JP2023509999A

JP2023509999A - がんまたは腫瘍の治療の方法

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Publication number: JP2023509999A
Application number: JP2022542903A
Authority: JP
Inventors: デイビッドシルク，ジョナサン; プオサンラム，エミリー; セヴコ，アレクサンドラ; ロバートウィリアムズ，デニス; バス，サミク
Original assignee: アダプティミューン・リミテッド
Priority date: 2020-01-14
Filing date: 2021-01-14
Publication date: 2023-03-10
Also published as: AU2021208433A1; CN115023237A; EP4090360A1; CA3164706A1; WO2021144338A1; US20220370559A1

Abstract

本発明では、対象におけるがんおよび／または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法を提供する。また、本発明では、がんおよび／または腫瘍を有する対象における免疫機能を増強する方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法を提供する。

Description

本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、免疫応答性細胞、例えば、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を提示するＴ細胞との併用投与による、がんまたは腫瘍の治療に関する。

腫瘍微小環境における免疫寛容、Ｔ細胞疲弊および機能的抑制は、がん免疫療法に対する課題であり、がん治療の成功のための１つの目的は、腫瘍微小環境における寛容を破綻させ、Ｔ細胞活性化を増強および維持することを目標とする治療を探求することである。

抗腫瘍免疫応答は、樹状細胞（ＤＣ）による腫瘍抗原の放出および取込みにより開始し、このＤＣが、抗原をプロセシングし、抗原特異的Ｔ細胞受容体を提示するＴ細胞にＭＨＣを介して抗原を提示し、Ｔ細胞のこの刺激によって、これらの活性化および増殖が生じる。有効な抗腫瘍免疫応答には、腫瘍を効果的に排除するために、活性化Ｔ細胞応答の維持が必要とされる。腫瘍微小環境が、腫瘍細胞それ自体ならびに骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）および調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の抑制性免疫集団によって免疫抑制性となり、加えて、抗腫瘍免疫応答、すなわち、高レベルの阻害性リガンドおよびサイトカインを促進する、樹状細胞；抗原提示、主要組織適合複合体；Ｔ細胞のプライミング、シグナル伝達、活性化もしくは輸送、または腫瘍内へのＴ細胞透過、Ｔ細胞受容体；ＭＤＳＣ、Ｔｒｅｇおよびがん関連線維芽細胞の鍵となる段階のいずれの抑制によっても免疫寛容が生じ得るという問題が存続する。この問題は、免疫エフェクター、例えば、抗腫瘍モノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、ＴＣＲ改変Ｔ細胞の養子移植によるがん治療に対して患者が応答しないこと、または測定可能な抗体もしくは形質導入Ｔ細胞を循環血液中に有するにもかかわらず治療後に患者が再発することにつながり得る。一部のがん、例えば、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、膵臓がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、乳がんは、この点に関する特定の問題を提起していると思われる。

加えて、一次および獲得耐性は、チェックポイント阻害剤による有効ながんおよび腫瘍治療、例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体によるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法に対する難しい課題となっている。腫瘍微小環境抑制因子、低腫瘍免疫原性、腫瘍のＰＤ１耐性、Ｔ細胞浸潤または除外機構、インターフェロンに対する腫瘍耐性およびＴ細胞によるさらなるチェックポイント阻害剤受容体の上方調節のようなさまざまな機構が、このような耐性の根底にあると考えられている。一部のがんは、チェックポイント阻害剤治療に対して高度に耐性であると思われ、患者の部分奏効、無応答およびチェックポイント阻害剤治療に対して獲得耐性を生じる患者は、がん治療において重要な問題である。

したがって、がんおよび腫瘍のチェックポイント阻害剤療法に対する一次および獲得耐性に取り組む治療、ならびにＴ細胞機能を向上させ、Ｔ細胞の生存持続と有効性とを増強し、免疫系を活性化し、および／または局所的免疫抑制性腫瘍微小環境を克服する治療を開発する必要性が存在する。

本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む、がんおよび／または腫瘍の併用治療に関し、この併用治療により、がんまたは腫瘍に対する免疫応答の増強が生じる。

本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む、がんおよび／または腫瘍の併用治療に関する。好ましくは、併用治療により、がんまたは腫瘍に対する免疫応答の増強が生じる。

本発明では、対象におけるがんおよび／または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を対象に投与するステップを含む方法を提供する。また、対象におけるがんおよび／または腫瘍に対する免疫応答の増強の方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

また、本発明では、対象におけるがんおよび／もしくは腫瘍の増悪の治療、予防もしくは遅延における使用のため、またはがんおよび／もしくは腫瘍に対する免疫応答の増強における使用のための、異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団と併用するＰＤ－１軸結合アンタゴニストを提供する。

本発明では、対象におけるがんおよび／もしくは腫瘍の増悪の治療、予防もしくは遅延のため、またはがんおよび／もしくは腫瘍に対する免疫応答の増強のための医薬の製造における、異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団と併用するＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用をさらに提供する。

また、本発明により、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団の使用を含む、対象におけるがんおよび／もしくは腫瘍の増悪の治療、予防もしくは遅延のため、またはがんもしくは腫瘍に対する免疫応答の増強のための、１つまたは複数の医薬の製造プロセスを本明細書において提供する。

また、対象におけるがんおよび／または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法を提供する。

また、本発明では、対象におけるがんおよび／または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、方法が、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを提供する。

また、対象におけるがんおよび／または腫瘍に対する免疫応答の増強のための方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法を提供する。

また、本発明では、対象におけるがんおよび／または腫瘍に対する免疫応答の増強のための方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、方法が、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを提供する。

本発明によれば、治療により、対象における完全奏効、部分奏効もしくは疾患安定、および／または治療中もしくは治療中止後のいずれかの対象における持続的応答が生じ、任意選択で、治療の適用前と比較するか、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して改善した。

ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１軸結合パートナーとこの同族結合パートナーとの相互作用を阻害するか、またはＰＤ－１とこの結合パートナー、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２の１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、予防または阻害する分子である。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、Ｔ細胞に対するＰＤ１軸媒介阻害作用を減退、阻害もしくは予防するか、またはＴ細胞の機能障害もしくは疲弊を克服することができ、例えば、Ｔ細胞機能を回復または増強するような結果、例えば、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、標的細胞の殺傷、活性化、ＣＤ２８シグナル伝達、腫瘍に浸潤し、樹状細胞提示抗原を認識および結合し、ならびに／またはインターフェロンを産生する能力により示されるような結果を有する。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、これが結合する抗原、例えば、ＰＤ－１関連標的の生物学的活性と拮抗、遮断、阻害または減少させるという意味においてアンタゴニストであり得る。したがって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を介するシグナル伝達と拮抗、遮断、阻害または減少させることにより、Ｔ細胞による機能的応答、例えば、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷等を回復させ、これによって、機能障害状態から抗原刺激状態へＴ細胞をレスキューし、例えば、Ｔ細胞疲弊、アネルギー、機能障害、腫瘍免疫を克服するか、腫瘍免疫原性を増強するか、または持続的応答を向上させることにより、Ｔ細胞機能を増強し得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニストおよび／または結合アンタゴニスト、（ｂ）ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよび／または結合アンタゴニスト、（ｃ）ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストおよび／または結合アンタゴニストであり得る。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１および／もしくは配列番号１に結合し、または（ｂ）ＰＤ－Ｌ１および／もしくは配列番号２に結合し得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、（ａ）そのリガンド結合パートナーへのＰＤ－１の結合を阻害し、（ｂ）そのリガンド結合パートナーへのＰＤ－Ｌ１の結合を阻害することができる。したがって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－１結合アンタゴニストである場合、（ａ）ＰＤ－Ｌ１、（ｂ）ＰＤ－Ｌ２、または（ｃ）ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方の１つまたは複数へのＰＤ－１の結合を阻害することができる。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用のためシグナル伝達を阻害、減少、予防または干渉する、抗ＰＤ－１抗体、この抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質およびオリゴペプチドを含み得る。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｔリンパ球上に発現する細胞表面タンパク質によって、もしくはこれを介して媒介され、および／またはＰＤ－１を介するシグナル伝達により媒介される負の共刺激シグナルを減少させることにより、機能障害Ｔ細胞をそれほど機能障害性でないものとし、これによって、抗原に応答するＴ細胞エフェクター機能を増強し、ならびに／または、例えば、Ｔ細胞疲弊、アネルギー、機能障害、腫瘍免疫を克服するか、腫瘍免疫原性を増強するか、および／もしくは持続的応答を向上させることにより、Ｔ細胞機能を増強し得る。

したがって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである場合、その結合パートナー、例えば、（ａ）ＰＤ１、（ｂ）ＣＤ８０、（ｃ）Ｂ７－１の１つもしくは複数へのＰＤ－Ｌ１の結合を阻害し、および／またはＰＤ－Ｌ１とこの結合パートナーの１つまたは複数のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少、阻害、予防もしくは干渉し得る。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、この抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドを含んでもよく、ならびに／あるいはＴリンパ球上に発現する細胞表面タンパク質によって、もしくはこれを介して媒介され、および／またはＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達により媒介される負の共刺激シグナルを減少させることにより、機能障害Ｔ細胞をそれほど機能障害性でないものとし、これによって、抗原に対するＴ細胞エフェクター応答を増強し、および／または、例えば、Ｔ細胞疲弊、アネルギー、機能障害、腫瘍免疫を克服するか、腫瘍免疫原性を増強するか、もしくは持続的応答を向上させることにより、Ｔ細胞機能を増強し得る。

したがって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストであり得る場合、ＰＤ－Ｌ２に結合し、および／または配列番号３に結合してもよく、ならびに／あるいはその結合パートナー、例えば、ＰＤ－１の１つもしくは複数へのＰＤ－Ｌ２の結合を阻害し、および／またはＰＤ－Ｌ２とこの結合パートナーの１つもしくは複数のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少、阻害、予防もしくは干渉し得る。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、この抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドを含んでもよく、ならびに／あるいはＴリンパ球上に発現する細胞表面タンパク質によって、もしくはこれを介して媒介され、および／またはＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達により媒介される負の共刺激シグナルを減少させることにより、機能障害Ｔ細胞をそれほど機能障害性でないものとし、これによって、抗原に対するＴ細胞エフェクター応答を増強し得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体であってもよく、ここで、任意選択で、
（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害し、
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、がん細胞表面上のＰＤ－Ｌ１が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害し、
（ｃ）抗ＰＤ－１抗体が、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１との間の結合を阻害し、
（ｄ）抗ＰＤ－１抗体が、Ｔ細胞表面上のＰＤ－１が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する。前述では、細胞内経路は、Ｔ細胞細胞内経路であってもよく、この刺激によりＴ細胞が機能障害性となり、これによって、抗原に応答するＴ細胞エフェクター機能が減退し得る。

本発明によれば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、（ａ）デュルバルマブ、イミフィンジ（Imfinzi）またはＭＥＤＩ４７３６、（ｂ）アテゾリズマブ、テセントリクまたはＭＰＤＬ３２８０Ａ、（ｃ）アベルマブ、バベンチオまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃ、（ｄ）ＭＤＸ－１１０５、ＢＭＳ－９３６５５９から選択され得る。

したがって、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、
（ａ）配列番号４を含む重鎖、および配列番号５を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、
（ｂ）配列番号６を含む重鎖、および配列番号７を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、
（ｃ）配列番号８を含む重鎖、および配列番号９を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、あるいは
（ｄ）配列番号１０を含む重鎖、および配列番号１１を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、あるいは
（ｅ）（ａ）から（ｄ）のいずれかの抗原結合領域
を含む抗体であり得る。

本発明によれば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、（ａ）ペムブロリズマブ、キイトルーダ、ラムブロリズマブまたはＭＫ－３４７５、（ｂ）セミプリマブ、リブタヨ（Libtayo）またはＲＥＧＮ－２８１０、（ｃ）ＢＭＳ／ＯＮＯ、ニボルマブ、オプジーボ、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６から選択され得る。

したがって、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、
（ａ）配列番号１２を含む重鎖、および配列番号１３を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、
（ｂ）配列番号１４を含む重鎖、および配列番号１５を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、あるいは
（ｃ）配列番号１６を含む重鎖、および配列番号１７を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、あるいは
（ｄ）（ａ）から（ｃ）のいずれかの抗原結合領域
を含む抗体であり得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗体であってもよく、例えば、抗体は、モノクローナル、ヒトまたはヒト化の完全長抗体またはこの抗原結合断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；直鎖状抗体；１本鎖抗体分子またはｓｃＦｖであり得る。抗体アイソタイプは、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミュー（Ｍ）とそれぞれ名付けられた重鎖を有する、５つのクラスの免疫グロブリン、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭのいずれかから選択され得る。ガンマおよびアルファクラス抗体は、サブクラス、ＩｇＧｌ、ｌｇＧ２Ａ、ｌｇＧ２Ｂ、ｌｇＧ３、ｌｇＧ４、ＩｇＡｌおよびｌｇＡ２のいずれかであり得る。

本発明によれば、ＰＤ－１結合、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストであり得るＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンであり得る。イムノアドヘシンは、結合特異性、例えば受容体またはリガンドの結合部位を含むアドヘシンドメインを、例えばＩｇＧ－ｌ、ｌｇＧ－２、ｌｇＧ２Ａ、ｌｇＧ２Ｂ、ｌｇＧ－３もしくはｌｇＧ－４サブタイプ、ＩｇＡ、ＩｇＡ－１、ＩｇＡ－２、ＩｇＥ、ＩｇＤもしくはＩｇＭのような任意のアイソタイプ由来の免疫グロブリン定常ドメインと共に含んでもよく、ならびに／または免疫グロブリン分子のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３もしくはヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３領域を含み得る。したがって、イムノアドヘシンは、免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合した、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分、あるいはＰＤ－１の細胞外またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２結合部分、例えば、ＰＤ－Ｌ１ＥＣＤ－Ｆｃ、ＰＤ－Ｌ２ＥＣＤ－ＦｃおよびＰＤ－１ＥＣＤ－Ｆｃを含むポリペプチドであり得る。

免疫応答性細胞
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、Ｂ、Ｔまたはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む、リンパ球系細胞であり得る。修飾免疫応答性細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、ならびに胚性幹細胞および多能性幹細胞を含むこれらの前駆体（例えば、リンパ球系細胞に分化し得るもの）を含む、リンパ球系細胞であり得る。Ｔ細胞は、胸腺において成熟し、細胞媒介免疫の主な原因となり、適応免疫系にも関与するリンパ球であり得る。本発明によれば、Ｔ細胞は、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞（セントラルメモリーＴ細胞、幹細胞様メモリーＴ細胞（または幹様メモリーＴ細胞）および２種類のエフェクターメモリーＴ細胞、例えば、ＴＥＭ細胞およびＴＥＭＲＡ細胞を含む）、調節性Ｔ細胞（抑制性Ｔ細胞としても知られる）、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞およびガンマ－デルタＴ細胞を含み得るが、これらに限定されない。細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬまたはキラーＴ細胞）は、感染した体細胞または腫瘍細胞の死滅を誘導することが可能なＴリンパ球のサブセットである。対象自身のＴ細胞は、ＴＣＲの導入を介して特定の抗原を標的とするように遺伝子修飾し得る。好ましくは、修飾免疫応答性細胞は、Ｔ細胞、任意選択で、ＣＤ４^＋Ｔ細胞またはＣＤ８^＋Ｔ細胞である。したがって、修飾免疫応答性細胞は、Ｔ細胞、任意選択で、ＣＤ４＋Ｔ細胞もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞であり得るか、あるいは修飾免疫応答性細胞は、修飾Ｔ細胞、任意選択で、ＣＤ４＋Ｔ細胞もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞の集団、またはＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の混合集団であり得る。

異種ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）または異種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し得る。抗原への結合時に、修飾免疫応答性細胞は、抗原を有する細胞に対するＴ細胞エフェクター機能および／もしくは細胞溶解作用を示し、ならびに／または増殖および／もしくは細胞***を起こし得る。特定の実施形態では、ＴＣＲを含む修飾免疫応答性細胞は、同一のがんおよび／または腫瘍抗原および／またはペプチド（抗原ペプチド）を標的とするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む細胞と比較して、同等またはより良い治療的効力を示す。ＴＣＲまたはＣＡＲを含む、活性化した修飾免疫応答性細胞は、それらに限定されないが、ＴＮＦアルファ、ＩＦＮγおよびＩＬ２を含み得る、抗腫瘍サイトカインを分泌し得る。

本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）または異種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする、核酸、構築物もしくはベクターまたは異種核酸、構築物もしくはベクターを含み得る。任意選択で、ＴＣＲは、親和性増強ＴＣＲ、例えば、特定ペプチド増強親和性受容体（ＳＰＥＡＲ）ＴＣＲであり得る。

「異種」または「外因性」の用語は、特定の生物系、例えば、細胞または宿主細胞に対して外来性であり、この系には天然に存在しない、ポリペプチドまたは核酸を指し、これは、人工または組換え手段により系に導入し得る。したがってこれによって、異種性のＴＣＲまたはＣＡＲの発現により、Ｔ細胞の免疫原性特異性が変更されて、これらのＴ細胞が、がんを有する個人のがん細胞の表面上に存在する１つもしくは複数の腫瘍もしくはがん抗原および／もしくはペプチドを認識するか、またはこれらに対する認識の向上を呈し得る。Ｔ細胞の修飾および後続のこれらの増殖は、ｉｎｖｉｔｒｏおよび／またはｅｘｖｉｖｏで実施し得る。

がん抗原
本発明によれば、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原は、がん精巣抗原、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＲＴ－１（Ｔ細胞により認識されるメラノーマ抗原）、ＷＴ１（ウィルムス腫瘍１）、ｇｐ１００（糖タンパク質１００）、チロシナーゼ、ＰＲＡＭＥ（メラノーマにおいて優先的に発現する抗原）、ｐ５３、ＨＰＶ－Ｅ６／ＨＰＶ－Ｅ７（ヒトパピローマウイルス）、ＨＢＶ，ＴＲＡＩＬ、ＤＲ４、サイログロブリン、ＴＧＦＢＩＩフレームシフト抗原、ＬＡＧＥ－１Ａ、ＫＲＡＳ、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）、ＣＥＡ（癌胎児抗原）、ＡＦＰ（α－フェトプロテイン）、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ８およびＭＡＧＥ－Ａ９、ＭＡＧＥ－Ａ１０もしくはＭＡＧＥ－Ａ１２またはこれらのペプチド抗原であり得る。本発明によれば、好ましくは、腫瘍抗原は、ＭＡＧＥ－Ａ４、例えば、配列番号３６またはこのペプチド抗原である。好ましくは、がんおよび／または腫瘍抗原ペプチドは、配列番号１８のアミノ酸配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを有する。

共刺激リガンド
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、少なくとも１つ、任意選択で、１、２、３または４つの外因性または組換え（例えば、この共刺激リガンドを細胞に形質導入する）共刺激リガンドをさらに含み得る。修飾免疫応答性細胞は、ＴＣＲまたはＣＡＲおよび少なくとも１つの外因性共刺激リガンドを共発現し得る。ＴＣＲまたはＣＡＲと少なくとも１つの外因性共刺激リガンドとの間の相互作用により、非抗原特異的シグナルおよび細胞の活性化がもたらされ得る。共刺激リガンドは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのメンバーおよび免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーリガンドを含むが、これらに限定されない。ＴＮＦは、全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激する。ＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ４０Ｌ）／ＣＤ１５４、ＣＤ１３７Ｌ／４－１ＢＢＬ、ＴＮＦ－アルファ、ＣＤ１３４Ｌ／ＯＸ４０Ｌ／ＣＤ２５２、ＣＤ２７Ｌ／ＣＤ７０、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＣＤ３０Ｌ／ＣＤ１５３、腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦＰ）／リンホトキシン－アルファ（ＬＴａ）、リンホトキシン－ベータ（ＴＴｂ）、ＣＤ２５７／Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）／Ｂｌｙｓ／ＴＨＡＮＫ／Ｔａｌｌ－Ｉ、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）およびＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）を含むが、これらに限定されない。免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーは、細胞の認識、結合または接着プロセスに関与する、細胞表面および可溶性タンパク質の大群である。このようなタンパク質は、免疫グロブリンと構造的特徴を共有し、これらは、免疫グロブリンドメイン（フォールド）を有する。免疫グロブリンスーパーファミリーリガンドは、ともにＣＤ２８のリガンドであるＣＤ８０およびＣＤ８６を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、少なくとも１つの共刺激リガンドは、４－１ＢＢＬ、ＣＤ２７５、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４８、ＴＮＦＲＳＦ１４およびこれらの組合せからなる群から選択される。少なくとも１つの外因性または組換え共刺激リガンドは、４－１ＢＢＬまたはＣＤ８０であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの外因性または組換え共刺激リガンドは、４－１ＢＢＬである。修飾免疫応答性細胞は、２つの外因性または組換え共刺激リガンドを含んでもよく、好ましくは、２つの外因性または組換え共刺激リガンドは、４－１ＢＢＬおよびＣＤ８０である。

修飾免疫応答性細胞は、免疫抑制性腫瘍微小環境を克服する、少なくとも１つの外因性または組換え（例えば、この構築物を細胞に形質導入する）構築物を含み得る。このような構築物は、環状ＡＭＰホスホジエステラーゼおよびドミナントネガティブ形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦベータ）受容体ＩＩであり得るが、これらに限定されない。修飾免疫応答性細胞、修飾Ｔ細胞または修飾Ｔ細胞の集団は、これらの細胞の細胞溶解活性に対して正の作用を有するサイトカインを放出するように改変し得る。このようなサイトカインは、インターロイキン７、インターロイキン１５およびインターロイキン２１を含むが、これらに限定されない。

特異的結合ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、修飾免疫応答性細胞、例えば、修飾Ｔ細胞は、病状またはがん症状に罹患している対象、患者またはがん患者の腫瘍細胞および／もしくは組織ならびに／またはがん細胞および／もしくは組織に結合または特異的に結合する異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現するように修飾し得る。対象、患者またはがん患者は、本発明による修飾免疫応答性細胞または修飾Ｔ細胞またはこれらの集団により引き続き治療し得る。修飾免疫応答性細胞または修飾Ｔ細胞を用いた本発明による治療に適するがん患者は、腫瘍および／またはがんを有する個人または対象から腫瘍および／またはがん細胞の試料を得るステップと、腫瘍および／またはがん細胞を、修飾免疫応答性細胞により発現するＴＣＲまたはＣＡＲに結合する細胞として同定するステップとを含む方法により同定し得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合または特異的に結合する。本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、がん症状と関連し、および／または腫瘍もしくはがん細胞もしくは組織により提示されるがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合または特異的に結合する。

異種ＴＣＲまたはＣＡＲと特異的標的がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原との間の結合の強度を特異性により説明し、特異性は、受容体－リガンド系における解離定数、Ｋｄ、結合および非結合の状態間の速度により記載し得る。加えて、結合可能ながんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原、異種ＴＣＲまたはＣＡＲの差異が少ないほど、これらの結合特異性は高まる。

本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、１０、９、８、７、６、５、４、３、２種未満の異なるがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に、例えば、唯一のがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合し得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、０．０１μＭ～１００μＭ、０．０１μＭ～５０μＭ、０．０１μＭ～２０μＭ、０．０５μＭ～２０μＭの解離定数、または０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１μＭ、０．１５μＭ、０．２μＭ、０．２５μＭ、０．３μＭ、０．３５μＭ、０．４μＭ、０．４５μＭ、０．５μＭ、０．５５μＭ、０．６μＭ、０．６５μＭ、０．７μＭ、０．７５μＭ、０．８μＭ、０．８５μＭ、０．９μＭ、０．９５μＭ、Ｉ．０μＭ、１．５μＭ、２．０μＭ、２．５μＭ、３．０μＭ、３．５μＭ、４．０μＭ、４．５μＭ、５．０μＭ、５．５μＭ、６．０μＭ、６．５μＭ、７．０μＭ、７．５μＭ、８．０μＭ、８．５μＭ、９．０μＭ、９．５μＭ、１０．０μＭの解離定数、または１０μＭ～１０００μＭ、１０μＭ～５００μＭ、５０μＭ～５００μＭの解離定数もしくは１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００μＭ、１５０μＭ、２００μＭ、２５０μＭ、３００μＭ、３５０μＭ、４００μＭ、４５０μＭ、５００μＭの解離定数で結合してもよく、任意選択で表面プラズモン共鳴により、任意選択で、２５℃で、任意選択で、６．５～６．９または７．０～７．５のｐＨで測定する。解離定数、Ｋ_Ｄまたはｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎは、解離速度定数ｋ_ｏｆｆおよび結合速度定数ｋ_ｏｎを実験的に測定することにより決定し得る。ＴＣＲ解離定数は、可溶型のＴＣＲを使用して測定してもよく、ここで、ＴＣＲは、ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよびＴＣＲベータ鎖可変ドメインを含む。したがって、本発明による使用のための異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを呈するＨＬＡに効率的に、および／または高親和性で、任意選択で、ペプチド提示分子、例えば、ＨＬＡと、例えば、ＨＬＡ－Ａ^＊０２またはＨＬＡ－Ａ^＊０２０１との複合体の形成を伴って、あるいは、ペプチド提示分子との複合体の形成を伴った提示なしに、例えば、０．０１μＭ～１００μＭ、例えば、５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、５００μＭ、好ましくは、０．０５μＭ～２０．０μＭの解離定数で結合することが可能である。

本発明によれば、修飾免疫応答性細胞、例えば、修飾Ｔ細胞は、任意選択で、がん症状と関連し、および／または腫瘍もしくはがん細胞もしくは組織により提示されるがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合、特異的に結合、および／または高親和性で結合し得る、異種ＴＣＲまたはＣＡＲを含んでもよく、任意選択で、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原は、ペプチド提示分子、例えば、ＨＬＡと、例えば、ＨＬＡ－Ａ^＊０２またはＨＬＡ－Ａ^＊０２０１との複合体の形成を伴って、あるいは、ペプチド提示分子、例えば、ＨＬＡとの複合体の形成を伴った提示なしに、異種ＴＣＲまたはＣＡＲにより認識される。

本発明によれば、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＣＡＲ、および異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＣＡＲを含む修飾免疫応答性細胞は、腫瘍細胞表面上に内因的に発現するがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合する特性を有してもよく、ここで、任意選択で、結合は、ペプチド提示または抗原提示分子との複合体、例えば、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）または主要組織適合複合体クラス関連タンパク質（ＭＲ）１としての細胞表面抗原の提示に非依存的である。

本発明によれば、ＴＣＲまたはＣＡＲ結合は、任意選択で、近縁のがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原配列と比較して、１種のがんおよび／もしくは腫瘍抗原、例えば、ＭＡＧＥタンパク質、例えば、ＭＡＧＥＡ４、またはこれらのペプチド抗原に特異的であり得る。近縁のがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原配列は、類似または同一の長さの配列であってもよく、および／または類似数または同一数のアミノ酸残基を有し得る。近縁のペプチド抗原配列は、５０もしくは６０もしくは７０もしくは８０～９０％の同一性、好ましくは、８０～９０％の同一性を共有してもよく、および／または１、２、３もしくは４つのアミノ酸残基が異なり得る。近縁のペプチド配列は、配列番号１８の配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶのポリペプチド配列に由来し得る。

結合親和性は、平衡方法（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））または動態（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）解析）により判定し得る。結合活性は、例えば、その相互作用の結合価を考慮した、複数部位における２つの分子の相互の結合の強度の和である。本発明によれば、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原、あるいは腫瘍またはがん細胞または組織により提示され、異種ＴＣＲまたはＣＡＲにより認識されたがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に対する親和性および／または結合活性の向上を、免疫応答性細胞によって、異種ＴＣＲもしくはＣＡＲを欠くか、または別の異種ＴＣＲもしくはＣＡＲを有する免疫応答性細胞と比較して実証し得る。

選択的結合ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に選択的に結合してもよく、任意選択で、がん症状と関連し、および／または腫瘍またはがん細胞または組織により提示され、ここで、任意選択で、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原は、任意選択で、ペプチド提示分子、例えば、ＨＬＡと、例えば、ＨＬＡ－Ａ^＊０２またはＨＬＡ－Ａ^＊０２０１との複合体の形成を伴って、あるいは、ペプチド提示分子またはＨＬＡとの複合体の形成を伴った提示なしに、異種ＴＣＲまたはＣＡＲにより認識され、好ましくは、腫瘍細胞もしくはがん細胞または組織により発現する。

選択的結合は、異種ＴＣＲまたはＣＡＲが、１種のがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に、別の抗原と比較してより高い親和性で結合することを表す。選択的結合は、１種のリガンド抗原による、異種ＴＣＲまたはＣＡＲと複合体を形成した別のリガンド抗原の置換についての平衡定数により表す。

特異的／選択的結合ＴＣＲ／ＣＡＲ
本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲの結合は、がん精巣抗原、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＲＴ－１（Ｔ細胞により認識されるメラノーマ抗原）、ＷＴ１（ウィルムス腫瘍１）、ｇｐ１００（糖タンパク質１００）、チロシナーゼ、ＰＲＡＭＥ（メラノーマにおいて優先的に発現する抗原）、ｐ５３、ＨＰＶ－Ｅ６／ＨＰＶ－Ｅ７（ヒトパピローマウイルス）、ＨＢＶ，ＴＲＡＩＬ、ＤＲ４、サイログロブリン、ＴＧＦＢＩＩフレームシフト抗原、ＬＡＧＥ－１Ａ、ＫＲＡＳ、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）、ＣＥＡ（癌胎児抗原）、ＡＦＰ（α－フェトプロテイン）、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ８およびＭＡＧＥ－Ａ９、ＭＡＧＥ－Ａ１０もしくはＭＡＧＥ－Ａ１２またはこれらのペプチド抗原であり得る、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に対して選択的および／または特異的である。好ましくは、腫瘍抗原は、ＭＡＧＥ－Ａ４またはこのペプチド抗原である。

本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、ペプチド提示分子、例えば、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原を提示または呈するＨＬＡ、すなわち、がんおよび／または腫瘍抗原のペプチド断片（ｐＨＬＡ）に結合および／または特異的に結合および／または選択的に結合してもよく、ここで、ＨＬＡは、そのすべてがＨＬＡクラス１もしくはこの特異的アレルであるＭＨＣクラスＩ（Ａ、ＢおよびＣ）に対応するか、またはＨＬＡは、ＭＨＣクラスＩＩ（ＤＰ、ＤＭ、ＤＯ、ＤＱおよびＤＲ）もしくはこの特異的アレルに対応し、好ましくは、ＨＬＡはクラス１であり、好ましくは、アレルはＨＬＡ－Ａ２もしくは＿ＨＬＡ－Ａ^＊０２またはＨＬＡ－Ａ２＋もしくは＿ＨＬＡ－Ａ^＊０２陽性ＨＬＡ、好ましくは、ＨＬＡ－^＊０２０１である。あるいは、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、ＨＬＡにより提示または呈されていない、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合および／または特異的に結合および／または選択的に結合し得る。

好ましくは、異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、免疫応答性細胞により天然に発現しない（すなわち、ＴＣＲまたはＣＡＲは、外因性または異種性である）。異種ＴＣＲは、αβＴＣＲヘテロ二量体を含み得る。異種ＴＣＲまたはＣＡＲは、組換えまたは合成または人工ＴＣＲまたはＣＡＲ、すなわち、天然に存在しないＴＣＲであり得る。例えば、異種ＴＣＲは、特定のがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に対するこの親和性または結合活性が向上するように改変し得る（すなわち、親和性増強ＴＣＲまたは特定ペプチド増強親和性受容体（ＳＰＥＡＲ）ＴＣＲ）。親和性増強ＴＣＲまたは（ＳＰＥＡＲ）ＴＣＲは、天然に生じるＴＣＲと比較して１つまたは複数の突然変異を、例えば、ＴＣＲαおよびβ鎖の可変領域の高頻度可変相補性決定領域（ＣＤＲ）における１つまたは複数の突然変異を含み得る。このような突然変異により、任意選択で、腫瘍および／またはがん細胞により発現する場合、腫瘍抗原のペプチド断片を呈するＭＨＣに対するＴＣＲの親和性が向上し得る。親和性増強または成熟ＴＣＲを生成する、適する方法は、ファージまたは酵母ディスプレイを使用するＴＣＲ突然変異体のライブラリーのスクリーニングを含み、当技術分野において周知である（例えば、Robbins et al J Immunol (2008) 180(9):6116; San Miguel et al (2015) Cancer Cell 28 (3) 281-283; Schmitt et al (2013) Blood 122 348-256; Jiang et al (2015) Cancer Discovery 5 901を参照）。好ましい親和性増強ＴＣＲは、ＭＡＧＥファミリーの腫瘍抗原、例えば、ＭＡＧＥＡ４またはこのペプチド抗原、例えば、配列番号１８の配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶを発現する腫瘍またはがん細胞に結合し得る。

本発明によれば、異種ＴＣＲは、配列番号２１のα鎖参照アミノ酸配列またはこのバリアントおよび配列番号２３のβ鎖参照アミノ酸配列またはこのバリアントを含み得るＭＡＧＥＡ４ＴＣＲであり得る。バリアントは、参照アミノ酸配列に対する少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し得る。ＴＣＲは、配列番号２２のα鎖参照ヌクレオチド配列またはこのバリアントおよび配列番号２４のβ鎖参照ヌクレオチド配列またはこのバリアントによりコードされ得る。バリアントは、参照ヌクレオチド配列に対する少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を有し得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよびＴＣＲベータ鎖可変ドメインを含んでもよく、ここで、
（ｉ）アルファ鎖可変ドメインは、配列番号２７のＶＳＰＦＳＮ（αＣＤＲ１）もしくは配列番号２１のアミノ酸４８～５３、配列番号２８のＬＴＦＳＥＮ（αＣＤＲ２）もしくは配列番号２１のアミノ酸７１～７６および配列番号２９のＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ（αＣＤＲ３）もしくは配列番号２１のアミノ酸１１１～１２５の配列を有するＣＤＲを含み、
（ｉｉ）ベータ鎖可変ドメインは、配列番号３０のＫＧＨＤＲ（βＣＤＲ１）もしくは配列番号２３のアミノ酸４６～５０、配列番号３１のＳＦＤＶＫＤ（βＣＤＲ２）もしくは配列番号２３のアミノ酸６８～７３および配列番号３２のＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ（βＣＤＲ３）もしくは配列番号２３のアミノ酸１１０～１２３の配列、
またはこれらに対する少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性、任意選択で、これらに対する１００％の配列同一性を有する配列を有するＣＤＲを含む。

したがって、ＴＣＲは、アルファ鎖可変ドメインが、配列番号２５、もしくは配列番号２２のアミノ酸残基１～１３６の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＴＣＲを含み、および／またはベータ鎖可変ドメインが、配列番号２６、もしくは配列番号２３のアミノ酸残基１～１３３の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。

「前駆ＴＣＲ」の用語は、それぞれ配列番号２１および２３のＭＡＧＥＡ４ＴＣＲα鎖およびＭＡＧＥＡ４ＴＣＲβ鎖を含むＴＣＲを指すために本明細書において使用する。ペプチド－ＨＬＡ複合体に対して、前駆ＴＣＲよりも等しい、等価もしくは高い親和性および／または等しい、等価もしくは遅い解離速度を有する、前駆ＴＣＲと比較して突然変異または修飾したＴＣＲを用意することが望ましい。本発明によれば、異種ＴＣＲは、前駆ＴＣＲと比較して、アルファ鎖可変ドメインおよび／またはベータ鎖可変ドメインに存在する２つ以上の突然変異を有してもよく、「改変ＴＣＲ」または「突然変異ＴＣＲ」で表し得る。このような突然変異（複数可）により、ＭＡＧＥＡ４またはこのペプチド抗原に対する結合親和性および／または特異性および／または選択性および／または結合活性が向上し得る。特定の実施形態では、アルファ鎖可変ドメインにおいて１、２、３、４、５、６、７もしくは８つの突然変異、例えば、４もしくは８つの突然変異、および／またはベータ鎖可変ドメインにおいて１、２、３、４もしくは５つの突然変異、例えば、５つの突然変異が存在する。一部の実施形態では、本発明のＴＣＲのα鎖可変ドメインは、配列番号２５のアミノ酸残基の配列に対する少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。一部の実施形態では、本発明のＴＣＲのβ鎖可変ドメインは、配列番号２６のアミノ酸残基の配列に対する少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、アルファ鎖可変ドメインが、配列番号２５、または配列番号２１のアミノ酸残基１～１３６のアミノ酸配列、あるいはそのアミノ酸残基１～４７、５４～７０、７７～１１０および１２６～１３６が、配列番号２５のアミノ酸残基１～４７、５４～７０、７７～１１０および１２６～１３６のそれぞれの配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有し、ならびに／またはアミノ酸残基４８～５３、７１～７６および１１１～１２５、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３のそれぞれが、配列番号２５のアミノ酸残基４８～５３、７１～７６および１１１～１２５、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３のそれぞれの配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、アルファ鎖可変ドメインが、
（ｉ）そのアミノ酸残基１～４７が、（ａ）配列番号２５のアミノ酸残基１～４７の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号２５の残基１～４７と比較して挿入もしくは欠失した１、２もしくは３つのアミノ酸残基を有してもよく、
（ｉｉ）アミノ酸残基４８～５３が、ＣＤＲ１である配列番号２７のＶＳＰＦＳＮまたは配列番号２５のアミノ酸４８～５３であり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基５４～７０が、（ａ）配列番号２５のアミノ酸残基５４～７０の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号２５のアミノ酸残基５４～７０の配列と比較して挿入もしくは欠失した１、２もしくは３つのアミノ酸残基を有してもよく、
（ｉｖ）アミノ酸残基７１～７６が、ＣＤＲ２である配列番号２８のＬＴＦＳＥＮまたは配列番号２５のアミノ酸７１～７６であってもよく、
（ｖ）そのアミノ酸残基７７～１１０が、配列番号２５のアミノ酸残基７７～１１０の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号２５のアミノ酸残基７７～１１０の配列と比較して１、２もしくは３つの挿入、欠失もしくは置換を有してもよく、
（ｖｉ）アミノ酸１１１～１２５が、ＣＤＲ３である配列番号２９のＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦまたは配列番号２５のアミノ酸１１１～１２５であってもよく、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基１２６～１３６が、配列番号２５のアミノ酸残基１２６～１３６の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号２５のアミノ酸残基１２６～１３６の配列と比較して１、２もしくは３つの挿入、欠失もしくは置換を有し得る
配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、ベータ鎖可変ドメインが、配列番号２６のアミノ酸配列、またはそのアミノ酸残基１～４５、５１～６７、７４～１０９、１２４～１３３が、配列番号２６のアミノ酸残基１～４５、５１～６７、７４～１０９、１２４～１３３のそれぞれの配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し、アミノ酸残基４６～５０、６８～７３および１１０～１２３が、配列番号２６のアミノ酸残基４６～５０、６８～７３および１１０～１２３、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３のそれぞれの配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

本発明によれば、ＴＣＲは、ベータ鎖可変ドメインが、
（ｉ）そのアミノ酸残基１～４５が、（ａ）配列番号２６のアミノ酸残基１～４５の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有するか、または（ｂ）配列番号２６の残基１～４５と比較して挿入もしくは欠失した１、２もしくは３つのアミノ酸残基を有してもよく、
（ｉｉ）アミノ酸残基４６～５０が、ＣＤＲ１である配列番号３０のＫＧＨＤＲまたは配列番号２６のアミノ酸４６～５０であり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基５１～６７が、（ａ）配列番号２６のアミノ酸残基５１～６７の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または（ｂ）配列番号２６のアミノ酸残基５１～６７の配列と比較して挿入もしくは欠失した１、２もしくは３つのアミノ酸残基を有してもよく、
（ｉｖ）アミノ酸残基６８～７３が、ＣＤＲ２である配列番号３１のＳＦＤＶＫＤまたは配列番号２６のアミノ酸６８～７３であってもよく、
（ｖ）そのアミノ酸残基７４～１０９が、配列番号２６のアミノ酸残基７４～１０９の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有するか、または配列番号２６のアミノ酸残基７４～１０９の配列と比較して１、２もしくは３つの挿入、欠失もしくは置換を有してもよく、
（ｖｉ）アミノ酸１１０～１２３が、ＣＤＲ３である配列番号３２のＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦまたは配列番号２６のアミノ酸１１０～１２３であってもよく、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基１２４～１３３が、配列番号２６のアミノ酸残基１２４～１３３の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号２６のアミノ酸残基１２４～１３３の配列と比較して１、２もしくは３つの挿入、欠失もしくは置換を有し得る
配列を含む、ＴＣＲを含み得る。

アミノ酸およびヌクレオチド配列の同一性は、ＧＡＰアルゴリズム（ＧＣＧＷｉｓｃｏｎｓｉｎＰａｃｋａｇｅ（商標）、Ａｃｃｅｌｒｙｓ、ＳａｎＤｉｅｇｏＣＡ）に準拠して一般に判定する。ＧＡＰでは、ニードルマンとブンシュのアルゴリズム（J. Mol. Biol. (48): 444-453 (1970)）を使用して２つの完全配列をアラインメントし、これにより適合数を最大化し、ギャップ数を最小化する。一般には、デフォルトのパラメータを使用し、ギャップ生成ペナルティ＝１２およびギャップ伸長ペナルティ＝４を使用する。ＧＡＰの使用が好ましいことがあり得るが、他のアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ｐｓｉＢＬＡＳＴまたはＴＢＬＡＳＴＮ（Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 405-410の方法を使用する）、ＦＡＳＴＡ（Pearson and Lipman (1988) PNAS USA 85: 2444-2448の方法を使用する）またはスミス・ウォーターマンのアルゴリズム（Smith and Waterman (1981) J. Mol Biol. 147: 195-197）を使用してもよく、デフォルトパラメータを一般に利用する。

特定のアミノ酸配列バリアントは、１個のアミノ酸、２、３、４、５～１０、１０～２０または２０～３０個のアミノ酸の挿入、付加、置換または欠失により参照配列とは異なり得る。一部の実施形態では、バリアント配列は、挿入、欠失または置換した１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはこれ以上の残基を有する参照配列を含み得る。例えば、最大１５、最大２０、最大３０または最大４０個の残基を挿入、欠失または置換し得る。

一部の好ましい実施形態では、バリアントは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはこれ以上の保存的置換により参照配列とは異なり得る。保存的置換は、類似の特性を有する異なるアミノ酸とのアミノ酸の置換えを含む。例えば、脂肪族残基を別の脂肪族残基により置き換えし得るか、非極性残基を別の非極性残基により置き換えし得るか、酸性残基を別の酸性残基により置き換えし得るか、塩基性残基を別の塩基性残基により置き換えし得るか、極性残基を別の極性残基により置き換えし得るか、または芳香族残基を別の芳香族残基により置き換えし得る。保存的置換は、例えば、次の群：
（ｉ）アラニンおよびグリシン、
（ｉｉ）グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミンおよびアスパラギン、
（ｉｉｉ）アルギニンおよびリジン、
（ｉｖ）アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸およびアスパラギン酸、
（ｖ）イソロイシン、ロイシンおよびバリン、
（ｖｉ）フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン、
（ｖｉｉ）セリン、スレオニンおよびシステイン
におけるアミノ酸間に存在し得る。

ＣＤ８α共受容体
本発明によれば、異種ＴＣＲまたはＣＡＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団は、異種共受容体をさらに発現または提示し得る。異種共受容体は、ＣＤ８共受容体であり得る。ＣＤ８共受容体は、ＣＤ８－αおよびＣＤ８－β鎖またはＣＤ８－αおよびＣＤ８－α鎖を含む、二量体すなわちＣＤ８鎖の対を含み得る。好ましくは、ＣＤ８共受容体は、ＣＤ８－αおよびＣＤ８－α鎖を含むＣＤ８αα共受容体である。ＣＤ８α共受容体は、配列番号１９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列、配列番号１９またはこのバリアントを含み得る。ＣＤ８α共受容体は、ホモ二量体であり得る。

ＣＤ８共受容体は、クラス１ＭＨＣに結合し、ＴＣＲシグナル伝達を強化する。本発明によれば、ＣＤ８共受容体は、配列番号１９の参照アミノ酸配列を含み得るか、またはこのバリアントであり得る。バリアントは、配列番号１９の参照アミノ酸配列に対する少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し得る。ＣＤ８共受容体は、配列番号２０の参照ヌクレオチド配列によりコードされ得るか、またはこのバリアントであり得る。バリアントは、配列番号２０の参照ヌクレオチド配列に対する少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を有し得る。

本発明によれば、異種ＣＤ８共受容体は、Ｉｇ様Ｖ型ドメインが、
（ｉ）ＣＤＲ１である配列番号３３のＶＬＬＳＮＰＴＳＧもしくは配列番号１９のアミノ酸４５～５３、
（ｉｉ）ＣＤＲ２である配列番号３４のＹＬＳＱＮＫＰＫもしくは配列番号１９のアミノ酸７２～７９、
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３である配列番号３５のＬＳＮＳＩＭもしくは配列番号１９のアミノ酸８０～１１７の配列、
またはこれに対する少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を有するＣＤＲを含む、ＣＤ８共受容体を含み得る。

本発明によれば、異種ＣＤ８共受容体は、配列番号１９のアミノ酸配列の残基２２～１３５、またはそのアミノ酸残基２２～４４、５４～７１、８０～１１７、１２４～１３５が、配列番号１９のアミノ酸残基２２～４４、５４～７１、８０～１１７、１２４～１３５、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３のそれぞれの配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し、アミノ酸残基４５～５３、７２～７９および１１８～１２３が、配列番号１９のアミノ酸残基４５～５３、７２～７９および１１８～１２３のそれぞれの配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、あるいはこのＩｇ様Ｖ型ドメインが、これらの配列を含む、ＣＤ８共受容体を含み得る。

本発明によれば、ＣＤ８共受容体は、
（ｉ）そのアミノ酸残基２２～４４が、（ａ）配列番号１９のアミノ酸残基２２～４４の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有するか、または（ｂ）配列番号１９の残基２２～４４と比較して挿入もしくは欠失した１、２もしくは３つのアミノ酸残基を有してもよく、
（ｉｉ）アミノ酸残基４５～５３が、ＣＤＲ１である配列番号３３のＶＬＬＳＮＰＴＳＧまたは配列番号１９のアミノ酸４５～５３であり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基５４～７１が、（ａ）配列番号１９のアミノ酸残基５４～７１の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有するか、または（ｂ）配列番号１９のアミノ酸残基５４～７１の配列と比較して挿入もしくは欠失した１、２もしくは３つのアミノ酸残基を有してもよく、
（ｉｖ）アミノ酸残基７２～７９が、ＣＤＲ２である配列番号３４のＹＬＳＱＮＫＰＫまたは配列番号１９のアミノ酸７２～７９であってもよく、
（ｖ）そのアミノ酸残基８０～１１７が、配列番号１９のアミノ酸残基８０～１１７の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有するか、または配列番号１９のアミノ酸残基８０～１１７の配列と比較して１、２もしくは３つの挿入、欠失もしくは置換を有してもよく、
（ｖｉ）アミノ酸１１８～１２３が、ＣＤＲ３である配列番号３５のＬＳＮＳＩＭまたは配列番号１９のアミノ酸８０～１１７であってもよく、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基１２４～１３５が、配列番号１９のアミノ酸残基１２４～１３５の配列に対する少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の同一性を有し得るか、または配列番号１９のアミノ酸残基１２４～１３５の配列と比較して１、２もしくは３つの挿入、欠失もしくは置換を有し得る
配列を含むか、あるいはこのＩｇ様Ｖ型ドメインが、これらの配列を含む、ＣＤ８共受容体を含み得る。

異種ＣＤ８共受容体を発現する修飾免疫応答性細胞により、任意選択で、ＨＬＡ上に提示される場合、抗原ペプチド、腫瘍またはがん抗原による刺激に関するか、またはこれに対する、本明細書に開示するアッセイにより判定可能であるものとして、親和性および／もしくは結合活性の向上ならびに／またはＴ細胞活性化の向上を、異種ＣＤ８共受容体を発現しない修飾免疫応答性細胞と比較して実証し得る。修飾免疫応答性細胞の異種ＣＤ８は、ＭＨＣと相互作用または特異的に結合してもよく、ＭＨＣは、クラスＩまたはクラスＩＩ、好ましくは、クラスＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）、ＨＬＡ－Ｉ分子またはＭＨＣクラスＩＨＬＡ－Ａ／Ｂ２Ｍ二量体であってもよく、好ましくは、ＣＤ８－αは、クラスＩＭＨＣのα_３部分（残基２２３～２２９）と、好ましくは、ＣＤ８のＩｇＶ様ドメインを介して相互作用する。したがって、異種ＣＤ８により、任意選択で、抗原提示細胞、樹状細胞および／または腫瘍もしくはがん細胞、腫瘍もしくはがん組織の表面上における、ＨＬＡｐＭＨＣＩまたはｐＨＬＡにより結合または提示されるＨＬＡおよび／または抗原ペプチドへの免疫応答性細胞のＴＣＲ結合が、異種ＣＤ８を欠く免疫応答性細胞と比較して向上する。したがって、異種ＣＤ８により、任意選択で、抗原提示細胞、樹状細胞および／あるいは腫瘍もしくはがん細胞、または腫瘍もしくはがん組織の表面上における、免疫応答性細胞の細胞（ＴＣＲ）／ペプチド－主要組織適合複合体クラスＩ（ｐＭＨＣＩ）相互作用の解離速度（ｋ_ｏｆｆ）が、異種ＣＤ８を欠く細胞と比較して向上または増大し得ることにより、この半減期も向上または増大し、これによって、ライゲーション親和性および／または結合活性の向上ももたらされ得る。異種ＣＤ８により、免疫応答性細胞表面上のＴＣＲの組織化が向上して、ｐＨＬＡ結合における協同作用が可能となることがあり、治療的結合活性の向上がもたらされ得る。したがって、異種ＣＤ８共受容体修飾免疫応答性細胞は、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）に亜鉛依存的に結合または相互作用して、ＮＦＡＴ、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１のような転写因子の活性化を生じ得る。

本発明によれば、修飾免疫応答性細胞により、ＣＤ４０Ｌの発現、サイトカイン産生、細胞傷害活性、樹状細胞成熟の誘導または樹状細胞サイトカイン産生の誘導が、任意選択で、腫瘍またはがん細胞または組織により提示される場合、任意選択で、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に応答して、異種ＣＤ８共受容体を欠く免疫応答性細胞と比較して向上または増大し得る。

治療作用
本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、Ｔ細胞機能は、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞によるγインターフェロンの分泌の増加、Ｔ細胞増殖の増加、内部シグナル伝達の増加、抗原応答性の増加、サイトカインおよび／またはインターフェロンの分泌の増加、標的細胞殺傷の増加、Ｔ細胞活性化の増加、ＣＤ２８シグナル伝達の増加、腫瘍に浸潤するＴ細胞の能力の向上、樹状細胞提示抗原を認識および結合する能力の向上によって判断する場合、治療または介入前のレベルと比較して、あるいはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独または異種ＴＣＲを発現もしくは提示する修飾免疫応答性細胞単独のいずれかによる治療と比較して、少なくとも１０％、あるいは２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％またはこれ以上増強される。

本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、例えば、腫瘍結合、腫瘍の縮小および腫瘍の除去により測定する場合、腫瘍免疫または腫瘍による免疫認識の回避が減弱され、免疫系による腫瘍認識および攻撃の向上が生じ、これによって、腫瘍免疫を治療し得る。したがって、本発明では、腫瘍免疫の治療を提供し、および／あるいは、例えば、腫瘍結合、腫瘍の縮小および腫瘍の除去のいずれか１つまたは複数により測定する場合、治療または介入前のレベルと比較して、あるいはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独または異種ＴＣＲを発現もしくは提示する修飾免疫応答性細胞単独のいずれかによる治療と比較して、少なくとも１０％、あるいは２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％またはこれ以上増強される腫瘍免疫の治療を提供する。

本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、例えば、サイトカインおよび／またはインターフェロンの分泌の増加、Ｔ細胞増殖の増加、抗原応答性、標的細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、ＣＤ２８シグナル伝達、腫瘍に浸潤するＴ細胞の能力、樹状細胞提示抗原を認識および結合する能力の向上のいずれか１つまたは複数によって判断する場合、治療または介入前のレベルと比較して、あるいはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独または異種ＴＣＲを発現もしくは提示する修飾免疫応答性細胞単独のいずれかによる治療と比較して、少なくとも１０％、あるいは２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％またはこれ以上、例えば増強される、例えば、腫瘍または腫瘍抗原に応答した免疫応答を誘発する能力により測定する場合の、腫瘍免疫原性の向上または増強がもたらされる。

本発明ならびに本発明の方法および使用によれば、治療または介入前のレベルと比較して、あるいはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独または異種ＴＣＲを発現もしくは提示する修飾免疫応答性細胞単独のいずれかによる治療と比較して、少なくとも１０％、あるいは２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％またはこれ以上、好ましくは増強される、例えば、腫瘍サイズまたは腫瘍数の測定のいずれか１つまたは複数により判定する場合、腫瘍の増殖もしくは腫瘍増殖率を低下させるか、または治療中止後に腫瘍サイズを維持する、持続的応答の向上がもたらされる。例えば、持続的応答は、治療持続時間と少なくとも同一、治療持続時間の少なくとも１．５、２．０、２．５もしくは３．０倍またはこれ以上の長さの持続時間を有し得る。

Ｔ細胞活性の文脈では、「機能障害」の用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指し、Ｔ細胞疲弊および／またはアネルギーを含み、これにより、Ｔ細胞が抗原を認識および結合し得るが、免疫応答の増悪または腫瘍増殖との闘いにおいて有効性が低下することを示す。機能障害Ｔ細胞は、抗原認識を下流Ｔ細胞エフェクター機能、例えば、増殖、サイトカインおよびインターフェロン産生もしくは標的細胞殺傷に変換する能力が損なわれていることを実証し、ならびに／またはＴ細胞機能障害疾患に特徴的であるように、抗原認識に対して不応性もしくは無応答性であると思われる。「Ｔ細胞機能障害疾患」は、ＰＤ－１を介するＴ細胞シグナル伝達の不適切な増加、増殖ならびに／またはサイトカインおよび／もしくは細胞溶解活性をもたらす能力が低下したＴ細胞、Ｔ細胞アネルギー、腫瘍免疫と関連し得る。

「Ｔ細胞疲弊」は、がんに対する応答の一部としての持続的ＴＣＲシグナル伝達によるＴ細胞機能障害の状態を含み、腫瘍に対する至適応答を防ぐ。疲弊により、細胞内因性の負の調節（共刺激）経路（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－１軸、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４）を介するか、または細胞外因性の負の調節経路（免疫調節性サイトカイン）のいずれかを介する作用が見出され得る。Ｔ細胞疲弊は、不十分なエフェクター機能、阻害性受容体の持続的発現、および機能性エフェクターまたはメモリーＴ細胞のそれとは異なる、転写活性の変化により特徴づけられる。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の文脈においても頻繁に、Ｔ細胞受容体を介するシグナル伝達不全および抗原刺激に対する無応答状態の発生により生じ、結果的にこのようなＴ細胞は、クローン増殖を起こさず、および／またはエフェクター機能を得られない。

投与
本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび修飾免疫応答性細胞は、別々に、経時的に、または同時に投与することができる。

したがって、
（ａ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前、同時もしくは後に投与し得るか、または
（ｂ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前および同時に投与し得るか、または
（ｃ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前および後に投与し得るか、または
（ｄ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞と同時および後に投与し得るか、または
（ｅ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の後に投与し得るか、または
（ｆ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、修飾免疫応答性細胞の前および同時および後に投与し得る。

例えば、修飾免疫応答性細胞の投与後のＰＤ－１軸結合アンタゴニストの最初の投与は、修飾免疫応答性細胞を投与してから１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５日後、好ましくは、１４～１６または１７～２１または２２～２６日後、好ましくは、１７～２２日後、好ましくは、１７、２１または２２日後のいずれか１つの時点であり得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または修飾免疫応答性細胞は、連続的に、任意選択で、単回用量として、または断続的に、任意選択で、２回以上の用量として投与し得る。

本発明によれば、修飾免疫応答性細胞は、単回用量として投与し得る。修飾免疫応答性細胞は、約５億から約１０億細胞、約２０億細胞、約３０億細胞、約４０億細胞、約５０億細胞、約６０億細胞、約７０億細胞、約８０億細胞、約９０億細胞、約１００億細胞、約１１０億細胞、約１２０億細胞、約１３０億細胞、約１４０億細胞、約１５０億細胞、約１６０億細胞、約１７０億細胞、約１８０億細胞、約１９０億細胞、約２００億細胞または約２１０億細胞のいずれか１つの用量で投与し得る。修飾免疫応答性細胞は、約１億～約２億細胞、約３億～約４億細胞、約５億～約６億細胞、約７億～約８億細胞または約９億～約１０億細胞、任意選択で、約５億～約１０億細胞、約２０億～約５０億細胞または約６０億～約１００億細胞の用量で投与し得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または修飾免疫応答性細胞は、静脈内、筋肉内、皮下、局所的、経口的、経皮的、腹腔内、眼窩内に、移植により、吸入により、くも膜下腔内、脳室内もしくは鼻腔内に、または静脈内注入により投与し得る。好ましくは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または修飾免疫応答性細胞は、静脈内に、すなわち静脈内注入により投与し得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で投与し得る。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で投与することができる。本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｍｇ、好ましくは、２００、２５０または３００ｍｇのいずれかの用量で投与し得る。本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、固定用量で投与してもよく、あるいは、用量は、例えば、２つ以上の用量が存在する場合または投与サイクルにおけるいずれかの場合で変動し得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、
（ａ）１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量、
（ｂ）１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量、
（ｃ）１または複数回の投与サイクルのそれぞれの１日目における単回用量、
（ｄ）１または複数回の投与サイクルのそれぞれの１日目における用量を含む、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量、
（ｅ）少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目である、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量
として投与することができる。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、投与サイクルにおいて投与することができ、ここで、投与サイクルは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月または１２カ月のいずれかであり得る。したがって、投与サイクルは、１０～１２日、１１～１３日、１４～１７日、１８～２１日、２２～２４日、２４～２７日、２８～３０日または３１日、１週間、２週間、３週間、４週間または１カ月、２カ月、６カ月、好ましくは、３週間または２１日のいずれかであり得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目であり得る。あるいは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、修飾免疫応答性細胞の投与と同時に投与し（任意選択で、単回用量として）、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目であり得る。あるいは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目であり得る。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、単回用量が、各サイクルの１日目であり得る。あるいは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、修飾免疫応答性細胞の投与と同時に投与し（任意選択で、修飾免疫応答性細胞は単回用量として投与する）、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ、ここで、任意選択で、単回用量が、各サイクルの１日目であり得る。あるいは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量として、修飾免疫応答性細胞の投与後に投与することができ（任意選択で、修飾免疫応答性細胞は単回用量として投与する）、任意選択で、単回用量が、各サイクルの１日目であり得る。本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１または複数回の投与サイクルのそれぞれの１日目に約２００ｍｇの単回固定用量として投与することができ、ここで、投与サイクルは２１日であり、および／または修飾免疫応答性細胞は、約５０億～約１００億細胞の単回用量として投与し、任意選択で、修飾免疫応答性細胞を投与した後のＰＤ－１軸結合アンタゴニストの初回用量は、免疫応答性細胞を投与した後１７日目、２１日目または２２日目のいずれかである。

本発明によれば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、特定の期間投与することができ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与サイクルが、特定の期間、例えば、修飾免疫応答性細胞の投与後の特定の期間投与可能であることも意味する。特定の期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１カ月のいずれか、好ましくは、２４カ月であり得る。

本発明による方法は、
（ａ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、任意選択で、少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目であるステップ、
（ｂ）疾患状態を、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト投与後であるが修飾免疫応答性細胞投与前の時点で判定し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較するステップ、疾患安定または疾患の増悪が判定される場合、
（ｃ）修飾免疫応答性細胞を投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後または修飾免疫応答性細胞の投与と同時および後に投与し、任意選択で、少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目であってもよく、さらに任意選択で、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特定の期間投与してもよいステップ
を含み得る。さらに任意選択で、修飾免疫応答性細胞を投与した後のＰＤ－１軸結合アンタゴニストの初回用量が、免疫応答性細胞を投与した後１７日目、２１日目または２２日目のいずれかである。

本発明による方法は、
（ａ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、任意選択で、少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目であるステップ、
（ｂ）疾患状態を、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト投与後であるが修飾免疫応答性細胞投与前の時点で判定し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較するステップ、完全奏効または部分奏効が判定される場合、
（ｃ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として、修飾免疫応答性細胞を投与せずに投与し、任意選択で、少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目であってもよく、さらに任意選択で、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特定の期間または疾患の増悪の判定期間の短い方の期間投与し、次いで、さらに任意選択で、ステップ（ｃ）において、疾患安定または疾患の増悪を判定するステップ、
（ｄ）修飾免疫応答性細胞を投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として修飾免疫応答性細胞の投与後または修飾免疫応答性細胞の投与と同時および後に投与し、任意選択で、少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目であってもよく、さらに任意選択で、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特定の期間投与してもよいステップ
を含み得る。さらに任意選択で、修飾免疫応答性細胞を投与した後のＰＤ－１軸結合アンタゴニストの初回用量が、免疫応答性細胞を投与した後１７日目、２１日目または２２日目のいずれかである。

本発明によれば、「完全奏効」（ＣＲ）は、すべての標的病変または腫瘍を消滅したものとして評価または測定した場合に判定される。「部分奏効」（ＰＲ）は、例えば、対照または処置前比較に対して比較したとき、標的病変または腫瘍の最長径（ＳＬＤ）の和の測定値が少なくとも３０％低下する場合に判定される。「疾患の増悪」（ＰＤ）は、例えば、治療開始または１つもしくは複数の新たな病変の存在以来、対照または処置前比較に対して比較したとき、標的病変または腫瘍の最長径（ＳＬＤ）の和の測定値が少なくとも２０％上昇する場合に判定される。「疾患安定」（ＳＤ）は、治療開始以来、最小ＳＬＤに対して比較したとき、標的病変または腫瘍の最長径（ＳＬＤ）の和が、ＰＲであると認定するのに十分に減少または低下もせず、ＰＤであると認定するのに十分に上昇もしないことが判定される場合に判定される。

本発明によれば、がんは、再燃性のがん、または不応性のがん、または再発性のがん、または局所再発性のがん、または転移性のがん、切除不能もしくは局所限定のがん、手術もしくは放射線治療の選択肢を有しないがん、または手術不能のがん、あるいはこれらの任意の組合せであり得る。対象は、再燃性のがん、または不応性のがん、または再発性のがん、または局所再発性のがん、または転移性のがん、または局所限定もしくは手術不能のがん、あるいはこれらの任意の組合せを有し得る。

本発明によれば、がんおよび／または腫瘍は、ＭＡＧＥタンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２［任意選択で、ＣＰＳ≧１］、任意選択で、ＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２を発現し得る［任意選択で、ＣＰＳ≧１］。

本発明によれば、がんは、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性または進行性ＮＳＣＬＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、腺癌ＮＳＣＬＣ、腺扁平上皮ＮＳＣＬＣ、大細胞ＮＳＣＬＣ、卵巣がん、胃がん、尿路上皮がん、食道がん、食道胃接合部がん（ＥＧＪ）、メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔がん、中咽頭がん、下咽頭がん、咽喉がん、喉頭がん、扁桃がん、舌がん、軟口蓋がん、咽頭がん、滑膜肉腫、粘液性円形細胞脂肪肉腫（ＭＲＣＬＳ）から選択してもよく、ここで、任意選択で、がんまたは腫瘍は、ＭＡＧＥタンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２［任意選択で、ＣＰＳ≧１］、任意選択で、ＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２を発現し［任意選択で、ＣＰＳ≧１］、ＣＰＳは、複合陽性スコアを意味する。

本発明によれば、がんは、乳がん、転移性乳がん、肝臓がん、腎細胞癌、滑膜肉腫、尿路上皮がんまたは腫瘍、膵臓がん、結腸直腸がん、転移性胃（stomach）がん、転移性胃（gastric）がん、転移性肝臓がん、転移性卵巣がん、転移性膵臓がん、転移性結腸直腸がん、転移性肺がん、直腸結腸癌または腺癌、肺癌または腺癌、膵臓癌または腺癌、粘液腺腫、膵臓腺管癌、血液悪性腫瘍のいずれか１つから選択してもよく、ここで、任意選択で、がんまたは腫瘍は、ＭＡＧＥタンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２［任意選択で、ＣＰＳ≧１］、任意選択で、ＭＡＧＥ－Ａ４タンパク質、ペプチド、抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２を発現する［任意選択で、ＣＰＳ≧１］。本発明によれば、がんは、白金を含む化学療法中または後に疾患の増悪を有する再発性または転移性ＨＮＳＣＣであり得る。

対象が、事前がん治療を受けていないか、あるいは、対象が、事前がん治療を受けており、および／もしくは事前がん治療に応答不能であるか、または、事前がん治療中もしくは後に疾患が増悪している、本発明による方法または使用をさらに提供する。

本発明によれば、事前治療は、全身および／または局所療法、例えば、手術、放射線療法、寒冷療法、レーザー療法、外用療法、化学療法、ホルモン療法、標的薬物または免疫療法のいずれか１つまたは複数を含み得る。したがって、事前治療は、局所的治療、例えば、手術、放射線療法、寒冷療法、レーザー療法、外用療法のいずれか１つもしくは複数、および／または全身療法、例えば、化学療法、ホルモン療法、標的薬物もしくは免疫療法のいずれか１つもしくは複数を含み得る。

本発明によれば、事前治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストまたはＰＤ－１結合アンタゴニストを含み得る。したがって、事前治療は、
（ａ）ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体、
（ｂ）がん細胞表面上のＰＤ－Ｌ１が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体、
（ｃ）ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１との間の結合を阻害する抗ＰＤ－１抗体、
（ｄ）Ｔ細胞表面上のＰＤ－１が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する抗ＰＤ－１抗体、
（ｅ）（ｉ）デュルバルマブ、イミフィンジまたはＭＥＤＩ４７３６、
（ｉｉ）アテゾリズマブ、テセントリクまたはＭＰＤＬ３２８０Ａ、
（ｉｉｉ）アベルマブ、バベンチオまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃ、
（ｉｖ）ＭＤＸ－１１０５、ＢＭＳ－９３６５５９
から選択されるＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、
（ｆ）（ｉ）ペムブロリズマブ、キイトルーダ、ラムブロリズマブまたはＭＫ－３４７５、
（ｉｉ）セミプリマブ、リブタヨまたはＲＥＧＮ－２８１０、
（ｉｉｉ）ＢＭＳ／ＯＮＯ、ニボルマブ、オプジーボ、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６
から選択されるＰＤ－１結合アンタゴニスト
のいずれかを含み得る。

本発明によれば、事前治療は、上皮成長因子受容体アンタゴニスト、任意選択で、セツキシマブを含み得る。本発明によれば、事前治療が化学療法を含む場合、これは、１つまたは複数の白金化合物を含んでもよく、任意選択で、リポプラチン（Lipoplatin）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン（Triplatin）四硝酸塩、フェナントリプラチン（Phenanthriplatin）、サトラプラチン、ピコプラチンから選択される。加えて、またはあるいは、事前治療が化学療法を含む場合、これは、メトトレキセート、カペシタビン、タキサン、アントラサイクリン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、ドキソルビシン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、アファチニブ、ビンクリスチン、エトポシドまたはこれらの組合せから選択される１つまたは複数の化学療法剤を含み得る。加えて、またはあるいは、事前治療が化学療法を含む場合、これは、ＦＥＣ：５－フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、ＦＡＣ：５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＡＣ：ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＥＣ：エピルビシン、シクロホスファミドから選択される１つまたは複数の化学療法剤を含み得る。

本発明によれば、対象は、最後の治療以来１２カ月以下または最後の治療以来６カ月以下において、反復して、事前治療を受けていなくてもよい。

本発明によれば、対象は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、例えば、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ニボルマブまたはオプジーボを受けているか、もしくは無処置であってもよく、または治療前にＰＤ－１軸結合アンタゴニストの事前用量を１、２、３、４、５、６もしくは７回受けていてもよい。本発明によれば、対象は、治療前にプラチナ療法の事前ラインを１、２もしくは３回受けているか、または治療前にプラチナ療法の事前ラインを最大１回有していてもよい。

本発明によれば、対象は、最後の治療以来１２カ月以下において、反復して、または最後の治療以来６カ月以下において、反復して、いかなる事前アジュバント療法（手術後の放射線および／または化学療法）も受けていなくてよい。

本発明によれば、治療により、
（ａ）無増悪生存、
（ｂ）増悪までの期間、
（ｃ）奏効期間、
（ｄ）全生存、
（ｅ）客観奏効もしくは客観奏効率、
（ｆ）全奏効もしくは全奏効率、
（ｇ）部分奏効もしくは部分奏効率、
（ｈ）完全奏効もしくは完全奏効率、
（ｉ）疾患安定率もしくは疾患安定中央値、
（ｊ）無増悪生存中央値、
（ｋ）増悪までの期間の中央値、
（ｌ）奏効期間中央値、または
（ｍ）全生存中央値、
（ｎ）客観奏効中央値もしくは客観奏効率中央値、
（ｏ）全奏効中央値もしくは全奏効率中央値、
（ｐ）部分奏効中央値もしくは部分奏効率中央値、
（ｑ）完全奏効中央値もしくは完全奏効中央値、
（ｒ）疾患安定率中央値もしくは疾患安定中央値
のいずれか１つまたは複数が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独または修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して、延長もしくは向上または効果的に延長もしくは効果的に向上する。

本発明によれば、治療により、
（ａ）最良全奏効（ＢＯＲ）、（ｂ）奏効が確認されるまでの期間（ＴＴＲ）、（ｃ）奏効期間（ＤｏＲ）、（ｄ）疾患安定期間（ＤｏＳＤ）、（ｅ）無増悪生存（ＰＦＳ）、または（ｆ）全生存（ＯＳ）のいずれか１つまたは複数が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独または修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して、延長もしくは向上または効果的に延長もしくは効果的に向上する。

最良全奏効（ＢＯＲ）は、Ｔ細胞注入の日付から疾患の増悪まで記録される最良の応答として定義し得る。奏効が確認されるまでの期間（ＴＴＲ）は、Ｔ細胞注入から応答を確認した起算日までの期間として定義し得る。奏効期間（ＤｏＲ）は、応答を確認した起算日からＰＤ、疾患増悪（または死亡）日までの期間として定義し得る。疾患安定期間（ＤｏＳＤ）は、Ｔ細胞注入日からＰＤ、疾患増悪（または死亡）日までの期間として定義し得る。無増悪生存（ＰＦＳ）は、Ｔ細胞注入日から疾患増悪の最短日までの間隔として、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１または任意の原因による死亡に基づいて定義し得る。全生存（ＯＳ）は、Ｔ細胞注入から任意の原因による死亡までの期間として定義し得る。

「無増悪生存」（ＰＦＳ）は、治療（またはランダム化）から最初の疾患増悪または死亡までの時間を指す。「増悪までの期間」（ＴＴＰ）は、治療するがんまたは腫瘍以外の原因により死亡した患者を数えないが、さもなければＰＦＳと等価である。「奏効期間」（ＤｏＲ）は、がん、腫瘍または病変が増殖または伝播することなく治療に応答し続ける時間の長さである。本発明によれば、ＤｏＲ、ＴＴＰおよびＰＦＳは、固形がんの効果判定規準（ＲＥＣＩＳＴ）により評価可能であるか、またはＣＡ－１２５レベルにより増悪の判定として評価可能である。

本発明によれば、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲまたはこれらの中央値は、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独（対照）または修飾免疫応答性細胞単独（対照）による治療と比較して、少なくとも２週間、３週間、１カ月、２カ月、２．３カ月、２．５カ月、２．９カ月、３カ月、３．５カ月、３．８カ月、４カ月、４．５カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１６カ月、１８カ月、２０カ月、２２カ月、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年であり得るか、または延長もしくは向上させることができる。一実施形態では、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲまたはこれらの中央値は、対照と比較して約２．９カ月～３．８カ月延長する。一実施形態では、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲまたはこれらの中央値は、対照と比較して少なくとも約３．８カ月延長する。別の実施形態では、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲまたはこれらの中央値は、約２．３カ月延長し、一実施形態では、ＰＦＳおよび／もしくはＴＴＰおよび／もしくはＤｏＲまたはこれらの中央値は、対照と比較して約６カ月延長する。

「全生存」は、所定の期間、生命を維持する対象を指す。本発明によれば、全生存またはこの中央値は、本発明の方法もしくは治療の開始から、または最初の診断から約６カ月、約１年、約１．５年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年であり得るか、または向上もしくは延長させることができ、任意選択で、生存解析に使用するイベントは、任意の原因による死亡であり得る。「生存」は、生命を維持する対象を指し、無増悪生存（ＰＦＳ）および全生存（ＯＳ）を含む。「全生存」は、その疾患であると診断された対象がなお生存している疾患、腫瘍および／またはがんの診断日または治療開始のいずれかからの時間の長さである。生存は、カプラン・マイヤー法により推定することができ、生存における任意の差は、層別ログランク検定を使用して計算し、「生存延長」または「生存の可能性の上昇」は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独（対照）または修飾免疫応答性細胞単独（対照）による治療と比較した、治療した対象におけるＰＦＳおよび／またはＯＳの上昇を意味する。本発明によれば、全生存または生存は、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独（対照）または修飾免疫応答性細胞単独（対照）による治療と比較して、少なくとも１カ月、２カ月、２．３カ月、２．５カ月、２．９カ月、３カ月、３．５カ月、３．８カ月、４カ月、４．５カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１６カ月、１８カ月、２０カ月、２２カ月、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年であり得るか、または延長もしくは向上させることができる。

「客観奏効率」（ＯｂＲＲ）は、所定量の腫瘍サイズ縮小を有する対象の割合であり、任意選択で、標的病変または腫瘍の最長径（ＳＬＤ）の和により、最短期間で決定する。「全奏効率」（ＯＲＲ）は、治療に対する部分または完全奏効を有する対象の割合として定義し、疾患安定を含まない。ＯＲＲは、特定の期間にわたる完全奏効（ＣＲ）および部分奏効（ＰＲ）の和として一般に定義する。本発明によれば、ＯｂＲＲおよび／またはＯＲＲおよび／またはＰＲおよび／またはＣＲおよび／またはＳＤは、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独（対照）または修飾免疫応答性細胞単独（対照）による治療と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％であり得るか、または延長もしくは向上させることができる。

本発明によれば、方法は、対象由来の試料中のバイオマーカーの発現レベルを判定するステップをさらに含んでもよく、ここで、バイオマーカーのレベルは、基準レベルと比較して、治療に対して応答する対象の可能性を判定するか、または治療に対する対象の応答レベルを判定し、ここで、試料は、治療前、治療中または治療後のいずれかに得られる。基準レベルは、対象の治療前のレベルであり得るか、またはがんの存在もしくはがんの非存在と関連するレベルであり得る。バイオマーカーは、Ｔエフェクター関連遺伝子、例えば、ＣＤ８Ａ、パーフォリン（ＰＲＦ１）、グランザイムＡ（ＧＺＭＡ）、グランザイムＢ（ＧＺＭＢ）、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０であり得る。バイオマーカーは、活性化間質関連遺伝子、例えば、形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ポドプラニン（ＰＤＰＮ）、コラーゲン遺伝子またはバイグリカン（ＢＧＮ）であり得る。バイオマーカーは、骨髄由来抑制細胞関連遺伝子、例えば、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＦＯＸＰ３またはアンドロゲン調節遺伝子１であり得る。あるいは、バイオマーカーは、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８またはアンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子であり得る。

本発明では、がんおよび／または腫瘍を有する対象における免疫機能を増強する方法であって、例えば、治療の方法ならびにそれに関する態様および実施形態および特徴に関連して本明細書にこれまでに記載するような、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを対象に適用するステップを含む方法をさらに提供する。

したがって、本発明では、
（ａ）個人におけるＣＤ８Ｔ細胞のプライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性が、治療の適用前と比較するか、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して増強され、
（ｂ）ＣＤ８Ｔ細胞の数が、治療の適用前と比較するか、またはＰＤ－１結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して増加し、
（ｃ）対象におけるがんおよび／または腫瘍細胞により、ＭＨＣクラスＩ抗原の発現が、治療の適用前と比較するか、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して選択的に増加し、任意選択で、対象のＰＢＭＣ細胞により、ＭＨＣクラスＩ抗原の発現が増加せず、
（ｄ）対象における抗原提示細胞により、成熟および活性が、治療の適用前と比較するか、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して増強し、任意選択で、抗原提示細胞が、樹状細胞であり、
（ｅ）個人におけるＩＬ－１０および／またはＩＬ－８の血清レベルが、治療の適用前と比較するか、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して低下し、
（ｆ）対象のがんおよび／または腫瘍により、Ｔ細胞浸潤のレベルが、治療の適用前と比較するか、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して上昇し、
（ｇ）対象のＴ細胞により、Ｔ細胞ＰＤ－１発現のレベルが、治療の適用前と比較するか、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して低下する、
免疫機能を増強する方法も提供する。

したがって、（ａ）ＣＤ８Ｔ細胞活性化は、治療の適用前と比較するか、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独もしくは修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較した、ガンマＩＦＮ^＋ＣＤ８Ｔ細胞の頻度の上昇および／または細胞溶解活性の増強により特徴づけられることがあり、（ｂ）抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３^＋樹状細胞の頻度の上昇により特徴づけられることがあり、（ｃ）抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上のＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の増加により特徴づけられることがあり、（ｄ）ＣＤ８Ｔ細胞は、抗原特異的ＣＤ８Ｔ細胞であり得る。

本発明によれば、
（ａ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、およびＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団と併用して使用して、対象におけるがんおよび／または腫瘍の増悪を治療または遅延させるための指示を含む添付文書を含むキット、
（ｂ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団、ならびにＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を使用して、対象におけるがんおよび／または腫瘍の増悪を治療または遅延させるための指示を含む添付文書を含むキット、
（ｃ）異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団、およびＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと併用して使用して、対象におけるがんおよび／または腫瘍の増悪を治療または遅延させるための指示を含む添付文書を含むキット
を提供し、任意選択で、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－１イムノアドヘシンである。

本発明によれば、対象、すなわち、がんおよび／または腫瘍を有する対象は、ＰＤ－Ｌ１発現陽性（ＰＤ－Ｌ１＋）および／またはＨＬＡ－Ａ２発現陽性ＨＬＡ－Ａ２＋および／またはＭＡＧＥ－Ａ４発現陽性（ＭＡＧＥ－Ａ４＋）であり得る。本発明によれば、対象（ａ）は、いずれのアレルにおいても＿ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０５陽性ではなく、（ｂ）ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０７（および抗原結合ドメイン内にＡ^＊０２：０７と同一のタンパク質配列を有するアレル）でも、任意のＡ^＊０２ヌルアレル（接尾字「Ｎ」と名付けられる、例えば、Ａ^＊０２：３２Ｎ）を唯一のＨＬＡ－Ａ^＊０２アレルとして（例えば、ＨＬＡアレルＡ^＊０２：０４およびＡ^＊０２：０７を有する対象が適格）でもなく、（ｃ）ＣＮＳ転移も有しない。

本発明は、以下の図面および実施例を参照することによりさらに説明する。

注入後の応答者の腫瘍において検出されたＣＤ３およびＰＤ－Ｌ１の増加を示す図である。注入後の非応答者におけるＣＤ３およびＰＤ－Ｌ１の増加を示す図である。ＭＡＧＥ－Ａ４ＳＰＥＡＲＴ細胞により、刺激時にＰＤ－１発現が、非形質導入（ＮＴＤ）Ｔ細胞と比較して上方調節されることを示す図である。ＭＡＧＥ－Ａ４＋ＣＤ８ＳＰＥＡＲＴ細胞により、刺激時にＰＤ－１発現が、非形質導入（ＮＴＤ）Ｔ細胞と比較して上方調節されることを示す図である。Ａ３７５細胞（Ａ３７５．ＧＦＰＭＡＧＥ－Ａ４^＋メラノーマ細胞株）においてＰＤ－Ｌ１が発現し、また、ＩＦＮ－γにより上方調節されることを示す図である。ＳＰＥＡＲＴ細胞（異種ＭＡＧＥ－Ａ４ＴＣＲまたは異種ＭＡＧＥ－Ａ４ＴＣＲ＋異種ＣＤ８発現Ｔ細胞）上のＰＤ－１発現を刺激および上方調節する事前活性化アッセイのスキームを示す図である。ＰＤ－１がＡ２Ｍ４ＳＰＥＡＲＴ細胞上で事前活性化により上方調節されることを示す図である。抗ＰＤ－１抗体有り無しでの（Ａ）初期刺激および（Ｂ）再刺激におけるＡ２Ｍ４培養物の上清を示す図である。ＩＦＮガンマのＥＬＩＳＡデータをここに示す（ｎ＝６人の小規模ドナー）。がん対象のＡ２Ｍ４ＳＰＥＡＲＴ細胞＋ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（ペムブロリズマブ）併用治療のスキームを示す図である。

配列
配列番号１、ＰＤ１－ヒトプログラム細胞死タンパク質（ヒト（Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ））

配列番号２、ＰＤ１Ｌ１－ヒトプログラム細胞死１リガンド１（ヒト（Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ））

配列番号３、ＰＤ１Ｌ２－ヒトプログラム細胞死１リガンド２（ヒト（Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ））

配列番号４、デュルバルマブ重鎖配列

配列番号５、デュルバルマブ軽鎖配列

配列番号６、アテゾリズマブ重鎖配列

配列番号７、アテゾリズマブ軽鎖配列

配列番号８、アベルマブ重鎖配列

配列番号９、アベルマブ軽鎖配列

配列番号１０、ＭＤＸ１１０５重鎖配列

配列番号１１、ＭＤＸ１１０５軽鎖配列

配列番号１２、ペムブロリズマブ－ＤＢ０９０３７＞重鎖配列

配列番号１３、ペムブロリズマブ軽鎖配列

配列番号１４、ニボルマブ重鎖配列

配列番号１５、ニボルマブ軽鎖配列

配列番号１６、セミプリマブ重鎖配列

配列番号１７、セミプリマブ軽鎖配列

配列番号１８、ＭＡＧＥＡ４ペプチド
ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ

配列番号１９、（ＣＤ８α）ＣＤＲは太字の下線、シグナル配列はイタリック体の下線

配列番号２０、（ＣＤ８α）

配列番号２１、（ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲα鎖）ＣＤＲは太字の下線

配列番号２２、（ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲα鎖コード配列）

配列番号２３、（ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲβ鎖）ＣＤＲは太字の下線

配列番号２４、（ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲβ鎖コード配列）

配列番号２５、（ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲα鎖可変領域）１３６ＡＡ－ＣＤＲは太字の下線
ＭＫＫＨＬＴＴＦＬＶＩＬＷＬＹＦＹＲＧＮＧＫＮＱＶＥＱＳＰＱＳＬＩＩＬＥＧＫＮＣＴＬＱＣＮＹＴＶＳＰＦＳＮＬＲＷＹＫＱＤＴＧＲＧＰＶＳＬＴＩＬＴＦＳＥＮＴＫＳＮＧＲＹＴＡＴＬＤＡＤＴＫＱＳＳＬＨＩＴＡＳＱＬＳＤＳＡＳＹＩＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦＧＡＧＴＱＶＶＶＴＰＤ

配列番号２６、（ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲβ鎖可変領域）１３３ＡＡ－ＣＤＲは太字の下線
ＭＡＳＬＬＦＦＣＧＡＦＹＬＬＧＴＧＳＭＤＡＤＶＴＱＴＰＲＮＲＩＴＫＴＧＫＲＩＭＬＥＣＳＱＴＫＧＨＤＲＭＹＷＹＲＱＤＰＧＬＧＬＲＬＩＹＹＳＦＤＶＫＤＩＮＫＧＥＩＳＤＧＹＳＶＳＲＱＡＱＡＫＦＳＬＳＬＥＳＡＩＰＮＱＴＡＬＹＦＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬＥ

配列番号２７、ＣＤＲ１ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲα鎖（残基４８～５３）
ＶＳＰＦＳＮ

配列番号２８、ＣＤＲ２ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲα鎖（残基７１～７６）
ＬＴＦＳＥＮ

配列番号２９、ＣＤＲ３ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲα鎖（残基１１１～１２５）
ＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ

配列番号３０、ＣＤＲ１ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲβ鎖（残基４６～５０）
ＫＧＨＤＲ

配列番号３１、ＣＤＲ２ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲβ鎖（残基６８～７３）
ＳＦＤＶＫＤ

配列番号３２、ＣＤＲ３ＭＡＧＥＡ４ＴＣＲβ鎖（残基１１０～１２３）
ＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ

配列番号３３、ＣＤＲ１ＣＤ８α（残基４５～５３）
ＶＬＬＳＮＰＴＳＧ

配列番号３４、ＣＤＲ２ＣＤ８α（残基７２～７９）
ＹＬＳＱＮＫＰＫ

配列番号３５、ＣＤＲ３ＣＤ８α（残基１１８～１２３）
ＬＳＮＳＩＭ

配列番号３６、ＭＡＧＥＡ４

[実施例１]
Ｔ細胞（ＳＰＥＡＲＴ細胞、すなわち、ＭＡＧＥＡ４がん精巣抗原に特異的な異種ＴＣＲを用いて改変した対象Ｔ細胞を含む）注入前および後に、滑膜肉腫（ＭＡＧＥＡ４を発現する腫瘍）患者である対象から採取した組織生検試料を使用して、発明者らは、注入前に組織においてＰＤ－Ｌ１発現が存在しないことを示した。患者は、ＳＰＥＡＲＴ細胞治療に応答性であった。ＳＰＥＡＲＴ細胞注入後、Ｔ細胞浸潤をシグナル伝達する組織において発現するＣＤ３（成熟Ｔリンパ球上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の一部）の測定値が上昇し、遺伝子修飾Ｔ細胞が存在した。Ｔ細胞浸潤と関連する腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１の誘導が、加えて観察された、図１。ＳＰＥＡＲＴ細胞治療に非応答性の卵巣がん患者である対象由来の生検からのデータによって、ＰＤ－Ｌ１発現が、注入前生検において陽性であり、ＳＰＥＡＲＴ細胞注入後、Ｔ細胞／遺伝子修飾Ｔ細胞浸潤（ＣＤ３により示される）が上昇し、腫瘍においてＰＤ－Ｌ１の関連する強力な誘導が観察されることが実証された、図２。

発明者らは、異種ＴＣＲを発現する遺伝子修飾Ｔ細胞のＭＡＧＥ－Ａ４への曝露によって、ＰＤ－１発現が標的抗原ＭＡＧＥ－Ａ４による刺激時に、異種ＴＣＲを有しない非形質導入（ＮＴＤ）Ｔ細胞と比較して上方調節されることを示した、図３。同一の作用は、異種ＭＡＧＥ－Ａ４および異種ＣＤ８を発現する遺伝子修飾Ｔ細胞においても見られる、図４。データは、改変Ｔ細胞の活性が、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断することにより増強可能であることを示す。また、発明者らは、がん細胞株により、インターフェロンに応答してＰＤ－Ｌ１が上方調節されることを示した、図５。図５のデータは、患者において臨床的に見られることが、ｉｎ－ｖｉｔｒｏでのがん細胞アッセイ系でも見られることを実証する。がんに対する免疫応答の一部として、Ｔ細胞は、標的細胞のＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を介して抗腫瘍作用を有するインターフェロンを産生する。患者において、インターフェロンに対する腫瘍のＰＤ－Ｌ１上方調節応答は、腫瘍細胞の免疫回避適応の一部を表す。

発明者らは、ＭＡＧＥ－Ａ４に対して異種ＴＣＲを発現する遺伝子修飾Ｔ細胞（ＳＰＥＡＲＴ細胞）による細胞傷害性およびエフェクターサイトカイン産生に対するＰＤ－１遮断の作用を、サイトカインについての事前刺激プロトコールおよびＥＬＩＳＡアッセイを使用してさらに調べた。Ｔ細胞事前活性化を、図６に示すように実施した。ここで、ＭＡＧＥ－Ａ４に対して異種ＴＣＲを発現する遺伝子修飾Ｔ細胞（異種ＭＡＧＥ－Ａ４と異種ＣＤ８の両方を発現する遺伝子修飾Ｔ細胞についても実施する）を標的発現腫瘍細胞（照射Ａ３７５ＭＡＧＥ－Ａ４^＋メラノーマ細胞）により刺激し、培養して、がん細胞から分離した後、抗ＰＤ－１抗体によるＰＤ－１遮断の存在または非存在下で再刺激する。図７のデータは、７日の初期刺激期間にわたる事前活性化Ｔ細胞上でのＰＤ－１の発現が、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の両細胞について、各集団にわたって増加することを示す。

事前刺激モデルを使用して、発明者らは、初期刺激中の改変ＭＡＧＥ－Ａ４ＴＣＲおよび改変ＭＡＧＥ－Ａ４ＴＣＲ＋ＣＤ８の両Ｔ細胞において、ＩＦＮガンマ、ＩＬ－２およびグランザイムＢが初期刺激中に産生されるが、この能力は、この事前活性化ステップの再刺激後に失われることを示した。しかし、改変ＭＡＧＥ－Ａ４ＴＣＲおよび改変ＭＡＧＥ－Ａ４ＴＣＲ＋ＣＤ８の両Ｔ細胞について、抗ＰＤ－１抗体の存在下での再刺激により、このサイトカイン活性機能が部分的に回復し、ＩＦＮガンマおよびグランザイムＢ産生が修復されるが、ＩＬ－２産生は修復されない。図８は、ＭＡＧＥ－Ａ４ＴＣＲおよびＩＦＮガンマについてのデータを示す。結論として、発明者らは、抗ＰＤ－１抗体との併用による、疲弊した改変Ｔ細胞サイトカイン機能をレスキューするこの能力を示した。

[実施例２]
ｉｎｖｉｖｏでの腫瘍モデル
発明者らは、ＮＳＧ系統マウスＡ３７５（メラノーマ）異種移植モデルにおいて、形質導入（ＡＤＰ－Ａ２Ｍ４）ＭＡＧＥ－Ａ４ＴＣＲＴ細胞１×１０^６、１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内ｑ４ｄ（１日２回を４日間）抗ＰＤ－１抗体ペムブロリズマブ（キイトルーダ）の投与を使用して、この併用をさらに検査し、腫瘍量に対する作用を次のプロトコールに従って記録した。腫瘍担持マウス７２匹をｎ＝８の９群にランダム化し、以下の表１のように処置する。

群１および２のすべての動物にアイソタイプ対照（群１）またはペムブロリズマブ（群２）のいずれかをＱ４Ｄで０日目から（すなわち、０、４、８、１２、１６、２０日目）ｉ．ｐ．により投与する（ｉ．ｐ．による最大投与量１０ｍｌ／ｋｇ）。他の治療は適用しない（群３～９のように、０日目はＴ細胞を投与する日となる）。

群３および４のすべての動物は、０日目にｉ．ｖ．により推奨量５ｍｌ／ｋｇのＮＴＤＴ細胞の単回投与を受ける。群３の動物に他の治療は適用しない。加えて、群４の動物は、ペムブロリズマブをＱ４Ｄで１日目から（すなわち、１、５、９．１３、１７日目）ｉ．ｐ．により受ける（ｉ．ｐ．による最大投与量１０ｍｌ／ｋｇ）。

群５、６、７、８および９すべての動物は、０日目にｉ．ｖ．により推奨量５ｍｌ／ｋｇのＴ細胞の単回投与を受け、群５、６、７、８および９は、以下に記載するように２回目の治療を受ける。
－群５：アイソタイプ対照をＱ４Ｄで１日目から（すなわち、１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７日目）ｉ．ｐ．により（ｉ．ｐ．による最大投与量１０ｍｌ／ｋｇ）
－群６：ペムブロリズマブをＱ４Ｄで－１日目から（すなわち、－１、３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９、４３、４７、５１、５５、５９日目）ｉ．ｐ．により（ｉ．ｐ．による最大投与量１０ｍｌ／ｋｇ）
－群７：ペムブロリズマブをＱ４Ｄで７日目から（すなわち、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９、４３、４７、５１、５５、５９日目）ｉ．ｐ．により（ｉ．ｐ．による最大投与量１０ｍｌ／ｋｇ）
－群８：ペムブロリズマブをＱ４Ｄで１４日目から（すなわち、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８日目）ｉ．ｐ．により（ｉ．ｐ．による最大投与量１０ｍｌ／ｋｇ）
－群９：ペムブロリズマブをＱ４Ｄで２１日目から（すなわち２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７日目）ｉ．ｐ．により（ｉ．ｐ．による最大投与量１０ｍｌ／ｋｇ）

すべての場合では、治療開始から腫瘍量をキャリパーで１週間に３回測定し、動物を１週間に３回秤量する。

[実施例３]
臨床研究
研究を設計して、再発性または転移性ＨＮＳＣＣを有する患者の治療のための、ペムブロリズマブとＡＤＰ－Ａ２Ｍ４（ＭＡＧＥ－Ａ４特異的ＴＣＲを発現するように改変したＳＰＥＡＲＴ細胞）とによる併用治療を検討する。ここで、対象は、これまでに転移性疾患の全身療法を受けていないか、または対象は、白金を含む化学療法中もしくは後に疾患の増悪を有する。疾患は、組織学的もしくは細胞遺伝学的に確認してもよく、および／またはＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従って疾患を測定可能である。

試験は、チェックポイント阻害剤無処置患者による進行性／再発性頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）における単群第ＩＩ相試験（ｎ＝１０患者）であり、ここで、対象は、転移性疾患に対するプラチナを含む全身療法の事前ラインを０～１回受けているか、または対象は、治療前のスクリーニングにおいてチェックポイント阻害剤無処置であり、進行性疾患に対するペムブロリズマブ治療を開始する予定であるか、またはペムブロリズマブ治療を最近開始したばかりである（１～２用量を受けている）。対象は、ＰＤ－Ｌ１＋、ＨＬＡ－Ａ２＋、ＭＡＧＥ－Ａ４発現：ＩＨＣにより細胞の３０％以上において２＋／３＋［すなわち、腫瘍細胞のうちの３０％以上がＩＨＣ（免疫組織化学的検査）により２＋以上であることとして定義されるＭＡＧＥ－Ａ４発現を腫瘍が示す］として判定される。測定の主要エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１によるＯＲＲである。進行性／再発性頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）におけるケアＰＤ－１療法であるペムブロリズマブ単独療法の標準の歴史的応答率により、ＯＲＲ＝１９％がもたらされる。

ペムブロリズマブ治療の開始前に、対象にアフェレーシスを行って、Ｔ細胞集団を得、引き続きこの細胞に、ＭＡＧＥＡ４抗原（特に、特異的ＭＡＧＥＡ４抗原ペプチド配列番号１８）に特異的なＡＤＰ－Ａ２Ｍ４「ＳＰＥＡＲ」ＴＣＲを形質導入し、細胞を増殖させ、後の使用のために凍結保存する。その後、対象は、最大３用量のペムブロリズマブで処置し（３週間毎に３０分にわたるＩＶ注入２００ｍｇ）、次いで、疾患状態、例えば、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により測定可能な疾患をスキャンする。疾患の増悪または疾患安定を有する対象は、リンパ球枯渇治療レジメンである、フルダラビン（３０ｍｇ／ｍ^２／日を４日間）およびシクロホスファミド（６００ｍｇ／ｍ^２／日を３日間）およびＳＰＥＡＲＴ細胞注入：非上昇用量の形質導入細胞１０億～１００億細胞のＡＤＰ－Ａ２Ｍ４投与と、疾患の増悪または２４カ月のいずれか短い方の期間までペムブロリズマブ（３週間毎に３０分にわたるＩＶ注入２００ｍｇ）の継続とに進む。スキャンされ、完全奏効または部分奏効を有すると判定された対象は、リンパ球枯渇および細胞注入は受けないが、疾患の増悪または２４カ月のいずれか短い方の期間までペムブロリズマブ（３週間毎に３０分にわたるＩＶ注入２００ｍｇ）を継続した後、次いで、リンパ球枯渇および細胞注入およびペムブロリズマブ併用投与を受け得る。任意選択で、ペムブロリズマブを開始する前にアフェレーシスを行う。細胞注入後のペムブロリズマブの初回用量は、細胞注入後１７または２２日目であり得る。

この試験では、対象除外規準は、（ａ）いずれかのアレルにおいてＨＬＡ－Ａ^＊０２：０５陽性、（ｂ）ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０７（および抗原結合ドメイン内にＡ^＊０２：０７と同一のタンパク質配列を有するアレル）、または任意のＡ^＊０２ヌルアレル（接尾字「Ｎ」と名付けられる、例えば、Ａ^＊０２：３２Ｎ）を唯一のＨＬＡ－Ａ^＊０２アレルとして（例えば、ＨＬＡアレルＡ^＊０２：０４およびＡ^＊０２：０７を有する対象が適格）、（ｃ）ＣＮＳ転移、（ｄ）任意の事前チェックポイント阻害療法、（ｅ）任意の事前細胞療法、（ｆ）化学療法を受けた場合、白血球アフェレーシス前に必要とするウォッシュアウト期間、または３週間のＬＤを含む。

測定の主要エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１によるＯＲＲである。治療スキームは、図９に示す。

Claims

対象におけるがんおよび／または腫瘍の増悪を治療、予防または遅延させる方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団を含む治療レジメンを前記対象に適用するステップを含む方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、
（ａ）ＰＤ－１結合アンタゴニスト、
（ｂ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、
（ｃ）ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、（ａ）ＰＤ－１および／もしくは配列番号１に結合し、または（ｂ）ＰＤ－Ｌ１および／もしくは配列番号２に結合する、請求項２に記載の方法。
（ａ）前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、そのリガンド結合パートナーへのＰＤ－１の結合を阻害し、
（ｂ）前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、そのリガンド結合パートナーへのＰＤ－Ｌ１の結合を阻害する、
請求項３に記載の方法。
前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、
（ａ）ＰＤ－Ｌ１、
（ｂ）ＰＤ－Ｌ２、
（ｃ）ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方
の１つまたは複数へのＰＤ－１の結合を阻害する、請求項４に記載の方法。
前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、
（ａ）ＰＤ１、
（ｂ）ＣＤ８０、
（ｃ）Ｂ７－１
の１つまたは複数へのＰＤ－Ｌ１の結合を阻害する、請求項４に記載の方法。
前記ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体であり、任意選択で、
（ａ）前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害し、
（ｂ）前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、がん細胞表面上のＰＤ－Ｌ１が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害し、
（ｃ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１との間の結合を阻害し、
（ｄ）前記抗ＰＤ－１抗体が、Ｔ細胞表面上のＰＤ－１が細胞内経路へシグナルを伝達するのを阻害する、
請求項３から６のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、
（ａ）デュルバルマブ、イミフィンジまたはＭＥＤＩ４７３６、
（ｂ）アテゾリズマブ、テセントリクまたはＭＰＤＬ３２８０Ａ、
（ｃ）アベルマブ、バベンチオまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃ、
（ｄ）ＭＤＸ－１１０５、ＢＭＳ－９３６５５９
から選択される、請求項７に記載の方法。
前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、
（ａ）ペムブロリズマブ、キイトルーダ、ラムブロリズマブまたはＭＫ－３４７５、
（ｂ）セミプリマブ、リブタヨまたはＲＥＧＮ－２８１０、
（ｃ）ＢＭＳ／ＯＮＯ、ニボルマブ、オプジーボ、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６
から選択される、請求項７に記載の方法。
前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、
（ａ）配列番号４を含む重鎖、および配列番号５を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、
（ｂ）配列番号６を含む重鎖、および配列番号７を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、
（ｃ）配列番号８を含む重鎖、および配列番号９を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、あるいは
（ｄ）配列番号１０を含む重鎖、および配列番号１１を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ
を含む抗体である、請求項８に記載の方法。
前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、
（ａ）配列番号１２を含む重鎖、および配列番号１３を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、
（ｂ）配列番号１４を含む重鎖、および配列番号１５を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ、あるいは
（ｃ）配列番号１６を含む重鎖、および配列番号１７を含む軽鎖、またはこれらの可変領域もしくはこれらのＣＤＲ
を含む抗体である、請求項９に記載の方法。
前記抗体が、モノクローナル、ヒトまたはヒト化抗体であり、完全長抗体またはこの抗原結合断片、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ、直鎖状抗体；１本鎖抗体分子、ｓｃＦｖである、請求項１０または１１に記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストであり、および／または配列番号３に結合する、請求項２に記載の方法。
前記ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが、抗体である、請求項１３に記載の方法。
前記ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが、イムノアドヘシンである、請求項１３に記載の方法。
前記異種ＴＣＲが、がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合または特異的に結合する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記異種ＴＣＲが、がん症状と関連し、および／または腫瘍もしくはがん細胞もしくは組織により提示されるがんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原に結合または特異的に結合する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原が、ペプチド提示分子、任意選択で、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、任意選択で、クラスＩまたはクラスＩＩと複合体を形成し、前記ペプチドが、ＨＬＡ－Ａ２もしくは＿ＨＬＡ－Ａ^＊０２、またはＨＬＡ－Ａ^＊０２０１と複合体を形成する、請求項１６または１７に記載の方法。
前記がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原が、がん精巣抗原である、請求項１６から１８のいずれか１項に記載の方法。
前記がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原が、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＲＴ－１（Ｔ細胞により認識されるメラノーマ抗原）、ＷＴ１（ウィルムス腫瘍１）、ｇｐ１００（糖タンパク質１００）、チロシナーゼ、ＰＲＡＭＥ（メラノーマにおいて優先的に発現する抗原）、ｐ５３、ＨＰＶ－Ｅ６／ＨＰＶ－Ｅ７（ヒトパピローマウイルス）、ＨＢＶ，ＴＲＡＩＬ、ＤＲ４、サイログロブリン、ＴＧＦＢＩＩフレームシフト抗原、ＬＡＧＥ－１Ａ、ＫＲＡＳ、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）、ＣＥＡ（癌胎児抗原）、ＡＦＰ（α－フェトプロテイン）、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ８およびＭＡＧＥ－Ａ９、ＭＡＧＥ－Ａ１０もしくはＭＡＧＥ－Ａ１２またはこれらのペプチド抗原のいずれかから選択される、請求項１６から１９のいずれか１項に記載の方法。
前記がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原が、ＭＡＧＥ－Ａ４またはこのペプチド、好ましくは、配列ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶすなわち配列番号１８である、請求項１６から２０のいずれか１項に記載の方法。
前記異種ＴＣＲが、前記がんおよび／もしくは腫瘍抗原またはこれらのペプチド抗原ならびに／あるいは前記ペプチド提示分子および／またはこの複合体に特異的および／または選択的に結合する、請求項１６から２１のいずれか１項に記載の方法。
前記異種ＴＣＲが、ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよびＴＣＲベータ鎖可変ドメインを含み、
（ｉ）前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号２７のＶＳＰＦＳＮ（αＣＤＲ１）もしくは配列番号２１のアミノ酸４８～５３、配列番号２８のＬＴＦＳＥＮ（αＣＤＲ２）もしくは配列番号２１のアミノ酸７１～７６および配列番号２９のＣＶＶＳＧＧＴＤＳＷＧＫＬＱＦ（αＣＤＲ３）もしくは配列番号２１のアミノ酸１１１～１２５の配列を有するＣＤＲを含み、
（ｉｉ）前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号３０のＫＧＨＤＲ（βＣＤＲ１）もしくは配列番号２３のアミノ酸４６～５０、配列番号３１のＳＦＤＶＫＤ（βＣＤＲ２）もしくは配列番号２３のアミノ酸６８～７３および配列番号３２のＣＡＴＳＧＱＧＡＹＥＥＱＦＦ（βＣＤＲ３）もしくは配列番号２３のアミノ酸１１０～１２３の配列、
またはこれらに対する少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有するＣＤＲを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記異種ＴＣＲが、アルファ鎖可変ドメインが、配列番号２５に対する少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、および／またはベータ鎖可変ドメインが、配列番号２６に対する少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＴＣＲを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団が、異種共受容体をさらに発現または提示し、任意選択で、前記共受容体が、ＣＤ８共受容体である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記異種ＣＤ８共受容体が、ヘテロ二量体またはホモ二量体、ＣＤ８αｂヘテロ二量体またはＣＤ８ααホモ二量体である、請求項２５に記載の方法。
前記異種ＣＤ８共受容体が、
（ａ）配列番号３３のアミノ酸配列ＶＬＬＳＮＰＴＳＧに対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列ＹＬＳＱＮＫＰＫに対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ２、および配列番号３５のアミノ酸配列ＬＳＮＳＩＭに対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列ＶＬＬＳＮＰＴＳＧであるＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列ＹＬＳＱＮＫＰＫであるＣＤＲ２、および配列番号３５のアミノ酸配列ＬＳＮＳＩＭであるＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号１９のアミノ酸番号２２～２３５に対する少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｄ）配列番号１９の配列のアミノ酸番号２２～２３５に対する１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
異種ＴＣＲを発現または提示する修飾免疫応答性細胞の集団が、異種共刺激リガンド、任意選択で、４－１ＢＢＬまたはＣＤ８０をさらに発現または提示する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記修飾免疫応答性細胞が、（ａ）Ｂ細胞、Ｔ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、（ｂ）Ｔ細胞、任意選択で、ＣＤ４^＋Ｔ細胞またはＣＤ８^＋Ｔ細胞である、請求項１から２８のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび修飾免疫応答性細胞を別々に、経時的に、または同時に投与する、請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の前、同時もしくは後に投与するか、
（ｂ）前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の前および後に投与するか、または
（ｃ）前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞と同時および後に投与するか、
（ｄ）前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の前および同時に投与するか、
（ｅ）前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の後に投与するか、または
（ｆ）前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記修飾免疫応答性細胞の前および同時および後に投与する、
請求項１から３０のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または前記修飾免疫応答性細胞を連続的または断続的に投与する、請求項１から３１のいずれか１項に記載の方法。
前記修飾免疫応答性細胞を単回用量として投与する、請求項１から３１のいずれか１項に記載の方法。
前記修飾免疫応答性細胞を約５億～約１０億細胞、約２０億～約５０億細胞または約６０億～約１００億細胞の用量で投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを
（ａ）約１～９もしくは約１０～２０ｍｇ／ｋｇ、
（ｂ）約３～５ｍｇ／ｋｇ、
（ｃ）約５０～２００ｍｇもしくは約３００～５００ｍｇ、または
（ｄ）約２００ｍｇ
の用量で投与し、任意選択で、前記用量が固定用量である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを
（ａ）１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける単回用量、
（ｂ）１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量、
（ｃ）１または複数回の投与サイクルのそれぞれの１日目における単回用量、
（ｄ）少なくとも１回の用量が各サイクルの１日目である、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおける１または複数回の用量
として投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記投与サイクルが
（ａ）１４～１７日、１８～２１日、２２～２４日、２４～２７日、２８～３０日または３１日、
（ｂ）１週間、２週間、３週間、４週間または１カ月
である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記修飾免疫応答性細胞を投与した後のＰＤ－１軸結合アンタゴニストの初回用量が、前記免疫応答性細胞を投与した後１７日目、２１日目または２２日目のいずれかである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与後に投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
（ａ）前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、
（ｂ）疾患状態をＰＤ－１軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較して判定し、疾患安定または疾患の増悪が判定される場合、
（ｃ）修飾免疫応答性細胞を投与し、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与後に投与する、
請求項３９に記載の方法。
ステップ（ｃ）において、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特定の期間投与する、請求項４０に記載の方法。
（ａ）前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与前に投与し、
（ｂ）疾患状態をＰＤ－１軸結合アンタゴニスト投与前の状態と比較して判定し、完全奏効または部分奏効が判定される場合、
（ｃ）前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として、前記修飾免疫応答性細胞を投与せずに投与し、次いで任意選択で、ステップ（ｃ）において、疾患安定または疾患の増悪を判定し、
（ｄ）修飾免疫応答性細胞を投与し、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１または複数回の投与サイクルのそれぞれにおいて１または複数回の用量として前記修飾免疫応答性細胞の投与後または前記修飾免疫応答性細胞の投与と同時および後に投与する、
請求項３９に記載の方法。
ステップ（ｃ）または（ｄ）において、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特定の期間または疾患の増悪の判定期間の短い方の期間投与する、請求項４２に記載の方法。
前記特定の期間が２４カ月である、請求項４１または４３に記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または修飾免疫応答性細胞を静脈内に、すなわち静脈内注入により投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記がんが、再燃性のがん、または不応性のがん、または再発性のがん、または局所再発性のがん、または転移性のがん、切除不能もしくは局所限定のがん、手術もしくは放射線治療の選択肢を有しないがん、または手術不能のがんである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記対象が、再燃性のがん、または不応性のがん、または再発性のがんを有するか、あるいは局所再発性のがん、または転移性のがん、または局所限定もしくは手術不能のがんを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記がんが、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性または進行性ＮＳＣＬＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、腺癌ＮＳＣＬＣ、腺扁平上皮ＮＳＣＬＣ、大細胞ＮＳＣＬＣ、卵巣がん、胃がん、尿路上皮がん、食道がん、食道胃接合部がん（ＥＧＪ）、メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔がん、中咽頭がん、下咽頭がん、咽喉がん、喉頭がん、扁桃がん、舌がん、軟口蓋がん、咽頭がん、滑膜肉腫、粘液性円形細胞脂肪肉腫（ＭＲＣＬＳ）から選択され、任意選択で、前記がんまたは腫瘍は、ＭＡＧＥ抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２［任意選択で、ＣＰＳ≧１］、任意選択で、ＭＡＧＥ－Ａ４抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２を発現する［任意選択で、ＣＰＳ≧１］、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記がんが、乳がん、転移性乳がん、肝臓がん、腎細胞癌、滑膜肉腫、尿路上皮がんまたは腫瘍、膵臓がん、結腸直腸がん、転移性胃（stomach）がん、転移性胃（gastric）がん、転移性肝臓がん、転移性卵巣がん、転移性膵臓がん、転移性結腸直腸がん、転移性肺がん、直腸結腸癌または腺癌、肺癌または腺癌、膵臓癌または腺癌、粘液腺腫、膵臓腺管癌、血液悪性腫瘍のいずれか１つから選択され、任意選択で、前記がんまたは腫瘍は、ＭＡＧＥ抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２［任意選択で、ＣＰＳ≧１］、任意選択で、ＭＡＧＥ－Ａ４抗原もしくはこのペプチド抗原を発現し、および／またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２を発現する［任意選択で、ＣＰＳ≧１］、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記対象が、事前がん治療を受けていない、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記対象が、事前がん治療を受けており、および／または事前がん治療に応答不能である、請求項１から４９のいずれか１項に記載の方法。
前記事前治療が、局所療法、任意選択で、手術、放射線療法、寒冷療法、レーザー療法、外用療法のいずれか１つもしくは複数、および／または全身療法、例えば、化学療法、ホルモン療法、標的薬物もしくは免疫療法のいずれか１つもしくは複数を含む、請求項５１に記載の方法。
前記事前治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストまたはＰＤ－１結合アンタゴニストを含み、任意選択で、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが抗体である、請求項５１に記載の方法。
前記事前治療が、上皮成長因子受容体アンタゴニスト、任意選択で、セツキシマブを含む、請求項５１に記載の方法。
前記事前治療が、任意選択で、リポプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、フェナントリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチンから選択される、白金化合物を含む化学療法を含む、請求項５１に記載の方法。
前記事前治療が、メトトレキセート、カペシタビン、タキサン、アントラサイクリン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、ドキソルビシン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、アファチニブ、ビンクリスチン、エトポシドまたはこれらの組合せから選択される化学療法剤を含む化学療法を含む、請求項５１に記載の方法。
前記事前治療が、ＦＥＣ：５－フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、ＦＡＣ：５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＡＣ：ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＥＣ：エピルビシン、シクロホスファミドから選択される化学療法剤を含む化学療法を含む、請求項５１に記載の方法。
前記対象が、最後の治療以来１２カ月以下または最後の治療以来６カ月以下において、反復して、事前治療を受けていない、請求項５１から５７のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が、最後の治療以来１２カ月以下において、反復して、または最後の治療以来６カ月以下において、反復して、いかなる事前アジュバント療法（手術後の放射線および／または化学療法）も受けていない、請求項５１から５７のいずれか１項に記載の方法。
前記治療により
（ａ）無増悪生存、
（ｂ）増悪までの期間、
（ｃ）奏効期間、
（ｄ）全生存、
（ｅ）客観奏効または客観奏効率、
（ｆ）全奏効または全奏効率、
（ｇ）部分奏効または部分奏効率、
（ｈ）完全奏効または完全奏効率、
（ｉ）疾患安定率または疾患安定中央値、
（ｊ）無増悪生存中央値、
（ｋ）増悪までの期間の中央値、
（ｌ）奏効期間中央値、
（ｍ）全生存中央値、
（ｎ）客観奏効中央値または客観奏効率中央値、
（ｏ）全奏効中央値または全奏効率中央値、
（ｐ）部分奏効中央値または部分奏効率中央値、
（ｑ）完全奏効中央値または完全奏効中央値、
（ｒ）疾患安定率中央値または疾患安定中央値
が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト単独または修飾免疫応答性細胞単独による治療と比較して、効果的に延長または向上する、前記請求項のいずれかに記載の方法。