JP2023508587A - Bacterial delivery vehicles for in vivo delivery of DNA payloads - Google Patents

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Abstract

本開示は、概して、細菌送達ビヒクル、並びに対象の微生物叢の標的細菌細胞への所望のペイロードの効率的な移入におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本開示は、対象の微生物叢の1つ又は複数の標的細菌細胞へインビボにおいて所望のペイロードを効率的に移入するために使用することができる所望の宿主域を有する細菌送達ビヒクルに関する。The present disclosure relates generally to bacterial delivery vehicles and their use in efficient transfer of desired payloads to target bacterial cells of a subject's microbiota. More particularly, the present disclosure provides bacterial delivery vehicles with desired host ranges that can be used to efficiently transfer desired payloads into one or more target bacterial cells of a subject's microbiota in vivo. Regarding.

Description

本開示は、概して、細菌送達ビヒクル、並びに標的細菌細胞集団への所望のペイロードの効率的な移入におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本開示は、マイクロバイオームの1つ又は複数の標的細菌細胞集団へインビボにおいて所望のペイロードを効率的に移入するために使用することができる所望の宿主域を有する細菌送達ビヒクルに関する。 The present disclosure relates generally to bacterial delivery vehicles and their use in efficient transfer of desired payloads to target bacterial cell populations. More particularly, the present disclosure relates to bacterial delivery vehicles with desired host ranges that can be used to efficiently transfer desired payloads into one or more target bacterial cell populations in the microbiome in vivo. .

細菌送達粒子中のキャプシド形成されたDNAは、遺伝物質を標的細菌集団に送達する方法として使用することができる。実験室での、ファージ粒子、例えば、バクテリオファージラムダ、への外因性DNAのパッケージングを可能にするいくつかのシステムが存在する。そのようなシステムとしては、例えば、細菌細胞においてパッケージされた粒子を直接産生するシステム及びインビトロ無細胞システムが挙げられる[1]～[3]。これらのシステムは、外因性DNAベクター(ファージミドと呼ばれ、より詳細にはcosパッケージング部位の存在下においてコスミドと呼ばれる)へのコグネートパッケージ部位の追加が、成熟ウイルス粒子へのこのペイロードの効率的なパッケージングを可能にするという事実を利用する。このアプローチは、例えば、コスミドライブラリーの生成又は細菌への特定の遺伝子の形質導入のために、多くの様々な用途において使用されている[2]、[4]。これらの形質導入アッセイのほとんどは、以下の実験室条件下において実施される:細胞は、制御された増殖培地、例えば、LB等、において培養され、並びに形質導入プロトコルは、既知の溶質濃度の緩衝液において実施される。 Encapsidated DNA in bacterial delivery particles can be used as a method of delivering genetic material to target bacterial populations. Several systems exist that allow packaging of exogenous DNA into phage particles, such as the bacteriophage lambda, in the laboratory. Such systems include, for example, systems that produce packaged particles directly in bacterial cells and in vitro cell-free systems [1]-[3]. These systems demonstrate that the addition of a cognate packaging site to an exogenous DNA vector (called a phagemid, more specifically cosmid in the presence of a cos packaging site) increases the efficiency of this payload into mature virus particles. take advantage of the fact that it allows flexible packaging. This approach has been used in many different applications, for example for the generation of cosmid libraries or the transduction of specific genes into bacteria [2], [4]. Most of these transduction assays are performed under the following laboratory conditions: cells are cultured in a controlled growth medium, such as LB, and transduction protocols are buffered with known solute concentrations. It is carried out in liquid.

国際公開第2014124226号International Publication No. 2014124226 米国特許仮出願第62/802777号U.S. Provisional Patent Application No. 62/802777 米国特許出願第16/696,769号U.S. Patent Application No. 16/696,769 米国特許出願第16/726,033号U.S. Patent Application No. 16/726,033

Casjens and Hendrix (2015) Virology 479～480:310～330Casjens and Hendrix (2015) Virology 479-480: 310-330 Chemical Reviews 2016, 116 (20) 12655～12687Chemical Reviews 2016, 116 (20) 12655-12687 Kues, U and Stahl, U 1989, Microbiol Rev 53:491～516Kues, U and Stahl, U 1989, Microbiol Rev 53:491-516 Del Solarら、1998, Microhio and Molec Biol. Rev 62:434～464Del Solar et al., 1998, Microhio and Molec Biol. Rev 62:434-464 Cotterら、Nature Reviews Microbiology 11: 95, 2013Cotter et al., Nature Reviews Microbiology 11: 95, 2013 Jinekら、Science 2012Jinek et al., Science 2012 Fonfaraら、Nucleic Acids Res 42 (4), 2014Fonfara et al., Nucleic Acids Res 42 (4), 2014 Kooninら、Nat Rev Microbiol 15(3), 2017Koonin et al., Nat Rev Microbiol 15(3), 2017 Henkelら、(Toxins from Bacteria in EXS. 2010; 100: 1～29)Henkel et al. (Toxins from Bacteria in EXS. 2010; 100: 1-29) Krupovicら、Arch Virol, 2015Krupovic et al., Arch Virol, 2015

例えば、粒子内にキャプシド形成されたDNAの経口送達等のインビボ用途の場合、全ての標的細胞に達するために十分に高い濃度において与えることができる細菌送達ビヒクルに対するニーズが存在し、したがって、インビボ活性並びに製造プロセスを最適化するために、十分に高い力価を与えるペイロードが必須である。粒子内にパッケージされたDNAも、注入プロセスを生じさせるのに十分に強くそして長くその標的細胞に結合することができることを必要とする。 For in vivo applications such as, for example, oral delivery of DNA encapsidated in particles, there is a need for bacterial delivery vehicles that can be given in sufficiently high concentrations to reach all target cells and thus have in vivo activity. As well as to optimize the manufacturing process, a sufficiently high titer payload is essential. DNA packaged within particles also needs to be able to bind to its target cells strongly and long enough for the injection process to occur.

K-12実験室株におけるラムダ媒介インビトロ形質導入実験の場合、サイドテールファイバーの存在は必要ではないことが以前に示されたが[5]、処置される対象においてインビボ活性を最適化するために、サイドテールファイバーは実際に必要であることが本明細書において実証される。本開示は、目的の標的宿主細菌、例えば、処置される対象の腸内の宿主細菌等、へのインビボ送達のための送達ビヒクルを提供する。 Although it was previously shown that for lambda-mediated in vitro transduction experiments in the K-12 laboratory strain, the presence of side-tail fibers was not necessary [5], to optimize in vivo activity in treated subjects, , the side-tail fibers are indeed necessary, demonstrated herein. The present disclosure provides delivery vehicles for in vivo delivery to target host bacteria of interest, such as host bacteria in the gut of a subject to be treated.

本開示は、ラムドイド(lambdoid)細菌送達ビヒクル、及び標的細菌細胞への所望のペイロードの効率的なインビボ移入におけるそれらの使用に関する。所望のペイロードは、目的の遺伝子をコードする核酸分子を含む。 The present disclosure relates to lambdoid bacterial delivery vehicles and their use in efficient in vivo transfer of desired payloads into target bacterial cells. A desired payload comprises a nucleic acid molecule encoding a gene of interest.

標的化された細菌細胞集団への目的のDNAペイロードのインビボ送達における使用のためのラムドイド細菌送達ビヒクルが提供される。一実施形態において、細菌送達ビヒクルは、1つ又は複数の受容体結合タンパク質(RBP)を含む。本明細書において使用される場合、受容体結合性タンパク質又はRBPは、細胞外殻、例えば、限定はされないが、細菌外膜、LPS、莢膜、タンパク質受容体、チャネル、構造体、例えば、鞭毛、ピリ繊毛、分泌系の上に位置された基質を認識し、場合により結合及び/又は改変若しくは分解するポリペプチドである。基質は、これらに限定されるものではないが、任意の炭水化物又は改変された炭水化物、任意の脂質又は改変された脂質、任意のタンパク質又は改変されたタンパク質、任意のアミノ酸配列、及びこれらの任意の組み合わせであり得る。 A lambdoid bacterial delivery vehicle is provided for use in in vivo delivery of a DNA payload of interest to a targeted bacterial cell population. In one embodiment, the bacterial delivery vehicle comprises one or more receptor binding proteins (RBPs). As used herein, a receptor binding protein or RBP is a cell outer membrane, including, but not limited to, bacterial outer membrane, LPS, capsule, protein receptors, channels, structures such as flagella. , pili, a polypeptide that recognizes, optionally binds and/or modifies or degrades substrates located on the secretory system. Substrates include, but are not limited to, any carbohydrate or modified carbohydrate, any lipid or modified lipid, any protein or modified protein, any amino acid sequence, and any of these It can be a combination.

一実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質からなる群から選択される1つ又は複数のRBPを含む。別の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質からなる群から選択される2つ以上のタンパク質を含み得る。特定の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、及び機能的ラムドイドgpJタンパク質を含む。更なる別の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質を含む。別の態様において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドgpJタンパク質及び機能的ラムドイドgpHタンパク質を含む。別の態様において、細菌送達ビヒクルは、(i)機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質を含む。機能的STFタンパク質に加えて、細菌送達ビヒクルは、更に、(ii)機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び場合により、(iii)機能的ラムドイドgpHタンパク質を含み得る。 In one embodiment, the bacterial delivery vehicle is one selected from the group consisting of functional lambdoid side tail fiber protein (herein "STF protein"), functional lambdoid gpJ protein, and functional lambdoid gpH protein. or contains multiple RBPs. In another embodiment, the bacterial delivery vehicle is selected from the group consisting of functional lambdoid side tail fiber protein (herein "STF protein"), functional lambdoid gpJ protein, and functional lambdoid gpH protein. It may contain more than one protein. In certain embodiments, the bacterial delivery vehicle comprises a functional lambdoid sidetail fiber protein (herein "STF protein") and a functional lambdoid gpJ protein. In yet another embodiment, the bacterial delivery vehicle comprises a functional lambdoid side-tail fiber protein (herein "STF protein"), a functional lambdoid gpJ protein, and a functional lambdoid gpH protein. In another embodiment, the bacterial delivery vehicle comprises a functional lambdoid gpJ protein and a functional lambdoid gpH protein. In another embodiment, the bacterial delivery vehicle comprises (i) a functional lambdoid side-tail fiber protein. In addition to the functional STF protein, the bacterial delivery vehicle may further comprise (ii) a functional lambdoid gpJ protein, and optionally (iii) a functional lambdoid gpH protein.

ある実施形態において、STFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質は、野生型のラムダSTFタンパク質、ラムダgpJタンパク質、及び/又はラムダgpHタンパク質である。或いは、STFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質は、組換えタンパク質、好ましくは天然には存在しない組換えタンパク質である。特に、組換えSTFタンパク質、組換えgpJタンパク質、及び/又は組換えgpHタンパク質は、標的化された細菌細胞への目的のDNAペイロードの移入を標的化するように操作され得る。非限定的な実施例において、組換えSTFタンパク質は、デポリメラーゼ活性等の酵素活性を有利に保有するように操作され得、並びに標的細菌細胞は、カプセル化された細菌細胞であり得る。そのようなデポリメラーゼ活性は、送達効率を増加させることがわかっており、並びに、例えば、K1Fエンドシアリダーゼ等のエンドシアリダーゼに関連する活性、又は例えば、K5リアーゼ等のリアーゼに関連する活性を含む。 In certain embodiments, the STF protein, gpJ protein, and/or gpH protein is a wild-type lambda STF protein, lambda gpJ protein, and/or lambda gpH protein. Alternatively, the STF, gpJ and/or gpH proteins are recombinant proteins, preferably non-naturally occurring recombinant proteins. In particular, recombinant STF proteins, recombinant gpJ proteins, and/or recombinant gpH proteins can be engineered to target the transfer of DNA payloads of interest into targeted bacterial cells. In a non-limiting example, the recombinant STF protein can be engineered to advantageously possess enzymatic activity, such as depolymerase activity, and the target bacterial cell can be an encapsulated bacterial cell. Such depolymerase activities have been shown to increase delivery efficiency and include activities associated with endosialidases, such as K1F endosialidase, or lyases, such as K5 lyase.

組換えSTFタンパク質としては、例えば、操作されたキメラSTFタンパク質が挙げられ、並びに、いくつかの場合において、本開示は、それらの関連するシャペロン(アクセサリーとも呼ばれる)タンパク質を提供する。そのようなシャペロンタンパク質は、キメラSTFタンパク質の折り畳みを支援する。操作された組換えキメラSTFタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するSTFタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するSTFタンパク質に由来するSTFタンパク質の一部分との融合物を含み得る。そのようなキメラSTFタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージからのSTFのN末端ドメインと、異なるSTFのC末端ドメインとの融合物を含み得る。ある実施形態において、キメラSTFタンパク質は、配列番号14のアミノ酸配列、配列番号16のアミノ酸配列、配列番号17のアミノ酸配列、配列番号19のアミノ酸配列、配列番号21のアミノ酸配列、配列番号44のアミノ酸配列、又は配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。特定の実施形態において、キメラSTFタンパク質は、STF-V10(配列番号44)である。キメラSTFタンパク質の他の例としては、STF-V10f(配列番号45)、STF-V10a(配列番号46)、及びSTF-V10h(配列番号47)が挙げられる。本開示は、操作された分岐鎖状受容体結合性マルチサブユニットタンパク質複合体(「分岐鎖状RBP」)の存在によって特徴付けられる合成細胞送達ビヒクルも提供する。操作された分岐鎖状RBPは、相互作用ドメイン(ID)の存在に基づいてお互いと会合する、バクテリオファージ由来の2つ以上の会合した受容体結合性タンパク質を含む。特定の実施形態において、前記操作された分岐鎖状RBPは、IDの存在に基づいてお互いと会合する、バクテリオファージに由来する、2つ以上の会合したSTFを含む。他方との1つのサブユニットの会合は、非共有結合的又は共有結合的であり得る。それぞれのポリペプチドサブユニットは、他方との1つのサブユニットRBPの会合のための「アンカー」として機能するIDを含む。特定の実施形態において、分岐鎖状RBPは、複数のRBPサブユニット、例えば、2つ、3つ、4つ等のサブユニット、を含み得る。個々のRBPサブユニットは、操作された分岐鎖状RBP全体に異なる生物学的機能をもたらし得る。そのような機能としては、これらに限定されるわけではないが、宿主認識及び酵素活性が挙げられる。そのような酵素活性としては、デポリメラーゼ活性が挙げられる。 Recombinant STF proteins include, for example, engineered chimeric STF proteins, and in some cases, the disclosure provides their associated chaperone (also called accessory) proteins. Such chaperone proteins assist folding of the chimeric STF protein. The engineered recombinant chimeric STF protein comprises part of the STF protein from a lambdoid bacteriophage, preferably lambda or lambda-like bacteriophage, and part of the STF protein from the corresponding STF protein from a different bacteriophage. may include fusions of Such a chimeric STF protein may comprise a fusion of the N-terminal domain of an STF from a lambdoid bacteriophage, preferably lambda or lambda-like bacteriophage, with the C-terminal domain of a different STF. In certain embodiments, the chimeric STF protein has the amino acid sequence of SEQ ID NO:14, the amino acid sequence of SEQ ID NO:16, the amino acid sequence of SEQ ID NO:17, the amino acid sequence of SEQ ID NO:19, the amino acid sequence of SEQ ID NO:21, the amino acid sequence of SEQ ID NO:44 A sequence, or comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:50. In certain embodiments, the chimeric STF protein is STF-V10 (SEQ ID NO:44). Other examples of chimeric STF proteins include STF-V10f (SEQ ID NO:45), STF-V10a (SEQ ID NO:46), and STF-V10h (SEQ ID NO:47). The disclosure also provides synthetic cell delivery vehicles characterized by the presence of engineered branched receptor-binding multi-subunit protein complexes (“branched RBPs”). Engineered branched RBPs comprise two or more associated receptor-binding proteins from a bacteriophage that associate with each other based on the presence of an interaction domain (ID). In certain embodiments, said engineered branched RBP comprises two or more associated STFs from a bacteriophage that associate with each other based on the presence of an ID. Association of one subunit with the other can be non-covalent or covalent. Each polypeptide subunit contains an ID that functions as an "anchor" for the association of one subunit RBP with the other. In certain embodiments, a branched RBP may comprise multiple RBP subunits, eg, 2, 3, 4, etc. subunits. Individual RBP subunits may confer different biological functions on the overall engineered branched RBP. Such functions include, but are not limited to, host recognition and enzymatic activity. Such enzymatic activities include depolymerase activity.

したがって、目的のタンパク質又は核酸をコードする核酸ペイロードの、所望の標的細菌宿主細胞への移入を可能にする細菌送達ビヒクルが提供され、この場合、前記細菌送達ビヒクルは、本明細書において開示されるようなキメラSTF及び/又は分岐鎖状RBPを有することによって特徴付けられる。 Accordingly, provided is a bacterial delivery vehicle that enables the transfer of a nucleic acid payload encoding a protein or nucleic acid of interest into a desired target bacterial host cell, wherein said bacterial delivery vehicle is disclosed herein. characterized by having chimeric STFs and/or branched RBPs such as

組換えgpJタンパク質を含む細菌送達ビヒクルも提供される。そのようなgpJタンパク質としては、細菌細胞表面上の天然ラムダファージ受容体であるLamB OMP受容体以外の細菌細胞受容体の認識を許容する組換えgpJタンパク質、例えば、キメラタンパク質等、が挙げられる(14)。操作された組換えキメラgpJタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpJタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpJタンパク質に由来するgpJタンパク質の一部分との間の融合物を含み得る。そのようなキメラgpJタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージからのgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。ある実施形態において、gpJタンパク質は、配列番号10、11、12、13、又は49のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。 A bacterial delivery vehicle containing the recombinant gpJ protein is also provided. Such gpJ proteins include recombinant gpJ proteins, such as chimeric proteins, that allow recognition of bacterial cell receptors other than the LamB OMP receptor, the natural lambda phage receptor on the bacterial cell surface ( 14). The engineered recombinant chimeric gpJ protein comprises a portion of the gpJ protein from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and a portion of the gpJ protein from the corresponding gpJ protein from a different bacteriophage. may include fusions between Such a chimeric gpJ protein may comprise a fusion between the N-terminal domain of a gpJ protein from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and the C-terminal domain of a different gpJ protein. In certain embodiments, the gpJ protein comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, 11, 12, 13, or 49.

組換えgpHタンパク質を含む細菌送達ビヒクルも提供される。そのようなgpHタンパク質としては、パーミアーゼ複合体に欠損又は変更を有する細胞における細菌ベクターの向上した進入を許容するか又は可能にする組換えgpHタンパク質が挙げられる。操作された組換えキメラgpHタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpHタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpHタンパク質に由来するgpHタンパク質の一部分との間の融合物を含み得る。そのようなキメラgpHタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージからのgpHタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpHタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。ある実施形態において、gpHタンパク質は、配列番号23又は24のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。 A bacterial delivery vehicle containing the recombinant gpH protein is also provided. Such gpH proteins include recombinant gpH proteins that allow or allow improved entry of bacterial vectors in cells that have defects or alterations in the permease complex. The engineered recombinant chimeric gpH protein comprises a portion of the gpH protein from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and a portion of the gpH protein from a corresponding gpH protein from a different bacteriophage. may include fusions between Such chimeric gpH proteins may comprise a fusion between the N-terminal domain of a gpH protein from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and the C-terminal domain of a different gpH protein. In certain embodiments, the gpH protein comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO:23 or 24.

ある特定の態様において、本明細書において提供される細菌送達ビヒクルは、組換えSTFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質が、標的化された細菌細胞へのDNAペイロードの移入の効率を増加させるように操作されているビヒクルである。そのような細菌細胞は、エルシニア属(Yersinia spp.)、エシェリキア属(Escherichia spp.)、クレブシエラ属(Klebsiella spp.)、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)、シュードモナス属(Pseudomonas spp.)、ヘリコバクター属(Helicobacter spp.)、ビブリオ属(Vibrio spp.)、サルモネラ属(Salmonella spp.)、レンサ球菌属(Streptococcus spp.)、ブドウ球菌属(Staphylococcus spp.)、バクテロイデス属(Bacteroides spp.)、クロストリジウム属(Clostridium spp.)、赤痢菌属(Shigella spp.)、エンテロコッカス属(Enterococcus spp.)、エンテロバクター属(Enterobacter spp.)、リステリア属(Listeria spp.)、及びそれらの混合物からなる群から選択され得、好ましくは、大腸菌(E.coli.)及び他の目的の細菌種、例えば、クレブシエラ属(Klebsiella)、シトロバクター属(Citrobacter)、アグロバクテリウム属(Agrobacterium)、エンテロバクター属(Enterobacter)、又はシュードモナス属(Pseudomonas)からなる群から選択され得、より好ましくは大腸菌である。 In certain embodiments, the bacterial delivery vehicles provided herein are recombinant STF, gpJ, and/or gpH proteins that increase the efficiency of DNA payload transfer into targeted bacterial cells. It is a vehicle that is operated as Such bacterial cells include Yersinia spp., Escherichia spp., Klebsiella spp., Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., Helicobacter spp. Helicobacter spp.), Vibrio spp., Salmonella spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacteroides spp., Clostridium ( Clostridium spp.), Shigella spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp., Listeria spp., and mixtures thereof. , preferably E. coli and other bacterial species of interest such as Klebsiella, Citrobacter, Agrobacterium, Enterobacter, or It can be selected from the group consisting of Pseudomonas, more preferably Escherichia coli.

本明細書において開示される細菌送達ビヒクルは、標的化された宿主細菌への目的のDNAペイロードの、インビボ移入等の移入のための手段を提供する。非限定的な態様において、DNAペイロードは、Casヌクレアーゼ遺伝子、Cas9ヌクレアーゼ遺伝子、ガイドRNA、CRISPR遺伝子座、毒素遺伝子、酵素をコードする遺伝子、例えば、ヌクレアーゼ又はキナーゼ等、TALEN、ZFN、メガヌクレアーゼ、リコンビナーゼ、細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質、一般的に抗生物質又は薬物に対する耐性をコードする遺伝子、毒性タンパク質又は毒性因子をコードする遺伝子、及び病原性タンパク質又は病原性因子をコードする遺伝子、或いは任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される目的の核酸を含む。特定の実施形態において、目的の核酸は、治療タンパク質をコードする。更に、目的の核酸は、アンチセンス核酸分子をコードし得る。 The bacterial delivery vehicles disclosed herein provide a means for transfer, such as in vivo transfer, of a DNA payload of interest into a targeted host bacterium. In a non-limiting embodiment, the DNA payload is Cas nuclease gene, Cas9 nuclease gene, guide RNA, CRISPR locus, toxin gene, genes encoding enzymes such as nucleases or kinases, TALENs, ZFNs, meganucleases, recombinases. , bacterial receptors, membrane proteins, structural proteins, secreted proteins, genes encoding resistance to antibiotics or drugs in general, genes encoding virulence proteins or virulence factors, and genes encoding virulence proteins or virulence factors , or any combination thereof. In certain embodiments, the nucleic acid of interest encodes a therapeutic protein. Additionally, a nucleic acid of interest can encode an antisense nucleic acid molecule.

一態様において、細菌送達ビヒクルは、宿主細菌細胞のゲノム又は宿主細菌細胞のプラスミドの切断を標的にするヌクレアーゼをコードする核酸ペイロードの移入を可能にする。いくつかの態様において、切断は、抗生物質耐性遺伝子において生じる。別の実施形態において、宿主細菌細胞のゲノムのヌクレアーゼ媒介切断は、細菌細胞のゲノムへの目的の核酸の挿入のために、相同的組換え事象を刺激するように設計される。 In one aspect, the bacterial delivery vehicle allows for the transfer of a nucleic acid payload encoding a nuclease that targets cleavage of the genome of the host bacterial cell or plasmid of the host bacterial cell. In some embodiments, the truncation occurs in an antibiotic resistance gene. In another embodiment, nuclease-mediated cleavage of the genome of the host bacterial cell is designed to stimulate a homologous recombination event for insertion of the nucleic acid of interest into the genome of the bacterial cell.

本開示は、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルの1つ又は複数と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物又は獣医学用組成物(veterinary composition)も提供する。細菌によって引き起こされる疾患又は障害、好ましくは細菌感染症、を処置する方法であって、細菌によって引き起こされる疾患又は障害、好ましくは細菌感染症、を有する処置を必要とする対象に、提供される医薬組成物又は獣医学用組成物を投与する工程を含む方法も提供される。本開示は、細菌によって引き起こされる疾患又は障害、好ましくは細菌感染症、の処置における使用のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物又は細菌送達ビヒクルにも関する。それは更に、細菌によって引き起こされる疾患又は障害、好ましくは細菌感染症、を処置するための医薬の製造のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物又は細菌送達ビヒクルの使用に関する。細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、好ましくは、細菌感染症、代謝障害、及びヒトマイクロバイオームの細菌に関する病変から選択される。より好ましくは、細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、細菌感染症である。細菌集団における病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させる方法であって、細菌集団を本明細書において開示される細菌送達ビヒクルと接触させる工程を含む方法が提供される。方法は、インビボ方法又はインビトロ方法であり得る。本開示は、特に細菌感染症を有する対象における細菌集団の病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させることにおける使用のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物又は細菌送達ビヒクルにも関する。それは更に、特に細菌感染症を有する対象における細菌集団の病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させるための医薬の製造のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物又は細菌送達ビヒクルの使用にも関する。 The present disclosure also provides pharmaceutical or veterinary compositions comprising one or more of the bacterial delivery vehicles disclosed herein and a pharmaceutically acceptable carrier. A method of treating a disease or disorder caused by bacteria, preferably a bacterial infection, provided to a subject in need of treatment having a disease or disorder caused by bacteria, preferably a bacterial infection Also provided are methods comprising administering the composition or veterinary composition. The present disclosure also relates to pharmaceutical or veterinary compositions or bacterial delivery vehicles disclosed herein for use in the treatment of diseases or disorders caused by bacteria, preferably bacterial infections. It further describes the use of the pharmaceutical or veterinary composition or bacterial delivery vehicle disclosed herein for the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder caused by bacteria, preferably a bacterial infection. Regarding use. The disease or disorder caused by bacteria is preferably selected from bacterial infections, metabolic disorders and bacterial-related lesions of the human microbiome. More preferably, the disease or disorder caused by bacteria is a bacterial infection. Provided is a method of reducing the amount of pathogenic and/or antibiotic-resistant bacteria in a bacterial population comprising contacting the bacterial population with a bacterial delivery vehicle disclosed herein. The method can be an in vivo method or an in vitro method. The present disclosure provides pharmaceutical compositions or veterinary compositions disclosed herein for use in reducing the amount of pathogenic and/or antibiotic-resistant bacteria in bacterial populations, particularly in subjects with bacterial infections. It also relates to compositions or bacterial delivery vehicles. It further relates to the pharmaceutical composition or veterinary medicine disclosed herein for the manufacture of a medicament for reducing the amount of pathogenic and/or antibiotic-resistant bacteria in bacterial populations, particularly in subjects with bacterial infections. It also relates to the use of the composition or bacterial delivery vehicle.

別の態様において、本明細書において説明される方法及び組成物は、宿主のマイクロバイオームにおける目的の遺伝子の長期の安定な発現を提供する。そのような場合、送達ビヒクルは、目的の遺伝子をコードする核酸分子を含み、この場合、核酸は、細菌染色体へ統合されるように、或いは、宿主の標的化されたマイクロバイオーム内において安定して複製するように、操作されている。目的の細菌、すなわち、マイクロバイオーム、に送達された後、典型的には、目的の遺伝子は発現されるであろう。本明細書において説明される方法及び組成物は、治療用化合物、例えば、哺乳動物用の予防及び治療ワクチンを含む、目的の任意の化合物のin-situ細菌産生を包含する。目的の化合物は、標的化された細菌内において産生され得るか、標的化された細菌から分泌され得るか、又は標的化された細菌の表面において発現され得る。より特定の実施形態において、予防及び/又は治療ワクチン接種のために、標的化された細菌の表面において抗原が発現される。 In another aspect, the methods and compositions described herein provide long-term stable expression of a gene of interest in the host's microbiome. In such cases, the delivery vehicle comprises a nucleic acid molecule encoding the gene of interest, where the nucleic acid is integrated into the bacterial chromosome or stably within the targeted microbiome of the host. Manipulated to replicate. After delivery to the bacterium of interest, ie, the microbiome, the gene of interest will typically be expressed. The methods and compositions described herein encompass in-situ bacterial production of any compound of interest, including therapeutic compounds, eg, prophylactic and therapeutic vaccines for mammals. The compound of interest can be produced within the targeted bacterium, can be secreted from the targeted bacterium, or can be expressed on the surface of the targeted bacterium. In a more particular embodiment, antigens are expressed on the surface of targeted bacteria for prophylactic and/or therapeutic vaccination.

本明細書に開示する主題をより理解するため、及び実際にどのように実行され得るか例示するため、非限定的な例により、添付の図面を参照して、ここで実施形態を記載する。図面の特定の参照により、示した特色は、例による、及び本開示の実施形態の図解の目的のためであることを強調する。 For a better understanding of the subject matter disclosed herein, and to illustrate how it may be implemented in practice, embodiments will now be described, by way of non-limiting example, with reference to the accompanying drawings. With specific reference to the drawings, it is emphasized that the features shown are by way of example and for purposes of illustration of the embodiments of the present disclosure.

ラムダPaPaパッケージ化psgRNAcosコスミド(配列番号1のDNAペイロード)の強制経口投与(oral gavage)後の形質導入体の存在。黒点は、MG-GFP細胞の総数。白点は、取得されたカナマイシン耐性を有するMG-GFP細胞。Presence of transductants after oral gavage of lambda PaPa-packaged psgRNAcos cosmid (DNA payload of SEQ ID NO: 1). Black dots are the total number of MG-GFP cells. White dots are obtained MG-GFP cells with kanamycin resistance. マウスの腸におけるMG-GFPへのラムダPaPaファージのインビボ適合(n＝3)。各線は、1匹のマウスにおいて実施した実験に対応する。X軸は日数。In vivo adaptation of lambda PaPa phage to MG-GFP in mouse intestine (n=3). Each line corresponds to an experiment performed in one mouse. X-axis is days. Ur-ラムダパッケージ化pJ23104-GFPコスミド(3kbp)(配列番号2のDNAペイロード)の強制経口投与後の形質導入体の存在。黒点は、MG1655-Str細胞の総数である。白点は、取得したクロラムフェニコール耐性を有するMG-GFP細胞である。Presence of transductants after oral gavage of Ur-lambda packaged pJ23104-GFP cosmid (3 kbp) (DNA payload of SEQ ID NO:2). Black dots are the total number of MG1655-Str cells. White dots are MG-GFP cells with acquired chloramphenicol resistance. Ur-ラムダパッケージ化pJF1コスミド(7kbp)(配列番号3のDNAペイロード)の強制経口投与後の形質導入体の存在。黒点は、MG-GFP細胞の総数である。白点は、取得したクロラムフェニコール耐性を有するMG-GFP細胞である。Presence of transductants after oral gavage of Ur-lambda packaged pJF1 cosmid (7 kbp) (DNA payload of SEQ ID NO:3). Black dots are the total number of MG-GFP cells. White dots are MG-GFP cells with acquired chloramphenicol resistance. 異なるペイロードサイズを有するパッケージ化ラムダファージミドの力価測定。Titrations of packaged lambda phagemids with different payload sizes. STFの有無におけるUr-ラムダパッケージ化GG6K及びGG8Kコスミド(それぞれ、配列番号6及び配列番号7の)の強制経口投与後の送達効率。図6A: STFを有するパッケージ化ファージミド。図6B: STFを有さないパッケージ化ファージミド。Delivery efficiency after oral gavage of Ur-lambda packaged GG6K and GG8K cosmids (of SEQ ID NO: 6 and SEQ ID NO: 7, respectively) in the presence or absence of STF. Figure 6A: Packaged phagemid with STF. Figure 6B: Packaged phagemid without STF. ラムダgpJへのgpJバリアントのアラインメント。ラムダgpJを有するキメラを作製するために、ボックス1及び2でマークされたタンパク質同一性に基づく2つの挿入点を選択した。Alignment of gpJ variants to lambda gpJ. To generate chimeras with lambda gpJ, two insertion points based on protein identity marked by boxes 1 and 2 were chosen. 異なるgpJキメラの見かけ力価。図8A: 第2挿入点(図7のボックス#2)を使用したラムダgpJに挿入された591キメラ。ラムダWTは、LamBを認識する元のgpJバリアントを意味する。各レーンは、最も濃縮された右側から最も希釈された左側へ、産生されたパッケージ化ファージミドの10倍希釈を表す。図8B: 3つの株におけるgpJバリアントのラムダWT、Z2145、及び1A2(それぞれ、配列番号10、配列番号12、及び配列番号13の)の見かけ力価:MG-GFP(黒色バー)、MG-デルタ-LamB(白色バー)、及びH10-waaJ(O157抗原を欠くO157株、灰色バー)。図8C: gpJ Z2145バリアント(配列番号12)、又はWW11.2 stf(配列番号16)を伴うZ2145バリアント(配列番号12)を有するラムダパッケージ化ファージミドを使用した、H10wt株(グループ4カプセル(group 4 capsule)を含む)のフローサイトメーターにおいて測定した送達効率(%GFP+細胞)。図8D: gpJバリアントA8(配列番号49)又は1A2(配列番号13)及びキメララムダP2STF(配列番号50)を含むラムダパッケージ化ファージミドによって形質導入されたMG1655又はMG1656-OmpCO157を用いたフローサイトメーターにおいて測定された送達効率(%GFP+細胞)。Apparent titers of different gpJ chimeras. Figure 8A: 591 chimera inserted into lambda gpJ using the second insertion point (box #2 in Figure 7). Lambda WT refers to the original gpJ variant that recognizes LamB. Each lane represents a 10-fold dilution of the packaging phagemid produced, from most concentrated right to most diluted left. Figure 8B: Apparent titers of gpJ variants lambda WT, Z2145, and 1A2 (of SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, and SEQ ID NO: 13, respectively) in three strains: MG-GFP (black bars), MG-delta. -LamB (white bars), and H10-waaJ (O157 strain lacking O157 antigen, gray bars). Figure 8C: H10wt strain (group 4 capsules) using lambda-packaged phagemids with the gpJ Z2145 variant (SEQ ID NO: 12), or the Z2145 variant (SEQ ID NO: 12) with WW11.2 stf (SEQ ID NO: 16). Delivery efficiency (% GFP+ cells) measured in a flow cytometer (including capsule). Figure 8D: Measurements in a flow cytometer using MG1655 or MG1656-OmpCO157 transduced by lambda packaging phagemids containing gpJ variants A8 (SEQ ID NO:49) or 1A2 (SEQ ID NO:13) and chimeric lambda P2STF (SEQ ID NO:50). delivery efficiency (% GFP+ cells). ラムダgpHの分析及び操作されたバリアントの生成。図9A: ラムダgpHと、大腸菌に見出される別のラムドイドプロファージからのgpHタンパク質との間のタンパク質アラインメント。図9B: MG1655、manZ、及びmanY変異体におけるラムダWT gpHバリアント(左側パネル-配列番号23)及び操作されたgpH-IAI(右側パネル-配列番号24)の力価測定。各レーンは、最も濃縮された右側から最も希釈された左側へ、産生されたパッケージ化ファージミドの10倍希釈を表す。Analysis of lambda gpH and generation of engineered variants. Figure 9A: Protein alignment between lambda gpH and gpH proteins from another lambdoid prophage found in E. coli. Figure 9B: Titrations of lambda WT gpH variant (left panel - SEQ ID NO:23) and engineered gpH-IAI (right panel - SEQ ID NO:24) in MG1655, manZ and manY mutants. Each lane represents a 10-fold dilution of the packaging phagemid produced, from most concentrated right to most diluted left. 他のプロテオバクテリアにおける操作されたラムダパッケージ化ファージミドの送達効率。エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)株に対する異なるgpJ及びSTFの組み合わせのドット滴定(Dot titration)。10μLのパッケージ化ファージミドを、約0.7のOD600において90μLの細菌と混合し、37℃で30分間インキュベートし、並びに10μLの反応物を、25μg/mLのクロラムフェニコールを伴うLB寒天上に播種した。Delivery efficiency of engineered lambda-packaged phagemids in other Proteobacteria. Dot titration of different gpJ and STF combinations against Enterobacter cloacae strains. 10 μL of packaged phagemid was mixed with 90 μL of bacteria at an OD600 of approximately 0.7, incubated at 37° C. for 30 minutes, and 10 μL of the reaction was plated onto LB agar with 25 μg/mL chloramphenicol. . PBSにおける1A2-STF118又は1A2-STF29パッケージ化ファージミドの安定性。灰色バーはPBSのみであり;白色バーは、pH6.8でのパンクレアチンを伴うPBSである。バーの左グループは、MG1656-OmpCO157の活性であり;バーの右グループは、LMR_503株である。Y軸は、1μLあたりの粒子の力価を示す。Stability of 1A2-STF118 or 1A2-STF29 packaging phagemids in PBS. Gray bars are PBS only; white bars are PBS with pancreatin at pH 6.8. The left group of bars is the activity of MG1656-OmpCO157; the right group of bars is the LMR_503 strain. The Y-axis shows the titer of particles per μL. 実施例3においてsvAUCによって分析した3つのEligobiotics(登録商標)(EB)バッチの沈降係数分布データの重ね合わせ。ペイロードの3コピー又は4コピーを伴ってパッケージされたEBに対する積分範囲が、点線によって描かれている。Overlay of sedimentation coefficient distribution data for the three Eligobiotics® (EB) batches analyzed by svAUC in Example 3. The integration range for EBs packaged with 3 or 4 copies of payload is depicted by dotted lines. それらのペイロードの3コピー又は4コピーのどちらかを含むEligobiotics(登録商標)の相対的存在量。svAUCにおいて定義される各集団に対する260nm及び280nmでの吸光度シグナルを積分し、Eligobiotics(登録商標)の各バッチにおけるそれらの相対的存在量を算出するために使用した。Relative abundance of Eligobiotics® containing either 3 or 4 copies of their payload. The absorbance signals at 260 nm and 280 nm for each population defined in svAUC were integrated and used to calculate their relative abundance in each batch of Eligobiotics®.

本開示は、対象の微生物叢の1つ又は複数の標的細菌細胞へ、インビボにおいて所望のペイロードを効率的に移入するために使用することができる所望の宿主域を有する細菌送達ビヒクルに関する。 The present disclosure relates to bacterial delivery vehicles having a desired host range that can be used to efficiently transfer a desired payload into one or more target bacterial cells of a subject's microbiota in vivo.

対象のマイクロバイオームへの所望のペイロードのインビボ送達のための方法及び組成物が、本明細書において開示される。そのような送達ビヒクルは、それらのペイロードの一部として、対象の障害及び疾患の処置にとって有用であり得るRNA分子又はタンパク質をコードする核酸を含むように操作されている。そのような核酸は、一般的に、非限定的な例として任意の分子、化合物、及びタンパク質をコードし得る。 Methods and compositions are disclosed herein for in vivo delivery of desired payloads to a subject's microbiome. Such delivery vehicles are engineered to contain as part of their payload nucleic acids encoding RNA molecules or proteins that may be useful for the treatment of disorders and diseases in a subject. Such nucleic acids can generally encode any molecule, compound, and protein as non-limiting examples.

本明細書において提供される細菌送達ビヒクルは、目的のタンパク質又は核酸をコードする核酸ペイロードの、所望の標的細菌宿主細胞への移入を可能にする。本明細書において使用される場合、用語「送達ビヒクル」は、細菌内へのペイロードの移入を可能にする任意の手段を意味する。本開示に包含されるいくつかのタイプの送達ビヒクルが存在し、その例としては、限定はされないが、バクテリオファージ足場、ウイルス足場、化学物質ベースの送達ビヒクル(例えば、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、カチオンポリマー類、カチオン性リポソーム類)、タンパク質ベースの又はペプチドベースの送達ビヒクル、脂質ベースの送達ビヒクル、ナノ粒子ベースの送達ビヒクル、非化学物質ベースの送達ビヒクル(例えば、形質転換、電気穿孔法、超音波処理、光学トランスフェクション)、粒子ベースの送達ビヒクル(例えば、遺伝子銃、マグネトフェクション、インペールフェクション、微粒子銃、細胞透過性ペプチド)、又はドナー細菌(コンジュゲーション)が挙げられる。送達ビヒクルの任意の組み合わせも、本開示に包含される。送達ビヒクルは、バクテリオファージ由来足場を意味することができ、並びに天然のキャプシド、進化したキャプシド、又は操作されたキャプシドから得ることができる。 Bacterial delivery vehicles provided herein enable the transfer of a nucleic acid payload encoding a protein or nucleic acid of interest into a desired target bacterial host cell. As used herein, the term "delivery vehicle" means any means that allows for the transfer of payload into bacteria. There are several types of delivery vehicles encompassed by this disclosure, including but not limited to bacteriophage scaffolds, viral scaffolds, chemical-based delivery vehicles (e.g., cyclodextrin, calcium phosphate, cationic polymer cationic liposomes), protein-based or peptide-based delivery vehicles, lipid-based delivery vehicles, nanoparticle-based delivery vehicles, non-chemical-based delivery vehicles (e.g., transformation, electroporation, ultrasound treatment, optical transfection), particle-based delivery vehicles (eg, gene gun, magnetofection, impelfection, microprojectile bombardment, cell-penetrating peptides), or donor bacteria (conjugation). Any combination of delivery vehicles is also encompassed by the present disclosure. Delivery vehicles can refer to bacteriophage-derived scaffolds and can be obtained from natural capsids, evolved capsids, or engineered capsids.

一態様において、対象のマイクロバイオームへのペイロードのインビボ移入における使用のための、所望の標的宿主域を有する細菌送達ビヒクルが提供される。細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質からなる群から選択される1つ又は複数のタンパク質を含み得る。別の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質からなる群から選択される2つ以上のタンパク質を含み得る。特定の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドSTFタンパク質及び機能的ラムドイドgpJタンパク質を含む。更なる別の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドSTFタンパク質、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質を含み得る。別の態様において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドgpJタンパク質及び機能的ラムドイドgpHタンパク質を含み得る。別の態様において、細菌送達ビヒクルは、(i)機能的ラムドイドSTFタンパク質を含み得る。機能的STFタンパク質に加えて、細菌送達ビヒクルは、更に、(ii)機能的ラムドイドgpJタンパク質と;場合により、(iii)機能的ラムドイドgpHタンパク質とを含み得る。 In one aspect, a bacterial delivery vehicle having a desired target host range is provided for use in in vivo transfer of payloads into a subject's microbiome. The bacterial delivery vehicle comprises one or more proteins selected from the group consisting of functional lambdoid sidetail fiber protein (herein "STF protein"), functional lambdoid gpJ protein, and functional lambdoid gpH protein. can contain. In another embodiment, the bacterial delivery vehicle may comprise two or more proteins selected from the group consisting of functional lambdoid sidetail fiber protein, functional lambdoid gpJ protein, and functional lambdoid gpH protein. In certain embodiments, the bacterial delivery vehicle comprises a functional lambdoid STF protein and a functional lambdoid gpJ protein. In yet another embodiment, a bacterial delivery vehicle can comprise a functional lambdoid STF protein, a functional lambdoid gpJ protein, and a functional lambdoid gpH protein. In another embodiment, a bacterial delivery vehicle can comprise a functional lambdoid gpJ protein and a functional lambdoid gpH protein. In another embodiment, the bacterial delivery vehicle may comprise (i) a functional lambdoid STF protein. In addition to the functional STF protein, the bacterial delivery vehicle may further comprise (ii) a functional lambdoid gpJ protein; and optionally (iii) a functional lambdoid gpH protein.

ある実施形態において、機能的STFタンパク質、機能的gpJタンパク質、及び/又は機能的gpHタンパク質は、それぞれ、野生型のラムダSTFタンパク質、ラムダgpJタンパク質、及び/又はラムダgpHタンパク質である。或いは、機能的STFタンパク質、機能的gpJタンパク質、及び/又は機能的gpHタンパク質は、組換えタンパク質である。 In certain embodiments, the functional STF protein, functional gpJ protein, and/or functional gpH protein is wild-type lambda STF protein, lambda gpJ protein, and/or lambda gpH protein, respectively. Alternatively, the functional STF protein, functional gpJ protein and/or functional gpH protein are recombinant proteins.

本明細書において使用される場合、用語「組換えタンパク質」は、天然には存在しない組換えタンパク質、特に、組換え技術によって得られる操作されたタンパク質を意味する。そのような組換えタンパク質としては、例えば、操作されたキメラタンパク質が挙げられる。 As used herein, the term "recombinant protein" means a non-naturally occurring recombinant protein, particularly an engineered protein obtained by recombinant techniques. Such recombinant proteins include, for example, engineered chimeric proteins.

本明細書において使用される場合、機能的タンパク質は、一般的に、生物活性を有するタンパク質を意味し、より詳細には、機能的な野生型又は組換えタンパク質、バリアント、融合物、若しくは断片は、本明細書において、標的株へのDNAペイロードの効率的な送達に貢献する、野生型又は組換えタンパク質、バリアント、融合物、若しくは断片に関する。効率の閾値は、いくつかの要因、例えば、タンパク質のタイプ、標的株のタイプ、及び環境のタイプに依存する。例えば、STF及びgpJタンパク質は、細胞外エピトープ、例えば、LPS、莢膜、及び外膜タンパク質等、の認識及び結合(いくつかの場合では、分解も)を可能にし;gpHタンパク質は、効率的な注入を可能にし、したがって、ペリプラズムを通るDNAペイロードの良好な通過を可能にする。 As used herein, functional protein generally refers to a protein that has biological activity, more specifically a functional wild-type or recombinant protein, variant, fusion, or fragment , herein relates to wild-type or recombinant proteins, variants, fusions, or fragments that contribute to efficient delivery of DNA payloads to target strains. The efficiency threshold depends on several factors, such as the type of protein, the type of target strain, and the type of environment. For example, STF and gpJ proteins enable recognition and binding (and in some cases degradation) of extracellular epitopes such as LPS, capsular and outer membrane proteins; Allows injection and thus better passage of the DNA payload through the periplasm.

本発明との関連において、STFタンパク質、gpJタンパク質、及びgpHタンパク質等のタンパク質は、前記タンパク質によって認識される受容体を示すことが知られている細菌細胞において、前記タンパク質を含むパッケージされたファージミドを滴定し、それを、前記タンパク質によって認識されない受容体を示すことが知られている細菌細胞において、同じパッケージされたファージミドによって得られる力価と比較することによって、機能的であるとして判定され得る。 In the context of the present invention, proteins such as STF, gpJ and gpH proteins are used to generate packaged phagemids containing said proteins in bacterial cells known to exhibit receptors recognized by said proteins. It can be determined as functional by titrating and comparing it to titers obtained with the same packaged phagemid in bacterial cells known to exhibit receptors not recognized by the protein.

そのような組換えキメラSTFタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくは、ラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するSTFタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージ(本明細書において、「キメラ受容体結合タンパク質」又は「キメラRBP」とも呼ばれる)、特に、異なるラムドイドバクテリオファージ又は非ラムドイドバクテリオファージ、に由来するSTFタンパク質に由来するSTFタンパク質の一部分との間の融合物を含み得る。そのようなキメラSTFタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するSTFタンパク質のN末端ドメインと、異なるSTFのC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。本明細書において使用される場合、受容体結合性タンパク質又はRBPは、細胞外殻、例えば、これらに限定されるわけではないが、細菌外膜、LPS、莢膜、タンパク質受容体、チャネル、構造体、例えば、鞭毛、ピリ繊毛、分泌系等、に位置された基質を認識し、場合により結合及び/又は改変若しくは分解するSTF由来のポリペプチドであり得る。基質は、これらに限定されるものではないが、任意の炭水化物又は改変された炭水化物、任意の脂質又は改変された脂質、任意のタンパク質又は改変されたタンパク質、任意のアミノ酸配列、及びそれらの任意の組み合わせであり得る。 Such a recombinant chimeric STF protein contains a portion of the STF protein derived from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and a different bacteriophage (herein referred to as a "chimeric receptor binding protein" or (also called "chimeric RBPs"), in particular fusions between STF proteins derived from different lambdoid bacteriophages or non-rhamdoid bacteriophages and portions of STF proteins derived from them. Such chimeric STF proteins may comprise a fusion between the N-terminal domain of an STF protein from a lambdoid bacteriophage, preferably lambda or lambda-like bacteriophage, and the C-terminal domain of a different STF. As used herein, a receptor binding protein or RBP is a cell outer membrane, including but not limited to bacterial outer membrane, LPS, capsule, protein receptors, channels, structures. It may be an STF-derived polypeptide that recognizes, optionally binds and/or modifies or degrades substrates located in the body, eg flagella, pili, secretory system, and the like. Substrates include, but are not limited to, any carbohydrate or modified carbohydrate, any lipid or modified lipid, any protein or modified protein, any amino acid sequence, and any It can be a combination.

本明細書において使用される場合、ラムドイドバクテリオファージは、細菌に感染する関連ウイルスのグループを含む。ウイルスは、説明されるべき最初のメンバーの1つがラムダ(λ)であったため、ラムドイドと称される。ラムドイドバクテリオファージは、カウドウイルス目(Caudovirus)(尾部を有するバクテリオファージとしても知られる)のメンバーであり、並びに、そのようなものとしては、例えば、相互交配した場合に再結合する能力、突出末端の相同対の所持、及び紫外光照射によって誘導されるプロファージ等、同様のライフスタイルを有するバクテリオファージが挙げられる。この目のメンバーは、ヌクレオチドレベルにおいて異なるゲノムを有し得るが、それらは、典型的には全ての必要な遺伝子を有する完全に機能的なファージを生じさせるそれらの間の再結合を誘導するのに十分なヌクレオチド配列同一性の領域を保持する(例えば、非特許文献1を参照されたい)。本開示の目的のために、送達ビヒクルとしての使用のためのラムドイドバクテリオファージ、並びに使用のためのラムドイドSTF、gpH、及びgpJタンパク質は、概して、当業者によって理解されるであろう。 As used herein, lambdoid bacteriophages comprise a group of related viruses that infect bacteria. Viruses are called lambdoids because one of the first members to be described was lambda (λ). Ramdoid bacteriophages are members of the order Caudoviruses (also known as tailed bacteriophages) and as such include, for example, the ability to recombine when intercrossed; Bacteriophages with similar lifestyles are included, such as prophages possessing homologous pairs of cohesive ends and prophages induced by ultraviolet light irradiation. Members of this order can have genomes that differ at the nucleotide level, but they typically induce recombination between them to give rise to fully functional phage with all the necessary genes. regions of nucleotide sequence identity sufficient for (see, eg, Non-Patent Document 1). For the purposes of this disclosure, the lambdoid bacteriophage for use as a delivery vehicle, and the lambdoid STF, gpH, and gpJ proteins for use will generally be understood by those skilled in the art.

ラムドイドファージは、ゲノム解析に基づくラムダスーパークラスターに属するとして定義することができる[6]。このスーパークラスター内において、それぞれがプロトタイプファージを有するいくつかのクラスターを区別することができる。ファージ様クラスター及びそれらのメンバー(カッコ内)は:ラムダ様(ラムダ(λ)、HK630、HK629)、phi80-様(phi80、HK225、mEp237)、N15-様(N15、PY54、phiKO2)、HK97-様(HK97、HK022、HK75、HK106、HK140、HK446、HK542、HK544、HK633、mEpX1、mEpX2、mEp234、mEp235、mEp390、ENT39118)、ES18-様(ES18、Oslo、SPN3UB)、Gifsy-2-様(gifsy-2、gifsy-1、Fels-1、mEp043、mEp213、CP-1639、CTD-Iφ、mEp640、FSL_SP-016)、BP-4795-様(BP-4795、2851、stx2-1717、YYZ-2008)、SfV-様(SfV、SfII、SfIV、SfI、φP27、ST64B)、P22-様(P22、L、SPN9CC、ST64T、ST104、ST160、イプシロン34、g341、SE1、Emek、φ20、IME10、Sf6、HK620、CUS-3、SPC-P1)、APSE-1-様(APSE-1、APSE-2)、933W-様(933W、stx1φ、stx2φ-I、stx2φ-II、stx2-86、min27、φ24B、P13374、TL-2011c、VT2-sakai、VT2φ_272)、HK639-様(HK639)、φES15-様(φES15)、HS2-様(HS2)、ENT47970-様(ENT47670)、ZF40-様(ZF40)、φEt88-様(φEt88)である。 Ramdoid phage can be defined as belonging to the lambda supercluster based on genomic analysis [6]. Within this supercluster several clusters can be distinguished, each with a prototype phage. Phage-like clusters and their members (in parenthesis) are: lambda-like (lambda(λ), HK630, HK629), phi80-like (phi80, HK225, mEp237), N15-like (N15, PY54, phiKO2), HK97-like ES18-like (ES18, Oslo, SPN3UB), Gifsy-2-like ( gifsy-2, gifsy-1, Fels-1, mEp043, mEp213, CP-1639, CTD-Iφ, mEp640, FSL_SP-016), BP-4795-like (BP-4795, 2851, stx2-1717, YYZ-2008 ), SfV-like (SfV, SfII, SfIV, SfI, φP27, ST64B), P22-like (P22, L, SPN9CC, ST64T, ST104, ST160, Epsilon 34, g341, SE1, Emek, φ20, IME10, Sf6, HK620, CUS-3, SPC-P1), APSE-1-like (APSE-1, APSE-2), 933W-like (933W, stx1φ, stx2φ-I, stx2φ-II, stx2-86, min27, φ24B, P13374, TL-2011c, VT2-sakai, VT2φ_272), HK639-like (HK639), φES15-like (φES15), HS2-like (HS2), ENT47970-like (ENT47670), ZF40-like (ZF40), φEt88- like (φEt88).

本開示において、ラムドイドSTFタンパク質としては、例えば、ラムダSTF(Uniprot P03764 配列番号14)のアミノ酸130に対応するアミノ酸まで、特に前記ラムダSTFのアミノ酸130までに、少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるタンパク質が挙げられ;ラムドイドgpJタンパク質としては、例えば、ラムダgpJ(Uniprot P03749 配列番号10)のアミノ酸606に対応するアミノ酸まで、特に前記ラムダgpJのアミノ酸606までに、少なくとも35%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるタンパク質が挙げられ;並びに、ラムドイドgpHタンパク質としては、例えば、ラムダgpH(Uniprot P03736 配列番号23)の完全長に対して少なくとも40%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、位置189と391との間のアミノ酸のストレッチが、わずかな同一性を有し得るか又は全く有さないことを考慮する、タンパク質が挙げられる。ラムドイド細菌送達ビヒクルとしては、機能的ラムドイドSTFタンパク質及び/又は機能的ラムドイドgpJタンパク質及び/又は機能的ラムドイドgpHタンパク質を含む細菌送達ビヒクルであって、それぞれが、野生型ラムダファージと比較して、変更された宿主域を有し得る、細菌送達ビヒクルが挙げられる。 In the present disclosure, a lambdoid STF protein includes, for example, an amino acid sequence having at least 75% identity up to amino acid 130 of lambda STF (Uniprot P03764 SEQ ID NO: 14), particularly up to amino acid 130 of said lambda STF. lambdoid gpJ proteins include, for example, up to amino acid 606 of lambda gpJ (Uniprot P03749 SEQ ID NO: 10), in particular up to amino acid 606 of said lambda gpJ, at least 35 Also included are proteins comprising or consisting of amino acid sequences with % identity; and lambdoid gpH proteins, for example, at least 40% identical to the full length of lambda gpH (Uniprot P03736 SEQ ID NO: 23). proteins comprising or consisting of identical amino acid sequences, considering that the stretch of amino acids between positions 189 and 391 may have little or no identity. As a lambdoid bacterial delivery vehicle, a bacterial delivery vehicle comprising a functional lambdoid STF protein and/or a functional lambdoid gpJ protein and/or a functional lambdoid gpH protein, each having a modified Included are bacterial delivery vehicles that may have a defined host range.

一態様において、STFタンパク質としては、配列番号14の野生型ラムダstfタンパク質アミノ酸配列に対する、又は本明細書において開示される組換えSTFタンパク質、融合物、バリアント、又は断片のいずれかに対する少なくとも80、85、90、95、96、97、98、又は99%の配列同一性を有するアミノ酸を含むか又はそれからなるタンパク質が挙げられる。一態様において、gpJタンパク質としては、配列番号10の野生型gpJタンパク質アミノ酸配列に対する、又は本明細書において開示される組換えgpJタンパク質、融合物、バリアント、又は断片のいずれかに対する少なくとも80、85、90、95、96、97、98、又は99%の配列同一性を有するアミノ酸を含むか又はそれからなるタンパク質が挙げられる。一態様において、gpHタンパク質としては、配列番号23の野生型gpHタンパク質アミノ酸配列に対する、又は本明細書において開示される組換えgpHタンパク質、融合物、バリアント、又は断片のいずれかに対する少なくとも80、85、90、95、96、97、98、又は99%の配列同一性を有するアミノ酸を含むか又はそれからなるタンパク質が挙げられる。別の態様において、そのような野生型又は組換えSTF、gpH、及びghJタンパク質をコードする核酸が、本明細書において提供される。 In one aspect, the STF protein is at least 80, 85 to the wild-type lambda stf protein amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, or to any of the recombinant STF proteins, fusions, variants, or fragments disclosed herein. , 90, 95, 96, 97, 98, or 99% sequence identity. In one aspect, the gpJ protein is at least 80, 85 to the wild-type gpJ protein amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or to any of the recombinant gpJ proteins, fusions, variants, or fragments disclosed herein; Proteins comprising or consisting of amino acids having 90, 95, 96, 97, 98, or 99% sequence identity are included. In one aspect, the gpH protein is at least 80, 85, to the wild-type gpH protein amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, or to any of the recombinant gpH proteins, fusions, variants, or fragments disclosed herein. Proteins comprising or consisting of amino acids having 90, 95, 96, 97, 98, or 99% sequence identity are included. In another aspect, provided herein are nucleic acids encoding such wild-type or recombinant STF, gpH, and ghJ proteins.

本明細書において使用される場合、2つの配列の間のパーセント相同性は、2つの配列の間のパーセント同一性に等しい。パーセント同一性は、配列がアラインメントされているポリマー(例えば、ポリヌクレオチド又はポリペプチド)に関して計算される。2つの配列の間のパーセント同一性は、2つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列によって共有される同一位置の数の関数である(すなわち、%相同性＝同一位置の#/位置の総#×100)。配列の比較及び2つの配列の間のパーセント同一性の特定は、下記の非限定的な例において説明されるように、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。 As used herein, percent homology between two sequences equals percent identity between the two sequences. Percent identity is calculated for a polymer (eg, polynucleotide or polypeptide) whose sequences are aligned. The percent identity between two sequences is a function of the number of identical positions shared by the sequences, taking into account the number of gaps that need to be introduced and the length of each gap for optimal alignment of the two sequences. (ie, % homology = # of identical positions/total # of positions x 100). The comparison of sequences and determination of percent identity between two sequences can be accomplished using a mathematical algorithm, as illustrated in the non-limiting examples below.

2つのアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み入れられているE.Meyers及びW.Miller(Comput. Appl. Biosci., 4: 11～17 (1988))のアルゴリズムを使用して、PAM120重み残差表(weight residue table)、12のギャップ長さペナルティ、及び4のギャップペナルティを用いて特定することができる。加えて、2つのアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、GCGソフトウェアパッケージのGAPプログラム(www.gcg.comにおいて入手可能)に組み入れられているNeedleman及びWunsch(J. Mol. Biol. 48:444~453 (1970))アルゴリズムを使用して、BLOSUM62マトリックス、BLOSUM30マトリックス、又はPAM250マトリックス、並びに16、14、12、10、8、6、又は4のギャップ重み(gap weight)及び1、2、3、4、5、又は6の長さ重み(length weight)を用いて特定することができる。特定の実施形態において、BLOSUM30マトリックスは、12のギャップ開始ペナルティ(gap open penalty)及び4のギャップ伸長ペナルティ(gap extension penalty)において使用される。 Percent identity between two amino acid sequences was determined using the algorithm of E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4: 11-17 (1988)) incorporated in the ALIGN program (version 2.0). can be specified using a PAM120 weight residue table, a gap length penalty of 12, and a gap penalty of 4. In addition, the percent identity between two amino acid sequences can be calculated using the method of Needleman and Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444~) incorporated into the GAP program of the GCG software package (available at www.gcg.com). 453 (1970)) algorithm, the BLOSUM62 matrix, BLOSUM30 matrix, or PAM250 matrix and gap weights of 16, 14, 12, 10, 8, 6, or 4 and 1, 2, 3, It can be specified using a length weight of 4, 5, or 6. In certain embodiments, the BLOSUM30 matrix is used with a gap open penalty of 12 and a gap extension penalty of 4.

標的細菌細胞集団へのペイロードの移入手段として、様々な異なるラムドイド細菌送達ビヒクルが提供される。そのような細菌送達ビヒクルとしては、1つ又は複数の野生型ラムドイドSTF、gpH、及びgpJタンパク質を含むものが挙げられる。或いは、送達ビヒクルは、1つ又は複数の組換えSTF、gpH、及びgpJタンパク質、例えば、本明細書において開示されるようなキメラタンパク質、融合物、バリアント、又は断片等、と組み合わされた1つ又は複数の野生型STF、gpH、及びgpJタンパク質を含み得る。3つのSTF、gpH、及びgpJタンパク質が野生型である送達ビヒクル、及び3つのSTF、gpH、及びgpJタンパク質が組換え体、融合物、バリアント、又は断片であるそれら送達ビヒクルが含まれる。 A variety of different lambdoid bacterial delivery vehicles are provided as a means of transferring payloads to target bacterial cell populations. Such bacterial delivery vehicles include those containing one or more wild-type lambdoid STF, gpH, and gpJ proteins. Alternatively, the delivery vehicle is one combined with one or more recombinant STF, gpH, and gpJ proteins, such as chimeric proteins, fusions, variants, or fragments as disclosed herein. or may contain multiple wild-type STF, gpH, and gpJ proteins. Included are delivery vehicles in which the 3 STF, gpH, and gpJ proteins are wild type, and those delivery vehicles in which the 3 STF, gpH, and gpJ proteins are recombinant, fusion, variant, or fragment.

本開示は、例えば、キメラ受容体結合性タンパク質(RBP)を含む、送達ビヒクルであって、キメラRBPが、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBPのN末端ドメインと、異なるバクテリオファージRBPのC末端ドメインとの間の融合物を含む、送達ビヒクルを提供する。キメラRBPが由来するそのようなバクテリオファージRBPは、「L形ファイバー」、「サイドテールファイバー(STF)」、「ロングテールファイバー」、又は「テールスパイク」を含む。キメラRBPが由来するそのようなバクテリオファージRBPは、野生型RBP又はRBPバリアント、好ましくは野生型RBPであり得る。そのようなキメラRBPとしては、変更された宿主域及び/又は生物活性、例えば、デポリメラーゼ活性等、を有するものが挙げられる。ある実施形態において、キメラRBPは、宿主又は対象のマイクロバイオームの特定細胞に向けられた宿主域を有する。特定の一態様において、キメラ受容体結合タンパク質(RBP)の異なるRBPは、任意のバクテリオファージ又は任意のバクテリオシンに由来する。 The present disclosure provides, for example, a delivery vehicle comprising a chimeric receptor binding protein (RBP) with the N-terminal domain of the RBP from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage. provide delivery vehicles comprising fusions between the C-terminal domains of different bacteriophage RBPs. Such bacteriophage RBPs from which chimeric RBPs are derived include "L-shaped fibers", "side tail fibers (STF)", "long tail fibers", or "tail spikes". Such bacteriophage RBPs from which chimeric RBPs are derived can be wild-type RBPs or RBP variants, preferably wild-type RBPs. Such chimeric RBPs include those with altered host range and/or biological activity, such as depolymerase activity. In certain embodiments, a chimeric RBP has a host range directed to specific cells of the host or subject's microbiome. In one particular aspect, the different RBPs of the chimeric receptor binding protein (RBP) are derived from any bacteriophage or any bacteriocin.

そのようなキメラRBPラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBPのN末端ドメインと、異なるRBPのC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。N末端ドメインは、典型的には、C末端ドメインのN末端に融合される。 Such a chimeric RBP may comprise a fusion between the N-terminal domain of an RBP derived from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and the C-terminal domain of a different RBP. The N-terminal domain is typically fused to the N-terminus of the C-terminal domain.

本明細書において、バクテリオファージからのRBP、特にSTFタンパク質の「N末端ドメイン」によって、前記RBPのN末端から始まり前記RBPの位置80～150、320～460、又は495～560において終わる前記RBPのアミノ酸領域が意味され、この場合、前記位置は、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)に関してである。本明細書において、バクテリオファージからのRBP、特にSTFタンパク質の「C末端ドメイン」によって、前記RBPの位置25～150、320～460、又は495～560において始まり(この場合、前記位置は、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)に関してである)前記RBPのC末端で終わる前記RBPのアミノ酸領域が意味される。 As used herein, an RBP from a bacteriophage, particularly an STF protein, by the "N-terminal domain" of said RBP starting from the N-terminus of said RBP and ending at positions 80-150, 320-460, or 495-560 of said RBP. An amino acid region is meant, where said position is with respect to the lambda bacteriophage STF sequence (SEQ ID NO: 14). As used herein, RBPs from bacteriophages, particularly the "C-terminal domain" of STF proteins, begin at positions 25-150, 320-460, or 495-560 of said RBPs (where said positions are lambda bacteriophage The amino acid region of said RBP ending at the C-terminus of said RBP is meant (which is with respect to the phage STF sequence (SEQ ID NO: 14)).

ある実施形態において、細菌送達ビヒクルは、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBPのN末端ドメインと、異なるRBPのC末端ドメインとの間の融合物を含むキメラRBPを含み、この場合、キメラRBPの前記N末端ドメインは、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)を参照してN末端ドメインの位置80～150、320～460、又は495～560から選択されるアミノ酸領域の1つのアミノ酸領域内で異なるRBPの前記C末端ドメインに融合される。一態様において、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBP、及び異なるRBPは、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)を参照してRBPの位置80～150、320～460、及び495～560に及ぶ3つのアミノ酸領域のうちの1つ又は複数のアミノ酸領域における相同性を含む。ある特定の態様において、相同性は、ラムダバクテリオファージSTF配列を参照してRBPの位置80～150、320～460、及び495～560に及ぶ3つのアミノ酸領域のうちの1つ又は複数のアミノ酸領域内において、45以上のアミノ酸に対して約35%の同一性、30以上のアミノ酸に対して約50%の同一性、又は18以上のアミノ酸に対して約90%の同一性である。特定の一態様において、キメラRBPにおける異なるRBPドメインは、バクテリオファージ又はバクテリオシン由来である。一態様において、キメラRBPが、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)を参照してN末端RBPドメインの位置80～150、320～460、又は495～560から選択されるアミノ酸領域の1つのアミノ酸領域内で異なるRBPのC末端ドメインに融合したRBPのN末端ドメインを含む。別の非限定的な態様において、キメラRBPは、アミノ酸SAGDAS(配列番号37)、ADAKKS(配列番号38)、MDETNR(配列番号39)、SASAAA(配列番号40)、及びGAGENS(配列番号41)からなる群から選択される部位に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、99%、又は100%の同一性を有するN末端RBPドメインの部位内で融合した、RBPのN末端ドメイン及び異なるRBPのC末端ドメインを含む。 In certain embodiments, the bacterial delivery vehicle comprises a chimeric RBP comprising a fusion between the N-terminal domain of an RBP derived from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and the C-terminal domain of a different RBP. wherein said N-terminal domain of the chimeric RBP comprises amino acids selected from positions 80-150, 320-460, or 495-560 of the N-terminal domain with reference to the lambda bacteriophage STF sequence (SEQ ID NO: 14) It is fused to the C-terminal domains of different RBPs within one amino acid region of the region. In one embodiment, RBPs derived from lambdoid bacteriophages, preferably lambda or lambda-like bacteriophages, and different RBPs are at RBP positions 80-150, 320-, with reference to the lambda bacteriophage STF sequence (SEQ ID NO: 14). Includes homology in one or more of the three amino acid regions spanning 460, and 495-560. In certain embodiments, the homology is to one or more of the three amino acid regions spanning positions 80-150, 320-460, and 495-560 of RBP with reference to the lambda bacteriophage STF sequence. Within, about 35% identity for 45 or more amino acids, about 50% identity for 30 or more amino acids, or about 90% identity for 18 or more amino acids. In one particular aspect, the different RBP domains in the chimeric RBP are derived from bacteriophages or bacteriocins. In one embodiment, the chimeric RBP is one amino acid of an amino acid region selected from positions 80-150, 320-460, or 495-560 of the N-terminal RBP domain with reference to the lambda bacteriophage STF sequence (SEQ ID NO: 14). It contains the N-terminal domain of RBP fused to the C-terminal domain of RBP that differs within the region. In another non-limiting embodiment, the chimeric RBP is from amino acids SAGDAS (SEQ ID NO:37), ADAKKS (SEQ ID NO:38), MDETNR (SEQ ID NO:39), SASAAA (SEQ ID NO:40), and GAGENS (SEQ ID NO:41). an N-terminal domain of RBP fused within a site of an N-terminal RBP domain having at least 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, or 100% identity to a site selected from the group consisting of and the C-terminal domains of different RBPs.

特定の実施形態において、キメラSTFタンパク質は、ラムダバクテリオファージSTFタンパク質のN末端ドメインと、別のバクテリオファージからのSTFタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージSTFタンパク質配列(配列番号14)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域495～560内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号44のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には、配列番号51のヌクレオチド配列によってコードされる、STF-V10であり得る。或いは、上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号16のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には、配列番号30のヌクレオチド配列によってコードされる、WW11.2であり得る。更に或いは、上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号17のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には、配列番号31のヌクレオチド配列によってコードされる、STF75であり得る。上記実施形態において、前記STF75は、典型的には配列番号18のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号34の核酸配列によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を伴い得、特に産生され得る。更に或いは、上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号21のアミノ酸を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号35のヌクレオチド配列によってコードされる、STF23であり得る。上記実施形態において、前記STF23は、典型的には配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号36の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を伴い得、特に産生され得る。別の実施形態において、キメラSTFタンパク質は、ラムダバクテリオファージSTFタンパク質のN末端ドメインと、別のバクテリオファージからのSTFタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージSTFタンパク質(配列番号14)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域320～460内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラSTFバリア
ントは、配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には、配列番号33のヌクレオチド配列によってコードされる、STF-EB6であり得る。上記実施形態において、前記STF-EB6は、典型的には配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号32の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を伴い得、特に産生され得る。或いは、上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるSTFラムダ-P2であり得、並びに、典型的には、配列番号56のヌクレオチド配列によってコードされ得る。上記実施形態において、前記STFラムダ-P2は、典型的には、配列番号57のアミノ酸を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号58の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を伴い得、特に産生され得る。或いは、キメラSTFバリアントは、配列番号45のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるSTF-V10fであり得、並びに、典型的には配列番号52の核酸によってコードされ得る。或いは、キメラSTFバリアントは、配列番号46のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるSTF-V10aであり得、並びに、典型的には配列番号53の核酸によってコードされ得る。或いは、キメラSTFバリアントは、配列番号48のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるSTF-V10hであり得、並びに、典型的には配列番号54の核酸によってコードされ得る。 In certain embodiments, the chimeric STF protein comprises a fusion between the N-terminal domain of a lambda bacteriophage STF protein and the C-terminal domain of an STF protein from another bacteriophage, wherein said N-terminal domain is fused to said C-terminal domain within the amino acid region 495-560 of the N-terminal domain with particular reference to the lambda bacteriophage STF protein sequence (SEQ ID NO: 14). In the above embodiments, the chimeric STF variant may be STF-V10, comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:44, typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO:51. Alternatively, in the above embodiments, the chimeric STF variant may be WW11.2, comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:16, typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO:30. Further alternatively, in the above embodiments, the chimeric STF variant may be STF75, comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:17, typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO:31. In the above embodiments, said STF75 typically comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 and may be associated with its associated chaperone protein, typically encoded by the nucleic acid sequence of SEQ ID NO: 34. , in particular can be produced. Further alternatively, in the above embodiments, the chimeric STF variant may be STF23, comprising or consisting of the amino acids of SEQ ID NO:21, typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO:35. In the above embodiments, said STF23 may typically comprise or consist of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, with its associated chaperone protein typically encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO: 36; can be produced in particular. In another embodiment, the chimeric STF protein comprises a fusion between the N-terminal domain of a lambda bacteriophage STF protein and the C-terminal domain of an STF protein from another bacteriophage, wherein the N-terminal domain is fused to said C-terminal domain within the amino acid region 320-460 of the N-terminal domain, with particular reference to the lambda bacteriophage STF protein (SEQ ID NO: 14). In the above embodiments, the chimeric STF variant may be STF-EB6, comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:19, typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO:33. In the above embodiments, said STF-EB6 typically comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, with its associated chaperone protein typically encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO: 32. can be obtained, in particular produced. Alternatively, in the above embodiments, the chimeric STF variant may be STF lambda-P2 comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:50 and typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO:56. . In the above embodiments, said STF lambda-P2 typically comprises or consists of the amino acids of SEQ ID NO:57 and its associated chaperone protein, typically encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO:58. may be associated with, in particular produced. Alternatively, the chimeric STF variant may be STF-V10f comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:45 and typically encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO:52. Alternatively, the chimeric STF variant may be STF-V10a comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:46 and typically encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO:53. Alternatively, the chimeric STF variant may be STF-V10h comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:48 and typically encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO:54.

本明細書において開示される組換えRBPタンパク質は、正しい折り畳みのために、それらの関連するシャペロン(アクセサリーとも呼ばれる)タンパク質を必要とし得る。そのようなシャペロンタンパク質は、キメラRBPタンパク質の折り畳みを支援する。例えば、配列番号14のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるラムダSTFタンパク質は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号15のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、その関連するタンパク質を必要とする。前記キメラRBPタンパク質の正しい折り畳みのための、関連するシャペロンタンパク質の必要性は、典型的には、キメラRBPのC末端領域が由来するRBPに依存する。例えば、配列番号17のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるキメラSTFタンパク質STF75は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号18のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに、典型的には配列番号34の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を必要とする。例えば、配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるキメラSTFタンパク質STF-EB6は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに、典型的には配列番号32の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を必要とする。例えば、配列番号21のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるキメラSTFタンパク質STF23は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに、典型的には配列番号36の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を必要とする。例えば、配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるキメラSTFタンパク質STFラムダ-P2は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号57のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに、典型的には配列番号58の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を必要とする。前記シャペロンタンパク質は、折り畳み後に、前記キメラSTFタンパク質に結合された状態を維持し得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルは、更に、前記ビヒクルが含むキメラSTFタンパク質に関
連するシャペロンタンパク質を含み得る。或いは、前記シャペロンタンパク質は、折り畳み後に、前記キメラSTFタンパク質に結合された状態を維持し得ず、並びに、例えば、タンパク質分解され得、特に、自己タンパク質分解され得る。したがって、いくつかの実施形態では本明細書において開示される細菌送達ビヒクルは、前記ビヒクルが含むキメラSTFタンパク質に関連するシャペロンタンパク質を含まない。 The recombinant RBP proteins disclosed herein may require their associated chaperone (also called accessory) proteins for correct folding. Such chaperone proteins assist in folding of the chimeric RBP protein. For example, a lambda STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 typically requires its associated protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 for correct folding. and The requirement for the relevant chaperone protein for correct folding of the chimeric RBP protein typically depends on the RBP from which the C-terminal region of the chimeric RBP is derived. For example, the chimeric STF protein STF75 comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 typically comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 for correct folding, and typically requires its associated chaperone protein encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO:34. For example, the chimeric STF protein STF-EB6 comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 typically comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 for correct folding, and typically Specifically, it requires its associated chaperone protein, encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO:32. For example, the chimeric STF protein STF23 comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21 typically comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22 for correct folding, and typically requires its associated chaperone protein encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO:36. For example, the chimeric STF protein STF lambda-P2 comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 typically comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 for correct folding, and Requires its associated chaperone protein, typically encoded by the nucleic acid of SEQ ID NO:58. The chaperone protein may remain bound to the chimeric STF protein after folding. Thus, in some embodiments, the bacterial delivery vehicles disclosed herein may further comprise a chaperone protein related to the chimeric STF protein that said vehicle comprises. Alternatively, the chaperone protein may not remain attached to the chimeric STF protein after folding and may, for example, be proteolyzed, in particular autoproteolyzed. Thus, in some embodiments, the bacterial delivery vehicles disclosed herein do not contain chaperone proteins associated with the chimeric STF protein that said vehicle comprises.

本開示は、操作された分岐鎖状受容体結合性マルチサブユニットタンパク質複合体(「分岐鎖状RBP」)の存在によって特徴付けられる合成細胞送達ビヒクルも提供する。そのような送達ビヒクルは、マイクロバイオームの細菌細胞に目的のペイロードを移入するために使用され得る。操作された分岐鎖状RBPは、相互作用ドメイン(ID)の存在に基づいてお互いと会合する、バクテリオファージ由来の2つ以上の会合した受容体結合性タンパク質を含む。あるサブユニットと別のサブユニットとの会合は、非共有結合的又は共有結合的であり得る。それぞれのポリペプチドサブユニットは、一方のサブユニットRBPと別のものとの会合のための「アンカー」として機能するIDを含む。特定の実施形態において、分岐鎖状RBPは、複数のRBPサブユニット、例えば、2つ、3つ、4つ等のサブユニット等、を含み得る。 The disclosure also provides synthetic cell delivery vehicles characterized by the presence of engineered branched receptor-binding multi-subunit protein complexes (“branched RBPs”). Such delivery vehicles can be used to transfer payloads of interest to bacterial cells of the microbiome. Engineered branched RBPs comprise two or more associated receptor-binding proteins from a bacteriophage that associate with each other based on the presence of an interaction domain (ID). The association of one subunit with another subunit can be non-covalent or covalent. Each polypeptide subunit contains an ID that functions as an "anchor" for the association of one subunit RBP with another. In certain embodiments, a branched RBP may comprise multiple RBP subunits, such as two, three, four, etc. subunits.

個々のRBPサブユニットは、操作された分岐鎖状RBP全体に異なる生物学的機能をもたらし得る。そのような機能としては、これらに限定されるわけではないが、宿主認識及び酵素活性が挙げられる。そのような酵素活性としては、デポリメラーゼ活性が挙げられる。分岐鎖状RBPの2つ以上の関連する受容体結合タンパク質としては、これらに限定されるわけではないが、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBPのN末端ドメインと、異なるRBPのC末端ドメインとの間の融合物を含む、本明細書において説明されるキメラ受容体結合タンパク質(RBP)が挙げられ、この場合、前記キメラRBPは、IDドメインを更に含む。 Individual RBP subunits may confer different biological functions on the overall engineered branched RBP. Such functions include, but are not limited to, host recognition and enzymatic activity. Such enzymatic activities include depolymerase activity. Two or more related receptor binding proteins of branched RBP include, but are not limited to, the N-terminal domain of RBP from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage; , a chimeric receptor binding protein (RBP) described herein comprising a fusion between the C-terminal domains of different RBPs, wherein said chimeric RBP further comprises an ID domain.

したがって、所望の標的細菌宿主細胞への、目的のタンパク質又は核酸をコードする核酸ペイロードの移入を可能にする、細菌送達ビヒクルであって、本明細書において開示されるようなキメラRBP又は分岐鎖状RBPを有することによって特徴付けられる細菌送達ビヒクルが提供される(キメラRBP及び分岐鎖状RBPについては、米国特許仮出願第62/802,777号、米国特許出願第16/696,769号、及び米国特許出願第16/726,033号を参照されたく、なお、文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。 Thus, a bacterial delivery vehicle, chimeric RBP or branched chain as disclosed herein, that enables the transfer of a nucleic acid payload encoding a protein or nucleic acid of interest into a desired target bacterial host cell. Bacterial delivery vehicles characterized by having an RBP are provided (for chimeric and branched RBP, see US Provisional Patent Application No. 62/802,777, US Patent Application No. 16/696,769, and US Patent Application No. 16/726,033, each of which is incorporated herein by reference in its entirety).

組換えgpJタンパク質を含む細菌送達ビヒクルも提供される。そのようなgpJタンパク質としては、例えば、LamB OMP受容体以外の細菌細胞受容体の認識を許容するキメラタンパク質等の組換えgpJタンパク質が挙げられる。gpJの受容体認識活性は、タンパク質のC末端部分に存し、その場合、249aaと同程度に小さい断片が、LamB受容体に結合する能力を付与することが知られている[5]。特定の実施形態において、そのようなキメラgpJタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージ、に由来するgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。N末端ドメインは、典型的には、C末端ドメインのN末端に融合される。 A bacterial delivery vehicle containing the recombinant gpJ protein is also provided. Such gpJ proteins include, for example, recombinant gpJ proteins such as chimeric proteins that allow recognition of bacterial cell receptors other than the LamB OMP receptor. The receptor recognition activity of gpJ resides in the C-terminal portion of the protein, where fragments as small as 249 aa are known to confer the ability to bind LamB receptors [5]. In certain embodiments, such a chimeric gpJ protein is a gpJ protein derived from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, between the N-terminal domain of a gpJ protein and the C-terminal domain of a different gpJ protein. It can contain fusions. The N-terminal domain is typically fused to the N-terminus of the C-terminal domain.

本明細書において、バクテリオファージからのgpJタンパク質の「N末端ドメイン」によって、前記gpJタンパク質のN末端から始まり前記gpJタンパク質の位置810～825又は950～970で終わる前記gpJタンパク質のアミノ酸領域が意味され、この場合、前記位置は、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)に関してである。本明細書において、バクテリオファージからのgpJタンパク質の「C末端ドメイン」によって、前記gpJタンパク質の位置810～825又は950～970で始まり(この場合、前記位置は、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)に関してである)前記gpJタンパク質のC末端で終わる前記gpJタンパク質のアミノ酸領域が意味される。 As used herein, by "N-terminal domain" of a gpJ protein from a bacteriophage is meant the amino acid region of said gpJ protein beginning at the N-terminus of said gpJ protein and ending at positions 810-825 or 950-970 of said gpJ protein. , where the position is with respect to the lambda bacteriophage gpJ protein sequence (SEQ ID NO: 10). As used herein, by "C-terminal domain" of a gpJ protein from a bacteriophage begins at positions 810-825 or 950-970 of said gpJ protein, where said positions refer to the lambda bacteriophage gpJ protein sequence (SEQ ID NO: With respect to 10)) is meant the amino acid region of said gpJ protein ending at the C-terminus of said gpJ protein.

キメラgpJタンパク質の作製のため、2つの挿入点(図7)が本発明者らによって特定されている。非限定的な態様において、そのような挿入点は、キメラタンパク質の作製のために利用され得る。両方の挿入点は、変更された受容体結合性を有する機能的gpJキメラをもたらす。本発明の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含むキメラgpJタンパク質を含み、この場合、キメラgpJタンパク質の前記N末端ドメインは、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインの位置810～825又は950～970から選択されるアミノ酸領域の1つの内において異なるgpJタンパク質の前記C末端ドメインに融合される。 Two insertion points (FIG. 7) have been identified by the inventors for the creation of chimeric gpJ proteins. In a non-limiting embodiment, such insertion points can be utilized for the creation of chimeric proteins. Both insertion points result in functional gpJ chimeras with altered receptor binding. In an embodiment of the invention, the bacterial delivery vehicle comprises a fusion between the N-terminal domain of a gpJ protein from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and the C-terminal domain of a different gpJ protein. wherein said N-terminal domain of the chimeric gpJ protein is selected from positions 810-825 or 950-970 of the N-terminal domain with reference to the lambda bacteriophage gpJ protein sequence (SEQ ID NO: 10) fused to the C-terminal domain of a different gpJ protein within one of the amino acid regions.

特定の実施形態において、キメラgpJタンパク質は、典型的にはOmpCを認識し結合する、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるバクテリオファージ由来のgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域950～970内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラgpJバリアントは、配列番号11のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるH5915であり得、並びに、典型的には、配列番号25のヌクレオチド配列によってコードされ得、この場合、前記H591キメラgpJバリアントは、典型的には、OmpCを認識し結合する。別の実施形態において、キメラgpJタンパク質は、典型的には大腸菌O157株に存在する受容体を認識する、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるバクテリオファージ由来のgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域810～825内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラgpJバリアントは、配列番号12のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるZ2145であり得、並びに、典型的には、配列番号26のヌクレオチド配列によってコードされ得、この場合、前記Z2145キメラgpJバリアントは、典型的にはO157株に存在する受容体を認識する。更なる別の実施形態において、キメラgpJタンパク質は、典型的にはO157株に存在するOmpC受容体を認識する、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるバクテリオファージ由来のgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域950～970内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラgpJバリアントは、配列番号13のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる1A2であり得、並びに、典型的には、配列番号27のヌクレオチド配列によってコードされ得、この場合、前記1A2キメラgpJバリアントは、典型的には、大腸菌O157株に存在するOmpC受容体を認識する。更なる別の実施形態において、キメラgpJタンパク質は、典型的にはO157株及びMG1655株の両方に存在するOmpC受容体を認識する、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるバクテリオファージ由来のgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域950～970内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラgpJバリアントは、配列番号49のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるA8であり得、並びに、典型的には、配列番号55のヌクレオチド配列によってコードされ得、この場合、前記A8キメラgpJバリアントは、典型的には、大腸菌O157株及びMG1655株の両方に存在するOmpC受容体を認識する。 In certain embodiments, a chimeric gpJ protein is a fusion between the N-terminal domain of a lambda bacteriophage gpJ protein, which typically recognizes and binds OmpC, and the C-terminal domain of a gpJ protein from a different bacteriophage. wherein said N-terminal domain is specifically fused to said C-terminal domain within the amino acid region 950-970 of the N-terminal domain with reference to the lambda bacteriophage gpJ protein sequence (SEQ ID NO: 10). In the above embodiments, the chimeric gpJ variant can be H5915 comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 and typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 25, wherein said H591 chimeric gpJ variants typically recognize and bind OmpC. In another embodiment, the chimeric gpJ protein combines the N-terminal domain of a lambda bacteriophage gpJ protein and the C-terminal domain of a gpJ protein from a different bacteriophage that recognizes a receptor typically present in E. coli strain O157. wherein said N-terminal domain is in particular within amino acid region 810-825 of the N-terminal domain with reference to the lambda bacteriophage gpJ protein sequence (SEQ ID NO: 10) to said C-terminal domain fuse. In the above embodiments, the chimeric gpJ variant may be Z2145 comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 and typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 26, wherein said The Z2145 chimeric gpJ variant recognizes a receptor typically present in strain O157. In yet another embodiment, the chimeric gpJ protein comprises the N-terminal domain of a lambda bacteriophage gpJ protein and the C-terminus of a gpJ protein from a different bacteriophage, which recognizes the OmpC receptor typically present in strain O157. domain, wherein said N-terminal domain is specifically within the amino acid region 950-970 of the N-terminal domain with reference to the lambda bacteriophage gpJ protein sequence (SEQ ID NO: 10) to said C-terminal Merge into a domain. In the above embodiments, the chimeric gpJ variant can be 1A2 comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 and typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 27, wherein said The 1A2 chimeric gpJ variant typically recognizes the OmpC receptor present in E. coli strain O157. In yet another embodiment, the chimeric gpJ protein is a lambda bacteriophage gpJ protein N-terminal domain that recognizes the OmpC receptor, typically present in both O157 and MG1655 strains, and a including fusions between the C-terminal domain of a gpJ protein, wherein said N-terminal domain is in particular the amino acid region 950-970 of the N-terminal domain, with reference to the lambda bacteriophage gpJ protein sequence (SEQ ID NO: 10) fused to the C-terminal domain within. In the above embodiments, the chimeric gpJ variant may be A8 comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:49 and typically encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO:55, wherein said A8 chimeric gpJ variants typically recognize the OmpC receptor present in both E. coli strains O157 and MG1655.

組換えgpHタンパク質を含む細菌送達ビヒクルも提供される。そのようなgpHタンパク質としては、パーミアーゼ複合体に不具合又は変更を有する細胞における細菌ベクターの改善された進入を許容するか又は可能にする組換えgpHタンパク質が挙げられる。操作された組換えキメラgpHタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpHタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpHタンパク質に由来するgpHタンパク質の一部分との間の融合物を含み得る。そのようなキメラgpHタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpHタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpHタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。そのようなバリアントの1つは、配列番号24のアミノ酸及び配列番号28のヌクレオチド配列によるgpH-IAIである。 A bacterial delivery vehicle containing the recombinant gpH protein is also provided. Such gpH proteins include recombinant gpH proteins that allow or allow improved entry of bacterial vectors in cells with defects or alterations in the permease complex. The engineered recombinant chimeric gpH protein comprises a portion of the gpH protein from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and a portion of the gpH protein from a corresponding gpH protein from a different bacteriophage. may include fusions between Such chimeric gpH proteins may comprise a fusion between the N-terminal domain of a gpH protein from a lambdoid bacteriophage, preferably a lambda or lambda-like bacteriophage, and the C-terminal domain of a different gpH protein. One such variant is gpH-IAI according to the amino acid sequence of SEQ ID NO:24 and the nucleotide sequence of SEQ ID NO:28.

特定の実施形態において、前記細菌送達ビヒクルは、上記において開示されるようなキメラSTF-V10hバリアントと上記において開示されるようなキメラ1A2バリアントとを含む。 In certain embodiments, said bacterial delivery vehicle comprises a chimeric STF-V10h variant as disclosed above and a chimeric 1A2 variant as disclosed above.

ある態様において、本明細書において提供される細菌送達ビヒクルは、標的化された細菌細胞集団へのDNAペイロードの移入の効率を増加させるように操作された、組換えSTFタンパク質(例えば、これらに限定されるわけではないが、キメラRBP及び分岐鎖状RBP等)、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質を含むビヒクルである。そのような細菌細胞集団としては、例えば、大腸菌及び他の目的の細菌種が挙げられる。 In certain embodiments, the bacterial delivery vehicles provided herein are recombinant STF proteins (e.g., limited to vehicles including, but not limited to, chimeric RBPs and branched RBPs), gpJ protein, and/or gpH protein. Such bacterial cell populations include, for example, E. coli and other bacterial species of interest.

パッケージされたゲノムのサイズがパッケージングの効率に影響を及ぼし得ることも本明細書において実証されている。 It is also demonstrated herein that the size of the packaged genome can affect packaging efficiency.

野生型をコードする核酸分子、並びに本明細書において開示される組換えSTF、gpJ、及びgpHタンパク質が提供される。そのような核酸は、ベクター、例えば、バクテリオファージ、プラスミド、ファージミド、ウイルス、並びに、核酸をコードする組換えSTF、gpJ、及びgpHの移入及び発現を可能にする他のビヒクル等、に含められ得る。 Nucleic acid molecules encoding wild-type, as well as recombinant STF, gpJ, and gpH proteins disclosed herein are provided. Such nucleic acids can be included in vectors such as bacteriophages, plasmids, phagemids, viruses, and other vehicles that allow the transfer and expression of recombinant STF, gpJ, and gpH encoding nucleic acids. .

特定の実施形態において、核酸は、単一のベクターに含められる。より特定の実施形態において、前記ベクターは、配列番号47の核酸配列を含むか又はそれからなる。 In certain embodiments, the nucleic acids are contained in a single vector. In a more particular embodiment, said vector comprises or consists of the nucleic acid sequence of SEQ ID NO:47.

本明細書において提供される細菌送達ビヒクルは、目的のタンパク質又は核酸をコードする核酸ペイロードの、所望の標的細菌宿主細胞への移入を可能にする。本明細書において使用される場合、用語「送達ビヒクル」は、細菌内へのペイロードの移入を可能にする任意の手段を意味する。本開示に包含されるいくつかのタイプの送達ビヒクルが存在し、その例としては、限定はされないが、バクテリオファージ足場、ウイルス足場、化学物質ベースの送達ビヒクル(例えば、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、カチオンポリマー類、カチオン性リポソーム類)、タンパク質ベースの又はペプチドベースの送達ビヒクル、脂質ベースの送達ビヒクル、ナノ粒子ベースの送達ビヒクル、非化学物質ベースの送達ビヒクル(例えば、形質転換、電気穿孔法、超音波処理、光学トランスフェクション)、粒子ベースの送達ビヒクル(例えば、遺伝子銃、マグネトフェクション、インペールフェクション、微粒子銃、細胞透過性ペプチド)、又はドナー細菌(コンジュゲーション)が挙げられる。送達ビヒクルの任意の組み合わせも、本開示に包含される。送達ビヒクルは、バクテリオファージ由来足場を意味することができ、並びに天然のキャプシド、進化したキャプシド、又は操作されたキャプシドから得ることができる。 Bacterial delivery vehicles provided herein enable the transfer of a nucleic acid payload encoding a protein or nucleic acid of interest into a desired target bacterial host cell. As used herein, the term "delivery vehicle" means any means that allows for the transfer of payload into bacteria. There are several types of delivery vehicles encompassed by this disclosure, including but not limited to bacteriophage scaffolds, viral scaffolds, chemical-based delivery vehicles (e.g., cyclodextrin, calcium phosphate, cationic polymer cationic liposomes), protein-based or peptide-based delivery vehicles, lipid-based delivery vehicles, nanoparticle-based delivery vehicles, non-chemical-based delivery vehicles (e.g., transformation, electroporation, ultrasound treatment, optical transfection), particle-based delivery vehicles (eg, gene gun, magnetofection, impelfection, microprojectile bombardment, cell-penetrating peptides), or donor bacteria (conjugation). Any combination of delivery vehicles is also encompassed by the present disclosure. Delivery vehicles can refer to bacteriophage-derived scaffolds and can be obtained from natural capsids, evolved capsids, or engineered capsids.

送達ビヒクルは、本明細書において開示されるように、パッケージ化ファージミド、並びにバクテリオファージを含む。eligobiotic(登録商標)は、パッケージ化ファージミドであり、すなわち、ファージ由来カプシドにおいてキャプシド形成されたペイロードである。そのような送達ビヒクルの操作は、当業者に周知である。そのような操作技術は、本明細書において開示されるSTF、gpJ、及びgpHタンパク質を発現するように操作された生産細胞株を用い得る。一態様において、宿主のマイクロバイオームへのペイロードの移入における使用のために、所望の標的宿主域を有する砂金送達ビヒクルが提供される。細菌送達ビヒクルは、野生型及び組換えSTF、gpJ、及びgpHタンパク質の組み合わせによって特徴付けられ得る。 Delivery vehicles include packaging phagemids, as well as bacteriophages, as disclosed herein. Eligobiotic® is a packaging phagemid, ie a payload encapsidated in a phage-derived capsid. The manipulation of such delivery vehicles is well known to those skilled in the art. Such engineering techniques may employ production cell lines engineered to express the STF, gpJ, and gpH proteins disclosed herein. In one aspect, alluvial delivery vehicles having a desired target host range are provided for use in importing payloads into the host microbiome. Bacterial delivery vehicles can be characterized by combinations of wild-type and recombinant STF, gpJ, and gpH proteins.

本開示は、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルを産生する産生細胞系も提供する。 The present disclosure also provides production cell lines that produce the bacterial delivery vehicles disclosed herein.

パッケージング化ファージミド及びバクテリオファージ粒子の生成は、当業者にとって周知の常用技術である。ある実施形態において、衛星ファージ及び/又はヘルパーファージは、本明細書において開示される送達ビヒクルでのペイロードのパッケージングを促進するために使用され得る。ヘルパーファージは、トランスでの機能を提供し、並びに、当業者に周知である。ヘルパーファージは、パッケージされるペイロードによって不可欠である構造的及び機能的タンパク質をコードする全ての遺伝子を含む(すなわち、ヘルパーファージは、送達ビヒクルの組立てための全ての必要な遺伝子産物を提供する)。ヘルパーファージは、欠陥がある複製起点又はパッケージングシグナルを含み得るか、又は後者を完全に欠き得、したがって、それは、自己パッケージングができず、結果として、ペイロード又はプラスミドを保持する細菌送達粒子のみが産生されるであろう。ヘルパーファージは、送達粒子作製のために使用される宿主の溶解を誘導することができないように選択され得る。当業者は、いくつかのバクテリオファージは欠陥があり、ペイロードのパッケージングのためにヘルパーファージを必要とすることを理解するであろう。したがって、当業者は、細菌送達粒子を調製するために選択されたバクテリオファージに応じて、ヘルパーファージが必要であるか否かを知っているであろう。パッケージングされたペイロードの組立て又は作製にとって必要な1つ又は複数のタンパク質をコードする配列又は調節プロセスがトランスにおいて供給され得る。例えば、本開示のSTF、gpJ、及びgpHタンパク質は、誘導性プロモーターの制御下のプラスミドにおいて提供され得るか、又は構成的に発現され得る。この場合、ファージ野生型配列は、トランスにおいて供給される遺伝子又は配列の欠失を含み得るか又は含み得ない。更に、組換えSTF、gpJ、又はgpHタンパク質のように、新しい機能をコードするキメラファージ配列又は改変されたファージ配列は、直接介助ファージのゲノムにおける望ましい位置に挿入されるかもしれない。したがって、ヘルパーファージのゲノムにおける所望の位置に直接挿入され得る。プラスミドの形態にてトランスにおいて配列又はタンパク質を供給する方法、並びに直接的なゲノムの挿入、改変、及び変異を生じさせる方法の両方は、当業者に周知である。特定の実施形態において、前記産生細胞系は、以下を産生する:
・配列番号14のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
・配列番号16のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、
・配列番号17のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、配列番号18のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
・配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
・配列番号21のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
・配列番号44のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、又は
・配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、場合により、配列番号57のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン。 The production of packaging phagemids and bacteriophage particles is a routine technique well known to those skilled in the art. In certain embodiments, satellite phage and/or helper phage can be used to facilitate packaging of payloads in the delivery vehicles disclosed herein. Helper phage provide functions in trans and are well known to those skilled in the art. Helper phages contain all genes encoding structural and functional proteins that are essential for the payload to be packaged (ie, helper phages provide all necessary gene products for assembly of the delivery vehicle). A helper phage may contain a defective origin of replication or packaging signal, or may lack the latter entirely, thus it is unable to self-package, resulting in only bacterial delivery particles carrying the payload or plasmid. will be produced. Helper phage can be selected so that they are unable to induce lysis of the host used to make the delivery particles. Those skilled in the art will appreciate that some bacteriophage are defective and require helper phage for payload packaging. Accordingly, one skilled in the art will know whether helper phages are required depending on the bacteriophage selected for preparing the bacterial delivery particles. Sequences encoding one or more proteins or regulatory processes necessary for assembly or production of the packaged payload may be supplied in trans. For example, the STF, gpJ, and gpH proteins of this disclosure can be provided in a plasmid under the control of an inducible promoter or can be constitutively expressed. In this case, the phage wild-type sequence may or may not contain deletions of genes or sequences supplied in trans. Furthermore, chimeric phage sequences or modified phage sequences encoding new functions, such as recombinant STF, gpJ, or gpH proteins, may be inserted at desired locations in the genome of the direct-assisting phage. Therefore, it can be inserted directly into the desired position in the genome of the helper phage. Both methods of supplying sequences or proteins in trans in the form of plasmids, as well as methods of direct genomic insertion, modification and mutation are well known to those of skill in the art. In certain embodiments, said production cell line produces:
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 and its associated chaperone comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15;
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16;
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 and its associated chaperone comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18;
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and its associated chaperone comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20;
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21 and its associated chaperone comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22;
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44, or - an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, and optionally comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 Become its associated chaperone.

特定の実施形態において、前記ヘルパーファージは、配列番号48の配列を含むか又はそれらからなるキメラRBPをコードする核酸配列を含み、この場合、前記核酸配列は、典型的には、配列番号54の配列を含むか又はそれらからなり、並びに、前記ヘルパーファージは、場合により、配列番号13の配列を含むか又はそれらからなるキメラgpJバリアントをコードする核酸配列を更に含み、この場合、前記核酸配列は、典型的には、配列番号27のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。特定の実施形態において、ヘルパーファージは、ラムダファージであり、この場合:(i)野生型STFタンパク質をコードする核酸は、配列番号48の配列を含むか又はそれらからなるキメラRBPをコードする核酸配列によって置き換えられており、この場合、前記核酸配列は、典型的には、配列番号54の配列を含むか又はそれらからなり、(ii)野生型gpJタンパク質をコードする核酸は、配列番号13の配列を含むか又はそれらからなるキメラgpJバリアントをコードする核酸配列によって置き換えられており、この場合、前記核酸配列は、典型的には、配列番号27のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに(iii)Cos部位は除去されており、並びに、場合により、(iv)ヘルパーファージは、自発的な細胞溶解を防ぐ変異、例えば、Sam7変異等、を含み、並びに(v)ヘルパーファージは、マスターcIリプレッサーの感熱性バージョン、例えば、cI857バージョン等、を含む。 In certain embodiments, said helper phage comprises a nucleic acid sequence encoding a chimeric RBP comprising or consisting of the sequence of SEQ ID NO:48, wherein said nucleic acid sequence typically comprises and said helper phage optionally further comprises a nucleic acid sequence encoding a chimeric gpJ variant comprising or consisting of the sequence of SEQ ID NO: 13, wherein said nucleic acid sequence is , typically comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:27. In certain embodiments, the helper phage is a lambda phage, wherein: (i) the nucleic acid encoding the wild-type STF protein comprises or consists of the nucleic acid sequence encoding the chimeric RBP of SEQ ID NO:48 wherein said nucleic acid sequence typically comprises or consists of the sequence of SEQ ID NO: 54, and (ii) the nucleic acid encoding the wild-type gpJ protein comprises the sequence of SEQ ID NO: 13 is replaced by a nucleic acid sequence encoding a chimeric gpJ variant comprising or consisting of, wherein said nucleic acid sequence typically comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27 and ( iii) the Cos site has been removed and optionally (iv) the helper phage contains a mutation that prevents spontaneous cell lysis, such as the Sam7 mutation, and (v) the helper phage is the master cI Including thermosensitive versions of the repressor, such as the cI857 version.

ある実施形態において、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルは、目的のDNAペイロードを含む。本明細書において使用される場合、用語「ペイロード」は、送達ビヒクルによって細胞内に移入された、任意の核酸配列又はアミノ酸配列、又は両方の組み合わせ(例えば、これらに限定されるわけではないが、ペプチド核酸又はペプチド-オリゴヌクレオチド複合体)を意味する。用語「ペイロード」は、プラスミド、ベクター、又はカーゴ(cargo)も意味し得る。ペイロードは、天然の、進化した、又は操作されたバクテリオファージゲノムから得られるファージミド又はファスミド(phasmid)であり得る。ペイロードは、天然の、進化した、又は操作されたバクテリオファージゲノムから得られるファージミド又はファスミドの一部のみにおいて構成することもできる。 In certain embodiments, the bacterial delivery vehicles disclosed herein comprise a DNA payload of interest. As used herein, the term "payload" refers to any nucleic acid or amino acid sequence, or a combination of both, that is introduced into a cell by a delivery vehicle, including, but not limited to, peptide nucleic acid or peptide-oligonucleotide complex). The term "payload" can also mean a plasmid, vector, or cargo. Payloads can be phagemids or phasmids derived from natural, evolved, or engineered bacteriophage genomes. Payloads can also be composed only of phagemids or portions of phasmids derived from natural, evolved, or engineered bacteriophage genomes.

下記の実施例1に示されるように、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルによるペイロードの搭載の効率は、中でも特に、ペイロードのサイズに依存し得る。したがって、特定の実施形態において、ペイロードは、4kb以上のサイズ、好ましくは51kb以下のサイズを有する。 As shown in Example 1 below, the efficiency of payload loading by the bacterial delivery vehicles disclosed herein can depend, among other things, on the size of the payload. Therefore, in certain embodiments, the payload has a size of 4 kb or more, preferably 51 kb or less.

上記実施形態において、ペイロードは、整数倍数が36kbから51kbの間であるようなサイズを有し得る。換言すれば、その実施形態において、少なくとも、例えば、36kb≦n×ペイロードのサイズ≦51kb等の整数nが存在する。 In the above embodiment, the payload may have a size such that the integer multiple is between 36kb and 51kb. In other words, in that embodiment there is at least an integer n, eg, 36 kb≦n×payload size≦51 kb.

本発明者らは、より詳細には、前記ペイロードが特定の範囲のサイズを有する場合に、ほぼ一意の数のペイロードを含む細菌送達ビヒクルのより均一な集団を作製することが可能であることを実証した。 More particularly, the inventors have found that it is possible to create a more homogeneous population of bacterial delivery vehicles containing nearly unique numbers of payloads when said payloads have a specific range of sizes. Proven.

特定の実施形態において、ペイロードは、厳密に10.000kbを超えかつ厳密に12.000kb未満のサイズを有する。代替の実施形態において、ペイロードは、厳密に12.500kbを超えかつ厳密に16.667kb未満のサイズ、特に厳密に12.500kbを超えかつ厳密に13.000kb未満のサイズを有する。 In certain embodiments, the payload has a size strictly greater than 10.000 kb and strictly less than 12.000 kb. In alternative embodiments, the payload has a size strictly greater than 12.500 kb and strictly less than 16.667 kb, in particular a size strictly greater than 12.500 kb and strictly less than 13.000 kb.

別の特定の実施形態において、ペイロードは、18.000kb以上かつ25.000kb以下、特に24.000kb以下のサイズを有する。 In another particular embodiment, the payload has a size greater than or equal to 18.000 kb and less than or equal to 25.000 kb, especially less than or equal to 24.000 kb.

ペイロードは、標的細胞への移入の際に環状化することができ、次いで、複製するか又は染色体内へと統合することができる、核酸プラスミドであり得る。ベクターDNAの複製は、細菌の複製起点の存在に依存する。複製された後、各娘細胞へのプラスミドの遺伝は、毒素/抗毒素システム等の活性な分配機構及びプラスミド依存症システム(addiction system)、例えば、毒素/抗毒素システム等、の存在によって媒介することができる。 The payload can be a nucleic acid plasmid that can be circularized upon entry into a target cell and then either replicated or integrated into the chromosome. Vector DNA replication is dependent on the presence of a bacterial origin of replication. After replication, inheritance of the plasmid to each daughter cell may be mediated by the presence of active partitioning mechanisms such as the toxin/antitoxin system and plasmid addiction systems such as the toxin/antitoxin system. can.

本明細書において使用される場合、用語「核酸」は、一本鎖又は二本鎖配列であり得、或いは一本鎖及び二本鎖尾配列の両方の一部分を含む、一緒に共有結合した少なくとも2つのヌクレオチドの配列を意味する。核酸は、天然に存在するもの、組換え体、又は合成物であり得る。核酸は、円形配列又は直鎖状配列の形態或いは両方の形態の組み合わせ物であり得る。核酸は、DNA、ゲノム又はcDNAの両方、或いはRNA又は両方の組み合わせ物であり得る。核酸は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドの任意の組み合わせ物、並びに、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、5-ヒドロキシメチルシトシン、及びイソグアニン等の塩基の任意の組み合わせ物を含み得る。使用することができる改変された塩基の他の例は、非特許文献2に詳述される。用語「核酸」は、これらに限定されるものではないが、ホスホラミド、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、O-メチルホスホロアミダイト連鎖、及び/又はデオキシリボヌクレオチド、並びにリボヌクレオチド核酸等を含む、他の骨格を含み得る任意の核酸アナログも包含する。核酸の上記の特徴の任意の組み合わせも本開示によって包含される。 As used herein, the term "nucleic acid" can be a single-stranded or double-stranded sequence, or comprises at least a portion of both single- and double-stranded tail sequences covalently linked together. A sequence of two nucleotides is meant. Nucleic acids can be naturally occurring, recombinant, or synthetic. Nucleic acids can be in the form of circular or linear arrays or a combination of both forms. Nucleic acids can be DNA, both genomic or cDNA, or RNA or a combination of both. Nucleic acids are any combination of deoxyribonucleotides and ribonucleotides, and any combination of bases such as uracil, adenine, thymine, cytosine, guanine, inosine, xanthine, hypoxanthine, isocytosine, 5-hydroxymethylcytosine, and isoguanine. can contain things. Other examples of modified bases that can be used are detailed in Non-Patent Document 2. The term "nucleic acid" includes, but is not limited to, phosphoramides, phosphorothioates, phosphorodithioates, O-methylphosphoramidite linkages, and/or deoxyribonucleotide and other backbones including ribonucleotide nucleic acids. Also included are any nucleic acid analogs that may contain. Any combination of the above characteristics of nucleic acids is also encompassed by the present disclosure.

当技術分野において既知の複製起点は、種特異的プラスミドDNA(例えば、CoIE1、Rl、pT181、pSC101、pMB1、R6K、RK2、p15a、及び同様のもの)、細菌ウイルス(例えば、φX174、M13、F1、及びP4)、並びに細菌染色体の複製起点(例えば、oriC)から同定されている。一実施形態において、本開示によるファージミドは、標的細菌内において機能的である細菌複製起点を含む。 Origins of replication known in the art include species-specific plasmid DNA (e.g. CoIE1, Rl, pT181, pSC101, pMB1, R6K, RK2, p15a, and the like), bacterial viruses (e.g. φX174, M13, F1 , and P4), as well as the origin of replication of the bacterial chromosome (eg oriC). In one embodiment, a phagemid according to the present disclosure comprises a bacterial origin of replication that is functional within the target bacterium.

或いは、本開示によるプラスミドは、いかなる機能的細菌複製起点も含まないか、又は標的細菌内において不活性である複製起点を含まない。したがって、本開示のプラスミドは、細菌ウイルス粒子によって細菌内に導入された後に、自身を複製することができない。 Alternatively, a plasmid according to the present disclosure does not contain any functional bacterial origin of replication or an origin of replication that is inactive in the target bacterium. Therefore, the plasmids of the present disclosure are unable to replicate themselves after being introduced into bacteria by bacterial viral particles.

一実施形態において、パッケージされるプラスミドにおける複製起点は、標的細菌内において不活性であり、それは、この複製起点が、細菌ウイルス粒子によって標的とされる細菌内において機能的ではなく、したがって、望まないプラスミドの複製を防ぐことを意味する。 In one embodiment, the origin of replication in the packaged plasmid is inactive in the target bacterium, which means that this origin of replication is not functional in the bacterium targeted by the bacterial virus particle and is therefore undesirable. Means to prevent plasmid replication.

一実施形態において、プラスミドは、細菌ウイルス粒子の産生のために使用される細菌内において機能的である細菌複製起点を含む。 In one embodiment, the plasmid contains a bacterial origin of replication that is functional within the bacterium used for the production of bacterial viral particles.

プラスミドの複製は、宿主酵素及びプラスミド制御されるシス及びトランス決定因子に依存する。例えば、いくつかのプラスミドは、ほとんど全てのグラム陰性細菌において認識されて、複製開始及び調節の際に各宿主において正しく機能する、決定因子を有する。他のプラスミドは、何種類かの細菌においてのみこの能力を有する(非特許文献3)。 Plasmid replication is dependent on host enzymes and plasmid-regulated cis- and trans-determinants. For example, some plasmids have determinants that are recognized by almost all Gram-negative bacteria and function correctly in each host during replication initiation and regulation. Other plasmids have this ability only in some bacteria (Non-Patent Document 3).

プラスミドは、3つの一般的機構、すなわち、シータタイプ、鎖置換、並びに複製起点において開始するローリング・サークル(非特許文献4によって概説される)、によって複製される。これらの複製起点は、プラスミド及び/又は宿主コード化タンパク質の相互作用のために必要な部位を含む。 Plasmids replicate by three general mechanisms: theta-type, strand displacement, and rolling circles initiated at the origin of replication (reviewed by Ref. 4). These origins of replication include sites necessary for interaction of plasmid and/or host-encoded proteins.

本開示のプラスミドにおいて使用される複製起点は、中程度のコピー数、例えば、pBR322(1細胞あたり15～20コピー)、又はR6Kプラスミド(1細胞あたり15～20コピー)からのColEl oriであり得、又は多いコピー数、例えば、pUC ori(1細胞あたり500～700コピー)、pGEM ori(1細胞あたり300～400コピー)、pTZ ori(1細胞あたり>1000コピー)、又はpBluescript ori(1細胞あたり300～500コピー)であり得る。 The origin of replication used in the plasmids of the present disclosure can be medium copy number, such as pBR322 (15-20 copies per cell), or the ColEl ori from the R6K plasmid (15-20 copies per cell). , or high copy number, such as pUC ori (500-700 copies per cell), pGEM ori (300-400 copies per cell), pTZ ori (>1000 copies per cell), or pBluescript ori ( 300-500 copies).

一実施形態において、細菌複製起点は、ColE1、pMB1、及びバリアント(pBR322、pET、pUC等)、p15a、ColA、ColE2、pOSAK、pSC101、R6K、IncW(pSaetc)、IncFII、pT181、P1、FIncP、IncC、IncJ、IncN、IncP1、IncP4、IncQ、IncH11、RSF1010、CloDF13、NTP16、R1、f5、pPS10、pC194、pE194、BBR1、pBC1、pEP2、pWVO1、pLF1311、pAP1、pWKS1、pLS1、pLS11、pUB6060、pJD4、pIJ101、pSN22、pAMbeta1、pIP501、pIP407、ZM6100(Sa)、pCU1、RA3、pMOL98、RK2/RP4/RP1/R68、pB10、R300B、pRO1614、pRO1600、pECB2、pCM1、pFA3、RepFIA、RepFIB、RepFIC、pYVE439-80、R387、phasyl、RA1、TF-FC2、pMV158、及びpUB113からなる群において選択される。 In one embodiment, the bacterial origin of replication is ColE1, pMB1, and variants (pBR322, pET, pUC, etc.), p15a, ColA, ColE2, pOSAK, pSC101, R6K, IncW (pSaetc), IncFII, pT181, P1, FIncP, IncC, IncJ, IncN, IncP1, IncP4, IncQ, IncH11, RSF1010, CloDF13, NTP16, R1, f5, pPS10, pC194, pE194, BBR1, pBC1, pEP2, pWVO1, pLF1311, pAP1, pWKS1, pLS1, pLS11, pUB6060, pJD4, pIJ101, pSN22, pAMbeta1, pIP501, pIP407, ZM6100(Sa), pCU1, RA3, pMOL98, RK2/RP4/RP1/R68, pB10, R300B, pRO1614, pRO1600, pECB2, pCM1, pFA3, RepFIA, RepFIB, RepFIC , pYVE439-80, R387, phasyl, RA1, TF-FC2, pMV158, and pUB113.

ある実施形態において、細菌複製起点は、ColE1、pMB1、及びバリアント(pBR322、pET、pUC等)、p15a、ColA、ColE2、pOSAK、pSC101、R6K、IncW(pSaetc)、IncFII、pT181、P1、FIncP、IncC、IncJ、IncN、IncP1、IncP4、IncQ、IncH11、RSF1010、CloDF13、NTP16、R1、f5、及びpPS10からなる群において選択される大腸菌複製起点である。 In certain embodiments, the bacterial origin of replication is ColE1, pMB1, and variants (pBR322, pET, pUC, etc.), p15a, ColA, ColE2, pOSAK, pSC101, R6K, IncW (pSaetc), IncFII, pT181, P1, FIncP, An E. coli origin of replication selected in the group consisting of IncC, IncJ, IncN, IncP1, IncP4, IncQ, IncH11, RSF1010, CloDF13, NTP16, R1, f5, and pPS10.

ある実施形態において、細菌複製起点は、pC194、pE194、BBR1、pBC1、pEP2、pWVO1、pLF1311、pAP1、pWKS1、pLS1、pLS11、pUB6060、pJD4、pIJ101、pSN22、pAMbeta1、pIP501、pIP407、ZM6100(Sa)、pCU1、RA3、pMOL98、RK2/RP4/RP1/R68、pB10、R300B、pRO1614、pRO1600、pECB2、pCM1、pFA3、RepFIA、RepFIB、RepFIC、pYVE439-80、R387、phasyl、RA1、TF-FC2、pMV158、及びpUB113からなる群において選択される。 In certain embodiments, the bacterial origin of replication is pC194, pE194, BBR1, pBC1, pEP2, pWVO1, pLF1311, pAP1, pWKS1, pLS1, pLS11, pUB6060, pJD4, pIJ101, pSN22, pAMbeta1, pIP501, pIP407, ZM6100(Sa) , pCU1, RA3, pMOL98, RK2/RP4/RP1/R68, pB10, R300B, pRO1614, pRO1600, pECB2, pCM1, pFA3, RepFIA, RepFIB, RepFIC, pYVE439-80, R387, phasyl, RA1, TF-FC2, pMV158 , and pUB113.

ある実施形態において、細菌複製起点は、ColE1である。 In certain embodiments, the bacterial origin of replication is ColE1.

本開示による送達された核酸配列は、後の異なるキャプシド内への封入のために、完全なファージゲノムの相補性により、送達された核酸配列の複製を開始することができるファージ複製起点を含み得る。 A delivered nucleic acid sequence according to the present disclosure may contain a phage origin of replication that, upon complementation of the complete phage genome, can initiate replication of the delivered nucleic acid sequence for subsequent encapsidation within a different capsid. .

本開示の送達された核酸配列に含まれるファージ複製起点は、ファージにおいて見出される任意の複製起点であり得る。 A phage origin of replication included in a delivered nucleic acid sequence of the present disclosure can be any origin of replication found in phage.

ある実施形態において、ファージ複製起点は、M13、f1、φX174、P4、ラムダ、P2、ラムダ様、HK022、mEP237、HK97、HK629、HK630、mEP043、mEP213、mEP234、mEP390、mEP460、mEPx1、mEPx2、phi80、mEP234、T2、T4、T5、T7、RB49、phiX174、R17、PRD1Pl様、P2様、P22、P22様、N15、及びN15様バクテリオファージの野生型又は非野生型配列であり得る。 In certain embodiments, the phage origin of replication is M13, f1, φX174, P4, lambda, P2, lambda-like, HK022, mEP237, HK97, HK629, HK630, mEP043, mEP213, mEP234, mEP390, mEP460, mEPx1, mEPx2, phi80 , mEP234, T2, T4, T5, T7, RB49, phiX174, R17, PRD1Pl-like, P2-like, P22, P22-like, N15, and N15-like bacteriophage wild-type or non-wild-type sequences.

ある実施形態において、ファージ複製起点は、M13、f1、φX174、P4、及びラムダのファージ複製起点からなる群において選択される。 In certain embodiments, the phage origin of replication is selected in the group consisting of the M13, f1, φX174, P4, and lambda phage origins of replication.

特定の実施形態において、ファージ複製起点は、ラムダ複製起点又はP4複製起点である。 In certain embodiments, the phage origin of replication is the lambda origin of replication or the P4 origin of replication.

送達された目的の核酸は、プロモーターの制御下における核酸配列を含む。ある特定の実施形態において、目的の核酸は、Casヌクレアーゼ遺伝子、Cas9ヌクレアーゼ遺伝子、ガイドRNA、CRISPR遺伝子座、毒素遺伝子、ヌクレアーゼ又はキナーゼ等の酵素をコードする遺伝子、TALEN、ZFN、メガヌクレアーゼ、リコンビナーゼ、細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質、一般的に抗生物質又は薬物に対する耐性をコードする遺伝子、毒性タンパク質又は毒性因子をコードする遺伝子、及び病原性タンパク質又は病原性因子をコード化する遺伝子からなる群から選択されるか、或いは任意のそれらの組み合わせである。ある実施形態において、核酸ペイロード、治療タンパク質をコードする。別の実施形態において、核酸ペイロード、アンチセンス核酸分子をコードする。 The delivered nucleic acid of interest contains a nucleic acid sequence under the control of a promoter. In certain embodiments, the nucleic acid of interest is a Cas nuclease gene, a Cas9 nuclease gene, guide RNAs, CRISPR loci, toxin genes, genes encoding enzymes such as nucleases or kinases, TALENs, ZFNs, meganucleases, recombinases, Bacterial receptors, membrane proteins, structural proteins, secreted proteins, genes encoding resistance to antibiotics or drugs in general, genes encoding virulence proteins or virulence factors, and genes encoding virulence proteins or virulence factors or any combination thereof. In certain embodiments, the nucleic acid payload encodes a therapeutic protein. In another embodiment, the nucleic acid payload encodes an antisense nucleic acid molecule.

一実施形態において、目的の配列は、標的化された細菌に送達されるプログラマブルヌクレアーゼ回路である。このプログラマブルヌクレアーゼ回路は、目的の標的遺伝子(例えば、ヒトに有害な遺伝子)を含む細菌のインビボ配列特異的排除を媒介することができる。本開示のいくつかの実施形態は、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)のII型CRISPR-Cas(クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート-CRISPR-関連)システムにおける操作されたバリアントに関する。使用することができる他のプログラマブルヌクレアーゼとしては、他のCRISPR-Casシステム、操作されたTALEN(TALエフェクターヌクレアーゼ)バリアント、操作されたジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)バリアント、天然の、進化した、又は操作されたメガヌクレアーゼ又はリコンビナーゼバリアント、及びプログラマブルヌクレアーゼの任意の組み合わせ物又はハイブリッドが挙げられる。したがって、本明細書において提供される自立分散型ヌクレアーゼ回路は、目的の遺伝子、例えば、毒素遺伝子、病原性因子遺伝子、抗生物質耐性遺伝子、リモデリング遺伝子、又は調節遺伝子等、をコードするDNAを選択的に切断するために使用され得る(特許文献1を参照のこと)。 In one embodiment, the sequence of interest is a programmable nuclease circuit that is delivered to targeted bacteria. This programmable nuclease circuit can mediate the in vivo sequence-specific elimination of bacteria containing target genes of interest (eg, genes harmful to humans). Some embodiments of the present disclosure relate to engineered variants in the Streptococcus pyogenes Type II CRISPR-Cas (Clustered Regularly Arranged Short Palindromic Repeats-CRISPR-Associated) system. Other programmable nucleases that can be used include other CRISPR-Cas systems, engineered TALEN (TAL effector nuclease) variants, engineered zinc finger nuclease (ZFN) variants, natural, evolved or engineered meganuclease or recombinase variants, and any combination or hybrid of programmable nucleases. Thus, the autonomous distributed nuclease circuits provided herein select DNA encoding genes of interest, such as toxin genes, virulence factor genes, antibiotic resistance genes, remodeling genes, or regulatory genes. It can be used for target cutting (see Patent Document 1).

標的化された細菌に送達されるように、プログラマブル配列等の他の目的の配列を、送達された核酸配列に加えることができる。ある実施形態において、送達された核酸配列に加えられた目的の配列は、標的化された細菌細胞死を引き起こす。例えば、プラスミドに加えられた目的の核酸配列は、ホリン又は毒素をコードし得る。 Other sequences of interest, such as programmable sequences, can be added to the delivered nucleic acid sequences for delivery to targeted bacteria. In certain embodiments, a sequence of interest added to the delivered nucleic acid sequence causes targeted bacterial cell death. For example, a nucleic acid sequence of interest added to a plasmid can encode a holin or a toxin.

或いは、送達された核酸配列に加えた目的の回路の配列は、細菌の死を引き起こさない。例えば、目的の配列は、発光シグナル又は蛍光シグナルを生じるレポーター遺伝子をコードし得る。或いは、目的の配列は、細菌の新陳代謝又はその環境の組成を変更する等有用な機能を達成するタンパク質及び酵素を含み得る。 Alternatively, the circuit sequence of interest in addition to the delivered nucleic acid sequence does not cause bacterial death. For example, the sequence of interest can encode a reporter gene that produces a luminescent or fluorescent signal. Alternatively, sequences of interest may include proteins and enzymes that perform useful functions such as altering the metabolism of the bacterium or the composition of its environment.

特定の実施形態において、目的の核配列は、Cas9、単一ガイドRNA(sgRNA)、CRISPR遺伝子座、ヌクレアーゼ又はキナーゼ等の酵素をコードする遺伝子、TALEN、ZFN、メガヌクレアーゼ、リコンビナーゼ、細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質、一般的に抗生物質又は薬物に対する耐性をコードする遺伝子、毒性タンパク質又は毒性因子をコードする遺伝子、及び病原性タンパク質又は病原性因子をコード化する遺伝子からなる群において選択される。 In certain embodiments, nuclear sequences of interest include Cas9, single guide RNA (sgRNA), CRISPR loci, genes encoding enzymes such as nucleases or kinases, TALENs, ZFNs, meganucleases, recombinases, bacterial receptors, In the group consisting of membrane proteins, structural proteins, secretory proteins, genes encoding resistance to antibiotics or drugs in general, genes encoding virulence proteins or virulence factors, and genes encoding virulence proteins or virulence factors selected.

特定の実施形態において、本開示による送達された核酸配列は、他の細菌を死滅させるため又は他の細菌の増殖を阻害するために細菌によって産生されるタンパク質性の毒素であり得るバクテリオシンをコードする目的の核酸配列を含む。バクテリオシンは、生産株、共通の耐性メカニズム、及び死滅のメカニズム等、いくつかの方法においてカテゴライズされる。そのようなバクテリオシンは、グラム陰性菌(例えば、ミクロシン類、コリシン様バクテリオシン類、及びテイロシン類)から、並びにグラム陽性菌(例えば、クラスI、クラスII、クラスIII、又はクラスIVバクテリオシン)から、説明されている。 In certain embodiments, delivered nucleic acid sequences according to the present disclosure encode bacteriocins, which can be proteinaceous toxins produced by bacteria to kill or inhibit the growth of other bacteria. contains a nucleic acid sequence of interest. Bacteriocins are categorized in several ways, including production strains, common resistance mechanisms, and killing mechanisms. Such bacteriocins are from Gram-negative bacteria (e.g. microcins, colicin-like bacteriocins, and teirocins) and from Gram-positive bacteria (e.g. Class I, Class II, Class III, or Class IV bacteriocins). is explained from.

一実施形態において、本開示による送達された核酸配列は、更に、ミクロシン類、コリシン様バクテリオシン類、テイロシン類クラスI、クラスII、クラスIII、又はクラスIVバクテリオシンからなる群において選択される毒素をコードする目的の配列を含む。 In one embodiment, the delivered nucleic acid sequence according to the present disclosure is further a toxin selected in the group consisting of microcins, colicin-like bacteriocins, teirocins class I, class II, class III, or class IV bacteriocins. contains a desired sequence that encodes the

特定の実施形態において、対応する免疫性ポリペプチド(すなわち、抗毒素)は、送達される核酸配列の産生及びキャプシド形成目的のために、細菌細胞を保護するために使用され得るが(非特許文献3による概説を参照されたく、なお、文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)、医薬組成物及び本開示の送達される核酸配列が送達される標的化された細菌に不在である。 In certain embodiments, the corresponding immunogenic polypeptides (i.e., antitoxins) can be used to protect bacterial cells for production and encapsidation purposes of the delivered nucleic acid sequences (Non-Patent Document 3). , which is incorporated herein by reference in its entirety), is absent from the targeted bacterium to which the pharmaceutical composition and the delivered nucleic acid sequences of the present disclosure are delivered.

本開示の一態様において、CRISPRシステムは、送達された核酸配列に含ませられる。CRISPRシステムは、2つの異なる要素、すなわち、i)エンドヌクレアーゼ、この場合、CRISPR関連ヌクレアーゼ(Cas又は「CRISPR関連タンパク質」)、及び、ii)ガイドRNA、を含む。ガイドRNAは、CRISPR(RNAcr)細菌RNAとRNAtracr(トランス活性化RNA CRISPR)との組み合わせからなるキメラRNAの形態である(非特許文献4)。ガイドRNAは、Casタンパク質へのガイドとして機能する「スペーシング配列」に対応するRNAcrの標的化特異性と、単一転写物におけるRNAtracrの配座特性とを組み合わせる。ガイドRNA及びCasタンパク質が細胞において同時に発現される場合、標的ゲノム配列は、永続的に改変され得るか又は割り込まれ得る。改変は、修復マトリックスによって有利にガイドされる。一般的に、CRISPRシステムは、作用のヌクレアーゼメカニズムに依存する2つの主要なクラスを含む。クラス1は、マルチサブユニットエフェクター複合体で構成され、I型、III型、及びIV型を含む。クラス2は、Cas9ヌクレアーゼのように、単一ユニットエフェクターモジュールで構成され、II型(II-A、II-B、II-C、II-Cバリアント)、V(V-A、V-B、V-C、V-D、V-E、V-U1、V-U2、V-U3、V-U4、V-U5)及びVI(VI-A、VI-B1、VI-B2、VI-C、VI-D)を含む。 In one aspect of the disclosure, the CRISPR system is included in the delivered nucleic acid sequence. The CRISPR system comprises two distinct components: i) an endonuclease, in this case a CRISPR-associated nuclease (Cas or "CRISPR-associated protein"), and ii) a guide RNA. The guide RNA is in the form of a chimeric RNA consisting of a combination of CRISPR (RNAcr) bacterial RNA and RNAtracr (trans-activating RNA CRISPR) (Non-Patent Document 4). Guide RNAs combine the targeting specificity of RNAcr, corresponding to a "spacing sequence" that serves as a guide to Cas proteins, and the conformational properties of RNAtracr in a single transcript. When the guide RNA and Cas protein are co-expressed in the cell, the target genomic sequence can be permanently altered or interrupted. Modification is advantageously guided by a repair matrix. In general, CRISPR systems include two major classes that depend on nuclease mechanisms of action. Class 1 is composed of multi-subunit effector complexes and includes types I, III, and IV. Class 2, like the Cas9 nuclease, is composed of single-unit effector modules, type II (II-A, II-B, II-C, II-C variants), V (V-A, V-B, V-C, V-D, V-E, V-U1, V-U2, V-U3, V-U4, V-U5) and VI (VI-A, VI-B1, VI-B2, VI-C, VI-D).

本開示による目的の配列は、Casタンパク質をコードする核酸配列を含む。様々なCRISPR酵素が、プラスミドにおける目的の配列としての使用のために利用可能である。いくつかの実施形態において、CRISPR酵素は、II型CRISPR酵素である。いくつかの実施形態において、CRISPR酵素は、DNA切断を触媒する。いくつかの他の実施形態において、CRISPR酵素は、RNA切断を触媒する。一実施形態において、CRISPR酵素は、sgRNAへ結合され得る。ある特定の実施形態において、sgRNAは、抗生物質耐性遺伝子、病原性タンパク質又は病原性因子遺伝子、毒素タンパク質又は毒素因子遺伝子、細菌受容体遺伝子、膜タンパク質遺伝子、構造タンパク質遺伝子、分泌タンパク質遺伝子、及び一般的に薬物に対する耐性をコードする遺伝子からなる群において選択される遺伝子を標的化する。 Sequences of interest according to the present disclosure include nucleic acid sequences that encode Cas proteins. A variety of CRISPR enzymes are available for use as sequences of interest in plasmids. In some embodiments, the CRISPR enzyme is a type II CRISPR enzyme. In some embodiments, the CRISPR enzyme catalyzes DNA cleavage. In some other embodiments, the CRISPR enzyme catalyzes RNA cleavage. In one embodiment, the CRISPR enzyme can be attached to the sgRNA. In certain embodiments, the sgRNA is an antibiotic resistance gene, a virulence protein or virulence factor gene, a toxin protein or toxin factor gene, a bacterial receptor gene, a membrane protein gene, a structural protein gene, a secretory protein gene, and in general Genes selected in the group consisting of genes that specifically encode resistance to drugs are targeted.

マルチサブユニットエフェクターの一部として又は単一ユニットエフェクターとしてのCasタンパク質の非限定的な例としては、Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(Csn1及びCsx12としても知られる)、Cas10、Cas11(SS)、Cas12a(Cpf1)、Cas12b(C2C1)、Cas12c(C2C3)、Cas12d(CasY)、Cas12e(CasX)、C2C4、C2C8、C2C5、C2C10、C2C9、Cas13a(C2C2)、Cas13b(C2C6)、Cas13c(C2C7)、Cas13d、Csa5、CsC1、CsC2、Cse1、Cse2、Csy1、Csy2、Csy3、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csn2、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx13、Csx1、Csx15、SdCpf1、CmtCpf1、TsCpf1、CmaCpf1、PcCpf1、ErCpf1、FbCpf1、UbcCpf1、AsCpf1、LbCpf1、それらの相同体、それらの相同分子種、それらのバリアント、又はそれらの改変されたバージョンが挙げられる。いくつかの実施形態において、CRISPR酵素は、プロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)部位において標的核酸の両方の鎖を切断する。 Non-limiting examples of Cas proteins as part of multi-subunit effectors or as single unit effectors include Cas1, Cas1B, Cas2, Cas3, Cas4, Cas5, Cas6, Cas7, Cas8, Cas9 (as Csn1 and Csx12 Cas10, Cas11(SS), Cas12a(Cpf1), Cas12b(C2C1), Cas12c(C2C3), Cas12d(CasY), Cas12e(CasX), C2C4, C2C8, C2C5, C2C10, C2C9, Cas13a(C2C2 ), Cas13b(C2C6), Cas13c(C2C7), Cas13d, Csa5, CsC1, CsC2, Cse1, Cse2, Csy1, Csy2, Csy3, Csf1, Csf2, Csf3, Csf4, Csm2, Csm3, Csm4, Csm5, Csm6, Cmr1, Cmr3, Cmr4, Cmr5, Cmr6, Csn2, Csb1, Csb2, Csb3, Csx17, Csx14, Csx10, Csx16, CsaX, Csx13, Csx1, Csx15, SdCpf1, CmtCpf1, TsCpf1, CmaCpf1, PcCpf1, UbcCpf1, UbcCpf1, ErbCpf1, UbcCpf1, ErbCpf1 LbCpf1, homologues thereof, orthologs thereof, variants thereof, or modified versions thereof. In some embodiments, the CRISPR enzyme cleaves both strands of the target nucleic acid at the protospacer adjacent motif (PAM) site.

特定の実施形態において、CRISPR酵素は、任意のCas9タンパク質、例えば、任意の天然に存在する細菌性Cas9、並びにそれらの任意のバリアント、相同体、又は相同分子種である。 In certain embodiments, the CRISPR enzyme is any Cas9 protein, eg, any naturally occurring bacterial Cas9, and any variant, homologue, or orthologue thereof.

「Cas9」により、タンパク質Cas9(Csn1又はCsx12とも呼ばれる)、或いはそれらの機能性タンパク質、ペプチド、又はポリペプチド断片が意図され、すなわち、ガイドRNAと相互作用することができ、並びに標的ゲノムのDNAの二本鎖切断を行うことを可能にする酵素活性(ヌクレアーゼ)を発揮することができることが意図される。したがって、「Cas9」は、例えば、タンパク質の所定の機能にとって必須ではないタンパク質のドメイン、特に、gRNAとの相互作用に必要ではないドメイン、を除去するためにトランケートされた改変タンパク質を示す。 By "Cas9" is intended the protein Cas9 (also called Csn1 or Csx12), or functional protein, peptide, or polypeptide fragments thereof, i.e., capable of interacting with the guide RNA and of the target genomic DNA. It is contemplated that it can exert an enzymatic activity (nuclease) that allows it to make a double-strand break. Thus, "Cas9" denotes, for example, a modified protein that has been truncated to remove domains of the protein that are not essential for the given function of the protein, in particular domains that are not required for interaction with gRNA.

本開示との関連において使用される場合、Cas9(タンパク質全体又はその断片)をコードする配列は、任意の既知のCas9タンパク質から得ることができる(非特許文献5;非特許文献6)。本開示において有用なCas9タンパク質の例としては、これらに限定されるわけではないが、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)(SpCas9)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophiles)(St1Cas9、St3Cas9)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、黄色ブドウ球菌(SaCas9)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)(CjCas9)、フランシセラ・ノビサイダ(Francisella novicida)(FnCas9)、及び髄膜炎菌(Neisseria meningitides)(NmCas9)、のCas9タンパク質が挙げられる。 As used in the context of the present disclosure, sequences encoding Cas9 (whole protein or fragments thereof) can be obtained from any known Cas9 protein (Non-Patent Document 5; Non-Patent Document 6). Examples of Cas9 proteins useful in the present disclosure include, but are not limited to, Streptococcus pyogenes (SpCas9), Streptococcus thermophiles (St1Cas9, St3Cas9), Streptococcus mu Cas9 of Streptococcus mutans, Staphylococcus aureus (SaCas9), Campylobacter jejuni (CjCas9), Francisella novicida (FnCas9), and Neisseria meningitides (NmCas9) A protein is mentioned.

本開示との関連において使用される場合、Cpf1(Cas12a)(タンパク質全体又はその断片)をコードする配列は、任意の既知のCpf1(Cas12a)タンパク質から得ることができる(Kooninら、2017)。本開示において有用なCpf1(Cas12a)タンパク質の例としては、これらに限定されるわけではないが、アシダミノコッカス属(Acidaminococcus sp)、ラクノスピラ・バクテリウム(Lachnospiraceae bacteriu)、及びフランシセラ・ノビサイダ(Francisella novicida)が挙げられる。 As used in the context of the present disclosure, sequences encoding Cpf1 (Cas12a) (whole protein or fragments thereof) can be obtained from any known Cpf1 (Cas12a) protein (Koonin et al., 2017). Examples of Cpf1 (Cas12a) proteins useful in the present disclosure include, but are not limited to, Acidaminococcus sp, Lachnospiraceae bacteriu, and Francisella novicida are mentioned.

Cas13a(タンパク質全体又はその断片)をコードする配列は、任意の既知のCas13a(C2C2)タンパク質から得ることができる(Abudayyehら、2017)。本開示において有用なCas13a(C2C2)タンパク質の例としては、これらに限定されるわけではないが、レプトトリキア・ウェイディイ(Leptotrichia wadei)(LwaCas13a)のCas13a(C2C2)タンパク質が挙げられる。 Sequences encoding Cas13a (whole protein or fragments thereof) can be obtained from any known Cas13a (C2C2) protein (Abudayyeh et al., 2017). Examples of Cas13a (C2C2) proteins useful in the present disclosure include, but are not limited to, the Cas13a (C2C2) protein of Leptotrichia wadei (LwaCasl3a).

Cas13d(タンパク質全体又はその断片)をコードする配列は、任意の既知のCas13dタンパク質から得ることができる(Yanら、2018)。本開示において有用なCas13dタンパク質の例としては、これらに限定されるわけではないが、ユウバクテリウム・シラエウム(Eubacterium siraeum)及びルミノコッカス属(Ruminococcus sp)のCas13dタンパク質が挙げられる。 Sequences encoding Cas13d (whole protein or fragments thereof) can be obtained from any known Cas13d protein (Yan et al., 2018). Examples of Cas13d proteins useful in the present disclosure include, but are not limited to, Cas13d proteins of Eubacterium siraeum and Ruminococcus sp.

特定の実施形態において、目的の核配列は、抗生物質耐性遺伝子、病原性因子遺伝子又は病原性タンパク質遺伝子、毒素因子遺伝子又は毒素タンパク質遺伝子、及び細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質をコードする遺伝子、並びに一般的に薬物に対する耐性をコードする遺伝子からなる群において選択される遺伝子の発現の減少又は遺伝子の不活性化のためのCRISPR/Cas9システムである。 In certain embodiments, nuclear sequences of interest encode antibiotic resistance genes, virulence factor genes or virulence protein genes, toxin factor genes or toxin protein genes, and bacterial receptors, membrane proteins, structural proteins, secretory proteins. A CRISPR/Cas9 system for reducing the expression of or inactivating genes selected in the group consisting of genes encoding resistance to drugs, and genes encoding resistance to drugs in general.

一実施形態において、CRISPRシステムは、病原性因子を標的化及び不活性するために使用される。病原性因子は、宿主に為される損傷の程度を増加させることによって宿主-病原体相互作用を変更する、病原体によって産生される任意の物質であり得る。病原性因子は、例えば、細胞接着又は宿主におけるニッチの定着において、宿主の免疫反応を回避するため、宿主細胞への侵入及び宿主細胞からの放出を促進するため、宿主から栄養を得るため、又は宿主における他の生理学的プロセスを阻害する等のために、多くの方法において、病原体によって使用される。病原性因子は、酵素、エンドトキシン、接着因子、運動性因子、補体回避に関与する因子、及び生物膜形成を促進する因子を含むことができる。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、大腸菌病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、EHEC-HlyA、Stx1(VT1)、Stx2(VT2)、Stx2a(VT2a)、Stx2b(VT2b)、Stx2c(VT2c)、Stx2d(VT2d)、Stx2e(VT2e)及びStx2f(VT2f)、Stx2h(VT2h)、fimA、fimF、fimH、neuC、kpsE、sfa、foc、iroN、aer、iha、papC、papGI、papGII、papGIII、hlyC、cnf1、hra、sat、ireA、uspompT、ibeA、malX、fyuA、irp2、traT、afaD、ipaH、eltB、estA、bfpA、eaeA、espA、aaiC、aatA、TEM、CTX、SHV、csgA、csgB、csgC、csgD、csgE、csgF、csgG、csgH、T1SS、T2SS、T3SS、T4SS、T5SS、T6SS(分泌システム)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、stx1及びstx2等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、ペスト菌(Yersinia pestis)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、yscF(プラスミド保有(pCDl)T3SS外部ニードルサブユニット)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、野兎病菌(Francisella tularensis)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、fslA等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、炭疽菌(Bacillus anthracis)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、pag(炭疽毒素、細胞結合防御抗原)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、コレラ菌(Vibrio cholera)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、ctxA及びctxB(コレラ毒素)、tcpA(毒素共調節線毛(toxin co-regulated pilus))、及びtoxT(マスター病原性レギュレーター)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、ピオベルジン(例えば、シグマ因子pvdS、生合成遺伝子pvdL、pvdl、pvdJ、pvdH、pvdA、pvdF、pvdQ、pvdN、pvdM、pvdO、pvdP、トランスポーター遺伝子pvdE、pvdR、pvdT、opmQ)、シデロフォアピオケリン(例えば、pchD、pchC、pchB、pchA、pchE、pchF、及びpchG)及び毒素(例えば、exoU、exoS、及びexoT)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、fimA(粘着性、I型綿毛主要サブユニット)、及びcps(莢膜多糖)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、ptk(カプセル重合)及びepsA(アセンブリ)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、チフス菌(Salmonella enterica Typhi)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、MIA(侵入、SPI-1レギュレーター)、ssrB(SPI-2レギュレーター)、及び胆汁耐性に関連するもの、例えば、排出ポンプ遺伝子acrA、acrB、及びtolC等、であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、FadA及びTIGIT等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、bft等であり得る。 In one embodiment, the CRISPR system is used to target and inactivate virulence factors. A virulence factor can be any substance produced by a pathogen that alters the host-pathogen interaction by increasing the degree of damage done to the host. A virulence factor is, for example, in cell adhesion or colonization of a niche in the host, to evade the host's immune response, to facilitate entry into and release from the host cell, to obtain nutrients from the host, or They are used by pathogens in many ways, such as to inhibit other physiological processes in the host. Virulence factors can include enzymes, endotoxins, adhesion factors, motility factors, factors involved in complement evasion, and factors that promote biofilm formation. For example, such targeted virulence factor genes include E. coli virulence factor genes such as, but not limited to, EHEC-HlyA, Stx1 (VT1), Stx2 (VT2), Stx2a (VT2a ), Stx2b (VT2b), Stx2c (VT2c), Stx2d (VT2d), Stx2e (VT2e) and Stx2f (VT2f), Stx2h (VT2h), fimA, fimF, fimH, neuC, kpsE, sfa, foc, iroN, aer, iha, papC, papGI, papGII, papGIII, hlyC, cnf1, hra, sat, ireA, uspompT, ibeA, malX, fyuA, irp2, traT, afaD, ipaH, eltB, estA, bfpA, eaeA, espA, aaiC, aatA, TEM, CTX, SHV, csgA, csgB, csgC, csgD, csgE, csgF, csgG, csgH, T1SS, T2SS, T3SS, T4SS, T5SS, T6SS (secretion system), and the like. For example, such targeted virulence factor genes can be Shigella dysenteriae virulence factor genes such as, but not limited to, stx1 and stx2. For example, such targeted virulence factor genes include Yersinia pestis virulence factor genes such as, but not limited to, yscF (plasmid carrying (pCDl) T3SS external needle subunit ), etc. For example, such a targeted virulence factor gene can be a Francisella tularensis virulence factor gene, such as, but not limited to, fslA. For example, such targeted virulence factor genes include, but are not limited to, Bacillus anthracis virulence factor genes, such as pag (anthrax toxin, cell-associated protective antigen). could be. For example, such targeted virulence factor genes include Vibrio cholera virulence factor genes such as, but not limited to, ctxA and ctxB (cholera toxin), tcpA (toxin co-toxin). toxin co-regulated pilus), and toxT (master virulence regulator). For example, such targeted virulence factor genes include, but are not limited to, Pseudomonas aeruginosa virulence factor genes, such as pyoverdin (e.g., sigma factor pvdS, biosynthetic genes pvdL, pvdl, pvdJ, pvdH, pvdA, pvdF, pvdQ, pvdN, pvdM, pvdO, pvdP, transporter genes pvdE, pvdR, pvdT, opmQ), siderophore piochelin (e.g., pchD, pchC, pchB, pchA, pchE, pchF, and pchG) and toxins (eg, exoU, exoS, and exoT), and the like. For example, such targeted virulence factor genes include, but are not limited to, Klebsiella pneumoniae virulence factor genes, such as fimA (adhesive, type I fluff major subunit) , and cps (capsular polysaccharide), and the like. For example, such targeted virulence factor genes include Acinetobacter baumannii virulence factor genes such as, but not limited to, ptk (capsule polymerization) and epsA (assembly). can be For example, such targeted virulence factor genes include Salmonella enterica Typhi virulence factor genes such as, but not limited to, MIA (invasion, SPI-1 regulator), ssrB (SPI-2 regulator), and those associated with bile resistance, such as the efflux pump genes acrA, acrB, and tolC. For example, such targeted virulence factor genes can be Fusobacterium nucleatum virulence factor genes such as, but not limited to, FadA and TIGIT. For example, such a targeted virulence factor gene can be a Bacteroides fragilis virulence factor gene, such as, but not limited to, bft.

別の実施形態において、CRISPR/Cas9システムは、抗生物質耐性遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、GyrB、ParE、ParY、AAC(1)、AAC(2')、AAC(3)、AAC(6')、ANT(2'')、ANT(3'')、ANT(4')、ANT(6)、ANT(9)、APH(2'')、APH(3'')、APH(3')、APH(4)、APH(6)、APH(7'')、APH(9)、ArmA、RmtA、RmtB、RmtC、Sgm、AER、BLA1、CTX-M、KPC、SHV、TEM、BlaB、CcrA、IMP、NDM、VIM、ACT、AmpC、CMY、LAT、PDC、OXAβ-ラクタマーゼ、mecA、Omp36、OmpF、PIB、bla(blaI、blaR1)及びmec(mecI、mecR1)オペロン、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、クロラムフェニコールホスホトランスフェラーゼ、エタムブトール耐性アラビノシルトランスフェラーゼ(EmbB)、MupA、MupB、膜内在性タンパク質MprF、Cfr 23S rRNAメチルトランスフェラーゼ、リファンピンADP-リボシルトランスフェラーゼ(Arr)、リファンピングリコシルトランスフェラーゼ、リファンピンモノオキシゲナーゼ、リファンピンホスホトランスフェラーゼ、DnaA、RbpA、RNAポリメラーゼのリファンピン耐性ベータ-サブユニット(RpoB)、Erm 23S rRNAメチルトランスフェラーゼ、Lsa、MsrA、Vga、VgaB、ストレプトグラミンVgbリアーゼ、Vatアセチルトランスフェラーゼ、フルオロキノロンアセチルトランスフェラーゼ、フルオロキノロン耐性DNAトポイソメラーゼ、フルオロキノロン耐性GyrA、GyrB、ParC、キノロン耐性タンパク質(Qnr)、FomA、FomB、FosC、FosA、FosB、FosX、VanA、VanB、VanD、VanR、VanS、リンコサミドヌクレオチドトランスフェラーゼ(Lin)、EreA、EreB、GimA、Mgt、Ole、マクロリドホスホトランスフェラーゼ(MPH)、MefA、MefE、Mel、ストレプトトリシンアセチルトランスフェラーゼ(sat)、Sul1、Sul2、Sul3、スルホニルアミド耐性FolP、テトラサイクリン不活性化酵素TetX、TetA、TetB、TetC、Tet30、Tet31、TetM、TetO、TetQ、Tet32、Tet36、MacAB-TオールC、MsbA、MsrA、VgaB、EmrD、EmrAB-TオールC、NorB、GepA、MepA、AdeABC、AcrD、MexAB-OprM、mtrCDE、EmrE、adeR、acrR、baeSR、mexR、phoPQ、mtrR、又は、Comprehensive Antibiotic Resistance Database(CARD https://card.mcmaster.ca/)に記載される任意の抗生物質耐性遺伝子、を標的化及び不活性化するために使用される。 In another embodiment, the CRISPR/Cas9 system comprises antibiotic resistance genes such as, but not limited to, GyrB, ParE, ParY, AAC(1), AAC(2'), AAC(3). , AAC(6'), ANT(2''), ANT(3''), ANT(4'), ANT(6), ANT(9), APH(2''), APH(3'') , APH(3'), APH(4), APH(6), APH(7''), APH(9), ArmA, RmtA, RmtB, RmtC, Sgm, AER, BLA1, CTX-M, KPC, SHV , TEM, BlaB, CcrA, IMP, NDM, VIM, ACT, AmpC, CMY, LAT, PDC, OXA β-lactamase, mecA, Omp36, OmpF, PIB, bla(blaI, blaR1) and mec(mecI, mecR1) operons, chloramphenicol acetyltransferase (CAT), chloramphenicol phosphotransferase, ethambutol-resistant arabinosyltransferase (EmbB), MupA, MupB, integral membrane protein MprF, Cfr 23S rRNA methyltransferase, rifampin ADP-ribosyltransferase (Arr ), rifampin glycosyltransferase, rifampin monooxygenase, rifampin phosphotransferase, DnaA, RbpA, rifampin-resistant beta-subunit of RNA polymerase (RpoB), Erm 23S rRNA methyltransferase, Lsa, MsrA, Vga, VgaB, streptogramin Vgb lyase, Vat acetyltransferase, fluoroquinolone acetyltransferase, fluoroquinolone-resistant DNA topoisomerase, fluoroquinolone-resistant GyrA, GyrB, ParC, quinolone-resistant protein (Qnr), FomA, FomB, FosC, FosA, FosB, FosX, VanA, VanB, VanD, VanR , VanS, lincosamide nucleotide transferase (Lin), EreA, EreB, GimA, Mgt, Ole, macrolide phosphotransferase (MPH), MefA, MefE, Mel, streptotricin acetyltransferase (sat), Sul1, Sul2, Sul3, Sulfonylamide-resistant FolP, tetracycline inactivation Enzymes TetX, TetA, TetB, TetC, Tet30, Tet31, TetM, TetO, TetQ, Tet32, Tet36, MacAB-T All C, MsbA, MsrA, VgaB, EmrD, EmrAB-T All C, NorB, GepA, MepA, AdeABC , AcrD, MexAB-OprM, mtrCDE, EmrE, adeR, acrR, baeSR, mexR, phoPQ, mtrR, or any antibiotic listed in the Comprehensive Antibiotic Resistance Database (CARD https://card.mcmaster.ca/) used to target and inactivate resistance genes.

別の実施形態において、CRISPR/Cas9システムは、細菌毒素遺伝子を標的化及び不活性化するために使用される。細菌毒素は、エキソトキシン又はエンドトキシンのどちらかとして分類することができる。エキソトキシンは、生成され活発に分泌され;エンドトキシンは、細胞の一部のままである。細菌毒素に対する反応は、重度の炎症を伴い得、並びに敗血症を引き起こし得る。そのような毒素は、例えば、ボツリヌス神経毒素、破傷風毒素、ブドウ状球菌毒素、ジフテリア毒素、炭疽毒素、アルファトキシン、百日咳毒素、志賀菌毒素、耐熱性エンテロトキシン(大腸菌ST)、コリバクチン、BFT(B.フラギリス(B. fragilis)毒素)、又は非特許文献7に記載される任意の毒素であり得る。 In another embodiment, the CRISPR/Cas9 system is used to target and inactivate bacterial toxin genes. Bacterial toxins can be classified as either exotoxins or endotoxins. Exotoxins are produced and actively secreted; endotoxins remain part of the cell. Responses to bacterial toxins can be accompanied by severe inflammation and can lead to sepsis. Such toxins include, for example, botulinum neurotoxin, tetanus toxin, staphylococcal toxin, diphtheria toxin, anthrax toxin, alpha toxin, pertussis toxin, Shiga toxin, heat-stable enterotoxin (E. coli ST), colibactin, BFT (B. fragilis toxin), or any of the toxins described in B. fragilis toxin.

特定の実施形態において、前記ペイロードは、配列番号47の核酸配列を含むか又はそれからなる。 In certain embodiments, the payload comprises or consists of the nucleic acid sequence of SEQ ID NO:47.

本明細書において開示される細菌送達ビヒクルによって標的化される細菌は、哺乳動物有機体中に存在する任意の細菌であり得る。ある特定の態様において、細菌は、送達ビヒクルによって発現されるキメラRBP及び/又は分岐鎖状RBPと、細菌細胞との相互作用によって標的化される。それは、微生物叢又はマイクロバイオームの任意の共生生物の、共生の、又は病原性の細菌であり得る。 Bacteria targeted by the bacterial delivery vehicles disclosed herein can be any bacteria present in mammalian organisms. In certain embodiments, bacteria are targeted by the interaction of chimeric and/or branched RBPs expressed by the delivery vehicle with bacterial cells. It can be any commensal, commensal, or pathogenic bacterium of the microflora or microbiome.

マイクロバイオームは、様々な内在性細菌種を含み得、それらのいずれも、本開示に従って標的化され得る。いくつかの実施形態において、標的化された内在性細菌細胞の属及び/又は種は、細菌送達ビヒクルを調製するために使用されるバクテリオファージのタイプに依存し得る。例えば、いくつかのバクテリオファージは、細菌の特定の宿主種に対して指向性を示すか又はそれを優先的に標的にする。他のバクテリオファージは、そのような指向性を示さず、並びに内因性細菌細胞のいくつかの異なる属及び/又は種を標的とするために使用され得る。 The microbiome can contain a variety of endogenous bacterial species, any of which can be targeted according to the present disclosure. In some embodiments, the targeted endogenous bacterial cell genus and/or species may depend on the type of bacteriophage used to prepare the bacterial delivery vehicle. For example, some bacteriophages are tropic or preferentially target a particular host species of bacteria. Other bacteriophages show no such tropism and can be used to target several different genera and/or species of endogenous bacterial cells.

細菌細胞の例としては、これらに限定されるわけではないが、以下の属:エルシニア属菌(Yersinia spp.)、エシェリキア属菌(Escherichia spp.)、クレブシエラ属菌(Klebsiella spp.)、アシネトバクター属菌(Acinetobacter spp.)、ボルデテラ属菌(Bordetella spp.)、ネイセリア属菌(Neisseria spp.)、アエロモナス属菌(Aeromonas spp.)、フランシセラ属菌(Franciesella spp.)、コリネ桿菌属菌(Corynebacterium spp.)、シトロバクター属菌(Citrobacter spp.)、クラミジア属菌(Chlamydia spp)、ヘモフィルス属菌(Hemophilus spp.)、ブルセラ属菌(Brucella spp.)、マイコバクテリウム属菌(Mycobacterium spp.)、レジオネラ属菌(Legionella spp.)、ロドコッカス属菌(Rhodococcus spp)、シュードモナス属菌(Pseudomonas spp.)、ヘリコバクター属菌(Helicobacter spp.)、ビブリオ属菌(Vibrio spp.)、バシラス属菌(Bacillus spp.)、エリジペロスリックス属菌(Erysipelothrix spp.)、サルモネラ属菌(Salmonella spp.)、ストレプトマイセス属菌(Streptomyces spp.)、ストレプトコッカス属菌(Streptococcus spp.)、スタフィロコッカス属菌(Staphylococcus spp.)、バクテロイデス属菌(Bacteroides spp.)、プレボテラ属菌(Prevotella spp.)、クロストリジウム属菌(Clostridium spp.)、ビフィドバクテリウム属菌(Bifidobacterium spp)、クロストリジウム属菌(Clostridium spp.)、ブレヴィオバクテリウム属菌(Brevibacterium spp.)、ラクトコッカス属菌(Lactococcus spp.)、ロイコノストック属菌(Leuconostoc spp.)、アクチノバシラス属菌(Actinobacillus spp.)、セレノモナス属菌(Selnomonas spp.)、シゲラ属菌(Shigella spp.)、ザイモモナス属菌(Zymonas spp.)、マイコプラズマ属菌(Mycoplasma spp)、トレポネーマ属菌(Treponema spp)、ロイコノストック属菌(Leuconostoc spp.)、コリネバクテリウム属菌(Corynebacterium spp.)、エンテロコッカス属菌(Enterococcus spp.)、エンテロバクター属菌(Enterobacter spp.)、ピロコッカス属菌(Pyrococcus spp.)、セラチア属菌(Serratia spp.)、モルガネラ属菌(Morganella spp.)、パルビモナス属菌(Parvimonas spp)、フソバクテリウム属菌(Fusobacterium spp)、アクチノマイセス属菌(Actinomyces spp.)、ポルフィロモナス属菌(Porphyromonas spp)、ミクロコッカス属菌(Micrococcus spp.)、バルトネラ属菌(Bartonella spp.)、ボレリア属菌(Borrelia spp.)、ブルセラ属菌(Brucelia spp.)、カンピロバクター属菌(Campylobacter spp.)、クラミドフィラ属菌(Chlamydophilia spp.)、キューティバクテリウム(Cutibacterium)(以前のプロピオニバクテリウム属(Propionibacterium))属菌、エールリキア属菌(Ehrlichia spp.)、ヘモフィルス属菌(Haemophilus spp.)、レプトスピラ属菌(Leptospira spp.)、リステリア属菌(Listeria spp.)、マイコプラズマ属菌(Mycoplasma spp)、ノカルディア属菌(Nocardia spp.)、リケッチア属菌(Rickettsia spp.)、ウレアプラズマ属菌(Ureaplasma spp.)、及びラクトバチルス属菌(Lactobacillus spp.)、並びにそれらの混合物の細菌由来の細胞が挙げられる。 Examples of bacterial cells include, but are not limited to, the following genera: Yersinia spp., Escherichia spp., Klebsiella spp., Acinetobacter spp. Acinetobacter spp., Bordetella spp., Neisseria spp., Aeromonas spp., Franciesella spp., Corynebacterium spp. .), Citrobacter spp., Chlamydia spp., Hemophilus spp., Brucella spp., Mycobacterium spp., Legionella spp., Rhodococcus spp., Pseudomonas spp., Helicobacter spp., Vibrio spp., Bacillus spp. ), Erysipelothrix spp., Salmonella spp., Streptomyces spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp. Staphylococcus spp.), Bacteroides spp., Prevotella spp., Clostridium spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp. ), Brevibacterium spp., Lactococcus spp., Leuconostoc spp., Actinobacillus spp., Selnomonas spp .), Shigella spp., Zymomonas spp., Mycoplasma spp., Treponema spp., Leuconostoc spp., Corynebacteria Corynebacterium spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp., Pyrococcus spp., Serratia spp., Morganella spp. Morganella spp.), Parvimonas spp., Fusobacterium spp., Actinomyces spp., Porphyromonas spp., Micrococcus spp. ), Bartonella spp., Borrelia spp., Brucelia spp., Campylobacter spp., Chlamydophilia spp., Cutybacterium (Cutibacterium) (formerly Propionibacterium), Ehrlichia spp., Haemophilus spp., Leptospira spp., Listeria spp.), Mycoplasma spp., Nocardia spp., Rickettsia spp., Ureaplasma spp., and Lactobacillus spp. ), as well as bacterially derived cells of mixtures thereof.

したがって、細菌送達ビヒクルは、本開示による目的のペイロードを特異的に送達するために、細菌の前述の属の任意の1つ又は複数に由来する細菌細胞を標的化(例えば、特異的に標的化)し得る。 Thus, a bacterial delivery vehicle can target (e.g., specifically target) bacterial cells from any one or more of the aforementioned genera of bacteria to specifically deliver a payload of interest according to the present disclosure. ) can.

ある実施形態において、標的にされる細菌は、エルシニア属菌、エシェリキア属菌、クレブシエラ属菌、アシネトバクター属菌、シュードモナス属菌、ヘリコバクター属菌、ビブリオ属菌、サルモネラ属菌、ストレプトコッカス属菌、スタフィロコッカス属菌、バクテロイデス属菌、クロストリジウム属菌、シゲラ属菌、エンテロコッカス属菌、エンテロバクター属菌、及びリステリア属菌、からなる群から選択することができる。 In certain embodiments, the targeted bacterium is Yersinia, Escherichia, Klebsiella, Acinetobacter, Pseudomonas, Helicobacter, Vibrio, Salmonella, Streptococcus, Staphylo It can be selected from the group consisting of Coccus, Bacteroides, Clostridium, Shigella, Enterococcus, Enterobacter, and Listeria.

いくつかの実施形態において、本開示の標的化された細菌細胞は、嫌気性細菌細胞(例えば、増殖のために酸素を必要としない細胞)である。嫌気性細菌細胞としては、通性嫌気性細胞、例えば、これらに限定されるわけではないが、大腸菌(Escherichia coli)、シェワネラ・オネイデンシス(Shewanella oneidensis)、及びリステリア属が挙げられる。嫌気性細菌細胞は、偏性嫌気性細胞、例えば、バクテロイデス属種及びクロストリジウム属種等も含む。ヒトにおいて、嫌気性細菌は、胃腸管において最も一般的に見出される。したがって、いくつかの特定の実施形態において、標的とされる細菌は、胃腸管において最も一般的に見出される細菌である。細菌ウイルス粒子を調製するために使用されるバクテリオファージ、及び細菌ウイルス粒子は、プラスミドを特異的に送達するために、当業者に公知のそれらの特定のスペクトルに従って、嫌気性細菌細胞を標的にし得る(例えば、特異的に標的にし得る)。 In some embodiments, targeted bacterial cells of the present disclosure are anaerobic bacterial cells (eg, cells that do not require oxygen for growth). Anaerobic bacterial cells include facultative anaerobic cells such as, but not limited to, Escherichia coli, Shewanella oneidensis, and Listeria. Anaerobic bacterial cells also include obligate anaerobic cells such as Bacteroides spp. and Clostridium spp. In humans, anaerobic bacteria are most commonly found in the gastrointestinal tract. Thus, in some particular embodiments, the targeted bacteria are those most commonly found in the gastrointestinal tract. Bacteriophages used to prepare bacterial viral particles and bacterial viral particles can target anaerobic bacterial cells according to their specific spectrum known to those skilled in the art to specifically deliver plasmids. (eg, can be specifically targeted).

いくつかの実施形態において、標的にされる細菌細胞は、これらに限定されるものではないが、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、クロストリジウム・レプツム(Clostridium leptum)、クロストリジウム・コッコイデス(Clostridium coccoides)、黄色ブドウ球菌枯草菌(Bacillus subtilis)、酪酸菌(Clostridium butyricum)、ブレヴィオバクテリウム・ラクトファーメンタム(Brevibacterium lactofermentum)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、ラクトコッカス・ラクティス(Lactococcus lactis)、ロイコノストック・ラクティス(Leuconostoc lactis)、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinobycetemcomitans)、シアノバクテリア属(Cyanobacteria)、大腸菌、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、セレノモナス・ルミナンチウム(Selnomonas ruminatium)、ゾンネ菌(Shigella sonnei)、ザイモモナス・モビリス(Zymomonas mobilis)、牛肺疫菌(Mycoplasma mycoides、)、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staphilococcus lugdunensis)、ロイコノストック・オエノス(Leuconostoc oenos)、コリネバクテリウム・キセロシス(Corynebacterium xerosis)、ラクトバチルス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)、カゼイ菌(Lactobacillus casei)、好酸性乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、バチルス・コアグランス(Bacillus coagulans)、バチルス・セレウス(Bacillus cereus)、乳化病菌(Bacillus popillae)、シネコシスティス株PCC6803(Synechocystis strain PCC6803)、バチルス・リクファシエンス(Bacillus liquefaciens)、ピロコッカス・アビシイ(Pyrococcus abyssi)、セレノモナス・ノミナンチウム(Selenomonas nominantium)、ラクトバチルス・ヒルガルディー(Lactobacillus hilgardii)、ストレプトコッカス・フェルス(Streptococcus ferus)、ラクトバシルス・ペントサス(Lactobacillus pentosus)、バクテロイデス・フラギリス、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、ストレプトミセス・ファエクロモゲネス(Streptomyces phaechromogenes)、ストレプトミセス・ガナエニス(Streptomyces ghanaenis)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii)、サイトロバクター・フレウンディイ(Citrobacter freundii)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライシイ、緑膿菌、パルビモナス・ミクラ(Parvimonas micra)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、フソバクテリウム・ヌクレアタム、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、ウシ放線菌(Actinomyces israelii)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、ミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)、バチルス・メガテリウム(Bacillus megaterium)、アエロモナス・ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophila)、アエロモナス・キャビエ(Aeromonas caviae)、炭疽菌、バルトネラ・ヘンセラ(Bartonella henselae)、バルトネラ・キンターナ(Bartonella Quintana)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・ガリニイ(Borrelia garinii)、ボレリア・アフゼリイ(Borrelia afzelii)、ボレリア・レクルレンチス(Borrelia recurrentis)、ウシ流産菌(Brucella abortus)、イヌ流産菌(Brucella canis)、ブルセラ・メリテンシス(Brucella melitensis)、ブタ流産菌(Brucella suis)、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus)、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumoniae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、クラミドフィラ・シッタシ(Chlamydophila psittaci)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、破傷風菌(Clostridium tetani)、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheria)、キューティバクテリウム・アクネス(Cutibacterium acnes)(以前のアクネ菌(Propionibacterium acnes)、エーリキア・カニス(Ehrlichia canis)、エーリキア・チャフェエンシス(Ehrlichia chaffeensis)、エンテロコッカス・フェシウム、野兎病菌、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenza)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・サンタロサイ(Leptospira santarosai)、レプトスピラ・ウェイリイ(Leptospira weilii)、レプトスピラ・ノグチイ(Leptospira noguchii)、リステリア・モノシトゲネス(Listeria monocytogenes)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコプラズマ肺炎(Mycoplasma pneumonia)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌、ノカルジア・アステロイドス(Nocardia asteroids)、ロッキー山紅斑熱リケッチア(Rickettsia rickettsia)、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、チフス菌(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、シゲラ・フレックスネリ(Shigella flexnerii)、志賀赤痢菌、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、緑色レンサ球菌(Streptococcus viridans)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)、コレラ菌、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)、ペスト菌、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitic)、偽結核エルシニア菌(Yersinia pseudotuberculosis)、アクチノバクター・バウマニイ(Actinobacter baumanii)、緑膿菌、並びにそれらの混合物である。ある実施形態において、目的の標的化された細菌は、大腸菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマニイ(Acinetobacter baumanii)、緑膿菌、エンテロバクター・クロアカエ、及びエンテロバクター・アエロゲネス、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。 In some embodiments, the targeted bacterial cell is, but is not limited to, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis , Bacteroides vulgatus, Clostridium leptum, Clostridium coccoides, Staphylococcus aureus Bacillus subtilis, Clostridium butyricum, Breviobacterium lactofermentum (Brevibacterium lactofermentum), Streptococcus agalactiae, Lactococcus lactis, Leuconostoc lactis, Actinobacillus actinobycetemcomitans, Cyanobacteria ), Escherichia coli, Helicobacter pylori, Selnomonas ruminatium, Shigella sonnei, Zymomonas mobilis, Mycoplasma mycoides, Treponema denticola ( Treponema denticola), Bacillus thuringiensis, Staphilococcus lugdunensis, Leuconostoc oenos, Corynebacterium xerosis, Lactobacillus plantarum ( Lactobacillus plantarum), Lactobacillus rhamnosus cillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecalis, Bacillus coagulans, Bacillus cereus, Bacillus popillae , Synechocystis strain PCC6803, Bacillus liquefaciens, Pyrococcus abyssi, Selenomonas nominantium, Lactobacillus hilgardii, Streptococcus fellus ferus), Lactobacillus pentosus, Bacteroides fragilis, Staphylococcus epidermidis, Streptomyces phaechromogenes, Streptomyces ghanaenis, Klebsiella pneumoniae ), Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Propionibacterium freudenreishii , Pseudomonas aeruginosa, Parvimonas micra, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum, Prevotella nigrescens, Actinomyces israelii, Porphyromonas endodontalis ( Porphyromonas endodontalis, Porphyromonas gingivalis, Micrococcus luteus, Bacillus megaterium, Aeromonas hydrophila, Aeromonas caviae, Bacillus anthracis, Bartonella henselae, Bartonella Quintana, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, Borrelia afzelii, Borrelia Borrelia recurrentis, Brucella abortus, Brucella canis, Brucella melitensis, Brucella suis, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli , Campylobacter fetus, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila psittaci, Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Clostridium perfringens ( Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Cutibacterium acnes (formerly Propionibacterium acnes, Ehrlichia canis, Ehrlichia canis) Chafeensis (Ehrlic hia chaffeensis, Enterococcus faecium, Tularemia, Haemophilus influenza, Legionella pneumophila, Leptospira interrogans, Leptospira santarosai, Leptospira weilii ), Leptospira noguchii, Listeria monocytogenes, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium ulcerans, Mycoplasma pneumonia, Neisseria gonorrhoeae Neisseria gonorrhoeae, meningococcus, Nocardia asteroids, Rickettsia rickettsia, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi ), Salmonella typhimurium, Shigella flexnerii, Shigella Shigella, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Gardnerella vaginalis, Green streptococcus Streptococcus viridans, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, Vibrio parahaemolyticus, Yersinia enterocolitic, Yersinia pseudotuberculosis ( Yersinia pseudotuberculosis), Actinobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, and mixtures thereof. In certain embodiments, the targeted bacteria of interest are E. coli, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, and Enterobacter aerogenes, and mixtures thereof.

いくつかの実施形態において、標的化された細菌細胞は、これらに限定されるものではないが、アナエロツルンカス属(Anaerotruncus)、アセタナエロバクテリウム属(Acetanaerobacterium)、アセチトマクルム属(Acetitomaculum)、アセチビブリオ属(Acetivibrio)、アネロコッカス属(Anaerococcus)、アネロフィルム属(Anaerofilum)、アネロシヌス属(Anaerosinus)、アネロスチペス属(Anaerostipes)、アネロボラックス属(Anaerovorax)、ブチリビブリオ属(Butyrivibrio)、クロストリジウム属(Clostridium)、カプラコッカス属(Capracoccus)、デハロバクター属(Dehalobacter)、ジアリスター属(Dialister)、ドレア属(Dorea)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、エタノリゲネンス(Ethanoligenens)、フェカリバクテリウム属(Faecalibacterium)、フソバクテリウム属(Fusobacterium)、グラシリバクター属(Gracilibacter)、グゲンヘイメラ属(Guggenheimella)、ヘスペリア属(Hespellia)、ラクノバクテリウム属(Lachnobacteriium)、ラクノスピラ属(Lachnospira)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、メガモナス属(Megamonas)、モリエラ属(Moryella)、ミツオケラ属(Mitsuokella)、オリバクテリウム属(Oribacterium)、オキソバクター属(Oxobacter)、パピリバクター属(Papillibacter)、プロプリオンスピラ属(Proprionispira)、シュードブチリビブリオ属(Pseudobutyrivibrio)、シュードラミバクター属(Pseudoramibacter)、ロセブリア属(Roseburia)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、サルシナ属(Sarcina)、セイノネラ属(Seinonella)、シュトレウォルチア属(Shuttleworthia)、スプロバクター属(Sporobacter)、スプロバクテリウム属(Sporobacterium)、ストレプトコッカス属(Streptococcus)、スブドリグラヌルム属(Subdoligranulum)、シントロフォコッカス属(Syntrophococcus)、サーモバシルス属(Thermobacillus)、ツリバクター属(Turibacter)、ウェイセラ属(Weisella)、クロストリジウム属(Clostridium)、バクテロイデス属(Bacteroides)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、フェカリバクテリウム属(Faecalibacterium)、トレポネーマ属(Treponema)、ファスコラークトバクテリウム属(Phascolarctobacterium)、メガスファエラ属(Megasphaera)、フェカリバクテリウム属(Faecalibacterium)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)、ステレラ属(Sutterella)、及び/又はプレボテラ属(Prevotella)である。 In some embodiments, the targeted bacterial cell includes, but is not limited to, Anaerotruncus, Acetanaerobacterium, Acetitomaculum, Acetitomaculum Acetivibrio, Anaerococcus, Anaerofilum, Anaerosinus, Anaerostipes, Anaerovorax, Butyrivibrio, Clostridium ), Capracoccus, Dehalobacter, Dialister, Dorea, Enterococcus, Ethanoligenens, Faecalibacterium, Fusobacterium Fusobacterium, Gracilibacter, Guggenheimella, Hesperia, Lachnobacteriium, Lachnospira, Lactobacillus, Leuconostoc Leuconostoc, Megamonas, Moryella, Mitsuokella, Oribacterium, Oxobacter, Papillibacter, Proprionispira , Pseudobutyrivibrio, Pseudoramibacter, Roseburia, Ruminococcus, Sarcina, Seinonella, Shuttleworthia , Sporobacter, Sprobacterium Sporobacterium, Streptococcus, Subdoligranulum, Syntrophococcus, Thermobacillus, Turibacter, Weisella, Clostridium ( Clostridium, Bacteroides, Ruminococcus, Faecalibacterium, Treponema, Phascolarctobacterium, Megasphaera, Faecalibacterium Faecalibacterium, Bifidobacterium, Lactobacillus, Sutterella, and/or Prevotella.

他の実施形態において、標的化された細菌細胞は、これらに限定されるものではないが、アクロモバクター・キシロソキシダンス(Achromobacter xylosoxidans)、アシダミノコッカス・フェルメンタンス(Acidaminococcus fermentans)、アシダミノコッカス・インテスティニー(Acidaminococcus intestini)、アシダミノコッカス属、アシネトバクター・バウマンニイ、アシネトバクター・ジュニイ(Acinetobacter junii)、アシネトバクター・ルヴォフィイ(Acinetobacter lwoffii)、アクチノバシラス・カプスラツス(Actinobacillus capsulatus)、アクチノマイセス・ネスランディイ(Actinomyces naeslundii)、アクチノマイセス・ノウイイ(Actinomyces neuii)、アクチノマイセス・オドントリチカス(Actinomyces odontolyticus)、アクチノマイセス・ラディンガエ(Actinomyces radingae)、アドレクロウチア・エクオリファシエンス(Adlercreutzia equolifaciens)、アエロミクロビウム・マシリエンゼ(Aeromicrobium massiliense)、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、アッカーマンシア・ムシニフィラ(Akkermansia muciniphila)、Aliagarivorans marinus、アリスティペス・ファインゴールディイ(Alistipes finegoldii)、アリスティペス・インディスティンクタス(Alistipes indistinctus)、アリスティペス・イノプス(Alistipes inops)、アリスティペス・オンデルドンキイ(Alistipes onderdonkii)、アリスティペス・ピュトレディニス(Alistipes putredinis)、アリスティペス・セネガレンシス(Alistipes senegalensis)、アリスティペス・シャーヒイ(Alistipes shahii)、アリスティペス・チモネンシス(Alistipes timonensis)、アロスカルドビア・オムニコレンス(Alloscardovia omnicolens)、Anaerobacter polyendosporus、アナエロバキュラム・ヒドロジェニフォーマンス(Anaerobaculum hydrogeniformans)、アナエロコッカス・ハイドロゲナリス(Anaerococcus hydrogenalis)、アナエロコッカス・プレボティイ(Anaerococcus prevotii)、アナエロコッカス・セネガレンシス(Anaerococcus senegalensis)、アナエロフスティス・ステルコリホミニス(Anaerofustis stercorihominis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、アナエロスティペス・ハドラス(Anaerostipes hadrus)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アネウリニバチルス・アネウリニリティカス(Aneurinibacillus aneurinilyticus)、バチルス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)、バチルス・マシリオアノレシウス(Bacillus massilioanorexius)、バチルス・マシリオセネガレンシス(Bacillus massiliosenegalensis)、バチルス・シンプレックス(Bacillus simplex)、バチルス・スミシー(Bacillus smithii)、枯草菌、バチルス・スリンギエンシス、バチルス・チモネンシス(Bacillus timonensis)、バクテロイデス・キシラニソルベンス(Bacteriodes xylanisolvens)、バクテロイデス・アシジファシエンス(Bacteroides acidifaciens)、バクテロイデス・カカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、バクテロイデス・セルロシリチカス(Bacteroides cellulosilyticus)、バクテロイデス・クラルス(Bacteroides clarus)、バクテロイデス・コプロコーラ(Bacteroides coprocola)、バクテロイデス・コプロフィラス(Bacteroides coprophilus)、バクテロイデス・ドレイ(Bacteroides dorei)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・ファエシス(Bacteroides faecis)、バクテロイデス・ファインゴールディイ(Bacteroides finegoldii)、バクテロイデス・フラクサス(Bacteroides fluxus)、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・ガリナルム(Bacteroides gallinarum)、バクテロイデス・インテスティナーリス(Bacteroides intestinalis)、バクテロイデス・ノルディイ(Bacteroides nordii)、バクテロイデス・オレイシプレヌス(Bacteroides oleiciplenus)、バクテロイデス・オバータス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・ペクチノフィルス(Bacteroides pectinophilus)、バクテロイデス・プレビウス(Bacteroides plebeius)、バクテロイデス・サラニトロニス(Bacteroides salanitronis)、バクテロイデス・セイリヤーシアエ(Bacteroides salyersiae)、バクテロイデス属(Bacteroides sp.)、バクテロイデス・スターコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・キシラニソルベンス(Bacteroides xylanisolvens)、バクテロイデス・ペクチノフィラスATCC(Bacteroidespectinophilus ATCC)、バルネシエラ・インテスティニホミニス(Barnesiella intestinihominis)、ババリコッカス・セイロリ(Bavariicoccus seileri)、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アンギュラツム(Bifidobacterium angulatum)、ビフィドバクテリウム・アニマーリス(Bifidobacterium animalis)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・カテヌラツム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・デンティウム(Bifidobacterium dentium)、ビフィドバクテリウム・ガリクム(Bifidobacterium gallicum)、ビフィオバクテリアム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラツム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、ビフィドバクテリウム・スターコリス(Bifidobacterium stercoris)、ビロフィラ・ワーズワーシア(Bilophila wadsworthia)、ブラウティア・ファエシス(Blautia faecis)、ブラウティア・ハンセニ(Blautia hansenii)、ブラウティア・ヒドロゲノトロフィカ(Blautia hydrogenotrophica)、ブラウティア・ルティ(Blautia luti)、ブラウティア・オベウム(Blautia obeum)、ブラウティア・プロダクタ(Blautia producta)、ブラウティア・ウェクスレレ(Blautia wexlerae)、ブラキモナス・シロノミー(Brachymonas chironomi)、ブレビバクテリウム・セネガレンス(Brevibacterium senegalense)、ブライアンテラ・フォーマテキシゲンス(Bryantella formatexigens)、酪酸菌(butyrate-producing bacterium)、ブチリシコッカス・プリカエコルム(Butyricicoccus pullicaecorum)、ブチリシモナス・ビローサ(Butyricimonas virosa)、ブチリビブリオ・クロッソツス(Butyrivibrio crossotus)、ブチリビブリオ・フィブリソルベンス(Butyrivibrio fibrisolvens)、カルジコプロバクター・フェカリス(Caldicoprobacter faecalis)、カンピロバクター・コンサイサス(Campylobacter concisus)、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・ウプサリエンシス(Campylobacter upsaliensis)、カテニバクテリウム・ミツオカイ(Catenibacterium mitsuokai)、セデセア・ダヴィスアエ(Cedecea davisae)、セルロモナス・マスシリエンシス(Cellulomonas massiliensis)、セトバクテリウム・ソメラエ(Cetobacterium somerae)、サイトロバクター・ブラアキイ(Citrobacter braakii)、サイトロバクター・フレウンディイ(Citrobacter freundii)、サイトロバクター・パステウリイ(Citrobacter pasteurii)、シトロバクター属(Citrobacter sp.)、サイトロバクター・ヤンガエ(Citrobacter youngae)、クロアシバチルス・エブリエンシス(Cloacibacillus evryensis)、クロストリジアーレス・バクテリウム(Clostridiales bacterium)、クロストリディオイデス・ディフィシル(Clostridioides difficile)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)、クロストリジウム・バートレティイ(Clostridium bartlettii)、クロストリジウム・ボリビエンシス(Clostridium boliviensis)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・ヒラノニス(Clostridium hiranoni)、クロストリジウム・ハイレモンアエ(Clostridium hylemonae)、クロストリジウム・レプツム(Clostridium leptum)、クロストリジウム・メチルベントーサム(Clostridium methylpentosum)、クロストリジウム・ネキシレ(Clostridium nexile)、クロストリジウムオルビシンデンス(Clostridium orbiscindens)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、クロストリジウム属(Citrobacter sp.)、クロストリジウム属(Clostridium sp.)、クロストリジウム・スパイロフォルメ(Clostridium spiroforme)、クロストリジウム・スポロゲネス(Clostridium sporogenes)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、コリンゼラ・アエロファシエンス(Collinsella aerofaciens)、コリンゼラ・インテスティナリス(Collinsella intestinalis)、コリンゼラ・スターコリス(Collinsella stercoris)、コリンゼラ・タナカエイ(Collinsella tanakaei)、コプロバチルス・カテニフォルミス(Coprobacillus cateniformis)、コプロバクター・ファスティディオスス(Coprobacter fastidiosus)、コプロコッカス・カツス(Coprococcus catus)、コプロコッカス・コメス(Coprococcus comes)、コプロコッカス・ユウタクタス(Coprococcus eutactus)、コリネバクチリウム・アンモニアゲネス(Corynebacterium ammoniagenes)、コリネバクテリウム・アミコラツム(Corynebacterium amycolatum)、コリネバクテリウム・シュードジフセリチクム(Corynebacterium pseudodiphtheriticum)、キューティバクテリウム・アクネス(Cutibacterium acnes)デルマバクター・ホミニス(Dermabacter hominis)、デスルフィトバクテリウム・ハフニエンス(Desulfitobacterium hafniense)、デスルホビブリオ・フェアフィールデンシス(Desulfovibrio fairfieldensis)、デスルホビブリオ・ピゲル(Desulfovibrio piger)、ディアリスター・サクシナティフィラス(Dialister succinatiphilus)、ディエルマ・ファスティディオーサ(Dielma fastidiosa)、ドレア・フォルミシゲネランス(Dorea formicigenerans)、ドレア・ロンギカテナ(Dorea longicatena)、ディスゴノモナス・カプノサイトファゴイデス(Dysgonomonas capnocytophagoides)、ディスゴノモナス・ガデイ(Dysgonomonas gadei)、ディスゴノモナス・モッシイ(Dysgonomonas mossii)、エドワードシエラ・タルダ(Edwardsiella tarda)、エガセラ・レンタ(Eggerthella lenta)、アイゼンベルギエラ・タイ(Eisenbergiella tayi)、エノーマ・マスシリエンシス(Enorma massiliensis)、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・アスブリアエ(Enterobacter asburiae)、エンテロバクター・カンセロゲナス(Enterobacter cancerogenus)、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・マスシリエンシス(Enterobacter massiliensis)、エンテロコッカス・カセリフラブス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・デューランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フラベセンス(Enterococcus flavescens)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス属(Enterococcus sp.)、エンテロビブリオ・ニグリカンス(Enterovibrio nigricans)、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム(Erysipelatoclostridium ramosum)、大腸菌エシェリキア属(Escherichia sp.)、ユウバクテリウム・ビフォルメ(Eubacterium biforme)、ユウバクテリウム・ドリクム(Eubacterium dolichum)、ユウバクテリウム・ハリイ(Eubacterium hallii)、ユウバクテリウム・リモサム(Eubacterium limosum)、ユウバクテリウム・ラムルス(Eubacterium ramulus)、ユーバクテリウム・レクタレ(Eubacterium rectale)、ユウバクテリウム・シラエウム(Eubacterium siraeum)ユウバクテリウム・ベントリオサム(Eubacterium ventriosum)、エキシグオバクテリウム・マリナム(Exiguobacterium marin



um)、エキシグオバクテリウム・ウンデ(Exiguobacterium undae)、フィーカリバクテリウムcf(Faecalibacterium cf)、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)、フェカリタレア・シリンドロイデス(Faecalitalea cylindroides)、フェリモナス・バレアリカ(Ferrimonas balearica)、フィネゴルディア・マグナ(Finegoldia magna)、フラボバクテリウム・デジョネンス(Flavobacterium daejeonense)、フラボニフラクター・プラウティイ(Flavonifractor plautii)、フシカテニバクター・サッカリボランス(Fusicatenibacter saccharivorans)、フソバクテリウム・ゴニディアフォルマンス(Fusobacterium gonidiaformans)、フソバクテリウム・モルティフェラム(Fusobacterium mortiferum)、フソバクテリウム・ネクロフォーラム(Fusobacterium necrophorum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・ペリオドンティカム(Fusobacterium periodonticum)、フソバクテリウム属(Fusobacterium sp.)、フソバクテリウム・ウルセランス(Fusobacterium ulcerans)、フソバクテリウム・バリウム(Fusobacterium varium)、ガリバクテリウム・アナティス(Gallibacterium anatis)、ゲンミゲル・フォルミシリス(Gemmiger formicilis)、ゴードニバクター・パメラエアエ(Gordonibacter pamelaeae)、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei)、ヘリコバクター・ビリス(Helicobacter bilis)、ヘリコバクター・ビリス、ヘリコバクター・カナデンシス(Helicobacter canadensis)、ヘリコバクター・カニス(Helicobacter canis)、ヘリコバクター・シナエディ(Helicobacter cinaedi)、ヘリコバクター・マカカエ(Helicobacter macacae)、ヘリコバクター・パメテンシス(Helicobacter pametensis)、ヘリコバクター・プロラム(Helicobacter pullorum)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・ローデンティウム(Helicobacter rodentium)、ヘリコバクター・ウィンガメンシス(Helicobacter winghamensis)、ハーバスピリラム・マスシリエンス(Herbaspirillum massiliense)、ホルデマネラ・ビフォルミス(Holdemanella biformis)、ホールディマニア・ファニフォーミス(Holdemania fdiformis→funiformis)、ホールディマニア・フィリフォルミス(Holdemania filiformis)、ホールディマニア・マスシリエンシス(Holdemania massiliensis)、ホールディマニア・フィリフォルミス(Holdemania filiformis)、フンガテラ・ハセワイ(Hungatella hathewayi)、インテスティニバクター・バルトレッティ(Intestinibacter bartlettii)、インテスティニモナス・ブチリシプロヅセンス(Intestinimonas butyriciproducens)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、肺炎桿菌、カルシア・マスシリエンシス(Kurthia massiliensis)、ラクノスピラ・ペクチノスチザ(Lachnospira pectinoschiza)、好酸性乳酸桿菌、ラクトバチルス・アミロリティカス(Lactobacillus amylolyticus)、ラクトバチルス・アニマーリス(Lactobacillus animalis)、ラクトバチルス・アントリ(actobacillus antri)、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis)、ラクトバチルス・ブフネリ(Lactobacillus buchneri)、カゼイ菌、ラクトバチルス・カルバータス(Lactobacillus curvatus)、ラクトバチルス・デルブレッキイ(Lactobacillus delbrueckii)、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、ラクトバチルス・ガッセリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチルス・ヒルガルディー(Lactobacillus hilgardii)、ラクトバチルス・イナース(Lactobacillus iners)、ラクトバチルス・インテスティナーリス(Lactobacillus intestinalis)、ラクトバチルス・ジョンソニー(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス・ムリヌス(Lactobacillus murinus)、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチルス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・ルミニス(Lactobacillus ruminis)、ラクトバチルス・サケイ(Lactobacillus sakei)、ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)、ラクトバチルス・アルチュネンシス(Lactobacillus ultunensis)、ラクトバチルス・バギナリス(Lactobacillus vaginalis)、ラクチプランチバチルスプランタルム亜種(Lactobacillus plantarum subsp.)、ロイコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)、ロイコノストック・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides)、リステリア・グレイ(Listeria grayi)、リステリア・ノキュア(Listeria innocua)、マンヘイミア・グラニュロマティス(Mannheimia granulomatis)、マーバインブリアンティア・フォーマテキシゲンス(Marvinbryantia formatexigens)、メガモナス・ファニフォーミス(Megamonas funiformis)、メガモナス・ハイパーメガーレ(Megamonas hypermegale)、メタノブレビバクター・スミジイ(Methanobrevibacter smithii)、メタノブレビバクター・スミジイFl(Methanobrevibacter smithiiFl)、ミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)、ミクロヴィルグラ・アエロデニトリフィカンス(Microvirgula aerodenitrificans)、ミツオケラ・ジャラルディニイ(Mitsuokella jalaludinii)、ミツオケラ・マルトアシダ(Mitsuokella multacida)、モリキューテス・バクテリウム(Mollicutes bacterium)、ムリモナス・インテスティニ(Murimonas intestini)、ナイセリア・マカカエ(Neisseria macacae)、ニットリリーグループトール・アルカリフィルルース(Nitriliruptor alkaliphilus)、オセアノバチルス・マスシリエンシス(Oceanobacillus massiliensis)、オドリバクター・ラネウス(Odoribacter laneus)、オドリバクター・スプランクニカス(Odoribacter splanchnicus)、オルニソバクテリウム・ライノトラケアレ(Ornithobacterium rhinotracheale)、オキサロバクター・フォルミゲネス(Oxalobacter formigenes)、パエニバチルス・バレンゴルトジ(Paenibacillus barengoltzii)、パエニバチルス・キチノリティカス(Paenibacillus chitinolyticus)、パエニバチルス・ロータス(Paenibacillus lautus)、パエニバチルス・モトブエンシス(Paenibacillus motobuensis)、パエニバチルス・セネガレンシス(Paenibacillus senegalensis)、パエニスポロサルシナ・クィスキリアラム(Paenisporosarcina quisquiliarum)、パラバクテロイデス・ディスタソニス(Parabacteroides distasonis)、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ(Parabacteroides goldsteinii)、パラバクテロイデス・ゴルドニイ(Parabacteroides gordonii)、パラバクテロイデス・ジョンソニイ(Parabacteroides johnsonii)、パラバクテロイデス・メルダエ(Parabacteroides merdae)、パラプレボテーラ・キシラニフィラ(Paraprevotella xylaniphila)、パラステレラ・エクスクレメンティホミニス(Parasutterella excrementihominis)、パルビモナス・ミクラ(Parvimonas micra)、ペディオコッカス・アシディラクティシ(Pediococcus acidilactici)、ペプトクロストリジウム・ディフィシル(Peptoclostridium difficile)、ペプトニフィラス・ハレイ(Peptoniphilus harei)、ペプトニフィラス・オベシ(Peptoniphilus obesi)、ペプトニフィラス・セネガレンシス(Peptoniphilus senegalensis)、ペプトニフィラス・チモネンシス(Peptoniphilus timonensis)、ファスコラークトバクテリウム・スクシナテュテンス(Phascolarctobacterium succinatutens)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・ウエノニス(Porphyromonas uenonis)、プレボテーラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテーラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテーラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテーラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテーラ・ミカンス(Prevotella micans)、プレボテーラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテーラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテーラ・スターコレア(Prevotella stercorea)、プレボテーラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、プロピオニバクテリウム・アビダム(Propionibacterium avidum)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライシイ、プロピオニミクロビウム・リンフォフィラム(Propionimicrobium lymphophilum)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ペンネリATCC(Proteuspenneri ATCC)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・ラスティジアニイ(Providencia rustigianii)、プロビデンシア・スチュアーティイ(Providencia stuartii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)、緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ(Pseudomonas luteola)、ラルストニア・ピッケティ(Ralstonia pickettii)、ラインハイメラ・ペルルシダRheinheimera perlucida)、レインヘイメラ・テキサセンシス(Rheinheimera texasensis)、リエメレラ・コロンビーナ(Riemerella columbina)、Romboutsia lituseburensis、ロゼブリア・フェシス(Roseburia faecis)、ロゼブリア・インテスティナーリス(Roseburia intestinalis)、Roseburia inulinivorans、ルミノコッカス・ビサーキュランス(Ruminococcus bicirculans)、ルミノコッカス・ブローミイ(Ruminococcus bromii)、ルミノコッカス・カリダス(Ruminococcus callidus)、ルミノコッカス・チャンパネレンシス(Ruminococcus champanellensis)、ルミノコッカス・ファエシス(Ruminococcus faecis)、ルミノコッカス・グナバス(Ruminococcus gnavus)、ルミノコッカス・ラクタリス(Ruminococcus lactaris)、ルミノコッカス・オベウム(Ruminococcus obeum)、ルミノコッカス属、ルミノコッカス属、ルミノコッカス・トルキース(Ruminococcus torques)、サルシナ・ベントリクリ(Sarcina ventriculi)、セリモナス・インテスティナーリス(Sellimonas intestinalis)、セネガレマッシリア・アナエロビア(Senegalimassilia anaerobia)、ゾンネ菌、スラッキア・ピリフォルミス(Slackia piriformis)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・レンタス(Staphylococcus lentus)、スタフィロコッカス・ネパレンシス(Staphylococcus nepalensis)、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス(Staphylococcus pseudintermedius)、スタフィロコッカス・キシローサス(Staphylococcus xylosus)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・アンギノーサス(Streptococcus anginosus)、ストレプトコッカス・アウストラリス(Streptococcus australis)、ストレプトコッカス・カバリイ(Streptococcus caballi)、ストレプトコッカス・カストレウス(Streptococcus castoreus)、ストレプトコッカス・ジデルフィス(Streptococcus didelphis)、ストレプトコッカス・エクイナス(Streptococcus equinus)、ストレプトコッカス・ゴルドニイ(Streptococcus gordonii)、ストレプトコッカス・ヘンリイ(Streptococcus henryi)、ストレプトコッカス・ハイオバギナリス(Streptococcus hyovaginalis)、ストレプトコッカス・インファンタリウス(Streptococcus infantarius)、ストレプトコッカス・インファンティス(Streptococcus infantis)、ストレプトコッカス・ルテチエンシス(Streptococcus lutetiensis)、ストレプトコッカス・メリオニス(Streptococcus merionis)、ストレプトコッカス・ミチス(Streptococcus mitis)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、ストレプトコッカス・オラーリス(Streptococcus oralis)、ストレプトコッカス・オビス(Streptococcus ovis)、ストレプトコッカス・パラサングイニス(Streptococcus p



arasanguinis)、ストレプトコッカス・プルレクストルム(Streptococcus plurextorum)、ストレプトコッカス・ポルシ(Streptococcus porci)、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・サリバリウス(Streptococcus salivarius)、ストレプトコッカス・ソブリナス(Streptococcus sobrinus)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、ストレプトコッカス・ソラルテンシス(Streptococcus thoraltensis)、ストレプトマイセス・アルブス(Streptomyces albus)、サブドリグラヌルム・バリアビレ(Subdoligranulum variabile)、サクシナティモナス・ヒッペイ(Succinatimonas hippei)、ステレラ・パルビルブラ(Sutterella parvirubra)、ステレラ・ワズワースエンシス(Sutterella wadsworthensis)、テリスポロバクター・グリコリカス(Terrisporobacter glycolicus)、テリスポロバクター・マヨムベイ(Terrisporobacter mayombei)、タラソバチルス・デボランス(Thalassobacillus devorans)、ティモネラ・セネガレンシス(Timonella senegalensis)、ツリシバクター・サングイニス(Turicibacter sanguinis)、未知の属、未知の属、バリバキュラム・カンブリエンス(Varibaculum cambriense)、ベイロネラ・アティピカ(Veillonella atypica)、ベイロネラ・ディスパー(Veillonella dispar)、ベイヨネラ・パルブラ(Veillonella parvula)、ビブリオ・シンシナティエンシス(Vibrio cincinnatiensis)、バルジバチルス・サレキシゲンス(Virgibacillus salexigens)、及び、ワイセラ・パラメセンテロイデス(Weissella paramesenteroides)、である。 In other embodiments, the targeted bacterial cells include, but are not limited to, Achromobacter xylosoxidans, Acidaminococcus fermentans, Acidaminococcus fermentans. Acidaminococcus intestini, Acidaminococcus, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffii, Actinobacillus capsulatus, Actinomyces neslandii naeslundii, Actinomyces neuii, Actinomyces odontolyticus, Actinomyces radingae, Adlercreutzia equolifaciens, Aeromicrobium Aeromicrobium massiliense, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Akkermansia muciniphila, Aliagarivorans marinus, Alistipes finegoldii, Aristipes indis Alistipes indistinctus, Alistipes inops, Alistipes onderdonkii, Alistipes putredinis, Alistipes senegalensis, Alistipes shahii ), Alistipes timonensis nsis), Alloscardovia omnicolens, Anaerobacter polyendosporus, Anaerobaculum hydrogeniformans, Anaerococcus hydrogenalis, Anaerococcus prevotii, Anaerococcus Anaerococcus senegalensis, Anaerofustis stercorihominis, Anaerostipes caccae, Anaerostipes hadrus, Anaerotruncus colihominis, Aneurinibacillus aneurinilyticus, Bacillus licheniformis, Bacillus massilioanorexius, Bacillus massiliosenegalensis, Bacillus simplex ( Bacillus simplex, Bacillus smithii, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, Bacillus timonensis, Bacteroides xylanisolvens, Bacteroides acidifaciens, Bacteroides Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Bacteroides coprocola, Bacteroides Bacteroides coprophilus, Bacteroides dorei, Bacteroides eggerthii, Bacteroides faecis, Bacteroides finegoldii, Bacteroides fluxus, Bacteroides fragilis, Bacteroides gallinarum, Bacteroides intestinalis, Bacteroides nordii, Bacteroides oleiciplenus, Bacteroides ovatus, Bacteroides pectinophilus Bacteroides pectinophilus, Bacteroides plebeius, Bacteroides salanitronis, Bacteroides salyersiae, Bacteroides sp., Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron (Bacteroides thetaiotaomicron), Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides xylanisolvens, Bacteroidespectinophilus ATCC, Barnesiella intestinihominis , Bavariicoccus seileri, Bifidobacterium adol escentis), Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium breve Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium gallicum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium pseudocatenulatum (Bifidobacterium pseudocatenulatum), Bifidobacterium stercoris, Bilophila wadsworthia, Blautia faecis, Blautia hansenii, Blautia hydrogenotrophica ), Blautia luti, Blautia obeum, Blautia producta, Blautia wexlerae, Brachymonas chironomi, Brevibacterium senegalense ), Bryantella formatexigens, butyrate-producing bacterium, Butyricoccus pullicaecorum, Butyricimonas virosa, Butyrivibrio crossotus, Butyrivibrio crossotus Butyrivibrio fibrisolvens, Caldicoprobacter faecalis, Campylobacter concisus, Campylobacter jejuni, Campylobacter upsaliensis, Catenibacterium mitsuokai, Sedesea Cedecea davisae, Cellulomonas massiliensis, Cetobacterium somerae, Citrobacter braakii, Citrobacter freundii, Cytrobacter Citrobacter pasteurii, Citrobacter sp., Citrobacter youngae, Cloacibacillus evryensis, Clostridiales bacterium, Clostridio Clostridium difficile, Clostridium asparagiforme, Clostridium bartlettii, Clostridium boliviensis, Clostridium bolteae, Clostridium hathewayi, Clostridium hathewayi Clostridium hiranoni, Clostridium hylemonae, Clostridium leptum, Clostridium methylpentosum, Clostridium methylpentosum Clostridium nexile, Clostridium orbiscindens, Clostridium ramosum, Clostridium scindens, Citrobacter sp., Clostridium sp., Clostridium Clostridium spiroforme, Clostridium sporogenes, Clostridium symbiosum, Collinsella aerofaciens, Collinsella intestinalis, Collinsella stercoris, Collinsella tanakaei, Coprobacillus cateniformis, Coprobacter fastidiosus, Coprococcus catus, Coprococcus comes , Coprococcus eutactus, Corynebacterium ammoniagenes, Corynebacterium amycolatum, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Cutibacterium acnes (Cutibacterium acnes) Dermabacter hominis, Desulfitobacterium hafniense, Desulfovibrio fairfieldensis, Desulfovibrio fairfieldensis Desulfovibrio piger, Dialister succinatiphilus, Dielma fastidiosa, Dorea formicigenerans, Dorea longicatena, Disgonomonas capus Dysgonomonas capnocytophagoides, Dysgonomonas gadei, Dysgonomonas mossii, Edwardsiella tarda, Eggerthella lenta, Eisenbergiella tayi ), Enorma massiliensis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter asburiae, Enterobacter cancerogenus, Enterobacter cloacae, Enterobacter massiliensis , Enterococcus casseliflavus, Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus flavescens, Enterococcus gallinarum, Enterococcus sp.), Enterovibrio nigricans, Erysipelatoclostridium ramosum, Escherichia sp., Eubacterium biforme, Eubacterium doricum (Eubacterium dolichum), Eubacterium hallii, Eubacterium limosum, Eubacterium ramulus, Eubacterium rectale, Eubacterium silaeum (Eubacterium siraeum) Eubacterium ventriosum, Exiguobacterium marin



um), Exiguobacterium undae, Faecalibacterium cf, Faecalibacterium prausnitzii, Faecalitalea cylindroides, Felimonas balearica (Ferrimonas balearica), Finegoldia magna, Flavobacterium daejeonense, Flavonifractor plautii, Fusicatenibacter saccharivorans, Fusobacterium gonii Fusobacterium gonidiaformans, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium periodonticum, Fusobacterium sp., Fusobacterium Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Gallibacterium anatis, Gemmiger formicilis, Gordonibacter pamelaeae, Hafnia alvei , Helicobacter bilis, Helicobacter bilis, Helicobacter canadensis, Helicobacter canis, Helicobacter cinaedi, Helicobacter macae er macacae), Helicobacter pametensis, Helicobacter pullorum, Helicobacter pylori, Helicobacter rodentium, Helicobacter winghamensis, Herbaspirin Herbaspirillum massiliense, Holdemanella biformis, Holdemania fdiformis → funiformis, Holdemania filiformis, Holdemania massiliensis ( Holdemania massiliensis, Holdemania filiformis, Hungatella hathewayi, Intestinibacter bartlettii, Intestinimonas butyriciproducens, Klebsiella oxytoca (Klebsiella oxytoca), Klebsiella pneumoniae, Kurthia massiliensis, Lachnospira pectinoschiza, Acidophilic lactobacillus, Lactobacillus amylolyticus, Lactobacillus animalis , Lactobacillus antri, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Bacillus casei, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii , Lactobacillus fermentum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus hilgardii, Lactobacillus iners, Lactobacillus iners Lactobacillus intestinalis, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus murinus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus reuteri (Lactobacillus reuteri), Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus ruminis, Lactobacillus sakei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus ultunensis, Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus plantarum subsp., Leuconostoc mesenteroides, Leuconostoc pseudomesenteroides, Listeria gray ( Listeria grayi, Listeria innocua, Mannheimia granulomatis, Marvinbryantia formatexigens, Megamonas funifor mis), Megamonas hypermegale, Methanobrevibacter smithii, Methanobrevibacter smithiiFl, Micrococcus luteus, Microvirgula aerodenitri Ficanths (Microvirgula aerodenitrificans), Mitsuokella jalaludinii, Mitsuokella multacida, Mollicutes bacterium, Murimonas intestini, Neisseria macacae, nits Nitriliruptor alkaliphilus, Oceanobacillus massiliensis, Odoribacter laneus, Odoribacter splanchnicus, Ornisobacterium rhinotracheale Ornithobacterium rhinotracheale, Oxalobacter formigenes, Paenibacillus barengoltzii, Paenibacillus chitinolyticus, Paenibacillus lautus, Paenibacillus senegalensis motobuensis Paenibacillus senegalensis, Paenisporosarcina quisquiliarum, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides gordosteinii (Parabacteroides goldsteinii), Parabacteroides gordonii, Parabacteroides johnsonii, Parabacteroides merdae, Paraprevotella xylaniphila, Parasutterella excrementihominis , Parvimonas micra, Pediococcus acidilactici, Peptoclostridium difficile, Peptoniphilus harei, Peptoniphilus obesi, Peptoniphilus Peptoniphilus senegalensis, Peptoniphilus timonensis, Phascolarctobacterium succinatutens, Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas uenonis ), Prevotella baroniae, Prevotella bivia, Prevotella copri, Prevotella dentalis, Prevotella micans, Prevotella multisaccharivorax multisaccharivorax), Prevotella oralis, Prevotella salivae, Prevotella stercorea, Prevotella verola Squirrel (Prevotella veroralis), Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidum, Propionibacterium freudenreichii, Propionimicrobium lymphophilum, Proteus Proteus mirabilis, Proteuspenneri ATCC, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia rustigianii, Providencia rustigianii Providencia stuartii, Pseudoflavonifractor capillosus, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola, Ralstonia pickettii, Rheinheimera perlucida, Rheinheimera texasensis, Riemerella columbina, Romboutsia lituseburensis, Roseburia faecis, Roseburia intestinalis, Roseburia inulinivorans, Ruminococcus bicirculans, Ruminococcus bromii ), Ruminococcus callidus, Ruminococcus champanellensis, Ruminococcus faecis, Ruminococcus gnavas vus), Ruminococcus lactaris, Ruminococcus obeum, genus Ruminococcus, genus Ruminococcus, Ruminococcus torques, Sarcina ventriculi, Serimonas intestiner Squirrel (Sellimonas intestinalis), Senegalimassilia anaerobia, Sonne, Slackia piriformis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus lentus, Staphylococcus Staphylococcus nepalensis, Staphylococcus pseudintermedius, Staphylococcus xylosus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus agalactiae, Streptococcus Streptococcus anginosus, Streptococcus australis, Streptococcus caballi, Streptococcus castoreus, Streptococcus didelphis, Streptococcus equinus, Streptococcus equinus Streptococcus gordonii), Streptococcus henryi, Streptococcus hyovaginalis, Streptococcus infantarius (St Streptococcus infantarius, Streptococcus infantis, Streptococcus lutetiensis, Streptococcus merionis, Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, Streptococcus oller (Streptococcus oralis), Streptococcus ovis, Streptococcus parasanguinis (Streptococcus p.



arasanguinis, Streptococcus plurextorum, Streptococcus porci, Streptococcus pyogenes, Streptococcus salivarius, Streptococcus sobrinus, Streptococcus thermophilus, Streptococcus thoraltensis, Streptomyces albus, Subdoligranulum variabile, Succinatimonas hippei, Sutterella parvirubra, Stella Wadsworth Sutterella wadsworthensis, Terrisporobacter glycolicus, Terrisporobacter mayombei, Thalassobacillus devorans, Timonella senegalensis, Turicibacter sanguinis , unknown genus, unknown genus, Varibaculum cambriense, Veillonella atypica, Veillonella dispar, Veillonella parvula, Vibrio cincinnatiensis , Virgibacillus salexigens, and Weissella paramesenteroides.

他の実施形態において、標的細菌細胞は、皮膚微生物叢において一般的に見出されるものであり、並びに、これらに限定されるものではないが、アセトバクター・ファリナリス(Acetobacter farinalis)、アセトバクター・マロルム(Acetobacter malorum)、アセトバクター・オルガネンシス(Acetobacter orleanensis)、Acetobacter sicerae、Achromobacter anxifer、アクロモバクター・デニトリフィカンス(Achromobacter denitrificans)、アクロモバクター・マープラテンシス(Achromobacter marplatensis)、アクロモバクター・スパニウス(Achromobacter spanius)、アクロモバクター・キシロソキシダンスサブスピーシズ亜種キシロソキシダンス(Achromobacter xylosoxidans subsp. xylosoxidans)、アシドボラクス・コンジャシ(Acidovorax konjaci)、アシドボラクス・ラディシス(Acidovorax radicis)、アシネトバクター・ジョンソニイ(Acinetobacter johnsonii)、アクチノマヅラ・シトレア(Actinomadura citrea)、アクチノマヅラ・コエルレア(Actinomadura coerulea)、アクチノマヅラ・フィブローサ(Actinomadura fibrosa)、アクチノマヅラ・フルベセンス(Actinomadura fulvescens)、Actinomadura jiaoheensis、アクチノマヅラ・ルテオフルオレッセンス(Actinomadura luteofluorescens)、アクチノマヅラ・メキシカーナ(Actinomadura mexicana)、Actinomadura nitritigenes、アクチノマヅラ・ベルコソスポラ(Actinomadura verrucosospora)、Actinomadura yumaensis、アクチノマイセス・オドントリチカス(Actinomyces odontolyticus)、アクチノマイストスポラ・アティピカ(Actinomycetospora atypica)、Actinomycetospora corticicola、アクチノマイストスポラ・リゾフィラ(Actinomycetospora rhizophila)、アクチノマイストスポラ・リシリエンシス(Actinomycetospora rishiriensis)、アエロモナス・アウストラリエンシス(Aeromonas australiensis)、アエロモナス・ベスチアルム(Aeromonas bestiarum)、Aeromonas bivalvium、アエロモナス・エンシェレイア(Aeromonas encheleia)、アエロモナス・オイクレノフィラ(Aeromonas eucrenophila)、エロモナス・ヒドロフィラ亜種ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophila subsp. hydrophila)、アエロモナス・ピスキコラ(Aeromonas piscicola)、アエロモナス・ポポフィイ(Aeromonas popoffii)、アエロモナス・リーブリー(Aeromonas rivuli)、エロモナス・サルモニシダ亜種ペクチノリティカ(Aeromonas salmonicida subsp. pectinolytica.)、エロモナス・サルモニシダ亜種スミシア(Aeromonas salmonicida subsp. smithia)、アマリコッカス・カプリセンシス(Amaricoccus kaplicensis)、アマリコッカス・ベロネンシス(Amaricoccus veronensis)、アミノバクター・アガノエンシス(Aminobacter aganoensis)、アミノバクター・シセロンエイ(Aminobacter ciceronei)、アミノバクター・リサレンシス(Aminobacter lissarensis)、アミノバクター・ニイガタエンシス(Aminobacter niigataensis)、アンサイロバクター・ポリモーフス(Ancylobacter polymorphus)、アノキシバチルス・フラビサーマス亜種ユンナネンシス(Anoxybacillus flavithermus subsp. yunnanensis)、アクアミクロビウム・アエロラータム(Aquamicrobium aerolatum)、アーキアンギウム・ゲファイラ(Archangium gephyra)、アーキアンギウム・ゲファイラ、アーキアンギウム・ミヌス(Archangium minus)、アーキアンギウム・ビオラセウム(Archangium violaceum)、アルスロバクター・ビスコサス(Arthrobacter viscosus)、炭疽菌、Bacillus australimaris、バチルス・ドレンテンシス(Bacillus drentensis)、バシラス・ミコイデス(Bacillus mycoides)、バチルス・シュードマイコイデス(Bacillus pseudomycoides)、バチルス・プミルス(Bacillus pumilus)、バチルス・サフェンシス(Bacillus safensis)、バチルス・バリスモルティス(Bacillus vallismortis)、ボセア・チオオキシダンス(Bosea thiooxidans)、Bradyrhizobium huanghuaihaiense、ブラジリゾビウム・ジャポニカム(Bradyrhizobium japonicum)、ブレブンジモナス・アウランティアカ(Brevundimonas aurantiaca)、ブレブンジモナス・インターメディア(Brevundimonas intermedia)、バークホルデリア・アスパラチ(Burkholderia aspalathi)、Burkholderia choica、Burkholderia cordobensis、バークホルデリア・ディフューザ(Burkholderia diffusa)、バークホルデリア・インサルサ(Burkholderia insulsa)、バークホルデリア・リンコシアエ(Burkholderia rhynchosiae)、Burkholderia terrestris、バークホルデリア・ウーデイス(Burkholderiaudeis)、)ブティアウクセラ・ガビニアエ(Buttiauxella gaviniae)、カエニモナス・テラエ(Caenimonas terrae)、キャプノサイトファガ・ジンジバリス(Capnocytophaga gingivalis)、キチノファーガ・ディンフエンシス(Chitinophaga dinghuensis)、クリセオバクテリウム・グレウム(Chryseobacterium gleum)、クリセオバクテリウム・グリーンランデンス(Chryseobacterium greenlandense)、クリセオバクテリウム・ジェジュエンス(Chryseobacterium jejuense)、クリセオバクテリウム・ピスシウム(Chryseobacterium piscium)、クリセオバクテリウム・セディミニス(Chryseobacterium sediminis)、Chryseobacterium tructae、Chryseobacterium ureilyticum、クリセオバクテリウム・ベトナメンセ(Chryseobacterium vietnamense)、コリネバクテリウム・アクコレンス(Corynebacterium accolens)、コリネバクチリウム・アフェルメンタンス亜種リポフィルム(Corynebacterium afermentans subsp. lipophilum)、コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Corynebacterium minutissimum)、コリネバクテリウム・スンドスバレンス(Corynebacterium sundsvallense)、キュープリアビダス・メタリデュランス(Cupriavidus metallidurans)、Cupriavidus nantongensis、キュープリアビダス・ネカター(Cupriavidus necator)、Cupriavidus pampae、Cupriavidus yeoncheonensis、コリネバクテリウム・フラククムファシエンス(Curtobacterium flaccumfaciens)、Devosia epidermidihirudinis、デヴォシア・リボフラビナ(Devosia riboflavina)、デヴォシア・リボフラビナ(Devosia riboflavina)、ダイアフォロバクター・オリザエ(Diaphorobacter oryzae)、ディエジア・サイクラルカリフィラ(Dietzia psychralcaliphila)、エンシフェル・アダエレンス(Ensifer adhaerens)、エンシフェル・アメリカヌス(Ensifer americanus)、エンテロコッカス・マロドラタス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・ビーキエンシス(Enterococcus viikkiensis)、エンテロコッカス・シャンファンゲンシス(Enterococcus xiangfangensis)、エルウィニア・ラポンティシ(Erwinia rhapontici)、ファルシロドバクター・ハロトレランス(Falsirhodobacter halotolerans)、Flavobacterium araucananum、フラボバクテリウム・フリギディマリス(Flavobacterium frigidimaris)、グルコノバクター・フラチューリ(Gluconobacter frateurii)、グルコノバクター・タイランディカス(Gluconobacter thailandicus)、ゴルドニア・アルカニボランス(Gordonia alkanivorans)、ハロモナス・アクアマリナ(Halomonas aquamarina)、ハロモナス・アキシアレンシス(Halomonas axialensis)、ハロモナス・メリディアーナ(Halomonas meridiana)、ハロモナス・オリヴァリア(Halomonas olivaria)、Halomonas songnenensis、ハロモナス・バリアビリス(Halomonas variabilis)、ハーバスピリラム・クロロフェノリカム(Herbaspirillum chlorophenolicum)、ハーバスピリラム・フリシンゲンス(Herbaspirillum frisingense)、ハーバスピリラム・ヒルトナー(Herbaspirillum hiltneri)、ハーバスピリラム・フティエンス亜種プテイ(Herbaspirillum huttiense subsp. putei)、ハーバスピリラム・ルシタナム(Herbaspirillum lusitanum)、ヘルミニイモナス・フォンティコーラ(Herminiimonas fonticola)、ハイドロゲノファーガ・インターメディア(Hydrogenophaga intermedia)、ハイドロゲノファーガ・シュードフラバ(Hydrogenophaga pseudoflava)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、コサコニア・サッカリ(Kosakonia sacchari)、ラクトバチルス・デルブルエッキー亜種ブルガリクス(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus)、Lactobacillus modestisalitolerans、ラクトバチルス・プランタラム亜種アルゲントラテンシス(Lactobacillus plantarum subsp. argentoratensis)、ラクトバチルス・シャンファンゲンシス(Lactobacillus xiangfangensis)、Lechevalieria roselyniae、レンツィア・アルビーダ(Lentzea albida)、レンツィア・カリフォルニエンシス(Lentzea californiensis)、ロイコノストック・カーノサム(Leuconostoc carnosum)、ロイコノストック・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストック・ゲリダム亜種ガシコミタータム(Leuconostoc gelidum subsp. gasicomitatum)、ロイコノストック・メセンテロイデス亜種(Leuconostoc mesenteroides subsp.)suionicum、ルテイモナス・アエスツアリイ(Luteimonas aestuarii)、リソバクター・アンティビオティカス(Lysobacter antibioticus)、リソバクター・コーリエンシス(Lysobacter koreensis)、リソバクター・オリザエ(・オリザエ)、マグネトスピリラム・モスコヴィエンセ(Magnetospirillum moscoviense)、Marinomonas alcarazii、マリノモナス・プリモリエンシス(Marinomonas primoryensis)、マシリア・オーレア(Massilia aurea)、マシリア・・ジェジュエンシス(Massilia jejuensis)、マシリア・キョンギエンシス(Massilia kyonggiensis)、マシリア・チモナエ(Massilia timonae)、Mesorhizobium acaciae、メソリゾビウム・キングシェンギ(Mesorhizobium qingshengii)、Mesorhizobium shonense、Methylobacterium haplocladii、メチロバクテリウム・プラタニ(Methylobacterium platani)、メチロバクテリウム・シュードサシコラ(Methylobacterium pseudosasicola)、メチロバクテリウム・ザトマニイ(Methylobacterium zatmanii)、ミクロバクテリウム・オキシダンス(Microbacterium oxydans)、Micromonospora chaiyaphumensis、ミクロモノスポラ・カルセア(Micromonospora chalcea)、ミクロモノスポラ・シトレア(Micromonospora citrea)、ミクロモノスポラ・コクセンシス(・コクセンシス)、ミクロモノスポラ・エキノフュスカ(Micromonospora echinofusca)、ミクロモノスポラ・ハロフィティカ(Micromonospora halophytica)、Micromonospora kangleipakensis、ミクロモノスポラ・マリティマ(Micromonospora maritima)、ミクロモノスポラ・ニガー(Micromonospora nigra)、ミクロモノスポラ・パープレオクロモゲネス(Micromonospora purpureochromogenes)、ミクロモノスポラ・リゾスファエラエ(Micromonospora rhizosphaerae)、ミクロモノスポラ・サエリセセンシス(Micromonospora saelicesensis)、ミクロヴィルガ・サブテラネア(Microvirga subterranea)、Microvirga zambiensis、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティカム(Mycobacterium avium subsp. silvaticum)、マイコバクテリウム・コロンビェンス(Mycobacterium colombiense)、マイコバクテリウム・コンセプショネンス、マイコバクテリウム・コンセプショネンス、マイコバクテリウム・ファルシノゲネス(Mycobacterium farcinogenes)、マイコバクテリウム・ホルツイツム亜種フォルトゥイタム(Mycobacterium fortuitum subsp. fortuitum)、マイコバクテリウム・グッディイ(Mycobacterium goodii)、マイコバクテリウム・インスブリクム(Mycobacterium insubricum)、Mycobacterium llatzerense、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ニューオルレアンセンス(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・オブエンス(Mycobacterium obuense)、マイコバクテリウム・ペレグリヌム(Mycobacterium peregrinum)、Mycobacterium saopaulense、マイコバクテリウム・セプティカム(Mycobacterium septicum)、マイコバクテリウム・セテンス(Mycobacterium setense)、



マイコバクテリウム・スメグマティス(Mycobacterium smegmatis)、ナイセリア・サブフラバ(Neisseria subflava)、ノカルディア・リジャンゲンシス(Nocardia lijiangensis)、ノカルディア・タイランディカ(Nocardia thailandica)、Novosphingobium barchaimii、ノボスフィンゴビウム・リンダニクラスティカム(Novosphingobium lindaniclasticum)、ノボスフィンゴビウム・リンダニクラスティカム、Novosphingobium mathurense、オクロバクトラム・シュードグリグノネンス(Ochrobactrum pseudogrignonense)、Oxalicibacterium solurbis、パラバークホルデリア・グラセリ(Paraburkholderia glathei)、パラバークホルデリア・ヒュミ(Paraburkholderia humi)、パラバークホルデリア・フェナジニウム(Paraburkholderia phenazinium)、パラバークホルデリア・フィトフィルマンス(Paraburkholderia phytofirmans)、パラバークホルデリア・ソルデイディコーラ(Paraburkholderia sordidicola)、パラバークホルデリア・テリコーラ(Paraburkholderia terricola)、パラバークホルデリア・ゼノボランス(Paraburkholderia xenovorans)、Paracoccus laeviglucosivorans、Patulibacter ginsengiterrae、ポリモーフォスポラ・ルブラ(Polymorphospora rubra)、ポルフィロバクター・コリンビ(Porphyrobacter colymbi)、プレボテーラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プロピオニバクテリウム・アクネス亜種エロンガツム(Propionibacterium acnes subsp. elongatum)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・ラスティジアニイ(Providencia rustigianii)、シュードアルテロモナス・アガリボランス(Pseudoalteromonas agarivorans)、シュードアルテロモナス・アトランティカ(Pseudoalteromonas atlantica)、シュードアルテロモナス・パラゴルジコーラ(Pseudoalteromonas paragorgicola)、シュードモナス・アスプレニイ(Pseudomonas asplenii)、Pseudomonas asuensis、シュードモナス・ベンゼニボランス(Pseudomonas benzenivorans)、シュードモナス・カンナビナ(Pseudomonas cannabina)、シュードモナス・シシコーラ(Pseudomonas cissicola)、シュードモナス・コンゲランス(Pseudomonas congelans)、シュードモナス・コスタンチニイ(Pseudomonas costantinii)、シュードモナス・フィクセレクタエ(Pseudomonas ficuserectae)、シュードモナス・フレデリクスベーゲンシス(Pseudomonas frederiksbergensis)、シュードモナス・グラミニス(Pseudomonas graminis)、シュードモナス・ジェッセニイ(Pseudomonas jessenii)、シュードモナス・コレンシス、シュードモナス・コレンシス、シュードモナス・クンミンゲンシス(Pseudomonas kunmingensis)、シュードモナス・マルギナリス(Pseudomonas marginalis)、シュードモナス・ムシドレンス(Pseudomonas mucidolens)、シュードモナス・パナシス(Pseudomonas panacis)、シュードモナス・プレコグロシシダ(Pseudomonas plecoglossicida)、シュードモナス・ポアエ(Pseudomonas poae)、シュードモナス・シュードアルカリゲネス(Pseudomonas pseudoalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)シュードモナス・レイネケイ(Pseudomonas reinekei)、シュードモナス・リゾスファエラエ(Pseudomonas rhizosphaerae)、シュードモナス・セレニイプラエキピタンス(Pseudomonas seleniipraecipitans)、シュードモナス・ウムソンゲンシス(Pseudomonas umsongensis)、Pseudomonas zhaodongensis、シュードノカルディア・アラニニフィラ(Pseudonocardia alaniniphila)、シュードノカルディア・アンモニオキシダンス(Pseudonocardia ammonioxydans)、シュードノカルディア・オートトロフィカ(Pseudonocardia autotrophica)、シュードノカルディア・コンジュエンシス(Pseudonocardia kongjuensis)、シュードノカルディア・ユンナネンシス(Pseudonocardia yunnanensis)、シュードルロドフェラクス・ソリ(Pseudorhodoferax soli)、シュードキサントモナス・デジョネンシス(Pseudoxanthomonas daejeonensis)、シュードキサントモナス・インディカ(Pseudoxanthomonas indica)、シュードキサントモナス・カオシュンゲンシス(Pseudoxanthomonas kaohsiungensis)、サイクロバクター・アクアティカス(Psychrobacter aquaticus)、サイクロバクター・アークティカス(Psychrobacter arcticus)、サイクロバクター・セレー(Psychrobacter celer)、サイクロバクター・マリンコーラ(Psychrobacter marincola)、サイクロバクター・ニビマリス(Psychrobacter nivimaris)、サイクロバクター・オホーツケンシス、サイクロバクター・オホーツケンシス、サイクロバクター・ピスカトリイ(Psychrobacter piscatorii)、サイクロバクター・プルモニス(Psychrobacter pulmonis)、ラムリバクター・ギンセノシディミュータンス(Ramlibacter ginsenosidimutans)、レインヘイメラ・ジャポニカ(Rheinheimera japonica)、Rheinheimera muenzenbergensis)、レインヘイメラ・ソリ(Rheinheimera soli)、Rheinheimera tangshanensis)、レインヘイメラ・テキサセンシス(Rheinheimera texasensis)、Rheinheimera tilapiae、リゾビウム・アラミ(Rhizobium alamii)、Rhizobium azibense、リゾビウム・ビナエ(Rhizobium binae)、リゾビウム・デージョネンス(Rhizobium daejeonense)、リゾビウム・エンドフィティカム(Rhizobium endophyticum)、リゾビウム・エトリ(Rhizobium etli)、リゾビウム・ファバエ(Rhizobium fabae)、Rhizobium freirei、リゾビウム・ガリカム(Rhizobium gallicum)、リゾビウム・ロエセンス(Rhizobium loessense)、Rhizobium sophoriradicis、Rhizobium taibaishanense、リゾビウム・バリス(Rhizobium vallis)、リゾビウム・ビグネ(Rhizobium vignae)、リゾビウム・ビグネ、リゾビウム・ヤンリンゲンス(Rhizobium yanglingense)、ロドコッカス・バイコヌレンシス(Rhodococcus baikonurensis)、Rhodococcus enclensis、Rhodoferax saidenbachensis、リケッチア・カナデンシス(Rickettsia canadensis)、リケッチア・ヘイロンジャンゲンシス(Rickettsia heilongjiangensis)、リケッチア・ホネイ(Rickettsia honei)、リケッチア・ラオウルチイ(Rickettsia raoultii)、ロゼアテレス・アクアティリス(Roseateles aquatilis)、ロゼアテレス・アクアティリス、サルモネラ・エンテリカ亜種サラメ(Salmonella enterica subsp. salamae)、セラチア・フィカリア(Serratia ficaria)、セラチア・ミオティス(Serratia myotis)、セラチア・ウェスペルティオニス(Serratia vespertilionis)、シェワネラ・アスツアリ(Shewanella aestuarii)、シェワネラ・デコロラティオニス(Shewanella decolorationis)、スフィンゴビウム・アミエンス(Sphingobium amiense)、Sphingobium baderi、Sphingobium barthaii、スフィンゴビウム・クロロフェノリカム(Sphingobium chlorophenolicum)、Sphingobium cupriresistens、Sphingobium czechense、Sphingobium fuliginis、スフィンゴビウム・インディカム(Sphingobium indicum)、スフィンゴビウム・インディカム、スフィンゴビウム・ジャポニカム(Sphingobium japonicum)、Sphingobium lactosutens、スフィンゴモナス・ドクドンエンシス(Sphingomonas dokdonensis)、スフィンゴモナスシュードサンギニス(Sphingomonas pseudosanguinis)、スフィンゴピキシス・チレンシス(Sphingopyxis chilensis)、スフィンゴピキシス・フリベルゲンシス(Sphingopyxis fribergensis)、スフィンゴピキシス・グラニュリー(Sphingopyxis granuli)、スフィンゴピキシス・インディカ(Sphingopyxis indica)、スフィンゴピキシス・ウィトフラリエンシス(Sphingopyxis witflariensis)、Staphylococcus agnetis、スタフィロコッカス・アウレウス亜種アウレウス(Staphylococcus aureus subsp. aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス-ホミニス亜種ノボビオセプティカス(Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus)、スタフィロコッカス・ネパレンシス(Staphylococcus nepalensis)、スタフィロコッカス・サプロフィティカス亜種ボビス(Staphylococcus saprophyticus subsp. bovis)、スタフィロコッカス-シウリ亜種カーナティカス(Staphylococcus sciuri subsp. carnaticus)、ストレプトマイセス・カエルレウス(Streptomyces caeruleatus)、ストレプトマイセス・カナリウス(Streptomyces canarius)、ストレプトマイセス・カポアムス(Streptomyces capoamus)、ストレプトマイセス・シスカウカシカス(Streptomyces ciscaucasicus)、ストレプトミセス・グリセオルビジノサス(Streptomyces griseorubiginosus)、放線菌(Streptomyces olivaceoviridis)、Streptomyces panaciradicis、ストレプトマイセス・ファエオパープレウス(Streptomyces phaeopurpureus)、ストレプトマイセス・シュードベネズエラエ(Streptomyces pseudovenezuelae)、ストレプトマイセス・レジストマイシフィカス(Streptomyces resistomycificus)、Tianweitania sediminis、ツカムレラ・パウロメタボラ(Tsukamurella paurometabola)、バリオボラックス・グァングキシエンシス(Variovorax guangxiensis)、ボゲセラ・アルカリフィラ(Vogesella alkaliphila)、キサントモナス・アルボリコーラ(Xanthomonas arboricola)、キサントモナス・アクソノポディス(Xanthomonas axonopodis)、キサントモナス・カッサバエ(Xanthomonas cassavae)、キサントモナス・ククルビタエ(Xanthomonas cucurbitae)、キサントモナス・サイナラエ(Xanthomonas cynarae)、キサントモナス・オイベシカトリア(Xanthomonas euvesicatoria)、キサントモナス・フラガリエ(Xanthomonas fragariae)、キサントモナス・ガルドネリー(Xanthomonas gardneri)、キサントモナス・パーフォランス(Xanthomonas perforans)、キサントモナス・ピシ(Xanthomonas pisi)、キサントモナス・ポプリ(Xanthomonas populi)、キサントモナス・バシコーラ(Xanthomonas vasicola)、キセノフィルス・アエロラータス(Xenophilus aerolatus)、エルシニア・ヌルミイ(Yersinia nurmii)、アビトロフィア・デフェクティバ(Abiotrophia defectiva)、アシドセラ・アミノリティカ(Acidocella aminolytica)、Acinetobacter guangdongensis、アシネトバクター・パルブス(Acinetobacter parvus)、アシネトバクター・レイディオレジステンス(Acinetobacter radioresistens)、アシネトバクター・ソリ(Acinetobacter soli)、アシネトバクター・バリアビリス(Acinetobacter variabilis)、アクチノマイセス・カーディフェンシス(Actinomyces cardiffensis)、アクチノマイセス・デンターリス(Actinomyces dentalis)、アクチノマイセス・ユーロパエウス(Actinomyces europaeus)、アクチノマイセス・ゲレンセリアエ(Actinomyces gerencseriae)、アクチノマイセス・グラエベニッツィイ(Actinomyces graevenitzii)、アクチノマイセス・ハリオウティス(Actinomyces haliotis)、アクチノマイセス・ジョンソニイ(Actinomyces johnsonii)、アクチノマイセス・マスシリエンシス(Actinomyces massiliensis)、アクチノマイセス・メイエリー(Actinomyces meyeri)、アクチノマイセス・メイエリー、アクチノマイセス・ネスランディイ(Actinomyces naeslundii)、アクチノマイセス・ノウイイ亜種アニトラツス(Actinomyces neuii subsp. anitratus)、アクチノマイセス・オドントリチカス(Actinomyces odontolyticus)、アクチノマイセス・オリス(Actinomyces oris)、アクチノマイセス・ツリセンシス(Actinomyces turicensis)、Actinomycetospora corticicola、アクチノティグナム・サッアリイ(Actinotignum schaalii)、アエロコッカス・クリステンセニイ(Aerococcus christensenii)、アエロコッカス・ウリナエ(Aerococcus urinae)、アエロミクロビウム・フラバム(Aeromicrobium flavum)、アエロミクロビウム・マシリエンゼ(Aeromicrobium massiliense)、Aeromicrobium tamlense、Aeromonas sharmana、アグリゲイティバクター・アフロフィルス(Aggregatibacter aphrophilus)、アグリゲイティバクター・セグニス(Aggregatibacter segnis)、アグロコッカス・バルドリ(Agrococcus baldri)、アルビバクター・メチロボランス(Albib



acter methylovorans)、アルカリゲネス・フェカリス亜種フェーカリス(Alcaligenes faecalis subsp. faecalis)、アルゴリファガス・ラトコウスキ(Algoriphagus ratkowskyi)、アルカリバクテリウム・オリバポブリチカス(Alkalibacterium olivapovliticus)、Alkalibacterium pelagium、Alkalibacterium pelagium、アロプレボテラ・ラバ(Alloprevotella rava)、Alsobacter metallidurans、アマリコッカス・カプリセンシス(Amaricoccus kaplicensis)、アマリコッカス・ベロネンシス(Amaricoccus veronensis)、アナエロコッカス・ハイドロゲナリス(Anaerococcus hydrogenalis)、アナエロコッカス・ラクトリティカス(Anaerococcus lactolyticus)、アナエロコッカス・ムルドチイ(Anaerococcus murdochii)、アナエロコッカス・オクタビウス(Anaerococcus octavius)、アナエロコッカス・プレボティイ(Anaerococcus prevotii)、アナエロコツカス・バギナリス(Anaerococcus vaginalis)、アクアバクテリウム・シトラティフィルム(Aquabacterium citratiphilum)、アクアバクテリウム・オレイ(Aquabacterium olei)、アクアバクテリウム・オレイ、アクアバクテリウム・パーブム(Aquabacterium parvum)、アクインコラ・テルチアリカルボニス(Aquincola tertiaricarbonis)、Arcobacter venerupis、アルセニシコッカス・ボリデンシス(Arsenicicoccus bolidensis)、アルスロバクター・ルシカス(Arthrobacter russicus)、アスティカカウリス・エクスセントリカス(Asticcacaulis excentricus)、Atopobium deltae、アトポビウム・パルブルム(Atopobium parvulum)、アトポビウム・リマエ(Atopobium rimae)、アトポビウム・バギナエ(Atopobium vaginae)、オーレイモナス・アルタミレンシス(Aureimonas altamirensis)、Aureimonas rubiginis、アゾスピラ・オリザエ(Azospira oryzae)、アゾスピリラム・オリゼー(Azospirillum oryzae)、バチルス・シルクランス(Bacillus circulans)、バチルス・ドレンテンシス(Bacillus drentensis)、バチルス・-ファスティディオスス(Bacillus fastidiosus)、バチルス・レヘンシス(Bacillus lehensis)、バチルス・オオセミニシミニス(Bacillus oceanisediminis)、バチルス・リゾスファエラエ(Bacillus rhizosphaerae)、バクテリオボラックス・ストルピイ(Bacteriovorax stolpii)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulan)、バクテロイデス・ドレイ(Bacteroides dorei)、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・オバータス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・スターコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、ブデロビブリオ・バクテリオヴォルス(Bdellovibrio bacteriovorus)、Bdellovibrio exovorus、ベルナピア・モアベンシス(Belnapia moabensis)、ベルナピア・ソリ(Belnapia soli)、ブラウティア・ハンセニ(Blautia hansenii)、ブラウティア・オベウム(Blautia obeum)、ブラウティア・ウェクスレレ(Blautia wexlerae)、Bosea lathyri、ブラキバクテリウム・フレスコニス(Brachybacterium fresconis)、ブラキバクテリウム・ムリス(Brachybacterium muris)、Brevibacterium ammoniilyticum、ブレビバクテリウム・カセイ(Brevibacterium casei)、ブレビバクテリウムエピデルミディス(Brevibacterium epidermidis)、ブレビバクテリウム・イオディナム(Brevibacterium iodinum)、ブレビバクテリウム・ルテオルム(Brevibacterium luteolum)、ブレビバクテリウム・パウシボランス(Brevibacterium paucivorans)、ブレビバクテリウム・ピティオカンパエ(Brevibacterium pityocampae)、ブレビバクテリウム・サングイニス(Brevibacterium sanguinis)、Brevundimonas albigilva、ブレブンディモナス・ディミヌタ(Brevundimonas diminuta)、ブレバンディモナス・バンカンニーティ(Brevundimonas vancanneytii)、カエニモナス・テラエ(Caenimonas terrae)、Calidifontibacter indicus、カンピロバクター・コンサイサス(Campylobacter concisus)、カンピロバクター・グラシリス(Campylobacter gracilis)、カンピロバクター・ホミニス(Campylobacter hominis)、カンピロバクター・レクタス(Campylobacter rectus)、カンピロバクター・ショウアエ(Campylobacter showae)、カンピロバクター・ウレオリティカス(Campylobacter ureolyticus)、キャプノサイトファガ・ジンジバリス(Capnocytophaga gingivalis)、Capnocytophaga leadbetteri、キャプノサイトファガ・オクラセア(Capnocytophaga ochracea)、キャプノサイトファガ・-スプチゲナ(Capnocytophaga sputigena)、カーディオバクテリウム・ホミニス(Cardiobacterium hominis)、カルディオバクテリウム・バルバリューム(Cardiobacterium valvarum)、カーノバクテリウム・ディバーゲンス(Carnobacterium divergens)、ケトネラ・モルビ(Catonella morbi)、カウロバクター・ヘンリシイ(Caulobacter henricii)、カビセラ・サブテラニア(Cavicella subterranea)、セルロモナス・キシラニリティカ(Cellulomonas xylanilytica)、セルビブリオ・ブルガリス(Cellvibrio vulgaris)、キチニモナス・タイワネンシス(Chitinimonas taiwanensis)、Chryseobacterium arachidis、クリセオバクテリウム・デケオンゲンス(Chryseobacterium daecheongense)、クリセオバクテリウム・フォルモセンス、クリセオバクテリウム・フォルモセンス、クリセオバクテリウム・グリーンランデンス(Chryseobacterium greenlandense)、クリセオバクテリウム・インドロゲネス(Chryseobacterium indologenes)、クリセオバクテリウム・ピスシウム(Chryseobacterium piscium)、クリセオバクテリウム・リグイ(Chryseobacterium rigui)、クリセオバクテリウム・ソラニ(Chryseobacterium solani)、Chryseobacterium taklimakanense、Chryseobacterium ureilyticum、Chryseobacterium ureilyticum、クリセオバクテリウム・ジアエ(Chryseobacterium zeae)、クリセオミクロビウム・オウレアム(Chryseomicrobium aureum)、クロアシバクテリウム・ハリオティス(Cloacibacterium haliotis)、クロアシバクテリウム・ノルマネンス、クロアシバクテリウム・ノルマネンス、コリンゼラ・アエロファシエンス(Collinsella aerofaciens)、コマモナス・デニトリフィカンス(Comamonas denitrificans)、コマモナス・トリゲナ(Comamonas terrigena)、コリネバクテリウム・アクコレンス(Corynebacterium accolens)、コリネバクチリウム・アフェルメンタンス亜種リポフィルム(Corynebacterium afermentans subsp. lipophilum)、コリネバクチリウム・アンモニアゲネス(Corynebacterium ammoniagenes)、コリネバクテリウム・アミコラツム(Corynebacterium amycolatum)、コリネバクテリウム・アウリムコスム、コリネバクテリウム・アウリムコスム、コリネバクテリウム・コイレアエ(Corynebacterium coyleae)、コリネバクテリウム・デューラム(Corynebacterium durum)、コリネバクテリウム・フレイブルゲンセ(Corynebacterium freiburgense)、コリネバクテリウム・グラウカム(Corynebacterium glaucum)、Corynebacterium glyciniphilum、コリネバクテリウム・イミタンス(Corynebacterium imitans)、コリネバクテリウム・ジェイケイウム(Corynebacterium jeikeium)、コリネバクテリウム・ジェイケイウム、コリネバクテリウム・クロッペンステッティイ(Corynebacterium kroppenstedtii)、コリネバクテリウム・リポフィロフラバム(Corynebacterium lipophiloflavum)、コリネバクテリウム・マシリエンゼ(Corynebacterium massiliense)、コリネバクテリウム・マスティタイデス(Corynebacterium mastitidis)、コリネバクテリウム・マトルコティイ(Corynebacterium matruchotii)、コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Corynebacterium minutissimum)、コリネバクテリウム・ムシファシエンス(Corynebacterium mucifaciens)、コリネバクテリウム・ムステラエ(Corynebacterium mustelae)、コリネバクテリウム・ミセトイデス(Corynebacterium mycetoides)、コリネバクテリウム・ピルビシプロデュセンス(Corynebacterium pyruviciproducens)、コリネバクテリウム・シミュランス(Corynebacterium simulans)、コリネバクテリウム・シングラレ(Corynebacterium singulare)、コリネバクテリウム・スプュティ(Corynebacterium sputi)、コリネバクテリウム・スイコルディス(Corynebacterium suicordis)、コリネバクテリウム・ツベルクロステアリカム(Corynebacterium tuberculostearicum)、コリネバクテリウム・ツベルクロステアリカム(Corynebacterium tuberculostearicum)、コリネバクテリウム・ウレイセレリボランス(Conynebacterium ureicelerivorans)、コリネバクテリウムバリアビレ(Corynebacterium variabile)、コウチオプラネス・カエルレウス亜種カエルレウス(Couchioplanes caeruleus subsp. caeruleus)、キュープリアビダス・メタリデュランス(Cupriavidus metallidurans)、カートバクテリウム・ヘルバルム(Curtobacterium herbarum)、(デクロロモナス・アギタタDechloromonas agitata)、デイノコッカス・アクチノスクレラス(Deinococcus actinosclerus)、デイノコッカス・アンタルクチカス(Deinococcus antarcticus)、デイノコッカス・カエニー(Deinococcus caeni)、デイノコッカス・フィカス(Deinococcus ficus)、デイノコッカス・ゲオサーマリス(Deinococcus geothermalis)、デイノコッカス・ラジオデュランス(Deinococcus radiodurans)、デイノコッカス・ブルムクイエンシス(Deinococcus wulumuqiensis)、デイノコッカス・シンジャンゲンシス(Deinococcus xinjiangensis)、デルマバクター・ホミニス(Dermabacter hominis)、デルマバクター・バギナリス(Dermabacter vaginalis)、ダーマコッカス・ニシノミヤエンシス(Dermacoccus nishinomiyaensis)、デセムジア・インセルタ(Desemzia incerta)、Desertibacter roseus、ディアリスター・インビサス(Dialister invisus)、ディアリスター・ミクラエロフィルス(Dialister micraerophilus)、ディアリスター・プロピオニシファシエンス(Dialister propionicifaciens)、ディエジア・オーランチアカ(Dietzia aurantiaca)、Dietzia cercidiphylli、ディエジア・ティモレンシス(Dietzia timorensis)、ディエジア・ティモレンシス、ドクドネラ・コーリエンシス(Dokdonella koreensis)、ドクドネラ・コーリエンシス、)ドロシグラヌルム・ピグルム(Dolosigranulum pigrum)、エイケネラ・コルロデンス(Eikenella corrodens)、エリザベトキンギア・ミリコーラ(Elizabethkingia miricola)、エルステラ・リトラリス(Elstera litoralis)、エンペドバクター・ブレビス(Empedobacter brevis)、エンハイドロバクター・アエロサックス(Enhydrobacter aerosaccus)、エンテロバクター・シャンファンゲンシス(Enterobacter xiangfangensis)、エンテロコッカス・アクイマリヌス(Enterococcus aquimarinus)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・オリバエ(Enterococcus olivae)、エルウィニア・ラポンティシ(Erwinia rhapontici)、ユウバクテリウム・エリゲンス(Eubacterium eligens)、ユウバクテリウム・インフィルマム(Eubacterium infirmum)、ユーバクテリウム・レクタレ(Eubacterium rectale)、ユウバクテリウム・サフェヌム(Eubacterium saphenum)、ユウバクテリウム・サルシ(Eubacterium sulci)、エキシグオバクテリウム・メキシカナム(Exiguobacterium mexicanum)、ファクラミア・タバシナサリス(Facklamia tabacinasalis)、ファルシロドバクター・ハロトレランス(Falsirhodobacter halotolerans)、フィネゴルディア・マグナ(Finegoldia magna)、Flavobacterium cutihirudinis、フラボバクテリウム・リンダニトレランス(Flavobacterium lindanitolerans)、フラボバクテリウム・レジステンス(Flavobacterium resistens)、フリードマンニエラ・カプスラタ(Friedmanniella capsulata)、フゾバクテリウム・ヌクレタム亜種ポリモーフム(Fusobacterium nucleatum subsp. polymorphum)、ゲメラ・ヘモリザンス(Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロルム(Gemella morbillorum)、ゲメラ・パラティカニス(Gemella palaticanis)、ゲメラ・サングイニス(Ge



mella sanguinis)、ゲンモバクター・アクアティカス(Gemmobacter aquaticus)、ゲンモバクター・カエニー(Gemmobacter caeni)、Gordonia jinhuaensis、ゴルドニア・クロッペンステッティイ(Gordonia kroppenstedtii)、ゴルドニア・ポリソプレニボランス(Gordonia polyisoprenivorans)、ゴルドニア・ポリソプレニボランス、グラニュリカテラ・アディアセンス(Granulicatella adiacens)、グラニュリカテラ・エレガンス(Granulicatella elegans)、ヘモフィルス・パラインフルエンゼ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・スプトルム(Haemophilus sputorum)、ハロモナス・サルフィダエリス(Halomonas sulfidaeris)、ヘルペトシフォン・オーランティアカス(Herpetosiphon aurantiacus)、ハイドロカルボニファーガ・エフューサ(Hydrocarboniphaga effusa)、イディオマリナ・マリス(Idiomarina maris)、ジャニバクター・アノフェリス(Janibacter anophelis)、ジャニバクター・ホイレイ(Janibacter hoylei)、ジャニバクター・インディカス(Janibacter indicus)、ジャニバクター・リモーサス(Janibacter limosus)、ジャニバクター・メロニス(Janibacter melonis)、ジェオトガリコッカス・ハロフィルス(Jeotgalicoccus halophilus)、ジョンケテラ・アントロピ(Jonquetella anthropi)、Kaistia geumhonensis、キンゲラ・デニトリフィカンス(Kingella denitrificans)、キンゲラ・オラリス(Kingella oralis)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、ノエリア・アエロラータ(Knoellia aerolata)、Knoellia locipacati、コクリア・アトリナエ(Kocuria atrinae)、コクリア・カルニフィラ(Kocuria carniphila)、コクリア・クリスティナエ(Kocuria kristinae)、コクリア・パルストリス(Kocuria palustris)、コクリア・ツルファネンシス(Kocuria turfanensis)、ラクノアナエロバクラム・サブレウム(Lachnoanaerobaculum saburreum)、ラクノアナエロバクラム・サブレウム、ラクトバチルス・クリスパータス(Lactobacillus crispatus)、ラクトバチルス・イナース(Lactobacillus iners)、ラクトコッカス・ラクティス亜種ラクティス、ラクトコッカス・ラクティス亜種ラクティス、ラクトコッカス・ピスシウム(Lactococcus piscium)、Lapillicoccus jejuensis、ロートロピア・ミラビリス(Lautropia mirabilis)、レジオネラ・ベリアデンシス(Legionella beliardensis)、レプトトリキア・ブカリス(Leptotrichia buccalis)、レプトトリキア・グッドフェローイイ(Leptotrichia goodfellowii)、レプトトリキア・ホフスタディイ(Leptotrichia hofstadii)、レプトトリキア・ホンコンエンシス(Leptotrichia hongkongensis)、レプトトリキア・シャーイイ(Leptotrichia shahii)、レプトトリキア・トレビサニイ(Leptotrichia trevisanii)、レプトトリキア・ウェイディイ(Leptotrichia wadei)、ルテイモナス・テリコーラ(Luteimonas terricola)、リジニバチルス・フシフォルミス(Lysinibacillus fusiformis)、Lysobacter spongiicola、リソバクター・シンジャンゲンシス(Lysobacter xinjiangensis)、マクロコッカス・カセオリティカス(Macrococcus caseolyticus)、マルモリコーラ・ポチェオネンシス(Marmoricola pocheonensis)、Marmoricola scoriae、マシリア・アルカリトレランス(Massilia alkalitolerans)、マシリア・アルカリトレランス、マシリア・オーレア(Massilia aurea)、マシリア・プリカータ(Massilia plicata)、マシリア・チモナエ(Massilia timonae)、Megamonas rupellensis、メイオサーマス・シルバヌス(Meiothermus silvanus)、メチロバクテリウム・タングクエンス(Methylobacterium dankookense)、メチロバクテリウム・ゲシンゲンス、メチロバクテリウム・ゲシンゲンス、メチロバクテリウム・イスビリエンス(Methylobacterium isbiliense)、メチロバクテリウム・ジェトガリ(Methylobacterium jeotgali)、Methylobacterium oxalidis、メチロバクテリウム・プラタニ(Methylobacterium platani)、メチロバクテリウム・シュードサシコラ(Methylobacterium pseudosasicola)、メチルオーバーティリス・ユニバーサリ(Methyloversatilis universalis)、ミクロバクテリウム・フォリオーラム(Microbacterium foliorum)、ミクロバクテリウム・ハイドロサルマレ(Microbacterium hydrothermale)、ミクロバクテリウム・ハイドロサルマレ、ミクロバクテリウム・ラクチクム(Microbacterium lacticum)、ミクロバクテリウム・ラクチクム、ミクロバクテリウム・レバニフォルマンス(Microbacterium laevaniformans)、ミクロバクテリウム・パルディコーラ(Microbacterium paludicola)、Microbacterium petrolearium、ミクロバクテリウム・ファイロスファエラエ(Microbacterium phyllosphaerae)、ミクロバクテリウム・レジステンス(Microbacterium resistens)、ミクロコッカス・アンタルクティカス(Micrococcus antarcticus)、ミクロコッカス・コーニイ(Micrococcus cohnii)、ミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)、ミクロコッカス・ライレ(Micrococcus lylae)、ミクロコッカス・テレウス(Micrococcus terreus)、ミクロルナタス・アウランティアクス(Microlunatus aurantiacus)、ミクロプルイナ・グライコゲニカ(Micropruina glycogenica)、ミクロヴィルガ・エリラタ、ミクロヴィルガ・エリラタ、ミクロヴィルガ・サブテラネア(Microvirga subterranea)、ミクロヴィルガ・ビグネ(Microvirga vignae)、Microvirga zambiensis、ミクロヴィルグラ・アエロデニトリフィカンス(Microvirgula aerodenitrificans)、モギバクテリウム・チミダム(Mogibacterium timidum)、モラクセラ・アトランテ(Moraxella atlantae)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モルガニ亜種モルガニ(Morganella morganii subsp. morganii)、モルガネラ・サイクロトレランス(Morganella psychrotolerans)、ムルドシエラ・アサカロリティカ(Murdochiella asaccharolytica)、マイコバクテリウム・アジアティカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・チュブエンス(Mycobacterium chubuense)、Mycobacterium crocinum、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・ホルサティカム(Mycobacterium holsaticum)、マイコバクテリウム・イラニカス(Mycobacterium iranicum)、Mycobacterium longobardum、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・オブエンス(Mycobacterium obuense)、ネガティビコッカス・サクシニシボランス(Negativicoccus succinicivorans)、ネイセリア・バシリフォルミス(Neisseria bacilliformis)、ネイセリア・オラリス(Neisseria oralis)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・サブフラバ(Neisseria subflava)、ネステレンコニア・ラクセコエンシス(Nesterenkonia lacusekhoensis)、ネステレンコニア・リゾスファエラエ(Nesterenkonia rhizosphaerae)、Nevskia persephonica、ネヴスキア・ラモーザ(Nevskia ramosa)、Niabella yanshanensis、Niveibacterium umoris、Nocardia niwae、ノカルディア・タイランディカ(Nocardia thailandica)、Nocardioides agariphilus、ocardioides dilutus、ノカルディオイデス・カンファエンシス(Nocardioides ganghwensis)、Nocardioides hwasunensis、Nocardioides nanhaiensis、ノカルディオイデス・セディミニス(Nocardioides sediminis)、Nosocomiicoccus ampullae、Noviherbaspirillum malthae、ノボスフィンゴビウム・リンダニクラスティカム、ノボスフィンゴビウム・ローザ(Novos
phingobium rosa)、オクロバクトラム・リゾスファエラエ(Ochrobactrum rhizosphaerae)、オルセネラ・ウリ(Olsenella uli)、Ornithinimicrobium murale、Ornithinimicrobium tianjinense、Oryzobacter terrae、オットウィア・ベイジンゲンシス(Ottowia beijingensis)、Paenalcaligenes suwonensis、パエニバチルス・アガリデボランス(Paenibacillus agaridevorans)、パエニバシラス・フェニシス(Paenibacillus phoenicis)、パエニバチルス・キシラネクセデンス(Paenibacillus xylanexedens)、Paludibacterium yongneupense、パントエア・シプリペディイ(Pantoea cypripedii)、パラバクテロイデス・ディスタソニス(Parabacteroides distasonis)、Paraburkholderia andropogonis、パラコッカス・アルカリフィルス(Paracoccus alcaliphilus)、Paracoccus angustae、パラコッカス・コクリイ(Paracoccus kocurii)、Paracoccus laeviglucosivorans、パラコッカス・セディミニス(Paracoccus sediminis)、Paracoccus sphaerophysae、パラコッカス・イーイ(Paracoccus yeei)、パルビモナス・ミクラ(Parvimonas micra)、Parviterribacter multiflagellatus、Patulibacter ginsengiterrae、ペドバクター・アクアティリス(Pedobacter aquatilis)、ペドバクター・ギンセンギソリ(Pedobacter ginsengisoli)、Pedobacter xixiisoli、ペプトコッカス・ニガー(Peptococcus niger)、ペプトニフィルス・コクシイ(Peptoniphilus coxii)、ペプトニフィルス・ゴルバチイ(Peptoniphilus gorbac
hii)、ペプトニフィラス・ハレイ(Peptoniphilus harei)、ペプトニフィルス・コエノエネニエ(Peptoniphilus koenoeneniae)、ペプトニフィルス・ラクリマリス(Peptoniphilus lacrimalis)、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス(Peptostreptococcus anaerobius)、ペプトストレプトコッカス・ストマティス(Peptostreptococcus stomatis)、ファスコラルクトバクテリウム・フェシウム(Phascolarctobacterium faecium)、フェニロバクテリウム・ハエマトフィルム(Phenylobacterium haematophilum)、Phenylobacterium kunshanense、プルラリバクター・ジェルゴビエ(Pluralibacter gergoviae)、Polymorphobacter multimanifer、
ポルフィロモナス・ベノニス(Porphyromonas bennonis)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・ジンジビカニス(Porphyromonas gingivicanis)、Porphyromonas pasteri、ポルフィロモナス・ポゴネ(Porphyromonas pogonae)、ポルフィロモナス・ソメラエ(Porphyromonas somerae)、Povalibacter uvarum、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテーラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテーラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテーラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテーラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテーラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテーラ・ミカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ナンセイエンシッス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ティモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテーラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)、プロピオニバクテリウム・アシディファシエンス(Propionibacterium acidifaciens)、プロピオニバクテリウム・アクネス亜種アクネス、プロピオニバクテリウム・アクネス亜種アクネス、プロピオニバクテリウム・アクネス亜種エロンガツム(Propionibacterium acnes subsp. elongatum)、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム(Propionibacterium granulosum)、プロピオニミクロビウム・リンフォフィラム(Propionimicrobium lymphophilum)、プロピオニスピラ・アルクアタ(Propionispira arcuata)、偽キネオコッカス・ルシタヌス(Pseudokineococcus lusitanus)、緑膿菌、Pseudomonas chengduensis、シュードノカルディア・ベンゼニボランス(Pseudonocardia benzenivorans)、Pseudorhodoplanes sinuspersici、サイクロバクター・サングイニス(Psychrobacter sanguinis)、ラムリバクター・ギンセノシディミュータンス(Ramlibacter ginsenosidimutans)、レインヘイメラ・アクイマリス(Rheinheimera aquimaris)、リゾビウム・アルベイ(Rhizobium alvei)、リゾビウム・デージョネンス(Rhizobium daejeonense)、リゾビウム・ラリームーレイ(Rhizobium larrymoorei)、リゾビウム・リゾリザエ(Rhizobium rhizoryzae)、リゾビウム・ソリ(Rhizobium soli)、Rhizobium taibaishanense、リゾビウム・ビグネ、Rhodanobacter glycinis、ロドバクター・ヴェルドカンピイ(Rhodobacter veldkampii)、Rhodococcus enclensis、ロドコッカス・ファシアンス(Rhodococcus fascians)、ロドコッカス・ファシアンス(Rhodococcus fascians)、ロドバリウス・リポサイクリカス(Rhodovarius lipocyclicus)、Rivicola pingtungensis、Roseburia inulinivorans、Rosenbergiella nectarea(ローゼンベルギエラ・ネクタレア)、ロゼオモナス・エリラタ(Roseomonas aerilata)、ロゼオモナス・アクアティカ(Roseomonas aquatica)、ロゼオモナス・ミュコーサ(ロゼオモナス・ミュコーサ)、ロゼオモナス・ロゼア(Roseomonas rosea)、ロゼオモナス・ビナセア(Roseomonas vinacea)、ロティア・アエリア(Rothia aeria)、ロティア・アマラエ(Rothia amarae)、ロティア・デントカリオーサ(Rothia dentocariosa)、ロティア・エンドフィティカ(Rothia endophytica)、ロティア・ムシラギノーサ(Rothia mucilaginosa)、ロティア・ナシムリウム(Rothia nasimurium)、Rubellimicrobium mesophilum、Rubellimicrobium roseum、Rubrobacter bracarensis、Rudaea cellulosilytica、ルミノコッカス・グナバス(Ruminococcus gnavus)、ルネラ・ジアエ(Runella zeae)、サッカロポリスポラ・レクティビルグラ(Saccharopolyspora rectivirgula)、サリニコッカス・キングダオネンシス(Salinicoccus qingdaonensis)、スカルドビア・ウィッグシエ(Scardovia wiggsiae)、セディミニバクテリウム・ギンセンギソリ(Sediminibacterium ginsengisoli)、セレノモナス・アルテミディス(Selenomonas artemidis)、セレノモナス・インフェリクス(Selenomonas infelix)、セレノモナス・ノキシア(Selenomonas noxia)、セレノモナス・スプチゲナ(Selenomonas sputigena)、シェワネラ・アスツアリ(Shewanella aestuarii)、シャトレワーシア・サテレス(Shuttleworthia satelles)、シモンシエラ・ムエレリ(Simonsiella muelleri)、スカーマネラ・アエロラータ(Skermanella aerolata)、Skermanella stibiiresistens、スラッキア・エキシグア(Slackia exigua)、スマラグジコッカス・ニイガテンシス(Smaragdicoccus niigatensis)、スネアチア・サングイネゲンス(Sneathia sanguinegens)、ソリルブロバクター・ソリ(Solirubrobacter soli)、スフィンゴバクテリウム・カエニー(Sphingobacterium caeni)、スフィンゴバクテリウム・デージョネンス(Sphingobacterium daejeonense)、Sphingobacterium hotanense、Sphingobacterium kyonggiense、スフィンゴバクテリウム・マルチボラ(Sphingobacterium multivorum)、スフィンゴバクテリウム・ネマトキダ(Sphingobacterium nematocida)、スフィンゴバクテリウム・スピリチボラム(Sphingobacterium spiritivorum)、スフィンゴビウム・アミエンス(Sphingobium amiense)、スフィンゴビウム・インディカム、Sphingobium lactosutens、スフィンゴビウム・サブテラネウム(Sphingobium subterraneum)、スフィンゴモナス・アバチ(Sphingomonas abaci)、スフィンゴモナス・アエスツアリイ(Sphingomonas aestuarii)、スフィンゴモナス・カナデンシス(Sphingomonas canadensis)、スフィンゴモナス・デチャンゲンシス(Sphingomonas daechungensis)、スフィンゴモナス・ドクドンエンシス(Sphingomonas dokdonensis)、スフィンゴモナス・エキノイデス(Sphingomonas echinoides)、スフィンゴモナス・フォンティコーラ(Sphingomonas fonticola)、スフィンゴモナス・フォンティコーラ、スフィンゴモナス・フォモセンシス(Sphingomonas formosensis)、Sphingomonas gei、スフィンゴモナス・ハンクーケンシス(Sphingomonas hankookensis)、スフィンゴモナス・ハンクーケンシス、スフィンゴモナス・コレエンシス(Sphingomonas koreensis)、Sphingomonas kyeonggiensis、スフィンゴモナス・ラテラリエ(Sphingomonas laterariae)、スフィンゴモナス・ムコシッシマ(Sphingomonas mucosissima)、スフィンゴモナス・オリゴフェノリカ(Sphingomonas oligophenolica)、スフィンゴモナスシュードサンギニス(Sphingomonas pseudosanguinis)、スフィンゴモナス・セディミニコラ(Sphingomonas sediminicola)、Sphingomonas yantingensis、スフィンゴモナス・ユンナネンシス(Sphingomonas yunnanensis)、スフィンゴピキシス・インディカ(Sphingopyxis indica)、スピロソーマ・リグイ(Spirosoma rigui)、Sporacetigenium mesophilum、スポロサイトファガ・ミクソコッコイデス(Sporocytophaga myxococcoides)、スタフィロコッカス・アウリクラーリス(Staphylococcus auricularis)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス-ホミニス亜種ノボビオセプティカス(Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staphylococcus lugdunensis)、スタフィロコッカス・ペテンコフェリ(Staphylococcus pettenkoferi)、ステノトロフォモナス・コーリエンシス(Stenotrophomonas koreensis)、ステノトロフォモナス・リゾフィラ(Stenotrophomonas rhizophila)、ステノトロフォモナス・リゾフィラ、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・カニス(Streptococcus canis)、ストレプトコッカス・クリスタタス(Streptococcus cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニイ(Streptococcus gordonii)、ストレプトコッカス・インファンティス(Streptococcus infantis)、ストレプトコッカス・インターメジウス(Streptococcus intermedius)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、ストレプトコッカス・オリゴフェルメンタンス(Streptococcus oligofermentans)、ストレプトコッカス・オラーリス(Streptococcus oralis)、ストレプトコッカス・サンギイニス(Streptococcus sanguinis)、Streptomyces iconiensis、ストレプトマイセス・ヤングリネンシス(Streptomyces yanglinensis)、Tabrizicola aquatica、タヒバクター・カエニー(Tahibacter caeni)、タネレラ・フォーサイシア(Tannerella forsythia)、Tepidicella xavieri、Tepidimonas fonticaldi、テラコッカス・ルテウス(Terracoccus luteus)、テサラコッカス・フラベッセンス(Tessaracoccus flavescens)、サーマス・サーモフィルス(Thermus thermophilus)、Tianweitania sediminis、Tianweitania sediminis、トレポネーマ・アミロボラム(Treponema amylovorum)、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、トレポネーマ・レシチノリティカム(Treponema lecithinolyticum)、トレポネーマ・メディウム(Treponema medium)、ツリセラ・オタイティディス(Turicella otitidis)、ツリシバクター・サングイニス(Turicibacter sanguinis)、ウンジバクテリウム・オリゴカルボニフィルム(Undibacterium oligocarboniphilum)、Undibacterium squillarum、バゴコッカス・サルモニナラム(Vagococcus salmoninarum)、バリバキュラム・カンブリエンス(Varibaculum cambriense)、ビブリオ・メチニコフィイ(Vibrio metschnikovii)、キサントバクター・ターゲッティディス(Xanthobacter tagetidis)、キセノフィルス・アエロラータス(Xenophilus aerolatus)、Xenophilus arseniciresistens、Yimella lutea、ジマーマンネラ・アルバ(Zimmermannella alba)、ジマーマンネラ・ビフィダ(Zimmermannella bifida)、及び、ズーグロレア・カエニー(Zoogloea caeni)である。 In other embodiments, the target bacterial cell is one commonly found in the skin flora and includes, but is not limited to Acetobacter farinalis, Acetobacter marorum ( Acetobacter malorum), Acetobacter orleanensis, Acetobacter sicerae, Achromobacter anxifer, Achromobacter denitrificans, Achromobacter marplatensis, Achromobacter spanius ( Achromobacter spanius, Achromobacter xylosoxidans subsp. xylosoxidans, Acidovorax konjaci, Acidovorax radicis, Acinetobacter johnsonii , Actinomadura citrea, Actinomadura coerulea, Actinomadura fibrosa, Actinomadura fulvescens, Actinomadura jiaoheensis, Actinomadura luteofluolescens, Actinomadura luteofluescens Actinomadura mexicana, Actinomadura nitritigenes, Actinomadura verrucosospora, Actinomadura yumaensis, Actinomyces odontolyticus, Actinomycetospora atypica, Actinomy cetospora corticicola, Actinomycetospora rhizophila, Actinomycetospora risiriensis, Aeromonas australiensis, Aeromonas bestiarum, Aeromonas bivalvium, Aeromonas encheleia ( Aeromonas encheleia, Aeromonas eucrenophila, Aeromonas hydrophila subsp. hydrophila, Aeromonas piscicola, Aeromonas popoffii, Aeromonas rivuli ), Aeromonas salmonicida subsp. pectinolytica., Aeromonas salmonicida subsp. smithia, Amaricoccus kaplicensis, Amaricoccus veronensis, Aminobacter aganoensis, Aminobacter ciceronei, Aminobacter lissarensis, Aminobacter niigataensis, Ancylobacter polymorphus, Anoxybacillus・Anoxybacillus flavithermus subsp. yunnanensis, Aquamicrobium aerolatum, Archangium gephyra (Archa) ngium gephyra, Archangium gephyra, Archangium minus, Archangium violaceum, Arthrobacter viscosus, Bacillus anthracis, Bacillus australimaris, Bacillus drentensis, Bacillus australimaris Bacillus mycoides, Bacillus pseudomycoides, Bacillus pumilus, Bacillus safensis, Bacillus vallismortis, Bosea thiooxidans ), Bradyrhizobium huanghuaihaiense, Bradyrhizobium japonicum, Brevundimonas aurantiaca, Brevundimonas intermedia, Burkholderia aspalathi, Burkholderia choica, Burkholderia cordobensis, Burk Burkholderia diffusa, Burkholderia insulsa, Burkholderia rhynchosiae, Burkholderia terrestris, Burkholderia udeis, Buttiauxella gaviniae, Caenimonas terrae, Capnocytophaga gingivalis, Chitinophaga dinghuensis, Chryseobacterium gleum cterium gleum), Chryseobacterium greenlandense, Chryseobacterium jejuense, Chryseobacterium piscium, Chryseobacterium sediminis , Chryseobacterium tructae, Chryseobacterium ureilyticum, Chryseobacterium vietnamense, Corynebacterium accolens, Corynebacterium afermentans subsp. lipophilum, Corynebacterium Corynebacterium minutissimum, Corynebacterium sundsvallense, Cupriavidus metallidurans, Cupriavidus nantongensis, Cupriavidus necator, Cupriavidus pampae, Cupriavidus yeoncheonensis, coryne Bacterium flaccumfaciens, Devosia epidermidihirudinis, Devosia riboflavina, Devosia riboflavina, Diaphorobacter oryzae, Dietzia psychralcaliphila , Ensifer adhaerens, Ensifer americanus, Enterococcus s malodoratus, Enterococcus pseudoavium, Enterococcus viikkiensis, Enterococcus xiangfangensis, Erwinia rhapontici, Falsirhodobacter halotolerans, Flavobacterium araucananum, Flavobacterium frigidimaris, Gluconobacter frateurii, Gluconobacter thailandicus, Gordonia alkanivorans, Halomonas aquamarina ), Halomonas axialensis, Halomonas meridiana, Halomonas olivaria, Halomonas songnenensis, Halomonas variabilis, Herbaspirillum chlorophenolicum ), Herbaspirillum frisingense, Herbaspirillum hiltneri, Herbaspirillum huttiense subsp. putei, Herbaspirillum lusitanum, Herminiimonas Fonticola (Herminiimonas fonticola), Hydrogenophaga intermedia, Hydrogenophaga pseudoflava oflava), Klebsiella oxytoca, Kosakonia sacchari, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus modestisalitolerans, Lactobacillus plantarum subsp. Lactobacillus plantarum subsp. argentoratensis, Lactobacillus xiangfangensis, Lechevalieria roselyniae, Lentzea albida, Lentzea californiensis, Leuconostoc carnosum , Leuconostoc citreum, Leuconostoc gelidum subsp. gasicomitatum, Leuconostoc mesenteroides subsp. suionicum, Luteimonas aestuarii, Lysobacter antibioticus, Lysobacter koriensis, Lysobacter oryzae, Magnetospirillum moscoviense, Marinomonas alcarazii, Marinomonas primoryensis , Massilia aurea, Massilia jejuensis, Massilia kyonggiensis, Massilia timonae, Mesorhizobium acaciae, Mesorhizobium Mesorhizobium qingshengii, Mesorhizobium shonense, Methylobacterium haplocladii, Methylobacterium platani, Methylobacterium pseudosasicola, Methylobacterium zatmanii, Microbacterium Microbacterium oxydans, Micromonospora chaiyaphumensis, Micromonospora chalcea, Micromonospora citrea, Micromonospora coxensis (coxensis), Micromonospora echinofusca, Micromonospora halophytica, Micromonospora kangleipakensis, Micromonospora maritima, Micromonospora nigra, Micromonospora purpureochromogenes, Micromonospora purpureochromogenes Micromonospora rhizosphaerae, Micromonospora saelicesensis, Microvirga subterranea, Microvirga zambiensis, Mycobacterium alvei, Mycobacterium avium subsp. silvaticum), Mycobacterium columbiense, Mycobacterium conception, Mycobacterium conception, Mycobacterium columbiense Mycobacterium farcinogenes, Mycobacterium fortuitum subsp. fortuitum, Mycobacterium goodii, Mycobacterium insubricum, Mycobacterium llatzerense, Mycobacterium Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium obuense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium saopaulense, Mycobacterium septicum ), Mycobacterium setense,



Mycobacterium smegmatis, Neisseria subflava, Nocardia lijiangensis, Nocardia thailandica, Novosphingobium barchaimii, Novosphingobium linda Novosphingobium lindaniclasticum, Novosphingobium lindanicrusticum, Novosphingobium mathurense, Ochrobactrum pseudogrignonense, Oxalicibacterium solurbis, Paraburkholderia glathei, Paraburkholderia glathei Paraburkholderia humi, Paraburkholderia phenazinium, Paraburkholderia phytofirmans, Paraburkholderia sordidicola, Paraburkholderia terricola (Paraburkholderia terricola), Paraburkholderia xenovorans, Paracoccus laeviglucosivorans, Patulibacter ginsengiterrae, Polymorphospora rubra, Porphyrobacter colymbi, Prevotella jejuni, Prevotella melaninogenica, Propionibacterium acnes subsp. elongatum, Proteus vulgaris, Providencia Providencia rustigianii, Pseudoalteromonas agarivorans, Pseudoalteromonas atlantica, Pseudoalteromonas paragorgicola, Pseudomonas asplenii ), Pseudomonas asuensis, Pseudomonas benzenivorans, Pseudomonas cannabina, Pseudomonas cissicola, Pseudomonas congelans, Pseudomonas costantinii, Pseudomonas fikselector (Pseudomonas ficusrectae), Pseudomonas frederiksbergensis, Pseudomonas graminis, Pseudomonas jessenii, Pseudomonas colensis, Pseudomonas colensis, Pseudomonas kunmingensis, Pseudomonas marginalis, Pseudomonas mucidolens, Pseudomonas panacis, Pseudomonas plecoglossicida, Pseudomonas poae, Pseudomonas pseudocaligenes, Pseudomonas pseudocaligenes・Pseudomonas putida, Pseudomonas reinekei, Pseudomonas rhizos Pseudomonas rhizosphaerae, Pseudomonas seleniipraecipitans, Pseudomonas umsongensis, Pseudomonas zhaodongensis, Pseudonocardia alaniniphila, Pseudonocardia ammonioxy ), Pseudonocardia autotrophica, Pseudonocardia kongjuensis, Pseudonocardia yunnanensis, Pseudorhodoferax soli, Pseudoxanthomonas soli Pseudoxanthomonas daejeonensis, Pseudoxanthomonas indica, Pseudoxanthomonas kaohsiungensis, Psychrobacter aquaticus, Psychrobacter arcticus, Cyclobacter cerae ( Psychrobacter celer), Psychrobacter marincola, Psychrobacter nibimaris, Cyclobacter okhotskensis, Cyclobacter okhotskensis, Psychrobacter piscatorii, Cyclobacter pulmonis (Psychrobacter pulmonis), Ramlibacter ginsenosidimutans, Rheinheimera japonica, Rhein heimera muenzenbergensis, Rheinheimera soli, Rheinheimera tangshanensis, Rheinheimera texasensis, Rheinheimera tilapiae, Rhizobium alamii, Rhizobium azibense, Rhizobium binae, Rhizobium dejonens Rhizobium daejeonense, Rhizobium endophyticum, Rhizobium etli, Rhizobium fabae, Rhizobium freirei, Rhizobium gallicum, Rhizobium loessense, Rhizobium sophoriradicis, Rhizobium taibaishanense, Rhizobium vallis, Rhizobium vignae, Rhodococcus baikonurensis, Rhodococcus baikonurensis, said Rhodococcus endoclensis, Rhodococcus endoclensis Rickettsia canadensis, Rickettsia heilongjiangensis, Rickettsia honei, Rickettsia raoultii, Roseateles aquatilis, Roseateres aquatilis, Salmonella enterica Salmonella enterica subsp. salamae, Serratia ficaria, Serratia myotis, Serratia wesperti Serratia vespertilionis, Shewanella aestuarii, Shewanella decolorationis, Sphingobium amiense, Sphingobium baderi, Sphingobium barthaii, Sphingobium chlorophenolicum chlorophenolicum), Sphingobium cupriresistens, Sphingobium czechense, Sphingobium fuliginis, Sphingobium indicum, Sphingobium indicum, Sphingobium japonicum, Sphingobium lactosutens, Sphingomonas dokdonensis (Sphingomonas dokdonensis), Sphingomonas pseudosanguinis, Sphingopyxis chilensis, Sphingopyxis fribergensis, Sphingopyxis granuli, Sphingopyxis Indica (Sphingopyxis indica), Sphingopyxis witflariensis, Staphylococcus agnetis, Staphylococcus aureus subsp. aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylo Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus, Staphylococcus nepalensis, Staphylococcus saprophyticus subsp. bovis), Staphylococcus sciuri subsp. carnaticus, Streptomyces caeruleatus, Streptomyces canarius, Streptomyces capoamus capoamus), Streptomyces ciscaucasicus, Streptomyces griseorubiginosus, Streptomyces olivaceoviridis, Streptomyces panaciradicis, Streptomyces phaeopurpureus, Streptomyces Streptomyces pseudovenezuelae, Streptomyces resistomycificus, Tianweitania sediminis, Tsukamurella paurometabola, Variovorax guangxiensis, Vogecera alkaliphylla (Vogesella alkaliphila), Xanthomonas arboricola, Xanthomonas axonopodis, Xanthomonas cassavae, Xanthomonas cucurbitae, Xanthomonas cynarae, Xanthomonas cynarae euvesicatoria), Xanthomonas fragariae, Xanthomonas gardneri, Xanthomonas gardneri Xanthomonas perforans, Xanthomonas pisi, Xanthomonas populi, Xanthomonas vasicola, Xenophilus aerolatus, Yersinia nurmii, Avitrophia defectiva ( Abiotrophia defectiva, Acidocella aminolytica, Acinetobacter guangdongensis, Acinetobacter parvus, Acinetobacter radioresistens, Acinetobacter soli, Acinetobacter variabilis, Actinobacter Actinomyces cardiffensis, Actinomyces dentalis, Actinomyces europaeus, Actinomyces gerencseriae, Actinomyces graevenitzii ( Actinomyces graevenitzii, Actinomyces haliotis, Actinomyces johnsonii, Actinomyces massiliensis, Actinomyces meyeri, Actinomyces meyeri Mayery, Actinomyces naeslundii, Actinomyces neuii subsp. anitratus, Actinomyces odontolyticus, Actinomyces orris (Actinomyces oris), Actinomyces turicensis, Actinomycetospora corticicola, Actinotignum schaalii, Aerococcus christensenii, Aerococcus urinae, Aeromicro Aeromicrobium flavum, Aeromicrobium massiliense, Aeromicrobium tamlense, Aeromonas sharmana, Aggregatibacter aphrophilus, Aggregatibacter segnis, Aggregatibacter segnis Agrococcus baldri, Albibacter methylvorans (Albib



faecalis), Alcaligenes faecalis subsp. faecalis, Algoriphagus ratkowskyi, Alkalibacterium olivapovliticus, Alkalibacterium pelagium, Alkalibacterium pelagium, Alloprevotella mule ( Alloprevotella rava), Alsobacter metallidurans, Amaricoccus kaplicensis, Amaricoccus veronensis, Anaerococcus hydrogenalis, Anaerococcus lactolyticus, Anaerococcus Anaerococcus murdochii, Anaerococcus octavius, Anaerococcus prevotii, Anaerococcus vaginalis, Aquabacterium citratiphilum, Aquabacterium -Aquabacterium olei, Aquabacterium olei, Aquabacterium parvum, Aquincola tertiaricarbonis, Arcobacter venerupis, Arsenicoccus bolidensis, Arthrobacter・Arthrobacter russicus, Asticacaulis excentricus, Atopobium deltae, Atopobium parvulum, Atopobium limae (A topobium rimae, Atopobium vaginae, Aureimonas altamirensis, Aureimonas rubiginis, Azospira oryzae, Azospirillum oryzae, Bacillus circulans, Bacillus drentensis, Bacillus fastidiosus, Bacillus lehensis, Bacillus oceanisediminis, Bacillus rhizosphaerae, Bacterioborax Bacteriovorax stolpii, Bacteroides coagulan, Bacteroides dorei, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides stercoris, Bacteroides uniformis , Bacteroides vulgatus, Bdellovibrio bacteriovorus, Bdellovibrio exovorus, Belnapia moabensis, Belnapia soli, Blautia hansenii, Brautia obeum ( Blautia obeum, Blautia wexlerae, Bosea lathyri, Brachybacterium fresconis, Brachybacterium muris, Brevibacterium ammoniilyticum, Brevibacter Brevibacterium casei, Brevibacterium epidermidis, Brevibacterium iodinum, Brevibacterium luteolum, Brevibacterium paucivorans, Brevibacterium pityocampae, Brevibacterium sanguinis, Brevundimonas albigilva, Brevundimonas diminuta, Brevundimonas vancanneytii, Caenimonas terrae), Calidifontibacter indicus, Campylobacter concisus, Campylobacter gracilis, Campylobacter hominis, Campylobacter rectus, Campylobacter showae, Campylobacter ureolyticus ( Campylobacter ureolyticus, Capnocytophaga gingivalis, Capnocytophaga leadbetteri, Capnocytophaga ochracea, Capnocytophaga sputigena, Cardiobacterium hominis Cardiobacterium hominis, Cardiobacterium valvarum, Carnobacterium divergens, Ketonella morbi (Catone lla morbi), Caulobacter henricii, Cavicella subterranea, Cellulomonas xylanilytica, Cellvibrio vulgaris, Chitinimonas taiwanensis, Chryseobacterium arachidis, Chryseobacterium arachidis, Chryseobacterium daecheongense, Chryseobacterium formocens, Chryseobacterium formocens, Chryseobacterium greenlandense, Chryseobacterium indologenes, Chryseobacterium piscium, Chryseobacterium rigui, Chryseobacterium solani, Chryseobacterium taklimakanense, Chryseobacterium ureilyticum, Chryseobacterium ureilyticum, Chryseobacterium diae zeae), Chryseomicrobium aureum, Cloacibacterium haliotis, Cloacibacterium normanens, Collinsella aerofaciens, Comamonas denitrificans, Comamonas terrigena, Corynebacterium accolens, Corynebacterium afermenta ns subsp. lipophilum), Corynebacterium ammoniagenes, Corynebacterium amycolatum, Corynebacterium auricum, Corynebacterium auricum, Corynebacterium coyleae, Corynebacterium Corynebacterium durum, Corynebacterium freiburgense, Corynebacterium glaucum, Corynebacterium glyciniphilum, Corynebacterium imitans, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium kroppenstedtii, Corynebacterium lipophiloflavum, Corynebacterium massiliense, Corynebacterium mastii Corynebacterium mastitidis, Corynebacterium matruchotii, Corynebacterium minutissimum, Corynebacterium mucifaciens, Corynebacterium mustelae, Corynebacterium Corynebacterium mycetoides, Corynebacterium pyruviciproducens, Corynebacterium simulans, Corynebacterium shinglar (Corynebacterium singulare), Corynebacterium sputi, Corynebacterium suicordis, Corynebacterium tuberculostearicum, Corynebacterium tuberculostearicum , Conynebacterium ureicelerivorans, Corynebacterium variabile, Couchioplanes caeruleus subsp. caeruleus, Cupriavidus metallidurans, Curtobacterium herbarum, (Dechloromonas agitata), Deinococcus actinosclerus, Deinococcus antarcticus, Deinococcus caeni, Deinococcus ficus ( Deinococcus ficus, Deinococcus geothermalis, Deinococcus radiodurans, Deinococcus wulumuqiensis, Deinococcus xinjiangensis, Dermabacter hominis , Dermabacter vaginalis, Dermacoccus nishinomiyaensis, Desemzia incerta, Desertibacte r roseus, Dialister invisus, Dialister micraerophilus, Dialister propionicifaciens, Dietzia aurantiaca, Dietzia cercidiphylli, Diezia timorensis ( Dietzia timorensis, Dokdonella koriensis, Dolosigranulum pigrum, Eikenella corrodens, Elizabethkingia miricola, Elstella Elstera litoralis, Empedobacter brevis, Enhydrobacter aerosaccus, Enterobacter xiangfangensis, Enterococcus aquimarinus, Enterococcus aquimarinus Enterococcus faecalis, Enterococcus olivae, Erwinia rhapontici, Eubacterium eligens, Eubacterium infirmum, Eubacterium rectale), Eubacterium saphenum, Eubacterium sulci, Exiguobacterium mexicanum, Facklamia tabacinasalis, Falsilodobacter halotolerance (F alsirhodobacter halotolerans, Finegoldia magna, Flavobacterium cutihirudinis, Flavobacterium lindanitolerans, Flavobacterium resistanceens, Friedmanniella capsulata, Fusobacterium Fusobacterium nucleatum subsp. polymorphum, Gemella haemolysans, Gemella morbillorum, Gemella palaticanis, Gemella sanguinis



mella sanguinis, Gemmobacter aquaticus, Gemmobacter caeni, Gordonia jinhuaensis, Gordonia kroppenstedtii, Gordonia polyisoprenivorans, Gordonia polyisoprenivorans Renivorans, Granulicatella adiacens, Granulicatella elegans, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus sputorum, Halomonas sulfidaeris , Herpetosiphon aurantiacus, Hydrocarboniphaga effusa, Idiomarina maris, Janibacter anophelis, Janibacter hoylei , Janibacter indicus, Janibacter limosus, Janibacter melonis, Jeotgalicoccus halophilus, Jonquetella anthropi, Kaistia geumhonensis, Kingella denitrificans, Kingella oralis, Klebsiella oxytoca, Knoellia aerolata, Knoellia locipacati, Kocuria atrinae, Cochlear carniphylla ( Koc uria carniphila, Kocuria kristinae, Kocuria palustris, Kocuria turfanensis, Lachnoanaerobaculum saburreum, Lachnoanaerobaculum subleum, Lactobacillus Lactobacillus crispatus, Lactobacillus iners, Lactococcus lactis subspecies lactis, Lactococcus lactis subsp. lactis, Lactococcus piscium, Lapillicoccus jejuensis, Lautropia mirabilis ), Legionella beliardensis, Leptotrichia buccalis, Leptotrichia goodfellowii, Leptotrichia hofstadii, Leptotrichia hongkongensis, Leptotrichia shaii shahii, Leptotrichia trevisanii, Leptotrichia wadei, Luteimonas terricola, Lysinibacillus fusiformis, Lysobacter spongiicola, Lysobacter xinjiangensis, Macrococcus caseolyticus, Marmoricola pocheonensis, Marmoricola scoriae, Massilia alkalitolerans, Masili Alkaline tolerance, Massilia aurea, Massilia plicata, Massilia timonae, Megamonas rupellensis, Meiothermus silvanus, Methylobacterium dankookense ), Methylobacterium isbiliense, Methylobacterium jeotgali, Methylobacterium oxalidis, Methylobacterium platani ), Methylobacterium pseudosasicola, Methyloversatilis universalis, Microbacterium foliorum, Microbacterium hydrothermale, Microbacterium hydrothermale Hydrosalmare, Microbacterium lacticum, Microbacterium lacticum, Microbacterium laevaniformans, Microbacterium paludicola, Microbacterium petrolearium, Microbacterium Microbacterium phyllosphaerae, Microbacterium resistens, Micrococcus antarcticus, Micrococcus cohnii, Micrococcus luteus, Micro coccus rye Micrococcus lylae, Micrococcus terreus, Microlunatus aurantiacus, Micropruina glycogenica, Microvirga errata, Microvirga errata, Microvirga subterranea, Microvirga Microvirga vignae, Microvirga zambiensis, Microvirgula aerodenitrificans, Mogibacterium timidum, Moraxella atlantae, Moraxella rrcatahalis, Morganella Morganella morganii subsp. morganii, Morganella psychrotolerans, Murdochiella asaccharolytica, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium chubuense), Mycobacterium crocinum, Mycobacterium gadium, Mycobacterium holsaticum, Mycobacterium iranicum, Mycobacterium longobardum, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium Bacterium neoaurum, Mycobacterium obuense, Negativicoccus succinicivorans, Neisseria basilifo Neisseria bacilliformis, Neisseria oralis, Neisseria sicca, Neisseria subflava, Nesterenkonia lacusekhoensis, Nesterenkonia rhizosphaerae ), Nevskia persephonica, Nevskia ramosa, Niabella yanshanensis, Niveibacterium umoris, Nocardia niwae, Nocardia thailandica, Nocardioides agariphilus, ocardioides dilutus, Nocardioides ganghwensis, Nocardioides hwasunensis, Nocardioides nanhaiensis, Nocardioides sediminis, Nosocomiicoccus ampullae, Noviherbaspirillum malthae, Novosphingobium lindanicrusticum, Novosphingobium rosa (Novos
phingobium rosa), Ochrobactrum rhizosphaerae, Olsenella uli, Ornithinimicrobium murale, Ornithinimicrobium tianjinense, Oryzobacter terrae, Ottowia beijingensis, Paenalcaligenes suugaligenes, Paenibacillus agariensis ), Paenibacillus phoenicis, Paenibacillus xylanexedens, Paludibacterium yongneupense, Pantoea cypripedii, Parabacteroides distaParacoccus, Paraburkholderia andropogonis alcaliphilus, Paracoccus angustae, Paracoccus kocurii, Paracoccus laeviglucosivorans, Paracoccus sediminis, Paracoccus sphaerophysae, Paracoccus yeei, Parvimonas micra, Parviterrigbacter multiflagellatus, Paterragitalibacter Pedobacter aquatilis, Pedobacter ginsengisoli, Pedobacter xixisoli, Peptococcus niger, Peptoniphilus coxii, Peptoniphilus gorbac
hii), Peptoniphilus harei, Peptoniphilus koenoeneniae, Peptoniphilus lacrimalis, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus stomatis, Peptostreptococcus Phascolarctobacterium faecium, Phenylobacterium haematophilum, Phenylobacterium kunshanense, Pluralibacter gergoviae, Polymorphobacter multimanifer,
Porphyromonas bennonis, Porphyromonas endodontalis, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas gingivicanis, Porphyromonas pasteri, Porphyromonas pogone (Porphyromonas pogonae), Porphyromonas somerae, Povalibacter uvarum, Prevotella aurantiaca, Prevotella baroniae, Prevotella bivia, Prevotella buccae ), Prevotella buccalis, Prevotella copri, Prevotella corporis, Prevotella denticola, Prevotella enoeca, Prevotella histicola, Prevotella intermedia, Prevotella jejuni, Prevotella jejuni, Prevotella maculosa, Prevotella melaninogenica, Prevotella melaninogenica, Prevotella Prevotella micans, Prevotella multiformis, Prevotella nanceiensis, Prevotella nigrescens, Prevotella oris ), Prevotella oulorum, Prevotella pallens, Prevotella pleuritidis, Prevotella saccharolytica, Prevotella salivae, Prevotella shahii ( Prevotella shahii, Prevotella timonensis, Prevotella veroralis, Propionibacterium acidifaciens, Propionibacterium acnes subspecies acnes, Propionibacterium acnes subspecies acnes, Propionibacterium acnes subsp. elongatum, Propionibacterium granulosum, Propionimicrobium lymphophilum, Propionispira arcuata ( Propionispira arcuata), Pseudokineococcus lusitanus, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas chengduensis, Pseudonocardia benzenivorans, Pseudorhodoplanes sinuspersici, Psychrobacter sanguinis, Lambrybacter ginsenosidedimutans ( Ramlibacter ginsenosidimutans, Rheinheimera aquimaris, Rhizobium alvei, Rhizobium daejeonense, Rhizobium larrymoorei, Rhizobium rhizoryzae, Rhizobium soli, Rhizobium taibaishanense, Rhizobium vigne, Rhodanobacter glycinis, Rhodobacter veldkampii, Rhodococcus enclensis, Rhodococcus fascians, Rhodococcus fascians, Rhodovarius lipocyclicus, Rivicola pingtungensis, Roseburia inulinivorans, Rosenbergiella nectarea, Roseomonas aerilata, Roseomonas aquatica, Roseomonas myucosa ), Roseomonas rosea, Roseomonas vinacea, Rothia aeria, Rothia amarae, Rothia dentocariosa, Rotia endophytica ( Rothia endophytica, Rothia mucilaginosa, Rothia nasimurium, Rubellimicrobium mesophilum, Rubellimicrobium roseum, Rubrobacter bracarensis, Rudaea cellulosilytica, Ruminococcus gnavus, Runella zeae, Sakka Saccharopolyspora rectivirgula, Salinicoccus qingdaonensis, Scardovia wiggsiae, Sediminibacterium ginseng Sediminibacterium ginsengisoli, Selenomonas artemidis, Selenomonas infelix, Selenomonas noxia, Selenomonas sputigena, Shewanella aestuarii, Chatrewer Shuttleworthia satelles, Simonsiella muelleri, Skermanella aerolata, Skermanella stibiiresistens, Slackia exigua, Smaragdicoccus niigatensis, Sneathia sanguinegens, Solirubrobacter soli, Sphingobacterium caeni, Sphingobacterium daejeonense, Sphingobacterium hotanense, Sphingobacterium kyonggiense, Sphingobacterium multivorum, Sphingobacterium nematocida, Sphingobacterium spiritivorum, Sphingobium amiense, Sphingobium indicum, Sphingobium lactosutens, Sphingobium subterraneum, Sphingomonas abaci, Sphingomonas aestuarii, Sphingomonas canadensis (Sphingomonas canadensis) ingomonas canadensis, Sphingomonas daechungensis, Sphingomonas dokdonensis, Sphingomonas echinoides, Sphingomonas fonticola, Sphingomonas fonticola , Sphingomonas formosensis, Sphingomonas gei, Sphingomonas hankookensis, Sphingomonas hankookensis, Sphingomonas koreensis, Sphingomonas kyeonggiensis, Sphingomonas laterariae, Sphingomonas - Sphingomonas mucosissima, Sphingomonas oligophenolica, Sphingomonas pseudosanguinis, Sphingomonas sediminicola, Sphingomonas yantingensis, Sphingomonas yunnanensis, Sphingomonas yunnanensis Sphingopyxis indica, Spirosoma rigui, Sporacetigenium mesophilum, Sporocytophaga myxococcoides, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus epidermidis ( Staphylococcus epidermidis), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus-hominis subspecies Novobiosepti Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus pettenkoferi, Stenotrophomonas koreensis, Stenotrophomonas rhizophila ), Stenotrophomonas rhizophila, Streptococcus agalactiae, Streptococcus canis, Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus infantis , Streptococcus intermedius, Streptococcus mutans, Streptococcus oligofermentans, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguinis, Streptomyces iconiensis, Streptomyces yanglinensis, Tabrizicola aquatica, Tahibacter caeni, Tannerella forsythia, Tepidicella xavieri, Tepidimonas fonticaldi, Terracoccus luteus, Tessaracoccus flavescens), Thermus thermophilus, Tianweitania se diminis, Tianweitania sediminis, Treponema amylovorum, Treponema denticola, Treponema lecithinolyticum, Treponema medium, Turicella otitidis, Turicibacter sanguinis, Undibacterium oligocarboniphilum, Undibacterium squillarum, Vagococcus salmoninarum, Varibaculum cambriense, Vibrio metschnikovii, Xanthobacter tagetidis, Xenophilus aerolatus, Xenophilus arseniciresistens, Yimella lutea, Zimmermannella alba, Zimmermannella bifida and Zoogloea caeni).

他の実施形態において、標的細菌細胞は、腟微生物叢において一般的に見出されるものであり、並びに、これらに限定されるものではないが、Acinetobacter antiviralis、アシネトバクター・バウマンニイ、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・ジョンソニイ、アクチノバクラム・マッシリエンス(Actinobaculum massiliense)、アクチノバクラム・サッアリイ(Actinobaculum schaalii)、アクチノマイセス・ユーロパエウス、アクチノマイセス・グラエベニッツィイ、ウシ放線菌、アクチノマイセス・メイエリー、アクチノマイセス・ネスランディイ、アクチノマイセス・ノウイイ、アクチノマイセス・オドントリチカス、アクチノマイセス・ツリセンシス、アクチノマイセス・ウロゲニタリス(Actinomyces urogenitalis)、アクチノマイセス・ビスコーサス(Actinomyces viscosus)、アエロコッカス・クリステンセニイ、アエロコッカス・ウリナ、アエロコッカス・ビリダンス(Aerococcus viridans)、アエロモナス・エンシェレイア(Aeromonas encheleia)、エロモナス・サルモニシダ(Aeromonas salmonicida)、アフィピア・マスシリエンシス(Afipia massiliensis)、アグロバクテリウム・ツメファシエンス(Agrobacterium tumefaciens)、アルゴリファガス・アクアティリス(Algoriphagus aquatilis)、アリイビブリオ・ウォダニス(Aliivibrio wodanis)、アリスティペス・ファインゴールディイ(Alistipes finegoldii)、アロイオコッカス・オタイティス(Alloiococcus otitis)、アロプレボテラ・タネレ(Alloprevotella tannerae)、アロスカルドビア・オムニコレンス(Alloscardovia omnicolens)、Altererythrobacter epoxidivorans、アンモニフィラス・オクサラティカス(Ammoniphilus oxalaticus)、Amnibacterium kyonggiense、アナエロコッカス・ハイドロゲナリス、アナエロコッカス・ラクトリティカス、アナエロコッカス・ムルドチイ、アナエロコッカス・オベシエンシス(Anaerococcus obesiensis)、アナエロコッカス・プレボティイ、アナエロコッカス・テトラデイウス(Anaerococcus tetradius)、アナエロコツカス・バギナリス、アナエログロブス・ゲミナツス(Anaeroglobus geminatus)、アノキシバチルス・プスキノエンシス(Anoxybacillus pushchinoensis)、アクアバクテリウム・パーブム、アルカノバクテリウム・フォカエ(Arcanobacterium phocae)、アルスロバクター・アウレッセンス(Arthrobacter aurescens)、アスティカカウリス・エクスセントリカス、アトポビウム・ミヌタム(Atopobium minutum)、アトポビウム・パルブルム、アトポビウム・リマエ、アトポビウム・バギナエ、アビバクテリウム・ガリナルム(Avibacterium gallinarum)、バチルス・アシディコーラ(Bacillus acidicola)、バチルス・アトロファエウス(Bacillus atrophaeus)、バチルス・セレウス、バチルス・シビー(Bacillus cibi)、バチルス・コアウイレンシス(Bacillus coahuilensis)、バチルス・ガエモケンシス(Bacillus gaemokensis)、バチルス・メタノリカス(Bacillus methanolicus)、バチルス・オレロニウス(Bacillus oleronius)、バチルス・プミルス(Bacillus pumilus)、バチルス・シャクレトニイ(Bacillus shackletonii)、バチルス・スポロサーモデュランス(Bacillus sporothermodurans)、枯草菌、バチルス・ワコーエンシス(Bacillus wakoensis)、バチルス・ウェイヘンステファネンシス(Bacillus weihenstephanensis)、バクテロイデス・バルネシエ(Bacteroides barnesiae)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulan)、バクテロイデス・ドレイ、バクテロイデス・ファエシス、バクテロイデス・フォルシサス(Bacteroides forsythus)、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・ノルディイ、バクテロイデス・オバータス、バクテロイデス・セイリヤーシアエ、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・キシラニソルベンス、バクテロイデス・ズウグレオフォルマンス(Bacteroides zoogleoformans)、バルネシエラ・ビスセリコラ(Barnesiella viscericola)、Bhargavaea cecembensis、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・デンティウム、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種インファンティス(Bifidobacterium logum subsp. infantis)、ビフィオバクテリアム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラツム、ビフィドバクテリウム・スカルドビイ(Bifidobacterium scardovii)、ビロフィラ・ワーズワーシア、ブラウティア・ヒドロゲノトロフィカ、ブラウティア・オベウム、ブラウティア・プロダクタ、ブラキバクテリウム・フェシウム(Brachybacterium faecium)、ブラジリゾビウム・ジャポニカム、ブレビバクテリウム・マクブレルネリ(Brevibacterium mcbrellneri)、ブレビバクテリウム・オタイティディス(Brevibacterium otitidis)、ブレビバクテリウム・パウシボランス(Brevibacterium paucivorans)、ブレイディア・エクストルクタ(Bulleidia extructa)、バークホルデリア・フンゴルム(Burkholderia fungorum)、Burkholderia phenoliruptix、カルディセルロシルプター・サッカロリティカス(Caldicellulosiruptor saccharolyticus)、カルディモナス・タイワンエンシス(Caldimonas taiwanensis)、カンピロバクター・グラシリス、カンピロバクター・ホミニス、カンピロバクター・スプトルム(Campylobacter sputorum)、カンピロバクター・ウレオリティカス、キャプノサイトファガ・オクラセア、カーディオバクテリウム・ホミニス、ケトネラ・モルビ、クラミジア・トラコマチス、クラミドフィラ・アボルタス(Chlamydophila abortus)、コンドロマイセス・ロブスタス(Chondromyces robustus)、クリセオバクテリウム・アクアチクム(Chryseobacterium aquaticum)、サイトロバクター・ヤンガエ、クロアシバクテリウム・ノルマネンス、クロストリジウム・カヴェンディシイ(Clostridium cavendishii)、クロストリジウム・コリカニス(Clostridium colicanis)、クロストリジウム・ジェジュエンス(Clostridium jejuense)、ウェルシュ菌、クロストリジウム・ラモーサム、クロストリジウム・ソルデリイ(Clostridium sordellii)、クロストリジウム・ビリデ(Clostridium viride)、コマモナス・トリゲナ、コリネバクテリウム・アクコレンス、コリネバクテリウム・アペンディシス(Corynebacterium appendicis)、コリネバクテリウム・コイレアエ、コリネバクテリウム・グルクロノリカム(Corynebacterium glucuronolyticum)、コリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)、コリネバクテリウム・ジェイケイウム、コリネバクテリウム・クロッペンステッティイ、コリネバクテリウム・リポフィロフラバム、コリネバクテリウム・ミヌティシマム、コリネバクテリウム・ムシファシエンス、Corynebacterium nuruki、コリネバクテリウム・シュードジェニタリウム(Corynebacterium pseudogenitalium)、コリネバクテリウム・ピルビシプロデュセンス、コリネバクテリウム・シングラレ、コリネバクテリウム・ストリアタム(Corynebacterium striatum)、コリネバクテリウム・ツベルクロステアリカム、コリネバクテリウム・キセロシス、クライオバクテリウム・サイクロフィルム(Cryobacterium psychrophilum)、コリネバクテリウム・フラククムファシエンス、キューティバクテリウム・アクネス、キューティバクテリウム・アビダム(Cutibacterium avidum)、サイトファーガ・キシラノリティカ(Cytophaga xylanolytica)、デイノコッカス・ラジオフィルス(Deinococcus radiophilus)、デルフチア・ツルハテンシス(Delftia tsuruhatensis)、デスルホビブリオ・デスルフリカンス(Desulfovibrio desulfuricans)、ディアリスター・インビサス、ディアリスター・ミクラエロフィルス、ディアリスター・ニューモシンテス(Dialister pneumosintes)、ディアリスター・プロピオニシファシエンス、ディケヤー・クリサンセミー(Dickeya chrysanthemi)、ドレア・ロンギカテナ、エガセラ・レンタ、エガシア・カテナフォルミス(Eggerthia catenaformis)、エイケネラ・コルロデンス、エンハイドロバクター・アエロサックス、エンテロバクター・アスブリアエ、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・デューランス、エンテロコッカス・フェカーリス)、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エルウィニア・パーシシナ(Erwinia persicina)、エルウィニア・ラポンティシ、エルウィニア・トレタナ(Erwinia toletana)、大腸菌エシェリキア・ファグソニイ(Escherichia fergusonii)、ユウバクテリウム・ブラキー(Eubacterium brachy)、ユウバクテリウム・エリゲンス、ユウバクテリウム・ノダタム(Eubacterium nodatum)、ユーバクテリウム・レクタレ、ユウバクテリウム・サフェヌム、ユウバクテリウム・シラエウム、ユウバクテリウム・サルシ、ユウバクテリウム・ユリイ(Eubacterium yurii)、エキシグオバクテリウム・アセチリカム(Exiguobacterium acetylicum)、ファクラミア・イグナバ(Facklamia ignava)、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ、フィリファクター・アロキス(Filifactor alocis)、フィネゴルディア・マグナ、フソバクテリウム・ゴニディアフォルマンス、フソバクテリウム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・ペリオドンティカム、ガードネレラ・バジナリス、ゲメラ・アサッカロリティカ(Gemella asaccharolytica)、ゲメラ・バーゲリ(Gemella bergeri)、ゲメラ・ヘモリザンス、ゲメラ・サングイニス、ゲオバチルス・ステアロサーモフィルス(Geobacillus stearothermophilus)、ゲオバチルス・サーモカテニュラタス(Geobacillus thermocatenulatus)、ゲオバチルス・サーモグルコシダシウス(Geobacillus thermoglucosidasius)、ゲオバクター・ガービシアエ(Geobacter grbiciae)、グラニュリカテラ・エレガンス、ヘモフィラス・デュクレイー(Haemophilus ducreyi)、ヘモフィラス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリチカス(Haemophilus parahaemolyticus)、ヘモフィルス・パラインフルエンゼ、ハフニア・アルベイ、ハロモナス・メリディアーナ、Halomonas phoceae、ハロモナス・ベヌスタ(Halomonas venusta)、ハーバスピリラム・セロペディカエ(Herbaspirillum seropedicae)、ヤンシノバクテリウム・リビダム(Janthinobacterium lividum)、ジョンケテラ・アントロピ、クレブシエラ・グラニュロマティス(Klebsiella granulomatis)、クレブシエラ・オキシトカ、肺炎桿菌、好酸性乳酸桿菌、ラクトバチルス・アミロボラス(Lactobacillus amylovorus)、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・コレオホミニス(Lactobacillus coleohominis)、ラクトバチルス・クリスパータス、ラクトバチルス・カルバータス、ラクトバチルス・デルブレッキイ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ラクトバチルス・ガッセリ、ラクトバチルス・ヘルベティカス、ラクトバチルス・イナース、ラクトバチルス・ジェンセニイ(Lactobacillus jensenii)、ラクトバチルス・ジョンソニー、ラクトバチルス・カリゼンシス(Lactobacillus kalixensis)、ラクトバチラス・ケフィラノファシエンス(Lactobacillus kefiranofaciens)、Lactobacillus kimchicus、ラクトバチルス・キタサトニス(Lactobacillus kitasatonis)、ラクトバチルス・ムコーサエ(Lactobacillus mucosae)、ラクトバチルス・パニス(Lactobacillus panis)、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ポンティス(Lactobacillus pontis)、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトバチルス・サリバリウス、ラクトバチルス・アルチュネンシス、ラクトバチルス・バギナリス、ラクトコッカス・ラクティス、レプトトリキア・ブカリス、ロイコノストック・カーノサム、ロイコノストック・シトレウム、ロイコノストックガルリカム(Leuconostoc garlicum)、ロイコノストック・ラクティス、ロイコノストック・メセンテロイデス、Lysinimonas kribbens



is、Mageeibacillus indolicus、マリバクター・オリエンタリス(Maribacter orientalis)、マリノモナス・プロテア(Marinomonas protea)、マリノスピリラム・インスラレ(Marinospirillum insulare)、マシリア・チモナエ、メガスフェラ・エルスデニ(Megasphaera elsdenii)、メガスファエラ・ミクロヌシフォルミス(Megasphaera micronuciformis)、メソリゾビウム・アモルファエ(Mesorhizobium amorphae)、メチロバクテリウム・ラデイオトレランス(Methylobacterium radiotolerans)、Methylotenera versatilis、ミクロバクテリウム・ハロフィルム(Microbacterium halophilum)、ミクロコッカス・ルテウス、Microterricola viridarii、モビルンカス・クルティシイ(Mobiluncus curtisii)、モビルンカス・ムリエリス(Mobiluncus mulieris)、モギバクテリウム・チミダム、モーレラ・グリセリニ(Moorella glycerini)、モラクセラ・オスレンシス(Moraxella osloensis)、モルガネラ・モルガニイ、モリエラ・インドリゲネス(Moryella indoligenes)、ムルドシエラ・アサカロリティカ、マイコプラズマ・アルビ(Mycoplasma alvi)、マイコプラズマ・ゲルタリウム(Mycoplasma genitalium)、マイコプラズマ・ホミニス(Mycoplasma hominis)、マイコプラズマ・ムリス(Mycoplasma muris)、マイコプラズマ・サリバリウム(Mycoplasma salivarium)、ネガティビコッカス・サクシニシボランス、ナイセリア・フラバ(Neisseria flava)、淋菌、ナイセリア・ムコーサ(Neisseria mucosa)、ナイセリア・サブフラバ、ネヴスキア・ラモーザ、ネヴスキア・ソリ(Nevskia soli)、ニットリリーグループトール・アルカリフィルルース、オドリバクター・スプランクニカス、オリゲラ・ウレスラリス(Oligella urethralis)、オルセネラ・ウリ、パエニバチルス・アミロリティカス(Paenibacillus amylolyticus)、パエニバチルス・ヒュミカス(Paenibacillus humicus)、パエニバチルス・パブリ(Paenibacillus pabuli)、パエニバチルス・パサデネンシス(Paenibacillus pasadenensis)、パエニバチルス・ピニ(Paenibacillus pini)、パエニバチルス・バリダス(Paenibacillus validus)、パントエア・アグロメランス(Pantoea agglomerans)、パラバクテロイデス・メルダエ、パラバークホルデリア・カリオフィリィ(Paraburkholderia caryophylli)、パラコッカス・イーイ、Parastreptomyces abscessus、パルビモナス・ミクラ、ペクトバクテリウム・ベータバスキュロラム(Pectobacterium betavasculorum)、ペクトバクテリウム・カロトボラム(Pectobacterium carotovorum)、ペディオコッカス・アシディラクティシ、ペディオコッカス・エタノリデュランス(Pediococcus ethanolidurans)、Pedobacter alluvionis、ペドバクター・ワンジュエンス(Pedobacter wanjuense)、ペロモナス・アクアティカ(Pelomonas aquatica)、ペプトコッカス・ニガー、ペプトニフィラス・アサッカロリチカス(Peptoniphilus asaccharolyticus)、ペプトニフィルス・ゴルバチイ、ペプトニフィラス・ハレイ、ペプトニフィラス・インドリカス(Peptoniphilus indolicus)、ペプトニフィルス・ラクリマリス、ペプトニフィラス・マスシリエンシス(Peptoniphilus massiliensis)、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス、ペプトストレプトコッカス・マッシリアーエ(Peptostreptococcus massiliae)、ペプトストレプトコッカス・ストマティス、フォトバクテリウム・アングスツム(Photobacterium angustum)、フォトバクテリウム・フリギディフィルム(Photobacterium frigidiphilum)、フォトバクテリウム・ホスホレウム(Photobacterium phosphoreum)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・ベノニス、ポルフィロモナス・カトニアエ(Porphyromonas catoniae)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・ソメラエ、ポルフィロモナス・ウエノニス、プレボテラ・アムニー(Prevotella amnii)、プレボテーラ・バーロニアエ、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテーラ・ビビア、プレボテラ・ブッカエ、プレボテラ・ブッカリス、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテーラ・コプリ、プレボテラ・コーポリス、プレボテーラ・デンターリス、プレボテラ・デンティコーラ、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・インターメディア、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノゲニカ、プレボテーラ・ミカンス)、プレボテラ・ニグレセンス、プレボテラ・オリス、プレボテラ・プレウリチディス、プレボテラ・ルミニコラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・シャーヒイ、プレボテーラ・スターコレア)、プレボテラ・ティモネンシス、プレボテーラ・ベロラリス、プロピオニミクロビウム・リンフォフィラム、プロテウス・ミラビリス、シュードモナス・アビエタニフィラ(Pseudomonas abietaniphila)、緑膿菌、シュードモナス・アミグダリ(Pseudomonas amygdali)、シュードモナス・アゾトフォルマンス(Pseudomonas azotoformans)、シュードモナス・クロロラフィス(Pseudomonas chlororaphis)、シュードモナス・クアトロキエネガセンシス(Pseudomonas cuatrocienegasensis)、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・フルバ(Pseudomonas fulva)、シュードモナス・ルテア(Pseudomonas lutea)、シュードモナス・ムシドレンス、シュードモナス・オレオボランス(Pseudomonas oleovorans)、シュードモナス・オリエンタリス(Pseudomonas orientalis)、シュードモナス・シュードアルカリゲネス、シュードモナス・サイクロフィラ(Pseudomonas psychrophila)、シュードモナス・プチダ、シュードモナス・シンキサンサ(Pseudomonas synxantha)、シュードモナス・シリンゲ(Pseudomonas syringae)、シュードモナス・トラーシイ(Pseudomonas tolaasii)、シュードプロピオニバクテリウム・プロピオニクム(Pseudopropionibacterium propionicum)、ラーネラ・アクアティリス(Rahnella aquatilis)、ラルストニア・ピッケティ、ラルストニア・ソラナセアルム(Ralstonia solanacearum)、ラオウルテラ・プランティコーラ(Raoultella planticola)、リゾバクター・ダウシー(Rhizobacter dauci)、リゾビウム・エトリ、ロドコッカス・ファシアンス、ロドシュードモナス・パルストリス(Rhodopseudomonas palustris)、ロゼブリア・インテスティナーリス、Roseburia inulinivorans、ロティア・ムシラギノーサ、ルミノコッカス・ブローミイ、ルミノコッカス・グナバス、ルミノコッカス・トルキース、サングイバクター・ケディイエイ(Sanguibacter keddieii)、セディミニバクテリウム・サルモネウム(Sediminibacterium salmoneum)、セレノモナス・ボビス(Selenomonas bovis)、セラチア・フォンティコーラ(Serratia fonticola)、セラチア・リクファシエンス(Serratia liquefaciens)、セラチア・マルセッセンス、シェワネラ・アルガエ(Shewanella algae)、シェワネラ・アマゾネンシス(Shewanella amazonensis)、シゲラ・ボイディイ(Shigella boydii)、ゾンネ菌、スラッキア・エキシグア、スネアチア・アムニイ(Sneathia amnii)、スネアチア・サングイネゲンス、サロバクテリウム・ムーレイ(Solobacterium moorei)、ソランジウム・セルローサム(Sorangium Cellulosum)、スフィンゴビウム・アミエンス、スフィンゴビウム・ジャポニカム、スフィンゴビウム・ヤノイクヤエ(Sphingobium yanoikuyae)、スフィンゴモナス・ウィッティチイ(Sphingomonas wittichii)、スポロザルチナ・アクイマリナ(Sporosarcina aquimarina)、黄色ブドウ球菌スタフィロコッカス・アウリクラーリス、スタフィロコッカス・カピティス(Staphylococcus capitis)、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、タフィロコッカス・シュライフェリ(Staphylococcus schleiferi)、スタフィロコッカス・シミアエ(Staphylococcus simiae)、スタフィロコッカス・シミュランス(Staphylococcus simulans)、スタフィロコッカス・ワーネリ(Staphylococcus warneri)、ステノトロホモナス・マルトフィリア、Stenoxybacter acetivorans、ストレプトコッカス・アガラクティアエ、ストレプトコッカス・アンギノーサス、ストレプトコッカス・アウストラリス、ストレプトコッカス・エクイナス、ストレプトコッカス・ガロリティカス(Streptococcus gallolyticus)、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメジウス、ストレプトコッカス・ルテチエンシス、ストレプトコッカス・マリマンマリウム(Streptococcus marimammalium)、ストレプトコッカス・ミチス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・オラーリス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・フォカエ(Streptococcus phocae)、ストレプトコッカス・シュードニューモニアエ(Streptococcus pseudopneumoniae)、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サンギイニス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ステレラ・ワズワースエンシス、タネレラ・フォーサイシア、Terrahaemophilus aromaticivorans、トレポネーマ・デンティコラ、トレポネーマ・マルトフィラム(Treponema maltophilum)、トレポネーマ・パルバム(Treponema parvum)、トレポネーマ・ヴァンサン(Treponema vincentii)、Trueperella bernardiae、ツリセラ・オタイティディス、ウレアプラズマ・パルハム(Ureaplasma parvum)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、バリバキュラム・カンブリエンス、バリオボラックス・パラドクサス(Variovorax paradoxus)、ベイロネラ・アティピカ、ベイロネラ・ディスパー、ベイロネラ・モンペリエレンシス(Veillonella montpellierensis)、ベイヨネラ・パルブラ、バルジバチルス・プローミイ(Virgibacillus proomii)、バルジバチルス・アレノシ(Viridibacillus arenosi)、バルジバチルス・アルビ(Viridibacillus arvi)、ワイセラ・シバリア(Weissella cibaria)、ワイセラ・ソリ(Weissella soli)、ザントモナス・カンペストリス(Xanthomonas campestris)、キサントモナス・ベシカトーリア(Xanthomonas vesicatoria)、ゾベリア・ラミナリアエ(Zobellia laminariae)、及びズーグロア・ラミジェラ(Zoogloea ramigera)である。 In other embodiments, the target bacterial cell is one commonly found in the vaginal flora and includes, but is not limited to, Acinetobacter antiviralis, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus. , Acinetobacter johnsonii, Actinobaculum massiliense, Actinobaculum schaalii, Actinomyces europaeus, Actinomyces graevenitzii, Bovine actinomycetes, Actinomyces meierii, Actinomyces Seth naslandii, Actinomyces nouii, Actinomyces odontrichus, Actinomyces thuricensis, Actinomyces urogenitalis, Actinomyces viscosus, Aerococcus christensenii, Aero Coccus urina, Aerococcus viridans, Aeromonas encheleia, Aeromonas salmonicida, Afipia massiliensis, Agrobacterium tumefaciens, Algoriphagus aquatilis, Aliivibrio wodanis, Alitivibrio wodanis, Alloiococcus otitis, Alloprevotella tannerae, Aroscardovia Alloscardovia omnicolens, Altererythrobacter epoxidivorans, Ammoniphilus oxalaticus, Amnibacterium kyon ggiense, Anaerococcus hydrogenalis, Anaerococcus lactriticus, Anaerococcus murudotii, Anaerococcus obesiensis, Anaerococcus plebotii, Anaerococcus tetradius, Anaerococcus vaginalis, Anaeroglobus geminatus, Anoxybacillus pushchinoensis, Aquabacterium parvum, Arcanobacterium phocae, Arthrobacter aurescens, Asticacau Squirrel excentricus, Atopobium minutum, Atopobium parvum, Atopobium limae, Atopobium vaginae, Avibacterium gallinarum, Bacillus acidicola, Bacillus atrophaeus ), Bacillus cereus, Bacillus cibi, Bacillus coahuilensis, Bacillus gaemokensis, Bacillus methanolicus, Bacillus oleronius, Bacillus pumilus ( Bacillus pumilus, Bacillus shackletonii, Bacillus sporothermodurans, Bacillus subtilis, Bacillus wakoensis, Bacillus weihenstephanensis, Bacteroides Bacteroides barnesiae, Bacteroides coagulan, Bacteroides coagulan Drey, Bacteroides phaesis, Bacteroides forsythus, Bacteroides fragilis, Bacteroides nordiii, Bacteroides obatatus, Bacteroides seiriasiae, Bacteroides starcoris, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatas, Bacteroides xylanisolvens, Bacteroides Bacteroides zoogleoformans, Barnesiella viscericola, Bhargavaea cecembensis, Bifidobacterium adressentis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium longum subsp. infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium scardovii, Bilophila wardsworthia, Brautia hydrogenotrophica, Brautia obeum, Brautia producta, Brachybacterium faecium, Bradyrhizobium japonicum, Brevibacterium mcbrellneri, Brevibacterium otitidis ), Brevibacterium paucivorans, Bulleidia extructa, Burkholderia fungorum, Burkholderia phenoliruptix, Caldicellulosiruptor saccharolyticus, Cardimonas Caldimonas taiwanensis, Campylobacter gracilis, Campylobacter hominis, Campylobacter sp. Campylobacter sputorum, Campylobacter ureolyticus, Capnocytophaga ochracea, Cardiobacterium hominis, Ketonella morbi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila abortus, Chondromyces robustus, Chryseobacterium aquaticum, Cytolobacter youngae, Cloasibacterium normans, Clostridium cavendishii, Clostridium colicanis, Clostridium jejuense , Clostridium perfringens, Clostridium ramorsum, Clostridium sordellii, Clostridium viride, Comamonas trigena, Corynebacterium accourens, Corynebacterium appendicis, Corynebacterium coileae, Corynebacterium glucuronolyticum, Corynebacterium glutamicum, Corynebacterium zycium, Corynebacterium clappenstettii, Corynebacterium lipophylloflavum, Corynebacterium glutamicum minutissima, Corynebacterium mucifaciens, Corynebacterium nuruki, Corynebacterium pseudogenitalium, Corynebacterium pyrubiciproducens, Corynebacterium shinglar, Corynebacterium striatum, Corynebacterium Umm tuberculostearicum, Corynebacterium xerosis, Cryobacterium psychrophilum, Corynebacterium fraccumfaciens, Cutibacterium acnes, Cutibacterium avidum, Cytophaga xylanolytica, Deinococcus radiophilus, Delftia tsuruhatensis ), Desulfovibrio desulfuricans, Dialister invisus, Dialister micraelophilus, Dialister pneumosintes, Dialister propionisifaciens, Dickeya chrysanthemi , Drea longicatena, Egasera lenta, Eggerthia catenaformis, Eikenella corrodens, Enhydrobacter aerosax, Enterobacter asbriae, Enterobacter cloacae, Enterococcus avium, Enterococcus avium Durance, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus hirae, Erwinia persicina, Erwinia rhapontisi, Erwinia toletana, Escherichia fergusonii, Yu Bacterium brachy, Eubacterium eligens, Eubacterium nodatum, Eubacterium rectale, Eubacterium safenum, Eubacterium silaeum, Eubacterium salsi, Yu Bacterium yuurii, Exiguobacterium acetylicum, Facklamia ignava, Faecalibacterium prausnitzii, F. Filifactor alocis, Finegordia magna, Fusobacterium gonidiaformans, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium periodonticum, Gardnerella vaginalis, Gemella asaccharolytica, Gemella asaccharolytica Gemella bergeri, Gemera hemolyzans, Gemera sanguinis, Geobacillus stearothermophilus, Geobacillus thermocatenulatus, Geobacillus thermoglucosidasius, Geobacter gerviciae (Geobacter grbiciae), Granularatella elegans, Haemophilus ducreyi, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Halomonas meridiana, Halomonas phoceae, Halomonas venusta, Herbaspirillum seropedicae, Janthinobacterium lividum, Jonketera antropi, Klebsiella granulomatis, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, acidophilic lactobacillus, Lactobacillus amylovorus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus coleohominis, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus calvertus, Lactobacillus delbrechii, Lactobacillus phar mentum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus inas, Lactobacillus gensenii ( Lactobacillus jensenii), Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus kalixensis, Lactobacillus kefiranofaciens, Lactobacillus kimchicus, Lactobacillus kitasatonis, Lactobacillus mucosae , Lactobacillus panis, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus pontis, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus altunensis, Lactobacillus vaginalis, Lactococcus lactis, Leptotricia bucaris, Leuconostoc carnosum, Leuconostoc citreum, Leuconostoc garlicum, Leuconostoc lactis, Leuconostoc mesenteroides, Lysinimonas kribbens



is, Mageeibacillus indolicus, Maribacter orientalis, Marinomonas protea, Marinospirillum insulare, Masilia timonae, Megasphaera elsdenii, Megasphaera micronusiformis ( Megasphaera micronuciformis, Mesorhizobium amorphae, Methylobacterium radiotolerans, Methylotenera versatilis, Microbacterium halophilum, Micrococcus luteus, Microterricola viridarii, Mobiluncus curtisii (Mobiluncus curtisii), Mobiluncus mulieris, Mogibacterium thymidum, Moorella glycerini, Moraxella osloensis, Morganella morganii, Moryella indoligenes, Murdosiella asacarothica , Mycoplasma alvi, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma muris, Mycoplasma salivarium, Negativebicoccus succinicivorans , Neisseria flava, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria mucosa, Neisseria subflava, Nevskia ramosa, Nevskia soli, Nitlily grouptoll alkaphyllus, Odribacter splanchnicus , Oligella uresularis thralis), Orsenella gourd, Paenibacillus amylolyticus, Paenibacillus humicus, Paenibacillus pabuli, Paenibacillus pasadenensis, Paenibacillus pini, Paenibacillus validus, Pantoea agglomerans, Parabacteroides meldae, Paraburkholderia caryophylli, Paracoccus ii, Parastreptomyces abscessus, Parvimonas micula, Pectobacterium betabusculorum (Pectobacterium betavasculorum), Pectobacterium carotovorum, Pediococcus acidilactici, Pediococcus ethanolidurans, Pedobacter alluvionis, Pedobacter wanjuense, Pelomonas aqua Pelomonas aquatica, Peptococcus niger, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptoniphilus gorbachii, Peptoniphilus haley, Peptoniphilus indolicus, Peptoniphilus lacrimaris, Peptoniphilus massiliensis ), Peptostreptococcus anerobius, Peptostreptococcus massiliae, Peptostreptococcus massiliae, Peptostreptococcus stomatis, Photobacterium angustum, Photobacterium frigidifilm (Photo bacterium frigidiphilum), Photobacterium phosphoreum, Porphyromonas asacarolitica, Porphyromonas benonis, Porphyromonas catoniae, Porphyromonas endodontalis, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas somerae, Porphyromonas weenonis, Prevotella amnii, Prevotella barroniae, Prevotella bergensis, Prevotella vivia, Prevotella bukkae, Prevotella buccaris, Prevotella ・Colorans (Prevotella colorans), Prevotella copri, Prevotella corpus, Prevotella dentalis, Prevotella denticola, Prevotella disiens, Prevotella intermedia, Prevotella loescheii, Prevotella marshii , Prevotella melaninogenica, Prevotella micans), Prevotella nigrescens, Prevotella oris, Prevotella pleuritidis, Prevotella ruminicola, Prevotella shahii, Prevotella starcorrea), Prevotella timonensis, Prevotella velolaris, Pro Pionimicrobium lymphophilum, Proteus mirabilis, Pseudomonas abietaniphila, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas amygdali, Pseudomonas azotoformans, Pseudomonas chlororaphis chlororaphis, Pseudomonas cuatrocienegasensis, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fulva, Pseudomonas lutea, Pseudomonas musidolens, Pseudomonas oleovorans, Pseudomonas orientalis, Pseudomonas pseudoalkaligenes, Pseudomonas psychrophila, Pseudomonas putida, Pseudomonas synxantha ( Pseudomonas synxantha, Pseudomonas syringae, Pseudomonas tolaasii, Pseudopropionibacterium propionicum, Rahnella aquatilis, Ralstonia picketi, Ralstonia solanacearum), Raoultella planticola, Rhizobacter dauci, Rhizobium etoli, Rhodococcus fascians, Rhodopseudomonas palustris, Rosebria intestinalis, Roseburia inulinivorans, Lotia Mushiraginosa, Ruminococcus broomyi, Ruminococcus gnavas, Ruminococcus torquis, Sanguibacter keddieii, Sediminibacterium salmoneum, Selenomonas bovis, Serratia fonti Serratia fonticola, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Shewanella algae, Shewanella amazonensis, Shigella boydii, Sonne fungus, Slacchia excigua , Sneathia amnii, Sneathia sanguinegens, Solobacterium moorei, Sorangium Cellulosum, Sphingobium amiens, Sphingobium japonicum, Sphingobium yanoicyae ( Sphingobium yanoikuyae), Sphingomonas wittichii, Sporosarcina aquimarina, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus capitis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus schleiferi, Staphylococcus simiae, Staphylococcus simiae Staphylococcus simulans, Staphylococcus warneri, Stenotrophomonas maltophilia, Stenoxybacter acetivorans, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus australis, Streptococcus equinus, Streptococcus gallolyticus, Streptococcus infantis, Streptococcus intermegius, Streptococcus lutetiensis, Streptococcus marimammalium, Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, Streptococcus oralis, Streptococcus parasanguinis, Streptococcus phocae, Streptococcus pseudopneumo Streptococcus pseudopneumoniae, Streptococcus salivarius, Streptococcus sanguiinis, Streptococcus thermophilus, Stella wadsworthensis, Tanerella forsythia, Terrahaemophilus aromaticivorans, Treponema denticola, Treponema maltophilum, Treponema parvum , Treponema vincentii, Trueperella bernardiae, Turicella otaitidis, Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Varibaculum cambriens, Variovorax paradoxus, Veillonella atipica , Veillonella disper, Veillonella montpellierensis, Veillonella parvula, Virgibacillus proomii, Viridibacillus arenosi, Viridibacillus arvi, Weissella sivaria ( Weissella cibaria, Weissella soli, Xanthomonas campestris, Xanthomonas vesicatoria, Zobellia laminariae, and Zoogloea ramigera.

一実施形態において、標的化される細菌は、大腸菌である。特定の実施形態において、前記標的化される細菌は、志賀毒素産生大腸菌(STEC)である。 In one embodiment, the targeted bacterium is E. coli. In certain embodiments, the targeted bacterium is Shiga-toxin-producing E. coli (STEC).

標的化される細菌集団は、上記において定義される目的の1つ又はいくつかの細菌を含み得る。特に、標的化される細菌集団は、大腸菌及び上記において定義される目的の1つ又はいくつかの他の細菌を含み得る。 The targeted bacterial population may contain one or several bacteria of interest as defined above. In particular, the targeted bacterial population may include E. coli and one or several other bacteria of interest as defined above.

したがって、細菌送達ビヒクルを調製するために使用されるバクテリオファージ、そして細菌送達ビヒクルは、ペイロードを特異的に送達するために、細菌の前述の属及び/又は種の任意の1つ又は複数に由来する細菌細胞を標的化(例えば、特異的に標的化)し得る。 Accordingly, the bacteriophage used to prepare the bacterial delivery vehicle, and the bacterial delivery vehicle may be derived from any one or more of the aforementioned genera and/or species of bacteria to specifically deliver the payload. can target (eg, specifically target) bacterial cells that

一実施形態において、標的化される細菌は、病原性細菌である。標的にされる細菌は、病毒細菌であり得る。 In one embodiment, the targeted bacteria are pathogenic bacteria. The targeted bacterium can be a pathogenic bacterium.

標的化される細菌は、抗菌耐性細菌、例えば、広域スペクトルベータラクタマーゼ産生(ESBL)大腸菌、ESBL肺炎桿菌、バンコマイシン耐性エンテロコッカス(VRE)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、多剤耐性(MDR)アシネトバクター・バウマニ、MDRエンテロバクター属菌、及びその組み合わせからなる群から選択されるもの、であり得る。標的化される細菌は、広域スペクトルベータラクタマーゼ産生(ESBL)大腸菌株類からなる群から選択することができる。 Bacteria targeted include antimicrobial-resistant bacteria such as broad-spectrum beta-lactamase-producing (ESBL) Escherichia coli, ESBL Klebsiella pneumoniae, vancomycin-resistant Enterococcus (VRE), methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), multidrug-resistant (MDR) Acinetobacter - selected from the group consisting of baumannii, MDR Enterobacter, and combinations thereof. The targeted bacteria can be selected from the group consisting of broad-spectrum beta-lactamase-producing (ESBL) E. coli strains.

或いは、標的化される細菌は、所定の種のマイクロバイオームの細菌、例えば、ヒト微生物叢の細菌であり得る。 Alternatively, the targeted bacteria can be bacteria of the microbiome of a given species, eg, bacteria of the human microbiota.

本開示は、本明細書において説明されるようなペイロードを含有する細菌送達ビヒクルを対象とする。細菌送達ビヒクルは、細菌ウイルスから調製される。細菌送達ビヒクルは、ペイロードを、標的化された細菌内に導入することができるように選択される。 The present disclosure is directed to bacterial delivery vehicles containing payloads as described herein. Bacterial delivery vehicles are prepared from bacterial viruses. Bacterial delivery vehicles are selected so that the payload can be introduced into the targeted bacteria.

本明細書において開示される細菌送達ビヒクルが由来し得る細菌ウイルスは、バクテリオファージを含む。場合により、バクテリオファージは、非特許文献8の分類学に基づいて、ミオウイルス(Myoviridae)科、ポドウイルス(Podoviridae)科、シフォビラーダ(Siphoviridae)科、及びアッカーマンビリダエ(Ackermannviridae)科からなるカウドウイルス目から選択される。 Bacterial viruses from which the bacterial delivery vehicles disclosed herein can be derived include bacteriophages. Optionally, the bacteriophage is a caudvirus consisting of the families Myoviridae, Podoviridae, Siphoviridae, and Ackermannviridae, based on the taxonomy of Non-Patent Document 8. selected by the eye.

バクテリオファージは、ミオウイルス(Myoviridae)科(例えば、限定はされないが、Cp220ウイルス属、Cp8ウイルス属、Ea214ウイルス属、Felixo1ウイルス属、Moogleウイルス属、Suspウイルス属、Hp1ウイルス属、P2ウイルス属、Kayウイルス属、P100ウイルス属、Silviaウイルス属、Spo1ウイルス属、Tsarbombaウイルス属、Twortウイルス属、Cc31ウイルス属、Jd18ウイルス属、Js98ウイルス属、Kp15ウイルス属、Moonウイルス属、Rb49ウイルス属、Rb69ウイルス属、S16ウイルス属、Schizot4ウイルス属、Sp18ウイルス属、T4ウイルス属、Cr3ウイルス属、Se1ウイルス属、V5ウイルス属、Abouoウイルス属、Agateウイルス属、Agrican357ウイルス属、Ap22ウイルス属、Arv1ウイルス属、B4ウイルス属、Bastilleウイルス属、Bc431ウイルス属、Bcep78ウイルス属、Bcepmuウイルス属、Biquartaウイルス属、Bxz1ウイルス属、Cd119ウイルス属、Cp51ウイルス属、Cvm10ウイルス属、Eah2ウイルス属、Elウイルス属、Hapunaウイルス属、Jimmerウイルス属、Kpp10ウイルス属、M12ウイルス属、Machinaウイルス属、Marthaウイルス属、Msw3ウイルス属、Muウイルス属、Myohaloウイルス属、Nit1ウイルス属、P1ウイルス属、Pakpunaウイルス属、Pbunaウイルス属、Phikzウイルス属、Rheph4ウイルス属、Rsl2ウイルス属、Rslunaウイルス属、Secunda5ウイルス属、Sep1ウイルス属、Spn3ウイルス属、Svunaウイルス属、Tg1ウイルス属、Vhmlウイルス属及びWphウイルス属)から選択され得る。 Bacteriophages are members of the Myoviridae family (e.g., but not limited to, Cp220 virus, Cp8 virus, Ea214 virus, Felixol virus, Moogle virus, Susp virus, Hp1 virus, P2 virus, Kay virus, P100 virus, Silvia virus, Spo1 virus, Tsarbomba virus, Twort virus, Cc31 virus, Jd18 virus, Js98 virus, Kp15 virus, Moon virus, Rb49 virus, Rb69 virus Genus S16 virus, Schizot4 virus, Sp18 virus, T4 virus, Cr3 virus, Se1 virus, V5 virus, Abouo virus, Agate virus, Agrican357 virus, Ap22 virus, Arv1 virus, B4 virus, Bastille virus, Bc431 virus, Bcep78 virus, Bcepmu virus, Biquarta virus, Bxz1 virus, Cd119 virus, Cp51 virus, Cvm10 virus, Eah2 virus, El virus, Hapuna virus genus, Jimmer virus, Kpp10 virus, M12 virus, Machina virus, Martha virus, Msw3 virus, Mu virus, Myohalo virus, Nit1 virus, P1 virus, Pakpuna virus, Pbuna virus, Phikz virus, Rheph4 virus, Rsl2 virus, Rsluna virus, Secunda5 virus, Sep1 virus, Spn3 virus, Svuna virus, Tg1 virus, Vhml virus and Wph virus).

バクテリオファージは、ポドウイルス(Podoviridae)科(例えば、限定はされないが、Fri1ウイルス属、Kp32ウイルス属、Kp34ウイルス属、Phikmvウイルス属、Pradoウイルス属、Sp6ウイルス属、T7ウイルス属、Cp1ウイルス属、P68ウイルス属、Phi29ウイルス属、Nona33ウイルス属、Pocjウイルス属、Tl2011ウイルス属、Bcep22ウイルス属、Bpp1ウイルス属、Cba41ウイルス属、Dfl12ウイルス属、Ea92ウイルス属、Epsilon15ウイルス属、F116ウイルス属、G7cウイルス属、Jwalphaウイルス属、Kf1ウイルス属、Kpp25ウイルス属、Lit1ウイルス属、Luz24ウイルス属、Luz7ウイルス属、N4ウイルス属、Nonanaウイルス属、P22ウイルス属、Pageウイルス属、Phieco32ウイルス属、Prtbウイルス属、Sp58ウイルス属、Una961ウイルス属及びVp5ウイルス属)から選択され得る。 Bacteriophages are members of the Podoviridae family (e.g., but not limited to, Fri1 virus, Kp32 virus, Kp34 virus, Phikmv virus, Prado virus, Sp6 virus, T7 virus, Cp1 virus, P68 virus). Virus, Phi29 virus, Nona33 virus, Pocj virus, Tl2011 virus, Bcep22 virus, Bpp1 virus, Cba41 virus, Dfl12 virus, Ea92 virus, Epsilon15 virus, F116 virus, G7c virus , Jwalpha virus, Kf1 virus, Kpp25 virus, Lit1 virus, Luz24 virus, Luz7 virus, N4 virus, Nonana virus, P22 virus, Page virus, Phieco32 virus, Prtb virus, Sp58 virus genera, Una961 virus genera and Vp5 virus genera).

バクテリオファージは、サイフォウイルス(Siphoviridae)科(例えば、限定はされないが、Camウイルス属、Likaウイルス属、R4ウイルス属、Acadianウイルス属、Cooperウイルス属、Pg1ウイルス属、Pipefishウイルス属、Rosebushウイルス属、Brujitaウイルス属、Che9cウイルス属、Hawkeyeウイルス属、Plotウイルス属、Jerseyウイルス属、K1gウイルス属、Sp31ウイルス属、Lmd1ウイルス属、Una4ウイルス属、Bongoウイルス属、Reyウイルス属、Buttersウイルス属、Charlieウイルス属、Rediウイルス属、Baxterウイルス属、Nymphadoraウイルス属、Bignuzウイルス属、Fishburneウイルス属、Phayonceウイルス属、Kp36ウイルス属、Rogue1ウイルス属、Rtpウイルス属、T1ウイルス属、Tlsウイルス属、Ab18ウイルス属、Amigoウイルス属、Anatoleウイルス属、Andromedaウイルス属、Attisウイルス属、Barnyardウイルス属、Bernal13ウイルス属、Biseptimaウイルス属、Bronウイルス属、C2ウイルス属、C5ウイルス属、Cba181ウイルス属、Cbastウイルス属、Ceciウイルス属、Che8ウイルス属、Chiウイルス属、Cjw1ウイルス属、Corndogウイルス属、Cronusウイルス属、D3112ウイルス属、D3ウイルス属、Decurroウイルス属、Demosthenesウイルス属、Doucetteウイルス属、E125ウイルス属、Eiauウイルス属、Ff47ウイルス属、Gaiaウイルス属、Gilesウイルス属、Gordonウイルス属、Gordtnkウイルス属、Harrisonウイルス属、Hk578ウイルス属、Hk97ウイルス属、Jenstウイルス属、Jwxウイルス属、Kellezioウイルス属、Korraウイルス属、L5ウイルス属、Lambdaウイルス属、Laroyeウイルス属、Liefieウイルス属、Marvinウイルス属、Mudcatウイルス属、N15ウイルス属、Nonagウイルス属、Np1ウイルス属、Omegaウイルス属、P12002ウイルス属、P12024ウイルス属、P23ウイルス属、P70ウイルス属、Pa6ウイルス属、Pamx74ウイルス属、Patienceウイルス属、Pbi1ウイルス属、Pepy6ウイルス属、Pfr1ウイルス属、Phic31ウイルス属、Phicbkウイルス属、Phietaウイルス属、Phifelウイルス属、Phijl1ウイルス属、Pis4aウイルス属、Psaウイルス属、Psimunaウイルス属、Rdjlウイルス属、Rer2ウイルス属、Sap6ウイルス属、Send513ウイルス属、Septima3ウイルス属、Seuratウイルス属、Sextaecウイルス属、Sfi11ウイルス属、Sfi21dt1ウイルス属、Sitaraウイルス属、Sk1ウイルス属、Slashウイルス属、Smoothieウイルス属、Soupsウイルス属、Spbetaウイルス属、Ssp2ウイルス属、T5ウイルス属、Tankウイルス属、Tin2ウイルス属、Titanウイルス属、Tm4ウイルス属、Tp21ウイルス属、Tp84ウイルス属、Triaウイルス属、Trigintaduoウイルス属、Vegasウイルス属、Vendettaウイルス属、Wbetaウイルス属、Wildcatウイルス属、Wizardウイルス属、Woesウイルス属、Xp10ウイルス属、Ydn12ウイルス属及びYuaウイルス属)から選択され得る。 Bacteriophages are members of the Siphoviridae family (e.g., but not limited to, Cam virus genera, Lika virus genera, R4 virus genera, Acadian virus genera, Cooper virus genera, Pg1 virus genera, Pipefish virus genera, Rosebush virus genera, Brujita virus, Che9c virus, Hawkeye virus, Plot virus, Jersey virus, K1g virus, Sp31 virus, Lmd1 virus, Una4 virus, Bongo virus, Rey virus, Butters virus, Charlie virus genus Redi virus, Baxter virus, Nymphadora virus, Bignuz virus, Fishburne virus, Phayonce virus, Kp36 virus, Rogue1 virus, Rtp virus, T1 virus, Tls virus, Ab18 virus, Amigo virus, Anatole virus, Andromeda virus, Attis virus, Barnyard virus, Bernal13 virus, Biseptima virus, Bron virus, C2 virus, C5 virus, Cba181 virus, Cbast virus, Ceci virus genera, Che8 virus, Chi virus, Cjw1 virus, Corndog virus, Cronus virus, D3112 virus, D3 virus, Decurro virus, Demosthenes virus, Doucette virus, E125 virus, Eiau virus, Ff47 virus, Gaia virus, Giles virus, Gordon virus, Gordtnk virus, Harrison virus, Hk578 virus, Hk97 virus, Jenst virus, Jwx virus, Kellezio virus, Korra virus, L5 virus Genus, Lambda virus, Laroye virus, Liefie virus, Marvin virus, Mudcat virus, N15 virus, Nonag virus, Np1 virus, Omega virus, P12002 virus, P12024 virus, P23 virus, P70 virus genus, Pa6 virus Pamx74 virus, Patience virus, Pbi1 virus, Pepy6 virus, Pfr1 virus, Phic31 virus, Phicbk virus, Phieta virus, Phifel virus, Phijl1 virus, Pis4a virus, Psa virus, Psimuna virus, Rdjl virus, Rer2 virus, Sap6 virus, Send513 virus, Septima3 virus, Seurat virus, Sextaec virus, Sfi11 virus, Sfi21dt1 virus, Sitara virus, Sk1 virus, Slash virus genus Smoothie virus, Soups virus, Spbeta virus, Ssp2 virus, T5 virus, Tank virus, Tin2 virus, Titan virus, Tm4 virus, Tp21 virus, Tp84 virus, Tria virus, Trigintaduo virus, Vegas virus, Vendetta virus, Wbeta virus, Wildcat virus, Wizard virus, Woes virus, Xp10 virus, Ydn12 virus and Yua virus).

バクテリオファージは、アッカーマンビリダエ科、(例えば、これらに限定されるわけではないが、Ag3ウイルス属、ライムストーンウイルス(Limestonevirus)属、Cba120ウイルス属、及びVi1ウイルス属等)から選択され得る。 The bacteriophage may be selected from the Ackermannviridae family, such as, but not limited to, Ag3 virus, Limestone virus, Cba120 virus, and Vi1 virus genera.

場合により、バクテリオファージは、カウドウイルス目の一部ではないが、未分類の目を有する科、例えば、限定はされないが、テクチウイルス(Tectiviridae)科(例えば、アルファテクチウイルス(Alphatectiviridae)属、ベータテクチウイルス(Betatectiviridae)属)、コルチコウイルス(Corticoviridae)科(例えば、コルチコウイルス属)、イノウイルス(Inoviridae)科(例えば、Fibroウイルス属、Habeniウイルス属、イノウイルス属、Lineaウイルス属、Plectroウイルス属、Saetiウイルス属、Vespertilioウイルス属)、シストウイルス(Cystoviridae)科(例えば、シストウイルス属)、レビウイルス(Leviviridae)科(例えば、Alloレビウイルス属、レビウイルス属)、ミクロウイルス(Microviridae)科(例えば、Alpha3ミクロウイルス属、G4ミクロウイルス属、Phix174ミクロウイルス属、Bdelloミクロウイルス属、Chlamydiaミクロウイルス属、Spiroミクロウイルス属)及びプラズマウイルス(Plasmaviridae)科(例えば、プラズマウイルス属)由来である。 Optionally, the bacteriophage is not part of the Caudoviridae, but a family with an unclassified order, such as, but not limited to, the Tectiviridae family (e.g., the genus Alphatectiviridae, Betatectiviridae genus), Corticoviridae family (e.g., Corticovirus genus), Inoviridae family (e.g., Fibrovirus genus, Habenivirus genus, Inovirus genus, Lineavirus genus, Plectrovirus, Saetivirus, Vespertiliovirus), Cystoviridae family (e.g., Cystovirus genus), Leviviridae family (e.g., Allo Levivirus, Levivirus genus), Microvirus (Microviridae) ) (e.g. Alpha3 Microvirus, G4 Microvirus, Phix174 Microvirus, Bdello Microvirus, Chlamydia Microvirus, Spiro Microvirus) and Plasmaviridae (e.g. Plasmaviridae) is.

場合により、バクテリオファージは、標的化古細菌であり、カウドウイルス目の一部ではないが、未分類の目を有する科、例えば限定はされないが、Ampullaウイルス科、フセロウイルス科、Globuloウイルス科、グッタウイルス科、リポスリクスウイルス科、Pleolipoウイルス科、ルディウイルス科、Salterproウイルス及びBicaudaウイルス科由来である。 Optionally, the bacteriophage is a targeted archaea and is not part of the Caudoviridae, but a family with an unclassified order, such as, but not limited to, Ampulviridae, Fuceroviridae, Globuloviridae, They are from the Guttaviridae, Lipothrixviridae, Pleolipoviridae, Rudiviridae, Salterproviridae and Bicaudaviridae families.

細菌属及びそれらの公知の宿主特異的細菌ウイルスの完全に網羅しているわけではないリストを以下の段落に提示する。本明細書において開示されるキメラRBP及び/又は分岐鎖状RBP及び/又は組換えgpJタンパク質及び/又は組換えgpHタンパク質、並びに細菌送達ビヒクルは、非限定的な例として、下記のファージから操作され得る。同意語及び表記揺れは、括弧に示す。同音異義語は、それらが生じる度に繰り返す(例えば、D、D、d)。名前の無いファージは、「NN」によって示し、横にそれらの属及びそれらの番号を括弧に示す。 A non-exhaustive list of bacterial genera and their known host-specific bacterial viruses is provided in the following paragraphs. The chimeric RBPs and/or branched RBPs and/or recombinant gpJ proteins and/or recombinant gpH proteins and bacterial delivery vehicles disclosed herein are engineered from the following phages, as non-limiting examples: obtain. Synonyms and spelling variations are shown in parentheses. Homonyms repeat each time they occur (eg, D, D, d). Unnamed phages are indicated by "NN", next to their genus and their number in brackets.

アクチノミセス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Av-I、Av-2、Av-3、BF307、CTl、CT2、CT3、CT4、CT6、CT7、CT8及び1281。 Bacteria of the genus Actinomyces can be infected by the following phages: Av-I, Av-2, Av-3, BF307, CT1, CT2, CT3, CT4, CT6, CT7, CT8 and 1281.

アエロモナス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:AA-I、Aeh2、N、PMl、TP446、3、4、11、13、29、31、32、37、43、43-10T、51、54、55R.1、56、56RR2、57、58、59.1、60、63、Aehl、F、PM2、1、25、31、40RR2.8t、(syn= 44R)、(syn= 44RR2.8t)、65、PM3、PM4、PM5及びPM6。 Bacteria of the genus Aeromonas can be infected by the following phages: AA-I, Aeh2, N, PMl, TP446, 3, 4, 11, 13, 29, 31, 32, 37, 43, 43-10T, 51, 54, 55R.1, 56, 56RR2, 57, 58, 59.1, 60, 63, Aehl, F, PM2, 1, 25, 31, 40RR2.8t, (syn=44R), (syn=44RR2.8t), 65, PM3, PM4, PM5 and PM6.

バチルス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:A、aizl、Al-K-I、B、BCJAl、BCl、BC2、BLLl、BLl、BP142、BSLl、BSL2、BSl、BS3、BS8、BS15、BS18、BS22、BS26、BS28、BS31、BS104、BS105、BS106、BTB、B1715V1、C、CK-I、Coll、Corl、CP-53、CS-I、CSi、D、D、D、D5、entl、FP8、FP9、Fsi、FS2、FS3、FS5、FS8、FS9、G、GH8、GT8、GV-I、GV-2、GT-4、g3、gl2、gl3、gl4、gl6、gl7、g21、g23、g24、g29、H2、kenl、KK-88、Kuml、Kyul、J7W-1、LP52、(syn= LP-52)、L7、Mexl、MJ-I、mor2、MP-7、MplO、MP12、MP14、MP15、Neol、N°2、N5、N6P、PBCl、PBLA、PBPl、P2、S-a、SF2、SF6、Shal、Sill、SP02、(syn= ΦSPP1)、SPβ、STI、Sti、SU-Il、t、TbI、Tb2、Tb5、TbIO、Tb26、Tb51、Tb53、Tb55、Tb77、Tb97、Tb99、Tb560、Tb595、Td8、Td6、Tdl5、TgI、Tg4、Tg6、Tg7、Tg9、TgIO、TgIl、Tgl3、Tgl5、Tg21、Tinl、Tin7、Tin8、Tinl3、Tm3、Tocl、Togl、toll、TP-I、TP-10vir、TP-15c、TP-16c、TP-17c、TP-19、TP35、TP51、TP-84、Tt4、Tt6、type A、type B、type C、type D、type E、Tφ3、VA-9、W、wx23、wx26、Yunl、α、γ、pl l、φmed-2、φT、φμ-4、φ3T、φ75、φlO5、(syn= φlO5)、IA、IB、1-97A、1-97B、2、2、3、3、3、5、12、14、20、30、35、36、37、38、41C、51、63、64、138D、I、II、IV、NN-バチルス(13)、alel、Arl、AR2、AR3、AR7、AR9、Bace-11、(syn= 11)、Bastille、BLl、BL2、BL3、BL4、BL5、BL6、BL8、BL9、BP12
4、BS28、BS80、Ch、CP-51、CP-54、D-5、darl、denl、DP-7、entl、FoSi、FoS2、FS4、FS6、FS7、G、gall、gamma、Gel、GF-2、Gsi、GT-I、GT-2、GT-3、GT-4、GT-5、GT-6、GT-7、GV-6、gl5、19、110、Isi、K、MP9、MP13、MP21、MP23、MP24、MP28、MP29、MP30、MP32、MP34、MP36、MP37、MP39、MP40、MP41、MP43、MP44、MP45、MP47、MP50、NLP-I、No.l、N17、N19、PBSl、PKl、PMBl、PMB12、PMJl、S、SPOl、SP3、SP5、SP6、SP7、SP8、SP9、SplO、SP-15、SP50、(syn= SP-50)、SP82、SST、subl、SW、Tg8、Tgl2、Tgl3、Tgl4、thul、thuΛ、thuS、Tin4、Tin23、TP-13、TP33、TP50、TSP-I、type V、type VI、V、Vx、β22、φe、φNR2、φ25、φ63、1、1、2、2C、3NT、4、5、6、7、8、9、10、12、12、17、18、19、21、138、III、4(B.メガテリウン(B. megateriwn))、4(B.セファエリクス(B. sphaericus))、AR13、BPP-IO、BS32、BS107、Bl、B2、GA-I、GP-IO、GV-3、GV-5、g8、MP20、MP27、MP49、Nf、PP5、PP6、SF5、Tgl8、TP-I、Versailles、φl5、φ29、1-97、837/IV、mι-バチルス(1)、BatlO、BSLlO、BSLI l、BS6、BSI l、BS16、BS23、BslOl、BS102、gl8、morl、PBLl、SN45、thu2、thu3、TmI、Tm2、TP-20、TP21、TP52、type F、type G、type IV、HN-BacMus (3)、BLE、(syn= θc)、BS2、BS4、BS5、BS7、BlO、B12、BS20、BS21、F、MJ-4、PBA12、AP50、AP50-04、AP50-11、AP50-23、AP50-26、AP50-27及びBam35。以下のバチルス特異的ファージは欠失している:DLP10716、DLP-11946、DPB5、DPB12、DPB21、DPB22、DPB23、GA-2、M、No. IM、PBLB、PBSH、PBSV、PBSW、PBSX、PBSY、PBSZ、phi、Spa、type 1及びμ。 Bacillus bacteria can be infected by the following phages: A, aizl, Al-KI, B, BCJAl, BCl, BC2, BLLl, BLl, BP142, BSLl, BSL2, BSl, BS3, BS8, BS15, BS18, BS22, BS26, BS28, BS31, BS104, BS105, BS106, BTB, B1715V1, C, CK-I, Coll, Corl, CP-53, CS-I, CSi, D, D, D, D5, entl, FP8, FP9, Fsi, FS2, FS3, FS5, FS8, FS9, G, GH8, GT8, GV-I, GV-2, GT-4, g3, gl2, gl3, gl4, gl6, gl7, g21, g23, g24, g29, H2, kenl, KK-88, Kuml, Kyul, J7W-1, LP52, (syn= LP-52), L7, Mexl, MJ-I, mor2, MP-7, MplO, MP12, MP14, MP15, Neol, N°2, N5, N6P, PBCl, PBLA, PBPl, P2, Sa, SF2, SF6, Shal, Sill, SP02, (syn = ΦSPP1), SPβ, STI, Sti, SU-Il, t, TbI, Tb2, Tb5, TbIO, Tb26, Tb51, Tb53, Tb55, Tb77, Tb97, Tb99, Tb560, Tb595, Td8, Td6, Tdl5, TgI, Tg4, Tg6, Tg7, Tg9, TgIO, TgIl, Tgl3, Tgl5, Tg21, Tinl, Tin7, Tin8, Tinl3, Tm3, Tocl, Togl, toll, TP-I, TP-10vir, TP-15c, TP-16c, TP-17c, TP-19, TP35, TP51, TP-84, Tt4, Tt6, type A, type B, type C, type D, type E, Tφ3, VA-9, W, wx23, wx26, Yunl, α, γ, pll, φmed-2, φT, φμ-4, φ3T, φ75, φlO5, (syn=φlO5), IA, IB, 1-97A, 1-97B, 2, 2, 3, 3, 3, 5, 12, 14, 20, 30, 35, 36, 37, 38, 41C, 51, 63, 64, 138D, I, II, IV, NN-Bacillus (13), alel, Arl, AR2, AR3, AR7, AR9, Bace-11, (syn=11), Bastille, BLl, BL2 , BL3, BL4, BL5, BL6, BL8, BL9, BP12
4, BS28, BS80, Ch, CP-51, CP-54, D-5, darl, denl, DP-7, entl, FoSi, FoS2, FS4, FS6, FS7, G, gall, gamma, Gel, GF- 2, Gsi, GT-I, GT-2, GT-3, GT-4, GT-5, GT-6, GT-7, GV-6, gl5, 19, 110, Isi, K, MP9, MP13, MP21, MP23, MP24, MP28, MP29, MP30, MP32, MP34, MP36, MP37, MP39, MP40, MP41, MP43, MP44, MP45, MP47, MP50, NLP-I, No.l, N17, N19, PBSl, PKl, PMBl, PMB12, PMJl, S, SPOl, SP3, SP5, SP6, SP7, SP8, SP9, SplO, SP-15, SP50, (syn= SP-50), SP82, SST, subl, SW, Tg8, Tgl2, Tgl3, Tgl4, thul, thuΛ, thuS, Tin4, Tin23, TP-13, TP33, TP50, TSP-I, type V, type VI, V, Vx, β22, φe, φNR2, φ25, φ63, 1, 1, 2, 2C, 3NT, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12, 17, 18, 19, 21, 138, III, 4 (B. megateriwn), 4 (B. sphaericus), AR13, BPP-IO, BS32, BS107, Bl, B2, GA-I, GP-IO, GV-3, GV-5, g8, MP20, MP27, MP49, Nf, PP5, PP6, SF5, Tgl8, TP-I, Versailles, φl5, φ29, 1-97, 837/IV, mι-Bacillus(1), BatlO, BSLlO, BSLIl, BS6, BSIl, BS16, BS23 , BslOl, BS102, gl8, morl, PBLl, SN45, thu2, thu3, TmI, Tm2, TP-20, TP21, TP52, type F, type G, type IV, HN-BacMus (3), BLE, (syn= θc), BS2, BS4, BS5, BS7, BlO, B12, BS20, BS21, F, MJ-4, PBA12, AP50, AP50-04, AP50-11, AP50-23, AP50-26, AP50-27 and Bam35 . The following Bacillus-specific phages are deleted: DLP10716, DLP-11946, DPB5, DPB12, DPB21, DPB22, DPB23, GA-2, M, No. IM, PBLB, PBSH, PBSV, PBSW, PBSX, PBSY , PBSZ, phi, Spa, type 1 & μ.

バクテロイデス(Bacteriodes)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:ad I2、Baf-44、Baf-48B、Baf-64、Bf-I、Bf-52、B40-8、Fl、βl、φAl、φBrOl、φBrO2、11、67.1、67.3、68.1、mt-バクテロイデス(3)、Bf42、Bf71、HN-ブデロビブリオ(1)及びBF-41。 Bacteria of the genus Bacteriodes can be infected by the following phages: ad I2, Baf-44, Baf-48B, Baf-64, Bf-I, Bf-52, B40-8, Fl, βl, φAl, φBrOl, φBrO2, 11, 67.1, 67.3, 68.1, mt-Bacteroidetes (3), Bf42, Bf71, HN-buderovibrio (1) and BF-41.

ボルデテラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:134及びNN-ボルデテラ(3)。 Bacteria of the genus Bordetella can be infected by the following phages: 134 and NN-Bordetella (3).

ボレリア(Borrellia)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-ボレリア(1)及びNN-ボレリア(2)。 Bacteria of the genus Borrelia can be infected by the following phages: NN-Borrelia (1) and NN-Borrelia (2).

ブルセラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る: A422、Bk、(syn= Berkeley)、BM29、FOi、(syn= Fol)、(syn= FQl)、D、FP2、(syn= FP2)、(syn= FD2)、Fz、(syn= Fz75/13)、(syn= Firenze 75/13)、(syn= Fi)、Fi、(syn= Fl)、Fim、(syn= FIm)、(syn= Fim)、FiU、(syn= FlU)、(syn= FiU)、F2、(syn= F2)、F3、(syn= F3)、F4、(syn= F4)、F5、(syn= F5)、F6、F7、(syn= F7)、F25、(syn= F25)、(syn= ￡25)、F25U、(syn= F25u)、(syn= F25U)、(syn= F25V)、F44、(syn- F44)、F45、(syn= F45)、F48、(syn= F48)、I、Im、M、MC/75、M51、(syn= M85)、P、(syn= D)、S708、R、Tb、(syn= TB)、(syn= Tbilisi)、W、(syn= Wb)、(syn= Weybridge)、X、3、6、7、10/1、(syn= 10)、(syn= F8)、(syn= F8)、12m、24/11、(syn= 24)、(syn= F9)、(syn= F9)、45/111、(syn= 45)、75、84、212/XV、(syn= 212)、(syn= Fi0)、(syn= FlO)、371/XXIX、(syn= 371)、(syn= Fn)、(syn= Fl l)及び513。 Brucella bacteria can be infected by the following phages: A422, Bk, (syn=Berkeley), BM29, FOi, (syn=Fol), (syn=FQl), D, FP2, (syn=FP2), (syn= FD2), Fz, (syn= Fz75/13), (syn= Firenze 75/13), (syn= Fi), Fi, (syn= Fl), Fim, (syn= FIm), (syn= Fim), FiU, (syn= FlU), (syn= FiU), F2, (syn= F2), F3, (syn= F3), F4, (syn= F4), F5, (syn= F5), F6 , F7, (syn= F7), F25, (syn= F25), (syn= £25), F25U, (syn= F25u), (syn= F25U), (syn= F25V), F44, (syn- F44 ), F45, (syn= F45), F48, (syn= F48), I, Im, M, MC/75, M51, (syn= M85), P, (syn= D), S708, R, Tb, (syn= TB), (syn= Tbilisi), W, (syn= Wb), (syn= Weybridge), X, 3, 6, 7, 10/1, (syn= 10), (syn= F8), (syn= F8), 12m, 24/11, (syn= 24), (syn= F9), (syn= F9), 45/111, (syn= 45), 75, 84, 212/XV, (syn = 212), (syn=Fi0), (syn=FlO), 371/XXIX, (syn=371), (syn=Fn), (syn=Fl l) and 513.

バークホルデリア(Burkholderia)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:CP75、NN-バークホルデリア(1)及び42。 Bacteria of the genus Burkholderia can be infected by the following phages: CP75, NN-Burkholderia (1) and 42.

カンピロバクター属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:C type、NTCC12669、NTCC12670、NTCC12671、NTCC12672、NTCC12673、NTCC12674、NTCC12675、NTCC12676、NTCC12677、NTCC12678、NTCC12679、NTCC12680、NTCC12681、NTCC12682、NTCC12683、NTCC12684、32f、111c、191、NN-カンピロバクター(2)、Vfi-6、(syn= V19)、VfV-3、V2、V3、V8、V16、(syn= Vfi-1)、V19、V20(V45)、V45、(syn= V-45)及びNN-カンピロバクター(1)。 カンピロバクター属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:C type、NTCC12669、NTCC12670、NTCC12671、NTCC12672、NTCC12673、NTCC12674、NTCC12675、NTCC12676、NTCC12677、NTCC12678、NTCC12679、NTCC12680、NTCC12681、NTCC12682、NTCC12683、NTCC12684、32f , 111c, 191, NN-Campylobacter (2), Vfi-6, (syn = V19), VfV-3, V2, V3, V8, V16, (syn = Vfi-1), V19, V20 (V45), V45 , (syn=V-45) and NN-Campylobacter (1).

クラミジア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Chpl。 Bacteria of the genus Chlamydia can be infected by the following phages: Chpl.

クロストリジウム属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:CAKl、CA5、Ca7、CEβ、(syn= 1C)、CEγ、Cldl、c-n71、c-203 Tox-、DEβ、(syn= ID)、(syn= lDt0X+)、HM3、KMl、KT、Ms、NAl、(syn= Naltox+)、PA135Oe、Pfo、PL73、PL78、PL81、Pl、P50、P5771、P19402、lCt0X+、2Ct0X＼ 2D3 (syn= 2Dt0X+)、3C、(syn= 3Ctox+)、4C、(syn= 4Ct0X+)、56、III-l、NN-Clostridium (61)、NBlt0X+、αl、CAl、HMT、HM2、PFl5 P-23、P-46、Q-05、Q-oe、Q-16、Q-21、Q-26、Q-40、Q-46、S111、SA02、WA01、WA03、Wm、W523、80、C、CA2、CA3、CPTl、CPT4、cl、c4、c5、HM7、H11/A1、H18/Ax、FWS23、Hi58ZA1、K2ZA1、K21ZS23、ML、NA2t0X; Pf2、Pf3、Pf4、S9ZS3、S41ZA1、S44ZS23、α2、41、112ZS23、214/S23、233/Ai、234/S23、235/S23、II-l、II-2、II-3、NN-クロストリジウム(12)、CAl、Fl、K、S2、1、5及びNN-クロストリジウム(8)。 Clostridium bacteria can be infected by the following phages: CAKl, CA5, Ca7, CEβ, (syn=1C), CEγ, Cldl, c-n71, c-203 Tox-, DEβ, (syn=ID), (syn= lDt0X+), HM3, KMl, KT, Ms, NAl, (syn= Naltox+), PA135Oe, Pfo, PL73, PL78, PL81, Pl, P50, P5771, P19402, lCt0X+, 2Ct0X\2D3 (syn= 2Dt0X+) , 3C, (syn= 3Ctox+), 4C, (syn= 4Ct0X+), 56, III-l, NN-Clostridium (61), NBlt0X+, αl, Cal, HMT, HM2, PF15 P-23, P-46, Q -05, Q-oe, Q-16, Q-21, Q-26, Q-40, Q-46, S111, SA02, WA01, WA03, Wm, W523, 80, C, CA2, CA3, CPTl, CPT4 , cl, c4, c5, HM7, H11/A1, H18/Ax, FWS23, Hi58ZA1, K2ZA1, K21ZS23, ML, NA2t0X; , 233/Ai, 234/S23, 235/S23, II-l, II-2, II-3, NN-clostridium (12), CAl, Fl, K, S2, 1, 5 and NN-clostridium (8) .

コリネバクテリウム属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:CGKl(欠失)、A、A2、A3、AlOl、A128、A133、A137、A139、A155、A182、B、BF、B17、B18、B51、B271、B275、B276、B277、B279、B282、C、capi、CCl、CGl、CG2、CG33、CL31、Cog、(syn= CG5)、D、E、F、H、H-I、hqi、hq2、11ZH33、Ii/31、J、K、K、(syn= Ktox")、L、L、(syn= Ltox+)、M、MC-I、MC-2、MC-3、MC-4、MLMa、N、O、ovi、ov2、ov3、P、P、R、RP6、RS29、S、T、U、UB1、ub2、UH1、UH3、uh3、uh5、uh6、β、(syn= βtox+)、βhv64、βvir、γ、(syn= γtoχ-)、γl9、δ、(syn= δ'ox+)、p、(syn= ptoχ-)、Φ9、φ984、ω、IA、1/1180、2、2/1180、5/1180、5ad/9717、7/4465、8/4465、8ad/10269、10/9253、13Z9253、15/3148、21/9253、28、29、55、2747、2893、4498及び5848。 Bacteria of the genus Corynebacterium can be infected by the following phages: CGKl (deleted), A, A2, A3, AlOl, A128, A133, A137, A139, A155, A182, B, BF, B17, B18, B51, B271, B275, B276, B277, B279, B282, C, capi, CCl, CGl, CG2, CG33, CL31, Cog, (syn= CG5), D, E, F, H, H-I, hqi, hq2, 11ZH33, Ii/31, J, K, K, (syn= Ktox"), L, L, (syn= Ltox+), M, MC-I, MC-2, MC-3, MC-4, MLMa, N , O, ovi, ov2, ov3, P, P, R, RP6, RS29, S, T, U, UB1, ub2, UH1, UH3, uh3, uh5, uh6, β, (syn= βtox+), βhv64, βvir , γ, (syn= γtoχ-), γl9, δ, (syn= δ'ox+), p, (syn= ptoχ-), Φ9, φ984, ω, IA, 1/1180, 2, 2/1180, 5 /1180, 5ad/9717, 7/4465, 8/4465, 8ad/10269, 10/9253, 13Z9253, 15/3148, 21/9253, 28, 29, 55, 2747, 2893, 4498 and 5848.

エンテロコッカス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:DF78、Fl、F2、1、2、4、14、41、867、Dl、SB24、2BV、182、225、C2、C2F、E3、E62、DS96、H24、M35、P3、P9、SBlOl、S2、2BII、5、182a、705、873、881、940、1051、1057、21096C、NN-エンテロコッカス(1)、PEl、Fl、F3、F4、VD13、1、200、235及び341。 Bacteria of the genus Enterococcus can be infected by the following phages: DF78, Fl, F2, 1, 2, 4, 14, 41, 867, Dl, SB24, 2BV, 182, 225, C2, C2F, E3, E62, DS96, H24, M35, P3, P9, SBlOl, S2, 2BII, 5, 182a, 705, 873, 881, 940, 1051, 1057, 21096C, NN-Enterococcus (1), PEl, Fl, F3, F4, VD13 , 1, 200, 235 and 341.

エリシペロスリクス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-エリシペロスリクス(Eiysipelothrix)(1)。 Bacteria of the genus Erysipelothrix can be infected by the following phage: NN-Eiysipelothrix (1).

エシェリキア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:BW73、B278、D6、D108、E、El、E24、E41、FI-2、FI-4、FI-5、HI8A、Ffl8B、i、MM、Mu、(syn= mu)、(syn= MuI)、(syn= Mu-I)、(syn= MU-I)、(syn= MuI)、(syn= μ)、025、PhI-5、Pk、PSP3、Pl、PlD、P2、P4(欠失)、Sl、Wφ、φK13、φR73(欠失)、φl、φ2、φ7、φ92、ψ(欠失)、7 A、8φ、9φ、15(欠失)、18、28-1、186、299、HH-エシェリキア(2)、AB48、CM、C4、C16、DD-VI、(syn= Dd-Vi)、(syn= DDVI)、(syn= DDVi)、E4、E7、E28、FIl、FI3、H、Hl、H3、H8、K3、M、N、ND-2、ND-3、ND4、ND-5、ND6、ND-7、Ox-I (syn= OXl)、(syn= HF)、Ox-2 (syn= 0x2)、(syn= 0X2)、Ox-3、Ox-4、Ox-5、(syn= 0X5)、Ox-6、(syn= 66F)、(syn= φ66t)、(syn= φ66t-)5 0111、PhI-I、RB42、RB43、RB49、RB69、S、SaI-I、Sal-2、Sal-3、Sal-4、Sal-5、Sal-6、TC23、TC45、TuII*-6、(syn= TuII*)、TuIP-24、TuII*46、TuIP-60、T2、(syn= ganuTia)、(syn= γ)、(syn= PC)、(syn= P.C.)、(syn= T-2)、(syn= T2)、(syn= P4)、T4、(syn= T-4)、(syn= T4)、T6、T35、αl、1、IA、3、(syn= Ac3)、3A、3T+、(syn= 3)、(syn= Ml)、5φ、(syn= φ5)、9266Q、CFO103、HK620、J、K、KlF、m59、no. A、no. E、no. 3、no. 9、N4、sd、(syn= Sd)、(syn= SD)、(syn= Sa)3 (syn= sd)、(syn= SD)、(syn= CD)、T3、(syn= T-3)、(syn= T3)、T7、(syn= T-7)、(syn= T7)、WPK、W31、ΔH、φC3888、φK3、φK7、φK12、φV-1、Φ04-CF、Φ05、Φ06、Φ07、φl、φl.2、φ20、φ95、φ263、φlO92、φl、φll、(syn= φW)、Ω8、1、3、7、8、26、27、28-2、29、30、31、32、38、39、42、933W、NN-エシェリキア(1)、Esc-7-11、AC30、CVX-5、Cl、DDUP、ECl、EC2、E21、E29、Fl、F26S、F27S、Hi、HK022、HK97、(syn= ΦHK97)、HK139、HK253、HK256、K7、ND-I、no.D、PA-2、q、S2、Tl、(syn= α)、(syn= P28)、(syn= T-I)、(syn= Tx)、T3C、T5、(syn= T-5)、(syn= T5)、UC-I、w、β4、γ2、λ(syn= lambda)、(syn= Φλ)、ΦD326、φγ、Φ06、Φ7、Φ10、φ80、χ、(syn= χi)、(syn= φχ)、(syn= φχi)、2、4、4A、6、8A、102、150、168、174、3000、AC6、AC7、AC28、AC43、AC50、AC57、AC81、AC95、HK243、KlO、ZG/3A、5、5A、21EL、H19-J、及び933H。 Bacteria of the genus Escherichia can be infected by the following phages: BW73, B278, D6, D108, E, El, E24, E41, FI-2, FI-4, FI-5, HI8A, Ffl8B, i, MM, Mu, (syn= mu), (syn= MuI), (syn= Mu-I), (syn= MU-I), (syn= MuI), (syn= μ), 025, PhI-5, Pk, PSP3, Pl, PlD, P2, P4 (deletion), Sl, Wφ, φK13, φR73 (deletion), φl, φ2, φ7, φ92, ψ (deletion), 7A, 8φ, 9φ, 15 (deletion) ), 18, 28-1, 186, 299, HH-Escherichia (2), AB48, CM, C4, C16, DD-VI, (syn= Dd-Vi), (syn= DDVI), (syn= DDVi ), E4, E7, E28, FIl, FI3, H, Hl, H3, H8, K3, M, N, ND-2, ND-3, ND4, ND-5, ND6, ND-7, Ox-I ( syn= OXl), (syn= HF), Ox-2 (syn= 0x2), (syn= 0X2), Ox-3, Ox-4, Ox-5, (syn= 0X5), Ox-6, (syn = 66F), (syn=φ66t), (syn=φ66t-)5 0111, PhI-I, RB42, RB43, RB49, RB69, S, SaI-I, Sal-2, Sal-3, Sal-4, Sal -5, Sal-6, TC23, TC45, TuII * -6, (syn = TuII * ), TuIP-24, TuII * 46, TuIP-60, T2, (syn = ganuTia), (syn = γ), ( syn= PC), (syn= PC), (syn= T-2), (syn= T2), (syn= P4), T4, (syn= T-4), (syn= T4), T6, T35 , αl, 1, IA, 3, (syn = Ac3), 3A, 3T+, (syn = 3), (syn = Ml), 5φ, (syn = φ5), 9266Q, CFO103, HK620, J, K, KlF , m59, no. A, no. E, no. 3, no. 9, N4, sd, (syn= Sd), (syn= SD), (syn= Sa)3 (syn= sd), (syn= SD), (syn= CD), T3, (syn= T-3), (syn= T3), T7, (syn= T-7), (syn= T7), WPK, W31, ΔH, φC3888, φK3, φK7, φK12, φV-1, φ04-CF, φ05, φ06, φ07, φl, φl.2, φ20, φ95, φ263, φlO92, φl, φll, (syn=φW), Ω8, 1, 3, 7, 8, 26, 27, 28-2, 29, 30, 31, 32, 38, 39, 42, 933W, NN-Escherichia (1), Esc-7-11, AC30, CVX-5 , Cl, DDUP, ECl, EC2, E21, E29, Fl, F26S, F27S, Hi, HK022, HK97, (syn=ΦHK97), HK139, HK253, HK256, K7, ND-I, no.D, PA-2 , q, S2, Tl, (syn= α), (syn= P28), (syn= TI), (syn= Tx), T3C, T5, (syn= T-5), (syn= T5), UC -I, w, β4, γ2, λ(syn= lambda), (syn= Φλ), ΦD326, φγ, Φ06, Φ7, Φ10, φ80, χ, (syn= χi), (syn= φχ), (syn = φχi), 2, 4, 4A, 6, 8A, 102, 150, 168, 174, 3000, AC6, AC7, AC28, AC43, AC50, AC57, AC81, AC95, HK243, KlO, ZG/3A, 5, 5A, 21EL, H19-J, and 933H.

フソバクテリウム属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-フソバクテリウム(2)、fv83-554/3、fv88-531/2、227、fv2377、fv2527及びfv8501。 Bacteria of the genus Fusobacterium can be infected by the following phages: NN-Fusobacterium (2), fv83-554/3, fv88-531/2, 227, fv2377, fv2527 and fv8501.

ヘモフィリス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:HPl、S2及びN3。 Bacteria of the genus Haemophilus can be infected by the following phages: HPl, S2 and N3.

ヘリコバクター属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:HPl及び^^-ヘリコバクター(1)。 Bacteria of the genus Helicobacter can be infected by the following phages: HPl and ^^-Helicobacter (1).

クレブシエラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:AIO-2、KI4B、Kl6B、Kl9、(syn= K19)、Kl14、Kl15、Kl21、Kl28、Kl29、KI32、Kl33、Kl35、Kl106B、Kl171B、Kl181B、Kl832B、AIO-I、AO-I、AO-2、AO-3、FC3-10、K、Kl1、(syn= KIl)、Kl2、(syn= K12)、Kl3、(syn= K13)、(syn= Kl 70/11)、Kl4、(syn= K14)、Kl5、(syn= K15)、Kl6、(syn= K16)、Kl7、(syn= K17)、Kl8、(syn= K18)、Kl19、(syn= K19)、Kl27、(syn= K127)、Kl31、(syn= K131)、Kl35、Kl171B、II、VI、IX、CI-I、Kl4B、Kl8、Kl11、Kl12、Kl13、Kl16、Kl17、Kl18、Kl20、Kl22、Kl23、Kl24、Kl26、Kl30、Kl34、Kl106B、KIi65B、Kl328B、KLXI、K328、P5046、11、380、III、IV、VII、VIII、FC3-11、Kl2B、(syn= K12B)、Kl25、(syn= K125)、Kl42B、(syn= K142)、(syn= K142B)、Kl181B、(syn= KIl 81)、(syn= K1181B)、Kl765/!、(syn= K1765/1)、Kl842B、(syn= K1832B)、Kl937B、(syn= K1937B)、Ll、φ28、7、231、483、490、632及び864/100。 Klebsiella bacteria can be infected by the following phages: AIO-2, KI4B, Kl6B, Kl9, (syn=Kl9), Kl14, Kl15, Kl21, Kl28, Kl29, KI32, Kl33, Kl35, Kl106B, Kl171B, Kl181B, Kl832B, AIO-I, AO-I, AO-2, AO-3, FC3-10, K, Kl1, (syn= KIl), Kl2, (syn= K12), Kl3, (syn= K13), (syn= Kl 70/11), Kl4, (syn= K14), Kl5, (syn= K15), Kl6, (syn= K16), Kl7, (syn= K17), Kl8, (syn= K18), Kl19 , (syn= K19), Kl27, (syn= K127), Kl31, (syn= K131), Kl35, Kl171B, II, VI, IX, CI-I, Kl4B, Kl8, Kl11, Kl12, Kl13, Kl16, Kl17 , Kl18, Kl20, Kl22, Kl23, Kl24, Kl26, Kl30, Kl34, Kl106B, KIi65B, Kl328B, KLXI, K328, P5046, 11, 380, III, IV, VII, VIII, FC3-11, Kl2B, (syn= K12B), Kl25, (syn= K125), Kl42B, (syn= K142), (syn= K142B), Kl181B, (syn= KIl 81), (syn= K1181B), Kl765/!, (syn= K1765/1 ), Kl842B, (syn=K1832B), Kl937B, (syn=K1937B), Ll, φ28, 7, 231, 483, 490, 632 and 864/100.

レプトスピラ(Lepitospira)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:LEl、LE3、LE4及び～NN-レプトスピラ(1)。 Bacteria of the genus Lepitospira can be infected by the following phages: LEl, LE3, LE4 and ~NN-Leptospira (1).

リステリア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:A511、01761、4211、4286、(syn= BO54)、A005、A006、A020、A500、A502、A511、Al 18、A620、A640、B012、B021、B024、B025、B035、B051、B053、B054、B055、B056、BlOl、BI lO、B545、B604、B653、C707、D441、HSO47、HlOG、H8/73、H19、H21、H43、H46、H107、H108、HI lO、H163/84、H312、H340、H387、H391/73、H684/74、H924A、PSA、U153、φMLUP5、(syn= P35)、00241、00611、02971A、02971C、5/476、5/911、5/939、5/11302、5/11605、5/11704、184、575、633、699/694、744、900、1090、1317、1444、1652、1806、1807、1921/959、1921/11367、1921/11500、1921/11566、1921/12460、1921/12582、1967、2389、2425、2671、2685、3274、3550、3551、3552、4276、4277、4292、4477、5337、5348/11363、5348/11646、5348/12430、5348/12434、10072、11355C、11711A、12029、12981、13441、90666、90816、93253、907515、910716及びNN-リステリア(15)。 Listeria bacteria can be infected by the following phages: A511, 01761, 4211, 4286, (syn=BO54), A005, A006, A020, A500, A502, A511, Al 18, A620, A640, B012, B021. , B024, B025, B035, B051, B053, B054, B055, B056, BlOl, BIlO, B545, B604, B653, C707, D441, HSO47, HlOG, H8/73, H19, H21, H43, H46, H107, H108, HI lO, H163/84, H312, H340, H387, H391/73, H684/74, H924A, PSA, U153, φMLUP5, (syn= P35), 00241, 00611, 02971A, 02971C, 5/476, 5 /911, 5/939, 5/11302, 5/11605, 5/11704, 184, 575, 633, 699/694, 744, 900, 1090, 1317, 1444, 1652, 1806, 1807, 1921/959, 1921 /11367, 1921/11500, 1921/11566, 1921/12460, 1921/12582, 1967, 2389, 2425, 2671, 2685, 3274, 3550, 3551, 3552, 4276, 4277, 4292, 4477, 5337, 5133648/1 , 5348/11646, 5348/12430, 5348/12434, 10072, 11355C, 11711A, 12029, 12981, 13441, 90666, 90816, 93253, 907515, 910716 and NN-Listeria (15).

モルガネラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:47。 Bacteria of the genus Morganella can be infected by the following phages:47.

マイコバクテリウム属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:13、AGl、ALi、ATCC 11759、A2、B.C3、BG2、BKl、BK5、butyricum、B-I、B5、B7、B30、B35、Clark、Cl、C2、DNAIII、DSP1、D4、D29、GS4E、(syn= GS4E)、GS7、(syn= GS-7)、(syn= GS7)、IPa、lacticola、Legendre、Leo、L5、(syn= ΦL-5)、MC-I、MC-3、MC-4、minetti、MTPHI l、Mx4、MyF3P/59a、phlei、(syn= phlei 1)、phlei 4、Polonus II、rabinovitschi、smegmatis、TM4、TM9、TMlO、TM20、Y7、YlO、φ630、IB、IF、IH、1/1、67、106、1430、Bl、(syn= Bol)、B24、D、D29、F-K、F-S、HP、Polonus I、Roy、Rl、(syn= Rl-Myb)、(syn= Ri)、11、31、40、50、103a、103b、128、3111-D、3215-D及びNN-マイコバクテリウム(1)。 Bacteria of the genus Mycobacterium can be infected by the following phages: 13, AGl, ALi, ATCC 11759, A2, B.C3, BG2, BKl, BK5, butyricum, B-I, B5, B7, B30, B35, Clark. , Cl, C2, DNAIII, DSP1, D4, D29, GS4E, (syn= GS4E), GS7, (syn= GS-7), (syn= GS7), IPa, lacticola, Legendre, Leo, L5, (syn= ΦL-5), MC-I, MC-3, MC-4, minetti, MTPHI l, Mx4, MyF3P/59a, phlei, (syn= phlei 1), phlei 4, Polonus II, rabinovitschi, smegmatis, TM4, TM9 , TMlO, TM20, Y7, YlO, φ630, IB, IF, IH, 1/1, 67, 106, 1430, Bl, (syn= Bol), B24, D, D29, F-K, F-S, HP, Polonus I, Roy, Rl, (syn=Rl-Myb), (syn=Ri), 11, 31, 40, 50, 103a, 103b, 128, 3111-D, 3215-D and NN-Mycobacterium (1).

ナイセリア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Group I、group II及びNPl。 Bacteria of the genus Neisseria can be infected by the following phages: Group I, group II and NPI.

ノカルジア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:MNP8、NJ-L、NS-8、N5及びTtiN-ノカルジア。 Bacteria of the genus Nocardia can be infected by the following phages: MNP8, NJ-L, NS-8, N5 and TtiN-Nocardia.

プロテウス(Proteus)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Pm5、13vir、2/44、4/545、6/1004、13/807、20/826、57、67b、78、107/69、121、9/0、22/608、30/680、PmI、Pm3、Pm4、Pm6、Pm7、Pm9、PmIO、PmI l、Pv2、πl、φm、7/549、9B/2、10A/31、12/55、14、15、16/789、17/971、19A/653、23/532、25/909、26/219、27/953、32A/909、33/971、34/13、65、5006M、7480b、VI、13/3a、Clichy 12、π2600、φχ7、1/1004、5/742、9、12、14、22、24/860、2600/D52、Pm8及び24/2514。 Bacteria of the genus Proteus can be infected by the following phages: Pm5, 13vir, 2/44, 4/545, 6/1004, 13/807, 20/826, 57, 67b, 78, 107/69. , 121, 9/0, 22/608, 30/680, PmI, Pm3, Pm4, Pm6, Pm7, Pm9, PmIO, PmIl, Pv2, πl, φm, 7/549, 9B/2, 10A/31, 12/55, 14, 15, 16/789, 17/971, 19A/653, 23/532, 25/909, 26/219, 27/953, 32A/909, 33/971, 34/13, 65, 5006M, 7480b, VI, 13/3a, Clichy 12, π2600, φχ7, 1/1004, 5/742, 9, 12, 14, 22, 24/860, 2600/D52, Pm8 and 24/2514.

プロビデンシア(Providencia)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:PL25、PL26、PL37、9211/9295、9213/921 Ib、9248、7/R49、7476/322、7478/325、7479、7480、9000/9402及び9213/921 Ia。 Bacteria of the genus Providencia can be infected by the following phages: PL25, PL26, PL37, 9211/9295, 9213/921 Ib, 9248, 7/R49, 7476/322, 7478/325, 7479, 7480, 9000/9402 and 9213/921 Ia.

シュードモナス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:PfI、(syn= Pf-I)、Pf2、Pf3、PP7、PRRl、7s、im-シュードモナス(1)、AI-I、AI-2、B 17、B89、CB3、Col 2、Col 11、Col 18、Col 21、C154、C163、C167、C2121、E79、F8、ga、gb、H22、K1、M4、N2、Nu、PB-I、(syn= PBl)、pfl6、PMN17、PPl、PP8、Psal、PsPl、PsP2、PsP3、PsP4、PsP5、PS3、PS17、PTB80、PX4、PX7、PYOl、PYO2、PYO5、PYO6、PYO9、PYOlO、PYO13、PYO14、PYO16、PYO18、PYO19、PYO20、PYO29、PYO32、PYO33、PYO35、PYO36、PYO37、PYO38、PYO39、PYO41、PYO42、PYO45、PYO47、PYO48、PYO64、PYO69、PYO103、PlK、SLPl、SL2、S2、UNL-I、wy、Yai、Ya4、Yan、φBE、φCTX、φC17、φKZ、(syn= ΦKZ)、φ-LT、Φmu78、φNZ、φPLS-1、φST-1、φW-14、φ-2、1/72、2/79、3、3/DO、4/237、5/406、6C、6/6660、7、7v、7/184、8/280、9/95、10/502、11/DE、12/100、12S、16、21、24、25F、27、31、44、68、71、95、109、188、337、352、1214、HN-シュードモナス(23)、A856、B26、CI-I、CI-2、C5、D、gh-1、Fl 16、HF、H90、K5、K6、Kl 04、K109、K166、K267、N4、N5、O6N-25P、PE69、Pf、PPN25、PPN35、PPN89、PPN91、PP2、PP3、PP4、PP6、PP7、PP8、PP56、PP87、PPl 14、PP206、PP207、PP306、PP651、Psp231a、Pssy401、Pssy9220、psi、PTB2、PTB20、PTB42、PXl、PX3、PXlO、PX12、PX14、PYO70、PYO71、R、SH6、SH133、tf、Ya5、Ya7、φBS、ΦKf77、φ-MC、ΦmnF82、φPLS
27、φPLS743、φS-1、1、2、2、3、4、5、6、7、7、8、9、10、11、12、12B、13、14、15、14、15、16、17、18、19、20、20、21、21、22、23、23、24、25、31、53、73、119x、145、147、170、267、284、308、525、NN-シュードモナス(5)、af、A7、B3、B33、B39、BI-I、C22、D3、D37、D40、D62、D3112、F7、FlO、g、gd、ge、gξ Hwl2、Jb 19、KFl、L°、OXN-32P、O6N-52P、PCH-I、PC13-1、PC35-1、PH2、PH51、PH93、PH132、PMW、PM13、PM57、PM61、PM62、PM63、PM69、PM105、PMl 13、PM681、PM682、PO4、PPl、PP4、PP5、PP64、PP65、PP66、PP71、PP86、PP88、PP92、PP401、PP711、PP891、Pssy41、Pssy42、Pssy403、Pssy404、Pssy420、Pssy923、PS4、PS-IO、Pz、SDl、SLl、SL3、SL5、SM、φC5、φCl l、φCl l-1、φC13、φC15、φMO、φX、φO4、φl l、φ240、2、2F、5、7m、11、13、13/441、14、20、24、40、45、49、61、73、148、160、198、218、222、236、242、246、249、258、269、295、297、309、318、342、350、351、357-1、400-1、HN-シュードモナス(6)、GlOl、M6、M6a、Ll、PB2、Pssyl5、Pssy4210、Pssy4220、PYO12、PYO34、PYO49、PYO50、PYO51、PYO52、PYO53、PYO57、PYO59、PYO200、PX2、PX5、SL4、φO3、φO6及び1214。 Pseudomonas bacteria can be infected by the following phages: PfI, (syn=Pf-I), Pf2, Pf3, PP7, PRRl, 7s, im-Pseudomonas (1), AI-I, AI-2, B 17, B89, CB3, Col 2, Col 11, Col 18, Col 21, C154, C163, C167, C2121, E79, F8, ga, gb, H22, K1, M4, N2, Nu, PB-I, (syn = PBl), pfl6, PMN17, PPl, PP8, Psal, PsPl, PsP2, PsP3, PsP4, PsP5, PS3, PS17, PTB80, PX4, PX7, PYOl, PYO2, PYO5, PYO6, PYO9, PYOlO, PYO13, PYO14, PYO16, PYO18, PYO19, PYO20, PYO29, PYO32, PYO33, PYO35, PYO36, PYO37, PYO38, PYO39, PYO41, PYO42, PYO45, PYO47, PYO48, PYO64, PYO69, PYO103, PlK, SLPl, SL2, S2, UNL- I, wy, Yai, Ya4, Yan, φBE, φCTX, φC17, φKZ, (syn= φKZ), φ-LT, φmu78, φNZ, φPLS-1, φST-1, φW-14, φ-2, 1/ 72, 2/79, 3, 3/DO, 4/237, 5/406, 6C, 6/6660, 7, 7v, 7/184, 8/280, 9/95, 10/502, 11/DE, 12/100, 12S, 16, 21, 24, 25F, 27, 31, 44, 68, 71, 95, 109, 188, 337, 352, 1214, HN-Pseudomonas (23), A856, B26, CI-I , CI-2, C5, D, gh-1, Fl 16, HF, H90, K5, K6, Kl 04, K109, K166, K267, N4, N5, O6N-25P, PE69, Pf, PPN25, PPN35, PPN89 ,PPN91,PP2,PP3,PP4,PP6,PP7,PP8,PP56,PP87,PPl14,PP206,PP207,PP306,PP651,Psp231a,Pssy401,Pssy9220,psi,PTB2,PTB20,PTB42,PXl,PX3,PXlO, PX12, PX14, PYO70, PYO71, R, SH6, SH133, tf, Ya5, Ya7, φBS, ΦKf77, φ-MC, ΦmnF82, φPLS
27, φPLS743, φS-1, 1, 2, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 12B, 13, 14, 15, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20, 21, 21, 22, 23, 23, 24, 25, 31, 53, 73, 119x, 145, 147, 170, 267, 284, 308, 525, NN-Pseudomonas ( 5), af, A7, B3, B33, B39, BI-I, C22, D3, D37, D40, D62, D3112, F7, FlO, g, gd, ge, gξHwl2, Jb 19, KFl, L°, OXN-32P, O6N-52P, PCH-I, PC13-1, PC35-1, PH2, PH51, PH93, PH132, PMW, PM13, PM57, PM61, PM62, PM63, PM69, PM105, PMl 13, PM681, PM682 , PO4, PPl, PP4, PP5, PP64, PP65, PP66, PP71, PP86, PP88, PP92, PP401, PP711, PP891, Pssy41, Pssy42, Pssy403, Pssy404, Pssy420, Pssy923, PS4, PS-IO, Pz, SDl , SLl, SL3, SL5, SM, φC5, φCl l, φCl l-1, φC13, φC15, φMO, φX, φO4, φl l, φ240, 2, 2F, 5, 7m, 11, 13, 13/441, 14, 20, 24, 40, 45, 49, 61, 73, 148, 160, 198, 218, 222, 236, 242, 246, 249, 258, 269, 295, 297, 309, 318, 342, 350, 351, 357-1, 400-1, HN-Pseudomonas (6), GlOl, M6, M6a, Ll, PB2, Pssyl5, Pssy4210, Pssy4220, PYO12, PYO34, PYO49, PYO50, PYO51, PYO52, PYO53, PYO57, PYO59 , PYO200, PX2, PX5, SL4, φO3, φO6 & 1214.

リケッチア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-Rickettsia。 Bacteria of the genus Rickettsia can be infected by the following phage: NN-Rickettsia.

サルモネラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:b、Beccles、CT、d、Dundee、f、FeIs 2、GI、GUI、GVI、GVIII、k、K、i、j、L、01、(syn= 0-1)、(syn= O1)、(syn= O-I)、(syn= 7)、02、03、P3、P9a、PlO、Sab3、Sab5、SanlS、Sanl7、SI、Taunton、ViI、(syn= ViI)、9、imサルモネラ(1)、N-I、N-5、N-IO、N-17、N-22、11、12、16-19、20.2、36、449C/C178、966A/C259、a、B.A.O.R.、e、G4、GUI、L、LP7、M、MG40、N-18、PSA68、P4、P9c、P22、(syn= P22)、(syn= PLT22)、(syn= PLT22)、P22al、P22-4、P22-7、P22-11、SNT-I、SNT-2、SP6、Villi、ViIV、ViV、ViVI、ViVII、Worksop、Sj5、ε34、1,37、1(40)、(syn= φl[40])、1,422、2、2.5、3b、4、5、6,14(18)、8、14(6,7)、10、27、28B、30、31、32、33、34、36、37、39、1412、SNT-3、7-11、40.3、c、C236、C557、C625、C966N、g、GV、G5、Gl 73、h、IRA、Jersey、MB78、P22-1、P22-3、P22-12、Sabl、Sab2、Sab2、Sab4、Sanl、San2、San3、San4、San6、San7、San8、San9、Sanl3、Sanl4、Sanl6、Sanl8、Sanl9、San20、San21、San22、San23、San24、San25、San26、SasLl、SasL2、SasL3、SasL4、SasL5、SlBL、SII、ViII、φl、1、2、3a、3al、1010、Ym-サルモネラ(1)、N-4、SasL6及び27。 Bacteria of the genus Salmonella can be infected by the following phages: b, Beccles, CT, d, Dundee, f, FeIs2, GI, GUI, GVI, GVIII, k, K, i, j, L, 01, ( syn= 0-1), (syn= O1), (syn= O-I), (syn= 7), 02, 03, P3, P9a, PlO, Sab3, Sab5, SanlS, Sanl7, SI, Taunton, ViI, ( syn = ViI), 9, im Salmonella (1), N-I, N-5, N-IO, N-17, N-22, 11, 12, 16-19, 20.2, 36, 449C/C178, 966A/C259 , a, B.A.O.R., e, G4, GUI, L, LP7, M, MG40, N-18, PSA68, P4, P9c, P22, (syn= P22), (syn= PLT22), (syn= PLT22), P22al , P22-4, P22-7, P22-11, SNT-I, SNT-2, SP6, Villi, ViIV, ViV, ViVI, ViVII, Worksop, Sj5, ε34, 1,37, 1(40), (syn = φl[40]), 1,422, 2, 2.5, 3b, 4, 5, 6,14(18), 8, 14(6,7), 10, 27, 28B, 30, 31, 32, 33, 34 , 36, 37, 39, 1412, SNT-3, 7-11, 40.3, c, C236, C557, C625, C966N, g, GV, G5, Gl73, h, IRA, Jersey, MB78, P22-1, P22-3, P22-12, Sabl, Sab2, Sab2, Sab4, Sanl, San2, San3, San4, San6, San7, San8, San9, Sanl3, Sanl4, Sanl6, Sanl8, Sanl9, San20, San21, San22, San23, San24, San25, San26, SasLl, SasL2, SasL3, SasL4, SasL5, SlBL, SII, VIII, φl, 1, 2, 3a, 3al, 1010, Ym-Salmonella (1), N-4, SasL6 and 27.

セラチア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:A2P、PS20、SMB3、SMP、SMP5、SM2、V40、V56、ic、ΦCP-3、ΦCP-6、3M、10/la、20A、34CC、34H、38T、345G、345P、501B、SMB2、SMP2、BC、BT、CW2、CW3、CW4、CW5、Lt232、L2232、L34、L.228、SLP、SMPA、V.43、σ、φCWl、ΦCP6-1、ΦCP6-2、ΦCP6-5、3T、5、8、9F、10/1、2OE、32/6、34B、34CT、34P、37、41、56、56D、56P、6OP、61/6、74/6、76/4、101/8900、226、227、228、229F、286、289、290F、512、764a、2847/10、2847/1Oa、L.359及びSMBl。 Serratia bacteria can be infected by the following phages: A2P, PS20, SMB3, SMP, SMP5, SM2, V40, V56, ic, ΦCP-3, ΦCP-6, 3M, 10/la, 20A, 34CC, 34H, 38T, 345G, 345P, 501B, SMB2, SMP2, BC, BT, CW2, CW3, CW4, CW5, Lt232, L2232, L34, L.228, SLP, SMPA, V.43, σ, φCWl, ΦCP6- 1, ΦCP6-2, ΦCP6-5, 3T, 5, 8, 9F, 10/1, 2OE, 32/6, 34B, 34CT, 34P, 37, 41, 56, 56D, 56P, 6OP, 61/6, 74/6, 76/4, 101/8900, 226, 227, 228, 229F, 286, 289, 290F, 512, 764a, 2847/10, 2847/1Oa, L.359 and SMBl.

シゲラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Fsa、(syn= a)、FSD2d、(syn= D2d)、(syn= W2d)、FSD2E、(syn= W2e)、fv、F6、f7.8、H-Sh、PE5、P90、SfII、Sh、SHm、SHrv、(syn= HIV)、SHvi、(syn= HVI)、SHVvm、(syn= HVIII)、SKγ66、(syn= gamma 66)、(syn= yββ)、(syn= γ66b)、SKm、(syn= SIIIb)5 (syn= UI)、SKw、(syn= Siva)、(syn= IV)、SIC(商標)、(syn= SIVA.)、(syn= IVA)、SKvi、(syn= KVI)、(syn= Svi)、(syn= VI)、SKvm、(syn= Svm)、(syn= VIII)、SKVΠIA、(syn= SvmA)、(syn= VIIIA)、STvi、STK、STx1、STxn、S66、W2、(syn= D2c)、(syn= D20)、φl、φIVb 3-SO-R、8368-SO-R、F7、(syn= FS7)、(syn= K29)、FlO、(syn= FSlO)、(syn= K31)、I1、(syn= alfa)、(syn= FSa)、(syn= Kl 8)、(syn= α)、I2、(syn= a)、(syn= K19)、SG33、(syn= G35)、(syn= SO-35/G)、SG35、(syn= SO-55/G)、SG3201、(syn= SO-3201/G)、SHn、(syn= HII)、SHv、(syn= SHV)、SHx、SHX、SKn、(syn= K2)、(syn= KII)、(syn= Sn)、(syn= SsII)、(syn= II)、SKrv、(syn= Sm)、(syn= SsIV)、(syn= IV)、SK1Va、(syn= Swab)、(syn= SsIVa)、(syn= IVa)、SKV、(syn= K4)、(syn= KV)、(syn= SV)、(syn= SsV)、(syn= V)、SKx、(syn= K9)、(syn= KX)、(syn= SX)、(syn= SsX)、(syn= X)、STV、(syn= T35)、(syn= 35-50-R)、STvm、(syn= T8345)、(syn= 8345-SO-S-R)、W1、(syn= D8)、(syn= FSD8)、W2a、(syn= D2A)、(syn= FS2a)、DD-2、Sf6、FSi、(syn= Fl)、SF6、(syn= F6)、SG42、(syn= SO-42/G)、SG3203、(syn= SO-3203/G)、SKF12、(syn= SsF12)、(syn= F12)、(syn= F12)、STn、(syn= 1881-SO-R)、γ66、(syn= gamma 66a)、(syn= Ssγ66)、φ2、BIl、DDVII、(syn= DD7)、FSD2b、(syn= W2B)、FS2、(syn= F2)、(syn= F2)、FS4、(syn= F4)、(syn= F4)、FS5、(syn= F5)、(syn= F5)、FS9、(syn= F9)、(syn= F9)、FI l、P2-S0-S、SG36、(syn= SO-36/G)、(syn= G36)、SG3204、(syn= SO-3204/G)、SG3244、(syn= SO-3244/G)、SHi、(syn= HI)、SHvπ、(syn= HVII)、SHK、(syn= HIX)、SHx1、SHxπ、(syn= HXn)、SKI、KI、(syn= S1)、(syn= SsI)、SKVII、(syn= KVII)、(syn= Svπ)、(syn= SsVII)、SKIX、(syn= KIX)、(syn= S1x)、(syn= SsIX)、SKXII、(syn= KXII)、(syn= Sxn)、(syn= SsXII)、STi、STffl、STrv、STVi、STvπ、S70、S206、U2-S0-S、3210-SO-S、3859-SO-S、4020-SO-S、φ3、φ5、φ7、φ8、φ9、φlO、φl l、φl3、φl4、φl8、SHm、(syn= Hπi)、SHχi、(syn= HXt)及びSKxI、(syn= KXI)、(syn= Sχi)、(syn= SsXI)、(syn= XI)。 Bacteria of the genus Shigella can be infected by the following phages: Fsa, (syn=a), FSD2d, (syn=D2d), (syn=W2d), FSD2E, (syn=W2e), fv, F6, f7. 8, H-Sh, PE5, P90, SfII, Sh, SHm, SHrv, (syn = HIV), SHvi, (syn = HVI), SHVvm, (syn = HVIII), SKγ66, (syn = gamma 66), ( syn = yββ), (syn = γ66b), SKm, (syn = SIIIb)5 (syn = UI), SKw, (syn = Siva), (syn = IV), SIC™, (syn = SIVA.) , (syn = IVA), SKvi, (syn = KVI), (syn = Svi), (syn = VI), SKvm, (syn = Svm), (syn = VIII), SKVΠIA, (syn = SvmA), ( syn= VIIIA), STvi, STK, STx1, STxn, S66, W2, (syn= D2c), (syn= D20), φl, φIVb 3-SO-R, 8368-SO-R, F7, (syn= FS7 ), (syn = K29), FlO, (syn = FSlO), (syn = K31), I1, (syn = alfa), (syn = FSa), (syn = Kl 8), (syn = α), I2 , (syn= a), (syn= K19), SG33, (syn= G35), (syn= SO-35/G), SG35, (syn= SO-55/G), SG3201, (syn= SO- 3201/G), SHn, (syn= HII), SHv, (syn= SHV), SHx, SHX, SKn, (syn= K2), (syn= KII), (syn= Sn), (syn= SsII) , (syn= II), SKrv, (syn= Sm), (syn= SsIV), (syn= IV), SK1Va, (syn= Swab), (syn= SsIVa), (syn= IVa), SKV, ( syn= K4), (syn= KV), (syn= SV), (syn= SsV), (syn= V), SKx, (syn= K9), (syn= KX), (syn= SX), ( syn= SsX), (syn= X), STV, (syn= T35), (syn= 35-50-R), STvm, (syn= T8345), (syn= 8345-SO-S-R), W1, (syn= D8), (syn= FSD8), W2a, (syn= D2A), (syn= FS2a), DD-2, Sf6, FSi, (syn= Fl ), SF6, (syn= F6), SG42, (syn= SO-42/G), SG3203, (syn= SO-3203/G), SKF12, (syn= SsF12), (syn= F12), (syn = F12), STn, (syn= 1881-SO-R), γ66, (syn= gamma 66a), (syn= Ssγ66), φ2, BIl, DDVII, (syn= DD7), FSD2b, (syn= W2B) , FS2, (syn= F2), (syn= F2), FS4, (syn= F4), (syn= F4), FS5, (syn= F5), (syn= F5), FS9, (syn= F9) , (syn= F9), FIl, P2-S0-S, SG36, (syn= SO-36/G), (syn= G36), SG3204, (syn= SO-3204/G), SG3244, (syn = SO-3244/G), SHi, (syn= HI), SHvπ, (syn= HVII), SHK, (syn= HIX), SHx1, SHxπ, (syn= HXn), SKI, KI, (syn= S1 ), (syn= SsI), SKVII, (syn= KVII), (syn= Svπ), (syn= SsVII), SKIX, (syn= KIX), (syn= S1x), (syn= SsIX), SKXII, (syn= KXII), (syn= Sxn), (syn= SsXII), STi, STffl, STrv, STVi, STvπ, S70, S206, U2-S0-S, 3210-SO-S, 3859-SO-S, 4020-SO-S, φ3, φ5, φ7, φ8, φ9, φlO, φl l, φl3, φl4, φl8, SHm, (syn= Hπi), SHχi, (syn= HXt) and SKxI, (syn= KXI) , (syn= Sχi), (syn= SsXI), (syn= XI).

スタフィロコッカス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:A、EW、K、Ph5、Ph9、PhIO、Phl3、Pl、P2、P3、P4、P8、P9、PlO、RG、SB-i、(syn= Sb-I)、S3K、Twort、ΦSK311、φ812、06、40、58、119、130、131、200、1623、STCl、(syn= stcl)、STC2、(syn= stc2)、44AHJD、68、ACl、AC2、A6"C"、A9"C"、b581、CA-I、CA-2、CA-3、CA-4、CA-5、DI l、L39x35、L54a、M42、Nl、N2、N3、N4、N5、N7、N8、NlO、Ni l、N12、N13、N14、N16、Ph6、Phl2、Phl4、UC-18、U4、U15、Sl、S2、S3、S4、S5、X2、Z1、φB5-2、φD、ω、11、(syn= φl l)、(syn= P11-M15)、15、28、28A、29、31、31B、37、42D、(syn= P42D)、44A、48、51、52、52A、(syn= P52A)、52B、53、55、69、71、(syn= P71)、71A、72、75、76、77、79、80、80α、82、82A、83 A、84、85、86、88、88A、89、90、92、95、96、102、107、108、111、129-26、130、130A、155、157、157A、165、187、275、275A、275B、356、456、459、471、471A、489、581、676、898、1139、1154A、1259、1314、1380、1405、1563、2148、2638A、2638B、2638C、2731、2792A、2792B、2818、2835、2848A、3619、5841、12100、AC3、A8、AlO、A13、b594n、D、HK2、N9、N15、P52、P87、Sl、S6、Z4、φRE、3A、3B、3C、6、7、16、21、42B、42C、42E、44、47、47A5 47C、51、54、54x1、70、73、75、78、81、82、88、93、94、101、105、110、115、129/16、174、594n、1363/14、2460 and mS-スタフィロコッカス(1)。 Bacteria of the genus Staphylococcus can be infected by the following phages: A, EW, K, Ph5, Ph9, PhIO, Phl3, Pl, P2, P3, P4, P8, P9, PlO, RG, SB-i, (syn= Sb-I), S3K, Twort, ΦSK311, φ812, 06, 40, 58, 119, 130, 131, 200, 1623, STCl, (syn= stcl), STC2, (syn= stc2), 44AHJD, 68, ACL, AC2, A6"C", A9"C", b581, CA-I, CA-2, CA-3, CA-4, CA-5, DIl, L39x35, L54a, M42, Nl, N2 , N3, N4, N5, N7, N8, NlO, Nil, N12, N13, N14, N16, Ph6, Phl2, Phl4, UC-18, U4, U15, Sl, S2, S3, S4, S5, X2, Z1, φB5-2, φD, ω, 11, (syn= φl l), (syn= P11-M15), 15, 28, 28A, 29, 31, 31B, 37, 42D, (syn= P42D), 44A , 48, 51, 52, 52A, (syn= P52A), 52B, 53, 55, 69, 71, (syn= P71), 71A, 72, 75, 76, 77, 79, 80, 80α, 82, 82A , 83A, 84, 85, 86, 88, 88A, 89, 90, 92, 95, 96, 102, 107, 108, 111, 129-26, 130, 130A, 155, 157, 157A, 165, 187, 275, 275A, 275B, 356, 456, 459, 471, 471A, 489, 581, 676, 898, 1139, 1154A, 1259, 1314, 1380, 1405, 1563, 2148, 2638A, 2638B, 2638C, 2731, 2792A, 2792B, 2818, 2835, 2848A, 3619, 5841, 12100, AC3, A8, AlO, A13, b594n, D, HK2, N9, N15, P52, P87, Sl, S6, Z4, φRE, 3A, 3B, 3C, 6, 7, 16, 21, 42B, 42C, 42E, 44, 47, 47A5 47C, 51, 54, 54x1, 70, 73, 75, 78, 81, 82, 88, 93, 94, 101, 105, 110 , 115, 129/16, 174, 594n, 1363/14, 2460 and mS-Staphylococcus (1).

ストレプトコッカス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:EJ-I、NN-ストレプトコッカス(Streptococais)(1)、a、Cl、FL0Ths、H39、Cp-I、Cρ-5、Cp-7、Cp-9、Cp-IO、AT298、A5、alO/Jl、alO/J2、alO/J5、alO/J9、A25、BTI l、b6、CAl、c20-l、c20-2、DP-I、Dp-4、DTl、ET42、elO、FA101、FEThs、Fκ、FKKIOI、FKLIO、FKP74、FKH、FLOThs、FyIOl、fl、F10、F20140/76、g、GT-234、HB3、(syn= HB-3)、HB-623、HB-746、M102、O1205、φO1205、PST、PO、Pl、P2、P3、P5、P6、P8、P9、P9、P12、P13、P14、P49、P50、P51、P52、P53、P54、P55、P56、P57、P58、P59、P64、P67、P69、P71、P73、P75、P76、P77、P82、P83、P88、sc、sch、sf、SfIl 1、(syn= SFiI l)、(syn= φSFill)、(syn=ΦSfil l)、(syn= φSfil l)、sfil9、(syn= SFil9)、(syn= φSFil9)、(syn= φSfil9)、Sfi21、(syn= SFi21)、(syn= φSFi21)、(syn= φSfi21)、ST0、STX、st2、ST2、ST4、S3、(syn= φS3)、s265、Φ17、φ42、Φ57、φ80、φ81、φ82、φ83、φ84、φ85、φ86、φ87、φ88、φ89、φ90、φ91、φ92、φ93、φ94、φ95、φ96、φ97、φ98、φ99、φlOO、φlOl、φlO2、φ227、Φ7201、ωl、ω2、ω3、ω4、ω5、ω6、ω8、ωlO、1、6、9、1OF、12/12、14、17SR、19S、24、50/33、50/34、55/14、55/15、70/35、70/36、71/ST15、71/45、71/46、74F、79/37、79/38、80/J4、80/J9、80/ST16、80/15、80/47、80/48、101、103/39、103/40、121/41、121/42、123/43、123/44、124/44
、337/ST17及びmストレプトコッカス(34)。 Bacteria of the genus Streptococcus can be infected by the following phages: EJ-I, NN-Streptococais (1), a, Cl, FL0Ths, H39, Cp-I, Cρ-5, Cp-7, Cp- 9, Cp-IO, AT298, A5, alO/Jl, alO/J2, alO/J5, alO/J9, A25, BTI l, b6, CAL, c20-l, c20-2, DP-I, Dp-4 , DTl, ET42, elO, FA101, FEThs, Fκ, FKKIOI, FKLIO, FKP74, FKH, FLOThs, FyIOl, fl, F10, F20140/76, g, GT-234, HB3, (syn= HB-3), HB -623, HB-746, M102, O1205, φO1205, PST, PO, Pl, P2, P3, P5, P6, P8, P9, P9, P12, P13, P14, P49, P50, P51, P52, P53, P54 , P55, P56, P57, P58, P59, P64, P67, P69, P71, P73, P75, P76, P77, P82, P83, P88, sc, sch, sf, SfIl 1, (syn = SFiI l), ( syn= φSFill), (syn=ΦSfil l), (syn= φSfil l), sfil9, (syn= SFill9), (syn= φSFi9), (syn= φSfil9), Sfi21, (syn= SFi21), (syn= φSFi21), (syn = φSfi21), ST0, STX, st2, ST2, ST4, S3, (syn = φS3), s265, φ17, φ42, φ57, φ80, φ81, φ82, φ83, φ84, φ85, φ86, φ87 , φ88, φ89, φ90, φ91, φ92, φ93, φ94, φ95, φ96, φ97, φ98, φ99, φlOO, φlOl, φlO2, φ227, φ7201, ωl, ω2, ω3, ω4, ω5, ω6, ω8, ωlO , 1, 6, 9, 1OF, 12/12, 14, 17SR, 19S, 24, 50/33, 50/34, 55/14, 55/15, 70/35, 70/36, 71/ST15, 71 /45, 71/46, 74F, 79/37, 79/38, 80/J4, 80/J9, 80/ST16, 80/15, 80/47, 80/48, 101, 103/39, 103/40 , 121/41, 121/42, 123/43, 123/44, 124/44
, 337/ST17 and m Streptococcus (34).

トレポネーマ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-トレポネーマ(1)。 Bacteria of the genus Treponema can be infected by the following phages: NN-Treponema (1).

ビブリオ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:CTXΦ、fs、(syn= si)、fs2、Ivpf5、Vfl2、Vf33、VPIΦ、VSK、v6、493、CP-Tl、ET25、kappa、K139、Labol、)XN-69P、OXN-86、O6N-21P、PB-I、P147、rp-1、SE3、VA-I、(syn= VcA-I)、VcA-2、VPl、VP2、VP4、VP7、VP8、VP9、VPlO、VP17、VP18、VP19、X29、(syn= 29 d'Herelle)、t、ΦHAWI-1、ΦHAWI-2、ΦHAWI-3、ΦHAWI-4、ΦHAWI-5、ΦHAWI-6、ΦHAWI-7、XHAWI-8、ΦHAWI-9、ΦHAWI-10、ΦHCl-1、ΦHC1-2、ΦHC1-3、ΦHC1-4、ΦHC2-1、>HC2-2、ΦHC2-3、ΦHC2-4、ΦHC3-1、ΦHC3-2、ΦHC3-3、ΦHD1S-1、ΦHD1S-2、ΦHD2S-1、ΦHD2S-2、ΦHD2S-3、ΦHD2S-4、ΦHD2S-5、ΦHDO-1、ΦHDO-2、ΦHDO-3、ΦHDO-4、ΦHDO-5、ΦHDO-6、ΦKL-33、ΦKL-34、ΦKL-35、ΦKL-36、ΦKWH-2、ΦKWH-3、ΦKWH-4、ΦMARQ-1、ΦMARQ-2、ΦMARQ-3、ΦMOAT-1、ΦO139、ΦPEL1A-1、ΦPEL1A-2、ΦPEL8A-1、ΦPEL8A-2、ΦPEL8A-3、ΦPEL8C-1、ΦPEL8C-2、ΦPEL13A-1、ΦPEL13B-1、ΦPEL13B-2、ΦPEL13B-3、ΦPEL13B-4、ΦPEL13B-5、ΦPEL13B-6、ΦPEL13B-7、ΦPEL13B-8、ΦPEL13B-9、ΦPEL13B-10、φVP143、φVP253、Φ16、φl38、1- II、5、13、14、16、24、32、493、6214、7050、7227、II、(syn= group II)、(syn= φ2)、V、VIII、～m-ビブリオ(13)、KVP20、KVP40、nt-1、O6N-22P、P68、el、e2、e3、e4、e5、FK、G、I、K、nt-6、Nl、N2、N3、N4、N5、O6N-34P、OXN-72P、OXN-85P、OXN-100P、P、Ph-I、PL163/10、Q
、S、T、φ92、1-9、37、51、57、70A-8、72A-4、72A-10、110A-4、333、4996、I (syn= group I)、III (syn= group III)、VI、(syn= A-Saratov)、VII、IX、X、HN-ビブリオ(6)、pAl、7、7-8、70A-2、71A-6、72A-5、72A-8、108A-10、109A-6、109A-8、l lOA-1、110A-5、110A-7、hv-1、OXN-52P、P13、P38、P53、P65、P108、Pill、TPl3 VP3、VP6、VP12、VP13、70A-3、70A-4、70A-10、72A-1、108A-3、109-B1、110A-2、149、(syn= φl49)、IV、(syn= group IV)、NN-ビブリオ(22)、VP5、VPIl、VP15、VP16、αl、α2、α3a、α3b、353B及びHN-ビブリオ(7)。 Vibrio bacteria can be infected by the following phages: CTXΦ, fs, (syn=si), fs2, Ivpf5, Vfl2, Vf33, VPIΦ, VSK, v6, 493, CP-Tl, ET25, kappa, K139, Labol, )XN-69P, OXN-86, O6N-21P, PB-I, P147, rp-1, SE3, VA-I, (syn= VcA-I), VcA-2, VPl, VP2, VP4, VP7 , VP8, VP9, VPIO, VP17, VP18, VP19, X29, (syn=29 d'Herelle), t, ΦHAWI-1, ΦHAWI-2, ΦHAWI-3, ΦHAWI-4, ΦHAWI-5, ΦHAWI-6, ΦHAWI-7, XHAWI-8, ΦHAWI-9, ΦHAWI-10, ΦHCl-1, ΦHC1-2, ΦHC1-3, ΦHC1-4, ΦHC2-1, >HC2-2, ΦHC2-3, ΦHC2-4, ΦHC3 -1, ΦHC3-2, ΦHC3-3, ΦHD1S-1, ΦHD1S-2, ΦHD2S-1, ΦHD2S-2, ΦHD2S-3, ΦHD2S-4, ΦHD2S-5, ΦHDO-1, ΦHDO-2, ΦHDO-3 , ΦHDO-4, ΦHDO-5, ΦHDO-6, ΦKL-33, ΦKL-34, ΦKL-35, ΦKL-36, ΦKWH-2, ΦKWH-3, ΦKWH-4, ΦMARQ-1, ΦMARQ-2, ΦMARQ -3, ΦMOAT-1, ΦO139, ΦPEL1A-1, ΦPEL1A-2, ΦPEL8A-1, ΦPEL8A-2, ΦPEL8A-3, ΦPEL8C-1, ΦPEL8C-2, ΦPEL13A-1, ΦPEL13B-1, ΦPEL13B-2, ΦPEL13B -3, ΦPEL13B-4, ΦPEL13B-5, ΦPEL13B-6, ΦPEL13B-7, ΦPEL13B-8, ΦPEL13B-9, ΦPEL13B-10, ΦVP143, ΦVP253, Φ16, Φl38, 1-II, 5, 13, 14, 16 , 24, 32, 493, 6214, 7050, 7227, II, (syn = group II), (syn = φ2), V, VIII, ~m-vibrio (13), KVP20, KVP40, nt-1, O6N- 22P, P68, el, e2, e3, e4, e5, FK, G, I, K, nt-6, Nl, N2, N3, N4, N5, O6N-34P, OXN-72P, OXN-85P, OXN- 100P, P, Ph-I, PL163/10, Q
, S, T, φ92, 1-9, 37, 51, 57, 70A-8, 72A-4, 72A-10, 110A-4, 333, 4996, I (syn = group I), III (syn = group III), VI, (syn = A-Saratov), VII, IX, X, HN-vibrio(6), pAl, 7, 7-8, 70A-2, 71A-6, 72A-5, 72A-8, 108A-10, 109A-6, 109A-8, lOA-1, 110A-5, 110A-7, hv-1, OXN-52P, P13, P38, P53, P65, P108, Pill, TPl3 VP3, VP6, VP12, VP13, 70A-3, 70A-4, 70A-10, 72A-1, 108A-3, 109-B1, 110A-2, 149, (syn= φl49), IV, (syn= group IV), NN - Vibrio (22), VP5, VPIl, VP15, VP16, αl, α2, α3a, α3b, 353B and HN-Vibrio (7).

エルシニア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:H、H-I、H-2、H-3、H-4、Lucas 110、Lucas 303、Lucas 404、YerA3、YerA7、YerA20、YerA41、3/M64-76、5/G394-76、6/C753-76、8/C239-76、9/F18167、1701、1710、PST、1/F2852-76、D'Herelle、EV、H、Kotljarova、PTB、R、Y、YerA41、φYerO3-12、3、4/C1324-76、7/F783-76、903、1/M6176及びYer2AT。 Yersinia bacteria can be infected by the following phages: H, H-I, H-2, H-3, H-4, Lucas 110, Lucas 303, Lucas 404, YerA3, YerA7, YerA20, YerA41, 3/M64. -76, 5/G394-76, 6/C753-76, 8/C239-76, 9/F18167, 1701, 1710, PST, 1/F2852-76, D'Herelle, EV, H, Kotljarova, PTB, R , Y, YerA41, φYerO3-12, 3, 4/C1324-76, 7/F783-76, 903, 1/M6176 and Yer2AT.

ある実施形態において、バクテリオファージは、サルモネラウイルスSKML39、シゲラウイルスAG3、ディッケヤウイルスLimestone、ディッケヤウイルスRC2014、エシェリキアウイルスCBA120、エシェリキアウイルスPhaxI、サルモネラウイルス38、サルモネラウイルスDet7、サルモネラウイルスGG32、サルモネラウイルスPM10、サルモネラウイルSFP10、サルモネラウイルスSH19、サルモネラウイルスSJ3、エシェリキアウイルスECML4、サルモネラウイルスMarshall、サルモネラウイルスMaynard、サルモネラウイルスSJ2、サルモネラウイルスSTML131、サルモネラウイルスViI、エルウィニアウイルスEa2809、クレブシエラウイルス0507KN21、セラチアウイルスIME250、セラチアウイルスMAM1、カンピロバクターウイルスCP21、カンピロバクターウイルスCP220、カンピロバクターウイルスCPt10、カンピロバクターウイルスIBB35、カンピロバクターウイルスCP81、カンピロバクターウイルスCP30A、カンピロバクターウイルスCPX、カンピロバクターウイルスNCTC12673、エルウィニアウイルスEa214、エルウィニアウイルスM7、エシェリキアウイルスAYO145A、エシェリキアウイルスEC6、エシェリキアウイルスHY02、エシェリキアウイルスJH2、エシェリキアウイルスTP1、エシェリキアウイルスVpaE1、エシェリキアウイルスwV8、サルモネラウイルスFelixO1、サルモネラウイルスHB2014、サルモネラウイルスMushroom、サルモネラウイルスUAB87、シトロバクターウイルスMoogle、シトロバクターウイルスMordin、エシェリキアウイルスSUSP1、エシェリキアウイルスSUSP2、アエロモナスウイルスphiO18P、ヘモフィルスウイルスHP1、ヘモフィルスウイルスHP2、パスツレラウイルスF108、ビブリオウイルスK139、ビブリオウイルスKappa、バークホルデリアウイルスphi52237、バークホルデリアウイルスphiE122、バークホルデリアウイルスphiE202、エシェリキアウイルス186、エシェリキアウイルスP4、エシェリキアウイルスP2、エシェリキアウイルスWphi、マンヘミアウイルスPHL101、シュードモナスウイルスphiCTX、ラルストニアウイルスRSA1、サルモネラウイルスFels2、サルモネラウイルスPsP3、サルモネラウイルスSopEphi、エルシニアウイルスL413C、スタフィロコッカスウイルスG1、スタフィロコッカスウイルスG15、スタフィロコッカスウイルスJD7、スタフィロコッカスウイルスK、スタフィロコッカスウイルスMCE2014、スタフィロコッカスウイルスP108、スタフィロコッカスウイルスRodi、スタフィロコッカスウイルスS253、スタフィロコッカスウイルスS25-4、スタフィロコッカスウイルスSA12、リステリアウイルスA511、リステリアウイルスP100、スタフィロコッカスウイルスRemus、スタフィロコッカスウイルスSA11、スタフィロコッカスウイルスStau2、バチルスウイルスCamphawk、バチルスウイルスSPO1、バチルスウイルスBCP78、バチルスウイルスTsarBomba、スタフィロコッカスウイルスTwort、エンテロコッカスウイルスphiEC24C、ラクトバチルスウイルスLb338-1、ラクトバチルスウイルスLP65、エンテロバクターウイルスPG7、エシェリキアウイルスCC31、クレブシエラウイルスJD18、クレブシエラウイルスPKO111、エシェリキアウイルスBp7、エシェリキアウイルスIME08、エシェリキアウイルスJS10、エシェリキアウイルスJS98、エシェリキアウイルスQL01、エシェリキアウイルスVR5、エンテロバクターウイルスEap3、クレブシエラウイルスKP15、クレブシエラウイルスKP27、クレブシエラウイルスMatisse、クレブシエラウイルスMiro、シトロバクターウイルスMerlin、シトロバクターウイルスMoon、エシェリキアウイルスJSE、エシェリキアウイルスphi1、エシェリキアウイルスRB49、エシェリキアウイルスHX01、エシェリキアウイルスJS09、エシェリキアウイルスRB69、シゲラウイルスUTAM、サルモネラウイルスS16、サルモネラウイルスSTML198、ビブリオウイルスKVP40、ビブリオウイルスnt1、ビブリオウイルスValKK3、エシェリキアウイルスVR7、エシェリキアウイルスVR20、エシェリキアウイルスVR25、エシェリキアウイルスVR26、シゲラウイルスSP18、エシェリキアウイルスAR1、エシェリキアウイルスC40、エシェリキアウイルスE112、エシェリキアウイルスECML134、エシェリキアウイルスHY01、エシェリキアウイルスIme09、エシェリキアウイルスRB3、エシェリキアウイルスRB14、エシェリキアウイルスT4、シゲラウイルスPss1、シゲラウイルスShfl2、エルシニアウイルスD1、エルシニアウイルスPST、アシネトバクターウイルス133、アエロモナスウイルス65、アエロモナスウイルスAeh1、エシェリキアウイルスRB16、エシェリキアウイルスRB32、エシェリキアウイルスRB43、シュードモナスウイルス42、クロノバクターウイルスCR3、クロノバクターウイルスCR8、クロノバクターウイルスCR9、クロノバクターウイルスPBES02、ペクトバクテリウムウイルスphiTE、クロノバクターウイルスGAP31、エシェリキアウイルス4MG、サルモネラウイルスSE1、サルモネラウイルスSSE121、エシェリキアウイルスFFH2、エシェリキアウイルスFV3、エシェリキアウイルスJES2013、エシェリキアウイルスV5、ブレビバチルスウイルスAbouo、ブレビバチルスウイルスDavies、バチルスウイルスAgate、バチルスウイルスBobb、バチルスウイルスBp8pC、エルウィニアウイルスDeimos、エルウィニアウイルスEa35-70、エルウィニアウイルスRAY、エルウィニアウイルスSimmy50、エルウィニアウイルスSpecialG、アシネトバクターウイルスAB1、アシネトバクターウイルスAB2、アシネトバクターウイルスAbC62、アシネトバクターウイルスAP22、アルスロバクターウイルスArV1、アルスロバクターウイルスTrina、バチルスウイルスAvesoBmore、バチルスウイルスB4、バチルスウイルスBigbertha、バチルスウイルスRiley、バチルスウイルスSpock、バチルスウイルスTroll、バチルスウイルスBastille、バチルスウイルスCAM003、バチルスウイルスBc431、バチルスウイルスBcp1、バチルスウイルスBCP82、バチルスウイルスBM15、バチルスウイルスDeepblue、バチルスウイルスJBP901、バークホルデリアウイルスBcep1、バークホルデリアウイルスBcep43、バークホルデリアウイルスBcep781、バークホルデリアウイルスBcepNY3、キサントモナスウイルスOP2、バークホルデリアウイルスBcepMu、バークホルデリアウイルスphiE255、アエロモナスウイルス44RR2、マイコバクテリウムウイルスAlice、マイコバクテリウムウイルスBxz1、マイコバクテリウムウイルスDandelion、マイコバクテリウムウイルスHyRo、マイコバクテリウムウイルスI3、マイコバクテリウムウイルスNappy、マイコバクテリウムウイルスSebata、クロストリジウムウイルスphiC2、クロストリジウムウイルスphiCD27、クロストリジウムウイルスphiCD119、バチルスウイルスCP51、バチルスウイルスJL、バチルスウイルスShanette、エシェリキアウイルスCVM10、エシェリキアウイルスep3、エルウィニアウイルスAsesino、エルウィニアウイルスEaH2、シュードモナスウイルスEL、ハロモナスウイルスHAP1、ビブリオウイルスVP882、ブレビバチルスウイルスJimmer、ブレビバチルスウイルスOsiris、シュードモナスウイルスAb03、シュードモナスウイルスKPP10、シュードモナスウイルスPAKP3、シノリゾビウムウイルスM7、シノリゾビウムウイルスM12、シノリゾビウムウイルスN3、エルウィニアウイルスMachina、アルスロバクターウイルスBrent、アルスロバクターウイルスJawnski、アルスロバクターウイルスMartha、アルスロバクターウイルスSonny、エドワージエラウイルスMSW3、エドワージエラウイルスPEi21、エシェリキアウイルスMu、シゲラウイルスSfMu、ハロバクテリウムウイルスphiH、バチルスウイルスGrass、バチルスウイルスNIT1、バチルスウイルスSPG24、アエロモナスウイルス43、エシェリキアウイルスP1、シュードモナスウイルスCAb1、シュードモナスウイルスCAb02、シュードモナスウイルスJG004、シュードモナスウイルスPAKP1、シュードモナスウイルスPAKP4、シュードモナスウイルスPaP1、バークホルデリアウイルスBcepF1、シュードモナスウイルス141、シュードモナスウイルスAb28、シュードモナスウイルスDL60、シュードモナスウイルスDL68、シュードモナスウイルスF8、シュードモナスウイルスJG024、シュードモナスウイルスKPP12、シュードモナスウイルスLBL3、シュードモナスウイルスLMA2、シュードモナスウイルスPB1、シュードモナスウイルスSN、シュードモナスウイルスPA7、シュードモナスウイルスphiKZ、リゾビウムウイルスRHEph4、ラルストニアウイルスRSF1、ラルストニアウイルスRSL2、ラルストニアウイルスRSL1、アエロモナスウイルス25、アエロモナスウイルス31、アエロモナスウイルスAes12、アエロモナスウイルスAes508、アエロモナスウイルスAS4、ステノトロホモナスウイルスIME13、スタフィロコッカスウイルスIPLAC1C、スタフィロコッカスウイルスSEP1、サルモネラウイルスSPN3US、バチルスウイルス1、ゲオバチルスウイルスGBSV1、エルシニアウイルスR1RT、エルシニアウイルスTG1、バチルスウイルスG、バチルスウイルスPBS1、ミクロシスティスウイルスMa-LMM01、ビブリオウイルスMAR、ビブリオウイルスVHML、ビブリオウイルスVP585、バチルスウイルスBPS13、バチルスウイルスHakuna、バチルスウイルスMegatron、バチルスウイルスWPh、アシネトバクターウイルスAB3、アシネトバクターウイルスAbp1、アシネトバクターウイルスFri1、アシネトバクターウイルスIME200、アシネトバクターウイルスPD6A3、アシネトバクターウイルスPDAB9、アシネトバクターウイルスphiAB1、エシェリキアウイルスK30、クレブシエラウイルスK5、クレブシエラウイルスK11、クレブシエラウイルスKp1、クレブシエラウイルスKP32、クレブシエラウイルスKpV289、クレブシエラウイルスF19、クレブシエラウイルスK244、クレブシエラウイルスKp2、クレブシエラウイルスKP34、クレブシエラウイルスKpV41、クレブシエラウイルスKpV71、クレブシエラウイルスKpV475、クレブシエラウイルスSU503、クレブシエラウイルスSU552A、パンテアウイルスLimelight、パンテアウイルスLimezero、シュードモナスウイルスLKA1、シュードモナスウイルスphiKMV、キサントモナスウイルスf20、キサントモナスウイルスf30、キシレラウイルスPrado、エルウィニアウイルスEra103、エシェリキアウイルスK5、エシェリキアウイルスK1-5、エシェリキアウイルスK1E、サルモネラウイルスSP6、エシェリキアウイルスT7、クライベラウイルスKvp1、シュードモナスウイルスgh1、プロクロロコッカスウイルスPSSP7、シネココッカスウイルスP60、シネココッカスウイルスSyn5、ストレプトコッカスウイルスCp1、ストレプトコッカスウイルスCp7、スタフィロコッカスウイルス44AHJD、ストレプトコッカスウイルスC1、バチルスウイルスB103、バチルスウイルスGA1、バチルスウイルスphi29、クルチアウイルス6、アクチノミセスウイルスAv1、マイコプラズマウイルスP1、エシェリキアウイルス24B、エシェリキアウイルス933W、エシェリキアウイルスMin27、エシェリキアウイルスPA28、エシェリキアウイルスStx2 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スMP1412、シュードモナスウイルスPAE1、シュードモナスウイルスYua、シュードアルテロモナスウイルスPM2、シュードモナスウイルスphi6、シュードモナスウイルスphi8、シュードモナスウイルスphi12、シュードモナスウイルスphi13、シュードモナスウイルスphi2954、シュードモナスウイルスphiNN、シュードモナスウイルスphiYY、ビブリオウイルスfs1、ビブリオウイルスVGJ、ラルストニアウイルスRS603、ラルストニアウイルスRSM1、ラルストニアウイルスRSM3、エシェリキアウイルスM13、エシェリキアウイルスI22、サルモネラウイルスIKe、アコレプラズマウイルスL51、ビブリオウイルスfs2、ビブリオウイルスVFJ、エシェリキアウイルスIf1、プロピオニバクテリウムウイルスB5、シュードモナスウイルスPf1、シュードモナスウイルスPf3、ラルストニアウイルスPE226、ラルストニアウイルスRSS1、スピロプラズマウイルスSVTS2、ステノトロホモナスウイルスPSH1、ステノトロホモナスウイルスSMA6、ステノトロホモナスウイルスSMA7、ステノトロホモナスウイルスSMA9、ビブリオウイルスCTXphi、ビブリオウイルスKSF1、ビブリオウイルスVCY、ビブリオウイルスVf33、ビブリオウイルスVfO3K6、キサントモナスウイルスCf1c、スピロプラズマウイルスC74、スピロプラズマウイルスR8A2B、スピロプラズマウイルスSkV1CR23x、エシェリキアウイルスFI、エシェリキアウイルスQbeta、エシェリキアウイルスBZ13、エシェリキアウイルスMS2、エシェリキアウイルスalpha3、エシェリキアウイルスID21、エシェリキアウイルスID32、エシェリキアウイルスID62、エシェリキアウイルスNC28、エシェリキアウイルスNC29、エシェリキアウイルスNC35、エシェリキアウイルスphiK、エシェリキアウイルスSt1、エシェリキアウイルスWA45、エシェリキアウイルスG4、エシェリキアウイルスID52、エシェリキアウイルスTalmos、エシェリキアウイルスphiX174、ブデロビブリオウイルスMAC1、ブデロビブリオウイルスMH2K、クラミジアウイルスChp1、クラミジアウイルスChp2、クラミジアウイルスCPAR39、クラミジアウイルスCPG1、スピロプラズマウイルスSpV4、アコレプラズマウイルスL2、シュードモナスウイルスPR4、シュードモナスウイルスPRD1、バチルスウイルスAP50、バチルスウイルスBam35、バチルスウイルスGIL16、バチルスウイルスWip1、エシェリキアウイルスphi80、エシェリキアウイルスRB42、エシェリキアウイルスT2、エシェリキアウイルスT3、エシェリキアウイルスT6、エシェリキアウイルスVT2-Sa、エシェリキアウイルスVT1-Sakai、エシェリキアウイルスVT2-Sakai、エシェリキアウイルスCP-933V、エシェリキアウイルスP27、エシェリキアウイルスStx2phi-I、エシェリキアウイルスStx1phi、エシェリキアウイルスStx2phi-II、エシェリキアウイルスCP-1639からなる群において選択され、エシェリキアウイルスBP-4795、エシェリキアウイルス86、エシェリキアウイルスMin27、エシェリキアウイルス2851、エシェリキアウイルス1717、エシェリキアウイルスYYZ-2008、エシェリキアウイルスEC026_P06、エシェリキアウイルスECO103_P15、エシェリキアウイルスECO103_P12、エシェリキアウイルスECO111_P16、エシェリキアウイルスECO111_P11、エシェリキアウイルスVT2phi_272、エシェリキアウイルスTL-2011c、エシェリキアウイルスP13374、エシェリキアウイルスSp5に基づく。 In certain embodiments, the bacteriophage is Salmonella virus SKML39, Shigella virus AG3, Dickeya virus Limestone, Dickeya virus RC2014, Escherichia virus CBA120, Escherichia virus PhaxI, Salmonella virus 38, Salmonella virus Det7, Salmonella virus GG32. , Salmonella virus PM10, Salmonella virus SFP10, Salmonella virus SH19, Salmonella virus SJ3, Escherichia virus ECML4, Salmonella virus Marshall, Salmonella virus Maynard, Salmonella virus SJ2, Salmonella virus STML131, Salmonella virus ViI, Erwinia virus Ea2809, Klebsiella virus 0507KN21, Serratia virus IME250, Serratia virus MAM1, Campylobacter virus CP21, Campylobacter virus CP220, Campylobacter virus CPt10, Campylobacter virus IBB35, Campylobacter virus CP81, Campylobacter virus CP30A, Campylobacter virus CPX, Campylobacter virus NCTC12673, Erwinia virus Ea214, Erwinia virus M7, Escherichia virus AYO145A, Escherichia virus EC6, Escherichia virus HY02, Escherichia virus JH2, Escherichia virus TP1, Escherichia virus VpaE1, Escherichia virus wV8, Salmonella virus FelixO1, Salmonella virus HB2014, Salmonella virus Mushroom, Salmonella virus UAB87, Citrobacter virus Moogle, Citrobacter virus Mordin, Escherichia virus SUSP1, Escherichia virus SUSP2, Aeromonas virus phiO18P, Haemophilus virus HP1, Haemophilus virus HP2, Pasteurella virus F108, Vibriovirus K139, Vibriovirus Kappa, Burkholderia virus phi52237, Burkholderia virus phiE122, Burkholderia virus phiE202, Escherichia virus 186, Escherichia virus P4, Escherichia virus P2, Escherichia virus Wphi, Mannhemi Avirus PHL101 , Pseudomonas virus phiCTX, Ralstonia virus RSA1, Salmonella virus Fels2, Salmonella virus PsP3, Salmonella virus SopEphi, Yersinia virus L413C, Staphylococcus virus G1, Staphylococcus virus G15, Staphylococcus virus JD7, Staphylococcus virus K, Staphylococcus virus MCE2014, Staphylococcus virus P108, Staphylococcus virus Rodi, Staphylococcus virus S253, Staphylococcus virus S25-4, Staphylococcus virus SA12, Listeria virus A511, Listeria virus P100, Staphylococcus virus Remus, Staphylococcus virus SA11, Staphylococcus virus Stau2, Bacillus virus Camphawk, Bacillus virus SPO1, Bacillus virus BCP78, Bacillus virus TsarBomba, Staphylococcus virus Twort, Enterococcus virus phiEC24C, Lactobacillus virus Lb338-1, Lactobacillus virus LP65, Enterobacter virus PG7, Escherichia virus CC31, Klebsiella virus JD18, Klebsiella virus PKO111, Escherichia virus Bp7, Escherichia virus IME08, Escherichia virus JS10, Escherichia virus JS98, Escherichia virus QL01 , Escherichia virus VR5, Enterobacter virus Eap3, Klebsiella virus KP15, Klebsiella virus KP27, Klebsiella virus Matisse, Klebsiella virus Miro, Citrobacter virus Merlin, Citrobacter virus Moon, Escherichia virus JSE, Escherichia virus phi1, Escherichia virus RB49, Escherichia virus HX01, Escherichia virus JS09, Escherichia virus RB69, Shigella virus UTAM, Salmonella virus S16, Salmonella virus STML198, Vibrio virus KVP40, Vibrio virus nt1, Vibrio virus ValKK3, Escherichia Chia virus VR7, Escherichia virus VR20, Escherichia virus VR25, Escherichia virus VR26, Shigella virus SP1 8, Escherichia virus AR1, Escherichia virus C40, Escherichia virus E112, Escherichia virus ECML134, Escherichia virus HY01, Escherichia virus Ime09, Escherichia virus RB3, Escherichia virus RB14, Escherichia virus T4, Shigella virus Pss1, Shigella virus Shfl2, Yersinia virus D1, Yersinia virus PST, Acinetobacter virus 133, Aeromonas virus 65, Aeromonas virus Aeh1, Escherichia virus RB16, Escherichia virus RB32, Escherichia virus RB43, Pseudomonas virus 42, Cronobacter virus CR3, Cronobacter virus CR8, Cronobacter virus CR9, Cronobacter virus PBES02, Pectobacterium virus phiTE, Cronobacter virus GAP31, Escherichia virus 4MG, Salmonella virus SE1, Salmonella virus SSE121 , Escherichia virus FFH2, Escherichia virus FV3, Escherichia virus JES2013, Escherichia virus V5, Brevibacillus virus Abouo, Brevibacillus virus Davies, Bacillus virus Agate, Bacillus virus Bobb, Bacillus virus Bp8pC, Erwinia virus Deimos, Erwinia virus Ea35-70, Erwinia virus RAY, Erwinia virus Simmy50, Erwinia virus SpecialG, Acinetobacter virus AB1, Acinetobacter virus AB2, Acinetobacter virus AbC62, Acinetobacter virus AP22, Arthrobacter virus ArV1, Arthrobacter virus Trina, Bacillus virus AvesoBmore, Bacillus virus B4, Bacillus virus Bigbertha, Bacillus virus Riley, Bacillus virus Spock, Bacillus virus Troll, Bacillus virus Bastille, Bacillus virus CAM003, Bacillus virus Bc431, Bacillus virus Bcp1, Bacillus virus BCP82, Bacillus virus BM15, Bacillus Virus Deepblue, Bacillus Virus JBP901, Burkholderia Virus Bcep1, Burkholderia Virus Bcep43, Burkholderia virus Bcep781, Burkholderia virus BcepNY3, Xanthomonas virus OP2, Burkholderia virus BcepMu, Burkholderia virus phiE255, Aeromonas virus 44RR2, Mycobacterium virus Alice, Mycobacterium virus Bxz1, Mycobacterium virus Dandelion, Mycobacterium Virus HyRo, Mycobacterium Virus I3, Mycobacterium Virus Nappy, Mycobacterium Virus Sebata, Clostridial Virus phiC2, Clostridial Virus phiCD27, Clostridial Virus phiCD119, Bacillus Virus CP51, Bacillus Virus JL, Bacillus Virus Shanette, Eschery Chiavirus CVM10, Escherichia virus ep3, Erwinia virus Asesino, Erwinia virus EaH2, Pseudomonas virus EL, Halomonas virus HAP1, Vibriovirus VP882, Brevibacillus virus Jimmer, Brevibacillus virus Osiris, Pseudomonas virus Ab03, Pseudomonas virus KPP10 , Pseudomonas virus PAKP3, Sinorhizobium virus M7, Sinorhizobium virus M12, Sinorhizobium virus N3, Erwinia virus Machina, Arthrobacter virus Brent, Arthrobacter virus Jawnski, Arthrobacter virus Martha, Al Surobacter virus Sonny, Edwardian virus MSW3, Edwardian virus PEi21, Escherichia virus Mu, Shigella virus SfMu, Halobacterium virus phiH, Bacillus virus Grass, Bacillus virus NIT1, Bacillus virus SPG24, Aeromonas virus 43, Escherichia virus Cherichia virus P1, Pseudomonas virus CAb1, Pseudomonas virus CAb02, Pseudomonas virus JG004, Pseudomonas virus PAKP1, Pseudomonas virus PAKP4, Pseudomonas virus PaP1, Burkholderia virus BcepF1, Pseudomonas virus 141, Pseudomonas virus Ab28, Pseudomonas virus DL60, Pseudomonas virus DL68 , Pseudomona Pseudomonas virus F8, Pseudomonas virus JG024, Pseudomonas virus KPP12, Pseudomonas virus LBL3, Pseudomonas virus LMA2, Pseudomonas virus PB1, Pseudomonas virus SN, Pseudomonas virus PA7, Pseudomonas virus phiKZ, Rhizobium virus RHEph4, Ralstonia virus RSF1, Ralstonia virus RSL2, Ralstonia virus RSL1, Aeromonas virus 25, Aeromonas virus 31, Aeromonas virus Aes12, Aeromonas virus Aes508, Aeromonas virus AS4, Stenotrophomonas virus IME13, Staphylococcus virus IPLAC1C, Staphylococcus virus SEP1, Salmonella virus SPN3US, Bacillus Virus 1, Geobacillus virus GBSV1, Yersinia virus R1RT, Yersinia virus TG1, Bacillus virus G, Bacillus virus PBS1, Microcystis virus Ma-LMM01, Vibriovirus MAR, Vibriovirus VHML, Vibriovirus VP585, Bacillus virus BPS13, Bacillus virus Hakuna, Bacillus virus Megatron, Bacillus virus WPh, Acinetobacter virus AB3, Acinetobacter virus Abp1, Acinetobacter virus Fri1, Acinetobacter virus IME200, Acinetobacter virus PD6A3, Acinetobacter virus PDAB9, Acinetobacter virus phiAB1, Escherichia virus K30, Klebsiella virus K5, Klebsiella virus K11, Klebsiella virus Kp1, Klebsiella virus Kp32, Klebsiella virus KpV289, Klebsiella virus F19, Klebsiella virus K244, Klebsiella virus Kp2, Klebsiella virus Kp34, Klebsiella virus KpV41, Klebsiella virus KpV71, Klebsiella virus KpV475, Klebsiella virus SU503, Klebsiella virus SU552A Pantheavirus Limelight, Pantheavirus Limezero, Pseudomonas virus LKA1, Pseudomonas virus phiKMV, Xanthomonas virus f20, Xanthomonas virus f30, Xylella virus Prado , Erwinia virus Era103, Escherichia virus K5, Escherichia virus K1-5, Escherichia virus K1E, Salmonella virus SP6, Escherichia virus T7, Kleibella virus Kvp1, Pseudomonas virus gh1, Prochlorococcus virus PSSP7 , Synechococcus virus P60, Synechococcus virus Syn5, Streptococcus virus Cp1, Streptococcus virus Cp7, Staphylococcus virus 44AHJD, Streptococcus virus C1, Bacillus virus B103, Bacillus virus GA1, Bacillus virus phi29, Kurtia virus 6, Actinomyces Virus Av1, Mycoplasma virus P1, Escherichia virus 24B, Escherichia virus 933W, Escherichia virus Min27, Escherichia virus PA28, Escherichia virus Stx2 II, Shigella virus 7502Stx, Shigella virus POCJ13, Escherichia virus 191, Escherichia virus PA2, Escherichia virus TL2011, Shigella virus VASD, Burkholderia virus Bcep22, Burkholderia virus Bcepil02, Burkholderia virus Bcepmigl, Burkholderia virus DC1, Bordetella virus BPP1, Burkholderia virus BcepC6B, Cellnophagavirus Cba41, Cellnophagavirus Cba172, Dinoroseobacter virus DFL12, Erwinia virus Ea9-2, Erwinia virus Frozen, Escherichia virus phiV10, Salmonella virus Epsilon15, Salmonella virus SPN1S, Pseudomonas virus F116 , Pseudomonas virus H66, Escherichia virus APEC5, Escherichia virus APEC7, Escherichia virus Bp4, Escherichia virus EC1UPM, Escherichia virus ECBP1, Escherichia virus G7C, Escherichia virus IME11, Shigella virus Sb1 , Achromobacter virus Axp3, Achromobacter virus JWAlpha, Edwardsiella virus KF1, Pseudomonas virus KPP25, Pseudomonas virus R18, Pseudomonas virus Ab09, Pseudomonas virus



Pseudomonas virus LIT1, Pseudomonas virus PA26, Pseudomonas virus Ab22, Pseudomonas virus CHU, Pseudomonas virus LUZ24, Pseudomonas virus PAA2, Pseudomonas virus PaP3, Pseudomonas virus PaP4, Pseudomonas virus TL, Pseudomonas virus KPP21, Pseudomonas virus LUZ7, Escherichia virus N4, Salmonella virus 9NA, Salmonella virus SP069, Salmonella virus BTP1, Salmonella virus HK620, Salmonella virus P22, Salmonella virus ST64T, Shigella virus Sf6, Bacillus virus Page, Bacillus virus Palmer, Bacillus virus Pascal, Bacillus virus Pony, Bacillus virus Pookie, Eschery Chiavirus 172-1, Escherichia virus ECB2, Escherichia virus NJ01, Escherichia virus phiEco32, Escherichia virus Septima11, Escherichia virus SU10, Brucella virus Pr, Brucella virus Tb, Escherichia virus Pollock, Salmonella virus FSL SP-058, Salmonella virus FSL SP-076, Helicobacter virus 1961P, Helicobacter virus KHP30, Helicobacter virus KHP40, Hamiltonella virus APSE1, Lactococcus virus KSY1, Phormidium virus WMP3, Phormidium virus WMP4, Pseudomonas virus 119X, Roseobacter virus SIO1, Vibriovirus VpV262, Vibriovirus VC8, Vibriovirus VP2, Vibriovirus VP5, Streptomyces virus Amela, Streptomyces virus phiCAM, Streptomyces virus Aaronocolus, Streptomyces virus Caliburn, Streptomyces Virus Danzina, Streptomyces Virus Hydra, Streptomyces Virus Izzy, Streptomyces Virus Lannister, Streptomyces Virus Lika, Streptomyces Virus Sujidade, Streptomyces Virus Zemlya, Streptomyces Virus ELB20, Streptomyces Virus R4 , streptomyces Virus phiHau3, Mycobacterium Virus Acadian, Mycobacterium Virus Baee, Mycobacterium Virus Reprobate, Mycobacterium Virus Adawi, Mycobacterium Virus Bane1, Mycobacterium Virus BrownCNA, Mycobacterium Virus Chrisnmich, Mycobacterium Virus Cooper , Mycobacterium virus JAMaL, Mycobacterium virus Nigel, Mycobacterium virus Stinger, Mycobacterium virus Vincenzo, Mycobacterium virus Zemanar, Mycobacterium virus Apizium, Mycobacterium virus Manad, Mycobacterium virus Oline, Mycobacterium virus Bacterium Virus Osmaximus, Mycobacterium Virus Pg1, Mycobacterium Virus Soto, Mycobacterium Virus Suffolk, Mycobacterium Virus Athena, Mycobacterium Virus Bernardo, Mycobacterium Virus Gadjet, Mycobacterium Virus Pipefish, Mycobacterium Virus Godines, Mycobacterium Virus Rosebush, Mycobacterium Virus Babsiella, Mycobacterium Virus Brujita, Mycobacterium Virus Che9c, Mycobacterium Virus Sbash, Mycobacterium Virus Hawkeye, Mycobacterium Virus Plot, Salmonella Virus AG11, Salmonella Virus Ent1, Salmonella virus f18SE, Salmonella virus Jersey, Salmonella virus L13, Salmonella virus LSPA1, Salmonella virus SE2, Salmonella virus SETP3, Salmonella virus SETP7, Salmonella virus SETP13, Salmonella virus SP101, Salmonella virus SS3e, Salmonella virus wksl3, Escherichia Virus K1G, Escherichia virus K1H, Escherichia virus K1ind1, Escherichia virus K1ind2, Salmonella virus SP31, Leuconostoc virus Lmd1, Leuconostoc virus LN03, Leuconostoc virus LN04, Leuconostoc virus L N12, leuconostoc virus LN6B, leuconostoc virus P793, leuconostoc virus 1A4, leuconostoc virus Ln8, leuconostoc virus Ln9, leuconostoc virus LN25, leuconostoc virus LN34, leuconostoc virus LNTR3, Mycobacterium Virus Bongo, Mycobacterium Virus Rey, Mycobacterium Virus Butters, Mycobacterium Virus Michelle, Mycobacterium Virus Charlie, Mycobacterium Virus Pipsqueaks, Mycobacterium Virus Xeno, Mycobacterium Virus Panchino, Mycobacterium Mycobacterium virus Phrann, Mycobacterium virus Redi, Mycobacterium virus Skinnyp, Gordonia virus BaxterFox, Gordonia virus Yeezy, Gordonia virus Kita, Gordonia virus Zirinka, Gordonia virus Nymphadora, Mycobacterium virus Bignz, Mycobacterium Bacterium Virus Brusacoram, Mycobacterium Virus Donovan, Mycobacterium Virus Fishburne, Mycobacterium Virus Jebeks, Mycobacterium Virus Malithi, Mycobacterium Virus Phayonce, Enterobacter Virus F20, Klebsiella Virus 1513, Klebsiella Virus KLPN1, Klebsiella Virus KP36, Klebsiella virus PKP126, Klebsiella virus Sushi, Escherichia virus AHP42, Escherichia virus AHS24, Escherichia virus AKS96, Escherichia virus C119, Escherichia virus E41c, Escherichia virus Eb49, Escherichia virus Jk06, Escherichia Virus KP26, Escherichia Virus Rogue1, Escherichia Virus ACGM12, Escherichia Virus Rtp, Escherichia Virus ADB2, Escherichia Virus JMPW1, Escherichia Virus JMPW2, Escherichia Virus T1, Shigella virus PSf2, Shigella virus Shfl1, Citrobacter virus Stevie, Escherichia virus TLS, Sa Lumonella virus SP126, Cronobacter virus Esp2949-1, Pseudomonas virus Ab18, Pseudomonas virus Ab19, Pseudomonas virus PaMx11, Arthrobacter virus Amigo, Propionibacterium virus Anatole, Propionibacterium virus B3, Bacillus virus Andromeda, Bacillus virus Blastoid , Bacillus Virus Curly, Bacillus Virus Eoghan, Bacillus Virus Finn, Bacillus Virus Glittering, Bacillus Virus Riggi, Bacillus Virus Taylor, Gordonia Virus Attis, Mycobacterium Virus Barnyard, Mycobacterium Virus Konstantine, Mycobacterium Virus Predator, Mycobacteria Staphylococcus virus Bernal13, Staphylococcus virus 13, Staphylococcus virus 77, Staphylococcus virus 108PVL, Mycobacterium virus Bron, Mycobacterium virus Faith1, Mycobacterium virus Joedirt, Mycobacterium virus Rumpelstiltskin, Lactococcus virus bIL67 , lactococcus virus c2, lactobacillus virus c5, lactobacillus virus Ld3, lactobacillus virus Ld17, lactobacillus virus Ld25A, lactobacillus virus LLKu, lactobacillus virus phiLdb, cellophagavirus Cba121, cellophagavirus Cba171, cellopher Gavirus Cba181, Cellophagavirus ST, Bacillus virus 250, Bacillus virus IEBH, Mycobacterium virus Ardmore, Mycobacterium virus Avani, Mycobacterium virus Boomer, Mycobacterium virus Che8, Mycobacterium virus Che9d, Mycobacteria Mycobacterium Virus Deadp, Mycobacterium Virus Dlane, Mycobacterium Virus Dorothy, Mycobacterium Virus Dotproduct, Mycobacterium Virus Drago, Mycobacterium Virus Fruitloop, Mycobacterium Virus Gumbie, Mycobacterium Virus Ibhubesi, Mammal Icobacterium Virus Llij, Mycobacterium Virus Mozy, Mycobacterium Virus Mutaforma13, Mycobacterium Virus Pacc40, Mycobacterium Virus PMC, Mycobacterium Virus Ramsey, Mycobacterium Virus Rockyhorror, Mycobacterium Virus SG4, Mycobacterium Mycobacterium Virus Shauna1, Mycobacterium Virus Shilan, Mycobacterium Virus Spartacus, Mycobacterium Virus Taj, Mycobacterium Virus Tweety, Mycobacterium Virus Wee, Mycobacterium Virus Yoshi, Salmonella Virus Chi, Salmonella Virus FSLSP030, Salmonella Virus FSLSP088, Salmonella virus iEPS5, Salmonella virus SPN19, Mycobacterium virus 244, Mycobacterium virus Bask21, Mycobacterium virus CJW1, Mycobacterium virus Eureka, Mycobacterium virus Kostya, Mycobacterium virus Porky, Mycobacterium virus Pumpkin, Mycobacterium Virus Sirduracell, Mycobacterium Virus Toto, Mycobacterium Virus Corndog, Mycobacterium Virus Firecracker, Rhodobacter Virus RcCronus, Pseudomonas Virus D3112, Pseudomonas Virus DMS3, Pseudomonas Virus FHA0480, Pseudomonas Virus LPB1, Pseudomonas Virus MP22 , Pseudomonas virus MP29, Pseudomonas virus MP38, Pseudomonas virus PA1KOR, Pseudomonas virus D3, Pseudomonas virus PMG1, Arthrobacter virus Decurro, Gordonia virus Demosthenes, Gordonia virus Katyusha, Gordonia virus Kvothe, Propionibacterium virus B22, Pro Pionibacterium virus Doucette, Propionibacterium virus E6, Propionibacterium virus G4, Burkholderia virus phi6442, Burkholderia virus phi1026b, Burkholderia virus phiE125, Edward Mycobacterium virus eiAU, Mycobacterium virus Ff47, Mycobacterium virus Muddy, Mycobacterium virus Gaia, Mycobacterium virus Giles, Arthrobacter virus Captnmurica, Arthrobacter virus Gordon, Gordonia virus GordTnk2, Paenibacillus virus Harrison, Escherichia virus EK99P1, Escherichia virus HK578, Escherichia virus JL1, Escherichia virus SSL2009a, Escherichia virus YD2008s, Shigella virus EP23, Sodalis virusSO1, Escherichia virus HK022, Escherichia virus HK75, Escherichia virus Cherichia virus HK97, Escherichia virus HK106, Escherichia virus HK446, Escherichia virus HK542, Escherichia virus HK544, Escherichia virus HK633, Escherichia virus mEp234, Escherichia virus mEp235, Escherichia Virus mEpX1, Escherichia virus mEpX2, Escherichia virus mEp043, Escherichia virus mEp213, Escherichia virus mEp237, Escherichia virus mEp390, Escherichia virus mEp460, Escherichia virus mEp505, Escherichia virus mEp506 , Brevibacillus Virus Jenst, Acromobacter Virus 83-24, Acromobacter Virus JWX, Arthrobacter Virus Kellezzio, Arthrobacter Virus Kitkat, Arthrobacter Virus Bennie, Arthrobacter Virus DrRobert, Arthrobacter Virus Glenn, Arthrobacter virus HunterDalle, Arthrobacter virus Joann, Arthrobacter virus Korra, Arthrobacter virus Preamble, Arthrobacter virus Pumancara, Arthrobacter virus Wayne, Mycobacterium virus Alma, Mycobacterium virus Arturo, Mycobacteria Mycobacterium virus Astro, Mycobacterium virus Backyardigan, Mycobacterium virus BBPiebs31, Mycobacterium virus Benedict, Mycobacterium Virus Bethlehem, Mycobacterium Virus Billknuckles, Mycobacterium Virus Bruns, Mycobacterium Virus Bxb1,



Mycobacterium Virus Bxz2, Mycobacterium Virus Che12, Mycobacterium Virus Cuco, Mycobacterium Virus D29, Mycobacterium Virus Doom, Mycobacterium Virus Ericb, Mycobacterium Virus Euphoria, Mycobacterium Virus George, Mycobacterium Mycobacterium virus Gladiator, Mycobacterium virus Goose, Mycobacterium virus Hammer, Mycobacterium virus Heldan, Mycobacterium virus Jasper, Mycobacterium virus JC27, Mycobacterium virus Jeffabunny, Mycobacterium virus JHC117, Mycobacterium virus KBG, Mycobacterium Virus Kssjeb, Mycobacterium Virus Kugel, Mycobacterium Virus L5, Mycobacterium Virus Lesedi, Mycobacterium Virus LHTSCC, Mycobacterium Virus Lockley, Mycobacterium Virus Marcell, Mycobacterium Virus Microwolf, Mycobacterium Virus Mrgordo, Mycobacterium Virus Museum, Mycobacterium Virus Nepal, Mycobacterium Virus Packman, Mycobacterium Virus Peaches, Mycobacterium Virus Perseus, Mycobacterium Virus Pukovnik, Mycobacterium Virus Rebeuca, Mycobacteria Mycobacterium virus Redrock, Mycobacterium virus Ridgecb, Mycobacterium virus Rockstar, Mycobacterium virus Saintus, Mycobacterium virus Skipole, Mycobacterium virus Solon, Mycobacterium virus Switzer, Mycobacterium virus SWU1, Mycobacterium virus Ta17a, Mycobacterium Virus Tiger, Mycobacterium Virus Timshel, Mycobacterium Virus Trixie, Mycobacterium Virus Turbido, Mycobacterium Virus Twister, Mycobacterium Virus U2, Mycobacterium Virus Violet, Mycobacterium Virus Wonder, workman Cherichia virus DE3, Escherichia virus HK629, Escherichia virus HK630, Escherichia virus Lambda, Arthrobacter virus Laroye, Mycobacterium virus Halo, Mycobacterium virus Liefie, Mycobacterium virus Marvin, Mycobacterium Virus Mosmoris, Arthrobacter Virus Circum, Arthrobacter Virus Mudcat, Escherichia Virus N15, Escherichia Virus 9g, Escherichia Virus JenK1, Escherichia Virus JenP1, Escherichia Virus JenP2, Pseudomonas Virus NP1, Pseudomonas Virus PaMx25, Mycobacterium virus Baka, Mycobacterium virus Courthouse, Mycobacterium virus Littlee, Mycobacterium virus Omega, Mycobacterium virus Optimus, Mycobacterium virus Thibault, Polaribacter virus P12002L, Polaribacter virus P12002S , non-ravens virus P12024L, non-ravens virus P12024S, Thermus virus P23-45, Thermus virus P74-26, Listeria virus LP26, Listeria virus LP37, Listeria virus LP110, Listeria virus LP114, Listeria virus P70, Propionibacterium virus ATCC29399BC, Propionibacterium virus ATCC29399BT, Propionibacterium virus Attacne, Propionibacterium virus Keiki, Propionibacterium virus Kubed, Propionibacterium virus Lauchelly, Propionibacterium virus MrAK, Propionibacterium virus Ouroboros , Propionibacterium virus P91, Propionibacterium virus P105, Propionibacterium virus P144, Propionibacterium virus P1001, Propionibacterium virus P1.1, Propionibacterium virus P100A, Propionibacterium virus P100D, Propionibacterium virus P101A, Propionibacterium virus P104A, Propionibacterium virus PA6, Propionibacterium virus P101A Ropionibacterium virus Pacnes201215, Propionibacterium virus PAD20, Propionibacterium virus PAS50, Propionibacterium virus PHL009M11, Propionibacterium virus PHL025M00, Propionibacterium virus PHL037M02, Propionibacterium virus PHL041M10, Pro Pionibacterium virus PHL060L00, Propionibacterium virus PHL067M01, Propionibacterium virus PHL070N00, Propionibacterium virus PHL071N05, Propionibacterium virus PHL082M03, Propionibacterium virus PHL092M00, Propionibacterium virus PHL095N00, Propionibacterium virus PHL095N00 Bacterium virus PHL111M01, Propionibacterium virus PHL112N00, Propionibacterium virus PHL113M01, Propionibacterium virus PHL114L00, Propionibacterium virus PHL116M00, Propionibacterium virus PHL117M00, Propionibacterium virus PHL117M01, Propionibacterium virus PHL132N00, Propionibacterium virus PHL141N00, Propionibacterium virus PHL151M00, Propionibacterium virus PHL151N00, Propionibacterium virus PHL152M00, Propionibacterium virus PHL163M00, Propionibacterium virus PHL171M01, Propionibacterium Virus PHL179M00, Propionibacterium virus PHL194M00, Propionibacterium virus PHL199M00, Propionibacterium virus PHL301M00, Propionibacterium virus PHL308M00, Propionibacterium virus Pirate, Propionibacterium virus Procrass1, Propionibacterium virus SKKY, Propionibacterium Virus Solid, Propionibacterium Virus Stormborn, Propionibacterium Virus Wizzo, Pseudomonas Virus PaMx28, Pseudomonas Virus PaMx74, Mycobacterium Virus Rus Patience, Mycobacterium virus PBI1, Rhodococcus virus Pepy6, Rhodococcus virus Poco6, Propionibacterium virus PFR1, Streptomyces virus phiBT1, Streptomyces virus phiC31, Streptomyces virus TG1, Caulobacter virus Karma, Caulo Bactor virus Magneto, Caulobacter virus phiCbK, Caulobacter virus Rogue, Caulobacter virus Swift, Staphylococcus virus 11, Staphylococcus virus 29, Staphylococcus virus 37, Staphylococcus virus 53, Staphylococcus virus 55, Staphylococcus virus 69, Staphylococcus virus 71, Staphylococcus virus 80, Staphylococcus virus 85, Staphylococcus virus 88, Staphylococcus virus 92, Staphylococcus virus 96, Staphylococcus virus 187, Staphylococcus virus 52a, Staphylococcus virus 80alpha, Staphylococcus virus CNPH82, Staphylococcus virus EW, Staphylococcus virus IPLA5, Staphylococcus virus IPLA7, Staphylococcus virus IPLA88, Staphylococcus virus PH15, Staphylococcus virus Coccus virus phiETA, Staphylococcus virus phiETA2, Staphylococcus virus phiETA3, Staphylococcus virus phiMR11, Staphylococcus virus phiMR25, Staphylococcus virus phiNM1, Staphylococcus virus phiNM2, Staphylococcus virus phiNM4, Staphylococcus virus SAP26, Staphylococcus virus X2, Enterococcus virus FL1, Enterococcus virus FL2, Enterococcus virus FL3, Lactobacillus virus ATCC8014, Lactobacillus virus phiJL1, Pediococcus virus cIP1, Aeromonas virus pIS4A, Listeria virus LP302, Listeria virus PSA, Methanobacteria Rhodococcus virus psiM1, Roseobacter virus RDJL1, Roseobacter virus RDJL2, Rhodococcus virus RER2, Enterococcus virus BC611, Enterococcus virus IMEEF1, Enterococcus virus SAP6, Enterococcus virus VD13, Streptococcus virus SPQS1, Mycobacterium virus Papyrus, Mycobacterium virus Send513, Burkholderia virus KL1, Pseudomonas virus 73, Pseudomonas virus Ab26, Pseudomonas virus Kakheti25 , Escherichia virus Cajan, Escherichia virus Seurat, Staphylococcus virus SEP9, Staphylococcus virus Sextaec, Streptococcus virus 858, Streptococcus virus 2972, Streptococcus virus ALQ132, Streptococcus virus O1205, Streptococcus virus Sfi11, Streptococcus virus 7201, Streptococcus Virus DT1, Streptococcus virus phiAbc2, Streptococcus virus Sfi19, Streptococcus virus Sfi21, Paenibacillus virus Diva, Paenibacillus virus Hb10c2, Paenibacillus virus Rani, Paenibacillus virus Shelly, Paenibacillus virus Sitara, Paenibacillus virus Willow , Lactococcus virus 712, Lactococcus virus ASCC191, Lactococcus virus ASCC273, Lactococcus virus ASCC281, Lactococcus virus ASCC465, Lactococcus virus ASCC532, Lactococcus virus Bibb29, Lactococcus virus bIL170, Lactococcus virus CB13, Lactococcus virus CB14 , Lactococcus virus CB19, Lactococcus virus CB20, Lactococcus virus jj50, Lactococcus virus P2, Lactococcus virus P008, Lactococcus virus sk1, Lactococcus virus Sl4, Bacillus virus Slash, Bacillus virus Stahl, Bacillus virus Staley, Bacillus virus Stills, Gordonia Virus Bachita, Gordonia Virus ClubL, Gordonia Virus OneUp, Gordonia Virus Smoothie, Gordonia Virus Soups, Bacillus Virus SPbeta, Vibriovirus MAR10, Vibriovirus SSP002, Escherichia virus AKFV33, Escherichia virus BF23, Escherichia virus DT57C, Escherichia virus EPS7, Escherichia virus FFH1, Escherichia virus H8, Escherichia virus slur09, Escherichia virus T5, Salmonella virus 118970sal2, Salmonella virus Shivani, Salmonella virus SPC35, Salmonella virus Stitch, Arthrobacter virus Tank, Tsukamurella virus TIN2, Tsukamurella virus TIN3, Tsukamurella virus TIN4, Rhodobacter virus RcSpartan, Rhodobacter Virus RcTitan, Mycobacterium Virus Anaya, Mycobacterium Virus Angelica, Mycobacterium Virus Crimd, Mycobacterium Virus Fionnbarth, Mycobacterium Virus Jaws, Mycobacterium Virus Larva, Mycobacterium Virus Macncheese, Mycobacterium Virus Pixie , Mycobacterium virus TM4, Bacillus virus BMBtp2, Bacillus virus TP21, Geobacillus virus Tp84, Staphylococcus virus 47, Staphylococcus virus 3a, Staphylococcus virus 42e, Staphylococcus virus IPLA35, Staphylococcus virus phi12, Staphylococcus virus phiSLT, Mycobacterium virus 32HC, Rhodococcus virus RGL3, Paenibacillus virus Vegas, Gordonia virus Vendetta, Bacillus virus Wbeta, Mycobacterium virus Wildcat, Gordonia virus Twister6, Gordonia virus Wizard, Gordonia virus Hotorobo, Gordonia virus Monty, Gordonia virus Woes, Xanthomonas virus CP1, Xanthomonas virus OP1, Xanthomonas virus phil7, Xanthomonas virus Xop411, Xanthomonas virus Xp10, Streptomyces virus TP1604, Streptomyces virus YDN12, Alpha proteobacterial virus phiJl001, Pseudomonas virus LKO4, Pseudomonas Virus M6, Pseudomonas virus



Pseudomonas virus PAE1, Pseudomonas virus Yua, Pseudomonas virus PM2, Pseudomonas virus phi6, Pseudomonas virus phi8, Pseudomonas virus phi12, Pseudomonas virus phi13, Pseudomonas virus phi2954, Pseudomonas virus phiNN, Pseudomonas virus phiYY, Vibriovirus fs1, Vibriovirus VGJ, Ralstonia virus RS603, Ralstonia virus RSM1, Ralstonia virus RSM3, Escherichia virus M13, Escherichia virus I22, Salmonella virus IKe, Acholeplasmavirus L51, Vibriovirus fs2, Vibriovirus VFJ, Escherichia Chia virus If1, Propionibacterium virus B5, Pseudomonas virus Pf1, Pseudomonas virus Pf3, Ralstonia virus PE226, Ralstonia virus RSS1, Spiroplasma virus SVTS2, Stenotrophomonas virus PSH1, Stenotrophomonas virus SMA6, Stenotrophomonas virus SMA7, Stenotrophomonas virus SMA9, Vibriovirus CTXphi, Vibriovirus KSF1, Vibriovirus VCY, Vibriovirus Vf33, Vibriovirus VfO3K6, Xanthomonas virus Cf1c, Spiroplasmavirus C74, Spiroplasmavirus R8A2B, Spiroplasmavirus SkV1CR23x, Escherichia Virus FI, Escherichia virus Qbeta, Escherichia virus BZ13, Escherichia virus MS2, Escherichia virus alpha3, Escherichia virus ID21, Escherichia virus ID32, Escherichia virus ID62, Escherichia virus NC28 , Escherichia virus NC29, Escherichia virus NC35, Escherichia virus phiK, Escherichia virus St1, Escherichia virus WA45, Escherichia virus G4, Escherichia virus ID52, Escherichia virus Talmos, E. Cherichia virus phiX174, buderovibriovirus MAC1, buderovibriovirus MH2K, chlamydia virus Chp1, chlamydia virus Chp2, chlamydia virus CPAR39, chlamydiae Pseudomonas virus CPG1, Spiroplasma virus SpV4, Acholeplasma virus L2, Pseudomonas virus PR4, Pseudomonas virus PRD1, Bacillus virus AP50, Bacillus virus Bam35, Bacillus virus GIL16, Bacillus virus Wip1, Escherichia virus phi80, Escherichia virus RB42, Escherichia virus RB42 Cherichia virus T2, Escherichia virus T3, Escherichia virus T6, Escherichia virus VT2-Sa, Escherichia virus VT1-Sakai, Escherichia virus VT2-Sakai, Escherichia virus CP-933V, Escherichia virus CP-933V Escherichia virus P27, Escherichia virus Stx2phi-I, Escherichia virus Stx1phi, Escherichia virus Stx2phi-II, Escherichia virus CP-1639; Cherichia virus 86, Escherichia virus Min27, Escherichia virus 2851, Escherichia virus 1717, Escherichia virus YYZ-2008, Escherichia virus EC026_P06, Escherichia virus ECO103_P15, Escherichia virus ECO103_P12, Escherichia virus ECO103_P12 Based on Cherichia virus ECO111_P16, Escherichia virus ECO111_P11, Escherichia virus VT2phi_272, Escherichia virus TL-2011c, Escherichia virus P13374, Escherichia virus Sp5.

一実施形態では、細菌ウイルス粒子は、典型的には、大腸菌を標的化し、BW73、B278、D6、D108、E、El、E24、E41、FI-2、FI-4、FI-5、HI8A、Ffl8B、i、MM、Mu、025、PhI-5、Pk、PSP3、Pl、PlD、P2、P4、Sl、Wφ、φK13、φl、φ2、φ7、φ92、7 A、8φ、9φ、18、28-1、186、299、HH-エシェリキア(2)、AB48、CM、C4、C16、DD-VI、E4、E7、E28、FIl、FI3、H、Hl、H3、H8、K3、M、N、ND-2、ND-3、ND4、ND-5、ND6、ND-7、Ox-I、Ox-2、Ox-3、Ox-4、Ox-5、Ox-6、PhI-I、RB42、RB43、RB49、RB69、S、SaI-I、Sal-2、Sal-3、Sal-4、Sal-5、Sal-6、TC23、TC45、TuII*-6、TuIP-24、TuII*46、TuIP-60、T2、T4、T6、T35、αl、1、IA、3、3A、3T+、5φ、9266Q、CFO103、HK620、J、K、KlF、m59、no. A、no. E、no. 3、no. 9、N4、sd、T3、T7、WPK、W31、ΔH、φC3888、φK3、φK7、φK12、φV-1、Φ04-CF、Φ05、Φ06、Φ07、φl、φl.2、φ20、φ95、φ263、φlO92、φl、φll、Ω8、1、3、7、8、26、27、28-2、29、30、31、32、38、39、42、933W、NN-エシェリキア(1)、Esc-7-11、AC30、CVX-5、Cl、DDUP、ECl、EC2、E21、E29、Fl、F26S、F27S、Hi、HK022、HK97、HK139、HK253、HK256、K7、ND-I、PA-2、q、S2、Tl、)、T3C、T5、UC-I、w、β4、γ2、λ、ΦD326、φγ、Φ06、Φ7、Φ10、φ80、χ、2、4、4A、6、8A、102、150、168、174、3000、AC6、AC7、AC28、AC43、AC50、AC57、AC81、AC95、HK243、KlO、ZG/3A、5、5A、21EL、H19-J及び933Hからなる群において選択されるバクテリオファージのキャプシドを含む。 In one embodiment, the bacterial virus particles typically target E. coli and Ffl8B, i, MM, Mu, 025, PhI-5, Pk, PSP3, Pl, PlD, P2, P4, Sl, Wφ, φK13, φl, φ2, φ7, φ92, 7A, 8φ, 9φ, 18, 28 -1, 186, 299, HH-Escherichia (2), AB48, CM, C4, C16, DD-VI, E4, E7, E28, FIl, FI3, H, Hl, H3, H8, K3, M, N, ND-2, ND-3, ND4, ND-5, ND6, ND-7, Ox-I, Ox-2, Ox-3, Ox-4, Ox-5, Ox-6, PhI-I, RB42, RB43, RB49, RB69, S, SaI-I, Sal-2, Sal-3, Sal-4, Sal-5, Sal-6, TC23, TC45, TuII * -6, TuIP-24, TuII*46, TuIP -60, T2, T4, T6, T35, αl, 1, IA, 3, 3A, 3T+, 5φ, 9266Q, CFO103, HK620, J, K, KlF, m59, no.A, no.E, no.3 , no. 9, N4, sd, T3, T7, WPK, W31, ΔH, φC3888, φK3, φK7, φK12, φV-1, φ04-CF, φ05, φ06, φ07, φl, φl.2, φ20, φ95 , φ263, φlO92, φl, φll, Ω8, 1, 3, 7, 8, 26, 27, 28-2, 29, 30, 31, 32, 38, 39, 42, 933W, NN-Escherichia (1), Esc-7-11, AC30, CVX-5, Cl, DDUP, ECl, EC2, E21, E29, Fl, F26S, F27S, Hi, HK022, HK97, HK139, HK253, HK256, K7, ND-I, PA- 2, q, S2, Tl, ), T3C, T5, UC-I, w, β4, γ2, λ, ΦD326, Φγ, Φ06, Φ7, Φ10, Φ80, χ, 2, 4, 4A, 6, 8A, Selected in the group consisting of 102, 150, 168, 174, 3000, AC6, AC7, AC28, AC43, AC50, AC57, AC81, AC95, HK243, KlO, ZG/3A, 5, 5A, 21EL, H19-J and 933H contains capsids of bacteriophages that are

本開示は、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルの1つ又は複数と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物又は獣医学用組成物を提供する。概して、医薬用途の場合、細菌送達ビヒクルは、少なくとも1つの細菌送達ビヒクルと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、場合により、1つ又は複数の更なる薬学的に有効な化合物とを含む医薬調製物又は組成物として製剤化され得る。そのような製剤は、経口投与、非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下注射、又は静脈内注入による)、局所投与、吸入、皮膚パッチ、移植、坐薬等による投与、とって好適な形態であり得る。そのような投与形態は、投与の方式及び経路に応じて、固体、半固体又は液体であり得る。例えば、経口投与のための製剤は、製剤中の合成細菌送達ビヒクルが胃環境に耐えて腸へと通過することを可能にするであろう腸溶コーティングを伴って提供され得る。より一般的には、経口投与のための合成細菌送達ビヒクル製剤は、胃腸管の任意の所望の部分への送達のために好適に製剤化され得る。加えて、胃腸管への送達のために、好適な坐薬が使用され得る。細菌送達ビヒクル組成物に有用な様々な薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に既知である。 The present disclosure provides pharmaceutical or veterinary compositions comprising one or more of the bacterial delivery vehicles disclosed herein and a pharmaceutically acceptable carrier. Generally, for pharmaceutical uses, a bacterial delivery vehicle comprises at least one bacterial delivery vehicle and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, and optionally one or more additional It can be formulated as a pharmaceutical preparation or composition containing the pharmaceutically active compound. Such formulations are suitable for oral administration, parenteral administration (for example, by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection, or intravenous infusion), topical administration, inhalation, administration by skin patch, implant, suppository, etc. can be in the form Such dosage forms may be solid, semi-solid or liquid, depending on the mode and route of administration. For example, formulations for oral administration may be provided with enteric coatings that will allow the synthetic bacterial delivery vehicle in the formulation to withstand the gastric environment and pass into the intestine. More generally, synthetic bacterial delivery vehicle formulations for oral administration may be suitably formulated for delivery to any desired portion of the gastrointestinal tract. In addition, suitable suppositories can be used for delivery to the gastrointestinal tract. Various pharmaceutically acceptable carriers, diluents, and excipients useful in bacterial delivery vehicle compositions are known to those skilled in the art.

本明細書において開示する合成細菌送達ビヒクル又は組成物を使用して、細菌によって引き起こされる疾患又は障害、例えば、細菌感染症等、を治療するための方法も提供される。方法は、治療を必要とする細菌感染症を有する対象に本明細書において開示される細菌送達ビヒクル又は組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。 Also provided are methods for treating diseases or disorders caused by bacteria, such as bacterial infections, using the synthetic bacterial delivery vehicles or compositions disclosed herein. The methods comprise administering a bacterial delivery vehicle or composition disclosed herein to a subject with a bacterial infection in need of treatment. In some embodiments, the subject is a mammal. In some embodiments, the subject is human.

本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物は、更に、薬学的に許容されるビヒクルを含み得る。固体の薬学的に許容されるビヒクルは、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤染料、充填剤、滑沢剤、圧縮補助剤(compression aid)、不活性結合剤、甘味料、防腐剤、染料、コーティング剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る1つ又は複数の物質を含み得る。好適な固体ビヒクルとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム;タルク糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられる。 A pharmaceutical or veterinary composition according to this disclosure can further comprise a pharmaceutically acceptable vehicle. Solid pharmaceutically acceptable vehicles include flavorants, lubricants, solubilizers, suspending agents, dyes, fillers, lubricants, compression aids, inert binders, sweeteners, It may contain one or more substances which may also act as preservatives, dyes, coating agents, or tablet disintegrating agents. Suitable solid vehicles include, for example, calcium phosphate, magnesium stearate; talc sugar, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, polyvinylpyrrolidone, low melting waxes, and ion exchange resins.

医薬組成物又は獣医学用組成物は、滅菌水、生理食塩水、又は他の適切な滅菌注射可能培地を使用して、投与時に懸濁し得る滅菌固体組成物として調製され得る。本開示の医薬組成物又は獣医学用組成物は、他の溶質又は懸濁剤(例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水又はグルコース)、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン(sorbitan monoleate)、ポリソルベート80(ソルビトールのオレイン酸エステル及びエチレンオキシドで共重合されたその無水物)等を含有する滅菌溶液又は懸濁液の形態で経口投与され得る。本開示による粒子はまた、液体又は固体組成物の形態のいずれかで経口投与され得る。経口投与に好適な組成物は、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、及び粉末剤等の固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁液剤等の液体形態を含む。経腸投与に有用な形態は、滅菌溶剤、乳剤、及び懸濁液剤を含む。 Pharmaceutical or veterinary compositions can be prepared as sterile solid compositions that can be suspended at the time of administration using sterile water, saline, or other suitable sterile injectable medium. Pharmaceutical or veterinary compositions of this disclosure may contain other solutes or suspending agents (e.g., sufficient saline or glucose to make the solution isotonic), bile salts, acacia, gelatin, mono It can be administered orally in the form of a sterile solution or suspension containing sorbitan monoleate, polysorbate 80 (the oleic ester of sorbitol and its anhydride copolymerized with ethylene oxide), and the like. Particles according to the present disclosure can also be administered orally, either in liquid or solid composition form. Compositions suitable for oral administration include solid forms such as pills, capsules, granules, tablets and powders, and liquid forms such as solutions, syrups, elixirs and suspensions. Forms useful for enteral administration include sterile solutions, emulsions and suspensions.

本開示による細菌送達ビヒクルは、薬学的に許容される液体ビヒクル、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、又は薬学的に許容される油若しくは脂質に溶解又は懸濁され得る。液体ビヒクルは、他の好適な薬学的添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤を含有し得る。経口及び経腸投与のための液体ビヒクルの好適な例は、水(部分的に、上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する)、アルコール(一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む)及びこれらの誘導体、並びに油(例えば、ヤシ油及び落花生油)を含む。非経口投与の場合、ビヒクルは、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルでもあり得る。滅菌液体ビヒクルは、経腸投与のための滅菌液体形態組成物に有用である。圧縮組成物のための液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。 A bacterial delivery vehicle according to the present disclosure can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid vehicle such as water, an organic solvent, a mixture of both, or a pharmaceutically acceptable oil or lipid. The liquid vehicle may contain other suitable pharmaceutical additives such as solubilizers, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavoring agents, suspending agents, thickeners, colorants, viscosity modifiers, stabilizers. Or it may contain an osmotic pressure adjusting agent. Suitable examples of liquid vehicles for oral and enteral administration are water (partially containing additives as described above, such as cellulose derivatives, preferably sodium carboxymethylcellulose solution), alcohols (monohydric alcohols and polyhydric alcohols, including glycols) and derivatives thereof, and oils (eg, coconut oil and peanut oil). For parenteral administration the vehicle can also be an oily ester such as ethyl oleate and isopropyl myristate. Sterile liquid vehicles are useful in sterile liquid form compositions for enteral administration. The liquid vehicle for compressed compositions can be halogenated hydrocarbon or other pharmaceutically acceptable propellant.

経皮投与の場合、医薬組成物又は獣医学用組成物は、軟膏、クリーム又はゲルの形態に製剤化することができ、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミド等の適切な浸透剤又は界面活性剤を使用して浸透を促進させることができる。 For transdermal administration, the pharmaceutical or veterinary composition may be formulated in the form of an ointment, cream or gel containing suitable penetrants or surfactants such as dimethylsulfoxide, dimethylacetamide and dimethylformamide. An active agent can be used to facilitate penetration.

経粘膜投与の場合、鼻腔用スプレー、直腸又は膣坐薬が使用され得る。活性化合物は、当技術分野で公知の方法によって、公知の坐薬基剤のいずれかに組み込まれ得る。このような基剤の例としては、カカオバター、ポリエチレングリコール(カーボワックス)、ポリエチレンモノステアリン酸ソルビタン、及びこれらの融点又は溶解速度を改変する他の適合性材料との混合物が挙げられる。 For transmucosal administration, nasal sprays, rectal or vaginal suppositories can be used. The active compounds can be incorporated into any of the known suppository bases by methods known in the art. Examples of such bases include cocoa butter, polyethylene glycols (carbowax), polyethylene sorbitan monostearate, and mixtures thereof with other compatible materials to modify their melting point or rate of dissolution.

細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、腹部痙攣、尋常性座蒼、急性喉頭蓋炎、関節炎、菌血症、血性下痢、ボツリヌス症、ブルセラ病、脳膿瘍、軟性下疳性病、クラミジア感染症、クローン病、結膜炎、胆嚢炎、結直腸癌、ポリープ症、腸内毒素症、ライム病、下痢、ジフテリア、十二指腸潰瘍、心内膜炎、エリジペロスリックス症(erysipelothricosis)、腸チフス、発熱、糸球体腎炎、胃腸炎、胃潰瘍、ギランバレー症候群、破傷風、淋病、歯肉炎、炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、レプトスピラ症、ハンセン病、リステリア症、結核、ウィンダミア卿夫人症候群(Lady Windermere syndrome)、レジオネラ症(Legionaire's disease)、髄膜炎、粘液膿性結膜炎、多重薬物耐性細菌感染症、多重薬物耐性細菌保菌者、筋壊死性ガス壊疽(myonecrosis-gas gangrene)、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、新生児壊死性全腸炎、ノカルジア症、院内感染、耳炎、歯周病、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、紫斑熱、ロッキーマウンテン紅斑熱、赤痢、梅毒、副鼻腔炎、S状結腸炎、敗血症、皮下膿瘍、野兎病、気管気管支炎、扁桃炎、腸チフス、潰瘍性大腸炎、尿感染症、百日咳からなる群から選択され得る。 Diseases or disorders caused by bacteria include abdominal cramps, acne vulgaris, acute epiglottitis, arthritis, bacteremia, bloody diarrhea, botulism, brucellosis, brain abscess, chancroid, chlamydia infection, Crohn's disease, Conjunctivitis, cholecystitis, colorectal cancer, polyposis, dysbiosis, Lyme disease, diarrhea, diphtheria, duodenal ulcer, endocarditis, erysipelothricosis, typhoid fever, fever, glomerulonephritis, gastrointestinal inflammation, gastric ulcer, Guillain-Barre syndrome, tetanus, gonorrhea, gingivitis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, leptospirosis, leprosy, listeriosis, tuberculosis, Lady Windermere syndrome, Legionaire's disease ), meningitis, mucopurulent conjunctivitis, multidrug-resistant bacterial infection, multidrug-resistant bacterial carrier, myonecrosis-gas gangrene, Mycobacterium avium complex, neonatal necrotizing enterocolitis , nocardiosis, hospital-acquired infection, otitis, periodontal disease, pharyngitis, pneumonia, peritonitis, purpuric fever, Rocky Mountain spotted fever, dysentery, syphilis, sinusitis, sigmoiditis, sepsis, subcutaneous abscess, tularemia, It may be selected from the group consisting of tracheobronchitis, tonsillitis, typhoid fever, ulcerative colitis, urinary infections, whooping cough.

細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、アクネのような皮膚感染症、腸管感染症、例えば、食道炎、胃炎、腸炎、大腸炎、S状結腸炎、直腸炎、及び腹膜炎、***、腟感染症、女性の上部生殖器感染症、例えば、卵管炎、子宮内膜炎、卵巣炎、子宮実質炎、子宮傍結合織炎、及び骨盤腹膜の感染症、気道感染症、例えば、肺炎等、羊水内感染症、歯性感染症、歯内感染症、線維症、髄膜炎、血流感染、院内感染、例えば、カテーテル関連感染、院内肺炎、分娩後感染症、院内胃腸炎、院内***、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、細菌感染症であり得る。ある実施形態において、本開示による感染症は、抗生物質耐性を示す細菌によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、標的化される細菌における上記に一覧される細菌によって引き起こされる。別の実施形態において、本開示による感染症は、赤痢毒素等の毒素を発現する細菌によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、志賀毒素産生大腸菌(STEC)によって引き起こされる。 Diseases or disorders caused by bacteria include skin infections such as acne, intestinal infections such as esophagitis, gastritis, enteritis, colitis, sigmoiditis, proctitis, and peritonitis, urinary tract infections, vaginal infections. female upper genital tract infections such as salpingitis, endometritis, oophoritis, metritis, parametritis, and pelvic peritoneal infections, respiratory tract infections such as pneumonia, amniotic fluid Internal infections, odontogenic infections, endodontic infections, fibrosis, meningitis, bloodstream infections, nosocomial infections such as catheter-related infections, nosocomial pneumonia, postpartum infections, nosocomial gastroenteritis, nosocomial urinary tract infections and combinations thereof. In certain embodiments, infections according to the present disclosure are caused by bacteria exhibiting antibiotic resistance. In certain embodiments, the infection is caused by the bacteria listed above in the targeted bacteria. In another embodiment, infections according to the present disclosure are caused by bacteria expressing toxins such as shigellatotoxin. In certain embodiments, the infection is caused by Shiga-toxin-producing E. coli (STEC).

細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、代謝障害、例えば、肥満及び/又は糖尿病でもあり得る。したがって、本開示は、例えば、肥満及び/又は糖尿病等の代謝障害の治療における使用のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物にも関する。それは、更に、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の治療有効量を投与する工程を含む、代謝障害を治療する方法、並びに代謝障害を治療するための医薬品の製造のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の使用に関する。 Diseases or disorders caused by bacteria can also be metabolic disorders such as obesity and/or diabetes. Accordingly, the present disclosure also relates to pharmaceutical or veterinary compositions disclosed herein for use in treating metabolic disorders such as, for example, obesity and/or diabetes. It further provides a method of treating a metabolic disorder, as well as the manufacture of a medicament for treating a metabolic disorder, comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical or veterinary composition disclosed herein. Use of the pharmaceutical or veterinary compositions disclosed herein for

細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、ヒトマイクロバイオームの細菌に関する病理でもあり得る。したがって、特定の実施形態において、本開示は、ヒトマイクロバイオームの細菌に関わる病理、例えば、炎症性疾患及び自己免疫疾患、がん、感染症、又は脳障害等、の治療における使用のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物に関する。それは、更に、ヒトマイクロバイオームの細菌に関する病理を治療するための方法であって、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の治療有効量を投与する工程を含む方法、並びにヒトマイクロバイオームの細菌に関する病理の治療のための医薬品の製造のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の使用に関する。実際に、マイクロバイオームのいくつかの細菌は、任意の感染をトリガーすることなく、炎症性疾患又は自己免疫疾患又は癌発生を誘導及び/又は増強するであろう分子を分泌し得る。より詳細には、本開示は、例えば、CAR-T(キメラ抗原受容体T)細胞、TIL(腫瘍浸潤リンパ球)、及びサプレッサーT細胞としても知られているTreg(調節性T細胞)に基づく免疫療法の有効性を改善するためにマイクロバイオームの組成を調節することにも関する。免疫療法の有効性を改善するためのマイクロバイオームの組成の調節は、当技術分野において周知の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、限定はされないが、PD-1(プログラム細胞死タンパク質1)阻害剤、PD-L1(プログラム死リガンド1)阻害剤、及びCTLA-4(細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4)の使用も含み得る。 A disease or disorder caused by bacteria can also be a bacterial pathology of the human microbiome. Accordingly, in certain embodiments, the present disclosure provides for use in the treatment of pathologies involving bacteria of the human microbiome, such as inflammatory and autoimmune diseases, cancer, infectious diseases, or brain disorders. It relates to pharmaceutical or veterinary compositions disclosed herein. It further comprises administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical or veterinary composition disclosed herein for treating a bacterial pathology of the human microbiome, and It relates to the use of the pharmaceutical or veterinary compositions disclosed herein for the manufacture of a medicament for the treatment of pathologies involving bacteria of the human microbiome. Indeed, some bacteria in the microbiome may secrete molecules that would induce and/or enhance inflammatory or autoimmune diseases or cancer development without triggering any infection. More particularly, the present disclosure is based on, for example, CAR-T (chimeric antigen receptor T) cells, TILs (tumor infiltrating lymphocytes), and Tregs (regulatory T cells), also known as suppressor T cells. It also relates to modulating the composition of the microbiome to improve the efficacy of immunotherapy. Modulation of the composition of the microbiome to improve the efficacy of immunotherapy can be achieved using immune checkpoint inhibitors known in the art, such as, but not limited to, PD-1 (programmed cell death protein 1) inhibitors, The use of PD-L1 (programmed death ligand 1) inhibitors and CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4) may also be included.

マイクロバイオームのいくつかの細菌は、うつ病、認知症、又は睡眠障害の治療における使用のための、脳に影響を及ぼすであろう分子、例えば、セロトニン及びメラトニン等、も分泌することができる。 Some bacteria in the microbiome can also secrete molecules that may affect the brain, such as serotonin and melatonin, for use in treating depression, dementia, or sleep disorders.

したがって、本開示の更なる目的は、対象のマイクロバイオームを制御する方法であって、前記対象に本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の治療有効量を投与する工程を含む方法である。 Accordingly, a further object of the present disclosure is a method of controlling the microbiome of a subject comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical or veterinary composition disclosed herein. It is a method of inclusion.

特定の実施形態において、本開示は、細菌感染症等の疾患又は障害に対する治療を必要とする個人のための個人化された治療の方法であって、i)個人から生体試料を得て、試料から細菌DNA配列の群を特定する工程と; ii)配列の特定に基づいて、試料中の1つ又は複数の病原性細菌株又は種を識別する工程と; iii)試料において識別された各病原性細菌株又は種を認識することができ、パッケージされたプラスミドを送達することができる本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物を個人に投与する工程と、を含む方法にも関する。本開示は、細菌感染症等の疾患又は障害の治療における使用のための、本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物にも関し、この場合:医薬組成物又は獣医学用組成物は、下記: i)治療される個人から生体試料を得て、試料から細菌DNA配列の群を特定する工程と; ii)配列の特定に基づいて、試料中の1つ又は複数の病原性細菌株又は種を識別する工程と; iii)試料において識別された各病原性細菌株又は種を認識することができ、パッケージされたプラスミドを送達することができる医薬組成物又は獣医学用組成物を調製する工程と、を含む方法によって得られる。 In certain embodiments, the present disclosure is a method of personalized treatment for an individual in need of treatment for a disease or disorder, such as a bacterial infection, comprising: i) obtaining a biological sample from the individual; ii) identifying one or more pathogenic bacterial strains or species in the sample based on the identification of the sequences; iii) each pathogen identified in the sample; administering to the individual a pharmaceutical or veterinary composition according to the present disclosure capable of recognizing a sexual bacterial strain or species and capable of delivering a packaged plasmid. The present disclosure also relates to pharmaceutical or veterinary compositions according to the present disclosure for use in treating diseases or disorders such as bacterial infections, where: the pharmaceutical or veterinary composition comprises i) obtaining a biological sample from the individual to be treated and identifying a group of bacterial DNA sequences from the sample; and ii) based on the sequence identification, one or more pathogenic bacterial strains or identifying the species; and iii) preparing a pharmaceutical or veterinary composition capable of recognizing each pathogenic bacterial strain or species identified in the sample and capable of delivering the packaged plasmid. obtained by a method comprising the steps of

ある実施形態において、生物学的試料は、病原菌及び非病原菌種を含み、個体に本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物を投与した後、個体上又は個体内の病原菌の量が減少するが、非病原菌の量は減少しない。 In certain embodiments, the biological sample comprises pathogenic and non-pathogenic species, and the amount of pathogenic bacteria on or in the individual is reduced after administering a pharmaceutical or veterinary composition according to the present disclosure to the individual. but does not reduce the amount of non-pathogenic bacteria.

別の特定の実施形態では、本開示は、薬物の有効性を改善するために使用するための、本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物に関する。確かに、マイクロバイオームのいくつかの細菌は、それ自体では病原性ではなく、薬物を代謝し、それらを無効又は有害な分子に改変することができることが公知である。 In another particular embodiment, the present disclosure relates to pharmaceutical or veterinary compositions according to the present disclosure for use in improving drug efficacy. Indeed, some bacteria in the microbiome are not pathogenic per se and are known to be able to metabolize drugs and modify them into ineffective or harmful molecules.

別の特定の実施形態において、本開示は、少なくとも1つの追加の有効成分、例えば、プレバイオティクス及び/又はプロバイオティクス及び/又は抗生物質及び/又は別の抗菌剤若しくは抗バイオフィルム剤並びに/或いは細菌に対する細菌送達ビヒクルの標的化及び/又は細菌へのペイロードの送達を増強する任意の薬剤、を更に含み得る組成物に関する。 In another specific embodiment, the present disclosure provides at least one additional active ingredient, such as a prebiotic and/or probiotic and/or antibiotic and/or another antibacterial or antibiofilm agent and/or or any agent that enhances targeting of the bacterial delivery vehicle to the bacterium and/or delivery of the payload to the bacterium.

本明細書において使用される場合、「プレバイオティクス」は、特定の変化を可能にする成分宿主に恩恵を与え得る胃腸の微生物叢における組成及び/又は活性の両方において特定の変化を可能にする成分を意味する。プレバイオティクスは、食べられる食品又は飲料又はそれらの成分であり得る。プレバイオティクスは、選択的に発酵させた成分であってもよい。プレバイオティクスは、複合炭水化物、アミノ酸、ペプチド、ミネラル、又は細菌組成の生存のために必須の他の栄養成分を含み得る。プレバイオティクスとしては、これらに限定されるわけではないが、アミノ酸、ビオチン、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ヘミセルロース(例えば、アラビノキシラン、キシラン、キシログルカン、及びグルコマンナン)、イヌリン、キチン、ラクツロース、マンナンオリゴ糖、オリゴフルクトース強化イヌリン、ガム類(例えば、グアーゴム、アラビアゴム、及びカラジーナン)、オリゴフルクトース、オリゴデキストロース、タガトース、難消化性デキストリン(例えば、レジスタントスターチ)、トランス-ガラクトオリゴ糖、ペクチン(例えば、キシロガラクツロナン、柑橘類ペクチン、リンゴペクチン、及びラムノガラクツロナン-I)、食物繊維(例えば、大豆繊維、テンサイ繊維、エンドウ繊維、コーンブラン、及びオート麦繊維)、及びキシロオリゴ糖が挙げられる。 As used herein, "prebiotics" allow for certain changes in both composition and/or activity in the gastrointestinal microbiota that may benefit the host by allowing for certain changes. means ingredients. Prebiotics can be edible foods or beverages or components thereof. Prebiotics may be selectively fermented ingredients. Prebiotics may include complex carbohydrates, amino acids, peptides, minerals, or other nutritional components essential for the survival of the bacterial composition. Prebiotics include, but are not limited to, amino acids, biotin, fructo-oligosaccharides, galacto-oligosaccharides, hemicelluloses (such as arabinoxylan, xylan, xyloglucan, and glucomannan), inulin, chitin, lactulose, mannan oligos. Sugars, oligofructose-enriched inulin, gums (e.g. guar gum, gum arabic, and carrageenan), oligofructose, oligodextrose, tagatose, indigestible dextrin (e.g. resistant starch), trans-galactooligosaccharides, pectin (e.g. xylogalacturonan, citrus pectin, apple pectin, and rhamnogalacturonan-I), dietary fiber (e.g., soybean fiber, sugar beet fiber, pea fiber, corn bran, and oat fiber), and xylooligosaccharides. .

本明細書において使用される場合、「プロバイオティクス」は、適切な量を摂取した場合、腸内生態系を強化することにより宿主生物に対して有益効果を有するような、生きた微生物に基づく栄養補助極品を意味する。プロバイオティクスは、1つ又は複数のプレバイオティクスの有無における、非病原性細菌又は真菌集団、例えば、例えば、抗炎症性細菌集団等の免疫調整性細菌集団、を含み得る。それらは、腸管内菌叢に対してバランス作用を発揮することができる十分に多い数の生きた及び活性なプロバイオティクス微生物を含有する。本説明の目的のために、用語「プロバイオティクス」は、プロバイオティクスの任意の生物学的に活性な形態、好ましくは、これらに限定されるわけではないが、乳酸桿菌(lactobacilli)、ビフィズス菌(bifidobacteria)、連鎖球菌(streptococci)、腸球菌(enterococci)、プロピオン酸菌(propionibacteria)、又は酵母菌(saccharomycete)等、を意味するために使用されるが、正常な腸管内菌叢を構築する他の微生物さえ、或いはこれらの微生物の細菌壁又はDNAの断片も、を意味するために使用されることに留意しなければならない。これらの組成物は、ヒト及び他の哺乳動物対象への安全な投与のために好適であることにおいて有利であり、並びに細菌感染症等の細菌によって引き起こされる疾患又は障害の治療、予防にとって有効である。プロバイオティクスとしては、これらに限定されるわけではないが、乳酸桿菌、ビフィズス菌、連鎖球菌、腸球菌、プロピオン酸菌、酵母菌、乳酸桿菌、ビフィズス菌、プロテオバクテリアが挙げられる。 As used herein, "probiotics" are based on live microorganisms that, when taken in adequate amounts, have a beneficial effect on the host organism by enhancing the intestinal ecosystem. Means a nutritional supplement. Probiotics can include non-pathogenic bacterial or fungal populations, eg, immunomodulatory bacterial populations, such as anti-inflammatory bacterial populations, in the presence or absence of one or more prebiotics. They contain a sufficiently high number of live and active probiotic microorganisms capable of exerting a balancing action on the intestinal flora. For the purposes of this description, the term "probiotic" refers to any biologically active form of probiotics, preferably, but not limited to, lactobacilli, bifidobacteria, used to mean bifidobacteria, streptococci, enterococci, propionibacteria, or saccharomycete, etc., which build up normal intestinal flora It should be noted that even other microorganisms that do or fragments of the bacterial wall or DNA of these microorganisms are used to mean. These compositions are advantageous in that they are suitable for safe administration to human and other mammalian subjects, and are effective in treating, preventing diseases or disorders caused by bacteria, such as bacterial infections. be. Probiotics include, but are not limited to, Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus, Enterococcus, Propionibacterium, Yeast, Lactobacillus, Bifidobacterium, Proteobacteria.

抗生物質は、ペニシリン、例えば、ペニシリンG、ペニシリンK、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、メチシリン、ベンジルペニシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、エピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン、メズロシリン、及びピペラシリン等;セファロスポリン、例えば、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セホニシド、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、ロラカルベフ、セフブペラゾン、セフミノクス、セフォテタン、セフォキシチン、セホチアム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セホタキシム、セフォベシン、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフォベシン、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セホペラゾン、セフタジジム、ラタモキセフ、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、フロモキセフ、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム、セフォキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフチオキシド、セフラセチム、及びニトロセフィン等;ポリミキシン、例えば、ポリスポリン、ネオスポリン、ポリミキシンB、及びポリミキシンE、リファンピシン、例えば、リファンピシン、リファペンチン、及びリファキシミン等;フィダキソマイシン;キノロン、例えば、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン、ネモノキサシン、及びザボフロキサシン等;スルホンアミド、例えば、スルファフラゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメタジン、スルファフラゾール、スルフィソミジン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニトラン、スルファジメトキシン、スリファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファドキシン、スルファメトピラジン、及びテレフチル等;マクロリド、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンA、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン、及びロキシスロマイシン等;ケトライド、例えば、テリスロマイシン、及びセトロマイシン等;ルオロケトライド、例えば、ソリスロマイシン等;リンコサミド、例えば、リンコマイシン、クリンダマイシン、及びピルリマイシン等;テトラサイクリン、例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びテトラサイクリン等;アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、シソマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、及びストレプトマイシン等;アンサマイシン、例えば、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、及びリファキシミン等;カルバセフェム、例えば、ロラカルベフ等;カルバペネム、例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム(又はシラスタチン)、及びメロペネム等;グリコペプチド、例えば、タイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン等;リンコサミド、例えば、クリンダマイシン、及びリンコマイシン等;リポペプチド、例えば、ダプトマイシン、等;モノバクタム、例えば、アズトレオナム等;ニトロフラン、例えば、フラゾリドン、及びニトロフラントイン等;オキサゾリジノンエステル、例えば、リネゾリド、ポジゾリド、ラデゾリド、及びトレゾリド等;テイクソバクチン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタムブトール、エチオナマイド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファブチン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダソール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン(又はダルフォプリスチン)、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、アラトロフロキサシン、フィダキソマイシン、ナリジクス酸、リファンピン、これらの誘導体及び組み合わせからなる群から選択することができる。 Antibiotics include penicillins such as penicillin G, penicillin K, penicillin N, penicillin O, penicillin V, methicillin, benzylpenicillin, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, ampicillin, amoxicillin, pivampicillin, hetacillin, bacampicillin, methampicillin, talampicillin, epicillin, carbenicillin, ticarcillin, temocillin, mezlocillin, piperacillin and the like; cephalosporins such as cefacetril, cefadroxil, cephalexin, cephaloglycin, cephalonium, cephaloridine, cephalothin, cephapirin, cefatrizine, cefazaflu, cefazedone, cefazolin, cefradine, cefloxazine , ceftezole, cefaclor, cefonicid, cefprozil, cefroxime, cefzonam, cefmetazole, cefotetan, cefoxitin, loracarbef, cefbuperazone, cefminox, cefotetan, cefoxitin, cefotam, cefcapene, cefdaroxime, cefdinir, cefditoren, cefetameth, cefixime, cefmenoxime, cefozime, cefozime , cefpimizole, cefpodoxime, cefteram, cefobecin, ceftibutene, cefthiofur, cefthiolene, ceftizoxime, ceftriaxone, cefoperazone, ceftazidime, latamoxef, cefclizine, cefepime, cefluprenam, cefoselis, cefozopran, cefpirom, cefquinome, flomoxef, ceftobiprole, ceftaroline , cefarolam, cefaparol, cefcanel, cefedrol, cefempidone, cefethrizole, cefibitril, cefmatylene, cefmepidium, cefoxazole, cefrotil, cefsumide, ceftioxide, cefracetim, and nitrocefin; polymyxins such as polysporin, neosporin, polymyxin B, and polymyxin E, rifampicin fidaxomicin; quinolones, such as cinoxacin, nalidixic acid, oxolinic acid, pyromidic acid, pipemidic acid, losoxacin, ciprofloxacin, enoxacin, fleroxacin, lomefloxacin, nadifloxacin, norfloxacin , ofloxacin, pefloxacin, rufloxacin, balofloxacin, lepafloxacin, levofloxacin, pazufloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, moxifloxacin, sitafloxacin, trovafloxacin, prulifloxacin, delafloxacin, nemonoxacin, and zabofloxacin; , sulfafurazole, sulfacetamide, sulfadiazine, sulfamethazine, sulfafurazole, sulfisomidine, sulfadoxine, sulfamethoxazole, sulfamoxol, sulfanitran, sulfadimethoxine, sulfamethoxypyridazine, sulfamethoxydiazine, sulfadoxine, sulfamethopyrazine, terephthyl, etc.; macrolides such as azithromycin, clarithromycin, erythromycin, fidaxomycin, telithromycin, carbomycin A, josamycin, kitathamycin, midecamycin, oleandomycin, solithro mycin, spiramycin, troleandomycin, tylocin, and roxithromycin, etc.; ketolides, such as telithromycin, cetromycin, etc.; luoroketolides, such as solithromycin, etc.; tetracyclines, such as demeclocycline, doxycycline, minocycline, oxytetracycline, and tetracycline; aminoglycosides, such as amikacin, dibekacin, gentamicin, kanamycin, neomycin, netilmicin, sisomycin, tobramycin, paromomycin, and streptomycin; ansamycins, such as geldanamycin, herbimycin, and rifaximin; carbacephems, such as loracarbef; carbapenems, such as ertapenem, doripenem, imipenem (or cilastatin), and meropenem; glycopeptides, such as teicoplanin, lincosamides such as clindamycin and lincomycin; lipopeptides such as daptomycin; monobactam such as aztreonam; nitrofurans such as furazolidone and nitrofurantoin; etc.; oxazolidinone esters, e.g. linezolid, positive zolid, radezolid, trezolid, etc.; Teixobactin, clofazimine, dapsone, capreomycin, cycloserine, ethambutol, ethionamide, isoniazid, pyrazinamide, rifabutin, arsphenamine, chloramphenicol, fosfomycin, fusidic acid, metronidazole, from the group consisting of mupirocin, platensimycin, quinupristin (or dalfopristin), thiamphenicol, tigecycline, tinidazole, trimethoprim, alatrofloxacin, fidaxomycin, nalidixic acid, rifampin, derivatives and combinations thereof can be selected.

別の特定の実施形態において、本開示は、治療用化合物、例えば、哺乳動物用の予防及び治療ワクチン等を含む、目的の任意の化合物のin-situ細菌産生に関する。目的の化合物は、標的化された細菌内で産生され得る、標的化された細菌から分泌され得る、又は標的化された細菌の表面に発現され得る。より特定の実施形態では、抗原は、予防及び/又は治療ワクチン接種のために、標的化された細菌の表面に発現される。 In another specific embodiment, the present disclosure relates to the in-situ bacterial production of any compound of interest, including therapeutic compounds, such as prophylactic and therapeutic vaccines for mammals. The compound of interest may be produced within the targeted bacterium, secreted from the targeted bacterium, or expressed on the surface of the targeted bacterium. In a more particular embodiment, antigens are expressed on the surface of targeted bacteria for prophylactic and/or therapeutic vaccination.

本開示は、細菌送達粒子の非治療的使用にも関する。例えば、非治療的使用は、化粧用途又は、特に疾患を患っていない対象において、対象の健康を向上させるための使用であり得る。したがって、本開示は、本開示の細菌送達粒子を含む化粧品組成物又は非治療組成物にも関する。 The present disclosure also relates to non-therapeutic uses of bacterial delivery particles. For example, a non-therapeutic use can be a cosmetic use or a use to improve the health of a subject, particularly in subjects not suffering from disease. Accordingly, the present disclosure also relates to cosmetic or non-therapeutic compositions comprising the bacterial delivery particles of the present disclosure.

本発明は、以下の実施例によって更に説明されるであろう。 The invention will be further illustrated by the following examples.

(実施例1)
ラムダ-パッケージコスミドは、不活性なSTFタンパク質、すなわち、生物活性を有さないタンパク質、であるトランケートされたタンパク質を生じる、stf遺伝子[7]におけるフレームシフト変異を有する野生型Ur-ラムダファージのバリアントであるラムダPaPaから得られる。ラムダPaPaは、野性型ウル-ラムダとは反対に、より扱いやすいより大きなプラークを生じるため、実験室研究の大半において事実上の野性型ラムダファージとして使用されている。stf遺伝子は、サイドテールファイバータンパク質をコードし、それは、ファージラムダの場合、細胞表面上の二次受容体であるOmpCを認識する。 (Example 1)
The lambda-package cosmid is a variant of the wild-type Ur-lambda phage with a frameshift mutation in the stf gene [7] that yields a truncated protein that is an inactive STF protein, i.e. a protein that has no biological activity. is derived from lambda PaPa. Lambda PaPa is used as the de facto wild-type lambda phage in most of the laboratory studies because it produces larger, more manageable plaques, as opposed to wild-type ur-lambda. The stf gene encodes the side-tail fiber protein, which in the case of phage lambda recognizes a secondary receptor on the cell surface, OmpC.

この二次受容体は、表面をスキャンし、注入機構を、一次受容体と接触するように位置させるために(ラムダの場合はLamB、ラムダタンパク質gpJによって媒介される相互作用)、細胞表面におけるファージ粒子の一時的結合を可能にする。STF結合は可逆的であるため、一次受容体が見出されて感染プロセスが始まるまで、ファージは細胞表面上を「歩く(walk)」ことが可能である。これらのタンパク質複合体は、時々、「L形ファイバー」、例えば、T5では「サイドテールファイバー」、例えば、ラムダでは、T4のように「ロングテールファイバー」、又は、ファージP22ではテールスパイク、等と呼ばれる[7]～[10]。いくつかのファージでは、タンパク質のこの第2のセットの存在は、例えばT4等、感染プロセスを生じるために必要である[8]。いくつかの他のファージにおいて、ラムダと同様に、タンパク質のこの第2のセットは、感染プロセスが生じるために必要ではないが、それは、標的細胞へのより効率的な付着を可能にし得る[7]。 This secondary receptor scans the surface and positions the injection machinery in contact with the primary receptor (LamB in the case of lambda, an interaction mediated by the lambda protein gpJ) for the phage on the cell surface. Allows for temporary bonding of particles. Since STF binding is reversible, the phage can "walk" on the cell surface until the primary receptor is found and the infection process begins. These protein complexes are sometimes referred to as "L-shaped fibers", e.g., "side tail fibers" in T5, "long tail fibers" in e.g., T4 in lambda, or tail spikes in phage P22, etc. called [7]-[10]. In some phages, the presence of this second set of proteins, such as T4, is required for the infectious process to occur [8]. In some other phages, like lambda, this second set of proteins is not required for the infection process to occur, but it may allow more efficient attachment to target cells [7]. ].

ラムダファージゲノムの野生型の長さは、48.5kbpである。ラムダは、37.7kbpから51kbpまで、又は野生型の長さの約78%から105%まで、のDNAのみをパッケージすることができることは、周知である。より小さいDNAペイロードは、パッケージングの停止を生じさせるのに十分な圧力をカプシドの内側に作り出さず、並びにより大きなものは、カプシドを不安定にし過ぎる。更に、より小さいゲノムは、より高い外部浸透圧の存在下において、はるかに低い効率において放出されることがわかっており[12]:キャプシド形成されたDNAの長さが減少するほど、放出力は、2つのサイズの極端である37.7kbpから51kbpの間において指数関数的に減少する。ペイロードがより小さいほど、パッケージされた粒子が形成される効率も低いであろうことも知られている[11]。これらの2つの観察を組み合わせることにより、インビボ実験のために十分に高い力価が必要である場合、より小さいDNAペイロードは有害であろうと結論づけることができる。 The wild-type length of the lambda phage genome is 48.5 kbp. It is well known that lambda can only package DNA from 37.7 kbp to 51 kbp, or about 78% to 105% of the wild-type length. Smaller DNA payloads do not create enough pressure inside the capsid to cause packaging to stall, and larger ones destabilize the capsid too much. Furthermore, smaller genomes have been found to be released at much lower efficiencies in the presence of higher external osmotic pressures [12]: as the length of the encapsidated DNA decreases, the release force increases. , decreases exponentially between the two size extremes, 37.7 kbp to 51 kbp. It is also known that the smaller the payload, the less efficient the packaged particles will form [11]. Combining these two observations, it can be concluded that smaller DNA payloads would be detrimental if sufficiently high titers are required for in vivo experiments.

ラムダシステムを使用してパッケージされたファージミドのほとんど(及び多くの他のもの)は、ラムダファージゲノムの野生型の長さよりはるかに短い。コスミドは、シグマ複製経路によってコンカテマーを形成するため、パッケージングは可能であり、コンカテマーが野生型ラムダゲノム長の74%から105%の間である場合、パッケージングは停止し、成熟したパッケージされたコスミドが形成される[11]。このことは、これらの粒子は、野生型ラムダゲノムとは対照的に、均一な長さのパッケージされたDNAを有さないであろうこと:すなわち、74%から105%のゲノム長の全範囲が存在するであろうことを意味する。例えば、[11]において、12.8kbのコスミドが三量体及び四量体であることが示されており、それは、38.4kb及び51.2kbに対応し(許容されるパッケージされるサイズの範囲);38.4kbのバリアントが粒子の約15%において見出され、その一方で、51.2kbが約40%において見出された。同様に、4.6kbのプラスミドが、9量体、10量体、及び11量体(41.4kb、46kb及び50.6kb)としてパッケージされることが示されている。この場合、41kbのバリアントが、このサイズを有する粒子の約20%において最も一般的であり、約12%の50.6kbのバリアントがそれに続き;46kbのバリアントは、粒子の約5%のみに存在した。 Most of the phagemids packaged using the lambda system (and many others) are much shorter than the wild-type length of the lambda phage genome. Packaging is possible because cosmids form concatemers by the sigma replication pathway, and when concatemers are between 74% and 105% of the wild-type lambda genome length, packaging ceases and mature packaged cosmids is formed [11]. This suggests that these particles, in contrast to the wild-type lambda genome, will not have a uniform length of packaged DNA: that is, the full range of genome length from 74% to 105%. means that there will be For example, in [11] the 12.8 kb cosmid was shown to be a trimer and a tetramer, corresponding to 38.4 kb and 51.2 kb (acceptable packaged size ranges); A 38.4 kb variant was found in about 15% of the particles, while a 51.2 kb variant was found in about 40%. Similarly, a 4.6 kb plasmid has been shown to be packaged as 9-mers, 10-mers and 11-mers (41.4 kb, 46 kb and 50.6 kb). In this case, the 41 kb variant was most common in about 20% of the particles with this size, followed by the 50.6 kb variant in about 12%; the 46 kb variant was present in only about 5% of the particles. .

キャプシド形成されたDNA粒子の経口送達等のインビボ用途の場合、パッケージ化ファージミドは、全ての標的細胞に達するために十分な高さの濃度において与えられる必要があり、したがって、インビボ活性並びに製造プロセスを最適化するためには、十分に高い力価を与えるペイロードが必須である。 For in vivo applications, such as oral delivery of encapsidated DNA particles, the packaged phagemid needs to be presented at concentrations high enough to reach all target cells, thus limiting in vivo activity as well as the manufacturing process. For optimization, a payload that gives a sufficiently high titer is essential.

最後に、適切なサイズを有するペイロード以外に、注入プロセスが生じるために十分な強さ及び長さにおいて、パッケージされた粒子がその標的細胞に結合することができる必要がある。K-12実験室株でのラムダ媒介インビトロ形質導入実験の場合、STFの存在は必要ではないことが以前に示された[7]。 Finally, other than a payload of appropriate size, the packaged particle must be able to bind to its target cell with sufficient strength and length for the injection process to occur. It was previously shown that the presence of STF is not required for lambda-mediated in vitro transduction experiments with the K-12 laboratory strain [7].

ここで、本発明者らは、図らずも、ラムダベースのパッケージされたファージミドのインビボ送達アッセイを実施したとき、適切な長さのコンカテマー及び機能的サイドテールファイバーとしてパッケージされる好適なペイロードの両方が、効率を大いに増加させることを示した。本発明者らは、図らずも、本明細書において、モデルK12株以外の株の場合、標的細菌の表面抗原/受容体を特異的に認識することができる他のファージに由来するSTF及び/又はgpJを使用して、インビトロ及びインビボの両方で効率的な送達を媒介する操作されたラムダウイルス粒子を作製することができることを実証した 。 Here, we happened to find that when performing in vivo delivery assays of lambda-based packaged phagemids, both suitable length concatemers and suitable payloads packaged as functional side-tail fibers has been shown to greatly increase efficiency. The inventors have accidentally found herein that, for strains other than the model K12 strain, STFs and/or STFs derived from other phages capable of specifically recognizing surface antigens/receptors of target bacteria. or demonstrated that gpJ can be used to create engineered lambdavirus particles that mediate efficient delivery both in vitro and in vivo.

操作されたストレプトマイシン耐性を有する大腸菌株MG1655又は派生株を使用して、マウスモデルを、確立された定着プロトコル[13]を用いて開発した。自然な大腸菌型腸管集団を減少させることが知られている短期間のストレプトマイシンによって、マウス(Balb/cByJ、7週齢)を処置した[14]。この処置は、天然の微生物叢に存在する他の種を維持しつつ、外因性大腸菌が投与されて空の生態的ニッチにコロニーを形成することを可能にする。詳細には、動物を、5日間の飲料水中の5g/のLストレプトマイシンによって処置した。処置を5日間停止し、その後、抗生物質の進化ストレスに起因する任意のバイアス及び耐性の選択を避けるために、パッケージされたファージミドの経管栄養を行った。 Using engineered streptomycin-resistant E. coli strain MG1655 or derivatives, a mouse model was developed using established colonization protocols [13]. Mice (Balb/cByJ, 7 weeks old) were treated with short-term streptomycin, which is known to reduce the natural E. coli gut population [14]. This treatment allows exogenous E. coli to be administered to colonize empty ecological niches while maintaining other species present in the natural microbiota. Specifically, animals were treated with 5 g/L-streptomycin in drinking water for 5 days. Treatment was stopped for 5 days, followed by gavage of packaged phagemids to avoid any bias and resistance selection due to antibiotic evolutionary stress.

パッケージされたファージミドであるpsgRNAcosのインビボ送達効率を調べるために、カナマイシン耐性遺伝子を有する2.5kbの配列番号1のコスミドを、非機能的stf遺伝子をコードする、ラムダPaPa粒子にパッケージした。これを達成するために、コスミドを、cos部位を欠くがラムダファージ溶菌サイクルの誘導のための全ての機構並びにDNAパッケージングシステムを有するラムダプロファージを保持する大腸菌株に形質転換した。ラムダプロファージのcIリプレッサーは、ラムダプロファージを熱感受性にして温度変化による溶菌サイクルの誘導を可能にする変異を有する。ラムダコスミドを含む細胞を、液体LB培地において30℃で増殖させた。0.6のOD600において、培養物を25分間42℃にシフトさせることにより、溶菌サイクルへの進入を誘導した。その後、細胞を3時間37℃に戻すことにより、ラムダコスミドを含むビリオンアセンブリを可能にした。次いで、細胞を遠心分離処理し、ラムダ緩衝液(pH7.5の10mMのTris、100mMのNaCl、10mMのMgSO4)で洗浄した。クロロホルムを加え、試料を、17,000gで5分間、遠心分離処理した。最後に、水相を収集し、0.2μmの孔径のフィルターによってろ過した。パッケージされたファージミドの力価を、レシピエントとしてMG-GFP株を使用してインビトロにおいて形質導入アッセイを実施することによって測定した。MG-GFPは、gfp蛍光レポーター遺伝子及びアンピシン耐性遺伝子が染色体に挿入された、MG1655株の誘導体である。力価が約106粒子/μl(図示されず)であることを特定した。このパッケージされたファージミドのストックを使用して、5日間にわたって、MG-GFPを定着させたマウスの腸においてMG-GFPを形質導入した。異なる時点において糞を収集し、ホモジナイズして、カナマイシンを伴うLB寒天プレートに播種することにより、形質導入したMG-GFP細胞の数をモニターした。マウスの腸管の異なる部分においてカナマイシン耐性コロニーをカウントした(psgRNAcosは、カナマイシンマーカーをコードする)。図1に示されるように、検出可能な形質導入体はどこにおいてもほとんど観察されなかった。 To examine the in vivo delivery efficiency of the packaged phagemid, psgRNAcos, the 2.5 kb SEQ ID NO: 1 cosmid carrying the kanamycin resistance gene was packaged into lambda PaPa particles, encoding a non-functional stf gene. To accomplish this, the cosmid was transformed into an E. coli strain that lacks cos sites but harbors a lambda prophage with all the machinery for induction of the lambda phage lytic cycle as well as the DNA packaging system. The cI repressor of lambda prophage has a mutation that renders the lambda prophage thermosensitive and allows induction of the lytic cycle by temperature changes. Cells containing lambda cosmids were grown in liquid LB medium at 30°C. At an OD600 of 0.6, entry into the lytic cycle was induced by shifting the culture to 42°C for 25 minutes. Cells were then returned to 37°C for 3 hours to allow virion assembly containing the lambda cosmid. Cells were then centrifuged and washed with lambda buffer (10 mM Tris pH 7.5, 100 mM NaCl, 10 mM MgSO4 ). Chloroform was added and the samples were centrifuged at 17,000 g for 5 minutes. Finally, the aqueous phase was collected and filtered through a 0.2 μm pore size filter. Packaged phagemid titers were measured by performing transduction assays in vitro using the MG-GFP strain as the recipient. MG-GFP is a derivative of strain MG1655 with a gfp fluorescent reporter gene and an ampicin resistance gene inserted into the chromosome. Titers were determined to be approximately 10 6 particles/μl (not shown). This packaged phagemid stock was used to transduce MG-GFP in the intestine of MG-GFP-colonized mice for 5 days. Feces were collected at different time points, homogenized and plated on LB agar plates with kanamycin to monitor the number of transduced MG-GFP cells. Kanamycin-resistant colonies were counted in different parts of the mouse intestinal tract (psgRNAcos encodes the kanamycin marker). As shown in Figure 1, few detectable transductants were observed anywhere.

観察される低い送達効率は、MG-GFPを定着させラムダPaPaを感染させたマウスの糞において経時におけるプラーク形成単位をカウントすることによって測定した場合、ラムダPaPaファージは、MG-GFPを定着させたマウスの腸においてほとんど複製しないという事実に一致する。マウスの腸におけるラムダPaPaのこの低い効率の理由を特定するために、このファージにおける改良されたバリアントを選択するためにインビボ進化アッセイを実施した。MG-GFPを定着させたマウスを、107ラムダPaPaの初期総用量によって経管栄養を行った。毎日、糞を収集し、MG1655の菌叢においてプラークを形成するそれらの能力を調べた。また、それらを、1×PBSにおいて40mg/mLでホモジナイズし、0.22μmの孔径の膜を通してろ過し、マウスに再給餌した。ラムダPaPaは、マウスの腸においてその宿主に結合することができないため、図2からわかるように、最初、実質的にPFUは検出されなかった。PFUの数の安定した増加が検出された17日目までに、高レベルから検出不能なレベルまでばらつくようなPFU形成粒子の量において、いくつかのピークが観察された。 The observed low delivery efficiency was determined by counting plaque-forming units over time in the feces of mice colonized with MG-GFP and infected with lambda PaPa. Lambda PaPa phage colonized MG-GFP. Consistent with the fact that it replicates poorly in the mouse intestine. To identify the reason for this low efficiency of lambda PaPa in the mouse gut, an in vivo evolutionary assay was performed to select improved variants in this phage. Mice colonized with MG-GFP were gavaged with an initial total dose of 10 7 lambda PaPa. Feces were collected daily and examined for their ability to form plaques in the MG1655 lawn. They were also homogenized at 40 mg/mL in 1×PBS, filtered through a 0.22 μm pore size membrane, and re-fed to mice. Since lambda PaPa is unable to bind to its host in the mouse intestine, virtually no PFU was initially detected, as can be seen in FIG. Several peaks were observed in the amount of PFU-forming particles that varied from high to undetectable levels by day 17 when a steady increase in the number of PFUs was detected.

際立ったことに、35日目に得られたファージ粒子のゲノムを配列決定したとき、stf遺伝子のORFが回復していることが観察され:ラムダPaPa粒子は、stf遺伝子の完全長を与えるように変異を元に戻した(但し、配列番号14の標準的なSTF配列に対してK338E、T391M及びA395Sの変異を伴っていた)。更に、LamB受容体への結合を担うgpJ遺伝子も、3つの位置において変異したことが観察された。これらの変異が、野生型MG1655及びMG1655-デルタ-LamBにおけるこのファージによって使用される受容体を変更するか否かを判定するために、これらの変異を調べた。発明者らは違いを見出せず、それは、新規のUr-ラムダ粒子が、依然としてそれらの一次受容体としてLamBを使用することを支持した。 Strikingly, when the genomes of phage particles obtained on day 35 were sequenced, it was observed that the ORF of the stf gene was restored: lambda PaPa particles gave the full length of the stf gene. The mutations were reverted (but with mutations K338E, T391M and A395S relative to the canonical STF sequence of SEQ ID NO: 14). Furthermore, it was observed that the gpJ gene responsible for binding to the LamB receptor was also mutated at three positions. These mutations were examined to determine if they alter the receptor used by this phage in wild-type MG1655 and MG1655-delta-LamB. We found no difference, which supported that the novel Ur-lambda particles still use LamB as their primary receptor.

元のラムダパッケージ化ファージミド生産株において回復されるが、配列番号14の元のSTF配列を維持し、上記の実験において得られる変異したバージョンではない、stf遺伝子のORFを用いて、3kbのサイズのDNAペイロード(配列番号2のpJ23104-GFP)を含むが今回はクロラムフェニコールマーカーをコードするパッケージ化ファージミドを用いて、同じ実験を実施した。gpJ遺伝子の配列は、この段階では変わっていなかった。MG1655-Strp(ストレプトマイシン耐性を有する)を定着させたマウスにパッケージ化ファージミドを経管栄養した。糞を1×PBSにおいて40mg/mLでホモジナイズし、段階希釈し、25μg/mLのクロラムフェニコールを補った又は補わないDrigalskiプレートに播種した。したがって、形質導入の48時間後まで、クロラムフェニコール耐性細胞の量を糞においてカウントした。図3からわかるように、形質導入した細胞の量は、ラムダPaPaパッケージ化ファージミドと比較して増加したが、送達効率は非常に低かった(1000細胞において約1)。インビボ進化アッセイにおいて得られる粒子を模倣するために改変されたgpJ遺伝子を有するパッケージ化Ur-ラムダ粒子を用いて同じ実験を試みた場合、同じ結果が観察された。インビトロ形質導入アッセイにおいて有意な差が見られないため、パッケージ化ファージミドがインビボにおいて最適に機能するのを防ぐ別の要因が存在するのに違いないと結論づけられた。 Using the ORF of the stf gene that was restored in the original lambda packaging phagemid production strain but kept the original STF sequence of SEQ ID NO: 14 and not the mutated version obtained in the experiment above, a 3 kb sized The same experiment was performed using a packaging phagemid containing a DNA payload (pJ23104-GFP of SEQ ID NO:2) but this time encoding the chloramphenicol marker. The gpJ gene sequence was unchanged at this stage. Mice colonized with MG1655-Strp (streptomycin resistant) were gavaged with the packaged phagemid. Feces were homogenized at 40 mg/mL in 1×PBS, serially diluted and plated on Drigalski plates supplemented or not with 25 μg/mL chloramphenicol. Therefore, the amount of chloramphenicol-resistant cells was counted in feces up to 48 hours after transduction. As can be seen from Figure 3, the amount of transduced cells was increased compared to the lambda PaPa packaging phagemid, but the delivery efficiency was very low (approximately 1 in 1000 cells). The same results were observed when the same experiment was attempted using packaged Ur-lambda particles with the gpJ gene modified to mimic the particles obtained in the in vivo evolution assay. Since no significant differences were seen in the in vitro transduction assays, it was concluded that there must be other factors preventing the packaging phagemid from performing optimally in vivo.

次いで、Ur-ラムダカプシドにおいてより大きなDNAペイロードである配列番号3のpJF1(約7kb)を用いてパッケージ化ファージミドを作製し、マウスに投与する実験を行った。gpJ遺伝子は変更せず、そのため、これらの粒子が、配列番号10の野生型gpJラムダをコードし、依然として、それらの一次受容体としてLamBを使用することに留意することは重要である。配列番号2のより小さなDNAペイロードの場合と同様に、インビボ送達に対して、同じプロトコルに従った。驚くべきことに、図4からわかるように、機能的stf遺伝子及びその長さに起因してより高い力価においてパッケージされたDNAペイロードの両方の追加は、インビボでの送達効率を飛躍的に増加させる。 Next, an experiment was performed in which a packaged phagemid was constructed using the larger DNA payload pJF1 (approximately 7 kb) of SEQ ID NO: 3 in the Ur-lambda capsid and administered to mice. It is important to note that the gpJ gene was not altered, so these particles encode the wild-type gpJ lambda of SEQ ID NO: 10 and still use LamB as their primary receptor. The same protocol was followed for in vivo delivery as for the smaller DNA payload of SEQ ID NO:2. Surprisingly, as can be seen in Figure 4, the addition of both a functional stf gene and a DNA payload packaged at higher titers due to its length dramatically increased delivery efficiency in vivo. Let

使用されるDNAペイロードのサイズに応じて強い違いが観察されるため、配列番号4～8の異なるサイズのDNAペイロードを、ラムダカプシド送達ビヒクルにパッケージし、インビボアッセイの前にそれらの力価を評価する、実験のセットを実施した。全てのペイロードに対して同じ条件下において作製を実施した。上記において言及したプロトコルに従う作製及び溶菌の後に、100kDa孔径によるTFFろ過の工程を透明溶解液において実施し、緩衝液を1×PBSと交換した。TFF工程は、透明溶解液と比較して約1logの粒子濃度を可能にする。図5からわかるように、本発明者らの作製システムおけるより大きなカウンターパートよりも少なくとも1log低い力価において、より小さなペイロード(2.2kb)が作製される。 Due to the strong differences observed depending on the size of the DNA payload used, different sized DNA payloads of SEQ ID NOS: 4-8 were packaged into lambda capsid delivery vehicles and their potency assessed prior to in vivo assays. A set of experiments was performed. Fabrication was performed under the same conditions for all payloads. After preparation and lysis according to the protocol mentioned above, a step of TFF filtration with a 100 kDa pore size was performed on the clear lysate and buffer exchanged with 1×PBS. The TFF process allows about 1 log particle concentration compared to clear lysates. As can be seen from Figure 5, a smaller payload (2.2 kb) is produced at a titer that is at least 1 log lower than the larger counterpart in our production system.

最後に、DNAペイロードサイズ、力価、及びSTFの存在の役割を確認するために、図5に示される6kb及び8kbバリアント(それぞれ、配列番号6のGG6K及び配列番号7のGG8K)を、2つのラムダファージミドバージョン:そのシャペロンタンパク質を伴う無傷の完全なSTFを含むラムダ粒子と、stf及びtfaシャペロン遺伝子がプロファージゲノムからシームレスに欠失された株において産生されるラムダ粒子、にパッケージした。両方のバージョンは、配列番号10の野生型ラムダgpJ遺伝子をコードする。清澄化後、溶解物を、図5においてファージミドに対して説明される100kDaフィルターを備えるTFFデバイスを通過させ、並びにそれらの力価を測定した(約108/μL)。マウスに、各DNAペイロードの1010の総パッケージ化ファージミドを経管栄養し、上記において説明されるように、送達効率を計算した。際立ったことに、図6Aからわかるように、機能的STFの追加は、インビボでの送達効率を著しく増加させ、場合によって、それは100%である。 Finally, to confirm the role of DNA payload size, titer, and presence of STF, the 6 kb and 8 kb variants shown in FIG. Lambda phagemid versions: packaged into lambda particles containing an intact complete STF with its chaperone protein and lambda particles produced in strains in which the stf and tfa chaperone genes have been seamlessly deleted from the prophage genome. Both versions encode the wild-type lambda gpJ gene of SEQ ID NO:10. After clarification, the lysates were passed through a TFF device with a 100 kDa filter as described for the phagemids in Figure 5 and their titers determined (approximately 108 /μL). Mice were gavaged with 10 10 total packaged phagemids of each DNA payload and the delivery efficiency calculated as described above. Strikingly, as can be seen from Figure 6A, the addition of functional STFs significantly increases the efficiency of delivery in vivo, in some cases up to 100%.

特に、これらの結果は、インビボ条件下での機能的STFの重要性を浮き彫りにし、それは、インビトロにおいて得られる結果を反映せず、播種によるラムダPaPa又はUr-ラムダパッケージ化ファージミドの使用において明白な違いは観察できない。 In particular, these results highlight the importance of a functional STF under in vivo conditions, which does not reflect the results obtained in vitro and is evident in the use of lambda PaPa or Ur-lambda packaging phagemids by seeding. No difference can be observed.

実験のこのセットは、特に除菌目的において、インビボにおいてパッケージ化ファージミドを使用するための良好なアプローチの開発に対して主要な影響を有する3つの結論をもたらす。第一に、十分に高い力価を得るために適切なサイズを有するDNAペイロードが必要である。DNAペイロードが小さすぎる場合、好適な力価に対する粒子の濃度に焦点を合わせた徹底的な下流プロセシングを導入しなければならず、それは、製造プロセスを鈍化させ、そのコストを増加させる。第二に、機能的STFの存在は、インビボ実験のために必要な高い送達効率を得るために必須であり、並びに、各標的株のためにSTFを操作することができることが以前に示されている(例えば、特許文献2、特許文献3、及び特許文献4を参照されたく、なお、各文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。第三に、一次受容体、この場合はLamB、は、求められる用途に対して最適ではないかもしれない。下記において説明されるように、LamB以外の受容体に結合するgpJバリアント(ラムダの場合)を含むようにファージミド粒子を操作することができるということがわかる。 This set of experiments leads to three conclusions that have major implications for the development of successful approaches for using packaging phagemids in vivo, especially for disinfection purposes. First, a DNA payload with an appropriate size is required to obtain sufficiently high titers. If the DNA payload is too small, extensive downstream processing must be introduced that focuses on particle concentration for suitable titers, which slows down the manufacturing process and increases its cost. Second, the presence of functional STFs is essential to obtain the high delivery efficiencies required for in vivo experiments, as well as it has been previously shown that STFs can be engineered for each target strain. (See, eg, US Pat. No. 6,300,000, US Pat. No. 6,300,003, and US Pat. No. 5,500,003, each of which is hereby incorporated by reference in its entirety). Third, the primary receptor, in this case LamB, may not be optimal for the application sought. As explained below, it will be appreciated that phagemid particles can be engineered to contain gpJ variants (in the case of lambda) that bind to receptors other than LamB.

ラムダgpJタンパク質の操作
ラムダファージは、その主要な進入受容体として細菌LamB OMPを使用し[15]、それは、ファージ粒子の先端に位置されたgpJタンパク質によって認識される。この事象は、細菌細胞質中へのDNA放出を引き起こし、通常、「不可逆的」結合プロセスと見なされる[15]。しかしながら、細菌株は、LamB受容体が、変異、マスク、又は下方制御される場合、ラムダファージ進入に対して抵抗性となり得、特に、LamB遺伝子の下方制御は、いくつかのマウスモデルにおいて、MG1655に対して観察されており、並びにこの下方制御は、遺伝子型の変化: malT遺伝子における変異、によって引き起こされ、LamB発現レベルの調整は、膜におけるこれらの受容体の数を大幅な減少を引き起こす[16]、[17]。そして、バクテリオファージは、これらの防御機構を迂回するために異なる戦略を進化させた。例えば、gpJタンパク質を変異させることは、それらが異なる受容体を使用するのを可能にする[18]、[19]。gpJの受容体認識活性は、そのC末端部分に存し、その場合、249aaと同程度に小さい断片が、LamB受容体に結合する能力を付与する[5]。 Manipulation of the lambda gpJ protein Phage lambda uses the bacterial LamB OMP as its major entry receptor [15], which is recognized by the gpJ protein located at the tip of the phage particle. This event causes DNA release into the bacterial cytoplasm and is usually considered an 'irreversible' binding process [15]. However, bacterial strains can become resistant to lambda phage entry if the LamB receptor is mutated, masked, or downregulated; and this downregulation is caused by a genotypic change: a mutation in the malT gene, and modulation of LamB expression levels causes a drastic reduction in the number of these receptors in the membrane [ 16], [17]. And bacteriophages have evolved different strategies to circumvent these defense mechanisms. For example, mutating gpJ proteins allows them to use different receptors [18], [19]. The receptor recognition activity of gpJ resides in its C-terminal portion, where fragments as small as 249 aa confer the ability to bind LamB receptors [5].

したがって、特定の条件下又は異なる細菌株において進入を可能にするSTF及びgpJの異なる組み合わせを有することは、治療薬としてのラムダ由来のパッケージ化ファージミドの良好な利用、特にインビボ適用にとって重要である。この理由のため、いくつかのgpJキメラがLamB以外の受容体を認識するように、並びに他のものではそうではないがいくつかの大腸菌において進入を可能にするバリアントを特定するように、操作された。 Therefore, having different combinations of STFs and gpJs that allow entry under certain conditions or in different bacterial strains is important for the successful utilization of lambda-derived packaging phagemids as therapeutic agents, especially for in vivo applications. For this reason, some gpJ chimeras have been engineered to recognize receptors other than LamB, as well as to identify variants that allow entry in some E. coli but not others. rice field.

これを達成するために、異なる大腸菌プロファージゲノム由来のgpJホモログを探し、並びに、細菌OMP受容体の認識に関与し得るC末端部分におけるエリアを見出すためのタンパク質アラインメントを実施した(図7)。 To achieve this, we searched for gpJ homologues from different E. coli prophage genomes, as well as performed a protein alignment to find areas in the C-terminal part that could be involved in recognition of bacterial OMP receptors (Fig. 7).

図7に示されるように、全てのgpJバリアントは、それらのC末端を除いて、それらの長さの大部分(約アミノ酸820まで)において高い配列同一性を共有する。受容体特異性がgpJタンパク質のこのエリア内に含まれることを検証するために、図7に示されるような2つの挿入点(配列番号42及び配列番号43)を使用して、異なる融合物を試験した。これらのキメラは、ラムダgpJのN末端を共有し、他の大腸菌プロファージに由来するそれらのC末端において異なる。gpJバリアントを、ラムダ生産株にシームレスに挿入し、上記において説明されるように作製された配列番号9のDNAペイロードp7.3kb(GFP及びクロラムフェニコール耐性遺伝子をコードする)を含むファージミドをパッケージした。これらのパッケージされたファージミドをタイトレーションするために4つの株を使用した:MG-GFP(ゲノムにおいてGFPをコードするMG1655のバリアント)、MG-delta-LamB(LamB受容体を欠くKEIOバリアント)、H10-waaJ(waaJ遺伝子を欠くO157株、O157莢膜抗原の発現を防ぐ[20])、及びMG1656-OmpCO157(元のOmpCがO157株において見出されるOmpCバリアントで交換されている改変されたMG1655)。全ての株のOD600を一定(0.8)に保ったため、図8に示される見かけ上の力価を、パッケージ化ファージミドの効率の指標として使用する。図8からわかるように、両方の挿入点は、機能的gpJキメラをもたらすが、驚くべきことに、認識される受容体は、ラムダgpJによって元々認識されていたものから変わっており;例えば、図8Aに示されるように、配列番号11のバリアントH591は、ここではOmpCを使用する。興味深いことに、gpJバリアントの2つ(配列番号12のアミノ酸配列のZ2145及び配列番号13のアミノ酸配列の1A2)は、それぞれ、MG1655において減少した進入を示すか又は実質的に進入を示さず、その一方で、それらは、O157株に存在する受容体を認識することができる(図8)。MG-GFP及びMG-デルタ-LamB株の力価は同じであるため、いずれのバリアントもLamB受容体を使用しない(図8B)。最後に、別のgpJバリアントを構築し、A8(配列番号49)と命名して、その送達効率を、MG1655(その内因性OmpCバリアントを含む)及びMG1656-OmpCO157の両方において調べた。これを行うために、A8又は1A2gpJバリアントとP2-stfキメラ(配列番号50の配列のタンパク質、典型的には、配列番号56の核酸配列によってコードされる)とを含むファージミドの段階的な1:3希釈を、OD600＝0.025において定量のMG1655又はMG1656-OmpCO157細胞とインキュベートし;これを行うことによって、異なるMOIを得た。37℃で45分間のインキュベーション後、各MOIのGFPレベルを、フローサイトメーターを使用して測定し、MOIに対してプロットした。以前に観察されたように、1A2gpJバリアントは、MG1656-OmpCO157における受容体を認識することができるだけだったが;驚くべきことに、A8バリアントは、MG1655及びMG1656-OmpCO157の両方のOmpC受容体を認識することができた。 As shown in Figure 7, all gpJ variants share high sequence identity over most of their length (up to about amino acid 820), except for their C-terminus. To verify that the receptor specificity is contained within this area of the gpJ protein, we tested different fusions using two insertion points (SEQ ID NO:42 and SEQ ID NO:43) as shown in FIG. tested. These chimeras share the N-terminus of lambda gpJ and differ in their C-terminus from other E. coli prophages. The gpJ variant was seamlessly inserted into the lambda production strain and packaged with a phagemid containing the DNA payload p7.3kb of SEQ ID NO: 9 (encoding the GFP and chloramphenicol resistance genes) generated as described above. bottom. Four strains were used to titrate these packaged phagemids: MG-GFP (a variant of MG1655 encoding GFP in the genome), MG-delta-LamB (a KEIO variant lacking the LamB receptor), H10. -waaJ (strain O157 lacking the waaJ gene, preventing expression of the O157 capsular antigen [20]) and MG1656-OmpCO157 (modified MG1655 in which the original OmpC has been replaced with the OmpC variant found in the O157 strain). Since the OD600 for all strains was kept constant (0.8), the apparent titer shown in Figure 8 is used as an indicator of the efficiency of the packaging phagemid. As can be seen from Figure 8, both insertion points result in a functional gpJ chimera, but surprisingly the receptor recognized is altered from that originally recognized by the lambda gpJ; Variant H591 of SEQ ID NO: 11 uses OmpC here, as shown in 8A. Interestingly, two of the gpJ variants (Z2145 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 and 1A2 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13) show reduced entry or virtually no entry in MG1655, respectively. On the one hand, they are able to recognize receptors present in the O157 strain (Fig. 8). Neither variant uses the LamB receptor, as the titers of the MG-GFP and MG-delta-LamB strains are the same (Fig. 8B). Finally, another gpJ variant was constructed, designated A8 (SEQ ID NO:49), and its delivery efficiency was investigated in both MG1655 (which contains its endogenous OmpC variant) and MG1656-OmpCO157. To do this, step 1 of phagemids containing the A8 or 1A2gpJ variants and the P2-stf chimera (protein of sequence SEQ ID NO: 50, typically encoded by the nucleic acid sequence of SEQ ID NO: 56): Three dilutions were incubated with quantified MG1655 or MG1656-OmpCO157 cells at OD600=0.025; different MOIs were obtained by doing this. After incubation for 45 minutes at 37°C, GFP levels at each MOI were measured using a flow cytometer and plotted against MOI. As previously observed, the 1A2gpJ variant was only able to recognize receptors at MG1656-OmpCO157; surprisingly, the A8 variant recognized both MG1655 and MG1656-OmpCO157 OmpC receptors. We were able to.

これらの結果の見地から、gpJキメラを作製するアプローチは、同じ株における異なるOMPを認識するバリアントだけでなく、異なる株特異性を示すバリアントも生じることができる。 In view of these results, the approach of creating gpJ chimeras can generate not only variants recognizing different OMPs in the same strain, but also variants exhibiting different strain specificities.

しかしながら、一次受容体を変更することは、株がカプセル化される場合、空しい努力であり、パッケージ化ファージミドは、細胞表面の物理的マスキングにより、受容体に近づく手段を持たないであろうため、送達効率は、著しく減少するであろう。この理由から、上記に示されるgpJ融合物の活性化試験のために、O157株は、細胞表面をマスクするIV群の莢膜抗原を産生することが知られているので、裸のH10-waaJ O157株を使用した[21]。この場合、高い送達効率得るために、機能的STF及びgpJの組み合わせが必要である。 However, altering the primary receptor is a futile effort when the strain is encapsulated, since the packaging phagemid will have no access to the receptor due to physical masking of the cell surface. Delivery efficiency will be significantly reduced. For this reason, for the gpJ fusion activation tests shown above, the O157 strain is known to produce group IV capsular antigens that mask the cell surface, so the naked H10-waaJ The O157 strain was used [21]. In this case, a combination of functional STF and gpJ is required to obtain high delivery efficiency.

これを行うため、生産株におけるラムダプロファージに由来するstf及びsfa(シャペロン)遺伝子をシームレスに欠失させた。次いで、キメラstfを、これらのキメラstfのDAPG誘導性バージョンを保有するプラスミドによってトランスに相補した。実際に、WW11.2とも呼ばれ、O157抗原に対して特異性を示す配列番号16によって表されるSTFバリアントを、上記に示される配列番号12のアミノ酸配列のgpJバリアントZ2145との組み合わせにおいて使用する場合、図8Cからわかるように、カプセル化されたO157株における非常に効率的な進入が得られた。 To do this, we seamlessly deleted the stf and sfa (chaperone) genes from the lambda prophage in the production strain. The chimeric stfs were then complemented in trans by plasmids carrying DAPG-inducible versions of these chimeric stfs. Indeed, the STF variant represented by SEQ ID NO: 16, also called WW11.2 and showing specificity for the O157 antigen, is used in combination with the gpJ variant Z2145 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 shown above. In this case, very efficient entry in the encapsulated O157 strain was obtained, as can be seen in Figure 8C.

ラムダ巻尺タンパク質(tape measure protein)gpHの操作
更に、細菌をファージ注入から保護するための別の可能なメカニズムは、DNAが注入される間のペリプラズムにおけるチャネルの形成を支援すると考えられるペリプラズムタンパク質の変異であることがわかっている[22]～[24]。ラムダファージは、巻尺タンパク質であるgpH遺伝子を改変することによってこれらの変異においてその活性を取り戻すことができるが、これらの変異の正確な位置は知られていない。ラムダファージにおいて、マンノースパーミアーゼ複合体との相互作用に関与するタンパク質は、gpHである。近年、いくつかの大腸菌株は、グルコース輸送体タンパク質PtsGにおける変異によって、ラムドイドファージであるHK97による感染に対して耐性となり;HK97のgpHタンパク質は阻害され、これらの変異体への注入は生じることができない。本発明者らは、HK97ファージにおけるgpHタンパク質の領域を変えることによって、それらは、PtsG変異を迂回することができ、操作されたHK97は、再び感染性となると説明する。 Manipulation of the lambda tape measure protein gpH In addition, another possible mechanism for protecting bacteria from phage injection is mutation of periplasmic proteins that are thought to support channel formation in the periplasm during DNA injection. [22]-[24]. Phage lambda can regain its activity in these mutations by modifying the gpH gene, a tape measure protein, but the exact location of these mutations is unknown. In lambda phage, the protein involved in interacting with the mannose permease complex is gpH. Recently, several E. coli strains have become resistant to infection by the lambdoid phage HK97 due to mutations in the glucose transporter protein PtsG; can't We explain that by altering regions of the gpH protein in HK97 phage, they can bypass the PtsG mutation and engineered HK97 becomes infectious again.

この仮説がラムダファージにあてはまるか否かを調べるために、大腸菌に存在する他のラムドイドプロファージに対するラムダgpHタンパク質のアラインメントを実施した。図9Aに示されるように、gpHの他のバリアントを見出すことができ、この場合、配列において不均一性を示す2つの領域(標識された遠位及び近位の)を除いて、gpHの長さにわたって非常に高いパーセンテージの同一性が存在する。 To test whether this hypothesis applies to lambda phages, an alignment of the lambda gpH protein to other lambdoid prophages present in E. coli was performed. Other variants of gpH can be found, as shown in FIG. 9A, in which the length of gpH is reduced except for two regions (labeled distal and proximal) that show heterogeneity in sequence. There is a very high percentage of identity throughout.

gpJバリアントに対して行ったように、両方の可変領域を含むように、ラムダパッケージ化ファージミド生産株においてgpH遺伝子を改変し、上記において説明されるように、パッケージ化ファージミドを作製した。配列番号24のこのgpHバリアントを、gpH-IAIと命名した。この場合、マンノースパーミアーゼ複合体の2つの成分の欠失を含む、3つの株:MG1655、KEIOmanY、及びKEIOmanZ、をタイトレーションのために使用した。図9Bからわかるように、manZ及びmanYの欠失は、MG1655と比較して、見かけ上の力価において2logの減少を引き起こすが;配列番号24の改変されたgpHラムダファージバリアントを使用することにより、manZ及びmanY株においてさえ、その活性が完全に回復される。これらの結果は、パーミアーゼ複合体において欠損又は変化を示す株への進入を可能にする又は向上させるために、ラムダファージにおけるgpH遺伝子の改変を使用することができることを示している。 As was done for the gpJ variant, the gpH gene was modified in the lambda packaging phagemid production strain to include both variable regions and packaging phagemids were generated as described above. This gpH variant of SEQ ID NO:24 was named gpH-IAI. In this case, three strains containing deletions of two components of the mannose permease complex were used for titration: MG1655, KEIOmanY and KEIOmanZ. As can be seen in Figure 9B, deletion of manZ and manY causes a 2-log reduction in apparent titer compared to MG1655; , manZ and even in manY strains the activity is fully restored. These results demonstrate that modification of the gpH gene in lambda phage can be used to allow or improve entry into strains exhibiting defects or alterations in the permease complex.

この一連の実験により、ラムドイドファージ認識及びその宿主への注入に関与する3つの主要なメカニズム:莢膜/二次受容体(STFによる);一次受容体認識(gpJによる);及びパーミアーゼ/ペリプラズムチャネル形成(gpHによる)、を操作することができることが示される。多くの大腸菌株において、変更された指向性及び注入効率により、ラムドイドファージ及びパッケージ化ファージミドを操作するために、これらの改変を使用することができる。 This series of experiments revealed three major mechanisms involved in lambdoid phage recognition and its injection into the host: capsular/secondary receptor (via STF); primary receptor recognition (via gpJ); and permease/periplasm. It is shown that channel formation (via gpH) can be manipulated. These modifications can be used to engineer lambdoid phages and packaging phagemids with altered tropism and injection efficiency in many E. coli strains.

異なる未改変プロテオバクテリアへ効率的に送達するためのラムダファージミドの使用
最後に、大腸菌とは異なる他のプロテオバクテリア、例えば、クレブシエラ属、アグロバクテリウム属、シュードモナス属等、において送達するために、ラムドイド由来パッケージ化ファージミドを使用することができることがわかっている[25]～[27]。しかしながら、このアプローチは、大腸菌LamB受容体をコードするプラスミドの受容株への形質転換を必要とする。他の種は、それを有していないからである。これは、実験室条件下において増殖させた細胞に対して妥当なアプローチであるが、その一方で、天然条件下において存在する細菌がラムダ由来パッケージ化ファージミドによって標的化される場合、それは、実行不可能となる。受容体をコードするプラスミドは、容易に移入させることができないからである。 Use of lambda phagemids for efficient delivery to different unmodified Proteobacteria Finally, lambdoids for delivery in other Proteobacteria different from E. coli, such as Klebsiella, Agrobacterium, Pseudomonas, etc. It has been found that a packaging phagemid derived from the bacterium can be used [25]-[27]. However, this approach requires transformation of a plasmid encoding the E. coli LamB receptor into the recipient strain. for the other species do not have it. While this is a reasonable approach for cells grown under laboratory conditions, it is impractical when bacteria existing under natural conditions are targeted by lambda-derived packaging phagemids. It becomes possible. This is because plasmids encoding receptors cannot be easily transfected.

配列番号9のp7.3kbペイロードを他のプロテオバクテリア、例えば、エンテロバクター等、に送達するために、ラムダ由来パッケージ化ファージミドが使用できるか否かについて調べた。これを達成するために、異なるラムダパッケージ化ファージミドを、gpJ、配列番号12のZ2145及び配列番号13の1A2、並びに、STFバリアントである配列番号19のSTF-EB6(配列番号20のそのシャペロン(又はアクセサリー)タンパク質を伴う)、配列番号17のSTF75(配列番号18のそのアクセサリータンパク質を伴う)、及び配列番号21のSTF23(配列番号22のそのアクセサリータンパク質を伴う)、のいくつかの組み合わせ物を含むように操作した。図10は、同じ原理は、大腸菌株に対して観察される場合と同様に成立し:送達効率は、使用されるgpJ及びSTRの選択に強く依存し;いくつかの組み合わせについては、これらの細菌における進入は、効率的ではないが(形質導入体は、容易にみることができるが)、STF及びgpJの変更は、はるかに高い送達効率を可能にすることを示している。 It was investigated whether lambda-derived packaging phagemids could be used to deliver the p7.3kb payload of SEQ ID NO:9 to other Proteobacteria, such as Enterobacter. To achieve this, different lambda packaging phagemids were combined with gpJ, Z2145 of SEQ ID NO: 12 and 1A2 of SEQ ID NO: 13, and an STF variant, STF-EB6 of SEQ ID NO: 19 (the chaperone of SEQ ID NO: 20 (or STF75 of SEQ ID NO: 17 (with its accessory protein of SEQ ID NO: 18), and STF23 of SEQ ID NO: 21 (with its accessory protein of SEQ ID NO: 22). was operated as Figure 10 shows that the same principle holds as observed for E. coli strains: delivery efficiency strongly depends on the choice of gpJ and STR used; Entry in is not efficient (although transductants are readily visible), indicating that alterations in the STF and gpJ allow much higher delivery efficiencies.

これらの結果は、大腸菌以外の他のタイプの細菌において高い送達効率を達成するように、ラムダカプシド(gpJ、stf、gpH)の注入要素を操作することができることを示す。したがって、本発明者らは、DNAの移入を伴うインビボ実験において使用される最適化されたラムドイドベースの送達ビヒクルを作製するために、これらのアプローチ(DNAペイロードサイズ最適化及び適切なgpJ/STF/gpJの組み合わせの選択)の1つ又は複数を使用することが有利であることを示した。 These results demonstrate that the injection element of lambda capsid (gpJ, stf, gpH) can be engineered to achieve high delivery efficiency in other types of bacteria besides E. coli. We therefore explored these approaches (DNA payload size optimization and appropriate gpJ/STF /gpJ combination selection) has been shown to be advantageous.

(実施例2)
インビボにおいて細菌にて効率的に送達するためのラムダファージミドの使用
本発明者らは、相同点(homology point)に基づくラムダSTF融合物を伴うペイロード内部のパッケージ化ファージミドが、そのようなSTFが、特にパンクレアチンによる、胃腸管に存在するタンパク質分解活性(すなわち、細菌へのペイロードの送達が乏しい又は送達されない)によって影響を受けることなく宿主の胃腸管において細菌に送達され得るか否かを調べた。 (Example 2)
Use of lambda phagemids for efficient delivery in bacteria in vivo. It was investigated whether pancreatin in particular could be delivered to bacteria in the host's gastrointestinal tract without being affected by the proteolytic activity present in the gastrointestinal tract (i.e., poor or no delivery of payload to the bacteria). .

原則として、相同性ベースのSTFキメラの構造は、融合点のアミノ酸配列はほとんど変更されないため、元のタンパク質に似ているはずである。これは、元のSTFがパンクレアチン抵抗性に進化している場合、キメラも抵抗性である可能性が極めて高いことを意味する。これを立証するために、本発明者らは、LMR_503株を標的化する場合に機能的であるラムダSTFを有する2つの異なるSTFキメラを設計した(ラムダ-STF29、配列番号65の配列のそのアクセサリータンパク質を伴う配列番号63;及びラムダ-STF118、配列番号66の配列のそのアクセサリータンパク質を伴う配列番号64)。STF29の挿入点は、ADAKKS(配列番号38)であり、STF118の挿入点は、MDETNR(配列番号39)である。1A2 gpJを保有するEligobiotics(登録商標)及びSTFキメラのそれぞれを作製し、pH6.8においてパンクレアチンの有無での処理後に、MG1656-OmpCO157又はLMR_503においてタイトレーションした。簡潔に説明すると、キメラSTF活性のリードアウト株は、LMR_503であり、gpJ活性のリードアウトは、MG1656-OmpCO157である。図11からわかるように、相同点に基づくこれらのSTFキメラは、STFキメラ相同性設計融合点に基づいて発明者らによって予測されたように、パンクレアチンの存在下において実質的に分解を示さない。 In principle, the structure of homology-based STF chimeras should resemble the original protein as the amino acid sequence at the fusion point is rarely altered. This means that if the original STF has evolved to be pancreatin-resistant, it is very likely that the chimera is also resistant. To demonstrate this, we designed two different STF chimeras with lambda STF that are functional when targeting the LMR_503 strain (lambda-STF29, its accessory of sequence SEQ ID NO: 65). SEQ ID NO: 63 with protein; and lambda-STF118, SEQ ID NO: 64) with its accessory protein of sequence SEQ ID NO: 66). The insertion point for STF29 is ADAKKS (SEQ ID NO:38) and the insertion point for STF118 is MDETNR (SEQ ID NO:39). Each of the Eligobiotics® and STF chimeras carrying the 1A2 gpJ were generated and titrated in MG1656-OmpCO157 or LMR_503 after treatment with or without pancreatin at pH 6.8. Briefly, the readout strain for chimeric STF activity is LMR_503 and the readout for gpJ activity is MG1656-OmpCO157. As can be seen from Figure 11, these STF chimeras based on homology points show virtually no degradation in the presence of pancreatin, as predicted by the inventors based on the STF chimera homology design fusion points. .

(実施例3)
Eligobiotics(登録商標)パッケージングに対するDNAペイロードサイズの効果
Eligobiotics(登録商標)(EB)にパッケージされたペイロードの数に対するDNAペイロードサイズの効果を評価するために、Table1(表1)にまとめられているように、3つの異なるペイロードを使用して、Eligobiotics(登録商標)を作製した。 (Example 3)
Effect of DNA Payload Size on Eligobiotics® Packaging
To evaluate the effect of DNA payload size on the number of payloads packaged in Eligobiotics® (EB), we used three different payloads, as summarized in Table 1, to evaluate Eligobiotics (registered trademark) was produced.

Figure 2023508587000001
Figure 2023508587000001

発酵、溶菌(0.1%のTriton X-100、2000 U/Lのベンゾナーゼを用いて、37℃で3時間のインキュベーション)、及びZeta Plus Capsule(3M)での清澄化の後、Eligobiotics(登録商標)を、Sartobind Qカプセル(Sartorius社)におけるアニオン交換クロマトグラフィによって精製した。この初期の精製の後で、Pellicon 2ミニカセットBiomax 300kDa(Millipore社)での接線流ろ過による緩衝液交換及び濃縮工程を行った。セファロース6FF樹脂(GE Healthcare社)でのサイズ排除クロマトグラフィの最終仕上げ工程を実施して、精製されたEligobioticsを得た。 After fermentation, lysis (3 hours incubation at 37°C with 0.1% Triton X-100, 2000 U/L benzonase), and clarification in Zeta Plus Capsule (3M), Eligobiotics® was purified by anion exchange chromatography in Sartobind Q capsules (Sartorius). This initial purification was followed by a buffer exchange and concentration step by tangential flow filtration on a Pellicon 2 mini-cassette Biomax 300 kDa (Millipore). A final work-up step of size exclusion chromatography on Sepharose 6FF resin (GE Healthcare) was performed to obtain purified Eligobiotics.

6krpmにおいてAN50Tiローターを使用したBeckman Coulter Optima AUCにおける分析用超遠心分離法によって、Eligobiotics(登録商標)DNA含有量の分析を実施した。各EBバッチにおける溶液中に存在する異なるEBの沈降係数を、沈殿速度データ(260nm及び280nmにおいて取得)から抽出した。 Analysis of Eligobiotics® DNA content was performed by analytical ultracentrifugation on a Beckman Coulter Optima AUC using an AN50Ti rotor at 6 krpm. The sedimentation coefficients of different EBs present in solution in each EB batch were extracted from sedimentation velocity data (acquired at 260 nm and 280 nm).

それらの沈降係数及び260/280nm比から計算された分子量に基づいて、検出されたEBの異なる集団を、ペイロードの3コピー(290Sに中心がある)又は4コピー(330～340Sに中心がある)のどちらかを含有するEligobiotics(登録商標)として分離することができた(図12)。 Based on their sedimentation coefficients and molecular weights calculated from the 260/280 nm ratio, the different populations of detected EBs were separated into 3 copies (centered at 290S) or 4 copies (centered at 330-340S) of the payload. (Fig. 12).

パッケージされたペイロードのサイズに応じて、Eligobiotics(登録商標)の間において、重要な違いが観察された。より小さいp1392(11.615kb)をパッケージするEligobiotics(登録商標)は、ペイロードの4コピーを含有する粒子をほとんど排他的にもたらしたが、ペイロードのサイズの微増(800bpまで)は、3コピーのパッケージング方向へのシフトに相関する。そのため、p779(12.428kb)によって作製されたEligobiotics(登録商標)は、ペイロードの3コピーを優先的にパッケージしたが、その一方で、EBのおよそ3分の1が、ペイロードの4コピーを含有した(図13)。 Important differences were observed between Eligobiotics® depending on the size of the packaged payload. Eligobiotics® packaging the smaller p1392 (11.615 kb) almost exclusively resulted in particles containing 4 copies of the payload, whereas slight increases in payload size (up to 800 bp) resulted in 3 copies of the packaging. Correlates to a shift in direction. Thus, Eligobiotics® produced by p779 (12.428 kb) preferentially packaged 3 copies of payload, whereas approximately one-third of EBs contained 4 copies of payload. (Figure 13).

したがって、p1392は、ファージ由来カプシドにおいて4コピーのペイロードを排他的にパッケージするために理想的なサイズに近く、均一な集団をもたらすように思われる。p1392と比較してのペイロードのサイズの増加は、ペイロードの3コピーを含有するEBの集団の増加によって、より不均一なEligobiotics(登録商標)集団をもたらす。このデータセットから、文献に記載されるように、およそ36kbをパッケージするコンカテマーに対して下限が存在するように思われる[28]。12.125kbのサイズを有するp1085は、ヘッドあたり3コピー(36.375kb)又はヘッドあたり4コピー(48.5kb)をパッケージすることができたが、図13に見られるように、4コピー種が好ましい。12.428kbへのサイズの増加は、ヘッドあたり3コピー(37.284kb)及びヘッドあたり4コピー(49.712kb)のパッケージングを可能にし;この場合、4コピーが好ましい。これら2つのデータ点から、発明者らは、パッケージングの下限は、実際には約36kbであるが、効率は低いと推論した。たった909bpのサイズの増加は、パッケージされる種を4コピーへと完全にシフトさせ:おそらくカプシドにおける圧力シグナルによって駆動される、パッケージングの最適な効率のための限界は、これら2つのサイズ内に存する。最後に、低効率(34.845kb)においてさえ、3コピー種は、パッケージ限界をわずかに下回るため、11.615kbペイロードは、実質的にヘッドあたり4コピー(46.46kb)のみをパッケージする。 Thus, p1392 appears to be close to the ideal size for exclusive packaging of 4-copy payloads in phage-derived capsids, resulting in a homogenous population. The increased size of the payload relative to p1392 results in a more heterogeneous Eligobiotics® population by increasing the population of EBs containing 3 copies of the payload. From this data set, there appears to be a lower bound for concatemers packaging approximately 36 kb, as described in the literature [28]. With a size of 12.125 kb, p1085 could package 3 copies per head (36.375 kb) or 4 copies per head (48.5 kb), although the 4 copy species are preferred as seen in FIG. An increase in size to 12.428 kb allows packaging of 3 copies per head (37.284 kb) and 4 copies per head (49.712 kb); in this case 4 copies are preferred. From these two data points, we infer that the lower packaging limit is actually around 36 kb, but with lower efficiency. A size increase of only 909 bp completely shifts the packaged species to 4 copies: the limit for optimal efficiency of packaging, probably driven by pressure signals in the capsid, lies within these two sizes. exist. Finally, even at low efficiency (34.845 kb), the 3-copy species is just below the packaging limit, so the 11.615 kb payload effectively packages only 4 copies per head (46.46 kb).

これらのデータから、本発明者らはまた、下記のTable2及び3(表2及び3)に示されるように、どのサイズによって、単量体種及び多量体種のパッケージングが得られるかを予想することができる。単一のパッケージされた種をもたらすより小さなサイズは、いくつかの理由、例えば、操作の容易さ及び求められていない制限部位を導入する可能性の低さ等、により、概して好ましい。最後に、小さすぎず(26～39kb)又は大きすぎない(50～51kb)非常に効率的なパッケージされた種を可能にするサイズも、カプシド内の圧力に起因して、カプシドに存在するDNAの量が粒子のパッケージング及び安定性を変え得ることが示されるようないくつかの場合には好ましい[29]～[30]。最後に、高い力価でのパッケージ化ファージミドの製造を可能にするのに十分に大きいサイズも、とりわけ好ましい。 From these data we also predicted what sizes would result in packaging of monomeric and multimeric species, as shown in Tables 2 and 3 below. can do. Smaller sizes resulting in a single packaged species are generally preferred for several reasons, such as ease of manipulation and less likelihood of introducing unwanted restriction sites. Finally, the size of not too small (26-39 kb) or too large (50-51 kb) DNA present in the capsid also allows for highly efficient packaged species, due to the pressure within the capsid. is preferred in some cases as it has been shown that the amount of can alter particle packaging and stability [29]-[30]. Finally, sizes large enough to allow production of packaged phagemids in high titers are also particularly preferred.

Figure 2023508587000002
Figure 2023508587000002

網掛けのセルは、より良好な種を表し、白いセルは、最適なパッケージングには小さすぎるか又は大きすぎる種を表す。効率的なパッケージングのための下限及び上限を、それぞれ、36kb及び51kbに設定した。 Shaded cells represent better species, white cells represent species too small or too large for optimal packaging. The lower and upper limits for efficient packaging were set at 36 kb and 51 kb, respectively.

Figure 2023508587000003
Figure 2023508587000003

網掛けのセルは、より良好な種を表し、白いセルは、最適なパッケージングには小さすぎるか又は大きすぎる種を表す。効率的なパッケージングのための下限及び上限を、それぞれ、36kb及び51kbに設定した。 Shaded cells represent better species, white cells represent species too small or too large for optimal packaging. The lower and upper limits for efficient packaging were set at 36 kb and 51 kb, respectively.

Figure 2023508587000004
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参考文献

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References
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Figure 2023508587000008
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Claims (49)

標的化された細菌細胞への目的のDNAペイロードのインビボ送達における使用のためのラムドイド細菌送達ビヒクル。 A lambdoid bacterial delivery vehicle for use in in vivo delivery of a DNA payload of interest to targeted bacterial cells. バクテリオファージである、請求項1に記載の細菌送達ビヒクル。 2. The bacterial delivery vehicle of claim 1, which is a bacteriophage. 野性型サイドテールファイバー(STF)タンパク質、野性型gpHタンパク質、及び野性型gpJタンパク質を含むバクテリオファージである、請求項1又は2に記載の細菌送達ビヒクル。 3. A bacterial delivery vehicle according to claim 1 or 2, which is a bacteriophage comprising a wild-type side tail fiber (STF) protein, a wild-type gpH protein and a wild-type gpJ protein. 野生型バクテリオファージである、請求項1～3のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 A bacterial delivery vehicle according to any one of claims 1-3, which is a wild-type bacteriophage. パッケージ化ファージミドである、請求項1に記載の細菌送達ビヒクル。 2. The bacterial delivery vehicle of claim 1, which is a packaging phagemid. 機能的ラムドイドバクテリオファージSTFタンパク質、機能的ラムドイドバクテリオファージgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドバクテリオファージgpHタンパク質からなる群から選択される1つ又は複数のタンパク質を含む、請求項1～5のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 6. Any of claims 1-5, comprising one or more proteins selected from the group consisting of a functional Rhamdoid bacteriophage STF protein, a functional Rhamdoid bacteriophage gpJ protein, and a functional Rhamdoid bacteriophage gpH protein. or the bacterial delivery vehicle of claim 1. 機能的ラムドイドSTFタンパク質、機能的ラムドイドバクテリオファージgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドバクテリオファージgpHタンパク質からなる群から選択される2つ以上のタンパク質を含む、請求項6に記載の細菌送達ビヒクル。 7. The bacterial delivery vehicle of claim 6, comprising two or more proteins selected from the group consisting of a functional lambdoid STF protein, a functional lambdoid bacteriophage gpJ protein, and a functional lambdoid bacteriophage gpH protein. (i)機能的ラムドイドバクテリオファージSTFタンパク質、及び、
(ii)機能的ラムドイドバクテリオファージgpJタンパク質、
を含む、請求項1～7のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 (i) a functional lambdoid bacteriophage STF protein, and
(ii) a functional lambdoid bacteriophage gpJ protein;
A bacterial delivery vehicle according to any one of claims 1 to 7, comprising 更に、
(iii)機能的ラムドイドバクテリオファージgpHタンパク質
を含む、請求項8に記載の細菌送達ビヒクル。 Furthermore,
9. The bacterial delivery vehicle of claim 8, comprising (iii) a functional lambdoid bacteriophage gpH protein. 前記STFタンパク質、前記gpJタンパク質、及び/又は前記gpHタンパク質が、野生型ラムダSTF、gpJ、及び/又はgpHタンパク質である、請求項3～9のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 Bacterial delivery vehicle according to any one of claims 3 to 9, wherein said STF protein, said gpJ protein and/or said gpH protein is a wild-type lambda STF, gpJ and/or gpH protein. 前記STFタンパク質、前記gpJタンパク質、及び/又は前記gpHタンパク質が、天然には存在しない組換えタンパク質である、請求項6～9のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 A bacterial delivery vehicle according to any one of claims 6 to 9, wherein said STF protein, said gpJ protein and/or said gpH protein is a non-naturally occurring recombinant protein. 前記組換えSTFタンパク質が、ラムドイドバクテリオファージに由来するSTFタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するSTFタンパク質に由来するSTFタンパク質の一部分との融合物を含むキメラタンパク質である、請求項11に記載の細菌送達ビヒクル。 3. The recombinant STF protein is a chimeric protein comprising a fusion of a portion of an STF protein from a lambdoid bacteriophage and a portion of an STF protein from a corresponding STF protein from a different bacteriophage. 11. Bacterial delivery vehicle according to 11. 前記組換えgpJタンパク質が、ラムドイドバクテリオファージに由来するgpJタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpJタンパク質に由来するgpJタンパク質の一部分との融合物を含むキメラタンパク質である、請求項11又は12に記載の細菌送達ビヒクル。 3. The recombinant gpJ protein is a chimeric protein comprising a fusion of a portion of the gpJ protein from a lambdoid bacteriophage and a portion of the gpJ protein from the corresponding gpJ protein from a different bacteriophage. 13. Bacterial delivery vehicle according to 11 or 12. 前記組換えgpHタンパク質が、ラムドイドバクテリオファージに由来するgpHタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpHタンパク質に由来するgpHタンパク質の一部分との融合物を含むキメラタンパク質である、請求項11～13のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 4. The recombinant gpH protein is a chimeric protein comprising a fusion of a portion of a gpH protein from a lambdoid bacteriophage and a portion of a gpH protein from a corresponding gpH protein from a different bacteriophage. A bacterial delivery vehicle according to any one of 11-13. 前記STFタンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列、配列番号16のアミノ酸配列、配列番号17のアミノ酸配列、配列番号19のアミノ酸配列、配列番号21のアミノ酸配列、配列番号44のアミノ酸配列、又は配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項11～14のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 wherein the STF protein has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44, or SEQ ID NO: A bacterial delivery vehicle according to any one of claims 11 to 14, comprising or consisting of a sequence of 50 amino acids. 前記gpJタンパク質が、配列番号10、11、12、13、又は49のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項11～15のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 16. The bacterial delivery vehicle of any one of claims 11-15, wherein the gpJ protein comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, 11, 12, 13, or 49. 前記gpHタンパク質が、配列番号23又は24のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項11～16のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 A bacterial delivery vehicle according to any one of claims 11-16, wherein said gpH protein comprises or consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 or 24. 前記組換えSTFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質が、前記標的化された細菌細胞への目的の前記DNAペイロードの移入を可能にするように操作されている、請求項11～17のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 18. Any of claims 11-17, wherein said recombinant STF protein, gpJ protein and/or gpH protein is engineered to allow transfer of said DNA payload of interest into said targeted bacterial cell. or the bacterial delivery vehicle of claim 1. 前記組換えSTFタンパク質が、酵素活性、例えば、デポリメラーゼ活性等を有し、前記標的化された細菌細胞が、カプセル化された細菌細胞である、請求項11～18のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 19. A method according to any one of claims 11 to 18, wherein said recombinant STF protein has enzymatic activity, such as depolymerase activity, and said targeted bacterial cell is an encapsulated bacterial cell. of bacterial delivery vehicles. 前記組換えSTFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質が、前記標的化された細菌細胞への前記DNAペイロードの移入の効率を増加させるように操作されている、請求項11～19のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 20. Any of claims 11-19, wherein said recombinant STF protein, gpJ protein and/or gpH protein is engineered to increase efficiency of transfer of said DNA payload into said targeted bacterial cell. A bacterial delivery vehicle according to paragraph 1. 前記標的化される細菌細胞が、エルシニア属菌(Yersinia spp.)、エシェリキア属菌(Escherichia spp.)、クレブシエラ属菌(Klebsiella spp.)、アシネトバクター属菌(Acinetobacter spp.)、シュードモナス属菌(Pseudomonas spp.)、ヘリコバクター属菌(Helicobacter spp.)、ビブリオ属菌(Vibrio spp.)、サルモネラ属菌(Salmonella spp.)、ストレプトコッカス属菌(Streptococcus spp.)、スタフィロコッカス属菌(Staphylococcus spp.)、バクテロイデス属菌(Bacteroides spp.)、クロストリジウム属菌(Clostridium spp.)、シゲラ属菌(Shigella spp.)、エンテロコッカス属菌(Enterococcus spp.)、エンテロバクター属菌(Enterobacter spp.)、及びリステリア属菌(Listeria spp.)、からなる群から選択され、好ましくは大腸菌である、請求項1～20のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 The targeted bacterial cell is Yersinia spp., Escherichia spp., Klebsiella spp., Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. spp.), Helicobacter spp., Vibrio spp., Salmonella spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp. , Bacteroides spp., Clostridium spp., Shigella spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp., and Listeria spp. Listeria spp., preferably Escherichia coli, according to any one of claims 1 to 20. 前記目的のDNAペイロードを含む、請求項1～21のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 A bacterial delivery vehicle according to any one of claims 1 to 21, comprising said DNA payload of interest. 前記DNAペイロードが、Casヌクレアーゼ遺伝子、Cas9ヌクレアーゼ遺伝子、ガイドRNA、CRISPR遺伝子座、毒素遺伝子、ヌクレアーゼ又はキナーゼ等の酵素をコードする遺伝子、TALEN、ZFN、メガヌクレアーゼ、リコンビナーゼ、細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質、一般的に抗生物質又は薬物に対する耐性をコードする遺伝子、毒性タンパク質又は毒性因子をコードする遺伝子、及び病原性タンパク質又は病原性因子をコードする遺伝子、並びに任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される目的の核酸を含む、請求項1～22のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 The DNA payload is a Cas nuclease gene, a Cas9 nuclease gene, guide RNAs, CRISPR loci, toxin genes, genes encoding enzymes such as nucleases or kinases, TALENs, ZFNs, meganucleases, recombinases, bacterial receptors, membrane proteins, Structural proteins, secretory proteins, genes encoding resistance to antibiotics or drugs in general, genes encoding virulence proteins or virulence factors, and genes encoding virulence proteins or virulence factors, and any combination thereof A bacterial delivery vehicle according to any one of claims 1-22, comprising a nucleic acid of interest selected from the group consisting of: 前記目的の核酸が、ヌクレアーゼをコードする遺伝子である、請求項23に記載の細菌送達ビヒクル。 24. The bacterial delivery vehicle of claim 23, wherein said nucleic acid of interest is a gene encoding a nuclease. 前記ヌクレアーゼが、Casヌクレアーゼ、Cas9ヌクレアーゼ、TALEN、ZFN、及びメガヌクレアーゼからなる群から選択される、請求項24に記載の細菌送達ビヒクル。 25. The bacterial delivery vehicle of claim 24, wherein said nuclease is selected from the group consisting of Cas nuclease, Cas9 nuclease, TALENs, ZFNs and meganucleases. 前記ヌクレアーゼが、宿主細菌細胞染色体又は宿主細菌細胞プラスミドの切断を標的にする、請求項24又は25に記載の細菌送達ビヒクル。 26. The bacterial delivery vehicle of claim 24 or 25, wherein said nuclease targets cleavage of the host bacterial cell chromosome or host bacterial cell plasmid. 切断が、抗生物質耐性遺伝子において生じる、請求項24～26のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 A bacterial delivery vehicle according to any one of claims 24-26, wherein the cleavage occurs in an antibiotic resistance gene. 前記DNAペイロードが、厳密に10.000kbを超えかつ厳密に12.000kb未満のサイズを有するか、又は厳密に12.500kbを超えかつ厳密に16.667kb未満のサイズを有するか、又は18.000kb以上かつ25.000kb以下のサイズを有する、請求項1～27のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 said DNA payload has a size strictly greater than 10.000 kb and strictly less than 12.000 kb, or has a size strictly greater than 12.500 kb and strictly less than 16.667 kb, or is greater than or equal to 18.000 kb and less than or equal to 25.000 kb 28. The bacterial delivery vehicle of any one of claims 1-27, having a size of . 前記DNAペイロードが、配列番号47の配列を含むか又はそれからなる、請求項1～26のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 A bacterial delivery vehicle according to any one of claims 1 to 26, wherein the DNA payload comprises or consists of the sequence of SEQ ID NO:47. 配列番号48の配列を含むか又はそれらからなる組換えSTFタンパク質と、配列番号13の配列を含むか又はそれらからなる組換えgpJタンパク質とを含み、前記DNAペイロードが、配列番号47の配列を含むか又はそれからなり、前記標的化された細菌細胞が、志賀毒素産生大腸菌(STEC)である、請求項1～26のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 a recombinant STF protein comprising or consisting of the sequence of SEQ ID NO:48 and a recombinant gpJ protein comprising or consisting of the sequence of SEQ ID NO:13, wherein said DNA payload comprises the sequence of SEQ ID NO:47 27. The bacterial delivery vehicle of any one of claims 1-26, or consisting of, wherein the targeted bacterial cell is Shiga toxin-producing E. coli (STEC). 前記DNAペイロードが、治療用タンパク質をコードする目的の核酸を含む、請求項1～22のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 The bacterial delivery vehicle of any one of claims 1-22, wherein the DNA payload comprises a nucleic acid of interest encoding a therapeutic protein. 前記DNAペイロードが、アンチセンス核酸分子をコードする目的の核酸を含む、請求項1～22のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 The bacterial delivery vehicle of any one of claims 1-22, wherein the DNA payload comprises a nucleic acid of interest encoding an antisense nucleic acid molecule. 請求項1～32のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物又は獣医学用組成物。 A pharmaceutical or veterinary composition comprising a bacterial delivery vehicle according to any one of claims 1-32 and a pharmaceutically acceptable carrier. 対象への目的のDNAペイロードのインビボ送達のための方法であって、請求項33に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。 34. A method for in vivo delivery of a DNA payload of interest to a subject, comprising administering to said subject the pharmaceutical or veterinary composition of claim 33. 細菌によって引き起こされる疾患又は障害を治療するための方法であって、治療を必要とする、細菌によって引き起こされる前記疾患又は障害を有する対象に、請求項33に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物を投与する工程を含む方法。 34. A method for treating a disease or disorder caused by bacteria, wherein the pharmaceutical or veterinary composition of claim 33 is administered to a subject having said disease or disorder caused by bacteria in need of treatment. A method comprising the step of administering an object. 前記疾患又は障害が、細菌感染症、代謝障害、又はヒトマイクロバイオームの細菌に関する病変である、請求項35に記載の方法。 36. The method of claim 35, wherein said disease or disorder is a bacterial infection, a metabolic disorder, or a bacterial-related lesion of the human microbiome. 前記細菌感染症が、STEC感染症である、請求項36に記載の方法。 37. The method of claim 36, wherein said bacterial infection is a STEC infection. 細菌によって引き起こされる疾患又は障害を治療するための使用のための、請求項33に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物。 34. A pharmaceutical or veterinary composition according to claim 33 for use in treating a disease or disorder caused by bacteria. 前記疾患又は障害が、細菌感染症、代謝障害、又はヒトマイクロバイオームの細菌に関する病変である、請求項38に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物。 39. A pharmaceutical or veterinary composition according to claim 38, wherein said disease or disorder is a bacterial infection, a metabolic disorder, or a bacterial-related lesion of the human microbiome. 前記細菌感染症が、STEC感染症である、請求項39に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物。 40. A pharmaceutical or veterinary composition according to claim 39, wherein said bacterial infection is a STEC infection. 細菌集団における病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させる方法であって、前記細菌集団を請求項1～32のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクルと接触させる工程を含む方法。 33. A method of reducing the amount of pathogenic and/or antibiotic-resistant bacteria in a bacterial population, comprising contacting said bacterial population with a bacterial delivery vehicle according to any one of claims 1-32. 細菌集団における病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させる方法における使用のための、請求項1～32のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。 Bacterial delivery vehicle according to any one of claims 1 to 32 for use in a method of reducing the amount of pathogenic and/or antibiotic resistant bacteria in a bacterial population. 前記細菌送達ビヒクルが、前記標的化された細菌集団の病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させるために使用される、請求項38又は39に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物。 40. A pharmaceutical or veterinary composition according to claim 38 or 39, wherein said bacterial delivery vehicle is used to reduce the amount of pathogenic and/or antibiotic resistant bacteria in said targeted bacterial population. thing. 細菌によって引き起こされる疾患又は障害を治療するための使用のための、請求項1～32のいずれか一項において定義される細菌送達ビヒクル。 A bacterial delivery vehicle as defined in any one of claims 1 to 32 for use in treating diseases or disorders caused by bacteria. 前記細菌送達ビヒクルが、標的化された細菌細胞集団への目的のDNAペイロードのインビボ送達のために使用される、請求項44に記載の細菌送達ビヒクル。 45. The bacterial delivery vehicle of claim 44, wherein said bacterial delivery vehicle is used for in vivo delivery of a DNA payload of interest to a targeted bacterial cell population. 前記疾患又は障害が、細菌感染症、代謝障害、又はヒトマイクロバイオームの細菌に関する病変である、請求項44又は45に記載の細菌送達ビヒクル。 46. The bacterial delivery vehicle of claim 44 or 45, wherein said disease or disorder is a bacterial infection, a metabolic disorder, or a bacterial-related lesion of the human microbiome. 前記細菌感染症が、STEC感染症である、請求項46に記載の細菌送達ビヒクル。 47. The bacterial delivery vehicle of Claim 46, wherein said bacterial infection is a STEC infection. 請求項1～32のいずれか一項において定義される細菌送達ビヒクルを産生する生産細胞株。 A production cell line that produces a bacterial delivery vehicle as defined in any one of claims 1-32. 前記生産細胞株が、下記:
- 配列番号14のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
- 配列番号16のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、
- 配列番号17のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
- 配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
- 配列番号21のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
- 配列番号44のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、又は
- 配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、場合により、配列番号57のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン
を産生する、請求項48に記載の生産細胞株。 Said production cell line is:
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 and its associated chaperone comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15;
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16,
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 and its associated chaperone comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18;
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and its associated chaperone comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20;
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21 and its associated chaperone comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22;
- an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44, or
- a production cell line according to claim 48, which produces an STF protein comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and optionally its associated chaperone comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. .
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