JP2023509869A - Ｔｌｒ７アゴニストを用いたウイルス感染症の処置方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒト患者におけるＨＢＶ、ＣＯＶＩＤ－１９又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量のＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容され得る塩の投与を含む。
Description
本発明は、ヒト患者における、ＨＢＶ感染症、又はＣＯＶＩＤ－１９若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症によって引き起こされるＨＢＶ感染症及び／又はウイルス性肝炎を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量のＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界的に大きな公衆衛生上の問題であり、世界人口の約３０％が、現在又は過去の感染の血清学的証拠を示している。１９８０年初期にウイルスに対する安全で効果的な予防ワクチンが導入されたにもかかわらず、世界中で依然として２億４０００万人を超える慢性ＨＢＶキャリアが存在し、そのうち高い割合が最終的に肝硬変又は肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を発症すると推定されている（ＷＨＯ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ Ｎ°２０４）。２０１０年のＧｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ研究（Ｒ Ｌｏｚａｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，３８０（２０１２），２０９５－２１２８）では、ＨＢＶ感染症は世界で最も健康優先順位が高く、死因の第１０位（年間７８万人が死亡）であった。最近の研究は、慢性ＨＢＶ感染症患者における肝硬変及びＨＣＣへの進行が、循環ＨＢＶ ＤＮＡレベルと有意に関連することを示している。したがって、ＨＢＶに対する抗ウイルス療法は、肝硬変への進行又はＨＣＣの発症を予防するために重要である。
現在、ＣＨＢの処置に利用可能な２つの治療クラスがある：皮下投与されるインターフェロン（ＩＦＮ）製剤（従来の又はペグ化インターフェロン－アルファ［ＰＥＧ ＩＦＮ－α］）及び経口投与されるヌクレオシ（チ）ド（ＮＵＣ；テノホビル（ＴＦＶ）（テノホビルのエステルプロドラッグであるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、及び、ＴＦＶのホスホネートプロドラッグであるテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）を含む）、エンテカビル（ＥＴＶ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬＤＴ）、クレブジン（Ｌ－ＦＭＡＵ）及びラミブジン（ＬＡＭ又は３ＴＣ））。１年の処置後、両方のタイプの処置は、循環ＨＢＶ ＤＮＡレベルを抑制し（ウイルス学的応答、７％～９４％）、血清肝臓トランスアミナーゼ酵素を正常化し（生化学的応答、３２％～８３％）、ＨＢｅＡｇ陽性患者においてＨＢｅＡｇセロコンバージョンを誘導することができる（血清学的応答、１０％～３２％）。これらの処置はＣＨＢ続発症のリスクを低下させるが、機能的治癒率は非常に低い（ＨＢｓＡｇ喪失率は一般に、治療の一年間後に３％を超えない）（ＥＡＳＬ ２０１７）。さらに、既存の標準治療法には重要な制限がある。例えば、処置中止後のウイルス学的再発は、現在承認されている治療法の主な制限であり、機能的治癒をもたらすことは稀である。ＩＦＮベースの治療は、インフルエンザ様症状の一般的な有害事象を有し、処置を制限する有害作用（例えば、好中球減少症、血小板減少症）に関連し得るが、ＮＵＣは、処置された患者の大部分において長期及びおそらくは生涯にわたる治療を必要とする。これらの制限を考慮すると、より高い機能的治癒率をもたらす有限期間の新規な処置の必要性は満たされていない（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ ２０１７；Ｄｕｒａｎｔｅｌ ａｎｄ Ｚｏｕｌｉｍ ２０１６；Ｌｏｋ ｅｔ ａｌ ２０１７；Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ ２０１４）。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、広範囲の保存された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出する。それらは、侵入病原体を感知し、その後、自然免疫応答を開始する重要な役割を果たす。ヒトにおけるＴＬＲファミリーの１０個の既知メンバーが存在し、それらは、細胞外ロイシンリッチドメインと、保存されたＴｏｌｌ／インターロイキン（ＩＬ）－１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含有する細胞質尾部とを特徴とするＩ型膜貫通タンパク質である。このファミリー内では、ＴＬＲ７は主に形質細胞様細胞上に発現され、Ｂ細胞上にも発現される。免疫細胞の変化した応答性は、慢性ウイルス感染中の自然免疫応答の減少に寄与し得る。したがって、アゴニストによって誘導されるＴＬＲ７の活性化は、慢性ウイルス感染症の処置のための新規アプローチを表し得る。（Ｄ．Ｊ Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ａｎｄ Ｌ．ＡＪ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２，１２：５１０－５１８，Ｐ．Ａ．Ｒｏｅｔｈｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，７３２４－７３３３）。
ＣＨＢの治癒におけるＴＬＲ７アゴニズムの適用が開発されているので、単一の治療薬として、又は併用療法の設定の両方で、ヒトにおいて安全性の懸念を引き起こすことなくＴＬＲアゴニストの免疫刺激効果を最大化することを慎重に評価すべきである。現在、ＣＨＢの処置におけるＴＬＲ７投与レジメンのための最良のバイアル選択肢はなかった。例えば、ＴＬＲ７アゴニストであるベサトリモド（ＧＳ－９６２０）を、４、８、１２週間にわたってウイルス抑制Ｂ型慢性肝炎患者に毎週投与して試験したが、ＨＢｓＡｇの低下は示さなかった（Ｊａｓｓｅｎ ＨＬＡ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１８）。さらに、１２週間の毎週の投与を伴うこの化合物はまた、現在経口抗ウイルス処置を受けていないウイルス血症の慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者においてフマル酸テノホビルジソプロキシルと組み合わせて試験したが、処置後にＨＢｓＡｇの有意な変化を示さなかった（Ａｇａｒｗａｌ Ｋ．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ ２０１８）。明らかに、他の抗ＨＢＶ薬（複数可）との組み合わせの有無にかかわらず、ＴＬＲ７アゴニストの最適な投与レジメンは不明のままである。免疫非応答状態はＣＨＢ患者がウイルス又はウイルス抗原を除去するのを助けないという事実を考慮すると、ＴＬＲ７アゴニスト含有レジメンの新規な処置アプローチは、タキフィラキシー又は免疫寛容現象を最小限に抑えながらその免疫調節効果を最大化するために考慮されるべきである。
２０１９年１２月に中国の武漢で謎の肺炎が発生したことが最初に報告されて以来（Ｐｈｅｌａｎ ＡＬ ｅｔ ａｌ，ＪＡＭＡ ２０２０）。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＣＯＶＩＤ－１９）の感染によるコロナウイルス疾患２０１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は、２０２０年８月上旬までに世界中で１８００万例超及び７０万例超の死亡例のパンデミックをもたらした。ＣＯＶＩＤ－１９の臨床表現型は、ほとんどの場合において無症候性疾患又は上気道の軽度の症状から、試験したウイルス陽性の患者の最大５％において潜在的に致死的な急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を伴う重症肺炎まで様々である（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｓ ｅｔ ａｌ ＪＡＭＡ．２０２０）。現時点では、レムデシビルのみが、緊急使用許可の下で医療当局によってＣＯＶＩＤ－１９の重症型について条件付きで承認されており、その効果は並みであると思われる。予防薬（例えば、ワクチン、回復期血清抗体）及び治療薬の開発が緊急に必要とされている。ＣＯＶＩＤ－１９の病因はまだ完全には知られていない。それにもかかわらず、パターン認識受容体ファミリーのメンバーであるエンドソームＴＬＲ７は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのウイルス感染の感知に関与している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、コロナウイルスとして知られるウイルスの広いファミリーに属する。これは、単一の線状ＲＮＡセグメントを有するプラスセンス一本鎖ＲＮＡ（＋ｓｓＲＮＡ）ウイルスである。ＴＬＲ７はウイルス一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を認識し、ＴＬＲ７下流シグナル伝達カスケードの活性化をもたらし、サイトカインの分泌を誘因し、その中でもＩ／ＩＩＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）は抗ウイルス防御に重要であると考えられている。さらに、ＴＬＲ活性化は、樹状細胞（ＤＣ）上のＣＤ８０及びＣＤ８６などの共刺激分子の発現レベルを上方制御することによって適応免疫応答の発生を促進及び指示し、ＤＣがＴ細胞をより効果的に活性化することを可能にする（Ｔｓｕｊｉ Ｓ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ ２０００及びＭｉｃｈｅｌｓｅｎ ＫＳ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００１）。さらに、ＴＬＲ７活性化を介して放出される特異的サイトカインは、病原体に対する適応応答のパターンを導くＴｈ１又はＴｈ２サブセットへのＴ細胞の分化を指示し得る。まとめると、ＴＬＲ７は標的細胞における抗ウイルス防御をプログラムし、適応免疫応答を増強する。早期かつ適切に局在化して存在する場合、Ｉ型ＩＦＮはＣｏＶ感染症を効果的に制限することができる（Ｃｈａｎｎａｐｐａｎａｖａｒ Ｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ ２０１６，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９）。２０２０年７月、ＴＬＲ７遺伝子の欠損により、４人の若い男性ＣＯＶＩＤ－１９患者がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した後に重症化することが研究により実証された（ｖａｎ ｄｅｒ Ｍａｄｅ ＣＩ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ．２０２０）。これは、ＴＬＲ７がＣＯＶＩＤ－１９患者の免疫応答を誘発するのに重要な役割を果たすことを示唆している。
本発明では、化合物（Ｉ）単独療法又は化合物（Ｉ）を他の抗ＨＢＶ薬（複数可）と組み合わせて２４～１２０週間を含む、処置全体の方法を開発した。化合物（Ｉ）は、慢性Ｂ型肝炎患者において安全で忍容性が高い。現在のＮＵＣ処置と比較して、本発明の現在の有限処置方法は、薬物耐性のリスクを最小限に抑え、ＮＵＣ処置の有害作用を減少させる（例えば、腎損傷、骨密度損失及びクレアチンキナーゼ上昇のリスクなど）だけでなく、より良好な臨床転帰、すなわち処置された患者の中で有意により大きな部分における持続的ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）損失も提供する。
本発明では、処置方法は、患者における堅固なＨＢＶ ＤＮＡ及びＨＢＶ ＲＮＡの減少を実証する。さらに、他の抗ＨＢＶ薬と組み合わせた化合物（Ｉ）の処置方法は、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の著しい減少又は喪失をもたらす。さらに、現在のところ、免疫耐性患者（高度に複製性（ＨＢＶ ＤＮＡレベルが上昇している）及び低炎症性（ＡＬＴレベルが正常であるか、又は肝生検による有意な炎症若しくは線維症の徴候がない）の患者として定義される）、並びに、ＨＢｅＡｇに対する血清抗体（抗ＨＢｅ）の存在、検出不能又は低い（２，０００ＩＵ／ｍｌ未満）のＨＢＶ ＤＮＡレベル及び正常な血清アミノトランスフェラーゼを特徴とする、以前は「不活性キャリア」と呼ばれていたＨＢｅＡｇ陰性慢性ＨＢＶ感染症患者に対して有効な抗ウイルス処置はない。しかしながら、化合物（Ｉ）を用いた本発明の処置方法はまた、そのような患者において堅固なＨＢＶ ＤＮＡ及びＨＢＶ ＲＮＡの減少を誘発することができる。
さらに、本発明では、オン期間の間のオフ期間（例えば、「オン－オフ－オン」）を有する慎重に設計された処置は、ＴＬＲ７アゴニストのような免疫調節剤の反復刺激によって引き起こされるタキフィラキシー又は免疫疲労を回避するためにＴＬＲ７アゴニスト処置のその後の工程によって患者が再感作されることを可能にする十分な微調整期間を残しながら、処置期間の免疫調節効果を最大化する。
さらに、化合物（Ｉ）単独療法又は化合物（Ｉ）を他の抗ＣＯＶＩＤ－１９又は抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２薬（複数可）と組み合わせて１～１２週間を含む、処置全体の方法を開発した。
最後に、化合物（Ｉ）単独療法又は化合物（Ｉ）を他の抗ＨＢＶ薬（複数可）と組み合わせて２４～１２０週間、又は抗ＣＯＶＩＤ－１９／抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬（複数可）と組み合わせて１～１２週間を含む、適応処置（処置工程中の複数の用量強度及び／又は投与レジメン）の投与変更（漸増又は漸減）の方法を開発した。
定義
「ＮＵＣ」という用語は、ＨＢＶ治療として使用されるヌクレオシ（チ）ド類似体を表し、それには、ラミブジン、アデホビル・ジピボキシル、エンテカビル（ＥＴＶ）、テルビブジン、クレブジン、テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩（ＴＤＦ）及びテノホビル・アラフェナミド（ＴＡＦ）が含まれるが、これらに限定されない。
「ＮＵＣ」という用語は、ＨＢＶ治療として使用されるヌクレオシ（チ）ド類似体を表し、それには、ラミブジン、アデホビル・ジピボキシル、エンテカビル（ＥＴＶ）、テルビブジン、クレブジン、テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩（ＴＤＦ）及びテノホビル・アラフェナミド（ＴＡＦ）が含まれるが、これらに限定されない。
「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４又はＶＩＳＴＡ経路を標的とする抗体、大環状ペプチド又は小分子を表す。免疫チェックポイント阻害剤には、ニボルマブ（ＢＭＳ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、アテロリズマブ（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アテゾリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ／Ｐｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イピリムマブ（ＢＭＳ）、トレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、トリパリマブ（又はＪＳ００１、Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、シンチリマブ（又はＩＢＩ３０８、Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、カンレリズマブ（又はＳＨＲ－１２１０、Ｈｅｎｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、チスレリズマブ（又はＢＧＢ－Ａ３１７、Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＡＳＣ２２（又はＫＮ０３５、Ａｌｐｈａｍａｂ／３Ｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＨＬＸ１０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ）及びＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
「ＣｐＡＭ」という用語は、具体的には、限定するものではないが、ＧＬＳ４（Ｓｕｎｓｈｉｎｅ Ｐｈａｒｍａ）、ＱＬ－００７（Ｑｉｌｕ）、ＫＬ０６０３３２（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）及び国際公開第２０１５１３２２７６号に開示されている化合物（ＩＩ）を含む、その後分解される異常なキャプシドを誘導するＨＢＶコアタンパク質アロステリック・モジュレータのクラスＩ化合物を示す。
「ＨＢｓＡｇの喪失」という用語は、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＨＢｓＡｇ ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ）又は他の代替の定量的ＨＢｓＡｇアッセイ、例えばＡｂｂｏｔｔ研究室によるＡｒｃｈｉｔｅｃｔ ＨＢｓＡｇ ＱＴアッセイ（Ａｂｂｏｔｔ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）、ＤｉａＳｏｒｉｎによるＥＴＩ－ＭＡＫ－４アッセイ（ＤｉａＳｏｒｉｎ，Ｔｕｒｉｎ，Ｉｔａｌｙ）、Ｂｉｏ－ＲａｄによるＭｏｎｏｌｉｓａ ＨＢｓ Ａｇ ＵＬＴＲＡアッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ，ＵＳＡ）によって測定された定量限界未満の定量的ＨＢｓＡｇ（＜０．０５ＩＵ／ｍＬ）を示す。
「ＩＦＮ－α」という用語は、従来のインターフェロン－α又はペグ化インターフェロン－α（ＰＥＧ－ＩＦＮ－α）を表す。ＩＦＮ－αの例としては、限定されないが、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）及びＹ－ペグ化組換えインターフェロンアルファ－２ａ（ＹＰＥＧ－ＩＦＮα－２ａ、Ｘｉａｍｅｎ Ａｍｏｙｔｏｐ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）が挙げられる。
「レチノイン酸誘導性遺伝子Ι」又は「ＲＩＧ－Ι」という用語は、多くのＲＮＡウイルスに対する免疫応答を開始するサイトゾル病原体認識受容体を表す。ＲＩＧ－Ｉモジュレータは、ＨＢＶプレゲノムＲＮＡの５’－ε領域のレチノイン酸誘導性遺伝子－Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）媒介感知を介してＩＩＩ型及びＩ型インターフェロンを誘導することができる分子を表す。ＲＩＧ－Ｉモジュレータの例には、Ｓｐｒｉｎｇ Ｂａｎｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のイナリギビル（ＳＢ９２００）が含まれるが、これらに限定されない。（Ｓａｔｏ Ｓ，Ｌｉ Ｋ，Ｋａｍｅｙａｍａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＲＮＡ ｓｅｎｓｏｒ ＲＩＧ－Ｉ ｄｕａｌｌｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎ ｉｎｎａｔｅ ｓｅｎｓｏｒ ａｎｄ ｄｉｒｅｃｔ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１５；４２：１２３－３２）。
「Ｓｔｉｎｇアゴニスト」という用語は、病原体ＤＮＡによって刺激された場合に免疫応答を引き起こす受容体であるインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニストを表す。Ｓｔｉｎｇアゴニストの例には、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）及びＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５）（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
「低分子干渉ＲＮＡ」又は「ｓｉＲＮＡ」という用語は、二本鎖ＲＮＡ分子のクラスである低分子干渉リボ核酸を表す。ｓｉＲＮＡは、任意のウイルス転写物を標的とし、ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２複合体によるその分解を誘導し、遺伝子サイレンシングをもたらす。ｓｉＲＮＡの例としては、ＡＲＢ－１４６７（Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＡＲＯ－ＨＢＶ（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＢ－７２９（Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ（Ｄｉｃｅｒｎａ）、Ｖｉｒ－２２１８（Ａｌｎｙｌａｍ ａｎｄ Ｖｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＢＢ－１０３（Ｂｅｎｉｔｅｃ）及びＬｕｎａｒ－ＨＢＶ（Ａｒｃｔｕｒｕｓ，ＵＳＡ ｗｉｔｈ Ｊａｎｓｓｅｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＨＢＶ ＬＮＡ」という用語は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ゲノム由来ｍＲＮＡ種に相補的な、ＣＨＢ感染の処置を目的とした、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）標的化ロックド核酸（ＬＮＡ）含有一本鎖オリゴデオキシリボヌクレオチドである分子を表す。ＨＢＶ ＬＮＡの例には、国際公開第２０１５／１７３２０８号又は国際公開第２０１４／１７９６２７号に開示されている化合物のいずれか１つである化合物（ＩＩＩ）が含まれるが、これらに限定されない。
「ＨＢＶカプシド阻害剤」という用語は、具体的には、正常な幾何学的形状及びサイズを有する空カプシドを誘導するＨＢＶコアタンパク質アロステリック・モジュレータのクラスＩＩ化合物を示す。ＨＢＶカプシド阻害剤の例は、ＡＢＩ－Ｈ０７３１（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＢＩ－Ｈ２１５８（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＢ－５０６（Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＪＮＪ－６３７９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＪＮＪ－０４４０（Ｊａｎｓｓｅｎ）であるが、これらに限定されない。
「ＨＢＶ侵入阻害剤」という用語は、Ｎａ＋－タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）（ＨＢＶ侵入受容体）とＨＢＶ粒子／ＨＢＶ表面タンパク質との間の相互作用を破壊する化合物又はＡｂを表す。ＨＢＶ侵入阻害剤の例には、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ（ＭＹＲ Ｐｈａｒｍａ）が含まれるが、これらに限定されない。
「免疫調節剤／活性化剤」という用語は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＲＩＧ－Ｉなどの経路を介してヒトの自然免疫及び／又は適応免疫を上方制御することができる分子を指す。
「ＨＢＶ治療ワクチン」又は「ＨＢＶワクチン」という用語は、宿主免疫応答を刺激又は増強して免疫制御を回復させ、ＨＢＶ複製の持続的抑制及び最終的にはＨＢｓＡｇの喪失をもたらすことができる分子を表す。ＨＢＶワクチンの例には、ＡＢＸ２０３（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＩＮＯ－１８００（Ｉｎｏｖｉｏ）、ＨＢ－１１０（Ｉｃｈｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｗｉｔｈ Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＴＧ１０５０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）及びＨｅｐＴｃｅｌｌ（Ａｌｔｉｍｍｕｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
「ＨＢｓＡｇ阻害剤」という用語は、ＨＢｓＡｇの集合／放出、産生又は侵入を妨げることができる分子を表す。ＨＢｓＡｇ阻害剤の例としては、ＲＥＰ２１３９（Ｒｅｐｌｉｃｏｒ）、ＲＥＰ２１６５（Ｒｅｐｌｉｃｏｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＤＡＡ」という用語は、「指向作用型（ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ ａｃｔｉｎｇ）抗ウイルス薬」を意味し、ＨＢＶカプシド阻害剤、ＨＢＶ ＣｐＡＭ、ＨＢＶ侵入阻害剤（例えば、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ）、ＲＮＡレベルでＨＢＶ転写物を標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＨＢｓＡｇ阻害剤（例えば、ＲＥＰ２１３９（Ｒｅｐｌｉｃｏｒ）及びＲＥＰ２１６５（Ｒｅｐｌｉｃｏｒ））などの任意の直接作用型（ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｎｇ）抗ＨＢＶ薬であり得る。
「ｃｃｃＤＮＡ不安定化剤」という用語は、感染肝細胞におけるｃｃｃＤＮＡの存在を破壊する化合物を表す。ｃｃｃＤＮＡ不安定化剤としては、ＡＢ－４５２（Ａｒｂｕｔｕｓ）が挙げられるが、これに限定されない。
「医薬として活性のある代謝産物」という用語は、特定の化合物又はその塩の本体において代謝を経て生成される薬理学的に活性のある生成物を表す。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、該化学反応は、該基質の物理的特性及び生物学的効果を変化させることができる。これらの代謝的転化は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から***される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要とされる。
「抗ＣＯＶＩＤ－１９」又は「抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２」薬という用語は、疑わしい／確認されたＣＯＶＩＤ－１９症状又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の処置及び／又は予防的使用のために使用される医薬品を意味し、これらは任意の直接作用型抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２剤であり得、レムデシビル（Ｇｉｌｅａｄ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＬＹ－ＣｏＶ ５５５（Ｌｉｌｌｙ）、ＭＫ－４４８２／ＥＩＤＤ－２８０１（Ｍｅｒｃｋ／Ｒｉｄｇｅｂａｃｋ Ｂｉｏ）、又は免疫調節剤が挙げられるがこれらに限定されず、免疫調節剤としてはＣＤ２４Ｆｃ（Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｅ）、Ｔ－ＣＯＶＩＤ（商標）（Ａｌｔｉｍｍｕｎｅ）、イトリズマブ（Ｅｑｕｉｌｌｉｕｍ Ｉｎｃ）、又はワクチンが挙げられるがこれらに限定されず、ワクチンとしてはＡｄＣＯＶＩＤ（商標）（Ａｌｔｉｍｍｕｎｅ）、ＢＮＴ １６２ｂ１／２（Ｐｆｉｚｅｒ／ＢｉｏＮＴｅｃｈ）、ｍＲＮＡ－１２７３（Ｍｏｄｅｒｎａ）、ＡＺＤ１２２２／ＣｈＡｄＯｘ１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ）、Ａｄ５ベクターＣＯＶＩＤ－１９ワクチン（ＣａｎＳｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣｏｒｏｎａＶａｃ（Ｓｉｎｏｖａｃ）、ＮＶＸ－ＣｏＶ２３７３（Ｎｏｖａｖａｘ）が挙げられるがこれらに限定されない。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態若しくは障害を処置する若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、若しくは除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書に説明する特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形式、担当の医師又は獣医の判断、並びに他の因子によって変わることになる。
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき薬学的に許容され得る賦形剤とともに治療有効量の活性のある医薬成分を含む、合剤又は液剤を表す。
処置方法
本発明は、（ｉ）ヒト患者のＨＢＶ感染症を処置する方法であって、化合物（Ｉ）の活性成分を５０ｍｇ～２００ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗの量で含有する医薬組成物を、他の抗ＨＢＶ薬とともに又は伴わずに患者に投与することを含み、化合物（Ｉ）は、（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート又は薬学的に許容され得る塩であり、処置プロセス全体は、２つ又は３つの化合物（Ｉ）処置期間（「オン期間」）を含み、各近接するオン期間は、化合物（Ｉ）が処置されない１つの「オフ期間」によって分離されている、方法に関する。
本発明は、（ｉ）ヒト患者のＨＢＶ感染症を処置する方法であって、化合物（Ｉ）の活性成分を５０ｍｇ～２００ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗの量で含有する医薬組成物を、他の抗ＨＢＶ薬とともに又は伴わずに患者に投与することを含み、化合物（Ｉ）は、（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート又は薬学的に許容され得る塩であり、処置プロセス全体は、２つ又は３つの化合物（Ｉ）処置期間（「オン期間」）を含み、各近接するオン期間は、化合物（Ｉ）が処置されない１つの「オフ期間」によって分離されている、方法に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）処置プロセス全体が準備期間から始まり、準備期間が０～２４週間、特に０週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間又は２４週間である方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）オン期間が６～２４週間であり、オフ期間が１２～４８週間であり、処置プロセス全体が２４～１２０週間、特に２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間又は１２０週間である、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）化合物（Ｉ）が、５０ｍｇ ＱＯＤ、１００ｍｇ ＱＯＤ、１５０ｍｇ ＱＯＤ、又は２００ｍｇ ＱＯＤの用量で他の抗ＨＢＶ薬を伴わずに投与され、処置プロセス全体が４８週間であり、準備期間が０週間であり、第１のオン期間が８～１６週間であり、第１のオフ期間が１６～３２週間であり、第２のオン期間が８～１６週間である、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）化合物（Ｉ）が、５０ｍｇ ＱＯＤ、１００ｍｇ ＱＯＤ、１５０ｍｇ ＱＯＤ、又は２００ｍｇ ＱＯＤの用量で他の抗ＨＢＶ薬を伴わずに投与され、処置プロセス全体が３６週間であり、準備期間が０週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）化合物（Ｉ）が、５０ｍｇ ＱＯＤ、１００ｍｇ ＱＯＤ、１５０ｍｇ ＱＯＤ、又は２００ｍｇ ＱＯＤの用量で他の抗ＨＢＶ薬とともに投与され、他の抗ＨＢＶ薬が、処置プロセス全体の初日に患者に投与される、（ｉ）～（ｖ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）他の抗ＨＢＶ薬が、抗ＨＢＶヌクレオシ（チ）ドアナログ、免疫チェックポイント阻害剤、免疫活性化剤、ＨＢＶ ＣｐＡＭ、ＨＢＶカプシド阻害剤、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、Ｓｔｉｎｇアゴニスト、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ ＬＮＡ、ＨＢＶ侵入阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ不安定化剤、ｓｉＲＮＡ及びＨＢｓＡｇ阻害剤から独立して選択される１つ又は２つの薬剤である、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）他の抗ＨＢＶ薬が、ＥＴＶ、ＴＤＦ、ＴＡＦ、ラミブジン、テルビブジン、クレブジン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＳＣ２２、ＨＬＸ１０、ＣＡ－１７０、ＧＬＳ４、ＱＬ－００７、ＫＬ０６０３３２、化合物（ＩＩ）、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＡＢ－５０６、ＪＮＪ－６３７９、ＪＮＪ－０４４０、イナリギビル、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＡＢＸ２０３、ＩＮＯ－１８００、ＨＢ－１１０、ＴＧ１０５０、ＨｅｐＴｃｅｌｌ、化合物（ＩＩＩ）、ミルクルデックスＢ、ＡＢ－４５２、ＡＲＢ－１４６７、ＡＲＯ－ＨＢＶ、ＡＢ－７２９、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ、Ｖｉｒ－２２１８、ＢＢ－１０３、Ｌｕｎａｒ－ＨＢＶ、ＲＥＰ２１３９及びＲＥＰ２１６５から独立して選択される１つ又は２つの薬剤である、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか一つ記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）他の抗ＨＢＶ薬がＨＢＶ ＣｐＡＭである、（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）ＨＢＶ ＣｐＡＭが、化合物（ＩＩ）、３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１５ ２，２－ジメチル－プロパン酸であり、２００～１０００ｍｇ ＱＤ、特に２００ｍｇ ＱＤ、４００ｍｇ ＱＤ、６００ｍｇ ＱＤ、８００ｍｇ ＱＤ又は１０００ｍｇ ＱＤで投与される、（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）処置プロセス全体が４８週間であり、準備期間が１２週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、（ｉ）～（ｘ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）処置プロセス全体が４８週間であり、準備期間が０～８週間であり、第１のオン期間が８～１６週間であり、第１のオフ期間が１２～２４週間であり、第２のオン期間が８～１６週間である、（ｉ）～（ｘｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）他の抗ＨＢＶ薬がＨＢＶ ＣｐＡＭ及びＮＵＣである、（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ）ＨＢＶ ＣｐＡＭが、２００～１０００ｍｇ ＱＤ、特に２００ｍｇ ＱＤ、４００ｍｇ ＱＤ、６００ｍｇ ＱＤ、８００ｍｇ ＱＤ又は１０００ｍｇ ＱＤで投与される化合物（ＩＩ）であり、ＮＵＣが、その国別ラベルに従って投与されるＥＴＶ、ＴＤＦ又はＴＡＦである、（ｉ）～（ｘｉｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖ）処置プロセス全体が４８週間であり、準備期間が１２週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、（ｉ）～（ｘｉｖ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉ）処置プロセス全体が４８週間であり、準備期間が０～８週間であり、第１のオン期間が８～１６週間であり、第１のオフ期間が１２～２４週間であり、第２のオン期間が８～１６週間である、（ｉ）～（ｘｖ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉｉ）化合物（ＩＩ）が６００ｍｇ ＱＤの用量で投与される、（ｉ）～（ｘｖｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉｉｉ）他の抗ＨＢＶ薬が免疫チェックポイント阻害剤である、（ｉ）～（ｘｖｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｘ）免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４又はＶＩＳＴＡ経路を標的とする抗体、大環状ペプチド又は小分子である、（ｉ）～（ｘｖｉｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘ）免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＳＣ２２、ＨＬＸ１０、及びＣＡ－１７０から選択され、特に、免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブである、（ｉ）～（ｘｉｘ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｉ）処置プロセス全体が４８週間であり、準備期間が１２週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｉｉ）処置プロセス全体が３６週間であり、準備期間が０週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、（ｉ）～（ｘｘｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｉｉｉ）ニボルマブが、０．３～５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ又はＱ４Ｗの用量で投与される、（ｉ）～（ｘｘｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｉｖ）化合物（Ｉ）が１５０ｍｇ ＱＯＤの用量で投与される、（ｉ）～（ｘｘｉｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｖ）化合物（Ｉ）が１００ｍｇ ＱＯＤの用量で投与される、（ｉ）～（ｘｘｉｖ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｖｉ）化合物（Ｉ）が１５０又は２００ｍｇ ＱＯＤの高用量で投与され、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量に切り替えられ、次いで５０ｍｇ ＱＷ又は１００ ＱＷに切り替える選択肢をさらに有しており、用量の変更が、処置期間中の任意の時点で行なわれる、（ｉ）～（ｘｘｖ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｖｉｉ）化合物（Ｉ）が５０又は１００ｍｇ ＱＷの低用量で投与され、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤに切り替えられ、次いで１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える選択肢をさらに有しているか、又は、最初に化合物（Ｉ）が５０又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量で投与されるが、１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替えられ、用量の変更が、処置期間中の任意の時点で行われる、（ｉ）～（ｘｘｖｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明の別の実施形態は、（ｘｘｖｉｉｉ）ヒト患者におけるＣＯＶＩＤ－１９若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を処置するか又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２若しくはＣＯＶＩＤ－１９予防のために対象を処置する方法であって、化合物（Ｉ）の活性成分を５０ｍｇ～２００ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗの量で含有する医薬組成物を、１つ又は複数の他の抗ＣＯＶＩＤ－１９薬若しくは抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２薬とともに又は伴わずに前記患者又は対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）は、（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート又は薬学的に許容され得る塩であり、化合物（Ｉ）は１～１２週間の処置期間で使用される方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｉｘ）化合物（Ｉ）が５０ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗ、１００ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗ、１５０ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗ、又は２００ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗで投与される、（ｘｘｖｉｉｉ）に記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｘ）抗ＣＯＶＩＤ－１９薬又は抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２薬が、直接作用型抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２剤、免疫調節剤及びワクチンから独立して選択される、（ｘｘｖｉｉｉ）～（ｘｘｉｘ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｘｉ）抗ＣＯＶＩＤ－１９薬又は抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬が、レムデシビル、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２、ＬＹ－ＣｏＶ５５５、ＭＫ－４４８２／ＥＩＤＤ－２８０１、ＣＤ２４Ｆｃ、Ｔ－ＣＯＶＩＤ（商標）、イトリズマブ、ＡｄＣＯＶＩＤ（商標）、ＢＮＴ１６２ｂ１／２、ｍＲＮＡ－１２７３、ＡＺＤ１２２２／ＣｈＡｄＯｘ１、Ａｄ５ベクターＣＯＶＩＤ－１９ワクチン、ＣｏｒｏｎａＶａｃ、及びＮＶＸ－ＣｏＶ２３７３から独立して選択される、（ｘｘｖｉｉｉ）～（ｘｘｘ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｘｉｉ）化合物（Ｉ）が１５０又は２００ｍｇ ＱＯＤの高用量で投与され、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量に切り替えられ、次いで５０ｍｇ ＱＷ又は１００ ＱＷに切り替える選択肢をさらに有しており、用量の変更が、処置期間中の任意の時点で行なわれる、（ｘｘｖｉｉｉ）～（ｘｘｘｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｘｉｉｉ）化合物（Ｉ）が５０又は１００ｍｇ ＱＷの低用量で投与され、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤに切り替えられ、次いで１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える選択肢をさらに有しているか、又は、最初に化合物（Ｉ）が５０又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量で投与されるが、１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替えられ、用量の変更が、処置期間中の任意の時点で行われる、（ｘｘｖｉｉｉ）～（ｘｘｘｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｘｉｖ）化合物（Ｉ）が、５０～２００ｍｇの用量で、１～４日の投与間隔で週に２回（例えば、月曜日／水曜日の投薬、月曜日／木曜日の投薬、月曜日／金曜日の投薬、月曜日／土曜日の投薬、火曜日／木曜日の投薬、火曜日／金曜日の投薬、火曜日／土曜日の投薬、火曜日／日曜日の投薬）、又は１～２日の投与間隔で週に３回（例えば、月曜日／水曜日／金曜日、月曜日／水曜日／土曜日、月曜日／木曜日／土曜日、火曜日／木曜日／土曜日、火曜日／木曜日／日曜日、火曜日／金曜日／日曜日）投与される、（ｉ）～（ｘｘｘｉｉｉ）のいずれか一つに記載の方法である。用量はまた、最初に５０ｍｇ又は１００ｍｇ ＱＯＤ（週に２回／３回）から開始し、次いで１５０ｍｇ又は２００ｍｇ（週に２回／３回）に切り替える選択肢を有するか、又は、最初に化合物（Ｉ）を１５０又は２００ｍｇの高用量で最初に（週に２回／３回）投与するが、その後 ５０ｍｇ又は１００ｍｇ（週に２回／３回）に切り替えることもでき、用量の変更は、処置期間中の任意の時点で行われる。
適応症及び処置方法
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、化合物（Ｉ）が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、化合物（Ｉ）は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態では、化合物（Ｉ）は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、化合物（Ｉ）が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、化合物（Ｉ）は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態では、化合物（Ｉ）は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項に支配され、ＣｐＡＭとして強力であるために必要な最小量であり、限定されないが、Ｂ型肝炎ウイルス感染患者の処置又は予防に使用することができる。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、並びに局所処置のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬組成物（すなわち、医薬品）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＡＳＬＤ：米国肝臓研究協会
ＡＰＡＳＬ：アジア太平洋肝臓研究協会
ＢＩＤ：１日２回
ＣＨＢ：慢性Ｂ型肝炎
ＤＡＡ：直接作用型抗ウイルス剤
ＥＡＳＬ：欧州肝臓研究協会
ＥＴＶ：エンテカビル
Ｅｘ．：実施例
ＮＵＣ：ヌクレオシ（チ）ド類似体
ＨＢｅＡｇ：Ｂ型肝炎ｅ抗原
ＨＢｓＡｇ：Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＣ：肝細胞癌腫
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ＰＥＧ－ＩＦＮ：ペグ化インターフェロン
ＱＤ：１日１回
ＱＯＤ：隔日
ＱＷ：１週間に１回
Ｑ２Ｗ：２週間に１回
Ｑ３Ｗ：３週間に１回
Ｑ４Ｗ：４週間に１回
ＴＡＦ：テノホビル・アラフェナミド
ＴＤＦ：フマル酸テノホビル・ジソプロキシル
ＷＨＯ：世界保健機関
略語
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＡＳＬＤ：米国肝臓研究協会
ＡＰＡＳＬ：アジア太平洋肝臓研究協会
ＢＩＤ：１日２回
ＣＨＢ：慢性Ｂ型肝炎
ＤＡＡ：直接作用型抗ウイルス剤
ＥＡＳＬ：欧州肝臓研究協会
ＥＴＶ：エンテカビル
Ｅｘ．：実施例
ＮＵＣ：ヌクレオシ（チ）ド類似体
ＨＢｅＡｇ：Ｂ型肝炎ｅ抗原
ＨＢｓＡｇ：Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＣ：肝細胞癌腫
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ＰＥＧ－ＩＦＮ：ペグ化インターフェロン
ＱＤ：１日１回
ＱＯＤ：隔日
ＱＷ：１週間に１回
Ｑ２Ｗ：２週間に１回
Ｑ３Ｗ：３週間に１回
Ｑ４Ｗ：４週間に１回
ＴＡＦ：テノホビル・アラフェナミド
ＴＤＦ：フマル酸テノホビル・ジソプロキシル
ＷＨＯ：世界保健機関
材料及び方法
化合物：
化合物（Ｉ）：国際公開第２０１６０９１６９８号に開示された、以下の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト。
化合物（Ｉ）、（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート。
化合物（ＩＩ）：国際公開第２０１５１３２２７６号に開示された、以下の構造を有するＨＢＶ ＣｐＡＭ。
化合物（ＩＩ）、３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１５ ２，２－ジメチル－プロパン酸。
化合物（ＩＩＩ）：ＷＯ２０１５／１７３２０８又はＷＯ２０１４／１７９６２７に開示されている化合物のいずれか１つである、ＨＢＶ ＬＮＡオリゴヌクレオチド。
化合物：
化合物（Ｉ）：国際公開第２０１６０９１６９８号に開示された、以下の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト。
化合物（ＩＩ）：国際公開第２０１５１３２２７６号に開示された、以下の構造を有するＨＢＶ ＣｐＡＭ。
化合物（ＩＩＩ）：ＷＯ２０１５／１７３２０８又はＷＯ２０１４／１７９６２７に開示されている化合物のいずれか１つである、ＨＢＶ ＬＮＡオリゴヌクレオチド。
試験対象：
以下の症状のいずれか１つ又は複数によって医療従事者又は臨床検査により判断された慢性ＨＢＶ感染症又は慢性Ｂ型肝炎が確認又は疑われた患者：
１）ＨＢｓＡｇ陽性及び／又は定量可能；
２）ＨＢＶ ＤＮＡ測定によって検出可能及び／又は定量可能なＨＢＶ ＤＮＡ；
３）ＨＢｅＡｇ陽性；
４）抗ＨＢｃＡｇ陽性；
５）以下の疾患の１つとして診断された：以下の処置ガイドラインのいずれか１つによるＨＢｅＡｇ陽性慢性ＨＢＶ感染症（免疫耐性）、ＨＢｅＡｇ陽性ＣＨＢ（免疫反応性）、ＨＢｅＡｇ陰性ＣＨＢ、ＨＢｅＡｇ陰性慢性ＨＢＶ感染症（不活性キャリア）：慢性Ｂ型肝炎の処置のためのＡＡＳＬＤガイドライン（２０１８）、ＥＡＳＬ ＨＢＶガイドライン２０１７、ＡＰＡＳＬ ＨＢＶガイドライン２０１５、及び国別及び／又は医師に適用可能な任意の他の適用可能なガイドライン。
以下の症状のいずれか１つ又は複数によって医療従事者又は臨床検査により判断された慢性ＨＢＶ感染症又は慢性Ｂ型肝炎が確認又は疑われた患者：
１）ＨＢｓＡｇ陽性及び／又は定量可能；
２）ＨＢＶ ＤＮＡ測定によって検出可能及び／又は定量可能なＨＢＶ ＤＮＡ；
３）ＨＢｅＡｇ陽性；
４）抗ＨＢｃＡｇ陽性；
５）以下の疾患の１つとして診断された：以下の処置ガイドラインのいずれか１つによるＨＢｅＡｇ陽性慢性ＨＢＶ感染症（免疫耐性）、ＨＢｅＡｇ陽性ＣＨＢ（免疫反応性）、ＨＢｅＡｇ陰性ＣＨＢ、ＨＢｅＡｇ陰性慢性ＨＢＶ感染症（不活性キャリア）：慢性Ｂ型肝炎の処置のためのＡＡＳＬＤガイドライン（２０１８）、ＥＡＳＬ ＨＢＶガイドライン２０１７、ＡＰＡＳＬ ＨＢＶガイドライン２０１５、及び国別及び／又は医師に適用可能な任意の他の適用可能なガイドライン。
一般的な方法
ＨＢＶ感染症が陽性であり、医師による臨床治療に適しているとして試験された後、一部の患者には、最初に継続的に、限定されるものではないが、ヌクレオシド（チ）ドアナログ処置を含む標準的な抗ウイルス処置レジメンが与えられる。これらの患者は、一般に、ＮＵＣ抑制患者及び／又は処置中患者（ＮＵＣ以外の処置を含む）として分類される。一度も処置されていないか又は初期処置後に処置を停止した（依然としてＨＢＶ感染症が進行している）患者の別の群は、一般に、処置ナイーブ及び／又は非処置中患者として分類される。
ＨＢＶ感染症が陽性であり、医師による臨床治療に適しているとして試験された後、一部の患者には、最初に継続的に、限定されるものではないが、ヌクレオシド（チ）ドアナログ処置を含む標準的な抗ウイルス処置レジメンが与えられる。これらの患者は、一般に、ＮＵＣ抑制患者及び／又は処置中患者（ＮＵＣ以外の処置を含む）として分類される。一度も処置されていないか又は初期処置後に処置を停止した（依然としてＨＢＶ感染症が進行している）患者の別の群は、一般に、処置ナイーブ及び／又は非処置中患者として分類される。
一実施形態では、処置中のＣＨＢ患者（例えばＮＵＣ抑制患者）は、他の抗ＨＢＶ薬（複数可）で最初に処置され、医師が既存の処置に化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）を追加することを決定すると、患者が依然として元の処置を受けている間に化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）を投与する前に０～２４週間の「準備期間」が作成される。化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）の処置を開始するとき、６～２４週間である１、２又は３つの化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）処置期間（以下、「オン期間」）のいずれかを適用することができる。２つ又は３つのオン期間が適用される場合、各「オン期間」は、１２～４８週間である１つのＴＬＲ７医薬組成物のない休止期間（以下「オフ期間」）によって分離される必要がある。それにもかかわらず、元の既存の処置（例えば、ＮＵＣ）は、「オフ期間」中に依然として適用されるべきである。
別の実施形態では、処置ナイーブ及び／又は非処置中患者について、医師が化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）含有レジメンを開始することを決定すると、６～２４週間の１、２又は３つのオン期間のいずれかを適用することができる。化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）含有レジメンは、化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）単独療法又は他の抗ＨＢＶ薬（複数可）と組み合わせた化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）のいずれかを指す。２つ又は３つのオン期間が適用される場合、各「オン期間」は、１２～４８週間である１つの「オフ期間」によって分離される必要がある。それにもかかわらず、化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）併用療法レジメン（化合物（Ｉ）＋他の抗ＨＢＶ薬（複数可））を使用する場合、他の抗ＨＢＶ薬（複数可）は依然として「オフ期間」中に適用されるべきである。
「ダブル・ウォミー（ｄｏｕｂｌｅ ｗｈａｍｍｙ）」免疫刺激レジメンの別の実施形態では、処置ナイーブ及び／又は非処置中患者について、医師が非ＴＬＲ７アゴニスト免疫チェックポイント阻害剤による元の処置時にＴＬＲ７アゴニスト含有レジメンを追加することを決定すると、６～２４週間の１、２又は３又はそれ以上のオン期間のいずれかを適用することができる。二重免疫刺激レジメンは、それだけに限らないが抗ＰＤ１又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えばニボルマブ、ＡＳＣ２２）を含む別の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＴＬＲ７アゴニストを指す。２つ又は３つ以上のＴＬＲ７アゴニスト処置期間／サイクルを適用する場合、各「オン期間」は、１２～２４週間である１つのオフ期間によって分離される必要がある。それにもかかわらず、元の非ＴＬＲ７アゴニスト免疫チェックポイント阻害剤は、オフ期間中に依然として適用されるべきである。
「オフ期間」又は「オン期間」が異なる処置は、例えば、「オン－オフ－オン」、「オン－オフ－オン－オフ」、「オン－オフ－オン－オフ－オン」、「オフ－オン」、「オフ－オン－オフ－オン」、「オフ－オン－オフ－オン－オフ－オン」アプローチなどと呼ばれ得る。オフ期間は、ＴＬＲ７アゴニストのような免疫調節剤の反復刺激によって引き起こされるタキフィラキシー又は免疫疲労を回避するためにＴＬＲ７アゴニスト処置のその後の工程によって患者が再感作されることを可能にする十分な微調整期間を残しながら、オフ期間の前の処置期間の免疫調節効果を最大化するために不可欠である。
処置の全プロセスは、少なくとも２４週間、特に２４週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間又は１２０週間である。
上述のアプローチは、患者に対する最初の抗ＨＢＶ処置として適用することができ、又は任意の他の抗ＨＢＶ処置後の追加の処置として機能することができ、又は患者に対する任意の進行中の抗ＨＢＶ処置に加えて単に追加することができる。
別の実施形態では、上述の処置アプローチの全プロセスで使用される他の抗ＨＢＶ薬（複数可）には、抗ＨＢＶヌクレオシ（チ）ドアナログ、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４）、免疫活性化剤（例えば、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、Ｓｔｉｎｇアゴニスト、ＨＢＶ治療ワクチン）、ＨＢＶカプシド阻害剤、ＨＢＶ ＣｐＡＭ（例えば、ＧＬＳ４、ＱＬ－００７、ＫＬ０６０３３２及び化合物（ＩＩ））、ＨＢＶ ＲＮＡノックダウン剤（例えばＨＢＶ ＬＮＡ）、ＨＢＶ侵入阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ不安定化剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＨＢｓＡｇ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、他の抗ウイルス薬の処置は、連続投与又はその具体的なラベルに従った投与であり得るが、５０～２００ｍｇ ＱＯＤ又はＱＷ又はＱ２Ｗの用量でのＴＬＲ７アゴニストの経口投与は、上述の処置アプローチで適用される。
試験例
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
実施例（Ｉ）ＨＢＶ感染症の処置
以下の実施例は、上記の一般的な方法に記載されたプロトコルに従うものであり、特定のパラメータは以下の表１に開示されたものである。
以下の実施例は、上記の一般的な方法に記載されたプロトコルに従うものであり、特定のパラメータは以下の表１に開示されたものである。
上に列挙した併用療法の処置中の患者について、患者は、以前に初期処置を受けているか、又は開始時にナイーブであり得る。
さらに、化合物（Ｉ）は、５０～２００ｍｇの用量で、１～４日の投与間隔で週に２回（例えば、月曜日／水曜日の投薬、月曜日／木曜日の投薬、月曜日／金曜日の投薬、月曜日／土曜日の投薬、火曜日／木曜日の投薬、火曜日／金曜日の投薬、火曜日／土曜日の投薬、火曜日／日曜日の投薬）、又は１～２日の投与間隔で週に３回（例えば、月曜日／水曜日／金曜日、月曜日／水曜日／土曜日、月曜日／木曜日／土曜日、火曜日／木曜日／土曜日、火曜日／木曜日／日曜日、火曜日／金曜日／日曜日）、投与することができる。用量はまた、最初に５０ｍｇ又は１００ｍｇ ＱＯＤ（週に２回／３回）から開始し、次いで１５０ｍｇ又は２００ｍｇ（週に２回／３回）に切り替える選択肢を有するか、又は、最初に化合物（Ｉ）を１５０又は２００ｍｇの高用量で最初に（週に２回／３回）投与するが、その後 ５０ｍｇ又は１００ｍｇ（週に２回／３回）に切り替えることもでき、用量の変更は、処置期間中の任意の時点で行われる。
実施例（ＩＩ）ＨＢＶ感染症の忍容性が低い患者の処置
化合物（Ｉ）を最初に１５０又は２００ｍｇ ＱＯＤの高用量で投与し、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量に切り替え、次いで、薬力学的応答（例えば、ＩＰ－１０、血球減少）及び／又はインフルエンザ様症状（例えば、発熱、悪心、頭痛、筋痛）及び／又は化合物（Ｉ）に対する患者の忍容性に基づいて５０ｍｇ ＱＷ又は１００ ＱＷに切り替える選択肢をさらに有する。用量の切り替えは、処置期間中の任意の時点で行なわれ得る。
化合物（Ｉ）を最初に１５０又は２００ｍｇ ＱＯＤの高用量で投与し、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量に切り替え、次いで、薬力学的応答（例えば、ＩＰ－１０、血球減少）及び／又はインフルエンザ様症状（例えば、発熱、悪心、頭痛、筋痛）及び／又は化合物（Ｉ）に対する患者の忍容性に基づいて５０ｍｇ ＱＷ又は１００ ＱＷに切り替える選択肢をさらに有する。用量の切り替えは、処置期間中の任意の時点で行なわれ得る。
化合物（Ｉ）を最初に５０又は１００ｍｇ ＱＷの低用量で投与し、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤに切り替え、次いで、１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える選択肢をさらに有するか、又は、最初に化合物（Ｉ）を５０又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量で投与するが、薬力学的応答（例えば、ＩＰ－１０、血球減少）及び／又はインフルエンザ様症状（例えば、発熱、悪心、頭痛、筋痛）及び／又は化合物（Ｉ）に対する患者の忍容性に基づいて１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える。用量の切り替えは、処置期間中の任意の時点で行なわれ得る。
実施例（ＩＩＩ）ＣＯＶＩＤ－１９又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症のための処置又は予防
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症又はＣＯＶＩＤ－１９の陽性として試験又は疑われ、医師による化合物（Ｉ）の臨床治療に適した後、一部の患者には最初に、及び／又は継続的に、標準的な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又は抗ＣＯＶＩＤ－１９処置レジメンが投与されるが、一部の患者には投与されない。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症又はＣＯＶＩＤ－１９の陽性として試験又は疑われ、医師による化合物（Ｉ）の臨床治療に適した後、一部の患者には最初に、及び／又は継続的に、標準的な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又は抗ＣＯＶＩＤ－１９処置レジメンが投与されるが、一部の患者には投与されない。
医師が、化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）を、既存の処置に、又は唯一の抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２／抗ＣＯＶＩＤ－１９処置として加えることを決定したら、化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）は、１～１２週間の１回の処置期間にわたって与えられる。
上述のアプローチは、患者に対する最初の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又は抗ＣＯＶＩＤ－１９処置として適用することができ、又は任意の他の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又は抗ＣＯＶＩＤ－１９処置後の追加処置として機能することができ、又は患者に対する任意の進行中の処置に単に追加することができ、又は化合物（Ｉ）処置を最初に開始し、次いで追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又は抗ＣＯＶＩＤ－１９処置を単に追加することができる。
医師が患者を処置するために化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）を使用することを決定したら、化合物（Ｉ）単独療法又は化合物（Ｉ）を他の抗ＣＯＶＩＤ－１９又は抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２薬と組み合わせて含む適応処置（処置工程中の複数の用量強度及び／又は投与レジメン）の用量調節方法（漸増又は漸増）を適用することができ、化合物（Ｉ）は、最初に１５０又は２００ｍｇ ＱＯＤの高用量で投与されるが、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量に切り替えられ、その後、薬力学的応答（例えば、ＩＰ－１０、ＩＦＮα、細胞減少症）及び／又はインフルエンザ様症状（例えば、発熱、悪心、頭痛、筋痛）及び／又は化合物（Ｉ）に対する患者の忍容性及び／又は医師の評価に基づいて５０ｍｇ ＱＷ又は１００ ＱＷに切り替える選択肢をさらに有する。用量の変更は、処置期間中の任意の時点で行なわれ得る。
あるいは、化合物（Ｉ）を最初に５０又は１００ｍｇ ＱＷの低用量で投与することができるが、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤに切り替え、次いで、１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える選択肢に移行することができ、又は、最初に５０又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量で投与するが、薬力学的応答（例えば、ＩＰ－１０、ＩＦＮα血球減少）及び／又はインフルエンザ様症状（例えば、発熱、悪心、頭痛、筋痛）及び／又は化合物（Ｉ）に対する患者の忍容性及び／又は医師の評価に基づいて１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える。用量の変更は、処置期間中の任意の時点で行なわれ得る。
医師が予防的使用のために化合物（Ｉ）をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９感染症に罹患していない対象に与えることを決定したとき、１週間～１２週間にわたり、５０ｍｇ ＱＯＤ又はＱＷ、１００ｍｇ ＱＯＤ又はＱＷ、１５０ｍｇ ＱＯＤ又はＱＷ、又は２００ｍｇ ＱＯＤ又はＱＷで全行程の化合物（Ｉ）を、ＣＯＶＩＤ－１９／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン又は回復期血清の使用の有無にかかわらず、予防目的のために摂取することができる。
医師がＣＯＶＩＤ－１９／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有していない対象を処置するために化合物（Ｉ）（ＴＬＲ７アゴニスト）を使用することを決定したら、化合物（Ｉ）単独療法又は化合物（Ｉ）をワクチン又は回復期血清と組み合わせて含む適応処置（処置工程中の複数の用量強度及び／又は投与レジメン）の用量調節方法（漸増又は漸増）を適用することができ、化合物（Ｉ）は、最初に１５０又は２００ｍｇ ＱＯＤの高用量で投与されるが、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量に切り替えられ、その後、薬力学的応答（例えば、ＩＰ－１０、ＩＦＮα、細胞減少症）及び／又はインフルエンザ様症状（例えば、発熱、悪心、頭痛、筋痛）及び／又は化合物（Ｉ）に対する患者の忍容性及び／又は医師の評価に基づいて５０ｍｇ ＱＷ又は１００ ＱＷに切り替える選択肢をさらに有する。
あるいは、化合物（Ｉ）を最初に５０又は１００ｍｇ ＱＷの低用量で投与することができるが、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤに切り替え、次いで、１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える選択肢に移行することができ、又は、最初に５０又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量で投与するが、薬力学的応答（例えば、ＩＰ－１０、ＩＦＮα血球減少）及び／又はインフルエンザ様症状（例えば、発熱、悪心、頭痛、筋痛）及び／又は化合物（Ｉ）に対する対象の忍容性及び／又は医師の評価に基づいて１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える。
さらに、化合物（Ｉ）は、５０～２００ｍｇの用量で、１～４日の投与間隔で週に２回（例えば、月曜日／水曜日の投薬、月曜日／木曜日の投薬、月曜日／金曜日の投薬、月曜日／土曜日の投薬、火曜日／木曜日の投薬、火曜日／金曜日の投薬、火曜日／土曜日の投薬、火曜日／日曜日の投薬）、又は１～２日の投与間隔で週に３回（例えば、月曜日／水曜日／金曜日、月曜日／水曜日／土曜日、月曜日／木曜日／土曜日、火曜日／木曜日／土曜日、火曜日／木曜日／日曜日、火曜日／金曜日／日曜日）、投与することができる。用量はまた、最初に５０ｍｇ又は１００ｍｇ ＱＯＤ（週に２回／３回）から開始し、次いで１５０ｍｇ又は２００ｍｇ（週に２回／３回）に切り替える選択肢を有するか、又は、最初に化合物（Ｉ）を１５０又は２００ｍｇの高用量で最初に（週に２回／３回）投与するが、その後 ５０ｍｇ又は１００ｍｇ（週に２回／３回）に切り替えることもでき、用量の変更は、処置期間中の任意の時点で行われる。
Claims (34)
- ヒト患者のＨＢＶ感染症を処置する方法であって、化合物（Ｉ）の活性成分を５０ｍｇ～２００ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗの量で含有する医薬組成物を、他の抗ＨＢＶ薬とともに又は伴わずに前記患者に投与することを含み、化合物（Ｉ）は、（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート又は薬学的に許容され得る塩であり、処置プロセス全体は、２つ又は３つの化合物（Ｉ）処置期間（「オン期間」）を含み、各近接する２つのオン期間は、化合物（Ｉ）が処置されない１つの「オフ期間」によって分離されている、方法。
- 前記処置プロセス全体が準備期間から始まり、前記準備期間が０～２４週間、特に０週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間又は２４週間である、請求項１に記載の方法。
- 前記オン期間が６～２４週間であり、オフ期間が１２～４８週間であり、前記処置プロセス全体が２４～１２０週間、特に２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間又は１２０週間である、請求項２に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が、５０ｍｇ ＱＯＤ、１００ｍｇ ＱＯＤ、１５０ｍｇ ＱＯＤ、又は２００ｍｇ ＱＯＤの用量で他の抗ＨＢＶ薬を伴わずに投与され、前記処置プロセス全体が４８週間であり、準備期間が０週間であり、第１のオン期間が８～１６週間であり、第１のオフ期間が１６～３２週間であり、第２のオン期間が８～１６週間である、請求項３に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が、５０ｍｇ ＱＯＤ、１００ｍｇ ＱＯＤ、１５０ｍｇ ＱＯＤ、又は２００ｍｇ ＱＯＤの用量で他の抗ＨＢＶ薬を伴わずに投与され、前記処置プロセス全体が３６週間であり、準備期間が０週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、請求項３に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が、５０ｍｇ ＱＯＤ、１００ｍｇ ＱＯＤ、１５０ｍｇ ＱＯＤ、又は２００ｍｇ ＱＯＤの用量で他の抗ＨＢＶ薬とともに投与され、前記他の抗ＨＢＶ薬が、前記処置プロセス全体の初日に前記患者に投与される、請求項３に記載の方法。
- 前記他の抗ＨＢＶ薬が、抗ＨＢＶヌクレオシ（チ）ドアナログ、免疫チェックポイント阻害剤、免疫活性化剤、ＨＢＶ ＣｐＡＭ、ＨＢＶカプシド阻害剤、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、Ｓｔｉｎｇアゴニスト、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ ＬＮＡ、ＨＢＶ侵入阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ不安定化剤、ｓｉＲＮＡ及びＨＢｓＡｇ阻害剤から独立して選択される１つ又は２つの薬剤である、請求項６に記載の方法。
- 前記他の抗ＨＢＶ薬が、ＥＴＶ、ＴＤＦ、ＴＡＦ、ラミブジン、テルビブジン、クレブジン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＳＣ２２、ＨＬＸ１０、ＣＡ－１７０、ＧＬＳ４、ＱＬ－００７、ＫＬ０６０３３２、化合物（ＩＩ）、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＡＢ－５０６、ＪＮＪ－６３７９、ＪＮＪ－０４４０、イナリギビル、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＡＢＸ２０３、ＩＮＯ－１８００、ＨＢ－１１０、ＴＧ１０５０、ＨｅｐＴｃｅｌｌ、化合物（ＩＩＩ）、ミルクルデックスＢ、ＡＢ－４５２、ＡＲＢ－１４６７、ＡＲＯ－ＨＢＶ、ＡＢ－７２９、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ、Ｖｉｒ－２２１８、ＢＢ－１０３、Ｌｕｎａｒ－ＨＢＶ、ＲＥＰ２１３９及びＲＥＰ２１６５から独立して選択される１つ又は２つの薬剤である、請求項６に記載の方法。
- 前記他の抗ＨＢＶ薬がＨＢＶ ＣｐＡＭである、請求項７に記載の方法。
- 前記ＨＢＶ ＣｐＡＭが、化合物（ＩＩ）、３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１５ ２，２－ジメチル－プロパン酸であり、２００～１０００ｍｇ ＱＤ、特に２００ｍｇ ＱＤ、４００ｍｇ ＱＤ、６００ｍｇ ＱＤ、８００ｍｇ ＱＤ又は１０００ｍｇ ＱＤで投与される、請求項９に記載の方法。
- 前記処置プロセス全体が４８週間であり、前記準備期間が１２週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、請求項１０に記載の方法。
- 前記処置プロセス全体が４８週間であり、前記準備期間が０～８週間であり、第１のオン期間が８～１６週間であり、第１のオフ期間が１２～２４週間であり、第２のオン期間が８～１６週間である、請求項１０に記載の方法。
- 前記他の抗ＨＢＶ薬がＨＢＶ ＣｐＡＭ及びＮＵＣである、請求項７に記載の方法。
- 前記ＨＢＶ ＣｐＡＭが、２００～１０００ｍｇ ＱＤ、特に２００ｍｇ ＱＤ、４００ｍｇ ＱＤ、６００ｍｇ ＱＤ、８００ｍｇ ＱＤ又は１０００ｍｇ ＱＤで投与される化合物（ＩＩ）であり、ＮＵＣが、その国別ラベルに従って投与されるＥＴＶ、ＴＤＦ又はＴＡＦである、請求項１３に記載の方法。
- 前記処置プロセス全体が４８週間であり、前記準備期間が１２週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、請求項１４に記載の方法。
- 前記処置プロセス全体が４８週間であり、前記準備期間が０～８週間であり、第１のオン期間が８～１６週間であり、第１のオフ期間が１２～２４週間であり、第２のオン期間が８～１６週間である、請求項１４に記載の方法。
- 化合物（ＩＩ）が６００ｍｇ ＱＤの用量で投与される、請求項１０～１２及び１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記他の抗ＨＢＶ薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項７に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４又はＶＩＳＴＡ経路を標的とする抗体、大環状ペプチド又は小分子である、請求項１８に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＳＣ２２、ＨＬＸ１０、及びＣＡ－１７０から選択され、特に、前記免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブである、請求項１８又は１９に記載の方法。
- 前記処置プロセス全体が４８週間であり、前記準備期間が１２週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、請求項２０に記載の方法。
- 前記処置プロセス全体が３６週間であり、前記準備期間が０週間であり、第１のオン期間が１２週間であり、第１のオフ期間が１２週間であり、第２のオン期間が１２週間である、請求項２０に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、０．３～５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ又はＱ４Ｗの用量で投与される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が１５０ｍｇ ＱＯＤの用量で投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が１００ｍｇ ＱＯＤの用量で投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が１５０又は２００ｍｇ ＱＯＤの高用量で投与され、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量に切り替えられ、次いで５０ｍｇ ＱＷ又は１００ ＱＷに切り替える選択肢をさらに有しており、用量の変更が、前記処置期間中の任意の時点で行なわれる、請求項１に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が５０又は１００ｍｇ ＱＷの低用量で投与され、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤに切り替えられ、次いで１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える選択肢をさらに有しているか、又は、最初に化合物（Ｉ）が５０又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量で投与されるが、１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替えられ、用量の変更が、前記処置期間中の任意の時点で行われる、請求項１に記載の方法。
- ヒト患者におけるＣＯＶＩＤ－１９若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を処置するか又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２若しくはＣＯＶＩＤ－１９予防のために対象を処置する方法であって、化合物（Ｉ）の活性成分を５０ｍｇ～２００ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗの量で含有する医薬組成物を、１つ又は複数の他の抗ＣＯＶＩＤ－１９薬若しくは抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２薬とともに又は伴わずに前記患者又は対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）は、（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート又は薬学的に許容され得る塩であり、化合物（Ｉ）は１～１２週間の処置期間で使用される、方法。
- 化合物（Ｉ）が５０ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗ、１００ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗ、１５０ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗ、又は２００ｍｇのＱＯＤ若しくはＱＷ若しくはＱ２Ｗで投与される、請求項２８に記載の方法。
- 前記抗ＣＯＶＩＤ－１９薬又は抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２薬が、直接作用型抗ＳＡＲ－ＣｏＶ－２剤、免疫調節剤及びワクチンから独立して選択される、請求項２８又は２９に記載の方法。
- 前記抗ＣＯＶＩＤ－１９薬又は抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬が、レムデシビル、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２、ＬＹ－ＣｏＶ５５５、ＭＫ－４４８２／ＥＩＤＤ－２８０１、ＣＤ２４Ｆｃ、Ｔ－ＣＯＶＩＤ（商標）、イトリズマブ、ＡｄＣＯＶＩＤ（商標）、ＢＮＴ１６２ｂ１／２、ｍＲＮＡ－１２７３、ＡＺＤ１２２２／ＣｈＡｄＯｘ１、Ａｄ５ベクターＣＯＶＩＤ－１９ワクチン、ＣｏｒｏｎａＶａｃ、及びＮＶＸ－ＣｏＶ２３７３から独立して選択される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が１５０又は２００ｍｇ ＱＯＤの高用量で投与され、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量に切り替えられ、次いで５０ｍｇ ＱＷ又は１００ ＱＷに切り替える選択肢をさらに有しており、用量の変更が、前記処置期間中の任意の時点で行なわれる、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が５０又は１００ｍｇ ＱＷの低用量で投与され、５０ｍｇ ＱＯＤ又は１００ｍｇ ＱＯＤに切り替えられ、次いで１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替える選択肢をさらに有しているか、又は、最初に化合物（Ｉ）が５０又は１００ｍｇ ＱＯＤの低用量で投与されるが、１５０ｍｇ ＱＯＤ又は２００ｍｇ ＱＯＤに切り替えられ、用量の変更が、前記処置期間中の任意の時点で行われる、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）が、５０～２００ｍｇの用量で、１～４日の投与間隔で週に２回、又は１～２日の投与間隔で週に３回投与され、用量は、最初に５０ｍｇ又は１００ｍｇのＱＯＤから開始し、次いで、週に２回又は３回の１５０ｍｇ又は２００ｍｇに切り替える選択肢を有しているか、又は、最初に化合物（Ｉ）が１５０又は２００ｍｇの高用量で週に２回又は３回投与されるが、その後は５０ｍｇ又は１００ｍｇを週に２回又は３回に切り替えられ、用量の変更が、前記処置期間中の任意の時点で行われる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
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