JP2023509954A - 金属系コアナノ粒子、合成および使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、金属系コアと、金属系コアを実質的に覆って被覆金属系コアを生成する第１の被覆層と、被覆金属系コアを少なくとも部分的に覆う第２の被覆層とを備えるナノ粒子であって、金属系コアは、少なくとも１種の遷移金属を含み、金属系コアは、実質的にゼロ酸化の状態の少なくとも１種の遷移金属を含む、ナノ粒子に関するものである。本発明はまた、かかるナノ粒子の合成方法に関するものであって、該方法は、（ｉ）Ｍ_ｎＯ_ｍｂＨ_２Ｏとして表される化学構造を有する金属酸化物を含む金属酸化物ナノ粒子を調製する段階と、（ｉｉ）第１の化合物を含む層で金属酸化物ナノ粒子を実質的に覆う第１の被覆層で金属酸化物ナノ粒子を被覆し、被覆金属酸化物ナノ粒子を生成する段階と、（ｉｉｉ）被覆金属酸化物ナノ粒子を適切な還元剤で還元する段階と、（ｉｖ）少なくとも１つの部分を含む化合物で被覆金属系コアナノ粒子を少なくとも部分的に覆う第２の被覆層被覆金属系コアナノ粒子を被覆し、二重被覆金属系コアナノ粒子を得る段階と、を含む。

Description

本発明は、ナノ構造体の分野、特にナノ粒子の分野に属するものである。本発明は、金属系コアナノ粒子の合成に関し、より詳細には、本発明は、金属系コアナノ粒子、かかるナノ粒子の合成方法、かかるナノ粒子を用いる段階を含む方法に関するものである。

ナノテクノロジーは、前世紀から急速に発展し、多くの課題を抱える研究分野であり、ナノスケールでの物質制御による材料、装置および機能システムの調査、設計、創製、合成、操作および適用、ならびにナノ材料の現象および特性の利用を含んでいる。かかる微小なスケールで物質を操作すると、全く新しい特性を示すことがあり、ナノテクノロジーは、新規の材料ならびに独自の特性を有するデバイスおよびシステムを作り出すのに使用できる。そのため、ナノメートルスケールで起こる物理的、化学的および生物学的な現象の調査に大きな労力が捧げられてきた。現在では、ナノ材料の利用を容易にし得る十分な精度を持ったナノメートル寸法の方法、器具、デバイスおよび技術が数多く存在している。

さらに、ナノテクノロジーは、ナノスケールのエンジニアリング機能システムを含み、より高度な概念を含み得、最終的な目的は、ナノメートルスケールの材料および／またはシステムの特性を使用および／または利用し、より小さなスケールから大きなスケールへと材料、システムおよび方法を構築することであり得る。

ナノスケールの材料は、例えばナノ粒子を包含し得る幅広い材料を含み得る。さらに、ナノ粒子は、全体の形状に応じて、１Ｄ、２Ｄまたは３Ｄ材料も含む粒子状物質も含み得る。一般的に、ナノ粒子は、少なくとも１つの次元で典型的には１００ｎｍまたはそれ未満のナノメートルスケールで存在する粒子である。ナノ粒子は、特殊な特性、例えば、均一性、伝導性または光学特性などの物理的特性を持ち、多くの分野、例えば、材料科学、生物学および／または医学で多様に適用できることから、汎用性の高い粒子である。換言すると、ナノ粒子は、物質の物理化学的特性に影響を与える可能性があり、例えば、医療用途に関心を持たれる可能性があることから、特に注目され得る。

しかしながら、ナノ粒子は単純な材料ではなく、一般に、ナノ粒子はかなり複雑な物質および／またはシステムを含んでいることがある。したがって、ナノ粒子は、その形態、寸法および物理的および／または化学的特性に基づいて、異なるグループに分類され得る。

ナノ粒子の一部では、主に金属性前駆体を有するナノ粒子を含んでいることがあり、したがって、金属性ナノ粒子または金属ナノ粒子とも呼ばれることがある。かかるナノ粒子は、独自の光学的および／または電気的特性を示すことがあることから、特に注目され得る。例えば、金または銀などの貴金属を含むナノ粒子は、電磁場での適用など、多くの用途に遭遇し得る。

金属ナノ粒子の適用は、特定の課題に直面することがあり、これらの課題は、単独で生じることもあれば、達成すべき複雑な一連の特性の一部として生じることもある。例えば、ファセット、サイズおよび形状を制御した合成が、金属ナノ粒子の作製、開発および／または利用において非常に重要であり得るが、これらに限定されない。

例えば、異なる分野、例えば組織工学、タンパク質の検出および磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の造影増強などの生物医学分野における広範な利用に基づき、集中的な研究開発の中心となっている金属ナノ粒子が他にもいくつかある。これらの適用分野の一部では、さらにより具体的なナノ粒子の特徴が必要になる場合があり、例えば、生物医学用途では、合成されたナノ粒子の特性を把握し、特定のサイズを制御し、しかも合成方法の収率など製造の実現性を損なわないようにすることが非常に重要であり得る。ナノ粒子のサイズは、ナノ粒子が同じ性質のものでもサイズが異なれば、異なる系、例えば、生物医学用途のために人体内で異なる働きをすることがあることから、特に注目される。

米国特許第８７８４８９５号明細書は、１～１００ナノメートルの各軸線に沿った長さを有する金属性コアと、金属性コアの表面の少なくとも一部に配置された被覆とを備え、被覆がポリドーパミンを有するナノ粒子、かかるナノ粒子の作製方法および使用に関するものである。

中国特許出願公開第１０９６４６６８７号明細書は、鉄系Ｔ強調磁気共鳴イメージング造影剤およびその調製方法に関するものである。鉄系Ｔ強調磁気共鳴イメージング造影剤の合成を詳述する。得られた鉄系Ｔ強調磁気共鳴イメージング造影剤は、より良好な造影増強能を有し、良好な水分散性を有し、血液循環により各組織器官により達し易い。

中国特許出願公開第１０９０４５３０９号明細書は、鉄系Ｔ１強調磁気共鳴イメージング造影剤およびその調製方法に関し、造影剤の分野に属するものである。鉄系Ｔ１強調磁気共鳴イメージング造影剤は、炭素源、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）および鉄源を水と混合し、加熱し、反応させて、赤褐色の透明な溶液を得ることにより調製される。炭素源は、グルタチオン、クエン酸およびシステインの少なくとも１つから選択される。鉄源は、可溶性鉄塩および可溶性第一鉄塩の少なくとも１つから選択される。本発明により提供される鉄系Ｔ１強調磁気共鳴イメージング造影剤は、生体適合性が良好で、適用範囲が広く、Ｔ１強調磁気共鳴イメージングに使用できるといった利点を有している。

米国特許出願公開第２０１８２９７８５７号明細書は、多面体酸化鉄ナノ粒子（ＩＯＮＰ）の低温、水中合成に関するものである。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ界面活性剤による共沈加水分解法の改変により、結晶性多面体粒子が形成される。この粒子を本明細書では酸化鉄「ナノブリック」（ＩＯＮＢ）と呼ぶが、これは作製された粒子の種類がすべて、ＴＥＭで評価した菱面体形状または平行四辺形などの単純な「レンガ様」の多面体形状の種類であるためである。これらのＩＯＮＢは親水性シラン配位子で容易に被覆することができ、水性媒体中に分散させることが可能である。この分散粒子は、ハイパーサーミアおよびＴ２ ＭＲＩ造影剤として潜在用途が検討されている。

ギリシャ国特許第１００８０８１号明細書は、磁場指向ナノ粒子アセンブリによって、細胞毒性が低く、アグリゲート内の磁性材料体積率が上昇した水分散性のフェリ磁性コロイドナノクラスター（ＣＮＣ）を提供する一般的なアプローチに関するものである。それらの独自の磁気構造特性は、それらを構成する個々の超常磁性酸化鉄ナノ結晶の配向接合と結晶学的アラインメントとの結果であり、それらの単相化学的性質（マグヘマイト）とともに、他の造影剤に対する核磁気緩和応答性を大幅に改善した。横方向のｒ２緩和率は、広範な周波数範囲（１～２００ＭＨｚ）にわたって、市販のＥｎｄｏｒｅｍと比べて少なくとも４倍向上することが判明している。我々は、ＭＲＩに基づく診断用途のための新規のナノアーキテクチャを製造するための、代替の費用対効果の高い経路を提案する。

国際公開第２００８０９６２８０号は、生物学的材料を、好ましくはＭＲＩによって可視化する方法であって、（ｉ）被覆ナノ粒子の集団を前述の生物学的材料と接触させる段階であって、そのナノ粒子の各々は、ａ）遷移金属の金属酸化物と、ｂ）コア粒子の表面を覆う被覆とを備え、前述の金属酸化物は、好ましくは常磁性であり、好ましくはガドリニウム（＋ＩＩＩ）などのランタノイド（＋ＩＩＩ）を含む、段階と、（ｉｉ）画像を記録する段階とを含み、ここで、被覆は親水性であり、コア粒子の表面の隣に位置しかつ各々が有機基Ｒとシラン－シロキサン結合とを含む１つまたは複数の異なるシラン基とを有し、ａ）Ｒは親水性有機基Ｒ'と疎水性スペーサーＢとを備え、ｂ）Ｏは金属酸化物の表面金属イオンと直接結合する酸素であり、ｃ）Ｃは炭素でＢの一部でもある、シラン層を備える、方法について言及している。

米国特許出願公開第２０１９０３７５００４号明細書は、フェライト系磁性材料よりも高い飽和磁化を有し、既存の金属系磁性材料よりも高い電気抵抗率に基づき渦電流損失等の問題を解決できる新しい高磁力の安定な磁性材料およびその製造方法に関するものである。湿式合成で得られたＮｉフェライトナノ粒子を水素中で還元して粒成長させると同時に、不均化反応に基づく相分離現象によってα－（Ｆｅ，Ｎｉ）相とＮｉ濃縮相とをナノ分散させて磁性材料粉末を得る。この粉末を焼成して固体磁性材料を得る。

Ｈｕａｎｇら（ＡＣＳ Ｎａｎｏ．２０１０ Ｄｅｃ ２８；４（１２）：７１５１－７１６０）は、ポリビニルピロリドン被覆金属酸化物ナノ粒子を用いた細胞取り込みと肝臓磁気共鳴イメージングとに及ぼすナノ粒子サイズの効果に関するものである。さらに、Ｈｕａｎｇらは、良好な結晶性と高いＴ２緩和率とを示す、異なるサイズの球状ナノ粒子に関するものである。

山本ら（Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．，２０１１，２３，１５６４－１５６９）は、非晶質シリカおよびポリ（エチレングリコール）のような有機物の内層と外層とでそれぞれ被覆することによって、極性および非極性溶媒に耐食性と分散性とを持たせた、鉄系ナノ粒子のナノ粒子について言及している。山本らはさらに、還元剤にＣａＨ_２を用い、作業温度を２００～３００℃として、有機層を元の状態のまま保つのに十分低い温度で鉄を還元する方法であって、熱による粒子の付着が起こらず、ケイ酸鉄のような不純物の形成が抑えられ、出発粒子の全体の形態学的特徴が保持された、方法について言及している。

小原ら（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１３，４９，２５６３－５）は、ＳｉＯ_２被覆Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子のＣａＨ_２媒介還元後、表面カルボキシル化を介して調製したカルボキシル化ＳｉＯ_２被覆鉄ナノ粒子について言及している。これらの鉄系ナノ粒子は、１５４ｅｍｕ／ｇ（Ｆｅ）の大きな磁化、向上した耐食性、優れた水分散性および低い細胞毒性を有している。

さらに、医用画像処理は、広範囲に及ぶ病状の診断に用いられる一般的な方法である。例えば、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用して、軟部組織および器官を可視化することができる。世界中で１年間に６０００万件を超えるＭＲＩ検査が行われており、画質を上げるために３０％の造影剤が使用されている（Ｊ．Ｗａｈｓｎｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１９，１１９，２，９５７－１０５７）。Ｇｄ系造影剤には、毒性などのいくつかの副作用が依然としてあり、腎性全身性線維症を引き起こす傾向があり、報告によると、ヒトの脳へのＧｄ沈着が確認されている（Ｊ．Ｗａｈｓｎｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１９，１１９，２，９５７－１０５７）。さらに、肝臓および脾臓などＭＲＩ造影剤なしでは撮影できない一部の器官があり、酸化鉄系造影剤など無毒なＧｄ不含造影剤の研究が進んでいる。

したがって、上記の観点から、本発明の目的は、先行技術の不足および欠点を克服するか、または少なくとも緩和することにある。より詳細には、本発明の目的は、より小さくかつ適切に制御された寸法、ならびに低毒性機能層を備える金属系ナノ粒子およびかかるナノ粒子の合成方法を提供することにある。

これらの目的は、本発明によって満たされる。

第１の態様では、本発明は、金属系コアと、金属系コアを実質的に覆って被覆金属系コアを生成する第１の被覆層と、被覆金属系コアを少なくとも部分的に覆う第２の被覆層とを備えるナノ粒子であって、金属系コアは、少なくとも１種の遷移金属を含み、金属系コアは、実質的にゼロ酸化の状態の少なくとも１種の遷移金属を含む、ナノ粒子に関するものである。

換言すると、本発明は、金属系コアを備えるナノ粒子であって、このコアは、第１の被覆層と第２の被覆層とを含んでいてよく、第１の被覆層は、第２の被覆層と異なってよい、ナノ粒子に関するものであって、これは、場合によっては、ナノ粒子に多くの異なる特性を提供することが可能であり得ることから、特に有利であり得る。例えば、第１の被覆層は、（半）不浸透性層を含んでいてよく、例えば、金属系コアを変化および／または劣化させることがある、例えば、以下のものに限定されないが、化合物、ラジカル、電子の拡散を妨げることができる。したがって、第１の被覆層は、例えば、酸素の拡散を低減、防止または排除し得る層を含み、これにより、ナノ粒子の金属系コアは、実質的にゼロ酸化の状態に留まることが可能になり得る。かかる層はまた、一方では金属系コアを酸化から保護し、その結果、ナノ粒子は腐食などの攻撃的なプロセスを受けにくくなる可能性があることから、有利であり得る。さらに、酸化還元反応の発生を妨げることは、金属系コアの溶解を軽減するのにも役立ち、ナノ粒子の周囲の媒体への金属性イオンの放出を減少させることにも寄与する可能性がある。かかる金属性イオンの放出の減少は、例えば、生物学的環境におけるナノ粒子の毒性を低減することを可能にし得ることから、特に有利であり得る。

さらに、第２の被覆層は、特定の用途に遭遇する可能性のあるナノ粒子の特性を調整することを可能にし得ることから、特に有利であり得る。例えば、第２の被覆層は、ナノ粒子を水に可溶性にするか、または少なくとも親水性を高めることができ、これは、ナノ粒子を水性媒体中に溶解および／または分散させることを可能におよび／または容易にし得ることから、有益であり得る。ナノ粒子の親水性を高めることで、さらに、以下のものに限定されないが、等張液を含む系、水画分が系内でナノ粒子を分散させ得る複雑な油－水含有系などの多くの水含有系でのナノ粒子の利用が可能になり得、これにより、例えば、皮膚医薬組成物の適用などの界面依存のプロセスへの適用が可能になり得る。同様に、第２の被覆層はまた、ナノ粒子を有機溶媒、例えば油に可溶性および／または分散性にすることが可能であり得、これにより、ナノ粒子を先の例の油画分に溶解および／または分散させることが可能になる。

少なくとも１種の遷移金属は、Ｆｅ、ＣｏおよびＮｉからなる群より選択される少なくとも１種の遷移金属を含み得る。

少なくとも１種の遷移金属は、Ｃｕ、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｍｎ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、ＴｍおよびＣｆからなる群より選択される少なくとも１種の遷移金属を含み得る。

第１の被覆層は、式（１）で表されるシロキサン系層を含み得る：

式中、ｎは、１よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数であってよく、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数であってよい）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つであってよい）からなる群より選択され得る部分であってよい。

式１中の整数ｎは、好ましくは１～１０であってよい。

式１中の整数ｎは、好ましくは１～５であってよい。

第１の被覆層は、内側末端部と外側末端部とを含んでいてよく、内側末端部は、第１の被覆層の内表面を画定し、外側末端部は、第１の被覆層の外表面を画定する。

第２の被覆層は、内側末端部と外側末端部とを含んでいてよく、内側末端部は、第２の被覆層の内表面を画定し、外側末端部は、第２の被覆層の外表面を画定する。

第２の被覆層は、少なくとも１つの部分を含む化合物を含んでいてよい。

少なくとも１つの部分は、第２の被覆層の外側末端部に配置されてよい。

少なくとも１つの部分は、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数であってよい）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つであってよい）からなる群より選択される部分であってよい。

少なくとも１つの部分は、式２で表される少なくとも１種の化合物を含んでいてよい：

式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＸおよび－ＣＯＸからなる群より選択されてよく、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択されるハロゲンであってよく、Ｒ_３は、Ｒ_１およびＲ_２とは独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ２０よりも小さいまたはそれに等しい整数であってよい）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つであってよい）からなる群より選択される部分であってよい。

式２で表される化合物中のＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つは、式２で表される化合物を第１の被覆層に連結する化学結合を形成する。

少なくとも１つの部分は、（ポリ）双性イオンおよびアルコキシシランからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含んでいてよい。

第２の被覆は、少なくとも１つの官能基で官能化されていてよい。

官能基は、エポキシド、オルガノシロキサン、エポキシシロキサン、アミノアルキルアルコキシシランおよびテトラアルキルジシロキサンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物に由来していた。

官能基は、（ポリ）ペプチドおよび（ポリ）サッカリドからなる群より選択される少なくとも１種の化合物に由来し、（ポリ）ペプチドは、１～１００ｋＤａ、好ましくは１０～５０ｋＤａ、例えば２０～４０ｋＤａの分子量を有する少なくとも１つのペプチドを含んでいてよく、（ポリ）サッカリドは、１００～２０００ｋＤａ、好ましくは２００～１５００ｋＤａ、例えば３００～１２００ｋＤａ、例えば４００～１０００ｋＤａの分子量を有する少なくとも１つのサッカリドを含んでいてよい。

この（ポリ）サッカリドは、デキストラン、キトサン、グリコーゲン、セルロースおよびアルジネートのうちの少なくとも１つであってよい。

官能基はさらに、ＤＮＡおよびＲＮＡのうちの少なくとも１つを含んでいてよい。

官能基はさらに、少なくとも１つの鎮痛化合物を含んでいてよい。

官能基はさらに、抗体の少なくとも１つを含んでいてよく、少なくとも１つの抗体は、抗体結合を介して組織中の病変を識別するためのものであり得る。

病変は、脳病変であり得る。

化学結合は、共有結合であり得る。

化学結合は、非共有結合であり得る。

第１の被覆層は、内表面と外表面とを備え得る。

第１の被覆層の内表面は、金属系コアと化学結合していてよい。

ナノ粒子は、立方晶系結晶構造を含んでいてよい。

ナノ粒子は、正方晶、斜方晶、六方晶、三方晶、単斜晶、三斜晶および基本格子の少なくとも１つの結晶構造を含んでいてよい。

結晶構造は、１～１００ｎｍのエッジ長さを含んでいてよい。

同じ性質のものでもサイズが異なるナノ粒子は、異なる系、例えば、生物において異なる挙動および／または役割を果たす可能性があることから、このことは有益であり得る。例えば、直径２５ｎｍまでのナノ粒子などの小さ目のナノ粒子は、大き目のナノ粒子よりもＭＲＩ測定において明るい造影をもたらす可能性がある。
しかしながら、小さ目のナノ粒子は、器官に沈着する傾向を示す可能性がある。
したがって、本発明のナノ粒子は、器官への堆積を妨げることを可能にし得る特性を付与されていることから、特に有利であり得る。

結晶構造のエッジ長さは、５～８０ｎｍ、好ましくは８～７０ｎｍ、例えば１０～６０、例えば１５～５０ｎｍ、例えば２０～４０ｎｍであってよい。

ナノ粒子の結晶構造は、体心型、面心型および側面心型の少なくとも１つの格子型を含み得る。

一実施形態では、ナノ粒子は、５～８０ｎｍ、好ましくは８～７０ｎｍ、例えば１０～６０、例えば１５～５０ｎｍ、例えば２０～４０ｎｍの直径を有する球状構造を含み得る。

ナノ粒子は、４０～２１８ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）の範囲の飽和磁化（Ｍ_ｓ）を示す。

このことは、特に磁気共鳴イメージングなどの用途に有利であり得る。
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の観点から、高いＭ_ｓを有する造影剤がプロトンスピン（１／Ｔ_２、∞Ｍ_ｓ２）の横緩和率（１／Ｔ_２）を増加させ得るので、高い飽和磁化（Ｍ_ｓ）値がＭＲＩ信号の増強に非常に重要であり得る。
ナノ粒子は、０．０５０Ｔよりも低い保磁力（Ｈ_ｃ）、好ましくは０．０１０Ｔ、例えば０．０１９Ｔよりも低い保磁力を示す。

ナノ粒子は、強磁性ナノ粒子であってよい。

ナノ粒子は、フェリ磁性ナノ粒子であってよい。

ナノ粒子は、水溶性であってよい。

第１の被覆層は、金属系コアの表面の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９９％を覆っている。

第１の被覆層で覆われたナノ粒子は、４５ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、好ましくは７０ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、より好ましくは１００ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、例えば１５０ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、例えば１８０ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、例えば２００ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、例えば２２０ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い飽和磁化（Ｍ_ｓ）を示す。

第２の被覆層は、第１の被覆層の外表面の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％以上を覆っている。

第２の被覆層は、第１の被覆の外表面の９０％またはそれ未満、好ましくは８０％またはそれ未満、より好ましくは７０％またはそれ未満を覆っている。

ナノ粒子は、水であってよく、０．７よりも低い、好ましくは０．６よりも低い、より好ましくは０．５よりも低い、例えば０．４よりも低い、例えば０．３よりも低い、例えば０．２よりも低い、例えば０．１よりも低い多分散性指数（ＰＤＩ）を示す。

ナノ粒子は、磁気共鳴イメージングに適したものであり得る。

ナノ粒子は、軟磁性体または外場励起磁性体として使用するためのものであり得る。

一実施形態では、軟磁場は、１Ｔ～２０Ｔ、好ましくは１．２Ｔ～１５Ｔ、より好ましくは１．５Ｔ～１０Ｔであってよい。

ナノ粒子は、薬物送達に使用するためのものであり得る。

ナノ粒子は、医薬品として使用するためのものであり得る。

第２の態様では、本発明は、ナノ粒子の合成方法に関するものであって、該方法は、（ｉ）Ｍ_ｎＯ_ｍｂＨ_２Ｏ（式中、Ｍは遷移金属、ｎは１～５の整数、ｍは１～１０の整数、ｂは０～２０の整数である）として表される化学構造を有する金属酸化物を含む金属酸化物ナノ粒子を調製する段階と、（ｉｉ）第１の化合物を含む層で金属酸化物ナノ粒子を実質的に覆う第１の被覆層で金属酸化物ナノ粒子を被覆し、被覆金属酸化物ナノ粒子を生成する段階と、（ｉｉｉ）被覆金属酸化物ナノ粒子を適切な還元剤で還元し、還元剤が被覆金属酸化物ナノ粒子の金属酸化物を実質的にゼロ酸化の状態まで還元させて被覆金属系コアナノ粒子を生成する段階と、（ｉｖ）少なくとも１つの部分を含む化合物で被覆金属系コアナノ粒子を少なくとも部分的に覆う第２の被覆層で被覆金属系コアナノ粒子を被覆し、二重被覆金属系コアナノ粒子を得る段階と、を含む。

このアプローチは、金属系コアを第１の被覆層で被覆し、その後、第１の被覆層に影響を与えながら金属系コアを還元することを可能にし得、還元プロセスに耐え得るような特性を有する第１の被覆層を選択することが可能であり得ることから、特に有利であり得る。さらに、これにより、例えば、第１の被覆層とは異なる特性を有する部分を含む第２の被覆層を適用することが可能になり得、追加的または代替的に、第２の被覆層は元の状態のまま留まることができ、すなわち、第２の被覆層は還元段階の条件にさらされないので、通常は還元剤によって変化および／または破壊され得る特定の特性を有する部分を選択することが可能である。このことは、例えば、第２の被覆層が、還元されやすい官能基、例えばカルボキシル基を含み得る場合に有益である。

本方法は、段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のうちの少なくとも１つで得られた生成物を、適切な洗浄液で複数回洗浄することを含んでいてよい。

段階（ｉ）において、本方法は、遷移金属塩を前駆体として使用することにより金属酸化物ナノ粒子を調製することを含んでいてよい。

遷移金属塩は、硝酸塩のｎ水和物、例えば硝酸塩の非水和物を含み得る。

段階（ｉ）において、遷移金属は、Ｆｅ、ＣｏおよびＮｉからなる群より選択される１つであってよい。

段階（ｉ）において、遷移金属は、Ｃｕ、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｍｎ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、ＴｍおよびＣｆからなる群より選択される１つであってよい。

段階（ｉ）において、金属酸化物ナノ粒子は、立方晶系結晶構造を含んでいてよい。

段階（ｉ）において、金属酸化物ナノ粒子は、正方晶、斜方晶、六方晶、三方晶、単斜晶、三斜晶および基本格子の少なくとも１つの結晶構造を含んでいてよい。

結晶構造は、１～１００ｎｍのエッジ長さを有するサイズを含んでいてよい。

結晶構造のエッジ長さは、５～８０ｎｍ、好ましくは８～７０ｎｍ、例えば１０～６０、例えば１５～５０ｎｍ、例えば２０～４０ｎｍであってよい。

一実施形態では、段階（ｉ）において、金属酸化物ナノ粒子は、５～８０ｎｍ、好ましくは８～７０ｎｍ、例えば１０～６０、例えば１５～５０ｎｍ、例えば２０～４０ｎｍの直径を有する球状結晶構造を含んでいてよい。

段階（ｉ）において、本方法は、ワンポット熱分解を介して金属酸化物ナノ粒子を調製することを含んでいてよい。

段階（ｉ）において、本方法は、ソルボサーマル合成を介して金属酸化物ナノ粒子を調製することを含んでいてよい。

金属酸化物を調製することは、５０～８００℃、好ましくは８０～５００℃、より好ましくは１００～２００℃の範囲の合成温度を含んでいてよい。

金属酸化物を調製することは、１０ＭＰａよりも低い、好ましくは５ＭＰａよりも低い、より好ましくは１ＭＰａよりも低い、例えば０．８ＭＰａよりも低い、例えば０．６ＭＰａよりも低い、例えば０．１ＭＰａよりも低い合成圧力を含んでいてよい。

段階（ｉ）において、本方法は、１～１００ｋＤａ、好ましくは５～８０ｋＤａ、より好ましくは１０～４０ｋＤａの分子量を有する少なくとも１種の化合物を含む少なくとも１種のサイズ制御剤の添加を介して金属酸化物ナノ粒子のサイズを制御することを含んでいてよい。

サイズ制御剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、酢酸アセチルおよび界面活性剤のオレイン酸のうちの少なくとも１つを含んでいてよい。

段階（ｉ）は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノールおよび水のうちの少なくとも１つを含む少なくとも１種の化合物を含む反応媒体で行ってよい。

段階（ｉｉ）において、シラン系化合物は、式３で表される化合物を含んでいてよい：

式中、ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ２０よりも小さいまたはそれに等しい整数であってよく、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ２０よりも小さいまたはそれに等しい整数であってよい）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つであってよい）からなる群より選択される少なくとも１つの部分を含んでいてよい。

段階（ｉｉｉ）において、適切な還元剤は、ＣａＨ_２、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＬｉＡｌＨ_４、Ｍｎ^２＋、ＭｇまたはＨ_２ガス、ＡＩおよび／またはＡＩＩ族からの金属、ならびにＶＩＩ族からのハロゲンのうちの少なくとも１つを含む。

段階（ｉｖ）において、少なくとも１つの親水性部分は、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数であってよい）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つであってよい）からなる群より選択される部分を含んでいてよい。

段階（ｉｖ）において、少なくとも１つの部分は、式２で表される少なくとも１種の化合物を含んでいてよい：

式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＸおよび－ＣＯＸからなる群より選択される少なくとも１つの部分を含んでいてよく、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択されるハロゲンであってよく、Ｒ_３は、Ｒ_１およびＲ_２とは独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数であってよい）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つであってよい）からなる群より選択される少なくとも１つの部分を含んでいてよい。

本方法は、式２で表される化合物を、式２で表される化合物のＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つを介して、式３で表される化合物を含む第１の被覆層に連結することを含んでいてよい。

第２の被覆金属系コアナノ粒子は、エッジ長さが１～１００ｎｍの立方晶系結晶構造を含んでいてよい。

立方晶系結晶構造のエッジ長さは、５～８０ｎｍ、好ましくは１０～６０ｎｍ、例えば１５ｎｍであってよい。

一実施形態では、少なくとも１種のサイズ制御化合物の１つまたは複数が、分散剤であってよい。

段階（ｉ）において、本方法は、金属酸化物およびサイズ制御剤の少なくとも１つの化学量論比を制御することにより、金属酸化物ナノ粒子のサイズを制御することを含んでいてよい。

サイズ制御剤と金属酸化物との化学量論比は、Ａ：Ｂであってよく、ここで、Ａはサイズ制御剤であってよく、Ｂは金属酸化物であってよく、化学量論比は、１：３～１：１５０、好ましくは１：４～１：１２０、より好ましくは１：４～１：１１０、例えば１：５～１：１２０、例えば１：５～１：１１０、例えば１：６～１：１００、例えば１：８～１：９０、例えば１：１０～１：５０、例えば１：１２～１：４０の範囲であってよい。

金属酸化物ナノ粒子のサイズを制御する段階は、合成温度を制御することを含んでいてよく、ここで、合成温度は、１２０～２２０℃、好ましくは１４０～２００℃、より好ましくは１５０～１９０℃、例えば１６０℃であってよい。

段階（ｉｉ）において、本方法は、金属酸化物ナノ粒子を還元することを含んでいてよく、それによって、ナノ粒子のエッジ長さは、初期エッジ長さの２０％よりも低い範囲、好ましくは１０％よりも低い範囲、より好ましくは初期エッジ長さの５％よりも低い範囲で増加する。

段階（ｉｉｉ）において、本方法は、１０００℃よりも低い、好ましくは８００℃よりも低い、より好ましくは５００℃よりも低い還元温度で被覆金属酸化物を還元することを含んでいてよい。

段階（ｉｉｉ）において、本方法は、１０^－３Ｐａよりも低い、好ましくは１０^－４Ｐａよりも低い、より好ましくは１０^－５Ｐａよりも低い、例えば１０^－６Ｐａよりも低い還元圧力で被覆金属酸化物を還元することを含んでいてよい。

本方法は、磁気共鳴イメージングに使用するためのナノ粒子を調製するのに適切であり得る。

本方法は、磁気分離に使用するためのナノ粒子を調製するのに適切であり得る。

本方法は、薬物送達に使用するためのナノ粒子を調製するのに適切であり得る。

第３の態様では、本発明は、先のナノ粒子の実施形態のいずれかに従ったナノ粒子を備える造影剤に関するものである。

本造影剤はさらに、ナノ粒子を分散させるための適切な媒体を含んでいてよく、ここで、適切な媒体は、ナノ粒子を分散させ、それによって造影剤溶液を形成させる。

本造影剤は、磁気共鳴イメージングに使用するためのものであり得る。

磁気共鳴イメージングにおける本造影剤の使用は、医療のためのものであり得る。

本造影剤は、全身イメージングに使用するためのものであり得る。

本造影剤は、器官イメージングに使用するためのものであり得る。

本造影剤は、軟部組織の特性評価に使用するためのものであり得る。

本造影剤は、肝臓および／または脾臓の腫瘍および／または転移の診断に使用するためのものであり得る。

本造影剤は、脳イメージングに使用するためのものであり得る。

本造影剤は、腫瘍の脳イメージングに使用するためのものであり得る。
本造影剤は、アルツハイマー病の脳イメージングに使用するためのものであり得る。

本造影剤は、パーキンソン病の予備的診断に使用するためのものであり得る。

本造影剤は、多発性硬化症（ＭＳ）の予備的診断に使用するためのものであり得る。

第４の態様では、本発明は、先のナノ粒子の実施形態のいずれかに従ったナノ粒子を備える組成物に関するものである。

本組成物は、肝臓、脾臓、腎臓、血液、心臓および脳細胞のうちの少なくとも１つを含む標的集団を標的とするようにさらに構成されていてよい。

本組成物は、磁気共鳴イメージングのための先の造影剤の実施形態のいずれかに従った造影剤として使用するために構成されていてよい。

第５の態様では、本発明は、先のナノ粒子の実施形態のいずれかに従ったナノ粒子を備える医薬組成物に関するものである。

本医薬組成物は、少なくとも１種の分散剤を含んでいてよい。

本医薬組成物は、少なくとも１種の医薬品添加剤を含んでいてよい。

本医薬組成物は、医薬品として使用するためのものであり得る。

本医薬組成物は、肝疾患の治療のためのものであり得る。

本医薬組成物は、癌および／または転移性癌の治療のためのものであり得る。

本医薬組成物は、低体温症の治療のためのものであり得る。

本医薬組成物は、光線力学療法のためのものであり得る。

第６の態様では、本発明は、磁気共鳴画像を取得する方法に関するものであって、該方法は、磁気共鳴イメージングを受けるように選択された対象に、先の造影剤の実施形態のいずれかに従った造影剤を投与する段階と、対象の造影磁気共鳴画像を取得する段階とを含む。

本造影剤を投与する段階は、注射を介して造影剤を投与することを含んでいてよい。

本造影剤を投与する段階は、経口投与を介して造影剤を投与することを含んでいてよい。

本造影磁気共鳴画像を取得する段階は、Ｔ１強調検査およびＴ２強調検査のうちの少なくとも１つを含んでいてよい。

第７の態様では、本発明は、造影磁気共鳴イメージングの方法に関するものであって、該方法は、磁気共鳴画像パルスの緩和部分の間に標的集団の緩和率が増加した磁気共鳴画像を生成するために、先の造影剤の実施形態のいずれかに従った造影剤を使用する段階を含み、ここで、緩和率の増加は、造影剤に含まれるナノ粒子を介して達成され得る。

本方法は、先の画像取得方法の実施形態のいずれかに従った画像取得方法を実行する段階を含んでいてよい。

本方法は、Ｔ１強調検査およびＴ２強調検査のうちの少なくとも１つを実施することを含んでいてよい。

少なくとも１つの検査は、複数の異なる時刻に実施されてよく、ここで、異なる時刻は、初期時刻ｔ_０、少なくとも１つの後続時刻ｔ_ｎのうちの少なくとも１つを含んでいてよい。

初期時刻ｔ_０における少なくとも１つの検査は、磁気共鳴イメージングを受けるように選択された対象に造影剤を注射する前に行われてよい。

後続時刻ｔ_ｎにおける少なくとも１つの検査は、磁気共鳴イメージングを受けるように選択された対象に造影剤を注射した後に行われてよい。

後続時刻ｔ_ｎにおける少なくとも１つの検査は、造影剤の注射１０分後に実施される時刻ｔ_１、造影剤の注射５０分後に実施される時刻ｔ_２、造影剤の注射３時間後に実施される時刻ｔ_３、造影剤の注射２１時間後に実施される時刻ｔ_４および造影剤の注射１週間後に実施される時刻ｔ_５のうちの少なくとも１つの時刻である。

初期時刻ｔ_０および後続時刻ｔ_ｎにおける少なくとも１つの検査は、医療診断に使用するためのものであり得る。

第８の態様では、本発明は、医学的疾患を治療する方法に関するものであって、該方法は、先のナノ粒子の実施形態のいずれかに従ったナノ粒子または先の医薬組成物の実施形態のいずれかに従った医薬組成物を含み、ここで、該方法は、ナノ粒子または医薬組成物を対象に投与する段階を含む。

本方法は、投与経路を含んでいてよく、投与経路は、経口および静脈内のうちの少なくとも１つを含んでいてよい。

本方法は、局所、経腸および非経口のうちの少なくとも１つを含む標的作用を含んでいてよい。

非経口標的作用は、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内および静脈内のうちの少なくとも１つを含んでいてよい。

本方法は、低体温症の治療のためのものであり得る。

本方法は、肝疾患の治療のためのものであり得る。

本方法は、肺の疾患の治療のためのものであり得る。

本方法は、癌の治療のためのものであり得る。

本方法は、アルツハイマー病の治療のためのものであり得る。

本方法は、多発性硬化症の治療のためのものであり得る。

本方法は、パーキンソン病の治療のためのものであり得る。

第９の態様では、本発明は、先の造影剤の実施形態のいずれかに従った造影剤の使用に関するものである。

本造影剤は、アルツハイマー病の診断のために用いられ得る。

本造影剤は、パーキンソン病の診断のために用いられ得る。

本造影剤は、脳卒中の診断に用いられ得る。

本造影剤は、肝疾患の診断に用いられ得る。

本造影剤は、多発性硬化症（ＭＳ）の診断のために用いられ得る。

本技術はまた、以下の番号付けされた実施形態によって定義される。

さらに、本発明は、磁気共鳴イメージングの画像の品質を高めることを可能にし得、さらに、造影剤の投与量を減少させるだけでなく、長期的な快適さを高めることも可能にし得ることから、特に有利であり得る。

以下、ナノ粒子の実施形態について説明する。これらの実施形態は、文字「Ｎ」の後に番号を付けて略記される。本明細書でナノ粒子の実施形態に言及する場合、それらの実施形態を意味する。

Ｎ１．
ナノ粒子であって、
金属系コアと、
金属系コアを実質的に覆って被覆金属系コアを生成する第１の被覆層と、
被覆金属系コアを少なくとも部分的に覆う第２の被覆層と
を備え、
金属系コアは、少なくとも１種の遷移金属を含み、金属系コアは、実質的にゼロ酸化の状態の少なくとも１種の遷移金属を含む、ナノ粒子。

Ｎ２．
少なくとも１種の遷移金属が、Ｆｅ、ＣｏおよびＮｉからなる群より選択される少なくとも１種の遷移金属を含む、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ３．
少なくとも１種の遷移金属が、Ｃｕ、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｍｎ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、ＴｍおよびＣｆからなる群より選択される少なくとも１種の遷移金属を含む、実施形態Ｎ１に記載のナノ粒子。

Ｎ４．
第１の被覆層が、式１で表されるシロキサン系層を備える、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子：

式中、ｎは、１よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数であり、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数である）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つである）からなる群より選択される部分である。

Ｎ５．
式１中の整数ｎが、好ましくは１～１０である、先行する実施形態に記載のナノ粒子。

Ｎ６．
式１中の整数ｎが、好ましくは１～５である、先行する２つの実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ７．
第１の被覆層が、内側末端部と外側末端部とを含み、内側末端部は、第１の被覆層の内表面を画定し、外側末端部は、第１の被覆層の外表面を画定する、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ８．
第２の被覆層が、内側末端部と外側末端部とを含み、内側末端部は、第２の被覆層の内表面を画定し、外側末端部は、第２の被覆層の外表面を画定する、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ９．
第２の被覆層が、少なくとも１つの部分を含む化合物を備える、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ１０．
少なくとも１つの部分が、第２の被覆層の外側末端部に配置されている、先行する２つの実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ１１．少なくとも１つの部分が、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨからなる群より選択される部分であり、Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数である）、－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つである）である、先行する２つの実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ１２．
少なくとも１つの部分が、式２で表される少なくとも１種の化合物を含む、実施形態Ｎ９またはＮ１０に記載のナノ粒子：

式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＸおよび－ＣＯＸからなる群より選択され、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択されるハロゲンであり、
Ｒ_３は、Ｒ_１およびＲ_２とは独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ２０よりも小さいまたはそれに等しい整数である）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つである）からなる群より選択される部分である。

Ｎ１３．
式２で表される化合物におけるＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つが、式２で表される化合物を第１の被覆層に連結する化学結合を形成する、先行する実施形態のいずれかに記載のかつ実施形態Ｎ４～Ｎ７の特徴を有するナノ粒子。

Ｎ１４．
少なくとも１つの部分が、
（ポリ）双性イオンおよび
アルコキシシラン
からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、実施形態Ｎ９またはＮ１０に記載のナノノ粒子。

Ｎ１５．
第２の被覆が、少なくとも１つの官能基で官能化されている、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ１６．
官能基が、
エポキシド
オルガノシロキサン
エポキシシロキサン
アミノアルキルアルコキシシランおよび
テトラアルキルジシロキサン
からなる群より選択される少なくとも１種の化合物に由来する、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ１７．
官能基が、
（ポリ）ペプチドおよび
（ポリ）サッカリド
からなる群より選択される少なくとも１種の化合物に由来し、
（ポリ）ペプチドは、１～１００ｋＤａ、好ましくは１０～５０ｋＤａ、例えば２０～４０ｋＤａの分子量を有する少なくとも１つのペプチドを含み、
（ポリ）サッカリドは、１００～２０００ｋＤａ、好ましくは２００～１５００ｋＤａ、例えば３００～１２００ｋＤａ、例えば４００～１０００ｋＤａの分子量を有する少なくとも１つのサッカリドを含む、実施形態Ｎ１５に記載のナノ粒子。

Ｎ１８．
（ポリ）サッカリドが、
デキストラン
キトサン
グリコーゲン
セルロースおよび
アルジネート
うちの少なくとも１つである、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ１９．
官能基がさらに、
ＤＮＡおよび
ＲＮＡ
のうちの少なくとも１つを含む、実施形態Ｎ１５に記載のナノ粒子。

Ｎ２０．
官能基がさらに、少なくとも１種の鎮痛化合物を含む、実施形態Ｎ１５に記載のナノ粒子。

Ｎ２１．
官能基がさらに、抗体の少なくとも１つを含み、少なくとも１つの抗体は、抗体結合を介して組織中の病変を識別するためのものである、実施形態Ｎ１５に記載のナノ粒子。

Ｎ２２．
病変が脳病変である、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ２３．
化学結合が共有結合である、先行する実施形態のいずれかに記載のかつ実施形態Ｎ１３の特徴を有するナノ粒子。

Ｎ２４．
化学結合が非共有結合である、先行する実施形態のいずれかに記載のかつ実施形態Ｎ１３の特徴を有するナノ粒子。

Ｎ２５．
第１の被覆層が、内表面と外表面とを備える、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ２６．
第１の被覆層の内表面が、金属系コアと化学結合している、先行する実施形態のいずれかに記載のかつ実施形態Ｎ１３の特徴を有するナノ粒子。

Ｎ２７．
ナノ粒子が、立方晶系結晶構造を含む、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ２８．
ナノ粒子が、
正方晶、
斜方晶、
六方晶、
三方晶、
単斜晶、
三斜晶および
基本格子
うちの少なくとも１つの結晶構造を含む、実施形態Ｎ１～Ｎ２６のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ２９．
結晶構造が、１～１００ｎｍのエッジ長さを含む、先行する２つの実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ３０．
結晶構造のエッジ長さが５～８０ｎｍ、好ましくは８～７０ｎｍ、例えば１０～６０、例えば１５～５０ｎｍ、例えば２０～４０ｎｍである、先行する実施形態に記載のナノ粒子。

Ｎ３１．
ナノ粒子の結晶構造が、
体心型
面心型および
側面心型
のうちの少なくとも１つの格子型を含む、先行する実施形態に記載のナノ粒子。

Ｎ３２．
ナノ粒子が、５～８０ｎｍ、好ましくは８～７０ｎｍ、例えば１０～６０、例えば１５～５０ｎｍ、例えば２０～４０ｎｍの直径を有する球状構造を含む、実施形態Ｎ１～Ｎ２６のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ３３．
ナノ粒子が、４０～２１８ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）の範囲の飽和磁化（Ｍ_ｓ）を示す、先行する５つの実施形態のいずれかに記載のかつ実施形態Ｎ２またはＮ３の特徴を有するナノ粒子。

Ｎ３４．
ナノ粒子が、０．０５０Ｔよりも低い、好ましくは０．０１０Ｔよりも低い、例えば０．０１９Ｔの保磁力（Ｈ_ｃ）を示す、先行する６つの実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ３５．
ナノ粒子が強磁性ナノ粒子である、先行する実施形態に記載のナノ粒子。

Ｎ３６．ナノ粒子がフェリ磁性ナノ粒子である、実施形態Ｎ３１に記載のナノ粒子。

Ｎ３７．
ナノ粒子が水溶性である、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ３８．
第１の被覆層が、金属系コアの表面の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９９％を覆う、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ３９．
第１の被覆層で覆われたナノ粒子が、４５ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、好ましくは７０ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、より好ましくは１００ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、例えば１５０ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、例えば１８０ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、例えば２００ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い、例えば２２０ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）よりも高い飽和磁化を示す、先行する実施形態に記載のナノ粒子。

Ｎ４０．
第２の被覆層が、第１の被覆層の外表面の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％を覆う、先行する実施形態のいずれかに記載のかつ実施形態Ｎ６およびＮ７の特徴を有するナノ粒子。

Ｎ４１．
第２の被覆層が、第１の被覆の外表面の９０％またはそれ未満、好ましくは８０％またはそれ未満、より好ましくは７０％またはそれ未満を覆う、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ４２．
ナノ粒子が水溶性であり、０．７よりも低い、好ましくは０．６よりも低い、より好ましくは０．５よりも低い、例えば０．４よりも低い、例えば０．３よりも低い、例えば０．２よりも低い、例えば０．１よりも低い多分散性指数（ＰＤＩ）を示す、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ４３．
ナノ粒子が、磁気共鳴イメージングに適している、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ４４．ナノ粒子が、軟磁性体または外場励起磁性体として使用するためのものである、先行する実施形態のいずれかに記載のナノ粒子。

Ｎ４５．
軟磁場が、１Ｔ～２０Ｔ、好ましくは１．２Ｔ～１５Ｔ、より好ましくは１．５Ｔ～１０Ｔである、先行する実施形態に記載のナノ粒子。

Ｎ４６．
ナノ粒子が、薬物送達に使用するためのものである、先行する実施形態のいずれかに記載のかつ実施形態Ｎ１９およびＮ２０の特徴を有するナノ粒子。

Ｎ４７．
ナノ粒子が、医薬品として使用するためのものである、先行する実施形態のいずれかに記載のかつ実施形態Ｎ１９およびＮ２０の特徴を有するナノ粒子。

以下、合成方法の実施形態について説明する。これらの実施形態は、文字「Ｍ」の後に番号を付けて略記される。本明細書で合成方法の実施形態に言及する場合、それらの実施形態を意味する。

Ｍ１
ナノ粒子を合成する方法であって、該方法は、
（ｉ）Ｍ_ｎＯ_ｍｂＨ_２Ｏ（式中、Ｍは遷移金属、ｎは１～５の整数、ｍは１～１０の整数、ｂは０～２０の整数である）として表される化学構造を有する金属酸化物を含む金属酸化物ナノ粒子を調製する段階と、
（ｉｉ）第１の化合物を含む層で金属酸化物ナノ粒子を実質的に覆う第１の被覆層で金属酸化物ナノ粒子を被覆し、被覆金属酸化物ナノ粒子を生成する段階と、
（ｉｉｉ）被覆金属酸化物ナノ粒子を適切な還元剤で還元し、還元剤が被覆金属酸化物ナノ粒子の金属酸化物を実質的にゼロ酸化の状態まで還元させて被覆金属系コアナノ粒子を生成する段階と、
（ｉｖ）少なくとも１つの部分を含む化合物で被覆金属系コアナノ粒子を少なくとも部分的に覆う第２の被覆層で被覆金属系コアナノ粒子を被覆し、二重被覆金属系コアナノ粒子を得る段階と
を含む、方法。

Ｍ２．
方法が、段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のうちの少なくとも１つで得られた生成物を、適切な洗浄液で複数回洗浄することを含む、先行する実施形態に記載の方法。

Ｍ３．
段階（ｉ）において、方法が、遷移金属塩を前駆体として使用することにより金属酸化物ナノ粒子を調製することを含む、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ４．
遷移金属塩が、硝酸塩のｎ水和物、例えば硝酸塩の非水和物を含む、先行する実施形態に記載の方法。

Ｍ５．
段階（ｉ）において、遷移金属が、Ｆｅ、ＣｏおよびＮｉからなる群より選択される１つである、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ６．
段階（ｉ）において、遷移金属が、Ｃｕ、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｍｎ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、ＴｍおよびＣｆからなる群より選択される１つである、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ７．
段階（ｉ）において、金属酸化物ナノ粒子が、立方晶系結晶構造を含む、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ８．
段階（ｉ）において、金属酸化物ナノ粒子が、
正方晶、
斜方晶、
六方晶、
三方晶、
単斜晶、
三斜晶および
基本格子
うちの少なくとも１つの結晶構造を含む、実施形態Ｍ１～Ｍ３のいずれかに記載の方法。

Ｍ９．
結晶構造が、１～１００ｎｍのエッジ長さを有するサイズを含む、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ１０．
結晶構造のエッジ長さが５～８０ｎｍ、好ましくは８～７０ｎｍ、例えば１０～６０、例えば１５～５０ｎｍ、例えば２０～４０ｎｍである、先行する実施形態に記載の方法。

Ｍ１１．
段階（ｉ）において、金属酸化物ナノ粒子が、５～８０ｎｍ、好ましくは８～７０ｎｍ、例えば１０～６０、例えば１５～５０ｎｍ、例えば２０～４０ｎｍの直径を有する球状結晶構造を含む、実施形態Ｍ１～Ｍ６のいずれかに記載の方法。

Ｍ１２．
段階（ｉ）において、方法が、ワンポット熱分解を介して金属酸化物ナノ粒子を調製することを含む、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ１３．
段階（ｉ）において、方法が、ソルボサーマル合成を介して金属酸化物ナノ粒子を調製することを含む、実施形態Ｍ１～Ｍ１１のいずれかに記載の方法。

Ｍ１４．
金属酸化物を調製することが、５０～８００℃、好ましくは８０～５００℃、より好ましくは１００～２００℃の範囲の合成温度を含む、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ１５．
金属酸化物を調製することが、１０ＭＰａよりも低い、好ましくは５ＭＰａよりも低い、より好ましくは１ＭＰａよりも低い、例えば０．８ＭＰａよりも低い、例えば０．６ＭＰａよりも低い、例えば０．１ＭＰａよりも低い合成圧力を含む、先行する３つの実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ１６．
方法が、段階（ｉ）において、１～１００ｋＤａ、好ましくは５～８０ｋＤａ、より好ましくは１０～４０ｋＤａの分子量を有する少なくとも１種の化合物を含む少なくとも１種のサイズ制御剤の添加を介して金属酸化物ナノ粒子のサイズを制御することを含む、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ１７．
サイズ制御剤が、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
酢酸アセチルおよび
界面活性剤であるオレイン酸
のうちの少なくとも１つを含む、先行する実施形態に記載の方法。

Ｍ１８．
段階（ｉ）を、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
エタノールおよび
水
のうちの少なくとも１つを含む少なくとも１種の化合物を含む反応媒体中で行う、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ１９．
段階（ｉｉ）において、シラン系化合物が、式３で表される化合物を含む、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法：

式中、ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ２０よりも小さいまたはそれに等しい整数であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ２０よりも小さいまたはそれに等しい整数である）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つである）からなる群より選択される少なくとも１つの部分を含む。

Ｍ２０．
段階（ｉｉｉ）において、適切な還元剤が、ＣａＨ_２、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＬｉＡｌＨ_４、Ｍｎ^２＋、ＭｇまたはＨ_２ガス、ＡＩおよび／またはＡＩＩ族からの金属、ならびにＶＩＩ族からのハロゲンのうちの少なくとも１つを含む、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ２１．
方法が、段階（ｉｖ）において、少なくとも１つの部分が、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数である）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つである）からなる群より選択される部分を含む、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ２２．
段階（ｉｖ）において、少なくとも１つの部分が、式２で表される少なくとも１種の化合物を含む、実施形態Ｍ１～Ｍ２０のいずれかに記載の方法：

式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＸおよび－ＣＯＸからなる群より選択される少なくとも１つの部分を含み、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択されるハロゲンであり、
Ｒ_３は、Ｒ_１およびＲ_２とは独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数である）であってよい）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つである）からなる群より選択される少なくとも１つの部分を含む。

Ｍ２３．
方法が、式２で表される化合物を、式２で表される化合物のＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つを介して、式３で表される化合物を含む第１の被覆層に連結することを含む。先行する実施形態に記載のかつ実施形態Ｍ１９の特徴を有する方法。

Ｍ２４．
第２の被覆金属系コアナノ粒子が、１～１００ｎｍのエッジ長さを有する立方晶系結晶構造を含む、先行する実施形態に記載の方法。

Ｍ２５．
立方晶系結晶構造のエッジ長さが５～８０ｎｍ、好ましくは１０～６０ｎｍ、例えば１５ｎｍである、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ２６．
少なくとも１種のサイズ制御化合物の１つまたは複数が分散剤である、先行する方法の実施形態のいずれかに記載のかつ実施形態Ｍ１６の特徴を有する方法。

Ｍ２７．
段階（ｉ）において、方法が、
金属酸化物および
サイズ制御剤
の少なくとも１つの化学量論比を制御することにより、金属酸化物ナノ粒子のサイズを制御することを含む、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ２８．
サイズ制御剤と金属酸化物との化学量論比がＡ：Ｂであり、ここで、Ａはサイズ制御剤であり、Ｂは金属酸化物であり、化学量論比は、１：３～１：１５０、好ましくは１：４～１：１２０、より好ましくは１：４～１：１１０、例えば１：５～１：１２０、例えば１：５～１：１１０、例えば１：６～１：１００、例えば１：８～１：９０、例えば１：１０～１：５０、例えば１：１２～１：４０の範囲である、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ２９．
金属酸化物ナノ粒子のサイズを制御する段階が、合成温度を制御することを含み、ここで、合成温度は、１２０～２２０℃、好ましくは１４０～２００℃、より好ましくは１５０～１９０℃、例えば１６０℃である、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ３０．
段階（ｉｉ）において、方法が、金属酸化物ナノ粒子を還元することを含み、それによって、ナノ粒子のエッジ長さまたは直径が、初期エッジ長さまたは直径の２０％よりも低い範囲、好ましくは１０％よりも低い範囲、より好ましくは初期エッジ長さまたは直径の５％よりも低い範囲で増加する、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ３１．
段階（ｉｉｉ）において、方法が、被覆金属酸化物を１０００℃よりも低い、好ましくは８００℃よりも低い、より好ましくは５００℃よりも低い還元温度で還元することを含む、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ３２．段階（ｉｉｉ）において、方法が、１０^－３Ｐａよりも低い、好ましくは１０^－４Ｐａよりも低い、より好ましくは１０^－５Ｐａよりも低い、例えば１０^－６Ｐａよりも低い還元圧力で被覆金属酸化物を還元することを含む、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ３３．
方法が、磁気共鳴イメージングで使用するためのナノ粒子を調製するのに適している、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ３４．
方法が、磁気分離に使用するためのナノ粒子を調製するのに適している、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｍ３５．
方法が、薬物送達に使用するためのナノ粒子を調製するのに適している、先行する方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

以下、造影剤の実施形態について説明する。これらの実施形態は、文字「Ａ」の後に番号を付けて略記される。本明細書で造影剤の実施形態に言及する場合、それらの実施形態を意味する。

Ａ１
先行するナノ粒子の実施形態のいずれかに記載のナノ粒子を備える造影剤。

Ａ２．
造影剤がさらに、ナノ粒子を分散させるための適切な媒体を含み、ここで、適切な媒体は、ナノ粒子を分散させ、それによって造影剤溶液を形成させる、先行する実施形態に記載の造影剤。

Ａ３．
造影剤が、磁気共鳴イメージングに使用するためのものである、先行する実施形態に記載の造影剤。

Ａ４．
磁気共鳴イメージングにおける造影剤の使用が、医療のためのものである、先行する実施形態に記載の造影剤。

Ａ５．
造影剤が、全身イメージングに使用するためのものである、先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤。

Ａ６．
造影剤が、器官イメージングに使用するためのものである、先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤。

Ａ７．
造影剤が、軟部組織の特性評価に使用するためのものである、先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤。

Ａ８．
造影剤が、肝臓および／または脾臓の腫瘍および／または転移の診断に使用するためのものである、先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤。

Ａ９．
造影剤が、脳イメージングに使用するためのものである、先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤。

Ａ１０．
造影剤が、腫瘍の脳イメージングに使用するためのものである、先行する実施形態のいずれかに記載の造影剤。

Ａ１１．
造影剤が、アルツハイマー病の脳イメージングに使用するためのものである、実施形態Ａ９に記載の造影剤。

Ａ１２．
造影剤が、パーキンソン病の予備的診断に使用するためのものである、先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤。

Ａ１３．
造影剤が、多発性硬化症（ＭＳ）の予備的診断に使用するためのものである、先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤。

以下、組成物の実施形態について説明する。これらの実施形態は、文字「Ｃ」の後に番号を付けて略記される。本明細書で組成物の実施形態に言及する場合、それらの実施形態を意味する。

Ｃ１．
先行するナノ粒子の実施形態のいずれかに記載のナノ粒子を備える組成物。

Ｃ２．
組成物が、肝臓、脾臓、腎臓、血液、心臓および脳細胞のうちの少なくとも１つを含む標的集団を標的とするように構成されている、先行する実施形態に記載の組成物。

Ｃ３．
組成物が、磁気共鳴イメージング用の先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤として使用するために構成されている、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の組成物。

以下、医薬組成物の実施形態について説明する。これらの実施形態は、文字「Ｐ」の後に番号を付けて略記される。本明細書で医薬組成物の実施形態に言及する場合、それらの実施形態を意味する。

Ｐ１．
先行するナノ粒子の実施形態のいずれかに記載のナノ粒子を備える医薬組成物。

Ｐ２．
医薬組成物が少なくとも１種の分散剤を含む、先行する実施形態に記載の医薬組成物。

Ｐ３．
医薬組成物が少なくとも１種の医薬品添加剤を含む、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。

Ｐ４．
医薬組成物が医薬品として使用するためのものである、先行する医薬組成物の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。

Ｐ５．
医薬組成物が肝疾患の治療のためのものである、先行する医薬組成物の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。

Ｐ６．
医薬組成物が、癌および／または転移性癌の治療のためのものである、先行する医薬組成物の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。

Ｐ７．
医薬組成物が低体温症の治療のためのものである、先行する医薬組成物の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。

Ｐ８．
医薬組成物が光線力学療法のためのものである、先行する医薬組成物の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。

以下、画像取得方法の実施形態について説明する。これらの実施形態は、文字「Ｉ」の後に番号を付けて略記される。本明細書で画像取得方法の実施形態に言及する場合、それらの実施形態を意味する。

Ｉ１．
磁気共鳴画像を取得する方法であって、該方法が、
磁気共鳴イメージングを受けるように選択された対象に、先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤を投与する段階と、
対象の造影磁気共鳴画像を取得する段階と
を含む、方法。

Ｉ２．
造影剤を投与する段階が、注射を介して造影剤を投与することを含む、先行する実施形態に記載の方法。

Ｉ３．
造影剤を投与する段階が、経口投与を介して造影剤を投与することを含む、実施形態Ｉに記載の方法。

Ｉ４．
造影磁気共鳴画像を取得する段階が、
Ｔ１強調検査および
Ｔ２強調検査
のうちの少なくとも１つを含む、先行する画像取得方法のいずれかに記載の方法。

以下、造影方法の実施形態について説明する。これらの実施形態は、文字「Ｅ」の後に番号を付けて略記される。本明細書で造影方法の実施形態に言及する場合、それらの実施形態を意味する。

Ｅ１．
造影磁気共鳴イメージングの方法であって、該方法が、
磁気共鳴画像パルスの緩和部分の間に標的集団の緩和率が増加した磁気共鳴画像を生成するために、先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤を使用する段階を含み、
緩和率の増加は、造影剤に含まれるナノ粒子を介して達成される、方法。

Ｅ２．
方法が、先行する画像取得方法の実施形態のいずれかに記載の画像取得方法を実行する段階を含む、先行する実施形態に記載の方法。

Ｅ３．
方法が、
Ｔ１強調検査および
Ｔ２強調検査
のうちの少なくとも１つを実施することを含む、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｅ４．
少なくとも１つの検査が、複数の異なる時刻に実施され、ここで、異なる時刻は、
初期時刻ｔ_０、
少なくとも１つの後続時刻ｔ_ｎ
のうちの少なくとも１つを含む、先行する実施形態に記載の方法。

Ｅ５．
初期時刻ｔ_０における少なくとも１つの検査が、磁気共鳴イメージングを受けるように選択された対象に造影剤を注射する前に行われる、先行する実施形態に記載の方法。

Ｅ６．
後続時刻ｔ_ｎにおける少なくとも１つの検査が、磁気共鳴イメージングを受けるように選択された対象に造影剤を注射する前に行われる、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｅ７．
後続時刻ｔ_ｎにおける少なくとも１つの検査が、
造影剤の注射１０分後に実施される時刻ｔ_１、
造影剤の注射５０分後に実施される時刻ｔ_２、
造影剤の注射３時間後に実施される時刻ｔ_３、
造影剤の注射２１時間後に実施される時刻ｔ_４および
造影剤の注射１週間後に実施される時刻ｔ_５
のうちの少なくとも１つの時刻である、先行する実施形態に記載の方法。

Ｅ８．
初期時刻ｔ_０および後続時刻ｔ_ｎにおける少なくとも１つの検査が、医療診断に使用するためのものである、先行する造影方法の実施形態のいずれかに記載の方法。

以下、治療方法の実施形態について説明する。これらの実施形態は、文字「Ｔ」の後に番号を付けて略記される。本明細書で治療方法の実施形態に言及する場合、それらの実施形態を意味する。

Ｔ１．
医学的疾患を治療する方法であって、該方法は、先行するナノ粒子の実施形態のいずれかに記載のナノ粒子または先行する医薬組成物の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで、該方法は、
ナノ粒子または医薬組成物を対象に投与する段階を含む、方法。

Ｔ２．
方法が投与経路を含み、ここで、投与経路は、
経口および
静脈内
のうちの少なくとも１つを含む、先行する実施形態に記載の方法。

Ｔ３．
方法が、
局所、
経腸および
非経口
のうちの少なくとも１つを含む標的作用を含む、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｔ４．
非経口的標的作用が、
皮内、
皮下、
筋肉内、
腹腔内および
静脈内
のうちの少なくとも１つを含む、先行する実施形態に記載の方法。

Ｔ５．
方法が、低体温症の治療のためのものである、先行する治療の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｔ６．
方法が、肝疾患の治療のためのものである、先行する治療の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｔ７．
方法が、肺の疾患の治療のためのものである、先行する治療の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｔ８．
方法が、癌の治療のためのものである、先行する治療の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｔ９．
方法が、アルツハイマー病の治療のためのものである、先行する治療の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｔ１０．
方法が、多発性硬化症の治療のためのものである、先行する治療の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｔ１１．
方法が、パーキンソン病の治療のためのものである、先行する治療の実施形態のいずれかに記載の方法。

以下、使用の実施形態について説明する。これらの実施形態は、文字「Ｕ」の後に番号を付けて略記される。本明細書で使用の実施形態に言及する場合、それらの実施形態を意味する。

Ｕ１．
先行する造影剤の実施形態のいずれかに記載の造影剤の使用。

Ｕ２．
造影剤が、アルツハイマー病の診断に用いられる、先行する実施形態に記載の使用。

Ｕ３．
造影剤が、パーキンソン病の診断に用いられる、先行する２つの実施形態のいずれかに記載の使用。

Ｕ４．
造影剤が、脳卒中の診断に用いられる、先行する使用の実施形態のいずれかに記載の使用。

Ｕ５．
造影剤が、肝疾患の診断に用いられる、先行する使用の実施形態のいずれかに記載の使用。

Ｕ６．
造影剤が、多発性硬化症（ＭＳ）の診断に用いられる、先行する使用の実施形態のいずれかに記載の使用。

次に、本発明の実施形態を示す添付図面を参照して、本発明を説明する。これらの実施形態は、本発明を例示するのみであり、限定するものではない。

本発明の実施形態によるナノ粒子の正面図を示す。 本発明の実施形態による二酸化ケイ素の第１の層と双性イオン性ドーパミンスルホン酸塩の第２の層とで被覆されたナノ粒子の合成段階を示す。 本発明の実施形態による反応混合物の色移行を示す。 本発明の実施形態によるナノ粒子のサンプル１、サンプル２およびサンプル３のＴＥＭ画像を示す。 本発明の実施形態による二酸化ケイ素の第１の層と双性イオン性ドーパミンスルホン酸塩の第２の層とで被覆されたナノ粒子のＩＲスペクトルを示す。 本発明の実施形態による熱分解および還元機構を示す。 本発明の実施形態による二酸化ケイ素で被覆された金属酸化物ナノ粒子および二酸化ケイ素で被覆された金属ナノ粒子のＴＥＭ画像を示す。 本発明の実施形態による段階（ｉｉｉ）の前後に二酸化ケイ素で被覆されたナノ粒子のＰＸＲＤパターンを示す。 本発明の実施形態による被覆金属系コアの飽和磁化（Ｍ_ｓ）および保磁力場（Ｈ_ｃ）を示す。 本発明の実施形態による第１のシロキサン層とアミノシランの第２の層とで被覆されたナノ粒子の合成段階を示す。 （Ａ、Ｂ）本発明の実施形態によるナノ粒子のＰＸＲＤパターンを示す。（Ｃ、Ｄ）本発明の実施形態によるナノ粒子のＴＥＭ画像を示す。 本発明の実施形態によるα－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２の磁気測定の磁気ヒステリシス曲線を示す。 本発明の実施形態によるアミノシラン層で被覆された金属系ナノ粒子のＦＴＩＲスペクトルを示す。 （ａ）ＳｉＯ_２（γ－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２）で被覆された球状マグヘマイトのＰＸＲＤパターンを示す。（ｂ）ＳｉＯ_２（γ－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２）で被覆された球状マグヘマイトのＴＥＭ画像を示す。 本発明の実施形態によるα－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２およびγ－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２ナノ粒子に関するｒ_２緩和率の値を示す。 本発明の実施形態による造影剤注射前後のラットの身体のＴ１およびＴ２強調磁気共鳴イメージング検査を示す。 本発明の実施形態による造影剤注射前後のラットの身体のＴ１およびＴ２強調磁気共鳴イメージング検査を示す。 本発明の実施形態による造影剤注射前後のラットの脳のＴ１およびＴ２強調磁気共鳴イメージング検査を示す。 本発明の実施形態による二酸化ケイ素で被覆された鉄ナノ粒子の対象への注射前後の時間依存性インビボ磁気共鳴イメージングを示す。 すべての図面にすべての参照符号が示されているわけではないことに留意されたい。代わりに、いくつかの図面では、簡潔にして図示を簡単にするために、いくつかの参照符号を省略している。次に、添付図面を参照して本発明の実施形態を説明する。

図１は、本発明の実施形態によるナノ粒子１００の正面図を示す。簡単に言えば、ナノ粒子１００は、コアと、コアを取り囲む第１の層と、第１の層を取り囲む第２の層とを備えることができ、それぞれ参照数字１０２、１０４および１０６で概念的に識別される。

一実施形態では、ナノ粒子１００は、金属系コア、例えば、遷移金属を含むコア１０２を備えていてよい。ここではすべての例が鉄系コアに基づいて与えられているが、他の金属も可能であり得ることが理解されるべきであり、例えば、コア１０２は、他の金属または少なくとも他の遷移金属、例えば、第一遷移系列からの金属、例えば、限定されないがコバルトおよびニッケルなどの遷移系列からの金属を含んでいてよい。したがって、コア１０２は、金属系コア１０２または金属性コア１０２とも呼ばれることがある。さらに、金属系コア１０２は、ナノ球体、ナノキューブなどの少なくとも１つのナノ構造を含んでいてよい。

さらに、ナノ粒子１００は、実質的に金属系コア１０２を覆う第１の被覆層１０４を備えていてよい。第１の被覆層は、第１の層１０４または第１の被覆層１０４とも呼ばれることがある。換言すると、第１の被覆層１０４は、金属系コア１０２を周囲環境から保護するように構成された機能層を含んでいてよい。例えば、本発明の一実施形態では、金属系コア１０２は、酸化状態がゼロの金属を含んでいてよく、これは、場合によっては、ナノ粒子１００を多くの用途、例えば磁気共鳴において、材料の磁気特性が重要な役割を果たす技術分野などで利用することを可能にし得る物理的、化学的および／または物理化学的特性を有し得ることから、特に有利であり得る。

一実施形態では、第１の被覆層１０４は、例えば、シラン系被覆を含んでいてよい。簡単に言えば、ケイ素のアルコキシド、例えばオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）などのシラン含有化合物を、反応媒体、例えば溶媒に、例えば滴下して添加してよい。金属系コア１０２は、例えば、反応媒体中に浸漬されてよく、ここで、金属系コア１０２は、ゾル－ゲル反応を受けることができ、それによってシラン含有化合物が金属系コア１０２の表面と反応して第１の被覆層１０４を形成し得る。

金属系コアの典型的に高い反応性に基づき、金属系コア１０２は、実際には、シラン含有化合物で被覆されてよい金属酸化物系コアを含んでいてよく、ここで、被覆金属酸化物系コアは、その後、還元プロセスに供されてよく、それによって、金属酸化物系コアは、被覆金属系コア１０４'を得るために酸化状態ゼロに還元されてよいことが理解されるべきである。

また、第１の被覆層１０４は、単層および／または多層被覆を含んでよいことが理解されるべきである。例えば、第１の被覆層１０４がシラン含有化合物を前駆体として形成される場合、シラン含有化合物は１つまたは複数の被覆層を構築してよく、ここで、１つまたは複数の被覆層はシロキサン結合を含んでいてよく、例えば、第１の被覆層１０４は金属被覆界面を含んでいてよく、ここで、金属－シロキサン結合が観察され得る。かかる結合は、金属酸化物系コアに化学的に結合した被覆層をもたらし、これは、その後の段階において、金属酸化物系コアを還元して、第１の被覆層１０４で被覆された金属系コア１０２を得ることを可能にし得ることから、場合によっては特に有利であり得る。したがって、第１の被覆層１０４で（実質的に）覆われた金属系コア１０２は、第１の被覆金属系コア１０４'または単に被覆金属コア１０４'とも呼ばれることがあり、還元プロセスに供される前は、被覆金属酸化物系コアとも呼ばれることがある。さらに、第１の被覆層１０４は、金属系コア１０２の酸化状態を変化させ得る任意の再酸化プロセスを妨げることを可能にし得、すなわち、金属系コア１０２を周囲から隔離することを可能にし得、コア１０２の酸化を回避するのに有益であり得る。

一実施形態では、被覆金属コア１０４'は、第２の被覆層１０６によって少なくとも部分的に覆われてよい。簡単に言えば、第２の被覆層１０６は、ナノ粒子１００に特定の特性を付与することを可能にし得る特徴である、調整可能であり得る少なくとも１つの官能基を含む化合物を含んでいてよく、ここで、少なくとも１つの官能基は、例えば、水などの所定の媒体に対するナノ粒子の親和性を高めることができ、その後に、例えば溶媒和シェルの形成を可能にし得、その結果、前述の媒体、すなわちこの例では水中にナノ粒子１００を分散しやすくし得る。

換言すると、ナノ粒子１００は、ナノスケールの少なくとも１つの寸法を含む（定義された）形状を有する金属系コア１０２を備える機能性ナノ材料であってよく、金属系コア１０２は、特定の特性、例えば、高い飽和磁化（Ｍ_Ｓ）を有する金属を含んでいてよく、磁気共鳴などの多くの分野でナノ粒子１００の適用を可能にし得る。本発明の実施形態では、ナノ粒子の形状は、立方体構造を含んでいてよく、立方体構造の少なくとも１つのエッジ長さはナノスケールである。

さらに、金属系コア１０２は、鉄、コバルト、ニッケルなどの遷移金属を含んでいてよい。遷移金属系コア１０２を有することは、例えば、複数の出発金属酸化物を使用するなど、遷移金属の特性の利用を可能にし得ることから特に有益であり得、これは、遷移金属が、実現可能な酸化状態間の比較的低いエネルギーギャップの結果として、多くの酸化状態で化合物を形成することがよく知られているためである。この特性は、複数の出発材料から再現性のある金属系コア１０２を得ることを可能にし得ることから、特に有利であり、例えば、酸化第一鉄だけでなく酸化第二鉄からも金属系コア１０２を得ることが可能であり得る。金属系コア１０２はまた、金属遷移の異なる化合物から出発して合成されてもよく、例えば、後に金属性鉄に還元するために硝酸第二鉄から出発して酸化第二鉄を得ることが可能であり得ることが理解されるべきである。

第１の被覆層１０４は、金属系コア１０２を実質的に覆っていてよく、これにより、金属系コア１０２を周囲環境から隔離することが可能になる。第１の被覆層１０４は、例えば、式１で表されるような化学構造を有する化合物を含むシロキサン系層であってよい：

式中、ｎは１～１５の整数であり、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、複数の官能基から独立して選択される部分である。例えば、一実施形態では、シロキサン系層は、酸化鉄ナノ粒子の表面にオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）などのシラン系化合物を結合することを含み得る。したがって、ＴＥＯＳは、図２の段階（ｉｉ）に示されているように、酸化鉄ナノ粒子上にシロキサン系層を形成することができる。

実施例１：双性イオン性ドーパミンスルホン酸塩で被覆された立方体ＦｅＯ＠ＳｉＯ２ナノ粒子の合成および磁性
図２は、二酸化ケイ素の第１の層と双性イオン性ドーパミンスルホン酸塩を含む第２の層とで被覆された鉄ナノ粒子を合成するために順次に辿られる複数の段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を概略的に示したものである。

図２の（ｉ）は、第１の段階（ｉ）を概略的に示しており、酸化鉄（Ｆｅ_２Ｏ_３）は、ここで説明する方法を介して、約２５ｎｍの立方体ナノ粒子合成として合成した。立方体酸化鉄ナノ粒子は、熱分解によって合成し、ここで、硝酸鉄（ＩＩＩ）ｎ水和物（Ｆｅ（ＮＯ_３）_３・ｎＨ_２Ｏ、９９．９９９％、Ａｌｄｒｉｃｈ社）の溶液を使用した。無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、９９．８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）１．５ｍＬに溶解して３ｇのＦｅ（ＮＯ_３）_３・ｎＨ_２Ｏを得た。その後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）０．５ｇを溶液に加えて反応混合物を調製し、３０分間撹拌した。反応混合物を１６０℃で２時間維持した。

当初、図３に示されているように、反応混合物は赤褐色であったが（図３のＡ）、淡褐色になって徐々に黒褐色に変化し（図３のＢ）、これは、最終溶液、最終黒褐色溶液、最終黒褐色コロイド溶液、最終黒褐色混合物、最終黒褐色コロイド溶液または単に最終混合物とも呼ばれることがある。さらに、最終黒褐色コロイド溶液をもう１時間撹拌し、室温まで冷却し、エタノール５０ｍＬを加えて不安定化させ、これによりナノ粒子を含む沈殿物を形成させた。この沈殿物を遠心分離により回収し、２回洗浄して過剰な界面活性剤および／または反応副生成物を除去した。回収したナノ粒子は、エタノール溶液中で保持した。

図２の（ｉｉ）は、第２の段階（ｉｉ）を概略的に示しており、酸化鉄ナノ粒子は、ここで説明する方法を介して二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２）で被覆した。エタノール１００ｍＬと精製水１０ｍＬとを２００ｒｐｍで１０分間撹拌して水－エタノール溶液を調製した。ナノ粒子２５ｍｇをエタノール（２ｍｌ）に溶解し、水－エタノール溶液に加え、３０分間撹拌した。その後、水酸化アンモニウム溶液（ＮＨ_４ＯＨ（２８％ｗ／ｗ））２．５ｍＬを、ナノ粒子を含む溶液の水－エタノール溶液に滴加し、３０分間撹拌した。並行して、１ｍＬのＴＥＯＳを３０ｍＬのエタノールに溶解してオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）溶液を調製し、３０分間撹拌してＴＥＯＳ－エタノール溶液を得た。

次いで、ＴＥＯＳ－エタノール溶液４ｍＬをナノ粒子溶液に８時間かけて滴加し、ＳｉＯ_２で被覆されたナノ粒子（これは被覆ナノ粒子とも呼ばれることがある）を含む沈殿物を得た。この沈殿物を遠心分離により回収し、数回、例えば２回洗浄して、過剰な界面活性剤および／または反応副生成物を除去した。回収した被覆ナノ粒子は、エタノール溶液中で保持した。

図２の（ｉｉｉ）は、第３の段階（ｉｉｉ）を概略的に示しており、二酸化ケイ素で被覆された酸化鉄ナノ粒子（Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２）を、ＣａＨ_２法を介して水素化カルシウム（ＣａＨ_２）で還元した。酸化第二鉄ナノ粒子は単に例示的なものであり、他の酸化物、例えば、金属の他の酸化状態を含む酸化物および／または同様の酸化状態を含む複数の異なる金属、例えば、特にコバルトおよびニッケルの酸化物も適していることが理解されるべきである。調製はグローブボックス内で行い、反応はＰｙｒｅｘ（登録商標）管内で行った。Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２粉末をＣａＨ_２と１：４の割合で混合し、粉砕して混合粉末を得て、次いでこれをＰｙｒｅｘ（登録商標）管に移した。その後、図３に示されているように、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）管（反応管とも呼ばれることがある）を真空下で密封した。この反応管を炉に移し、数日間反応温度を３００℃に維持して、還元型ナノ粒子を得た。還元型ナノ粒子は、塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）をメタノールに１：４の割合で溶解して調製した塩化アンモニウム溶液中で実施される磁石洗浄を介して洗浄した。換言すると、ＮＨ_４Ｃｌ溶液による還元型ナノ粒子の洗浄は、還元型ナノ粒子（粉末）をビーカ中の該溶液に加えて、ビーカの壁面に磁石を近づけ、磁性体であるナノ粒子の回収を可能にすることで行った。ＮＨ_４Ｃｌ溶液を廃棄し、ナノ粒子をエタノールでさらに洗浄した。

図２の（ｉｖ）は、第４の段階（ｉｖ）を概略的に示しており、二酸化ケイ素で被覆された鉄ナノ粒子は、ここで説明する方法を介して合成された双性イオン性ドーパミンスルホン酸塩（ＺＤＳ）で被覆した。

段階（ｉｖ）のＷｅｙら（Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔ．１２ ２２－２５ ２０１２）によって記載されているような最初の合成段階で、５００ｍＬ丸底フラスコ中のエタノール１５０ｍＬにドーパミン塩酸塩１．１３７６ｇ（６ｍｍｏｌ）を溶解することによってドーパミンの溶液を調製することにより、ドーパミンスルホン酸塩を得た。フラスコを排気し、アルゴンで逆充填した後、水酸化アンモニウム２８ｗ／ｗ％（４１６μＬ、３ｍｍｏｌ）および１，３－プロパンスルトン（７９９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を５０℃に加熱し、１８時間撹拌し、白色沈殿物を得た。白色沈殿物は、濾過を介して、エタノールで数回、例えば３回洗浄した後、残留する白色固体として分離された。残留する白色固体を減圧下で乾燥させ、核磁気共鳴（ＮＭＲ）により特性評価を行った結果、残留する白色固体は純粋なドーパミンスルホン酸塩（ＤＳ）を含んでいることが判明した。^１Ｈおよび^１３Ｃスペクトルの完全な割り当てが、２Ｄ ＦＴ法により得られた。以下のスペクトルを含む３－｛［２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－エチル］アミノ｝プロパン－１－スルホン酸である。^１Ｈ ＮＭＲ（８００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５''），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２''），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－６''），３．１９（ｔ，Ｊ＝２ｘ７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－１'），３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３），２．８９（ｔ，Ｊ＝２ｘ７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－１），２．８０（ｔ，Ｊ＝２ｘ７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－２'），２．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２）。^１３Ｃ ＮＭＲ（２０１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１４４．０２（Ｃ－３''），１４２．８５（Ｃ－４''），１２８．７２（Ｃ－１''），１２０．９０（Ｃ－６''），１１６．２６（Ｃ－２'' ａｎｄ Ｃ－５''），４８．４５（Ｃ－１'），４７．５８（Ｃ－１），４５．９３（Ｃ－３），３０．７５（Ｃ－２'），２０．９５（Ｃ－２）。

段階（ｉｖ）の第２の合成段階において、５００ｍＬ丸底フラスコ中のＤＭＦ１５０ｍＬに溶解してドーパミンスルホン酸塩（０．３２８６ｇ、１ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を調製することにより双性イオン性ドーパミンスルホン酸塩を得た。ＤＭＦ溶液に無水炭酸ナトリウム（０．２５４４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、これをＤＭＦ溶液中で部分的に溶解させた。その後、フラスコを排気し、Ｎ_２で数回、例えば３回逆充填した後、ヨードメタン（２．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で５～１０時間撹拌した結果、炭酸ナトリウムが完全に溶解し、その結果、メチル化段階の完了とともに溶液は黄色に変化した。ＤＭＦを、ロータリーエバポレータを用いて４０℃で除去し、油状の混合物を得た。ＤＭＦと酢酸エチルとの混合物（１：１０ｖ／ｖ）を加え、淡黄色の粗生成物を沈殿物として得て、これを濾過により分離した。濾過後、粗生成物にＤＭＦ－アセトン溶液（１：１０ｖ／ｖ）を加えて混合溶液を得て、これを５５℃で２時間還流させた。混合溶液をさらに濾過し、残留する沈殿物を回収した。記載された手順、すなわち還流および濾過プロセスをさらに２回繰り返し、それによって白色固体粉末を得て、ＮＭＲにより特性評価を行い、これにより、白色固体が、図５に示されているような分子構造を有し、以下のスペクトルを含む純粋な双性イオン性ドーパミンスルホン酸塩（ＺＤＳ）であることが判明した：^１Ｈ ＮＭＲ（８００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５''），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２''），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－６''），３．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１'），３．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３），３．０６（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２，２．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２'），２．８６（ｔ，Ｊ＝２ｘ７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－１），２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２）。^１３Ｃ ＮＭＲ（２０１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１４４．０２（Ｃ－３''），１４２．８８（Ｃ－４''），１２８．０２（Ｃ－１''），１２１．０２（Ｃ－６''），１１６．４０（Ｃ－２''），１１６．２９（Ｃ－５''），６４．４２（Ｃ－１'），６１．７９（Ｃ－３），５０．５８（ｔ，^１Ｊ_ＣＮ＝３．５Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ_３）_２，４６．９２（Ｃ－１），２７．５０（Ｃ－２'），１７．９５（Ｃ－２）。

その後、二酸化ケイ素で被覆された鉄ナノ粒子に、ここで説明する水溶性双性イオンドーパミンスルホン酸塩（ＺＤＳ）を被覆させた。

エタノール（１００ｍｌ）と精製水（１０ｍｌ）とを２５０ｒｐｍまで数分間混合撹拌して水－エタノール溶液を調製した。ナノ粒子２５ｍｇをエタノール（２ｍｌ）に溶解し、水－エタノール溶液に加え、３０分間撹拌した。その後、１：２の比でＺＤＳ粉末を加え（５０ｍｇ）、ナノ粒子を含む沈殿物を得て、遠心分離によって回収し、２回洗浄して過剰な界面活性剤および／または反応副生成物を除去した。回収したナノ粒子は、エタノール中に保持した。

さらに、上記で説明されかつ図２および図６に示されている合成は、ここで説明するように、複数の特性評価法によって支持されている。

特記されていない化学物質はすべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手し、未処理のまま使用した。空気感受性の高い材料は、Ｏｍｎｉ－Ｌａｂ ＶＡＣグローブボックス内で乾燥窒素雰囲気下に０．２ｐｐｍ未満の酸素レベルで取り扱った。溶媒はすべてＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から購入した分光光度計グレードのものであった。酸化鉄ナノ粒子の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像は、２００ｋＶで動作するＪＥＯＬ ２００ＣＸ電子顕微鏡で得た。ＴＥＭサンプルは，サンプルを含むメタノール溶液を銅グリッド上に滴下して調製した。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）測定は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａを用いて行った。ナノ粒子の結晶サイズを推定するために、半値全幅（ＦＷＨＭ）ピークを（１１１）ピークにフィットさせ（Ｈｉｇｈ Ｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓを用いる）、Ｓｈｅｒｒｅｒの式を適用した：

式中、Ｋ、λ、βおよびθは、それぞれ形状係数、Ｘ線波長、最大強度の半分での線幅およびブラッグ角度を表す。磁気特性は，振動サンプル型磁力計（ＶＳＭ）オプション付きの物性測定システムを用いて特性評価した。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ測定は、Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ社）で行った。元素分析は、バックグラウンド補正用の重水素ランプを装着したＳｐｅｃｔｒａ ＡＡ ２２０Ｆフレーム原子吸光分光計（Ｖａｒｉａｎ社（オーストラリア国モルグレイブ在）で実施した。

以下の表１に、Ｆｅ_２Ｏ_３ナノ粒子の合成データ、平均ナノ粒子径およびナノ粒子形状を示す。ナノ粒子の形状およびサイズは、ＴＥＭ分析により決定した。図７に、サンプル１、サンプル２、サンプル３の３つのサンプルでの測定例を示す。

表１．Ｆｅ_２Ｏ_３ナノ粒子の合成

赤外分光法（ＩＲ）測定は、光源としてＧｌｏｗｂａｒ（抵抗加熱式ＳｉＣ棒）、検出器に液体窒素冷却－テルル化カドミウム水銀（ＬＮ－ＭＣＴ）を用いた干渉計ＶＥＲＴＥＸ ８０ｖ Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴ／ＩＲで行った。測定は、室温（２９８Ｋ）で、２ｍｍアパーチャ、０．５ｃｍ^－１分解能を用いて行った。ＩＲスペクトルは、純粋な乾燥ＫＢｒ粉末を混合したサンプル材料のプレスしたペレット（直径３ｍｍ）上で取得した。吸収線が強すぎるため、かかる希釈が必要であった。測定中、サンプルは１ｈＰａ（Ｅ－３ａｔｍ）の圧力区画のエバキュエータに保持した。図５に示すＩＲスペクトルから、ＺＤＳによるＦｅ＠ＳｉＯ_２ナノ粒子の被覆に成功したことが判明する。改変後、スペクトル結合であるＳ＝Ｏ、Ｃ－Ｎ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ－ＨおよびＯＨ伸縮モードが、それぞれ１３００ｃｍ^－１、１３５０ｃｍ^－１、１６９０ｃｍ^－１、２９５０ｃｍ^－１および３４００ｃｍ^－１付近に現れる。Ｓｉ－Ｏ－Ｓｉ伸縮モードは１０８０ｃｍ^－１付近に現れ、ＳｉＯ_２被覆を表している。

図１は、本発明の実施形態による立方体形状の金属酸化物ナノ粒子を示す図である。簡単に言えば、立方体形状の金属酸化物ナノ粒子を得るために、本発明の実施形態に記載の方法が開発され、これには、反応媒体の濃度と金属塩／サイズ制御剤、例えば、表１に示されるような鉄塩／ＰＶＰの化学量論比を変えることが含まれるが、これらに限定されない。

先行技術では、ナノ粒子の合成は、ＰＶＰ／Ｆｅ塩のモル化学量論比を変更することによって得られており、ここで、ナノ粒子は、鉄（ＩＩ）ペンタカルボニルおよびＤＭＦを用いることを含む熱分解によって合成された。ＰＶＰ濃度を上げると粒子径が減少し、その結果、直径約８ｎｍの小さな球状ナノ粒子が得られることが観察された。さらに、Ｆ．Ｎ．Ｓａｙｅｄ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉ Ｒｅｐ ５，１－１４，２０１５に記載されているのと同様に、窒素雰囲気下で合成を実施することにより、形状およびサイズを制御したナノ粒子が得られた。

しかしながら、本発明では、ナノ粒子の合成は、例えば、オートクレーブ中で、１６０℃～１８０℃の合成温度で数時間行ってよい。合成温度はまた、反応温度とも呼ばれることがある。さらに、異なる化学量論比の金属酸化物とサイズ制御剤、例えば、表１に示されるように、Ｆｅ（ＮＯ_３）_３・ｎＨ_２Ｏと分子量４００００ｇ／ｍｏｌのＰＶＰとを用いることが可能であり得る。その結果、反応温度を１８０℃に上げ、鉄濃度を下げると（１：５０）、図３に示されるように、エッジ長さがほぼ４０ｎｍの立方体形状のナノ粒子を得ることが可能になり得る。さらに、鉄水和物塩とＰＶＰとの比をさらに下げると、表１および図６に示されるように、同じ反応条件で、立方体形状の２５ｎｍに比べ、エッジ長さ１４ｎｍのより小さな球形状のナノ粒子が得られることができる。したがって、本発明の実施形態は、ナノ粒子形成のサイズおよび形状に及ぼす温度および前駆体分子濃度比の影響に関するものである。

図２に示されているように、酸化鉄のナノ粒子を合成した後、ＴＥＯＳを用いて酸化鉄ナノ粒子上に第１の被覆層１０４を適用して、ＳｉＯ_２層を形成した。被覆酸化鉄ナノ粒子を粉末として回収し、その後ＣａＨ_２と混合して真空封入したＰｙｒｅｘ（登録商標）管内で約３００℃にて約４日間加熱した。ＣａＨ_２は一般的な還元剤であり、空気および水分に敏感である。金属酸化物の還元機構は正確には知られていない可能性があるが、ＣａＨ_２を使用した場合、実際の還元剤は金属性カルシウムであり、図６のように熱分解により生成し得る可能性がある。ここで、水素ガスが形成されてよく、次いでカルシウムカチオンが第１の被覆層１０４に浸透してよく、すなわち第１の被覆層１０４に存在するＳｉＯ_２孔を通って拡散してよく、ここで、カルシウムカチオンは酸化第二鉄から酸素を「つかみ」第二鉄部分の酸化状態をゼロに還元し、すなわち金属状態にしてよく、カルシウムカチオンが酸化カルシウム（ＣａＯ）を形成してよく、酸化カルシウムは本明細書に記載の条件下で非常に安定な化合物であることが知られており、このことは、真空下で金属系コアナノ粒子を元の状態のまま留まらせることが可能であることから、有利であり得る。

更なる段階において、還元型被覆金属系コアナノ粒子１０４'は、例えばＮＨ_４Ｃｌ／ＭｅＯＨ溶液による洗浄手順を含む１つまたは複数の洗浄段階に供されてよい。本発明において、洗浄手順は、ＣａＨ_２および／またはＣａＯを含まない還元型被覆金属系コアナノ粒子１０４'をもたらす副生成物の効果的な除去であることが証明されている。

さらに、本実施例では、ＣａＨ_２およびＣａＯの効果的な除去は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を介して確認されており、ここで、任意の酸化カルシウムピークに対応するスペクトルパターンが観察されている。

図７はＴＥＭ画像を示すとともに、図８はＰＸＲＤパターンを示し、これらは、図２に示される段階（ｉｉｉ）の前後、すなわち還元前と還元後に撮影した。図８は、２４．１°、３３．２°、３５．６°、４０．８°、４９．５°、５４．１°、６２．５°および６４．０°の反射が特徴的な酸化鉄のヘマタイト相を明らかにするＰＸＲＤを示している。さらに、ヘマタイト酸化鉄相に対応するピーク位置と密接に一致するミラー指数が観察されている。本実施例に記載されたナノ粒子は、体心立方（ｂｃｃ）結晶構造を有し、これは、被覆金属系コア１０４'が純粋な金属系コア１０２を含むことを示唆している可能性があり、これは、図１１に示されるようにＰＸＲＤ分析により確認され、ここで、｛１１０｝、｛２００｝および｛２１１｝にインデックス付けされたピークが観察される。さらに、図３に示されるように、反応混合物の色が橙赤色（Ａ）から黒色（Ｂ）へと変化する様子を観察することが可能であり、金属鉄（ＦｅＯ）の形成を示唆している可能性がある。

さらに、高分解能ＴＥＭ分析により、図７に示されるような良好な結晶性のものが形成していることが確認された。金属系コア１０２のエッジ長さの増加は、還元段階後に観察され、ここで、図７に示されているように、エッジ長さは、ほぼ２５ｎｍからほぼ５０ｎｍに増加した。さらに、図７のＴＥＭ画像は、還元された粒子、すなわち金属系コア１０２が、その元の全体形状を維持していることを示している。図７で観察される明る目のコアは、還元段階の間に酸素原子が除去されたことに起因している可能性がある。

さらに、被覆金属系コア１０４'の磁気特性は、物性測定システム（ＰＰＭＳ、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｅｓｉｇｎ社）のＶＳＭオプションを使用して室温で測定した。被覆金属系コア１０４'を粉末サンプルとして、３００Ｋにて－１．５～１．５Ｔの外場範囲で分析した。

図１２は、被覆金属系コア１０４'の飽和磁化（Ｍ_ｓ）が１２４ｅｍｕ／ｇ（Ｆｅ）であることを示している。このＭ_Ｓの値は、バルクα－Ｆｅの値（２１８ｅｍｕ／ｇ（Ｆｅ））よりも小さい。Ｍ_Ｓのかかる変動は、金属系コア１０２がわずかに酸化を受けた可能性を示唆するものであり得、これは、第１の被覆層１０４の多孔性、すなわち、ＳｉＯ_２シェルがミクロ細孔の存在に基づき完全には酸素気密でない可能性に起因している可能性がある。しかしながら、被覆金属系コア１０４'は、実質的に金属性のまま留まり、すなわち酸化数がゼロである。被覆金属系コア１０４'は、強磁性起源であり、０．０１９Ｔの保磁力（Ｈ_ｃ）を示す。

本発明で説明したナノ粒子１００は、例えば、生物医学分野での用途にも遭遇する可能性がある。このため、本発明の実施形態は、段階（ｉｖ）を含み、ここで、被覆金属系コアナノ粒子１０４'は、その後、被覆によって覆われてよい。換言すると、被覆金属系コアナノ粒子１０４'の表面を第２の被覆層１０６で修飾して二重被覆された金属系被覆１０６'を得ることができる。かかるアプローチは、ナノ粒子１００に、層、例えば、双性イオン性ドーパミンスルホン酸塩（ＺＤＳ）などの有機配位子を含む層を供給すること可能になり得、これにより、所定の溶媒、例えば、水へのナノ粒子１００の溶解度を高め得ることから、有利であり得る。

図５は、二重被覆金属系コアナノ粒子１０６'の合成の成功、すなわち、第１の被覆層１０４と第２の被覆層１０６とで被覆された立方体の鉄系コア１０２の合成の成功が達成されたＩＲ分析を示している。追加の毒性学的プロファイルが、本明細書において説明される。

実施例２：高性能ＭＲＩ造影剤を得るために官能化された立方晶系鉄コア－シェルナノ粒子
図１０は、第２の例の複数の段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を概略的に示しており、ここで説明する合成方法を介して、高性能磁気共鳴イメージング造影剤を得るために立方晶鉄コア－シェルナノ粒子を官能化させた。

図１０の（ｉ）は、第１の段階（ｉ）を示しており、硝酸第二鉄（Ｆｅ（ＮＯ_３）_３・ｎＨ_２Ｏ；９９．９％，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；９９．８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）およびポリピロリドン（ＰＶＰ、Ｆｌｕｋａ社）の反応混合物から一段階のソルボサーマル経路を介して単分散型立方体酸化第二鉄（Ｆｅ_２Ｏ_３）ナノ粒子を合成した。反応混合物を３０分間撹拌した後、オートクレーブ内に密封した。反応混合物を２００℃まで４日間加熱制御した。その後、反応混合物を室温まで冷却した後、複数の洗浄段階、例えば、エタノールによる３回の洗浄サイクルを行った。その結果、ほぼ４０ｎｍのエッジ長さを有する立方体構造のナノ粒子を得た。前述の形成されたナノ粒子は、ナノキューブとも呼ばれることがある。

図１０の（ｉｉ）は、第２の段階（ｉｉ）を示しており、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ、９８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いてナノ粒子をシラン系層で被覆することにより、立方体のヘマタイトＳｉＯ_２被覆（Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２）ナノ粒子を合成し、この場合、エタノール溶液３０ｍｌにＴＥＯＳ１ｍｌを添加して１時間撹拌した。エタノール溶液中の酸化第二鉄ナノ粒子（１０９ｍｇ／ｇ）をエタノール－水溶液（１：１０）と混合し、そこに水酸化アンモニウム（ＮＨ_３ＯＨ、２８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）２．５ｍｌを加えた。反応混合物を密封し、撹拌し、室温で１時間連続的に超音波処理を行った。金属酸化物系ナノ粒子を含む反応混合物に、ＴＥＯＳ－エタノールを８時間かけて添加した。磁石を用いて反応混合物からナノ粒子を抽出し、その後、エタノールで洗浄し、空気中で乾燥させて、シラン系の第１の被覆層で被覆された金属酸化物系ナノ粒子を含む粉末を得た。

図１０の（ｉｉｉ）は、第３の段階（ｉｉｉ）を示しており、被覆酸化鉄ナノ粒子をＣａＨ_２還元反応に供し、立方体のＦｅ＠ＳｉＯ２ナノ粒子を得る。このために、還元剤としてＣａＨ_２を用いて還元反応を実施した。しかしながら、他の複数の還元剤が利用されることが理解されるべきである。本発明のために実行されたＣａＨ_２による還元反応は、本発明の実施形態による過重と反応温度とを含む。第１の被覆層で被覆された酸化第二鉄ナノ粒子をグローブボックス内でアルゴン雰囲気下に３過重のＣａＨ_２（９９．６％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）で微粉砕し、真空Ｐｙｒｅｘ（登録商標）管に密封して３００℃まで４日間加熱した。ＣａＯおよび残留ＣａＨ_２などの副生成物は、空気雰囲気下にＮＨ_４Ｃｌ／メタノール（９９．９％、Ｆｌｕｋａ社）溶液で反応混合物を洗浄することによって反応混合物から除去した。

ＴＲＸＦ測定を行い、ＳｉＯ_２被覆ナノ粒子中の鉄の含有量を決定した。ナノ粒子中の鉄の含有量を決定することは、ｅｍｕ／ｇ（Ｆｅ）の単位で飽和磁化値を得るために重要であり得る。他の金属系のナノ粒子、例えば、コバルト系のコアを含むナノ粒子についてはｅｍｕ／ｇ（Ｃｏ）、ニッケル系のコアを含むナノ粒子についてはｅｍｕ／ｇ（Ｎｉ）について同様の決定が行われ得ることが理解されるべきである。物性測定システム（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｅｓｉｇｎ ＰＰＭＳ－１４Ｔ）から得られる飽和磁化を、サンプル中の純鉄の質量で除した。後者はＴＲＸＦと原子吸光分光法とで決定され、双方とも一般に用いられる方法で非常によく似た結果が得られた。第１の被覆層で被覆された鉄系ナノ粒子（α－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２ナノキューブ）中の鉄量を推定するため。ナノ粒子懸濁液をガリウム内部標準と１：１で混合し、調製したままの混合物５μｌを石英キャリアディスク（Ｂｒｕｋｅｒ社）にピペッティングした。鉄の濃度は、Ｓｐｅｃｔｒａソフトウェア（ＡＸＳ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓ ＧｍｂＨ社）を用いて定量化した。立方体のα－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２ナノキューブサンプル中の鉄含有量は３３重量％と測定された。比較のため、球状ナノ粒子（マグヘマイト（γ－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２））中の鉄含有量も調べたところ、２７重量％の鉄濃度を含んでいた。

さらに、バックグラウンド補正用の重水素ランプを装着したＳｐｅｃｔｒａ ＡＡ ２２０Ｆ フレーム原子吸光分光計（Ｖａｒｉａｎ社（オーストラリア国モルグレイブ在）を使用した。燃料ガスには純度９９．９９％のアセチレン（ＡＧＡ（フィンランド国ヘルシンキ在））を使用した。サンプルから鉄を濃硝酸と濃フッ化水素酸と（１：１の混合物１ｍｌ）を用いて、８５℃の水浴中で１２０分間抽出した。冷却後、サンプルをＭｉｌｌｉ－Ｑ水で１００ｍＬに希釈した。立方体ナノ粒子（α－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２）中の鉄含有量は３３重量％であった。比較のために、球状ナノ粒子（マグヘマイト（γ－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２））中の鉄含有量も調べたところ、２７重量％の鉄濃度を含んでいた。

図１０の（ｉｖ）は、第４の段階（ｉｖ）を示しており、第１のシロキサン層で被覆された鉄ナノ粒子は、その後、３－アミノプロピルトリメトキシシラン（ＮＨ_２－シラン）で被覆した。このために、３－アミノプロピルトリメトキシシラン（ＮＨ_２－シラン）（９７％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いてシラン被覆を実施し、シラン層を含む第１の被覆層とアミノシラン層を含む第２の被覆層とで被覆された鉄系コアを得た（Ｆｅ＠ＳｉＯ_２＠ＮＨ_２－シラン）。エタノール溶液３０ｍＬにアミノシラン１ｍＬを加え、１時間撹拌した。第１の被覆層をエタノールで被覆した金属系ナノ粒子（Ｆｅ＠ＳｉＯ２）をエタノール－水溶液の比（１：１０）で混合した後、ＮＨ_３ＯＨ（２８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）２．５ｍｌを加えて１時間撹拌した。その後、Ｆｅ＠ＳｉＯ_２ナノ粒子にシラン－エタノール溶液を、混合物を撹拌および超音波処理しながら８時間かけて添加した。

ＩＲ測定は、光源としてＧｌｏｗｂａｒ（抵抗加熱式ＳｉＣ棒）、検出器に液体窒素冷却－テルル化カドミウム水銀（ＬＮ－ＭＣＴ）を用いた干渉計ＶＥＲＴＥＸ ８０ｖ Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴ／ＩＲで行った。測定は、室温（２９８Ｋ）で、２ｍｍアパーチャ、０．５ｃｍ^－１分解能を用いて行った。ＩＲスペクトルは、純粋な乾燥ＫＢｒ粉末と混合したサンプル材料のプレス（６０ＭＰａ圧力）したペレット（直径３ｍｍ）上で取得した（スペクトルはＥＳＩに示す）。かかる希釈は、強い吸収線の結果として実施された。測定中、サンプルは１ｈＰａ（Ｅ^－３ａｔｍ）までの圧力区画のエバキュエータに入れた。

粉末Ｘ線回折測定は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃ粉末３を用い、Ｃｕ Ｋ_α線（λ＝０．１５４ｎｍ）ビーム電圧３０ｋＶおよびビーム電流４０ｍＡで実施した。２０°～９０°の範囲で、０．０２°の段階と２秒の露光時間でパターンを収集した。ＴＥＭ（ＪＥＯＬ ＪＥＭ－１４００）の低倍率および高倍率観察を用いて、得られたナノキューブの形態を特性評価した。ＴＥＭ試料は、ナノ粒子溶液を銅グリッド上に滴下し、風乾することで調製した。ナノ粒子の磁気特性を調べるために、振動サンプル型磁力計（ＶＳＭ）付きの物性測定システム（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｅｓｉｇｎ ＰＰＭＳ－１４Ｔ）を使用した。ＩＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴ／ＩＲで収集した。このサンプルをＫＢｒと混合し、圧縮してペレットにした。さらに、ナノ粒子サンプルを臨床用全身ＭＲＩシステムＡｃｈｉｅｖａ ３．０Ｔ（Ｐｈｉｌｉｐｓ社（オランダ国））で検査した。反復時間ＴＲ＝２０００ｍｓ、エコートレインレングスＥＴＬ＝８、エコー時間ＴＥ＝１０～８０ｍｓ（１０ｍｓ刻み）、フリップ角ＦＡ＝９０度、ＦＯＶ＝１６０ｍｍ、画像マトリックス５１２×５１２、スライス厚５ｍｍ、励起数ＮＥＸ＝２、でマルチエコーＴＳＥシーケンスにより取得された信号強度から緩和率ｒ_２が算出された。

以下、実験の詳細を説明するが、わかりやすくするために、簡単な説明にとどめている。単分散型立方体α－Ｆｅ_２Ｏ_３ナノ粒子は、硝酸第二鉄［Ｆｅ（ＮＯ_３）_３・ｎＨ_２Ｏ］、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびポリピロリドンから容易な一段階のソルボサーマル経路によって合成し、１８０℃まで数時間加熱した。得られたナノ粒子の結晶構造は、図１１のａに示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析によって確認された。ＰＸＲＤパターンにより、２４．１°、３３．２°、３５．６°、４０．８°、４９．５°、５４．１°、６２．５°および６４．０°で特徴的な反射があり、ミラー指数はＩＣＤＤ ＰＤＦ－２データベースから酸化鉄のヘマタイト相ＰＤＦカード０３３－０６６４のピーク位置に最も一致する酸化鉄ヘマタイト相であることが明らかになった。透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）分析から、キューブのエッジが平均４０ｎｍの立方体形状であることが明らかになった（図１１のｃ）。次に、このナノ粒子をＳｉＯ_２層で被覆した。図１１のｃに示されるように、ＴＥＭ画像からＳｉＯ２被覆の厚さは平均１０ｎｍであることが確認される。

その後、立方体α－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２ナノ粒子をＣａＨ_２による還元に供し、ＳｉＯ_２被覆立方体α－Ｆｅ＠ＳｉＯ２ナノ粒子を得た（図１１のｄ）。ナノ粒子とＣａＨ_２との混合物を３００℃で数日間加熱した。反応混合物の色は橙赤色から黒色に変化し、金属鉄ＦｅＯが形成していることを示唆していた。純粋な金属性体心立方（ｂｃｃ）α－Ｆｅコアの構造は、ＰＸＲＤ分析（図１１のｂ）により、インデックス付けされた｛１１０｝、｛２００｝および｛２１１｝ピークが確認された。図１１のｄのＴＥＭ画像から、還元型ナノ粒子には、還元時に酸化鉄ナノ粒子から酸素が脱離することに基づく空隙が明らかになる。したがって、合成されたままのナノ粒子の形態は、準立方体または擬立方体と呼ぶことができる。

ナノ粒子の磁気特性は、空気中に７日間暴露した後、ＰＰＭＳ（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｅｓｉｇｎ社）磁力計で特性評価した。図１５は、α－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２の磁気測定による磁気ヒステリシス曲線を示している。ナノ粒子で観察されたＭ_ｓ値は、１８１ｅｍｕ／ｇ（Ｆｅ）であった。得られた飽和磁化は、市販の造影剤、例えば市販のＳＰＩＯＮ造影剤Ｒｅｓｏｖｉｓｔの飽和磁化（これは、約９５ｅｍｕ／ｇ（Ｆｅ）の飽和磁化を示す）の約２倍であり、バルク鉄の飽和磁化（これは、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ Ｓｍａｌｌ １ ４２８－５０１，２００５に開示されるような約２１８ｅｍｕ／ｇ（Ｆｅ）の飽和磁化を示す）に近いものである。

全反射蛍光Ｘ線分光法（ＴＲＸＦ）Ｐｉｃｏｆｏｘ Ｓ２および元素分析を用いて、ＳｉＯ２被覆ナノ粒子中の立方体α－Ｆｅの質量分率が３３％であることがわかった。この質量分率の値を用いて、ＭＲＩ測定用のナノ粒子中の鉄の質量を算出した。同じ方法を用いて、球状マグヘマイト（γ－Ｆｅ２Ｏ３＠ＳｉＯ２）の鉄の質量分率が２７％であることがわかった。

さらに、ＳｉＯ_２被覆された鉄ナノ粒子の表面を３－アミノプロピルトリエトキシシラン（ＮＨ_２－シラン）で修飾し、アルブミンなどの機能性分子でさらに被覆した。さらに、ＮＨ_２－シラン被覆は、広いｐＨ範囲にわたって水溶液中でナノ粒子を分散させることができ、例えばＤＮＡおよびＲＮＡ精製への適用を含むがこれに限定されない生体分子と連結し、細胞毒性の増加なしにナノ粒子の細胞取り込みを強化することができるので有用である。図１３に示されるように、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法で確認されたように、ＮＨ_２－シラン被覆は成功裏に実施された。

合成されたままの立方体α－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２ナノ粒子の横緩和率（ｒ_２）を臨床用３．０Ｔ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ａｃｈｉｅｖｅ ＭＲＩスキャナでテストした。参照化合物として、市販の球状マグヘマイトをＳｉＯ_２で被覆したもの（γ－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２）を用い、図１４のａに示されるＰＸＲＤ分析により、後者の構造を確認した。ＳｉＯ_２被覆は、上記と同じ手順で実施した。

図１４のｂは、コア径６０ｎｍのγ－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２ナノ粒子のＴＥＭ画像を示している。図１５に示すように、球状γ－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２では５５ｓ^－１ｍＭ^－１、立方体α－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２では１０９ｓ^－１ｍＭ^－１のｒ_２値が得られ、これは、純金属のα－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２ナノ粒子はマグヘマイトγ－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２ナノ粒子と比較して約２倍高いｒ_２緩和率を有していることを示唆するものである。このことは、純粋な金属ナノ粒子のＭ_ｓ値が大きいことに起因している可能性がある。先行技術から入手可能な情報では、酸化鉄マグネタイトとマグヘマイトとは、粒子径およびポリマーシェルのサイズに応じてｒ_２値が変化する可能性がある。一般に、大き目のナノ粒子はｒ_２緩和率が向上し、先行技術によっては、球状ＳＰＩＯＮの値はわずか１３ｓ^－１ｍＭ^－１～３８５ｓ^－１ｍＭ^－１の範囲となる。しかしながら、本発明では、α－Ｆｅナノ粒子は、マグヘマイトナノ粒子と比較して、明らかにＭＲＩ緩和率が向上していることが判明した。

動的光散乱研究により、ナノ粒子の平均流体力学的サイズ（Ｄｈ）は、Ｍｉｌｌｉ Ｑ（ＭＱ）水中でα－Ｆｅ_２Ｏ_３およびα－Ｆｅ_２Ｏ_３＠ＳｉＯ_２が１００～２００ｎｍ、α－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２が２００～４００ｎｍ、α－Ｆｅ＠ＳｉＯ_２＠ＮＨ_２－シランが６００～８００ｎｍであることが明らかになった。ナノ粒子のＤｈは、ＴＥＭで決定されたＳｉＯ_２シェルサイズを有する一次コアよりも大きかった。ナノ粒子の多分散性指数（ＰＤＩ）は０．０７～０．３１であり、ＮＰ溶液の単分散性および安定性を示している。

以下、造影剤としてのナノ粒子の一例を説明する。適用例として、デュアルＭＲＩ造影剤として酸化シリカと双性イオンとで被覆された鉄ナノキューブが詳述される。

このために、ラットのＭＲＩインビボ実験が行われた。８ヶ月齢（ｎ＝６、ＷＴ；ｎ＝６、ＫＯ）および１５ヶ月齢（ｎ＝６、ＷＴ；ｎ＝７、ＫＯ）のラットをイソフルラン（１．５ｌ／分の医療用酸素中１．５～２．５％）を用いて麻酔し、ＭＲＩ処置中は加熱式動物用ベッドに寝かせた。すべての検査を、１Ｈ円偏光トランシーバコイルに接続した９．４Ｔ Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｅｃ ９４／２０ ＵＳＲシステムとＰａｒａＶｉｓｉｏｎ ６．０．１（登録商標）ソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ Ｇｒｏｕｐ，Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ（ドイツ国））とを用いて行った。呼吸および体温は、呼吸枕および直腸プローブ（ＳＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．社（米国ストーニーブルック在）を用いてモニターした。呼吸速度は毎分３５～７０回の呼吸に維持した。動物の位置を確定し、その後の検査計画に関連する解剖学的ランドマークを特定するために、２回のオリエンテーションパイロット検査を行った。反復時間（ＴＲ）６（１００、２００、４００、８００、１６００、３２００）ｍｓ、エコー時間（ＴＥ）１０ｍｓ～１６０ｍｓ、フリップ角９０度、平均数５、イメージングマトリックス３２０×１９２または２５６×２５６をパラメータに用いて、最終的なＴ１およびＴ２強調シーケンスを行った。

濃度２００ｍｇ／Ｌの生理溶液（ＢＢｒａｕｎ ＮａＣｌ０．９％）中のナノ粒子サイズ１５ｎｍおよび４０ｎｍのＦｅ＠ＳｉＯ_２ナノ粒子（４００μＬ）を尾静脈に注射した。図１６のＡ、Ｂ、図１７のＣ、Ｄ、図１８および図１９に示されるように、１０～３０分後にＴ１およびＴ２検査を実施し、注射前の身体検査ならびに生理溶液中のＦｅ＠ＳｉＯ_２およびＦｅ＠ＳｉＯ_２＠ＺＤＳをラット尾静脈に注射した後に比較し、腎臓、肝臓、胃および脳などのラットの器官を画像化するのに役立てた。さらに、図１９におけるナノ粒子の注射前および注射後（５分および３０分）の時間依存性から、胃、腎臓および肝臓が視覚的により鮮明になっていることが判明する。

表２ ９．４ＴのＭＲＩで２％アガロースゲルを用いて測定した、異なる形状および被覆で特徴付けられたナノ粒子

式中、Ｒ_１およびＲ_２は、バイアル内の異なる磁性粒子濃度に対してプロットされ得る。Ｍ．Ｒｏｈｒｅｒ ｅｔ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，４０，７１５－７２４，２００５に記載されているのと同様のアプローチで、ｒ１およびｒ２の推定値として傾斜値が使用できる点間で最小二乗直線フィットを完成させることができる。

以上、添付図面を参照して好ましい実施形態を説明してきたが、当業者は、この実施形態が例示の目的のみに提供されたものであり、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を決して限定するものと解釈すべきではないことを理解するであろう。

本明細書において「約」、「実質的に」または「ほぼ」などの相対的な用語が使用されるときはいつでも、かかる用語は、正確な用語も含むものと解釈されるべきである。すなわち、例えば、「実質的に直線」とは、「（正確に）直線」も含むものと解釈されるべきである。

上記にまたは添付の特許請求の範囲にも段階が記載されているときはいつでも、この文書に記載されている段階の順序は、偶発的であり得ることに留意されたい。すなわち、別段の指定がない限り、または当業者にとって明確でない限り、記載されている段階の順序は偶発的であり得る。すなわち、本文献で、例えば、方法が段階（Ａ）および（Ｂ）を含むと述べている場合は、これは、必ずしも段階（Ａ）が段階（Ｂ）に先行することを意味するわけではないが、段階（Ａ）が（少なくとも部分的に）段階（Ｂ）と同時に実行されること、または段階（Ｂ）が段階（Ａ）に先行することも可能である。さらに、段階（Ｘ）が別の段階（Ｚ）に先行すると言及している場合は、これは、段階（Ｘ）と（Ｚ）との間に段階がないことを示唆するわけではない。すなわち、段階（Ｚ）に先行する段階（Ｘ）は、段階（Ｘ）が段階（Ｚ）の直前に実行される状況だけでなく、（Ｘ）が１つまたは複数の段階（Ｙ１）、...、の前に実行され、その後に段階（Ｚ）が続く状況も包含する。対応する事項は、「後」または「前」などの用語が使用される場合に適用される。

Claims (26)

1. ナノ粒子であって、
   金属系コアと、
   前記金属系コアを実質的に覆って被覆金属系コアを生成する第１の被覆層と、
   前記被覆金属系コアを少なくとも部分的に覆う第２の被覆層と
   を備え、
   前記金属系コアは、少なくとも１種の遷移金属を含み、前記金属系コアは、実質的にゼロ酸化の状態の少なくとも１種の遷移金属を含む、ナノ粒子。
2. 前記少なくとも１種の遷移金属が、Ｆｅ、ＣｏおよびＮｉからなる群より選択される少なくとも１種の遷移金属を含む、請求項１に記載のナノ粒子。
3. 前記第１の被覆層が、式１
   

   

   （ｎは、１よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数であり、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数である）である）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つである）からなる群より選択される部分である）で表されるシロキサン系層を備える、請求項１または２に記載のナノ粒子。
4. 前記第１の被覆層が、内側末端部と外側末端部とを含み、前記内側末端部は、前記第１の被覆層の内表面を画定し、前記外側末端部は、前記第１の被覆層の外表面を画定し、
   前記第２の被覆層が、内側末端部と外側末端部とを含み、前記内側末端部は、前記第２の被覆層の内表面を画定し、前記外側末端部は、前記第２の被覆層の外表面を画定する、請求項１から３のいずれか１項に記載のナノ粒子。
5. 前記第２の被覆層が、少なくとも１つの部分を含む化合物を備え、前記少なくとも１つの部分は、前記第２の被覆層の外側末端部に配置されており、前記少なくとも１つの部分は、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ１５よりも小さいまたはそれに等しい整数である）である）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つである）からなる群より選択される部分である、請求項１から４のいずれか１項に記載のナノ粒子。
6. 少なくとも１つの部分が、式２
   

   

   （Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＸおよび－ＣＯＸからなる群より選択され、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択されるハロゲンであり、
   Ｒ_３は、Ｒ_１およびＲ_２とは独立して、－ＣＨＯ、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＰＯ_４Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－Ｎ_３、－ＯＨ、－ＳＳ－、－Ｈ、－ＮＯ_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＲＨＯ、－ＲＯＨ、－ＲＣＯＯＨ、－ＲＮＨ、－ＮＲ_３ＯＨ（Ｒは、Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ｎは、０よりも大きいまたはそれに等しくかつ２０よりも小さいまたはそれに等しい整数である）である）、および－ＣＯＸ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちのいずれか１つである）からなる群より選択される部分であり、
   式２で表される前記化合物におけるＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つが、式２で表される前記化合物を前記第１の被覆層に連結する化学結合を形成する）で表される少なくとも１種の化合物を含む、請求項５に記載のナノ粒子。
7. 前記少なくとも１つの部分が、
   （ポリ）双性イオン、および
   アルコキシシラン
   からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項６に記載のナノ粒子。
8. 前記第２の被覆層が少なくとも１つの官能基で官能化されており、前記官能基は、
   エポキシド、
   オルガノシロキサン、
   エポキシシロキサン、
   アミノアルキルアルコキシシラン、
   テトラアルキルジシロキサン、ならびに
   ＤＮＡ、
   ＲＮＡ、
   鎮痛化合物、および
   抗体結合を介して組織中の病変を識別するための抗体
   からなる群より選択される少なくとも１種の化合物に由来する、請求項１から７のいずれか１項に記載のナノ粒子。
9. 前記ナノ粒子が、立方晶系結晶構造を含み、前記立方晶系結晶構造は、１～１００ｎｍのエッジ長さを有する、請求項１から８のいずれか１項に記載のナノ粒子。
10. 前記ナノ粒子が、
    ４０～２１８ｅｍｕ／ｇ（Ｍ）の範囲の飽和磁化（Ｍ_ｓ）および
    ０．０５０Ｔよりも低い保磁力（Ｈ_ｃ）、好ましくは０．０１０Ｔよりも低い保磁力（Ｈ_ｃ）
    のうちの少なくとも１つを示す、請求項１から９のいずれか１項に記載のナノ粒子。
11. 前記ナノ粒子が水溶性であり、０．７よりも低い、好ましくは０．６よりも低い、より好ましくは０．５よりも低い、例えば０．４よりも低い、例えば０．３よりも低い、例えば０．２よりも低い、例えば０．１よりも低い多分散性指数（ＰＤＩ）を示す、請求項１から１０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
12. 前記ナノ粒子が、磁気共鳴イメージングに適している、請求項１から１１のいずれか１項に記載のナノ粒子。
13. ナノ粒子を合成する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）Ｍ_ｎＯ_ｍｂＨ_２Ｏ（Ｍは遷移金属、ｎは１～５の整数、ｍは１～１０の整数、ｂは０～２０の整数である）として表される化学構造を有する金属酸化物を含む金属酸化物ナノ粒子を調製する段階と、
    （ｉｉ）第１の化合物を含む層で前記金属酸化物ナノ粒子を実質的に覆う第１の被覆層で前記金属酸化物ナノ粒子を被覆し、被覆金属酸化物ナノ粒子を生成する段階と、
    （ｉｉｉ）前記被覆金属酸化物ナノ粒子を適切な還元剤で還元し、前記還元剤が前記被覆金属酸化物ナノ粒子の前記金属酸化物をゼロ酸化の状態まで還元させて被覆金属系コアナノ粒子を生成する段階と、
    （ｉｖ）少なくとも１つの部分を含む化合物で前記被覆金属系コアナノ粒子を部分的に覆う第２の被覆層で前記被覆金属系コアナノ粒子を被覆し、二重被覆金属系コアナノ粒子を得る段階と
    を含む、方法。
14. 段階（ｉ）において、前記方法が、遷移金属塩を前駆体として使用することにより前記金属酸化物ナノ粒子を調製することを含み、前記遷移金属塩が、硝酸塩のｎ水和物を含む、請求項１３に記載の方法。
15. 段階（ｉ）において、前記遷移金属がＦｅ、ＣｏおよびＮｉからなる群より選択される１つである、請求項１３または１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 段階（ｉ）において、前記方法が、ワンポット熱分解を介して前記金属酸化物ナノ粒子を調製することを含み、前記金属酸化物を調製することは、
    ５０～８００℃、好ましくは８０～５００℃、より好ましくは１００～２００℃の範囲の合成温度を含み、
    １０ＭＰａよりも低い、好ましくは５ＭＰａよりも低い、より好ましくは１ＭＰａよりも低い、例えば０．８ＭＰａよりも低い、例えば０．６ＭＰａよりも低い、例えば０．１ＭＰａよりも低い合成圧力を含み、
    段階（ｉ）において、前記方法が、１～１００ｋＤａ、好ましくは５～８０ｋＤａ、より好ましくは１０～４０ｋＤａの分子量を有する少なくとも１種の化合物を含む少なくとも１種のサイズ制御剤の添加を介して前記金属酸化物ナノ粒子のサイズを制御することを含む、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 段階（ｉ）において、前記方法が、
    前記金属酸化物および
    サイズ制御剤
    の少なくとも１つの化学量論比を制御することにより、前記金属酸化物ナノ粒子のサイズを制御することを含み、
    前記サイズ制御剤と前記金属酸化物との前記化学量論比がＡ：Ｂであり、Ａは前記サイズ制御剤であり、Ｂは前記金属酸化物であり、前記化学量論比は、１：３～１：１５０、好ましくは１：４～１：１２０、より好ましくは１：４～１：１１０、例えば１：５～１：１２０、例えば１：５～１：１１０、例えば１：６～１：１００、例えば１：８～１：９０、例えば１：１０～１：５０、例えば１：１２～１：４０の範囲であり、
    合成温度が、１２０～２２０℃、好ましくは１４０～２００℃、より好ましくは１５０～１９０℃、例えば１６０℃である、請求項１３から１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 段階（ｉｉｉ）において、前記方法が、前記被覆金属酸化物ナノ粒子を
    １０００℃よりも低い、好ましくは８００℃よりも低い、より好ましくは５００℃よりも低い還元温度、
    １０^－３Ｐａよりも低い、好ましくは１０^－４Ｐａよりも低い、より好ましくは１０^－５Ｐａよりも低い、例えば１０^－６Ｐａよりも低い還元圧力
    のうちの少なくとも１つで還元することを含む、請求項１３から１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記方法が、
    磁気共鳴イメージング、
    磁気分離および
    薬物送達
    のうちの少なくとも１つで使用するためのナノ粒子を調製するのに適している、請求項１３から１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 請求項１から１２のいずれか１項に記載のナノ粒子を備える造影剤であって、前記造影剤がさらに、前記ナノ粒子を分散させるための適切な媒体を含み、前記適切な媒体は、前記ナノ粒子を分散させ、それによって造影剤溶液を形成させる、造影剤。
21. 前記造影剤が、
    磁気共鳴イメージング、
    医療のための磁気共鳴イメージング、
    全身イメージング、
    器官イメージング、
    軟部組織の特性評価および
    肝臓および／または脾臓の腫瘍の診断
    のうちの少なくとも１つで使用するためのものである、請求項２０に記載の造影剤。
22. 前記造影剤が、
    腫瘍、
    アルツハイマー病、
    パーキンソン病の予備的診断および
    多発性硬化症（ＭＳ）の予備的診断
    うちの少なくとも１つの脳イメージングに使用するためのものである、請求項２０に記載の造影剤。
23. 請求項１から１２のいずれか１項に記載のナノ粒子を備える組成物であって、前記組成物が、肝臓、脾臓、腎臓、血液、心臓および脳細胞のうちの少なくとも１つを含む標的集団を標的とするように構成されており、前記組成物が磁気共鳴イメージング用の請求項２０から２２のいずれか１項に記載の造影剤として使用するために構成されている、組成物。
24. 請求項１から１２のいずれか１項に記載のナノ粒子を備える医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
    分散剤および
    医薬品添加剤
    のうちの少なくとも１つを含み、
    前記医薬組成物が、
    医薬品としての使用、
    肝疾患の治療、
    癌および／または転移性癌の治療
    低体温症の治療および
    光線力学療法
    のうちの少なくとも１つのためのものである、医薬組成物。
25. 磁気共鳴画像を取得する方法であって、前記方法が、
    磁気共鳴イメージングを受けるように選択された対象に、請求項２０から２２のいずれか１項に記載の造影剤を投与する段階と、
    対象の造影磁気共鳴画像を取得する段階と
    を含む、方法。
26. 請求項２０から２２のいずれか１項に記載の造影剤の使用であって、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、肝疾患および多発性硬化症（ＭＳ）のうちの少なくとも１つを診断するための使用。

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