JP2023507123A - 細菌株を含む組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、細菌株を含む組成物、及び中枢神経系の障害を含めた疾患の治療におけるかかる組成物の使用を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、細菌株を含む組成物、及び疾患の治療におけるかかる組成物の使用の分野にある。

ヒトの腸管は子宮内では無菌状態にあると考えられているが、出生直後は、多種多様な母体及び環境の微生物にさらされる。その後、微生物の定着と受継ぎの動的な期間が発生し、それは、分娩の方法、環境、食事、及び宿主遺伝子型等の因子の影響を受け、そのすべては特に出生後間もない時期に腸内微生物叢の組成に影響を及ぼす。その後、微生物叢は安定し、成人のようになる［１］。ヒトの腸内微生物叢は、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）及びフィルミクテス（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）の２つの主要な細菌の門に本質的に属する５００～１０００を超えるさまざまな系統型を含有する［２］。ヒトの腸の細菌定着から生じる共生関係の成功は、多岐にわたる代謝上の、構造上の、保護的な、及びその他の有益な機能をもたらした。定着がある腸での強化された代謝活性は確実に、それがなければ消化できない食事成分が分解されるようにし、これは宿主にとって重要な栄養源を提供する副産物の放出を伴う。同様に、腸内微生物叢の免疫学的重要性はよく認識されており、共生細菌の導入後に機能的に再構成される損傷した免疫系を有する無菌動物で実証されている［３～５］。

ヒトマイクロバイオームのサイズ及び複雑さの発見により、健康及び疾患の多くの概念の継続的な評価がもたらされた。確かに、微生物叢組成の劇的な変化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等の消化器障害で報告されている［６～９］。より最近では、ヒトの脳疾患において病態生理学的役割を果たす可能性のある腸内マイクロバイオームの変化に関する当技術分野への関心が高まっている［１０］。前臨床及び臨床上の証拠は、脳の発達及び微生物叢との関連を強く示唆している［１１］。

増え続ける前臨床文献は、複数の神経分泌及び内分泌シグナル伝達系を含む、脳と腸内マイクロバイオームとの間の双方向シグナル伝達を実証している。実際に、マイクロバイオームのクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種のレベルの増加は、脳障害と関連しており［１２］、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）門及びファーミキューテス（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）門の不均衡もまた脳の発達障害に関係している［１３］。ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、サテレラ（Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ）、プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）及びルミノコッカス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）属、ならびにアルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎａｃｅａｅ）科のものを含めた腸内共生菌のレベルの変化が免疫介在中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関与しているという示唆は、患者と健康な対象との間の微生物叢の変化の欠如を示唆する研究によって疑問視されている［１４］。これは、現在のところ、マイクロバイオームとヒトの脳疾患との間の関連の実際的な効果が十分に特徴付けられていないことを示している。従って、ＣＮＳの障害に対するマイクロバイオームの変化の治療効果を特定するには、より直接的な分析研究が必要である。

特定の細菌株が動物の腸に対して有し得る潜在的なプラスの効果を認識して、種々の疾患の治療に使用するための種々の菌株が提案されている（例えば、［１４～１７］を参照のこと）。また、主にラクトバシラス菌株とビフィドバクテリウム菌株を含む特定の菌株は、腸に直接関係しない種々の炎症性疾患及び自己免疫性疾患の治療に使用することが提案されている（概説については［１８］及び［１９］を参照のこと）。さらに、情動行動を調節する腸内マイクロバイオームの役割を判断するために、動物モデルでさまざまなプロバイオティクスが調査されている。ビフィドバクテリウム及びラクトバシラスは、有益な効果を示し、不安及び反復的行動を減少させ、社会的相互作用を増加させる主な属である［２０～２２］。しかしながら、さまざまな疾患とさまざまな細菌株との関係、ならびに特定の細菌株の腸管への及び全身レベルでの、及び特定の種類の疾患、特に、中枢神経系の疾患への正確な影響は十分に特徴付けられていない。

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）ならびにその他の神経発達障害及び神経精神障害では、微生物叢－腸脳軸が影響を受けることを示唆する証拠が相次いでいる。動物モデルにより、微生物叢がＡＳＤにどのように関与し得るかについてのかなりの洞察が提供された。さらに、前臨床試験では、有益な生きた生物学的製剤の投与を介した腸内微生物叢の標的化が、母児免疫活性化（ＭＩＡ）マウスモデルならびに黒色及び褐色単尾奇形（ＢＴＢＲ）マウスを含めた動物モデルにおいて自閉症関連行動の改善をもたらすことが実証された。ＢＴＢＲマウスは、遺伝的に改変された近交系マウス系統であり、社会性の障害、反復的行動及び不安の増大等のＡＳＤに関連するいくつかの行動を示す。さらに、これらのマウスはまた、腸内微生物叢の組成の変化とともに胃腸障害も示す。従って、それは、ＡＳＤにおける微生物叢－腸脳軸の役割を調査するための適切な動物モデルを表す。

当技術分野では、中枢神経系の障害を治療する新たな方法が必要とされている。腸内細菌を使用する新たな治療法を開発することができるように、腸内細菌の潜在的な影響を特徴づける必要もある。

本発明者らは、新たな治療法を開発した。特に、本発明者らは、中枢神経系の障害を治療及び予防するための新たな治療法を特定した。特に、本発明者らは、中枢神経系の障害及び状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、特に、微生物叢－腸脳軸によって媒介されるものを治療及び予防するための新たな治療法を開発した。本発明者らは、クロストリジウム科（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）の細菌株が、微生物叢－腸脳軸によって媒介される疾患及び状態を治療及び予防するのに有効であり得ることを特定した。実施例に記載する通り、クロストリジウム科の株を含む組成物の投与（特に経口投与）により、自閉症スペクトラム障害のマウスモデルにおける微生物叢－腸脳軸の機能不全に関連する症状が軽減され得る。さらに、実施例に記載する通り、クロストリジウム科の株を含む組成物の投与（特に経口投与）により、微生物叢－腸脳軸の機能、ならびに神経発達障害及び神経精神障害に関連するシグナル伝達分子のレベルが調節され得る。

ある特定の実施形態では、本発明は、神経発達障害または神経精神状態を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、神経発達障害または神経精神状態を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌株を含む組成物を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される疾患または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する：自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、小児発達障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、大うつ病性障害、うつ病、季節性情動障害、不安障害、慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、双極性障害、精神病、気分障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び／または慢性痛。本発明者らによって得られたデータは、実施例に示すように、クロストリジウム科の細菌株がこれらの疾患の治療に有用であることを示唆している。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、ギランバレー症候群、ＣＮＳ組織のウイルス及び／または細菌感染、脳損傷、脳卒中及び／または髄膜炎を治療または予防するために有用であり得る。微生物叢－腸脳軸に対する、及び微生物叢－腸脳軸によって媒介される疾患に対するクロストリジウム科の細菌株に関して示される効果により、微生物－腸脳軸によって媒介される他の疾患及び状態、例えば、上記のものに治療効果がもたらされる可能性がある。

他の実施形態では、本発明は、微生物叢－腸脳軸によって媒介される疾患及び状態と関連する併存疾患、例えば、上記のものを治療する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。特に好ましい実施形態では、本発明は、微生物叢－腸脳軸によって媒介される疾患及び状態と関連する胃腸の併存疾患、例えば、上記のものを治療する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。自閉症スペクトラム障害の症状を評価するために本出願で使用されるマウスモデル実験は、上記のものを含めた他の中枢神経系の障害の症状の評価に適用可能であることが当技術分野で知られている［２３～２５］。

特に好ましい実施形態では、本発明は、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。本発明者らは、クロストリジウム科の株での処理により、自閉症スペクトラム障害のマウスモデルにおける症状の重症度が軽減されうること、及び常同的、反復的及び強迫的行動が予防または軽減され得ることを確認した。好ましい実施形態では、本発明は、自閉症スペクトラム障害の行動上の症状及び／または胃腸症状の治療に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。クロストリジウム科の株での処理により、中枢神経系、自律神経系及び腸神経系におけるシグナル伝達が調節される可能性があり、ＨＰＡ軸経路の活動が調節される可能性があり、神経内分泌及び／または神経免疫経路が調節される可能性があり、及び／または対象の共生代謝物、炎症マーカー及び／または胃腸透過性のレベルが調節される可能性がある。これらはすべて、自閉症スペクトラム障害の神経病理に関与している。ある特定の実施形態では、クロストリジウム科での処理により、オキシトシン及び／またはバソプレシンホルモンのレベルが調節され得る。好ましい実施形態では、本発明は、自閉症スペクトラム障害を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、強迫性障害（ＯＣＤ）を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、ＯＣＤの治療における常同的、反復的、強迫的または不安行動を減少させるのに使用するための組成物を提供する。クロストリジウム科での処理により、中枢神経系、自律神経系及び腸神経系におけるシグナル伝達が調節される可能性があり、ＨＰＡ軸経路の活動が調節される可能性があり、神経内分泌及び／または神経免疫経路が調節される可能性があり、及び／または対象の共生代謝物及び／または胃腸透過性のレベルが調節される可能性がある。これらはすべて、ＯＣＤの神経病理に関与している。好ましい実施形態では、本発明は、ＯＣＤを治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。実施例に示す通り、クロストリジウム科の株での処理により、マウスモデルにおいてうつ病の兆候が軽減された。好ましい実施形態では、本発明は、うつ病の治療に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、うつ病の治療における常同的、反復的、強迫的または不安行動を減少させるのに使用するための組成物を提供する。クロストリジウム科の株での処理により、中枢神経系、自律神経系及び腸神経系におけるシグナル伝達が調節される可能性があり、ＨＰＡ軸経路の活動が調節される可能性があり、神経内分泌及び／または神経免疫経路が調節される可能性があり、ならびに対象の共生代謝物、炎症マーカー及び／または胃腸透過性のレベルが調節される可能性がある。これらはすべて、ＭＤＤの神経病理に関与している。ある特定の実施形態では、クロストリジウム科の株での処理により、オキシトシン及び／またはバソプレシンホルモンのレベルが調節され得る。好ましい実施形態では、本発明は、ＭＤＤを治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、不安障害を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、不安障害の治療に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。クロストリジウム科での処理により、中枢神経系、自律神経系及び腸神経系におけるシグナル伝達が調節される可能性があり、ＨＰＡ軸経路の活動が調節される可能性があり、神経内分泌及び／または神経免疫経路が調節される可能性があり、ならびに対象の共生代謝物、炎症マーカー及び／または胃腸透過性のレベルが調節される可能性がある。これらはすべて、不安障害の神経病理に関与している。好ましい実施形態では、本発明は、不安の治療における常同的、反復的、強迫的または不安行動を減少させるのに使用するための組成物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、不安障害を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、ストレス障害、例えば、心的外傷後ストレス障害を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。クロストリジウム科の細菌株を含む組成物は、ストレス障害のマウスモデルにおいてストレスを軽減する可能性がある。クロストリジウム科の株での処理により、中枢神経系、自律神経系及び腸神経系におけるシグナル伝達が調節される可能性があり、ＨＰＡ軸経路の活動が調節される可能性があり、神経内分泌及び／または神経免疫経路が調節される可能性があり、ならびに対象の共生代謝物、炎症マーカー及び／または胃腸透過性のレベルが調節される可能性がある。これらはすべて、ストレス障害の神経病理に関与している。ある特定の実施形態では、クロストリジウム科の株での処理により、オキシトシン及び／またはバソプレシンホルモンのレベルが調節され得る。好ましい実施形態では、本発明は、ストレス障害を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症スペクトラム障害及び精神障害、例えば、統合失調症を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。クロストリジウム科の細菌株を含む組成物は、統合失調症スペクトラム障害及び精神障害のマウスモデルにおいて陽性症状及び陰性症状を改善する可能性がある。クロストリジウム科の株での処理により、中枢神経系、自律神経系及び腸神経系におけるシグナル伝達が調節される可能性があり、ＨＰＡ軸経路の活動が調節される可能性があり、神経内分泌及び／または神経免疫経路が調節される可能性があり、ならびに対象の共生代謝物及び／または胃腸透過性のレベルが調節される可能性がある。これらはすべて、統合失調症スペクトラム障害及び精神障害の神経病理に関与している。好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症スペクトラム障害及び精神障害を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、双極性障害を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。クロストリジウム科の細菌株を含む組成物は、双極性障害のマウスモデルにおいて躁病及び／またはうつ病の機会を減少させる可能性がある。クロストリジウム科の株での処理により、中枢神経系、自律神経系及び腸神経系におけるシグナル伝達が調節される可能性があり、ＨＰＡ軸経路の活動が調節される可能性があり、神経内分泌及び／または神経免疫経路が調節される可能性があり、ならびに対象の共生代謝物、炎症マーカー及び／または胃腸透過性のレベルが調節される可能性がある。これらはすべて、双極性障害の神経病理に関与している。ある特定の実施形態では、クロストリジウム科の株での処理により、オキシトシン及び／またはバソプレシンホルモンのレベルが調節され得る。好ましい実施形態では、本発明は、双極性障害を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、神経認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。クロストリジウム科の種の細菌株を含む組成物は、神経認知障害のマウスモデルにおいて認知機能及び行動機能を改善する可能性がある。クロストリジウム科の株での処理により、中枢神経系、自律神経系及び腸神経系におけるシグナル伝達が調節される可能性があり、ＨＰＡ軸経路の活動が調節される可能性があり、神経内分泌及び／または神経免疫経路が調節される可能性があり、ならびに対象の共生代謝物及び／または胃腸透過性のレベルが調節される可能性がある。これらはすべて、神経認知障害の神経病理に関与している。好ましい実施形態では、本発明は、神経認知障害を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、パーキンソン病を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を提供する。クロストリジウム科の細菌株を含む組成物は、パーキンソン病のマウスモデルにおいて運動機能及び認知機能を改善する可能性がある。クロストリジウム科の株での処理により、中枢神経系、自律神経系及び腸神経系におけるシグナル伝達が調節される可能性があり、ＨＰＡ軸経路の活動が調節される可能性があり、神経内分泌及び／または神経免疫経路が調節される可能性があり、ならびに対象の共生代謝物、炎症マーカー及び／または胃腸透過性のレベルが調節される可能性がある。これらはすべて、パーキンソン病の神経病理に関与している。ある特定の実施形態では、クロストリジウム科の株での処理により、オキシトシン及び／またはバソプレシンホルモンのレベルが調節され得る。好ましい実施形態では、本発明は、パーキンソン病を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、微生物叢－腸脳軸によって媒介される疾患または状態の治療または予防において、微生物叢－腸脳軸を調節する方法に使用するためのものである。特に、本発明の組成物は、自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、大うつ病性障害、不安障害、ストレス障害、統合失調症スペクトラム障害、双極性障害、神経認知障害及びパーキンソン病の治療または予防において、微生物叢－腸脳軸の調節に使用され得る。

本発明の好ましい実施形態では、該組成物に含まれる細菌株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株である。近縁株、例えば、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する細菌株もまた使用され得る。好ましくは、該細菌株は、配列番号１と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。好ましくは、本発明に使用するための細菌株は、配列番号１で表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌株のゲノム配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の同一性を有する細菌株もまた使用され得る。最も好ましくは、該組成物に含まれる細菌株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株である。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、経口投与用である。本発明の株の経口投与は、中枢神経系の障害及び状態、特に、微生物叢－腸脳軸によって媒介されるものを治療するために効果的であり得る。また、経口投与は患者及び開業医にとって便利であり、腸への送達及び／または腸の部分的もしくは腸の全体的なコロニー形成（ｔｏｔａｌ ｃｏｌｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）を可能にする。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、１または２以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、凍結乾燥された細菌株を含む。凍結乾燥は、細菌の送達を可能にする安定した組成物を調製するための効果的で便利な技術である。

ある特定の実施形態では、本発明は、上記の組成物を含む食品を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、上記の組成物を含むワクチン組成物を提供する。

さらに、本発明は、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を投与することを含む、微生物叢－腸脳軸の機能不全によって媒介される疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。

上記の発明を開発する際に、本発明者らは、治療に特に有用な細菌株を特定し、特徴づけた。本発明の受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株は、自閉症スペクトラム障害等の本明細書に記載の疾患を治療するために特に有効であることが示されている。従って、別の態様では、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株またはその派生物（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）の細胞を提供する。本発明はまた、かかる細胞、またはかかる細胞の生物学的に純粋な培養物を含む組成物を提供する。本発明はまた、特に、本明細書に記載の疾患のための治療に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株またはその派生物の細胞も提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。特に好ましい実施形態では、本発明は、神経発達障害または神経精神状態を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。特に好ましい実施形態では、本発明は、自閉症スペクトラム障害、または好ましくは、自閉症を治療または予防する方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。特に好ましい実施形態では、本発明は、特に自閉症の治療における、常同的、反復的、強迫的または不安行動を減少させる方法に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、該細菌株は、クロストリジウム科の代わりに、インテスティニモナス（Ｉｎｔｅｓｔｉｎｉｍｏｎａｓ）属に属し得る。

さらに本発明の番号付けされた実施形態を以下に示す。
１．治療に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物。

２．中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物。

３．前記細菌株が、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌株に対して、少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の同一性を有する、実施形態１または２に記載の組成物。

４．前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％もしくは９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するか、または前記細菌株が、配列番号１によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、実施形態１～３のいずれかに記載の組成物。

５．細菌株を含む組成物であって、前記細菌株が、クロストリジウム科の細菌株の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有し、治療に使用するための、前記組成物。

６．細菌株を含む組成物であって、前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％もしくは９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するか、または前記細菌株が、配列番号１によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有し、治療に使用するための、前記組成物。

７．細菌株を含む組成物であって、前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％もしくは９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するか、または前記細菌株が、配列番号１によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有し、中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法に使用するための、前記組成物。

８．前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、実施形態５～７のいずれか１つに記載の組成物。

９．前記中枢神経系の障害または状態が、微生物叢－腸脳軸によって媒介される、実施形態２及び６のいずれか１つに記載の組成物。

１０．神経発達障害または神経精神状態の治療または予防に使用するためのものである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組成物。

１１．自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、小児発達障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、大うつ病性障害、うつ病、季節性情動障害、不安障害、慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、双極性障害、精神病、気分障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性痛、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、ギランバレー症候群、ＣＮＳ組織のウイルス及び／または細菌感染、脳損傷、脳卒中及び髄膜炎からなる群から選択される障害または状態を治療または予防する方法に使用するためのものである、実施形態１０に記載の組成物。

１２．自閉症スペクトラム障害を治療または予防する方法に使用するためのものである、実施形態１１に記載の組成物。

１３．自閉症を低減または予防する方法に使用するためのものである、実施形態１２に記載の組成物。

１４．常同的、反復的、強迫的または不安行動を予防、低減または緩和する、実施形態１～１３のいずれかに記載の組成物。

１５．強迫性障害を治療または予防する方法に使用するためのものである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組成物。

１６．反復的、強迫的及び／または不安行動を予防、低減または緩和する、実施形態１５に記載の組成物。

１７．大うつ病性障害を治療または予防する方法に使用するためのものである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組成物。

１８．大うつ病の急性エピソードを治療または予防する、及び／または新たなエピソードを予防する（再発防止）、実施形態１７に記載の組成物。

１９．軽度、中等度または重度のＭＤＤのエピソードの発生を予防、低減または緩和する、実施形態１７または実施形態１８に記載の組成物。

２０．不安障害を治療または予防する方法に使用するためのものである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組成物。

２１．前記不安障害が、全般性不安障害（ＧＡＤ）、限局性恐怖症、社交不安障害、分離不安障害、広場恐怖症、パニック障害及び／または場面緘黙症である、実施形態１８に記載の組成物。

２２．神経認知障害を治療または予防する方法に使用するためのものである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組成物。

２３．前記神経認知障害が、血管性認知症、アルツハイマー病と血管性認知症の混合形態、レビー小体病、前頭側頭型認知症、パーキンソン認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、及びウェルニッケ・コルサコフ症候群である、実施形態２２に記載の組成物。

２４．微生物叢－腸脳軸を調節する方法に使用するためのものである、実施形態１～２３のいずれかに記載の組成物。

２５．経口投与用である、実施形態１～２４のいずれかに記載の組成物。

２６．１または２以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、実施形態１～２５のいずれかに記載の組成物。

２７．前記細菌株が、凍結乾燥される、実施形態１～２６のいずれかに記載の組成物。

２８．前記細菌株が、生存能力があり、前記腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる、実施形態１～２７のいずれかに記載の組成物。

２９．クロストリジウム科の単一種を含む、実施形態１～２８のいずれかに記載の組成物。

３０．クロストリジウム科の単一株を含む、実施形態１～２９のいずれかに記載の組成物。

３１．微生物コンソーシアム（ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）の一部として、クロストリジウム科の細菌株を含む、実施形態１～３０のいずれかに記載の組成物。

３２．１０未満、９未満、８未満、７未満、６未満、５未満、４未満、または３未満の細菌種を含む、請求項３１に記載の組成物。

３３．実施形態１～３２のいずれかに記載の使用のための、実施形態１～３２のいずれかに記載の組成物を含む食品。

３４．実施形態１～３２のいずれかに記載の使用のための、実施形態１～３２のいずれかに記載の組成物を含むワクチン組成物。

３５．中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法であって、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。

３６．前記細菌株が病原性ではない、実施形態１～３５のいずれかに記載の組成物、食品、ワクチン組成物または方法。

３７．前記細菌株が、クロストリジウムディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウムボツリナム（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）またはクロストリジウムパーフィンジェンス（Ｃ．ｐｅｒｆｉｎｇｅｎｓ）ではない、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の組成物、食品、ワクチン組成物または方法。

３８．実施形態１～３２のいずれかに記載の使用のための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株またはその派生物の細胞。

３９．実施形態３８に記載の使用のための、実施形態３８に記載の細胞を含む組成物。

４０．薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、実施形態３９に記載の組成物。

４１．受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株、またはその派生物の生物学的に純粋な培養物。

蛍光を使用して測定した、ＮＣＩＭＢ４３４５４株が回腸（Ａ）及び結腸（Ｂ）の透過性に与える影響を示す。＊＝ｐ≦０．０５。 β－アクチンに対して正規化された、ＮＣＩＭＢ４３４５４が回腸でのＴＰＨ１の発現に与える影響を示す。＊＝ｐ≦０．０５。 ＮＣＩＭＢ４３４５４が盲腸内容物中の短鎖脂肪酸の濃度に与える影響を示す。 β－アクチンに対して正規化された、ＮＣＩＭＢ４３４５４が海馬でのＣＲＦＲ１（Ａ）及びＧｒｉｎ２Ｂ（Ｂ）、扁桃体でのＢＤＮＦ（Ｃ）、グルココルチコイド受容体（Ｄ）、ミネラルコルチコイド受容体（Ｅ）及びＧｒｉｎ２Ａ（Ｆ）、ならびに前頭前皮質（ＰＦＣ）でのＢＤＮＦ（Ｇ）、ＴＬＲ４（Ｈ）、ＣＲＦＲ１（Ｉ）、ミネラルコルチコイド受容体（Ｊ）及びＧＡＢＡ ＢＲ１（Ｋ）の発現に与える影響を示す。＊＝ｐ≦０．０５。 Ｂｔｒｂ（Ａ及びＢ）ならびにＭＩＡ（Ｃ及びＤ）マウスでの高架式十字迷路試験の結果を示す。パネルＡ及びＣは、開放走路への入場回数を示し、パネルＢ及びＤは、これらの入場の合計時間を示し、秒（Ｂ）または迷路で費やされた合計時間のパーセンテージ（Ｄ）として表されている。＊＝ｐ≦０．０５。 非社会的刺激と比較した社会的刺激に費やされた時間（Ａ）、及び慣れ親しんだ動物と比較した新規な動物の探索に費やされた時間（Ｂ）を測定する実験の設定を示す。期間は秒で表されている。パネルＣ及びＤは、Ｂｔｂｒマウスに関する結果を示し、パネルＥ及びＦは、ＭＩＡマウスに関する結果を示す。＊＊＝ｐ≦０．０１及び＊＊＊＊＝ｐ≦０．０００１。 Ｂｔｂｒ（Ａ）及びＭＩＡ（Ｂ）マウスでの新規物体認識試験の結果を示す。＊＝ｐ≦０．０５。 Ｂｔｂｒ（Ａ）及びＭＩＡ（Ｂ）マウスの強制水泳試験の結果を示す。＊＊＝ｐ≦０．０１。 Ｂｔｂｒマウスに関するノルアドレナリン（Ａ）、セロトニン（Ｂ）及び５－ＨＩＡＡ／５－ＨＴターンオーバー（Ｃ）のレベルならびにＭＩＡマウスでの同じモノアミンのレベル（それぞれ、パネルＤ～Ｆ）を示す。＊＝ｐ≦０．０５。 β－アクチンに対して正規化された、ＭＩＡマウスの扁桃体でのＣＲＦ２Ｒ（Ａ）、５ＨＴ１ＡＲ（Ｂ）、ＯＸＴＲ（Ｃ）及びＧｒｉｎ２Ａ（Ｄ）の発現を示す。＊＝ｐ≦０．０５。

細菌株
本発明の組成物は、クロストリジウム科の細菌株を含む。実施例により、この科の細菌が治療に有用であることが実証される。実施形態では、本発明の組成物は、中枢神経系の障害及び状態、例えば、微生物叢－腸脳軸によって媒介されるものの治療または予防に有用である。本発明の組成物は、自閉症スペクトラム障害の治療及び予防に特に有用である。本発明者らは、本発明の組成物が、実施例に示すように、かかる状態を治療するために使用され得ることを示した。自閉症スペクトラム障害の症状を評価するために本出願で使用されるマウスモデル実験は、本明細書に記載するものを含めた他の中枢神経系の障害の症状の評価に適用可能であることが当技術分野で知られている。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、クロストリジウム科の１または２以上の株のみを含み、いかなる他の細菌属も含まない。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、クロストリジウム科の単一の株を含み、いかなる他の細菌株も、属も種も含まない。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、クロストリジウム科の単一の種を含み、いかなる他の細菌属も種も含まない。

本発明に使用するための、クロストリジウム科の株の例としては、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株を含む。クロストリジウム科の細菌は、一般に、内生胞子を産生することができる桿状のグラム陽性、運動性及び偏性嫌気性細菌として説明されている［２６］。

受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株の細菌を実施例で試験した。この株の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列は、配列番号１に示される。該株は、国際寄託当局ＮＣＩＭＢ，Ｌｔｄ．（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，ＡＢ２１ ９ＹＡ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）で、４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，ＡＢ２５ ２ＺＳ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）によって、２０１９年８月９日に「クロストリジウム科細菌」として寄託され、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４が割り当てられた。

好ましい実施形態では、該細菌株は、病原性のクロストリジウム科の株ではない。さらに好ましい実施形態では、該細菌株は、クロストリジウムディフィシル、クロストリジウムボツリナムまたはクロストリジウムパーフィンジェンスではない。

実施例で試験された株に近縁の細菌株もまた、本明細書に記載の中枢神経系の障害及び状態、特に、微生物叢－腸脳軸によって媒介される中枢神経系の障害及び状態の治療または予防を含めた治療に有効であることが予想される。ある特定の実施形態では、本発明に使用するための細菌株は、クロストリジウム科の細菌株の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。ある特定の実施形態では、本発明に使用するための細菌株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。好ましくは、本発明に使用するための細菌株は、配列番号１と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。好ましくは、該配列同一性は、配列番号１に対するものである。好ましくは、本発明に使用するための細菌株は、配列番号１によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。

好ましくは、該細菌株は、配列番号１に対して少なくとも９８．６５％の配列類似性を有する１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列間のペアワイズ類似性は、［２７］に記載のＥｚＴａｘｏｎサーバー等のロバストなグローバル配列アライメントアルゴリズムに基づいて計算することができる。

受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌のバイオタイプである細菌株もまた、本明細書に記載の中枢神経系の障害及び状態、特に、微生物叢－腸脳軸によって媒介される中枢神経系の障害及び状態の治療または予防を含めた治療に使用するために有効であることが予想される。バイオタイプは、生理学的及び生化学的な特性が同じまたは非常に類似する近縁株である。例えば、バイオタイプ株は、ＢＡＬＢ／ｃマウスに投与した場合に、ＺＢ－ＦＦＡＰカラムを取り付けたＶａｒｉａｎ ３５００ ＧＣ水素炎イオン化システムを使用して測定して、酢酸、酪酸及び／またはプロピオン酸の産生を、対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％増加させることができる。さらに、または代替的に、それは、ＢｔｂｒまたはＭＩＡマウスにおける抑うつ様行動を、強制水泳試験における不動時間の減少によって測定して、媒体単独の対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減少させ得る。さらに、または代替的に、それは、ＢＡＬＢ／ｃマウスの回腸の透過性を、３７℃で維持された酸素を含ませた（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）クレブス緩衝液を含むウッシングチャンバーを使用して測定して、対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減少させることができる。

受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌のバイオタイプであり、本発明に使用するための適切な株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌の他のヌクレオチド配列を配列決定することによって同定され得る。例えば、実質的に全ゲノムが配列決定されてもよく、本発明に使用するためのバイオタイプ株は、全ゲノムの少なくとも８０％にわたり（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％またはその全ゲノムにわたり）少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の配列同一性を有してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、バイオタイプ株は、そのゲノムの少なくとも９８％にわたり、少なくとも９８％の配列同一性、またはそのゲノムの９９％にわたり少なくとも９９％の配列同一性を有する。バイオタイプ株を同定するのに使用するための他の適切な配列としては、ｈｓｐ６０または反復配列、例えば、ＢＯＸ、ＥＲＩＣ、（ＧＴＧ）_５もしくはＲＥＰもしくは［２８］が挙げられ得る。バイオタイプ株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌の対応する配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の配列同一性を有する配列を有し得る。

いくつかの実施形態では、バイオタイプ株は、配列番号１に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を含む。いくつかの実施形態では、バイオタイプ株は、配列番号１の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。

代替的に、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌のバイオタイプであり、本発明に使用するための適切な株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４の寄託物、ならびに制限断片分析及び／またはＰＣＲ分析を使用して、例えば、蛍光増幅断片長多型（ＦＡＦＬＰ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｌｅｎｇｔｈ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）及び反復ＤＮＡエレメント（ｒｅｐ）－ＰＣＲフィンガープリンティング、またはタンパク質プロファイリング、または１６Ｓもしくは２３Ｓ ｒＤＮＡの部分配列決定を使用することによって同定され得る。好ましい実施形態では、かかる技術を使用して他のクロストリジウム科の株を同定してもよい。

ある特定の実施形態では、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌のバイオタイプであり、本発明に使用するための適切な株は、増幅リボソームＤＮＡ制限分析（ＡＲＤＲＡ：ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ＤＮＡ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）によって分析した場合、例えば、Ｓａｕ３ＡＩ制限酵素（例示的な方法及びガイダンスについては、例えば、［２９］を参照のこと）を用いた場合、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌と同じパターンを提供する株である。代替的に、バイオタイプ株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌と同じ炭水化物発酵パターンを有する株として同定される。

本発明の組成物及び方法で有用な他のクロストリジウム科の株、例えば、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌のバイオタイプは、実施例に記載のアッセイを含めた、任意の適切な方法または戦略を用いて同定され得る。例えば、本発明に使用するための株は、嫌気性ＹＣＦＡ中で培養することによって及び／または自閉症スペクトラム障害のマウスモデルに該細菌を投与し、その後サイトカインレベルを評価することによって同定され得る。特に、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された細菌に類似する増殖パターン、代謝型及び／または表面抗原を有する細菌株は、本発明において有用であり得る。特に、バイオタイプ株は、自閉症スペクトラム障害モデルに対して、例えば、社会的行動及び強制水泳試験において、実施例に示す効果と同等の効果を引き出す。

特に好ましい本発明の株は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株である。これは、実施例で試験され、疾患の治療に有効であることが示されている例示的なクロストリジウム科の株である。従って、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株、またはその派生物の細胞、例えば、単離された細胞を提供する。本発明はまた、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株、またはその派生物の細胞を含む組成物も提供する。本発明はまた、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株の生物学的に純粋な培養物も提供する。本発明はまた、特に、本明細書に記載の疾患のための治療に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株、またはその派生物の細胞も提供する。

受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株の派生物は、原株に由来する娘株（子孫）でも培養株（サブクローン）でもよい。本発明の株の派生物は、生物活性を取り除くことなく、例えば、遺伝子レベルで改変され得る。特に、本発明の派生物株は、治療効果がある。派生物株は、原株に匹敵する免疫調節活性を有する。特に、派生物株は、中枢神経系の障害または状態のモデルに対して、及びサイトカインレベルに対して、実施例に示す効果に匹敵する効果を引き出し、これは、実施例に記載の培養及び投与プロトコルを使用して特定され得る。ＮＣＩＭＢ４３４５４株の派生物は、一般に、ＮＣＩＭＢ４３４５４株のバイオタイプである。

該細菌株はまた、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株と同じ安全性及び治療効果特性を有する株でもよく、かかる細胞は、本発明に包含される。

好ましい実施形態では、本発明の組成物における細菌株は生存能力があり、腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる。

治療上の使用
本明細書に記載の細菌株は、治療、特に中枢神経系の障害または状態を治療及び予防するために有用である。一般に、治療効果は必ずしも疾患の完全な治癒を意味するわけではない。むしろ、疾患の１または２以上の症状が改善または治癒する場合に、治療効果が生じる場合もある。

微生物叢－腸脳軸の調節
腸と脳の間のコミュニケーション（微生物叢－腸脳軸）は、双方向の神経液性情報伝達系を介して生じる。最近の証拠から、腸内に存在する微生物叢が脳の発達を調節し、微生物叢－腸脳軸を介して行動表現型を生み出すことができることが示されている。実際に、多くの概説により、中枢神経系の機能を維持する上での微生物叢－腸脳軸の役割が示唆され、中枢神経系の障害及び状態の発症における微生物叢－腸脳軸の機能不全が暗示されている［１０］、［１３］、［１４］、［３０］。

脳と腸の間の双方向性コミュニケーション（すなわち、腸脳軸）は、視床下部・下垂体・副腎（ＨＰＡ）軸を含めた中枢神経系、神経内分泌系及び神経免疫系、腸神経系（ＥＮＳ）及び迷走神経を含めた自律神経系（ＡＮＳ）の交感神経及び副交感神経アーム、ならびに腸内微生物叢を含む。

実施例で実証するように、本発明の組成物は、微生物叢－腸脳軸を調節すること及びＣＮＳの障害に関連する行動症状を減少させることができる。従って、本発明の組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、特に、微生物叢－腸脳軸の機能不全に関連する障害及び状態を治療または予防するために有用であり得る。

本発明の組成物はまた、神経発達障害及び／または神経精神状態を治療または予防するために有用であり得る。神経発達疾患及び神経精神状態は、多くの場合、微生物叢－腸脳軸と関連している。本発明の組成物は、微生物叢－腸脳軸の機能不全によって媒介される神経発達疾患及び／または神経精神状態を治療または予防するために有用であり得る。さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物は、神経発達障害または神経精神状態の治療または予防に使用するためのものである。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、以下からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防するために有用であり得る：自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、小児発達障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、大うつ病性障害、うつ病、季節性情動障害、不安障害、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、双極性障害、精神病、気分障害、慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び／または慢性痛。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、ギランバレー症候群、ＣＮＳ組織のウイルス及び／または細菌感染、脳損傷、脳卒中及び／または髄膜炎を治療または予防するために有用であり得る。

本発明の組成物は、特に、慢性疾患の治療または予防、他の治療法（抗精神病薬及び／または抗うつ薬による治療等）に反応しなかった患者の疾患の治療または予防、及び／または微生物叢－腸脳軸の機能不全に関連する組織の損傷及び症状を治療または予防するのに有用であり得る。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＣＮＳを調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、自律神経系（ＡＮＳ）を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、腸神経系（ＥＮＳ）を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、視床下部、下垂体、副腎（ＨＰＡ）軸を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経内分泌経路を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経免疫経路を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＣＮＳ、ＡＮＳ、ＥＮＳ、ＨＰＡ軸及び／または神経内分泌経路及び神経免疫経路を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象の共生代謝物及び／または胃腸透過性のレベルを調節する。

微生物叢－腸脳軸のシグナル伝達は、神経系によって調節される。従って、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経系におけるシグナル伝達を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、中枢神経系のシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、感覚ニューロンにおけるシグナル伝達を調節する。他の実施形態では、本発明の組成物は、運動ニューロンにおけるシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＮＳにおけるシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態では、該ＡＮＳは、副交感神経系である。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、迷走神経におけるシグナル伝達を調節する。他の実施形態では、該ＡＮＳは、交感神経系である。他の実施形態では、本発明の組成物は、腸神経系におけるシグナル伝達を調節する。ある特定の実施形態では、ＡＮＳ及びＥＮＳニューロンのシグナル伝達は、胃腸管の管腔内容物に直接反応する。他の実施形態では、ＡＮＳ及びＥＮＳニューロンのシグナル伝達は、管腔内細菌によって産生される神経化学物質に間接的に反応する。他の実施形態では、ＡＮＳ及びＥＮＳニューロンのシグナル伝達は、管腔内細菌または腸内分泌細胞によって産生される神経化学物質に反応する。ある特定の好ましい実施形態では、該ＥＮＳのニューロンは、該ＣＮＳの機能に影響を与える迷走神経求心性を活性化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、腸クロム親和性細胞の活性を調節する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、動物モデルにおける恐怖条件付けを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を使用して、対象において、恐怖及び／または不安の発生を調節すること、及び／または恐怖及び／または不安が絶滅するまでその程度を調節することができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を使用して、動物モデルにおけるストレス誘発性体温上昇の程度を調節することができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるストレス及び／または不安のレベルを調節する。

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）
自閉症スペクトラム障害は、早期に発症する社会的相互作用、コミュニケーションの困難、ならびに異常に限局的、反復的な行動及び興味を特徴とする、一連の不均一な神経発達状態である。症状は非常に幼い頃から認識され得るが、ＡＳＤは、普通クラスの教育を開始したより有能な小児で診断される場合が多い。自閉症は、ＡＳＤの主要なタイプを表す。

歴史的に、自閉症は、社会的相互作用の障害、異常なコミュニケーション、ならびに限局的反復的行動及び興味という３つのコアドメインに基づいて診断されてきた。国際疾病分類（ＩＣＤ－１０Ｒ、ＷＨＯ １９９３）及び診断と統計マニュアル（ＤＳＭ－ＩＶ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００）では、自閉症は、広汎性発達障害（ＰＤＤ）の総称に分類され、４つの可能性のある診断のサブタイプ：アスペルガー症候群、小児自閉症／自閉症性障害、非定型自閉症、及び特定不能のＰＤＤを含む。ＤＭＳ－５では、これらの診断のサブタイプは、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の単一のカテゴリーに統合され、以前の障害の３つのコアドメインの使用は、２つの主要な領域、すなわち、社会的コミュニケーション及び相互作用、ならびに感覚統合機能不全を含めた反復的行動に削減された。

ＡＳＤは、「スペクトラム障害」であり、さまざまな方法で各人に影響を及ぼし、非常に軽度から重度までに及び得る。罹患者の機能は、言語能力、知性のレベル、併存疾患、症状の構成、及びサービスへのアクセスによって大幅に異なる。認知機能、学習、注意及び感覚の処理は、通常は損なわれている。

ＤＳＭ－ＩＶは、自閉症の診断には、最低限、社会的相互作用における質的障害の２つの測定基準、コミュニケーションにおける質的障害の１つの症状、及び限局的反復的行動の１つの症状を含めた少なくとも６つの症状の存在が必要であると述べている。ＤＭＳ－５では、ＡＳＤの診断を、２つの症状ドメイン、すなわち、（ｉ）社会的相互作用及び社会的コミュニケーションの欠陥、ならびに（ｉｉ）限局的反復的な行動パターン、興味または活動に再定義している。

併存する医学的状態は、ＡＳＤでは高度に蔓延している。併存疾患としては、不安及びうつ病、発作、注意欠陥、攻撃的行動、睡眠障害、胃腸障害、てんかん、精神遅滞、知的障害、ならびに摂食困難が挙げられる。

実施例では、本発明の組成物が、自閉症スペクトラム障害の動物モデルにおける疾患発生率及び疾患重症度の減少を達成すること、及びそのようにして、それらが自閉症スペクトラム障害の治療または予防に有用であり得ることが実証される。

ＡＳＤは、環境要因によって部分的に引き起こされる中枢神経系の障害である。従って、微生物叢－腸脳軸の機能不全は、ＡＳＤの発症及び持続の原因である可能性がある。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、自閉症スペクトラム障害の治療または予防に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、自閉症の治療または予防に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、該自閉症は、広汎性発達障害（ＰＤＤ）である。別の実施形態では、該ＰＤＤは、アスペルガー症候群、小児自閉症／自閉症性障害、非定型自閉症及び／または特定不能のＰＤＤである。従って、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、自閉症スペクトラム障害、自閉症、広汎性発達障害、アスペルガー症候群、小児自閉症／自閉症性障害、非定型自閉症及び／または特定不能のＰＤＤの治療または予防に使用するためのものである。

本発明の組成物は、対象の微生物叢－腸脳軸を調節するために有用であり得る。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤのリスクがあると特定された、または出生前または発達初期段階でＡＳＤと診断された患者における小児期及び／または成人期のＡＳＤの予防に使用するためのものである。本発明の組成物は、ＡＳＤの発症を予防するために有用であり得る。

本発明の組成物は、ＡＳＤを管理または緩和するために有用であり得る。ＡＳＤの治療または予防は、例えば、症状の重症度の緩和、または患者にとって問題となる増悪の頻度もしくは誘因の範囲の減少を指す場合がある。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの少なくとも１つの症状を予防、低減または緩和する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＤＭＳ－５に分類されるＡＳＤの２つの症状ドメインのうちの少なくとも１つを予防、低減または緩和する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、社会的相互作用及び／または社会的コミュニケーションの欠陥を予防、低減または緩和する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、限局的反復的な行動パターン、興味または活動を予防、低減または緩和する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、社会的相互作用、社会的コミュニケーションの欠陥及び／または限局的反復的な行動パターン、興味もしくは活動を予防、低減または緩和する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、反復的行動、常同的行動、強迫行為、習慣的行動、同一性行動及び限局的行動を予防、低減または緩和する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの対象における社会的意識、社会的情報処理、社会的コミュニケーション能力、社会的不安／回避、ならびに自閉症のこだわり及び特徴を改善する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤのコア症状に関連するさらなる症状を予防、低減または緩和する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの対象における過敏性（攻撃性、故意の自傷及び癇癪を含む）、焦燥、叫び、無気力、社会的離脱、常同的行動、多動性、服薬不履行、不適切な発話、不安、うつ病、及び／または過剰もしくは過少に制御された行動を予防、低減または緩和する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの対象における認知機能、学習、注意及び／または感覚処理を改善する。

他の実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの対象における副次的評価項目測定基準を改善する。いくつかの実施形態では、該副次的評価項目測定基準としては、さらなる症状及び／または機能評価尺度、行動尺度及びその他の目的の測定基準が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの対象のコア症状の評価に関する診断的及び／または症候性尺度に正の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、該診断的及び／または症候性尺度は、改訂版自閉症診断面接（ＡＳＩ－Ｒ）である。いくつかの実施形態では、該診断的または症候性尺度は、自閉症診断観察検査－ジェネリック（ＡＤＯＳ－Ｇ）、現在はＡＤＯＳ－２である。他の実施形態では、該診断的または症候性尺度は、改訂版自閉症診断面接（ＡＤＩ－Ｒ）である。他の実施形態では、該診断的または症候性尺度は、自閉症スペクトラムの半構造化面接（ＤＩＳＣＯ）である。さらに他の実施形態では、該診断的または症候性尺度は、小児自閉症評定尺度（ＣＡＲＳ及びＣＡＲＳ２）である。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの有効性評価項目の一般的な測定基準に正の変化をもたらす。ある特定の実施形態では、該一般的な測定基準としては、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）、子どもの行動チェックリスト（ＣＢＣＬ）、Ｖｉｎｅｌａｎｄ－ＩＩ適応行動尺度（ＶＡＢＳ）、対人応答性尺度（ＳＲＳ）、及び／または改訂版反復的行動尺度（ＲＢＳ－Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、精神障害及び神経性障害を評価するための臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）尺度を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの対象の全体的機能に対して正の効果を示す。

さらなる尺度は、当業者には既知であろう。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、当業者に既知の診断的及び／または症候性尺度の評価項目を改善する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの併存疾患の発生を予防、低減または緩和する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、不安及びうつ病、発作、注意欠陥、攻撃的行動、睡眠障害、胃腸障害（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む）、てんかん、精神遅滞、知的障害及び／または摂食困難の発生を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸の併存疾患、例えば、腹痛、下痢及び鼓腸を予防、低減または緩和する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、自閉症と類似して臨床的に呈し得るある特定の精神障害及び行動障害の症状を予防、低減または緩和する。従って、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、情動／不安障害、愛着障害、反抗的行為障害（ＯＤＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）及び／または統合失調症（認知機能障害）を含めた精神病を予防、低減または緩和する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤを治療するための別の治療と組み合わせて使用された場合、ＡＳＤを予防、低減または緩和するのに特に効果的である。かかる治療には、抗精神病薬、抗不安薬及び抗うつ薬が含まれる。かかる薬物としては、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、チオリダジン、フルフェナジン、クロルプロマジン、ジプラシドン（Ｇｅｏｇｏｎ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））、トピラマート（Ｔｏｐｏｍａｘ（登録商標））、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））及びロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））が挙げられる。

自閉症スペクトラム障害の治療のための医薬品の臨床開発に関するＥＭＡガイドラインは、疾患の不均一性のために、単一の化合物ですべてのコア症状に有意な効果を達成することは不可能である可能性があり、短期有効性は、少なくとも１つのコア症状で実証するべきであると述べている。実施例で使用される生きた生物学的製剤株は、自閉症スペクトラム障害の少なくとも１つのコア症状の効果的な治療を示しており、これらの株及び関連するクロストリジウム科の株は、ヒトの疾患に対して有効であることが予想される。

強迫性障害（ＯＣＤ）
ＯＣＤは、不安障害に属する不均一な慢性の機能不全に至らしめる障害である。ＤＳＭ－ＩＶの定義によれば、ＯＣＤの本質的な特徴は、再発性の強迫観念及び／または強迫行為（基準Ａ）であり、それらは重度かつ時間がかかる（１日１時間を超える）か、または著しい苦痛をもたらすか、または当該対象の日常生活、職業上の機能、通常の社会活動もしくは関係性を著しく妨げる（基準Ｃ）。障害の経過中のある時点として、その人は、強迫観念または強迫行為が過度または不合理であることを認識したことがある（基準Ｂ）。

強迫観念は、侵入性かつ不適切であるとして経験され、著しい不安または苦痛をもたらす、再発性の持続的な思考、衝動またはイメージとして定義される。該思考、衝動またはイメージは、現実の問題についての単なる過度の心配ではなく、患者自身の心の産物として患者によって認識される（例えば、汚染に対する恐れ、対称性執着）。その人は、他の思考または活動により、強迫観念を無視、抑制または中和しようと試みる。

強迫行為は、その人が、強迫観念に応じて、または厳密に適用しなければならない規則に従って実行せざるを得ないと感じる反復的行動（例えば、手洗い、順序付け、買いだめ、点検）または精神的な活動（例えば、祈り、計数、心の中で単語を繰り返し唱える）として定義される。

ＯＣＤは、大うつ病性障害、他の不安障害（全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害）、物質乱用及び摂食障害（食欲不振及び病的飢餓）を含めた他の精神疾患の併存率と関連していることが多い。

ＯＣＤは、微生物叢－腸脳軸の機能不全が原因で発症または持続し得る精神障害である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるＯＣＤの治療または予防に使用するためのものである。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＯＣＤの本質的な症候性特徴を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における再発性の強迫観念及び／または強迫行為を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、該強迫観念は、侵入性かつ不適切であるとして経験され、著しい不安または苦痛をもたらす、再発性または持続的な思考、衝動またはイメージである。ある特定の実施形態では、該強迫行為は、該対象が、強迫観念に応じて、または厳密に適用しなければならない規則に従って実行せざるを得ないと感じる反復的行動である。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、Ｙ－ＢＯＣＳ及び／またはＮＩＭＨ－ＯＣ診断及び／または症候性尺度に従う対象におけるＯＣＤの症状を改善する。いくつかの実施形態では、該Ｙ－ＢＯＣＳ尺度は、主要評価項目の改善を観察するために使用される。いくつかの実施形態では、該ＮＩＭＨ－ＯＣ尺度は、副次的パラメータの改善を観察するために使用される。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、精神障害及び神経性障害を評価するための臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）尺度を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＳＤの対象の全般的な社会的機能（関係性、仕事等）に対して正の効果を示す。いくつかの実施形態では、該全般尺度は、Ｓｈｅｅｈａｎ障害尺度である。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＯＣＤの少なくとも１つの併存疾患を予防、低減または緩和する。ＯＣＤの併存疾患としては、大うつ病性障害、他の不安障害（全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害）、物質乱用及び摂食障害（食欲不振及び病的飢餓）ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ＡＤＨＤ（注意欠陥／多動性障害）ならびに発達障害が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＯＣＤを治療するための別の治療と組み合わせて使用された場合、ＯＣＤを予防、低減または緩和するのに特に効果的である。かかる治療には、セロトニン及びドーパミン再取り込み阻害薬、クロミプラミン及び抗精神病薬が含まれる。

大うつ病性障害（ＭＤＤ）
ＭＤＤは、実質的な心理社会的機能不全及び高い個人的精神的緊張、ならびに過剰な罹患率及び死亡率に関連している（自殺のリスクが高い）。大うつ病性障害という用語は、臨床的うつ病、大うつ病、単極性うつ病、単極性障害、再発性うつ病及び単にうつ病を包含する。大うつ病性障害という用語は、気分障害、気分変調、慢性うつ病、季節性情動障害及び境界性パーソナリティ障害を対象とする。

ＤＭＳ－５の基準によれば、ＭＤＤの症状には、２週間を超える抑うつ気分、または興味もしくは日常活動における楽しみの喪失、ならびに社会的機能、職業上の機能及び教育的機能の障害が含まれる。次の９つのうち少なくとも５つは、ほぼ毎日現れる特定の症状である：１日の大半で抑うつ気分または過敏、毎日の大半でほとんどの活動の興味または楽しみの減少、大幅な体重変化または食欲変化、睡眠の変化（不眠症または過眠症）、活動の変化（精神運動性激越または遅滞）、倦怠感またはエネルギーの喪失、罪悪感または無価値（無価値感または過度もしくは不適切な罪悪感）、集中力の低下（考える能力もしくは集中力の低下、またはより優柔不断）、及び自殺傾向（死もしくは自殺についての思考、または対象が自殺を予定する）。さらに、ＭＤＤは、不合理な心配を含めた不安症状、不快な心配へのこだわり、リラックスできない及び／または緊張感と関連している。ＭＤＤのエピソードは、軽度、中等度または重度の場合がある。

ＭＤＤのエピソードは、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管障害、がん及び慢性疼痛症候群等の他の精神障害または身体障害による併存疾患と関連していることが多い。ＭＤＤは、全般性不安障害、不安障害、物質使用障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーソナリティ障害、痛み、ストレス、過敏性腸症候群、不眠症、頭痛及び対人関係の問題を含めた併存疾患としての他のさまざまな精神障害と関連していることが多い。

大うつ病性障害は、微生物叢－腸脳軸の機能不全が原因で発症または持続し得る精神障害である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるＭＤＤの治療または予防に使用するためのものである。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、大うつ病の急性エピソードの治療または予防、及び／または新たなエピソードの予防（再発防止）に使用するためのものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、軽度、中等度または重度のＭＤＤのエピソードの発生を予防、低減または緩和する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載のＤＭＳ－５の基準によって分類されるＭＤＤの１または２以上の症状を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における抑うつ気分を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるほとんどの活動の興味または楽しみの減少を予防、低減または緩和する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＭＤＤの症状の発生を２週間以内に低減する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性尺度または診断尺度に従うＭＤＤの症状を改善する。症状改善を評価するためのかかる尺度としては、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭＤ）及びＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度が挙げられる。さらに、Ｚｕｎｇ自己評定うつ病尺度（ＳＤＳ）及びＺｕｎｇ自己評定不安尺度（ＳＡＳ）もまた、適切な症状改善尺度である。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、精神障害及び神経性障害を評価するための臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）尺度を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＭＤＤの対象の全般的な社会的及び職業上の機能に対して正の効果を示す。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、治療抵抗性のＭＤＤの治療または予防に使用するためのものである。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＭＤＤの少なくとも１つの併存疾患を予防、低減または緩和する。ＭＤＤの併存疾患としては、全般性不安障害、不安障害、物質使用障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーソナリティ障害、痛み、ストレス、ＩＢＳ、不眠症、頭痛及び対人関係の問題が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＭＤＤを治療するための別の治療と組み合わせて使用された場合、ＭＤＤを予防、低減または緩和するのに特に効果的である。かかる治療には、抗うつ薬、増強戦略（例えば、併用療法、リチウム及び他の気分安定薬、甲状腺ホルモン及び非定型抗精神病薬）またはさらには第二世代の抗精神病薬さえ含まれる。

不安障害
不安障害は、不安感及び恐怖感を特徴とする精神障害のグループである。全般性不安障害（ＧＡＤ）、限局性恐怖症、社交不安障害、分離不安障害、広場恐怖症、パニック障害及び場面緘黙症を含め、多くの不安障害が存在する。

ＧＡＤは、ＤＭＳ－５に従って、６つの基準で診断される。第一の基準は、６か月超にわたる過剰の不安または心配であり、該不安または心配は、多くの活動に関してほとんどの場合に存在する。第二の基準は、該対象が、該第一の基準の症状を管理できないことである。第三の基準は、次のうち少なくとも３つ（子供では１つ）が発生することである：不穏状態、疲れやすい、集中力の障害、過敏性、筋緊張及び睡眠障害。最後の３つの基準は、症状が重大な社会的、職業的及び機能的障害をもたらすことであり、該症状は、医薬品、薬物、または他の身体的健康問題が原因ではなく、該症状は、別の精神的な問題、例えば、パニック障害とうまく一致しない。他のすべての不安障害は、ＧＡＤの鑑別診断と見なされ得る。

ＧＡＤは、うつ病、物質使用障害、ストレス、ＩＢＳ、不眠症、頭痛、痛み、心臓事象、対人関係の問題及びＡＤＨＤを含めた併存疾患としての他のさまざまな精神障害と関連していることが多い。

不安障害は、微生物叢－腸脳軸の機能不全が原因で発症または持続し得る精神障害である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における不安障害の治療または予防に使用するためのものである。ある特定の実施形態では、該不安障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、限局性恐怖症、社交不安障害、分離不安障害、広場恐怖症、パニック障害及び場面緘黙症である。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載のＤＭＳ－５の基準によって分類される対象におけるＧＡＤの１または２以上の症状を予防、低減または緩和する。ＤＭＳ－５によれば、同じ症状が他の不安障害に関連している。従って、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における不安障害の１または２以上の症状を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象の不安または心配を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、症状の発生を６か月以内に低減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、不穏状態、倦怠感、集中力の低下、過敏性、筋緊張、及び／または睡眠障害を予防、低減または緩和する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、不安障害と関連する社会的、職業的及び機能的障害を予防、低減または緩和する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性尺度または診断尺度に従う不安障害の症状を改善する。ある特定の実施形態では、症状改善を評価するための尺度としては、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＨＡＭ－Ａの合計尺度を使用して、主要評価項目を評価する。他の実施形態では、ＨＡＭ－Ａの精神不安要因は、副次的評価項目として有用であり得る。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、精神障害及び神経性障害を評価するための臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）尺度を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、不安障害の対象の全般的な社会的、職業的及び機能的障害に対して正の効果を示す。いくつかの実施形態では、該全般尺度は、Ｓｈｅｅｈａｎ障害尺度である。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＧＡＤ及び不安障害の少なくとも１つの併存疾患を予防、低減または緩和する。ＧＡＤの併存疾患としては、うつ病、物質使用障害、ストレス、ＩＢＳ、不眠症、頭痛、痛み、心臓事象、対人関係の問題及びＡＤＨＤが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、不安障害を治療するための別の治療と組み合わせて使用された場合、不安障害を予防、低減または緩和するのに特に効果的である。かかる治療には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びパロキセチン）、ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム、ロラゼパム、及びクロナゼパム）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））ならびにガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、セロトニン受容体部分アゴニスト（ブスピロン及びタンドスピロン）、非定型セロトニン作動性抗うつ薬（イミプラミン及びクロミプラミン等）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）（モクロベミド及びフェネルジン等）、ヒドロキシジン、プロプラノロール、クロニジン、グアンファシン及びプラゾシンが含まれる。

心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）
ＰＴＳＤは、重度かつ機能不全に至らしめる障害であり、その本質的な特徴は、この障害の誘発因子としてのトラウマ的出来事の包含である。

ＰＴＳＤの症状は、ＤＭＳ－Ｖの基準に従って以下の４つの主要なクラスターに分類される：（ｉ）侵入：例としては、悪夢、トラウマ的出来事の不必要な思考、フラッシュバック、及び精神的苦痛または生理学的反応性を伴うトラウマ想起への反応が挙げられる。（ｉｉ）回避：例としては、場所、会話、または他の想起を含めたトラウマ記憶の誘因を回避することが挙げられる。（ｉｉｉ）認知及び気分のマイナスの変化：例としては、トラウマ的出来事に対する自己または他者へのゆがんだ非難、自己または世界に関する否定的な信念、持続的な否定的感情（例えば、恐れ、罪悪感、羞恥心）、疎外感、及び情動抑制（例えば、前向きな感情を体験できないこと）、（ｉｖ）覚醒及び反応性の変化、例としては、怒り、無謀、または自己破壊的行動、睡眠障害、集中力の低下、驚愕反応の増加、ならびに過覚醒が挙げられる。

トラウマ的出来事から４週間以内に解消する症状は、急性ストレス障害の基準を満たす。ＤＳＭは、急性ＰＴＳＤ（３か月未満の症状の持続期間）と慢性ＰＴＳＤ（３か月を超える症状の持続期間）を区別している。症状がストレッサーから６か月以降に始まる場合、該障害は、遅発性ＰＴＳＤとして定義される。

ＰＴＳＤは、大うつ病性障害及び物質使用障害との併存疾患率が高い。

ＰＴＳＤは、微生物叢－腸脳軸の機能不全が原因で発症または持続し得る精神障害である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるＰＴＳＤの治療または予防に使用するためのものである。同様の発症機序によれば、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ストレス障害の治療または予防に使用するためのものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、急性ストレス障害を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、急性及び／または慢性ＰＴＳＤを治療する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、遅発性ＰＴＳＤを治療する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載のＤＭＳ－５の基準によって分類される対象におけるＰＴＳＤ（またはストレス障害）の１または２以上の症状を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＰＴＳＤの対象における侵入思考を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＰＴＳＤの対象における回避行動を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＰＴＳＤの対象における認知及び気分のマイナスの変化を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＰＴＳＤの対象における覚醒及び反応性の変化を予防する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性尺度または診断尺度に従うＰＴＳＤ及びストレス障害の症状を改善する。ある特定の実施形態では、症状改善を評価するための尺度は、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ）である。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、精神障害及び神経性障害を評価するための臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）尺度を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＰＴＳＤ及びストレス障害の対象の全般的な社会的、職業的及び機能的障害に対して正の効果を示す。いくつかの実施形態では、該全般尺度は、Ｓｈｅｅｈａｎ障害尺度である。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＰＴＳＤ及びストレス障害の少なくとも１つの併存疾患を予防、低減または緩和する。ＰＴＳＤ及びストレス障害の併存疾患としては、ＭＤＤ、物質使用障害、ストレス及び不安が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＰＴＳＤ及びストレス障害を治療するための別の治療と組み合わせて使用された場合、ＰＴＳＤ及びストレス障害を予防、低減または緩和するのに特に効果的である。かかる治療には、セロトニン作動薬、三環系抗うつ薬、気分安定薬、アドレナリン作用抑制薬、抗精神病薬、ベンゾジアゼピン、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））及び／またはパロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））が挙げられる。

統合失調症スペクトラム障害及び精神障害
これらの疾患は、対象の明瞭な思考力、正しい判断をする能力、感情的に対応する能力、効果的にコミュニケーションをとる能力、現実を把握する能力、及び適切にふるまう能力に影響を与える。精神疾患としては、統合失調症（下記の症状）、統合失調性感情障害（対象が統合失調症及び、うつ病または双極性障害等の気分障害の両方の症状を有する）、統合失調症様障害（統合失調症の症状を示すが、該症状は、１～６か月の短期間持続する）、短期精神障害（対象は、多くの場合、強いストレスとなる出来事、例えば、家族の死に反応して突然の短期間の精神病的行動を示し、回復は、通常１か月未満である）、妄想性障害（妄想が少なくとも１か月続く）、共有精神障害、物質誘発精神障害、別の医学的状態に起因する精神障害、パラフレニー（高齢者の場合、統合失調症と似た症状を示し、晩年に発症する）が挙げられる。最も有名な精神障害は、統合失調症であり、精神障害の大部分は、統合失調症と同様の症状を示す。

統合失調症は、不均一な経過及び症状プロファイルを伴う重度の精神疾患である。統合失調症は、臨床的には、いわゆる陽性及び陰性症状を示す。陽性症状としては、妄想、幻覚、解体した会話、及び解体した行動または緊張病性行動が挙げられる。陰性症状としては、感情の平坦化、思考及び会話の流暢性及び生産性の制限ならびに目標指向行動の開始の制限が挙げられる。陽性症状は、正常機能の過剰または歪みを反映しているように見えるが、陰性症状は、正常機能の低下または喪失を反映しているように見える。さらに、認知欠損（作業記憶、情報処理、注意／覚醒、学習、推論及び社会的認知の欠陥）が一般的である。認知欠損は、一般に、現在の抗精神病薬治療では改善が不十分である。統合失調症の患者もまた、気分症状に苦しんでいる。これらの主な症状に加えて、統合失調症は、躁うつ病症状、不安または強迫症状、物質乱用及び依存症、ならびにパーソナリティ障害等の他の精神症状による併存疾患と関連している。

ＤＭＳ－５によれば、統合失調症の診断では、対象は、次の症状のうち少なくとも２つを有する必要がある：妄想、幻覚、解体した会話、解体した行動または緊張病性行動及び陰性症状。該症状の少なくとも１つは、妄想、幻覚または解体した会話の存在でなければならない。障害の継続的な兆候は、少なくとも６か月間持続する必要があり、その間、対象は少なくとも１か月の活動的な症状を経験する必要があり、社会的または職業的な劣化の問題がかなりの期間にわたって発生する。

統合失調症スペクトラム障害及び精神障害は、微生物叢－腸脳軸の機能不全が原因で発症または持続し得る精神障害である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における統合失調症スペクトラム障害及び／または精神障害の治療または予防に使用するためのものである。ある特定の実施形態では、該統合失調症スペクトラム障害及び精神障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、短期精神障害、妄想性障害、共有精神障害、物質誘発精神障害、別の医学的状態に起因する精神障害及びパラフレニーから選択される。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症の治療または予防に使用するためのものである。ある特定の実施形態では、該統合失調症は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症及び残遺統合失調症から選択される。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載のＤＭＳ－５の基準によって分類される対象における統合失調症の１または２以上の症状を予防、低減または緩和する。これらの実施形態は、他の統合失調症スペクトラム障害及び精神障害の症状の予防、低減または緩和に適用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症の陰性症状を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症の陽性症状を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症の陰性症状及び陽性症状を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症の対象における妄想、幻覚、解体した会話、及び解体した行動または緊張病性行動を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症の対象における感情の平坦化、思考及び会話の流暢性及び生産性の制限ならびに目標指向行動の開始の制限を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症の対象における認知障害及び／または気分障害を予防、低減または緩和する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における統合失調症の陽性症状及び／または陰性症状の発生を６か月以内に低減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症スペクトラム障害または精神障害の対象における社会的及び／または職業上の機能を改善する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性尺度または診断尺度に従う統合失調症スペクトラム障害または精神障害の症状を改善する。ある特定の実施形態では、症状改善を評価するための尺度は、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）及び簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）である。ある特定の実施形態では、陰性症状評価尺度（ＳＡＮＳ）が使用される。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、精神障害及び神経性障害を評価するための臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）尺度を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症スペクトラム障害または精神障害の対象の全般的な社会的及び職業的障害に対して正の効果を示す。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、統合失調症スペクトラム障害または精神障害の少なくとも１つの併存疾患を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、該併存疾患は、躁うつ病症状、不安または強迫症状、物質乱用及び依存症、ならびにパーソナリティ障害である。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、治療抵抗性の難治性統合失調症の治療または予防に使用するためのものである。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＰＴＳＤ及びストレス障害を治療するための別の治療と組み合わせて使用された場合、統合失調症スペクトラム障害または精神障害を予防、低減または緩和するのに特に効果的である。ある特定の実施形態では、かかる治療には、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール及び／またはペルフェナジンを含めた第一世代の抗精神病薬が含まれる。ある特定の実施形態では、かかる治療には、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標））、アセナピン（Ｓａｐｈｒｉｓ（登録商標））、ブレクスピプラゾール（Ｒｅｘｕｌｔｉ（登録商標））、カリプラジン（Ｖｒａｙｌａｒ（登録商標））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、イロペリドン（Ｆａｎａｐｔ（登録商標））、ルラシドン（Ｌａｔｕｄａ（登録商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、パリペリドン（Ｉｎｖｅｇａ）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））を含む第二世代の治療が含まれる。

双極性障害
双極性障害は、一般に慢性疾患である。躁病は、双極性障害の主症状である。躁病エピソード及びうつ病エピソードの特定の期間とパターンに基づいて、双極性障害にはいくつかのタイプがある。ＤＭＳ－５では、双極性Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、急速交代型双極性障害及び双極性障害ＮＯＳに分類される。

ＤＳＭによれば、躁病は、異常かつ持続的に上昇した、誇大な、または過敏な気分の明確な期間である。該エピソードは、１週間続く必要があり、該気分には次の症状のうち少なくとも３つが必要である：高い自尊心、睡眠の必要性の減少、会話速度の上昇、発想の急激な飛躍、気が散りやすい、目標または活動における関心の高まり、精神運動性激越、危険のリスクが高い活動の追求の増加。

双極Ｉ型障害は、１または２以上の躁病エピソードまたは混合（躁病及びうつ病）エピソード及び少なくとも１つの大うつ病エピソードを含む（ＭＤＤエピソードの症状については上記を参照）。双極ＩＩ型障害は、少なくとも１つの軽躁エピソードを伴う１または２以上の大うつ病エピソードを有する。躁病または混合エピソードはない。軽躁病は、躁病のより軽い型である。その症状は、重大な社会的、職業的及び機能的障害の原因となる。気分循環症は、軽躁病の期間とともに低レベルのうつ病が変化することを特徴とする。症状が、成人では少なくとも２年間、小児では１年間存在する必要があり、その後診断がなされ得る。成人及び小児の無症状期間は、それぞれ、２か月または１か月以内である。急速交代型双極性障害は、双極性障害の重症型である。これは、１年以内に大うつ病、躁病、軽躁病、または混合状態のエピソードが少なくとも４回ある場合に発生する。特定不能の（ＮＯＳ）双極性障害は、他のタイプに明確に適合しない双極性症状を分類した。ＮＯＳが診断されるのは、複数の双極性症状が存在するが、他のサブタイプのいずれかのラベルを満たすには不十分な場合である。

双極性障害は、以下の併存疾患と関連している：ＡＤＨＤ、不安障害、物質障害、肥満及びメタボリックシンドローム。

双極性障害は、微生物叢－腸脳軸の機能不全が原因で発症または持続し得る精神障害である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における双極性障害の治療または予防に使用するためのものである。ある特定の実施形態では、該双極性障害は、双極性Ｉ型障害である。ある特定の実施形態では、該双極性障害は、双極ＩＩ型障害である。ある特定の実施形態では、該双極性障害は、気分循環性障害である。ある特定の実施形態では、該双極性障害は、急速交代型双極性障害である。ある特定の実施形態では、該双極性障害は、双極性障害ＮＯＳである。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における双極性障害の１または２以上の症状を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における躁病エピソードの発生を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、異常かつ持続的に上昇した、誇大な、または過敏な気分の発生を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、１または２以上の次の症状を予防、低減または緩和する：高い自尊心、睡眠の必要性の減少、会話速度の上昇、発想の急激な飛躍、気が散りやすい、目標または活動における関心の高まり、精神運動性激越、危険のリスクが高い活動の追求の増加。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における１または２以上の躁病または混合エピソードの発生を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における少なくとも１つの大うつ病エピソードの発生を低減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１つの軽躁エピソードを伴う少なくとも１つの大うつ病エピソードの発生を予防、低減または緩和する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、双極性障害の急性期を治療及び／またはさらなるエピソードの発生を予防する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、双極性障害の対象における躁／うつ病エピソードの急性期を治療及びさらなる躁／うつ病エピソードの発生を予防する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性尺度または診断尺度に従う双極性障害の症状を改善する。ある特定の実施形態では、躁病エピソードの症状改善を評価するための尺度は、躁状態評価尺度及びヤング躁病評価尺度である。ある特定の実施形態では、該尺度は、Ｂｅｃｈ－Ｒａｆａｅｌｓｅｎ躁病尺度（ＢＲＭＡＳ）である。ある特定の実施形態では、躁病エピソードからうつ病エピソードへの切り替えの症状改善を評価するための尺度としては、ハミルトンうつ病評価尺度、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ａｓｂｅｒｇ評価尺度、及びＢｅｃｈ－Ｒａｆａｅｌｓｅｎうつ病評価尺度が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、精神障害及び神経性障害を評価するための臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）尺度を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、双極性障害の対象の全般的な社会的、職業的及び機能的障害に対して正の効果を示す。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、双極性障害の少なくとも１つの併存疾患を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、該併存疾患は、ＡＤＨＤ、不安障害、物質障害、肥満及びメタボリックシンドロームから選択される。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、リチウム及びジバルプロエクスに反応しない躁うつ病及び双極性障害の治療または予防に使用するためのものである。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、双極性障害を治療するための別の治療と組み合わせて使用された場合、双極性障害を予防、低減または緩和するのに特に効果的である。ある特定の実施形態では、かかる治療には、炭酸リチウム、抗けいれん薬（バルプロ酸、ジバルプロエクス、カルバマゼピン及びラモトリジンを含む）ならびに抗精神病薬（アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン及びリスペリドンを含む）が含まれる。

神経認知障害及びアルツハイマー病
ＤＳＭ－５では、認知症という用語は、認知症（ＤＳＭ－５）及び軽度認知障害（ＤＳＭ－５）という用語に置き換えられた。神経認知障害は、不均一なクラスの精神疾患である。最も一般的な神経認知障害はアルツハイマー病であり、血管性認知症またはその２つの混合型がそれに続く。他の形態の神経変性疾患（例えば、レビー小体病、前頭側頭型認知症、パーキンソン認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）は、認知症を伴う。

ＤＳＭ－５に基づく認知症の症候性基準は、以下から選択される１または２以上の認知ドメインにおける以前のパフォーマンスのレベルからの有意な認知機能低下の証拠である：学習及び記憶、言語、実行機能、複雑性注意、知覚・運動及び社会的認知。認知欠損は、日常活動における自立を妨げざるを得ない。さらに、認知欠損は、せん妄の観点のみから発生するわけではなく、また、別の精神障害（例えば、ＭＤＤまたは統合失調症）によってよりうまく説明されるとは限らない。

主な症状に加えて、神経認知障害の対象は、焦燥、攻撃性、うつ病、不安、アパシー、精神病及び睡眠覚醒サイクル障害を含めた行動及び精神症状を示す。

神経認知障害は、微生物叢－腸脳軸の機能不全が原因で発症または持続し得る精神障害である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における神経認知障害の治療または予防に使用するためのものである。好ましい実施形態では、該神経認知障害は、アルツハイマー病である。他の実施形態では、該神経認知障害は、血管性認知症、アルツハイマー病と血管性認知症の混合形態、レビー小体病、前頭側頭型認知症、パーキンソン認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、及びウェルニッケ・コルサコフ症候群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における神経認知障害の１または２以上の症状を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における認知機能低下の発生を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、以下から選択される１または２以上の認知ドメインにおける神経認知障害の対象のパフォーマンスのレベルを改善する：学習及び記憶、言語、実行機能、複雑性注意、知覚・運動及び社会的認知。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、焦燥、攻撃性、うつ病、不安、アパシー、精神病及び睡眠覚醒サイクル障害から選択される神経認知障害と関連する１または２以上の行動及び精神症状の発生を予防、低減または緩和する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、前臨床段階での疑わしい発症機序への介入によって、症候性疾患を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、症状の進行を減速または停止させることによって、疾患の改変を改善する。いくつかの実施形態では、該症状の進行の減速または停止は、原因となる神経病理学的プロセスの遅延の証拠と相関している。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、神経認知障害の症状を改善し、認知力の向上及び機能改善を含む。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、認知症の行動症状及び精神症状（ＢＰＳＤ）を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、神経認知障害の対象が日常活動を行う能力を改善する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病の対象における認知及び機能の両方を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病の対象における認知評価項目を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病の対象における機能的評価項目を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病の対象における認知及び機能的評価項目を改善する。さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病の対象における総合臨床反応（全般的評価項目）を改善する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性検査または診断検査に従う神経認知障害の症状を改善する。ある特定の実施形態では、アルツハイマー病（及び他の神経認知障害）の症状改善を評価するための検査は、客観的認知、日常生活動作、変化の全般的評価、健康関連の生活の質検査、及び神経認知障害の行動及び精神症状を評価する検査から選択される。

ある特定の実施形態では、症状改善を評価するための客観的認知検査は、アルツハイマー病評価尺度認知下位尺度（ＡＤＡＳ－ｃｏｇ）及び古典的ＡＤＡＳ尺度を使用する。ある特定の実施形態では、認知の症状改善は、アルツハイマー病に使用するための神経生理学的（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ）検査バッテリー（ＮＴＢ）を使用して評価される。

いくつかの実施形態では、該変化の全般的評価検査は、精神障害及び神経性障害を評価するための臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）尺度を使用する。いくつかの実施形態では、該全般尺度は、臨床面接による認知症変化印象尺度（ＣＩＢＩＣ－ｐｌｕｓ）である。いくつかの実施形態では、該全般尺度は、アルツハイマー病共同研究ユニット臨床全般変化印象尺度（ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ）である。

ある特定の実施形態では、該健康関連の生活の質の測定基準は、アルツハイマー病関連ＱＯＬ（ＡＤＲＱＬ）及びＱＯＬ－アルツハイマー病（ＱＯＬ－ＡＤ）である。

ある特定の実施形態では、神経認知障害の行動及び精神症状を評価する検査は、アルツハイマー病行動病理学尺度（ＢＥＨＡＶＥ－ＡＤ）、認知症行動評価尺度（ＢＲＳＤ）、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、及びコーエン・マンスフィールド焦燥評価票（ＣＭＡＩ）から選択される。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経認知障害を治療するための別の治療と組み合わせて使用された場合、神経認知障害を予防、低減または緩和するのに特に効果的である。ある特定の実施形態では、かかる治療には、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））及びリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））を含めたアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ならびにメマンチンが含まれる。

パーキンソン病
パーキンソン病は、神経細胞（ドーパミン産生細胞）の不均一な集団の変性によって神経病理学的に特徴づけられる一般的な神経変性疾患である。パーキンソン病の臨床診断には、動作緩慢及び以下のコア症状のうちの少なくとも１つが必要である：静止時振戦、筋固縮及び姿勢反射障害。該疾患の進行中に存在または発症する可能性のある他の兆候及び症状は、自律神経障害（唾液分泌過多、脂漏症、便秘、排尿障害、性機能、起立性低血圧、多汗症）、睡眠障害及び嗅覚または温度覚障害である。多くのパーキンソン病患者、及びレビー小体に関連する神経認知障害では、抑うつ症状及び認知機能不全の併存疾患が発症する。

パーキンソン病は、微生物叢－腸脳軸の機能不全が原因で発症または持続し得る精神障害である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるパーキンソン病の治療または予防に使用するためのものである。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるパーキンソン病の１または２以上の症状を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるパーキンソン病の１または２以上のコア症状を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における動作緩慢を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における静止時振戦、筋固縮及び／または姿勢反射障害を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、自律神経障害（唾液分泌過多、脂漏症、便秘、排尿障害、性機能、起立性低血圧、多汗症）、睡眠障害及び嗅覚または温度覚障害から選択されるパーキンソン病の進行と関連する１または２以上の症状を予防、低減または緩和する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病と併存する抑うつ症状を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、言語記憶及び／または実行機能を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、注意、作業記憶、発話流ちょう性及び／または不安を改善する。

他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病と併存する認知機能不全を予防、低減または緩和する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病の進行を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、後の運動合併症を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、遅発性の運動変動を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ニューロン脱落を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）の症状を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、実行機能、注意及び／または作業記憶の障害を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ドーパミン作動性神経伝達を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ドーパミン作動性神経伝達の障害を予防、低減または緩和する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性尺度または診断尺度に従うパーキンソン病の症状を改善する。ある特定の実施形態では、パーキンソン病における運動機能の症状改善を評価するための検査は、パーキンソン病統一評価尺度である。特に、ＵＰＤＲＳ ＩＩは日常生活動作を考慮し、ＵＰＤＲＳ ＩＩＩは運動検査を考慮している。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性検査及び／または尺度または診断検査及び／または尺度に従うＰＤＤに伴う症状を改善する。ある特定の実施形態では、該検査または尺度は、改訂版ホプキンス言語学習検査（ＨＶＬＴ－Ｒ）、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ実行機能システム（Ｄ－ＫＥＦＳ）カラー・ワード干渉検査、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ １７、うつ病）、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ、不安）及びパーキンソン病統一評価尺度（ＵＰＤＲＳ、ＰＤ症状の重症度）から選択される。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、精神障害及び神経性障害を評価するための臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）尺度を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病の対象の全般的な社会的及び職業的障害に対して正の効果を示す。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経認知障害を治療するための別の治療と組み合わせて使用された場合、神経認知障害を予防、低減または緩和するのに特に効果的である。ある特定の実施形態では、かかる治療には、ドーパミンアゴニスト（Ｌ－ドーパ＋を含む）、モノアミン酸化酵素阻害薬、カテコールアミン－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害薬、抗コリン作用薬及びグルタミン酸モジュレーターが含まれる。

他の中枢神経系の障害
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、微生物叢－腸脳軸の機能不全に関連する中枢神経系の障害の治療または予防に使用するためのものである。上記の実施形態に加えて、本発明の組成物は、精神病、慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）及び／または慢性痛の治療または予防に使用するためのものである。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、ギランバレー症候群及び／または髄膜炎を治療または予防するために有用であり得る。

ハンチントン病
ハンチントン病は、脳内のある特定の神経細胞に損傷を与える遺伝性の欠陥遺伝子によって引き起こされる遺伝性の脳の状態である。この脳損傷は、時間の経過とともに徐々に悪化し、運動、認知（知覚、意識、思考、判断）及び行動に影響を与える可能性がある。該疾患の初期の特徴には、性格の変化、気分変動、落ち着きのない動き、過敏性及び行動の変化が含まれ得る。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ハンチントン病の治療または予防に使用するためのものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ハンチントン病の症状、例えば、過敏性または過剰な運動を管理する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ハンチントン病に関連するうつ病を治療及び／または社会的離脱、無関心及び睡眠障害等の症状を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、記憶及びタスクに集中する能力を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、機能不全に至らしめる異常な動きを治療する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ハンチントン病に関連する行動上の問題、***的行動、過敏性及び精神病を治療する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経保護を誘導し、神経損傷を防ぐ。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ドーパミンのレベル及び／またはドーパミン含有細胞のレベルを高める。

神経化学的因子、神経ペプチド及び神経伝達物質ならびに微生物叢－腸脳軸
上記で概説したように、微生物叢－腸脳軸は、いくつかの異なる生理系によって調節される。微生物叢－腸脳軸は、いくつかのシグナル伝達分子によって調節される。これらのシグナル伝達分子のレベルの変化により、中枢神経系の発達及び／または機能に欠陥がもたらされる。実際、本セクションで開示する分子の多くは、微生物叢－腸脳軸の機能及び中枢神経系の障害または状態の病因に関係している（［１４］、［３０］、［１０］、［３１］）。本発明者らが行った実験により、行動の変化は、クロストリジウム科の株の投与によって誘発され得るということが示される。この効果は、シグナル伝達分子、特に、本セクションに記載のもののレベルへの影響によって媒介され得る。これらの変化は、クロストリジウム科の株に関連する治療効果に貢献し得る。従って、本明細書に開示する中枢神経系の障害及び状態が同様の基本的な生化学的及び生理学的病因を示すという事実（すなわち、微生物叢－腸脳軸を介して）のため、クロストリジウム科の株の同様の治療効果が、これらの障害及び状態に対して同様に達成される可能性がある。クロストリジウム科の株の投与は、中枢神経系の障害または状態に関連する行動の変化を引き起こすのに特に効果的である可能性がある。

微生物叢－腸脳軸のシグナル伝達は、神経化学的因子、神経ペプチド、及び神経伝達物質のレベルによって調節される。従って、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経化学的因子、神経ペプチド及び神経伝達物質のレベルを調節する。従って、ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＣＮＳの生化学を直接変更する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、モノアミンのレベルを調節する。ある特定の実施形態では、該モノアミンは、セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ））、ドーパミン、ノルエピネフリン及び／またはエピネフリンである。ある特定の実施形態では、該モノアミンは、カテコールアミンである。ある特定の実施形態では、該カテコールアミンは、ドーパミン、ノルエピネフリン及びエピネフリンである。ある特定の実施形態では、該モノアミンは、トリプタミンである。ある特定の実施形態では、該トリプタミンは、セロトニン及びメラトニンである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、アセチルコリンのレベルを調節する。

ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、オキシトシンのレベルを調節する。オキシトシンは、感情的、社会的、認知的及び神経内分泌生理学ならびに自己調節能に関連している。特に、オキシトシンの放出は、不安緩解、前向きな気分、母性行動、つがい関係、性行動、社会的記憶、嗅覚記憶、食欲抑制効果、ストレスに対するＨＰＡ軸反応の減弱、分娩時及び授乳時ならびに他の生理的及び心理的プロセスでの自己励起に関与している。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、オキシトシンのレベルを増加させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、オキシトシンのレベルを低下させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、オキシトシンのシグナル伝達を増加または低下させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、オキシトシン受容体のレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、カルシウムイオンの神経細胞、筋細胞及び胃腸細胞に出入りする流れを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、微生物叢－腸脳軸に関連する神経発達障害及び疾患ならびに神経精神障害及び疾患を治療及び予防する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、脳のモノアミン及びその代謝物のレベルを調節する。好ましい実施形態では、該モノアミンは、セロトニンである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、トリプトファン代謝のセロトニン作動性及び／またはキヌレニン経路を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、セロトニン代謝物、例えば、５－ヒドロキシインドール酢酸（５－ＨＩＡＡ）のレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ドーパミン代謝物、例えば、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）のレベルを調節する。これらの神経伝達物質及び神経化学的因子の調節は、ストレス、うつ病及び不安関連障害の治療に有用である。

微生物叢－腸脳軸のシグナル伝達は、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレベルによって調節される。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＧＡＢＡのレベルを調節する。ＧＡＢＡは、ニューロンの興奮性を低下させる抑制性神経伝達物質である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＧＡＢＡのレベルを増加させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＧＡＢＡのレベルを低下させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＧＡＢＡ作動性神経伝達を変化させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、中枢神経系の異なる領域におけるＧＡＢＡの転写レベルを調節する。ある特定の実施形態では、共生由来のＧＡＢＡは、血液脳関門を通過し、神経伝達に直接影響を与える。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、海馬、扁桃体及び／または青斑核においてＧＡＢＡの減少をもたらす。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、皮質領域においてＧＡＢＡの増加をもたらす。

向神経活性分子、例えば、セロトニン、メラトニン、ＧＡＢＡ、ヒスタミン及びアセチルコリンのレベルは、中枢神経系の疾患、例えば、認知症、アルツハイマー病及びハンチントン病の病態生理と関連している。

微生物叢－腸脳軸のシグナル伝達は、ヒスタミンのレベルによって調節される。従って、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ヒスタミンのレベルを調節する。ある特定の実施形態では、該ヒスタミンは、免疫調節効果を有する。ある特定の実施形態では、ヒスタミンのレベルは、管腔から体循環への細菌の転位を可能にする。従って、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管の透過性及び／またはバリア機能を変化させる。ある特定の他の実施形態では、該ヒスタミンは、中枢プロセスに関連する神経伝達物質として作用する。

微生物叢－腸脳軸のシグナル伝達は、ＨＰＡ軸によって調節される。従って、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＨＰＡの活性を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＨＰＡのストレス反応を減弱する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＨＰＡの活性に関連する炎症反応を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、グルココルチコイドのレベルを調節する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、コルチコステロン及びアドレナリンのレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、コルチコトロピン放出因子及び／またはバソプレシンのレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、バソプレシン及び／または他の神経脳下垂体ホルモンもしく抗利尿ホルモンのレベルを調節する。ＨＰＡ軸の活性の変化は、不安障害及びストレス障害と関連している。

微生物叢－腸脳軸のシグナル伝達は、免疫応答ならびに炎症因子及びマーカーの変化によって調節される。従って、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、免疫応答を調節し得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、循環神経免疫シグナル伝達分子の全身レベルを調節する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、炎症性サイトカインの産生及び炎症を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、炎症状態を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、脾細胞の増殖反応を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、Ｃ反応性タンパク質、ＩＬ－１ファミリーのサイトカイン、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＴＮＦ－α及びＩＦＮ－γの全身レベル及び／または血漿レベルを調節するか、またはＣＮＳ組織でのこれらのサイトカインの１または２以上のレベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＩＬ－６、ＩＬ－１０及び／またはＩＬ－２２の全身レベル及び／または血漿レベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＩＬ－６、ＩＬ－１０及び／またはＩＬ－２２のＣＮＳ組織でのレベルを調節する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＩＬ－６のレベルを調節、好ましくは、低減する。以下の実施例に示すように、本発明の組成物は、インビトロアッセイにおいてＩＬ－６のレベルを低下させることができることが実証されている。当業者にはわかる通り、ＩＬ－６は、ＣＮＳ系における主要なサイトカインである。ＩＬ－６レベルの上昇は、神経炎症及び他の障害に関連しており、これらはすべて、実施形態では、本発明の組成物を使用して治療または予防され得る：ウイルス性髄膜炎、脳炎、ＣＮＳ組織のウイルス感染、脳マラリア、ＣＮＳに影響を与える全身性エリテマトーデス、外傷性脳損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症及び自閉症スペクトラム障害。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、抗炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ－１０のレベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＩＬ－１０のレベルを増加させる。以下の実施例に示すように、本発明の組成物は、インビトロアッセイにおいてＩＬ－１０のレベルを増加させることができることが実証されている。当業者にはわかる通り、ＩＬ－１０レベルの低下は、障害と関連しており、これらはすべて、実施形態では、本発明の組成物を使用して治療または予防され得る：多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病及び他の神経変性疾患。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、抗炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ－２２のレベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＩＬ－２２のレベルを増加させる。以下の実施例に示すように、本発明の組成物は、インビトロアッセイにおいてＩＬ－２２のレベルを増加させることができることが実証されている。当業者にはわかる通り、ＩＬ－２２レベルの低下は、障害と関連しており、これらはすべて、実施形態では、本発明の組成物を使用して治療または予防され得る：多発性硬化症、うつ病、及び不安。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＴＮＦ－αのレベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＩＦＮ－γのレベルを調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＩＦＮ－γ：ＩＬ－１０比を調節する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＩＦＮ－γ：ＩＬ－１０比を低下させる。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、炎症性サイトカインＴＮＦ－α及びＩＦＮ－γのレベルを低下させる。サイトカインの循環レベルの上昇は、うつ病、不安、統合失調症及びＡＳＤを含めたさまざまな神経精神障害と密接に関連している。統合失調症、大うつ病性障害及び双極性障害等の障害では、炎症状態の変化の証拠が強調される。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、耐性を媒介する樹状細胞のレベルを調節し、炎症性及び抗炎症性サイトカイン反応を相互に調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ミエロペルオキシダーゼ（炎症及び酸化のマーカー）の全身レベルを低下させる。免疫系及び炎症反応の治療的モジュレーターは、自閉症スペクトラム障害及び気分障害の治療に有用である。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、感染またはワクチン接種に対する免疫応答を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、感染またはワクチン接種に反応して炎症のレベルを調節する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、妊娠中の感染またはワクチン接種に反応して母児免疫活性化を調節する。従って、本発明の組成物は、子の中枢神経系の障害を治療または予防するために妊娠中に投与することができる。

微生物叢－腸脳軸のシグナル伝達は、共生代謝物のレベルによって調節される。従って、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、微生物叢の代謝物の全身レベルを調節する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）のレベルを調節する。ある特定の実施形態では、ＳＣＦＡのレベルは、上昇または低下する。いくつかの実施形態では、該ＳＣＦＡは、酪酸（ｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）（ＢＡ）（または酪酸（ｂｕｔｙｒａｔｅ））である。いくつかの実施形態では、該ＳＣＦＡは、プロピオン酸（ＰＰＡ）である。いくつかの実施形態では、該ＳＣＦＡは、酢酸である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＳＣＦＡが血液脳関門を通過する能力を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、多糖Ａ（ＰＳＡ）のレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、強力な炎症誘発性エンドトキシンであるリポ多糖（ＬＰＳ）のレベルを調節する。ＬＰＳは、炎症性サイトカインの産生をもたらし、これが生理的脳活動を変化させ、神経ペプチド合成を調節する。ＬＰＳは、ＣＮＳの調節に重要な影響を及ぼし、感情の制御に専念する領域（例えば、扁桃体）の活動を増加させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、トリプトファン及び／またはその代謝物のレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、４－エチルフェニルスルフェート（４ＥＰＳ、ＡＳＤ関連の行動異常に関連する尿毒素）のレベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における４－エチルフェニルスルフェートのレベルを低下させる。管腔内腸刺激によって引き起こされるニューロンのシグナル伝達経路の刺激によって生成されるシグナルは、痛覚、免疫応答の調節、感情制御及び他の恒常性維持機能を含めた脳活動を強力に調節する。従って、これらの因子のレベルを調節することができる組成物は、ＣＮＳの障害を治療または予防するための幅広い治療用途を有する。

微生物叢－腸脳軸のシグナル伝達は、胃腸透過性のレベルによって調節される。従って、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管上皮の完全性を変化させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管の透過性を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管のバリア機能及び完全性を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管の運動性を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管内腔から血流への共生代謝物及び炎症シグナル伝達分子の転位を調節する。

微生物叢－腸脳軸のシグナル伝達は、胃腸管のマイクロバイオーム組成物によって調節される。従って、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管のマイクロバイオーム組成を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、マイクロバイオームの腸内毒素症及び関連する毒性代謝物（例えば、ＬＰＳ）の増加を予防する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管におけるクロストリジウム科のレベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管におけるクロストリジウム科のレベルを低下させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、カンピロバクタージェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）のレベルを低下させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、有害な嫌気性細菌の増殖及びこれらの細菌によって産生される神経毒の産生を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ラクトバシラス及び／またはビフィドバクテリウムのマイクロバイオームレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、サテレラ、プレボテラ、ルミノコッカス属及び／またはアルカリゲネス科のマイクロバイオームレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ラクトバシラスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）及び／またはサッカロミセスブラウディ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）のレベルを調節する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、抗生物質の大量使用によるマイクロバイオームの組成の調節異常を予防する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、妊娠中の抗生物質の投与後の機能的な母体マイクロバイオーム組成を維持する。従って、本発明の組成物は、子の中枢神経系の障害を治療または予防するために妊娠中に投与することができる。

該マイクロバイオームの調節は、不安、うつ病、自閉症スペクトラム障害、強迫性障害及び記憶能力（空間記憶及び非空間記憶を含む）を含めた精神障害関連の行動、ならびにパーキンソン病を含めた他のＣＮＳ関連障害の改善に効果的であることが示されている。ある特定の研究で、プロバイオティクスにより、精神的なストレス、身体化、うつ病及び怒り・敵意を減少させることができることが示唆された。ラクトバシラスのレベルは、うつ病と関連しており、胃腸の不快感に関連する痛みのシグナル伝達に関与している。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載の中枢神経系の障害に関連する少なくとも１つの行動症状を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における総合臨床反応を改善する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における常同的、反復的行動を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、異常に限局的な行動及び／または興味の発生を予防、低減または緩和する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における再発性の強迫観念及び／または強迫行為を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における社会的行動の欠陥を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における回避行動を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるコミュニケーション行動の欠陥を予防、低減または緩和する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における認知及び気分のマイナスの変化を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における不安に関連する行動を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるストレスに関連する行動を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるうつ病に関連する行動を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における攻撃的行動を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、異常かつ持続的に上昇した、誇大な、または過敏な気分の発生を予防、低減または緩和する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における侵入思考を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における覚醒及び反応性の変化を予防する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における妄想、幻覚、解体した会話、及び解体した行動または緊張病性行動を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における感情の平坦化、思考及び会話の流暢性及び生産性の制限ならびに目標指向行動の開始の制限を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１または２以上の次の症状を予防、低減または緩和する：高い自尊心、睡眠の必要性の減少、会話速度の上昇、発想の急激な飛躍、気が散りやすい、目標または活動における関心の高まり、精神運動性激越、危険のリスクが高い活動の追求の増加。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における空間記憶及び／または非空間記憶の欠如を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における認知及び機能の両方を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における自発運動を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における動作緩慢を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における静止時振戦、筋固縮及び／または姿勢反射障害を予防、低減または緩和する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に開示するＣＮＳの障害と関連する少なくとも１つの併存疾患を予防、低減または緩和する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載のＣＮＳの障害に関する症候性尺度及び／または診断尺度のうちの少なくとも１つについての対象の尺度を改善する。ある特定の他の実施形態では、該症候性尺度及び／または診断尺度は、精神的健康調査票（ＧＨＱ）、うつ病不安ストレス尺度（ＤＡＳＳ）、改訂版ライデン抑うつ感受性尺度（ＬＥＩＤＳ－ｒ）、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）、状態・特性不安検査（ＳＴＡＩ）、発達行動チェックリスト（ＤＢＣ）、ベック抑うつ質問票（ＢＤＩ）、ベック不安質問票（ＢＡＩ）、ホプキンス症状チェックリスト（ＨＳＣＬ－９０）、病院不安及びうつ尺度（ＨＡＤＳ）、知覚されたストレス尺度（ＰＳＳ）、コーピングチェックリスト（ＣＣＬ）（日常生活のストレスに対抗するためにも使用される）、ならびに質問紙に基づく気分状態のプロフィール（ＰＯＭＳ）から選択される。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、当業者に既知のＣＮＳの障害の他の動物モデルにおける治療効果を評価する場合に、該症候性尺度及び／または診断尺度を改善し得る。実施例に開示する行動アッセイに加えて、本発明の組成物は、互恵的な社会的相互作用、嗅覚によるコミュニケーション、超音波発声、運動常同（旋回及び垂直跳躍等）、反復的行動、例えば、セルフグルーミング及びディフィング（ｄｉｆｆｉｎｇ）、ならびに空間課題における忍耐力を改善し得る。

さらに、本発明の組成物は、ＣＮＳの障害の他の動物モデルにおけるＣＮＳの障害の治療及び／または予防に有用である。他のマウスモデルとしては、近交系マウス系統（ＢＡＬＢ／ｃＪ及びＣ５８／Ｊを含む）ならびに遺伝的に改変されたマウス系統（ＮＥＵＲＥＸＩＮ１、ＮＥＵＲＯＬＩＧＩＮ３、ＮＥＵＲＯＬＩＧＩＮ４、ＳＨＡＮＫ２、ＳＨＡＮＫ３、ＣＮＴＮＡＰ２、Ｔｓｃ１／２及びＦｍｒ１遺伝子変異マウス系統を含む）が挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象の社会的行動を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における新規探索性の認識を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、慣れ親しんだ物体と新規物体及び慣れ親しんだ対象と新規対象を区別する能力を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、他の対象を認識する能力を改善する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象の抑うつ行動または抑うつ様行動を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における学習性無力感を改善する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＭＤＡ受容体及び／またはそのサブユニットのレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＭＤＡ受容体２Ａ（Ｇｒｉｎ２Ａとしても知られ、本明細書ではＧｒｉｎ２Ａと呼ばれる）の発現を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＭＤＡ受容体２Ａの発現を増加させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＭＤＡ受容体２Ｂ（Ｇｒｉｎ２Ｂとしても知られ、本明細書ではＧｒｉｎ２Ｂと呼ばれる）の発現を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＭＤＡ受容体２Ｂの発現を増加させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＭＤＡ受容体２Ａの機能低下をもたらす。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＭＤＡ受容体２Ａの機能亢進をもたらす。ＮＭＤＡ受容体アゴニストの投与は、うつ病の嗅球摘出マウスモデルにおける学習及び記憶関連の行動障害を改善することが観察された［３２］。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＭＤＡ受容体２Ａ及び／またはＮＭＤＡ受容体２Ｂの活性及び／または発現の調節の結果として、ＣＮＳの障害の症状、例えば、学習及び記憶関連の行動障害及び／またはうつ病を予防、低減または緩和する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＮＭＤＡ受容体の活性及び／または発現を増加させ、学習及び記憶関連の行動及び／またはうつ病を改善する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＢＤＮＦの発現を調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＢＤＮＦの発現を増加させる。ある特定の実施形態では、該ＢＤＮＦの増加は、扁桃体に限局される。ある特定の実施形態では、該ＢＤＮＦの増加は、前頭前皮質に限局される。ＢＤＮＦ及びその受容体は、成人のシナプス可塑性及び記憶の形成に不可欠である［３３］。アルツハイマー病の個人の海馬において、ＢＤＮＦ ｍＲＮＡの低下が認められた［３４］。メタ分析研究も、アルツハイマー病の患者で血清ＢＤＮＦのレベルが低下していることを示している［３５］。ハンチントン病に罹患した患者の尾状核及び被殻脳領域でも、ＢＤＮＦタンパク質の減少が認められた［３６］。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＢＤＮＦの発現の増加の結果として、ＣＮＳの障害の症状、例えば、アルツハイマー病及びハンチントン病を予防、低減または緩和する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ノルアドレナリンのレベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ノルアドレナリンのレベルを増加させる。ある特定の実施形態では、該ノルアドレナリンの増加は、脳幹に限局される。パーキンソン病患者において、ノルアドレナリン作動性シグナル伝達の低下が認められる［３７］。ノルアドレナリン活性を特異的に増加させる治療薬は、うつ病及びＡＤＨＤ（注意欠陥／多動性障害）の治療にも使用される［３８］。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ノルアドレナリンのレベルの増加の結果として、ＣＮＳの障害の症状、例えば、パーキンソン病、うつ病及びＡＤＨＤを予防、低減または緩和する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、セロトニンのレベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、セロトニンのレベルを低下させる。ある特定の実施形態では、該ノルアドレナリンの減少は、脳幹に限局される。血清セロトニンのレベルの上昇は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）で一般に認められる［３９］。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、セロトニンのレベルの減少の結果として、ＣＮＳの障害の症状、例えば、ＡＳＤを予防、低減または緩和する。

投与方法
好ましくは、本明細書に開示する組成物は、本発明の細菌株の腸への送達及び／または本発明の細菌株による腸の部分的または全体的なコロニー形成を可能にするため、胃腸管に投与される。言い換えれば、該細菌は、該胃腸管の一部またはすべてにコロニー形成している場合及び／またはかかるコロニー形成が一時的または永続的である場合もある。

より具体的には、いくつかの実施形態では、「腸の全体的なコロニー形成」とは、細菌が、腸のすべての部分（すなわち、小腸、大腸及び直腸）に定着していることを意味する。さらにまたは代替的に、「全体的なコロニー形成」という用語は、該細菌が、腸の一部またはすべての部分に永続的に生着することを意味する。

いくつかの実施形態では、「腸の部分的なコロニー形成」とは、細菌が、腸のすべてではなく一部に定着していることを意味する。さらにまたは代替的に、「部分的なコロニー形成」という用語は、該細菌が、該腸の一部またはすべての部分に一時的に生着することを意味する。

生着の一時性は、本発明の細菌株の存在度を定期的に（例えば、毎日）、投与間隔後に評価すること（例えば、ふん便サンプル中）によって特定され、ウォッシュアウト期間、すなわち、該投与間隔の最後から、検出可能なレベルの本発明の細菌株が存在しなくなるまでの期間が特定され得る。本発明の実施形態では、該ウォッシュアウト期間は、１４日以下、１２日以下、１０日以下、７日以下、４日以下、３日以下、２日以下または１日以下である。

本発明の実施形態では、本発明の細菌は、大腸に一時的に生着する。

一般に、本発明の組成物は経口投与されるが、直腸に、鼻腔内に、または頬側もしくは舌下の経路を介して投与される場合もある。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は泡状物として、スプレーまたはゲルとして投与される場合もある。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、直腸坐薬等の坐薬として、例えば、テオブロマ油（ココアバター）、合成硬質脂肪（例えば、ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ、ウイテプゾール）、グリセロゼラチン、ポリエチレングリコール、または石鹸グリセリン組成物の形態で投与され得る。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、経鼻胃チューブ、口腔胃チューブ、胃チューブ、経皮空腸瘻チューブ（Ｊチューブ）等のチューブ、経皮内視鏡的胃瘻造設術（ＰＥＧ）、または胃、空腸へのアクセスを提供する胸壁ポート等のポート、及びその他の適切なアクセスポートを介して胃腸管に投与される。

本発明の組成物は、１回投与される場合もあれば、治療計画の一部として連続的に投与される場合もある。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、毎日投与される（１回または数回）。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、定期的に、例えば、毎日、２日おきに、または毎週、ある期間、例えば、少なくとも１週間、２週間、１か月、２か月、６か月、または１年間投与される。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、７日、１４日、１６日、２１日もしくは２８日間、または７日、１４日、１６日、２１日もしくは２８日を超えずに投与される。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１６日間投与される。

本発明のある特定の実施形態では、本発明の治療は、患者の腸内微生物叢の評価を伴う。本発明の菌株の送達及び／または本発明の菌株による部分的もしくは全体的なコロニー形成が達成されず、有効性が認められない場合は、治療を繰り返してもよく、送達及び／または部分的もしくは全体的なコロニー形成が成功し、有効性が認められた場合には、治療を停止してもよい。

本発明の組成物は、異常な腸内微生物叢を有すると特定されている患者に投与され得る。例えば、該患者は、クロストリジウム科によるコロニー形成が減少している場合もあれば、欠如している場合もある。

本発明の組成物は、栄養補助食品等の食品として投与され得る。

一般に、本発明の組成物は、ヒトの予防または治療のためのものであるが、それらを家禽、ブタ、ネコ、イヌ、ウマまたはウサギ等の単胃哺乳動物を含めた動物を治療するのに使用してもよい。本発明の組成物は、動物の成長及び能力を増強するために有用であり得る。動物に投与する場合は、強制経口投与が使用され得る。

いくつかの実施形態では、該組成物の投与を受ける対象は、成人である。いくつかの実施形態では、該組成物の投与を受ける対象は、ヒト小児である。

組成物
本発明の組成物は、細菌を含む。本発明の好ましい実施形態では、該組成物は、凍結乾燥形態で製剤化される。本発明の組成物は、本発明の細菌株を含む顆粒またはゼラチンカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルを含み得る。

好ましくは、本発明の組成物は、凍結乾燥細菌を含む。細菌の凍結乾燥は、十分に確立された手順であり、関連するガイダンスは、例えば、参考文献［４０～４２］において入手可能である。実施例は、凍結乾燥された組成物が特に有効であることを実証している。

代替的に、本発明の組成物は、生きた活性細菌培養物を含み得る。実施例は、本発明の細菌の培養物が治療効果があることを実証している。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は不活性化されておらず、例えば、加熱不活性化されていない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、殺滅されておらず、例えば、熱殺滅されていない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、弱毒化されておらず、例えば、熱弱毒化されていない。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、殺滅、不活性化及び／または弱毒化されていない。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は生きている。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は生存能力がある。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、生存能力があり、腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる。

いくつかの実施形態では、該組成物は、生きた細菌株と殺滅された細菌株との混合物を含む。好ましくは、該組成物は、僅少なレベルのみの胞子を含むか、または胞子を含まない。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、腸への細菌株の送達を可能にするようにカプセル化される。カプセル化は、該組成物を、標的位置での送達まで、例えば、圧力、酵素活性、またはｐＨの変化によって誘発され得る物理的崩壊等の化学的または物理的刺激で破裂することによる分解から保護する。任意の適切なカプセル化法が使用され得る。例示的なカプセル化技術としては、多孔質マトリックス内への封入、固体担体表面への付着または吸着、フロキュレーションまたは架橋剤による自己凝集、及び微多孔膜またはマイクロカプセルによる機械的封じ込めが挙げられる。本発明の組成物を調製するために有用であり得るカプセル化に関するガイダンスは、例えば、参考文献［４３～４４］において入手可能である。

該組成物は、経口投与されてもよく、錠剤、カプセル剤または粉剤の形態であってもよい。クロストリジウム科は、嫌気性生物であるため、カプセル化された製剤が好ましい。

本発明の組成物は、治療有効量の本発明の細菌株を含む。治療有効量の細菌株とは、患者に有益な効果を及ぼすのに十分なものである。治療有効量の細菌株は、患者の腸への送達及び／または患者の腸の部分的もしくは全体的なコロニー形成をもたらすのに十分であり得る。

例えば、成人に対する該細菌の適切な１日用量は、約１ｘ１０^３～約１ｘ１０^１１コロニー形成単位（ＣＦＵ）、例えば、約１ｘ１０^７～約１ｘ１０^１０ＣＦＵ、別の例では、約１ｘ１０^６～約１ｘ１０^１０ＣＦＵ、別の例では、約１ｘ１０^７～約１ｘ１０^１１ＣＦＵ、別の例では、約１ｘ１０^８～約１ｘ１０^１０ＣＦＵ、別の例では、約１ｘ１０^８～約１ｘ１０^１１ＣＦＵであり得る。

ある特定の実施形態では、該細菌の用量は、１日あたり少なくとも１０^９個の細胞、例えば、１日あたり少なくとも１０^１０、少なくとも１０^１１、または少なくとも１０^１２個の細胞である。

該組成物の用量は、該組成物の重量に対して、約１ｘ１０^６～約１ｘ１０^１１コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｇの細菌株を含み得る。該用量は、成人に対して適切であり得る。例えば、該組成物は、約１ｘ１０^３～約１ｘ１０^１１ＣＦＵ／ｇ、例えば、約１ｘ１０^７～約１ｘ１０^１０ＣＦＵ／ｇ、別の例では、約１ｘ１０^６～約１ｘ１０^１０ＣＦＵ／ｇ、別の例では、約１ｘ１０^７～約１ｘ１０^１１ＣＦＵ／ｇ、別の例では、約１ｘ１０^８～約１ｘ１０^１０ＣＦＵ／ｇ、別の例では、約１ｘ１０^８～約１ｘ１０^１１ＣＦＵ／ｇ、約１ｘ１０^８～約１ｘ１０^１０ＣＦＵ／ｇの細菌株を含み得る。該用量は、例えば、１ｇ、３ｇ、５ｇ、及び１０ｇであってもよい。

該組成物は、プロバイオティクスとして処方され得る。プロバイオティクスは、ＦＡＯ／ＷＨＯによって、適切な量で投与された場合に宿主に健康上の利益を与える生きた微生物として定義されている。

通常、本発明の組成物等のプロバイオティクスは、任意に、少なくとも１つの適切なプレバイオティクス化合物と混合される。ある特定の実施形態では、本発明のプロバイオティクス組成物は、組成物の総重量に対して約１～約３０重量％（例えば、５～２０重量％）の量のプレバイオティクス化合物を含む。既知のプレバイオティクスとしては、イヌリン及びトランスガラクトオリゴ糖等の市販製品が挙げられる。

プレバイオティクス化合物は、通常、上部消化管で分解も吸収もされないオリゴ糖もしくは多糖、または糖アルコール等の消化されない炭水化物である。該炭水化物は、フルクトオリゴ糖（またはＦＯＳ）、短鎖フルクトオリゴ糖、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ペクチン、キシロオリゴ糖（またはＸＯＳ）、キトサンオリゴ糖（またはＣＯＳ）、ベータ－グルカン、アラブルガム（ａｒａｂｌｅ ｇｕｍ）改質及びレジスタントスターチ、ポリデキストロース、Ｄ－タガトース、アカシア繊維、イナゴマメ、オート麦、及び柑橘類繊維からなる群から選択され得る。１つの態様では、該プレバイオティクスは短鎖フルクトオリゴ糖である（簡単にするために、本明細書では以下ＦＯＳｓ－ｃ．ｃとして示す）、該ＦＯＳｓ－ｃ．ｃ．は、可消化炭水化物ではなく、一般にテンサイ糖の転化よって得られ、３つのグルコース分子が結合しているサッカロース分子を含む。

他のプレバイオティクス化合物（例えば、ビタミンＣ等）を、酸素スカベンジャーとして、また、送達及び／または部分的または全体的なコロニー形成及びインビボでの生存を改善するために含めてもよい。代替的に、本発明のプロバイオティクス組成物は、乳または乳清ベースの発酵乳製品等の食品もしくは栄養製品、または医薬品として経口投与される場合もある。

本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでもよい。かかる適切な賦形剤の例は、参考文献［４５］に見いだされ得る。治療上の使用に許容される担体または希釈剤は、製薬技術分野で周知であり、例えば、参考文献［４６］に記載されている。適切な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。適切な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール及び水が挙げられる。薬学的な担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図する投与経路及び標準的な薬務に関して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤または希釈剤として、またはそれらに加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、滑沢剤（複数可）、懸濁剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）を含んでもよい。適切な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、ベータ－ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガント（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが挙げられる。適切な滑沢剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。保存剤、安定剤、染料、さらには香味剤が該医薬組成物に提供され得る。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、システイン及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられ、例えば、いくつかの実施形態では、該保存剤は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルから選択される。酸化防止剤及び懸濁剤も使用され得る。適切な担体のさらなる例は、サッカロースである。保存剤のさらなる例は、システインである。

本発明の組成物は、食品として製剤化され得る。例えば、食品は、栄養補助食品におけるように、本発明の治療効果に加えて栄養上の効果を提供し得る。同様に、食品は、本発明の組成物の味を増強するように、または医薬組成物よりも一般的な食品に類似することによって、該組成物の消費に対して興味を引き付けるように製剤化され得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は乳製品として処方される。「乳製品」という用語は、さまざまな脂肪含量を有する任意の液体または半固体の乳製品または乳清製品を意味する。乳製品は、例えば、加工していない牛乳、山羊乳、羊乳、脱脂粉乳、全乳、粉乳からの還元乳及び乳清、または加工製品、例えば、ヨーグルト、凝固した乳、凝乳、サワーミルク、サワーホールミルク、バターミルク及びその他のサワーミルク製品であり得る。別の重要な群には、乳飲料、例えば、乳清飲料、発酵乳、練乳、乳児用または新生児用乳、フレーバーミルク、アイスクリーム、乳含有食品、例えば、菓子が含まれる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、クロストリジウム科の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他の科由来の細菌も含まないか、または、別の属由来の細菌を僅少なもしくは生物学的に重要でない量でのみ含む。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、単一の細菌種を含み、いかなる他の細菌種も含まない。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、単一の細菌株を含み、いかなる他の細菌株も含まない。例えば、本発明の組成物は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されクロストリジウム科の株のみの細菌を含み得る。かかる組成物は、僅少なまたは生物学的に重要でない量のみの他の細菌株または細菌種を含む場合がある。かかる組成物は、他の種の生物を実質的に含まない培養物であり得る。いくつかの実施形態では、かかる組成物は、他の種を実質的に含まない凍結乾燥物であり得る。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、複数の細菌株または細菌種を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または４５超）の細菌種を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ種に由来する複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または４５超）の細菌株を含み、任意に、いかなる他の種由来の細菌も含まない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、５０種未満（例えば、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４または３株未満）を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ種内から５０株未満（例えば、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４または３株未満）を含み、任意に、いかなる他の種由来の細菌も含まない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１～４０、１～３０、１～２０、１～１９、１～１８、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、２～５０、２～４０、２～３０、２～２０、２～１９，２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１０、２～５、６～３０、６～１５、１６～２５、または３１～５０種を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ種内から１～４０、１～３０、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、２～５０、２～４０、２～３０、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１０、２～５、６～３０、６～１５、１６～２５、または３１～５０株を含み、任意に、いかなる他の種由来の細菌も含まない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ科内から複数種（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１７、２０、２３、２５、３０、３５、または４０種超）を含み、任意に、いかなる他の属由来の細菌も含まない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ科内から５０種未満（例えば、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２、１０、８、７、６、５、４または３種未満）を含み、任意に、いかなる他の属由来の細菌も含まない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ科内から１～５０、１～４０、１～３０、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、２～５０、２～４０、２～３０、２～２０、２～１５、２～１０、２～５、６～３０、６～１５、１６～２５、または３１～５０種を含み、任意に、いかなる他の属由来の細菌も含まない。本発明は、前述のものの任意の組み合せを含む。

いくつかの実施形態では、該組成物は微生物コンソーシアムを含む。例えば、いくつかの実施形態では、該組成物は、微生物コンソーシアムの一部として、クロストリジウム科の細菌株を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該クロストリジウム科の細菌株は、１または２以上（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０、１５または２０）のクロストリジウム科及び／または他の属由来の他の細菌株と組み合わせて含まれる。好ましくは、これらの細菌株は、インビボにて腸内で共生的に生存し得る。例えば、いくつかの実施形態では、該組成物は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株を、異なる属由来の細菌株と組み合わせて含む。別の例では、該組成物は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株を、クロストリジウム科に由来する細菌株と組み合わせて含むか、または、該組成物は、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株を、クロストリジウム科に由来する細菌株及び異なる属由来の細菌株と組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、該微生物コンソーシアムは、単一の生物、例えば、ヒトのふん便サンプルから得られる２以上の細菌株を含む。いくつかの実施形態では、該微生物コンソーシアムは、自然界で一緒には見られない。例えば、いくつかの実施形態では、該微生物コンソーシアムは、少なくとも２つの異なる生物のふん便サンプルから得られる細菌株を含む。いくつかの実施形態では、該２つの異なる生物は同じ種、例えば、２人の異なるヒトに由来する。いくつかの実施形態では、該２つの異なる生物はヒト小児及び成人である。いくつかの実施形態では、該２つの異なる生物は、ヒト及び非ヒト哺乳動物である。いくつかの実施形態では、該組成物は、１０未満、９未満、８未満、７未満、６未満、５未満、４未満、または３未満の細菌種を含む。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、さらに、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株ではなく、クロストリジウム科でもない、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株と同じ安全性及び治療効果特性を有する細菌株を含む。

本発明の組成物が複数の細菌株、種または属を含むいくつかの実施形態では、個々の細菌株、種または属は、別々の投与用の場合も、同時投与用の場合も、連続投与用の場合もある。例えば、該組成物は、該複数の細菌株、種または属のすべてを含む場合もあれば、該細菌株、種または属が別々に保存され、別々に、同時にまたは連続的に投与される場合もある。いくつかの実施形態では、該複数の細菌株、種または属は、別々に保存されるが、使用前に混合される。

いくつかの実施形態では、本発明に使用するための細菌株は、成人のふん便から得られる。本発明の組成物が複数の細菌株を含むいくつかの実施形態では、該細菌株のすべては、成人のふん便から得られるか、または他の細菌株が存在する場合は、それらは、僅少な量でのみ存在する。該細菌は、成人のふん便から得た後に培養され、本発明の組成物に使用され得る。

いくつかの実施形態では、該１または２以上のクロストリジウム科の細菌株は、本発明の組成物における唯一の治療効果のある薬剤（複数可）である。いくつかの実施形態では、該組成物中の細菌株（複数可）は、本発明の組成物における唯一の治療効果のある薬剤（複数可）である。

本発明に従って使用するための組成物は、販売承認が必要な場合もあれば、必要としない場合もある。

ある特定の実施形態では、本発明は、該細菌株が凍結乾燥されている上記の医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、該細菌株が噴霧乾燥されている上記の医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、該細菌株が凍結乾燥または噴霧乾燥されており、それが生存してる上記の医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、該細菌株が凍結乾燥または噴霧乾燥されており、それが生存能力のある上記の医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、該細菌株が凍結乾燥または噴霧乾燥されており、それが腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる上記の医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、該細菌株が凍結乾燥または噴霧乾燥されており、それが生存能力があり、腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる上記の医薬組成物を提供する。

場合によっては、該凍結乾燥または噴霧乾燥された細菌株は、投与に先立って再構成される。場合によっては、該再構成は、本明細書に記載の希釈剤の使用による。

本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含むことができる。

ある特定の実施形態では、本発明は、すでに論じた細菌株、及び薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を提供し、該細菌株は、それを必要とする対象に投与された場合に障害を治療するために十分な量であり、該障害は、感覚過敏症、例えば、神経障害、複合性局所疼痛症候群、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、または片頭痛と関連する感覚過敏症である。好ましくは、該障害は、線維筋痛症である。該障害は、異痛症及び／または痛覚過敏、例えば、神経障害、複合性局所疼痛症候群、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、または片頭痛と関連する異痛症及び／または痛覚過敏であり得る。好ましくは、該障害は、線維筋痛症である。

ある特定の実施形態では、本発明は、該細菌株の量が、該組成物の重量に対して１グラムあたり約１×１０^３～約１×１０^１１コロニー形成単位の上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、該組成物が、１ｇ、３ｇ、５ｇまたは１０ｇの用量で投与される上記の医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、該組成物が、経口、直腸、皮下、経鼻、頬側、及び舌下からなる群から選択される方法によって投与される上記の医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される担体を含む上記の医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、エタノール、グリセロール及び水からなる群から選択される希釈剤を含む上記の医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、ベータ－ラクトース、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムからなる群から選択される賦形剤を含む上記の医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、保存剤、酸化防止剤及び安定剤のうちの少なくとも１つをさらに含む上記の医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルからなる群から選択される保存剤を含む上記の医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、該細菌株が凍結乾燥されている上記の医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、該組成物が、約４℃または約２５℃で密封容器に保存され、該容器が相対湿度５０％を有する大気中に置かれた場合に、コロニー形成単位で測定して、該細菌株の少なくとも８０％が、約１か月、３か月、６か月、１年、１．５年、２年、２．５年または３年後に残存する上記の医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載の組成物を含む密封容器に提供される。いくつかの実施形態では、該密封容器は、サシェまたはボトルである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載の組成物を含むシリンジに提供される。

本発明の組成物は、いくつかの実施形態では、医薬製剤として提供され得る。例えば、該組成物は、錠剤またはカプセル剤として提供され得る。いくつかの実施形態では、該カプセル剤は、ゼラチンカプセル剤（「ゲルキャップ」）である。該カプセル剤は、硬カプセル剤でも軟カプセル剤でもよい。いくつかの実施形態では、該製剤は、軟カプセル剤である。軟カプセル剤は、カプセルのシェルに含まれる軟化剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、マルチトール及びポリエチレングリコール等の添加により、ある特定の弾性及び柔らかさを有し得るカプセル剤である。軟カプセル剤は、例えば、ゼラチンまたはデンプンに基づいて製造され得る。ゼラチン系の軟カプセル剤は、種々の供給業者から市販されている。例えば、経口または経直腸等の投与方法に応じて、軟カプセル剤は、種々の形状を有することができ、例えば、円形、卵形、楕円形または魚雷形であることができる。軟カプセル剤は、従来のプロセス、例えば、Ｓｃｈｅｒｅｒプロセス、Ａｃｃｏｇｅｌプロセスまたは液滴プロセスもしくは発泡プロセスによって製造され得る。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、経口投与される。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように、嚥下を伴う場合がある。

経口投与に適切な医薬製剤としては、固体プラグ、固体微粒子、半固体及び液体（複数の相または分散系を含む）、例えば、錠剤、多粒子またはナノ粒子、液体（例えば、水溶液）、エマルションまたは粉末を含む軟または硬カプセル剤、トローチ剤（液体入りを含む）、チューズ、ゲル、高速分散剤形、フィルム、腔坐剤、噴霧剤、及び頬側／粘膜接着性の貼付剤が挙げられる。

いくつかの実施形態では、該医薬製剤は、経口投与による本発明の組成物の腸への送達に好適である腸溶性製剤、すなわち、胃耐性製剤（例えば、胃のｐＨに耐性）である。腸溶性製剤は、該細菌または該組成物の別の成分が酸に敏感である場合、例えば、胃条件下で分解しやすい場合に特に有用であり得る。

いくつかの実施形態では、該腸溶性製剤は、腸溶コーティングを含む。いくつかの実施形態では、該製剤は、腸溶コーティング剤形である。例えば、該製剤は、腸溶コーティング錠剤または腸溶コーティングカプセル剤等であってもよい。該腸溶コーティングは、従来の腸溶コーティング、例えば、経口送達用の錠剤、カプセル剤等のための従来のコーティングであってもよい。該製剤は、フィルムコーティング、例えば、腸溶性ポリマー、例えば、酸不溶性ポリマーの薄膜層を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、該腸溶性製剤は、本質的に腸溶性であり、例えば、腸溶コーティングを必要とすることなく胃耐性である。従って、いくつかの実施形態では、該製剤は、腸溶コーティングを含まない腸溶性製剤である。いくつかの実施形態では、該製剤は、感熱ゲル化材料製のカプセル剤である。いくつかの実施形態では、該感熱ゲル化材料は、セルロース系材料、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、該カプセル剤は、成膜ポリマーを含まないシェルを含む。いくつかの実施形態では、該カプセル剤は、シェルを含み、該シェルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、いかなる成膜ポリマーも含まない（例えば、［４７］を参照のこと）。いくつかの実施形態では、該製剤は、本質的に腸溶性のカプセル剤（例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌ製Ｖｃａｐｓ（登録商標））である。

培養方法
本発明に使用するための細菌株は、例えば、参考文献［４８～５０］に詳述されている標準的な微生物学技術を使用して培養され得る。

培養に使用される固体または液体培地は、例えば、ＹＣＦＡ寒天でもＹＣＦＡ培地でもよい。ＹＣＦＡ培地は、カシトン（１．０ｇ）、酵母エキス（０．２５ｇ）、ＮａＨＣＯ_３（０．４ｇ）、システイン（０．１ｇ）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（０．０４５ｇ）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．０４５ｇ）、ＮａＣｌ（０．０９ｇ）、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４（０．０９ｇ）、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ（０．００９ｇ）、ＣａＣｌ_２（０．００９ｇ）、レサズリン（０．１ｍｇ）、ヘミン（１ｍｇ）、ビオチン（１μｇ）、コバラミン（１μｇ）、ｐ－アミノ安息香酸（３μｇ）、葉酸（５μｇ）、及びピリドキサミン（１５μｇ）を含み得る（１００ｍｌあたり、概算値）。

全般
本発明の実践は、特に指示されない限り、当業者の技能の範囲内での化学、生化学、分子生物学、免疫学及び薬理学の従来の方法を使用する。かかる技法は、文献に十分に説明されている。例えば、参考文献［５１～５８］等を参照されたい。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」と同様に「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）組成物は、専らＸからなってもよく、または、追加の何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでもよい。

数値ｘに関連する「約」という用語は任意であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。

「実質的に」という単語は「完全に」を排除するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない可能性がある。必要に応じて、「実質的に」という単語は、本発明の定義から除外されてもよい。

２つのヌクレオチド配列間の配列同一性パーセンテージへの言及は、アラインした場合、２つの配列を比較することにおいてそのパーセンテージのヌクレオチドが同一であることを意味する。このアライメント及び相同性パーセントまたは配列同一性は、当技術分野で既知のソフトウェアプログラム、例えば、参考文献［５９］のセクション７．７．１８に記載のものを使用して決定することができる。好ましいアライメントは、ギャップオープンペナルティ５及びギャップ伸長ペナルティ２、ＢＬＯＳＵＭ行列６２によるアフィンギャップ検索を使用するＳｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎの相同性検索アルゴリズムによって決定される。Ｓｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎの相同性検索アルゴリズムは、参考文献［６０］に開示されている。

特に明記しない限り、多数の工程を含むプロセスまたは方法は、方法の開始もしくは終了時に追加の工程を含んでもよく、または追加の介在工程を含んでもよい。また、適切な場合、工程を組み合わせても、省いても、別の順序で行ってもよい。

本発明の種々の実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態で指定された特徴を他の指定された特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。特に、本明細書で好適である、典型的であるまたは好ましいとして強調された実施形態を互いに組み合わせてもよい（それらが相互に排他的である場合を除く）。

本明細書で引用されるすべての特許及び文献参照は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

患者に薬剤を投与することを含む治療方法への言及はまた、該治療方法に使用するためのその薬剤、ならびに該治療方法での該薬剤の使用、及び製剤の製造における該薬剤の使用を包含する。

以下の実施例は、例証目的で提示されるにすぎず、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するようには意図されていない。

以下の実施例は、クロストリジウム科の細菌株の治療効果を実証する。上記でも論じたように、一般に、治療効果は、必ずしも疾患の完全な治癒を意味するわけではない。むしろ、疾患の１または２以上の症状が改善または治癒する場合に、治療効果が生じる場合もある。

実施例１－クロストリジウム科が腸の透過性に与える影響
要約
この試験では、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株が回腸の腸透過性に与える影響を調査した。腸の過度の透過性、または「漏れ」は、いくつかのＣＮＳの障害、例えば、自閉症及びパーキンソン病に関連している。

材料及び方法
方法
雄のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１ｘ１０^９ＣＦＵのクロストリジウム科ＮＣＩＭＢ４３４５４株の強制経口投与（２００μＬ量）を６日間連続して行った。７日目に、動物を頸椎脱臼により安楽死させ、遠位回腸を取り出し、冷やしたクレブス溶液に入れ、腸間膜線に沿って開き、注意深くすすいだ。次に、調製物を既述の通り（Ｈｙｌａｎｄ ａｎｄ Ｃｏｘ，２００５）、３７℃に維持した酸素を含ませた（９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２）クレブス緩衝液を含むウッシングチャンバー（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｋｅｎｔ，ＵＫ、暴露面積０．１２ｃｍ^２）に入れた。４ｋＤａのＦＩＴＣ－デキストランをこの粘膜側チャンバーに最終濃度２．５ｍｇ／ｍＬで加え、その後３時間、２００μＬのサンプルを漿膜側から３０分ごとに回収し、これらのサンプルの蛍光を測定した。

結果
図１に示すように、ＮＣＩＭＢ４３４５４は、回腸の透過性を低下させた（図１Ａ）。従って、本発明の細菌株は、回腸の透過性の変更において、ひいては、回腸の透過性に関連する障害または状態の治療または予防に有用である可能性がある。

実施例２－クロストリジウム科がトリプトファンヒドロキシラーゼ－１の発現与える影響
要約
この試験では、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株がトリプトファンヒドロキシラーゼ－１の発現に与える影響を調査した。トリプトファンヒドロキシラーゼ－１（ＴＰＨ－１）は、５－ＨＴの生合成における最初の律速段階であるＬ－トリプトファンからの５－ヒドロキシ－Ｌ－トリプトファン（５－ＨＴＰ）の生成を触媒する。ＴＰＨ－１欠損症は、いくつかの状態、例えば、同種移植片耐性、腫瘍寛解の誘導、及び神経炎症に関連している。

材料及び方法
方法
雄のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１ｘ１０^９ＣＦＵのクロストリジウム科ＮＣＩＭＢ４３４５４株の強制経口投与（２００μＬ量）を６日間連続して行った。７日目に、これらの動物を安楽死させた。腸組織（回腸の１ｃｍセグメント）を切除した。ｍｉｒＶａｎａ（商標）ｍｉＲＮＡ単離キット（Ａｍｂｉｏｎ／Ｌｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ）を使用して、全ＲＮＡを抽出し、製造業者の推奨に従ってＤＮａｓｅ処理（Ｔｕｒｂｏ ＤＮＡ－ｆｒｅｅ，Ａｍｂｉｏｎ／ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を行った。ＲＮＡを、ＮａｎｏＤｒｏｐ（商標）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）を使用して、製造業者の指示に従って定量した。ＲＮＡの品質は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ，ＵＫ）を製造業者の指示に従って使用して評価し、ＲＮＡ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ｎｕｍｂｅｒ（ＲＩＮ）を計算した。ＲＩＮ値＞７のＲＮＡをその後の実験に使用した。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡキット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＵＫ）を、製造業者の指示に従って使用し、ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。簡潔には、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｉｂｅ逆転写酵素（５０Ｕ／μＬ）を、ＲＴマスターミックスの一部として添加し、２５℃で１０分間、３７℃で２時間、８５℃で５分間インキュベートし、４℃で保存した。定量的ＰＣＲは、内在性対照としてβ－アクチンを使用し、マウス固有の標的遺伝子に対してＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによって設計されたプローブ（６カルボキシフルオレセイン－ＦＡＭ）を使用して行った。増幅反応は、１μｌのｃＤＮＡ、５μｌの２ＸＰＣＲマスターミックス（Ｒｏｃｈｅ）、及び９００ｎＭの各プライマーを含み、これにＲＮａｓｅフリーの水を添加して合計１０μｌにした。すべての反応は、９６ウェルプレートを使用し、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（商標）４８０システムにて３連で行った。サーマルサイクリング条件は、５５サイクルに対して製造業者（Ｒｏｃｈｅ）が推奨する通りとした。アンプリコンのコンタミネーションをチェックするために、各ランには使用したプローブごとに３連で鋳型対照を含めなかった。サイクル閾値（Ｃｔ）を記録した。データをβ－アクチンを使用して正規化し、２－ΔΔＣＴ法を使用して変換し、対照群に対する倍率変化として示した。

結果
図２に示すように、ＮＣＩＭＢ４３４５４は、回腸でのＴＰＨ１発現の有意な増加をもたらした。

この試験は、クロストリジウム科が、回腸におけるトリプトファンヒドロキシラーゼ－１の調節不全またはその他の異常な発現に関連する障害または状態の治療または予防に有用である可能性があることを示している。

実施例３－クロストリジウム科が短鎖脂肪酸産生に与える影響
要約
この試験は、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株がマウスにおける短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）産生に与える影響を調査した。酢酸、プロピオン酸、吉草酸、酪酸、イソ酪酸及びイソ吉草酸を含むＳＣＦＡは、食物繊維の微生物副産物である。いずれかのＳＣＦＡの増加は、微生物叢の生産性の増加を示唆しており、望ましい形質である。

材料及び方法
方法
雄のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１Ｘ１０^９ＣＦＵのクロストリジウム科ＮＣＩＭＢ４３４５４株の強制経口投与（２００μＬ量）を６日間連続して行った。７日目に、これらの動物を安楽死させた。盲腸を取り出し、秤量し、ＳＣＦＡ分析のために－８０℃で保存した。盲腸内容物を、ＭｉｌｌｉＱ水と混合及びボルテックスし、室温で１０分間インキュベートした。細菌及び他の固形物をペレット化するための遠心分離（１００００ｇ、５分、４℃）及び０．２μｍでの濾過によって上清を得た。それを透明なＧＣバイアルに移し、２－エチル酪酸（Ｓｉｇｍａ）を内部標準として使用した。ＳＣＦＡの濃度は、ＺＢ－ＦＦＡＰカラム（３０ｍｘ０．３２ｍｍｘ０．２５ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備えたＶａｒｉａｎ３５００ＧＣ水素炎イオン化システムを使用して分析した。標準曲線を、酢酸、プロピオン酸、イソ－酪酸、ｎ－酪酸、イソ吉草酸及び吉草酸を含むさまざまな濃度の標準混合物（Ｓｉｇｍａ）で作製した。ピークを、Ｖａｒｉａｎ Ｓｔａｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎバージョン６．０ソフトウェアを使用して統合した。すべてのＳＣＦＡデータは、μｍｏｌ／ｇで表される。

結果
図３は、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株で処理した後のＳＣＦＡの生成を示している。酢酸、酪酸及びプロピオン酸の産生の増加が認められた。これは、クロストリジウム科がＳＣＦＡの産生に寄与する可能性があり、ひいては、微生物叢の生産性の低下に関連する障害または状態の治療または予防に有用である可能性があることを示唆している。

実施例４－クロストリジウム科が脳内の遺伝子発現に与える影響
要約
この試験では、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株が脳内のある特定の目的の遺伝子の発現に与える影響を調査した。オキシトシン作動系（オキシトシン受容体及びバソプレシン受容体）、内分泌系（ミネラルコルチコイド（Ｎｒ３ｃ１）、グルココルチコイド受容体（Ｎｒ３ｃ２）、コルチコステロン放出因子（ＣＲＦ）及び受容体、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ））、免疫系（Ｉｌ－６、ＴＮＦ－α、ＴＬＲ－４）、及び神経伝達物質系（ＮＭＤＡ受容体２Ａ（Ｇｒｉｎ２Ａ）、ＮＭＤＡ受容体２Ｂ（Ｇｒｉｎ２Ｂ）、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットＡ２、ＧＡＢＡＢ受容体サブユニットＢ１、セロトニン２Ｃ）に対するマーカーのｍＲＮＡレベルを、感情的な反応に関与する辺縁系の主要な脳領域である扁桃体、海馬及び前頭前皮質（ＰＦＣ）で評価した。

材料及び方法
方法
雄のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１ｘ１０^９ＣＦＵのクロストリジウム科ＮＣＩＭＢ４３４５４株の強制経口投与（２００μＬ量）を６日間連続して行った。７日目に、これらの動物を安楽死させた。脳を迅速に切除し、解剖し、各脳領域をドライアイス上で急速凍結し、さらなる分析のために－８０℃で保存した。ｍＲＮＡ発現を、実施例２に記載の通り定量化した。

結果
図４に示すように、海馬でのＣＲＦＲ１（Ａ）及びＧｒｉｎ２ｂ（Ｂ）、扁桃体でのＢＤＮＦ（Ｃ）、グルココルチコイド受容体（Ｄ）、ミネラルコルチコイド受容体（Ｅ）及びＧｒｉｎ２Ａ（Ｆ）、ならびにＰＦＣでのＢＤＮＦ（Ｇ）、ＴＬＲ４（Ｈ）、ＣＲＦＲ１（Ｉ）、ミネラルコルチコイド受容体（Ｊ）及びＧＡＢＡ ＢＲ１（Ｋ）の発現が、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株で処理したマウスにおいて、媒体単独での処理と比較して認められた。これは、クロストリジウム科が、脳内のこれらのタンパク質の発現レベルの調節から利益を得る可能性のある障害または状態、例えば、ＣＮＳの疾患及び障害の治療または予防に有用である可能性があることを示している。

実施例５－クロストリジウム科が自閉症スペクトラム障害のモデルにおける行動に与える影響
要約
この試験では、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株が、自閉症スペクトラム障害の環境動物モデル（母児免疫活性化モデル）及び遺伝的動物モデル（Ｂｔｂｒマウス系統）の両方における不安関連行動（高架式十字迷路試験）、社会的行動（３室社会的相互作用試験）、認知能力（新規物体認識）及びうつ病／急性ストレス（強制水泳試験）を含めたいくつかの行動に関するリードアウトに与える影響を調査した。

材料及び方法
ＢＴＢＲマウスモデル
Ｂｔｂｒの動物を、同胞交配により自家繁殖させた。これらの動物から雄の子孫を３週齢で母親から分離し、生きた生物学的製剤または対照の毎日の投与を８週齢で開始した。動物が１１週齢に達した後、行動評価を開始した。年齢を適合させた対照Ｃ５７／Ｂｌ６群を、参照対照群として含めた。

ＭＩＡマウスモデル
雌のＣ５７／Ｂｌ６マウス（８週齢）と年齢を適合させた雄をＨａｒｌａｎ ＵＫから購入した。馴化から１週間後、これらの動物を交配させた。胎齢１２．５日にて、雌に、母児免疫系を活性化するためのウイルス模倣ポリ－ＩＣ注射、または生理食塩水媒体注射のいずれかを施した。これらの動物から雄の子孫を３週齢で母親から分離し、生きた生物学的製剤または対照毎日の投与を８週齢で開始した。動物が１１週齢に達した後、行動評価を開始した。

高架式十字迷路
この装置は、床から１ｍの高さの灰色のプラスチック製十字型迷路からなり、２つの開放（恐怖）走路及び２つの閉鎖（安全）走路（５０×５×１５ｃｍの壁または１ｃｍで壁なし）を含めた。実験は、赤色光（約５ルクス）下で行った。マウスを単独で、迷路の中心に開放走路に向けて（閉鎖走路に直接入るのを回避するため）置き、５分間自由に探索させた。実験は、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（３．１バージョン、Ｎｏｌｄｕｓ，ＴｒａｃｋＳｙｓ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）を使用したさらなるパラメータ分析用に、天井カメラを使用してテープに録画した。不安行動及び自発運動について、それぞれ、かかった時間のパーセンテージ、移動距離及び各走路への入場回数を測定した（走路への入場は、４本の足すべてが走路内部にあるとして定義した）。

社会的行動
社会試験装置は、３部屋のある長方形の箱であった。各部屋は、２０ｃｍ Ｌ×４０ｃｍ Ｗ×２２ｃｍ Ｈであった。仕切り壁には、各部屋へのアクセスを可能にする小さい円形の開口部（直径５ｃｍ）を設けた。底の直径が１０ｃｍ、高さが１３ｃｍ、バーが間隔１．２ｃｍで設けられ、バー間で鼻の接触は可能であるが、攻撃は防ぐ、２つの同一のワイヤのカップ様ケージを両側の部屋の内部に左右対称な位置に設置した。この試験は、各１０分間の３相：１）馴化、２）マウス対物体、３）新規マウス対慣れ親しんだマウスを有した。実験は、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（３．１バージョン、Ｎｏｌｄｕｓ，ＴｒａｃｋＳｙｓ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）を使用したさらなるパラメータ分析用に、天井カメラを使用してテープに録画した。第１相では、試験マウスを中央の部屋に入れ、内部に空の小さいワイヤケージを有するボックス全体を１０分間の馴化期間で探索させた。この馴化期間の後、その試験マウスをその試験ボックスから短時間取り出し、その間に物体を一方の側の部屋に入れ、慣れていない同種の雄のマウス（その試験対象と事前の接触がない）を他方の側の部屋に入れ、両方をワイヤのカップ様ケージで囲った。第２相では、その試験マウスを中央の部屋に入れ、ボックス全体を１０分間探索させた。各部屋の物体またはマウスを探索するのにかかった時間及び各部屋への入場回数を評価した。慣れていないマウスの左側の部屋と右側の部屋への配置は、試行間で体系的に交代した。入場は、４本の足すべてが１つの部屋にあるとして定義した。第３相では、物体を新規マウスの役割を果たす慣れていないマウスと交換し、他方の部屋では、第２相で使用した同じマウスを維持し、これが今度は慣れ親しんだマウスの役割を果たした。試行後ごとに、すべての部屋及びカップ様ワイヤケージを１０％エタノールで洗浄し、乾燥させて数分間換気し、嗅覚の手がかりのバイアスを防ぎ、消毒を確保した。生まれつきの偏側嗜好がないことは、最初の１０分間の全活動領域への馴化の間に確認した。対照動物は、無生物よりも同種のマウスに自然に関心を有する（社交性）。同様に、対照動物は、すでに交流したマウスよりも、新規な慣れてないマウスとの交流により多くの時間を費やす。ここで使用されているいくつかの動物モデルは、この社会的パラダイムに欠陥を有する。

新規物体認識
マウスを、灰色のプラスチック製の長方形のボックス（４０×３２×２３ｃｍ、Ｌ×Ｗ×Ｈ）の中央に活動領域の高さで６０ルクスの薄暗い光の下に１０分間置いた。２４時間後、マウスをボックス内に２つの同一の物体とともに合計１０分間置いた（習得期）。２４時間後、これら２つの同一の物体のうちの１つを新規物体で置き換え、マウスをこれらサンプル物体の向かい側の壁の中点でこのボックスの中央に合計１０分間置いた（保持期）。各実験の前に、動物を試験室に３０分間順化させた。各試行の間に手がかりの臭いがしないように、ボックス及び物体を１０％アルコールで洗浄した。実験は、さらなるパラメータ分析用に、天井カメラを使用してテープに録画した。口、鼻もしくは足との接触を含めた物体との直接的な接触または規定の最小距離を相互作用としてカウントした。対照動物は、探索する時間を有した物体と新たな物体を区別する。

強制水泳
マウスを単独で、１５ｃｍの深さの水（２５±０．５℃）を入れた透明ガラスシリンダー（２４×直径２１ｃｍ）に入れた。各動物間で水を交換した。この試験を６分間続け、実験を数値式（ｎｕｍｅｒｉｃ）三脚固定カメラを使用してテープに録画した。条件が分からない実験者が、データをさらにそれらのビデオを使用して２回採点（Ｖｉｄｅｏ Ｍｅｄｉａ Ｐｌａｙｅｒソフトウェア）し、平均した。不動潜時を記録した。不動時間（秒）をこの試験の最後の４分間測定した。不動は、頭を水面上に維持するためのわずかな動きを除いて動きが全くないこととして定義される。不動の増加は、動物がその状況に身を任せた（学習性無力感）抑うつ様行動の増加を意味する。

方法
８週齢から、動物に、毎日ＰＢＳ、またはＰＢＳ中１ｘ１０^９ＣＦＵ／ｍＬに調製した生きた生物学的製剤を強制経口投与した。行動評価の間、投薬を毎日続けた。行動評価試験は、細菌の投与開始後４～７週目に実施した（１１～１４週齢の動物）。具体的には、社会的行動及び高架式十字迷路試験を５週目に行い、新規物体認識試験を６週目に行い、強制水泳試験を７週目に行った。

結果
図５に示すように、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株で処理したＢｔｂｒマウスは、媒体を投与したマウスと比較して、開放走路で過ごす時間が短かった（図５Ｂ）。図６は、この細菌株での処理により、社会的行動の増加ももたらされ、ＭＩＡマウスは、非社会的刺激の部屋よりも有意に多くの時間を動物のいる部屋で過ごした。（図６Ｅ）。図８Ｂに示すように、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株による処理は、認知能力にも正の効果をもたらし、Ｂｔｂｒマウスは、慣れ親しんだ物体よりも新規物体との交流に有意に多くの時間を費やした。最後に、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株での処理により、抑うつ様行動も減少し、ＢｔｂｒマウスとＭＩＡマウスの両方で、有意に短縮された不動時間を過ごした。（図８）。総合すると、これらの結果は、クロストリジウム科が、治療、例えば、自閉症、不安及びうつ病等のＣＮＳの障害の治療または予防に有用である可能性があることを示している。

実施例６－クロストリジウム科が自閉症スペクトラム障害のモデルにおける脳幹のモノアミンレベルに与える影響
要約
この試験では、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株が自閉症スペクトラム障害のＢｔｂｒ及びＭＩＡマウスモデルにおける脳幹のモノアミンレベルに与える影響を調査した。脳幹は、セロトニン及びノルアドレナリンを含めた脳のすべての主要な神経伝達物質系の多くの細胞体を網羅している。

材料及び方法
マウスモデル
Ｂｔｂｒ及びＭＩＡマウスモデルは、実施例５に記載の通りに生成及び維持した。

方法
動物に、毎日ＰＢＳ、またはＰＢＳ中１ｘ１０^９ＣＦＵ／ｍＬに調製した生きた生物学的製剤を強制経口投与した。１４週間後、これらの動物を断頭によりサクリファイスし、神経伝達物質の濃度を脳幹由来のサンプルでＨＰＬＣにより分析した。簡潔には、脳幹組織を、内部標準として４ｎｇ／４０μｌのＮ－メチル５－ＨＴ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＫ）を混ぜた５００μｌの冷却した移動相で超音波処理した。この移動相は、０．１Ｍのクエン酸、５．６ｍＭのオクタン－１－スルホン酸（Ｓｉｇｍａ）、０．１Ｍのリン酸二水素ナトリウム、０．０１ｍＭのＥＤＴＡ（Ａｌｋｅｍ／Ｒｅａｇｅｃｏｎ，Ｃｏｒｋ）及び９％（ｖ／ｖ）のメタノール（Ａｌｋｅｍ／Ｒｅａｇｅｃｏｎ）を含み、４Ｎの水酸化ナトリウム（Ａｌｋｅｍ／Ｒｅａｇｅｃｏｎ）を使用してｐＨ２．８に調整した。次にホモジネートを４℃にて２２，０００×ｇで１５分間遠心分離し、その上清４０μｌを、ＳＣＬ １０－Ａｖｐシステムコントローラー、ＬＥＣＤ ６Ａ電気化学検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、ＬＣ－１０ＡＳポンプ、ＣＴＯ－１０Ａオーブン、ＳＩＬ－１０Ａオートインジェクター（サンプルクーラーは４０℃に維持）及びオンラインＧａｓｔｏｒｒ Ｄｅｇａｓｓｅｒ（ＩＳＳ，ＵＫ）からなるＨＰＬＣシステムに注入した。分離には、３０℃に維持した逆相カラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６ ｕ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用した（流量０．９ｍｌ／分）。ガラス状炭素作用電極とＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極（Ｓｈｉｍｄａｚｕ）を組み合わせて＋０．８Ｖで操作し、生成したクロマトグラムをＣｌａｓｓ－ＶＰ５ソフトウェア（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を使用して分析した。神経伝達物質を、サンプル分析中に定期的に実行される標準注入によって決定される特徴的な保持時間によって識別した。分析対象物のピーク高さと内部標準の比を測定し、標準注入と比較した。結果は、組織の新鮮重量１ｇあたりの神経伝達物質のｎｇとして表した。

結果
図９に示すように、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株を投与したマウスでは、脳幹内のある特定のモノアミンレベルが変化した。Ｂｔｂｒマウスは、媒体を投与した動物と比較して、有意にノルアドレナリンレベルが高く、セロトニンレベルが低く（それぞれ、図９Ａ及びＢ）、ＭＩＡマウスでは、セロトニンレベルが低下した（図９Ｅ）。これは、クロストリジウム科がこれらの神経伝達物質系の調節不全に関連する障害、例えば、自閉症等のＣＮＳの障害の治療または予防に有用であることを示唆している。

実施例７－クロストリジウム科が自閉症スペクトラム障害のモデルの扁桃体における遺伝子発現に与える影響
要約
この試験では、クロストリジウム科のＮＣＩＭＢ４３４５４株がＢｔｂｒ及びＭＩＡマウスの脳内のある特定の目的の遺伝子の発現に与える影響を調査した。オキシトシン作動系（オキシトシン受容体及びバソプレシン受容体）、内分泌系（ミネラルコルチコイド（Ｎｒ３ｃ１）、グルココルチコイド受容体（Ｎｒ３ｃ２）、コルチコステロン放出因子（ＣＲＦ）及び受容体、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ））、免疫系（Ｉｌ－６、ＴＮＦ－α、ＴＬＲ－４）、及び神経伝達物質系（ＮＭＤＡ受容体２Ａ（Ｇｒｉｎ２Ａ）、ＮＭＤＡ受容体２Ｂ（Ｇｒｉｎ２Ｂ）、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットＡ２、ＧＡＢＡＢ受容体サブユニットＢ１、セロトニン２Ｃ）に対するマーカーのｍＲＮＡレベルを扁桃体で評価した。

材料及び方法
マウスモデル
Ｂｔｂｒ及びＭＩＡマウスモデルは、実施例５に記載の通りに生成及び維持した。

方法
動物に、毎日ＰＢＳ、またはＰＢＳ中１ｘ１０^９ＣＦＵ／ｍＬで調製した生きた生物学的製剤を強制経口投与した。１４週間後、これらの動物を断頭によりサクリファイスした。脳を迅速に切除し、解剖し、各脳領域をドライアイス上で急速凍結し、さらなる分析のために－８０℃で保存した。ｍＲＮＡ発現を、実施例２に記載の通り定量化した。

結果
図１０Ａに示すように、クロストリジウム科を投与したＢｔｂｒマウスは、扁桃体におけるＣＲＦ２Ｒのレベルの上昇を示した。この細菌による処理はまた、生理食塩水を投与したマウスと比較して、ＭＩＡマウスの扁桃体における５ＨＴＡＲ、ＯＸＴＲ、Ｇｒｉｎ２ａ（それぞれ、図１０Ｂ、Ｃ及びＤ）の発現レベルの有意な増加と関連していた。これらの結果は、この細菌株が、脳内のこれらのタンパク質の発現レベルの調節から利益を得る可能性のある障害または状態、例えば、ＣＮＳの疾患及び障害の治療または予防に有用であることを示している。

実施例８－クロストリジウム科がＩＬ－６分泌に与える影響
ＮＣＩＭＢ４３４５４の無細菌細胞上清を次のように培養した：１００μＬのリサーチセルバンクバイアルを使用して、１０ｍＬのＹＣＦＡ＋ブロスに接種した。その培養物を嫌気性ワークステーションにて３７℃で終夜インキュベートした。各終夜培養物を使用して、１０％の継代培養物を含む１０ｍＬの新鮮な増殖培地を入れた５本のハンゲートチューブに接種した。培養チューブを初期定常期に達するまでインキュベートし、その後、以下のように無細胞上清（ＣＦＳ）を回収した。個々の培養チューブを合わせ、細菌密度（Ｏ．Ｄ．６００ｎｍ）を記録した。ＳＮ１９３の無細胞上清を、遠心分離（５０００ｘｇで１５分間）及び０．４５μｍに続いて０．２２μｍのフィルターを通した濾過によって得た。

その上清を、リポ多糖（ＬＰＳ）で処理した後のヒト神経膠芽腫星状細胞腫Ｕ３７３細胞における抗炎症反応を誘導する能力についてスクリーニングした。処理から２４時間後に、炎症性サイトカインＩＬ－６の分泌をＥＬＩＳＡによって測定した。それらの結果を図１１にグラフで示す。Ｕ３７３細胞は、ＬＰＳに反応してかなりの量のＩＬ－６を分泌した。ＮＣＩＭＢ４３４５４は、ＬＰＳで及びＬＰＳなしで処理した後のＵ３７３細胞におけるＩＬ－６の強力な低下を示した。

実施例９－クロストリジウム科がサイトカイン分泌に与える影響
ＮＣＩＭＢがマウス脾細胞からのサイトカイン分泌に与える影響を、マルチプレックステクノロジーを使用して評価した。ＮＣＩＭＢ４３４５４の上清を、実施例８と同じ方法で調製した。脾細胞は、６～８週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスから分離した脾臓から新たに調製した。

脾細胞を、９６ウェルのプレートに、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン及び１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５５μＭのβ－メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０中、９００，０００細胞／ウェルでプレーティングし、静止または１０％細菌培地ＹＣＦＡ＋（ブランク培地）もしくは１０％無細胞細菌上清で刺激し、その後ＣＯ２インキュベータにて３７℃で７２時間インキュベートした。その後、無細胞上清を回収し、４℃にて５００ｇで５分間沈降させた。その後サンプルを回収し、サイトカイン分析用に－８０℃で保存した。

サイトカインの定量化は、製造業者の推奨（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に従って、マルチプレックスマウスＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘマルチプレックスイムノアッセイを使用して行った。簡潔には、５０μｌの無細胞共培養上清を、ＭＡＧＰＩＸ（登録商標）ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ（登録商標）システム（Ｌｕｍｉｎｅｘ）とｘＰＯＮＥＮＴソフトウェア（Ｌｕｍｉｎｅｘ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を使用したサイトカインの定量化に使用した。ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ（登録商標）アナリストソフトウェア（Ｍｅｒｃｋ）を使用して、５パラメータのロジスティック曲線とバックグラウンド減算を使用してデータを分析し、平均蛍光強度をｐｇ／ｍｌ値に換算した。

観察されたＮＣＩＭＢ４３４５４無細胞上清のＩＬ－１０及びＩＬ－２２（図１２）ならびにＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β及びＲＡＮＴＥＳ（図１３）に対する効果、ならびにＮＣＩＭＢ４３４５４無細胞上清の存在は、これらサイトカインすべての増加と相関していた。

配列
配列番号１－受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株の１６ＳリボソームＲＮＡ
ＣＴＴＣＧＧＣＣＧＣＧＣＣＣＣＴＴＴＧＣＡＧＴＴＡＧＧＣＴＡＣＧＧＡＣＴＴＣＧＧＧＴＧＴＴＣＣＣＧＡＣＴＣＴＣＡＴＧＧＴＧＴＧＡＣＧＧＧＣＧＧＴＧＴＧＴＡＣＡＡＧＧＣＣＣＧＧＧＡＡＣＧＴＡＴＴＣＡＣＣＧＣＧＧＣＡＴＧＣＴＧＡＴＣＣＧＣＧＡＴＴＡＣＴＡＧＣＧＡＴＴＣＣＧＡＣＴＴＣＡＴＡＣＡＧＧＣＧＧＧＴＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＴＣＣＧＡＡＣＴＧＧＧＡＣＧＧＣＴＴＴＴＡＧＧＧＧＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＣＴＣＧＣＧＧＣＴＴＴＧＣＣＴＣＣＣＴＣＴＧＴＴＡＡＣＣＧＣＣＡＴＴＧＴＡＧＴＡＣＧＴＧＴＧＴＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＡＴＡＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＴＧＡＴＴＴＧＡＣＧＴＣＧＴＣＣＣＣＡＣＣＴＴＣＣＴＣＣＧＴＴＴＴＧＴＣＡＡＣＧＧＣＡＧＴＣＴＣＧＣＴＡＧＡＧＴＧＣＴＣＴＴＧＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴＡＡＣＡＡＴＡＡＧＧＧＴＴＧＣＧＣＴＣＧＴＴＧＣＧＧＧＡＣＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＴＣＴＣＡＣＧＡＣＡＣＧＡＧＣＴＧＡＣＧＡＣＡＡＣＣＡＴＧＣＡＣＣＡＣＣＴＧＴＣＴＣＴＡＣＴＴＴＣＣＣＣＧＡＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＡＴＣＣＡＴＣＴＣＴＧＧＴＴＣＧＴＴＡＧＴＡＧＧＡＴＧＴＣＡＡＧＣＣＣＴＧＧＴＡＡＧＧＴＴＣＴＴＣＧＣＧＴＴＧＣＴＴＣＧＡＡＴＴＡＡＡＣＣＡＣＡＴＡＣＴＣＣＡＣＣＧＣＴＴＧＴＧＣＧＧＧＣＣＣＣＣＧＴＣＡＡＴＴＣＣＴＴＴＧＡＧＴＴＴＣＡＡＣＣＴＴＧＣＧＡＴＣＧＴＡＣＴＣＣＣＣＡＧＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＴＧＣＧＴＴＡＧＣＴＧＣＧＧＣＡＣＧＧＡＧＧＧＧＧＴＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＡＣＣＴＡＧＴＡＴＣＣＡＴＣＧＴＴＴＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＣＴＡＣＣＡＧＧＧＴＡＴＣＴＡＡＴＣＣＴＧＴＴＴＧＣＴＣＣＣＣＡＣＧＣＴＴＴＣＧＣＧＣＣＴＣＡＧＣＧＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＣＧＣＣＴＴＣＧＣＣＡＣＴＧＧＴＧＴＴＣＣＴＣＣＧＴＡＴＡＴＣＴＡＣＧＣＡＴＴＴＣＡＣＣＧＣＴＡＣＡＣＡＣＧＧＡＡＴＴＣＣＧＡＴＴＧＣＣＴＣＴＣＣＧＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＴＡＣＡＧＴＴＴＣＡＡＡＴＧＣＡＧＧＣＴＡＴＧＧＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＴＡＧＴＴＴＴＣＡＣＡＴＣＴＧＡＣＴＴＧＣＡＧＴＣＣＣＧＣＣＴＡＣＡＣＧＣＣＣＴＴＴＡＣＡＣＣＣＡＧＴＡＡＡＴＣＣＧＧＡＴＡＡＣＧＣＴＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＧＴＡＧＴＴＡＧＣＣＧＴＧＧＣＴＴＡＴＴＣＡＡＣＡＧＧＴＡＣＣＧＴＣＡＣＴＴＧＣＴＴＣＧＴＣＣＣＴＧＴＴＡＡＡＡＧＡＡＧＴＴＴＡＣＡＡＣＣＣＧＡＡＡＧＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＴＣＡＣＧＣＧＧＣＧＴＴＧＣＴＧＧＧＴＣＡＧＧＣＴＴＧＣＧＣＣＣＡＴＴＧＣＣＣＡＡＴＡＴＴＣＣＣＣＡＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＧＴＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＣＣＧＴＧＴＣＴＣＡＧＴＣＣＣＡＡＴＧＴＧＧＣＣＧＧＣＣＡＡＣＣＴＣＴＣＡＧＴＣＣＧＧＣＴＡＣＴＧＡＴＣＧＴＣＧＡＣＴＴＧＧＴＧＧＧＣＣＧＴＴＡＣＣＣＣＧＣＣＡＡＣＴＡＴＣＴＡＡＴＣＡＧＡＣＧＣＧＡＧＴＣＣＡＴＣＴＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＡＡＴＣＴＴＴＧＡＴＡＴＣＡＧＴＧＣＣＡＴＧＣＧＡＣＡＣＣＡＡＴＡＴＧＴＣＡＴＧＣＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＣＡＧＴＴＴＴＣＡＣＴＧＴＧＴＴＡＴＴＣＣＣＣＡＣＴＣＣＡＡＧＧＣＡＧＧＴＴＡＣＴＣＡＣＧＣＧＴＴＡＣＴＣＡＣＣＣＧＴＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＡＣＡＧＣＣＡＡＴＴＣＣＡＴＴＧＴＣＣＧＡＡＡＡＣＴＣＴＴＴＣＣＴＴＧＧＣＧＴＣＣＧＴＣＧＡＣＴＧＣ

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［５５］Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）．
［５６］Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｂｉｒｄｉ，Ｋ．Ｓ．ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９７）
［５７］Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）（２００２）Ｓｈｏｒｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）．
［５８］ＰＣＲ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ｓｅｒｉｅｓ），２ｎｄ ｅｄ．（Ｎｅｗｔｏｎ ＆ Ｇｒａｈａｍ ｅｄｓ．，１９９７，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ）
［５９］Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ３０
［６０］Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２－４８９．

Claims (22)

1. 治療に使用するためのクロストリジウム科の細菌株を含む組成物であって、前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９７．５％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、前記組成物。
2. 前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、請求項１に記載の使用のための組成物。
3. 中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法に使用するための、クロストリジウム科の細菌株を含む組成物。
4. 前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９５％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、請求項３に記載の使用のための組成物。
5. 前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、請求項３または請求項４に記載の使用のための組成物。
6. 前記中枢神経系の障害または状態が、微生物叢－腸脳軸によって媒介される、請求項１～５のいずれかに記載の使用のための組成物。
7. 自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、小児発達障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、大うつ病性障害、うつ病、季節性情動障害、不安障害、慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、双極性障害、精神病、気分障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性痛、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、ギランバレー症候群、ＣＮＳ組織のウイルス及び／または細菌感染、脳損傷、脳卒中及び髄膜炎からなる群から選択される障害または状態を治療または予防する方法に使用するためのものである、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
8. 前記障害または前記状態が、自閉症スペクトラム障害である、請求項７に記載の使用のための組成物。
9. 自閉症を低減または予防する方法に使用するためのものである、請求項８に記載の使用のための組成物。
10. 前記細菌株が、受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託された株である、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
11. 細菌株を含む組成物であって、前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９７．５％、９８％、９９％、９９．５％もしくは９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するか、または前記細菌株が、配列番号１によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有し、治療に使用するための、前記組成物。
12. 細菌株を含む組成物であって、前記細菌株が、配列番号１と少なくとも９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％もしくは９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するか、または前記細菌株が、配列番号１によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有し、中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法に使用するための、前記組成物。
13. 経口投与用である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
14. １または２以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
15. 前記細菌株が、凍結乾燥される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
16. 前記細菌株が、生存能力があり、前記腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる、請求項１～１５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
17. 前記細菌株が病原性ではない、請求項１～１６のいずれかに記載の組成物。
18. 前記細菌株が、クロストリジウムディフィシル、クロストリジウムボツリナムまたはクロストリジウムパーフィンジェンスではない、請求項１～１７のいずれかに記載の組成物。
19. 受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株、またはその派生物の細胞。
20. 請求項１９に記載の細胞及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。
21. 治療に使用するための請求項１９に記載の細胞または請求項２０に記載の組成物。
22. 受託番号ＮＣＩＭＢ４３４５４として寄託されたクロストリジウム科の株、またはその派生物の生物学的に純粋な培養物。
    

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