JP2023506740A - ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト - Google Patents

ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト Download PDF

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Abstract

ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ4（ｎｉＡＣｈＲ Ｍ4）のアンタゴニストとして有用であり得る置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール化合物が本明細書に開示される。化合物を製造する方法、化合物を含む医薬組成物並びに化合物及び組成物を使用して障害を治療する方法も本明細書に開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／９４６，００９号に対する優先権を主張し、この出願は、その全体が参照により組み込まれる。
政府の利益についての声明
本発明は、国防総省（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｆｅｎｓｅ）から交付された助成金Ｗ８１ＸＷＨ－１９－１－０３５５の下で、政府の支援を受けて実施された。政府は本発明に関して一定の権利を有する。
本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する障害を治療するための化合物、組成物及び方法に関する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢の関数として有病率が増加する、２番目に最も一般的な神経変性疾患である。さらに、早期発症ＰＤも増加している。ＰＤの顕著な特徴は、黒質（ＳＮ）及び基底核（ＢＧ）におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性変性及び損失であり、寡動、振戦、硬直、歩行機能障害及び姿勢不安定を含む顕著な運動症状をもたらす。現在、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）は、運動症状を治療するための標準治療であるが、それは、治癒的ではなく、長期使用によりＬ－ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を引き起こす可能性がある。
Ｌ－ＤＯＰＡ以前には、抗コリン作動性を有する化合物が好ましいＰＤ治療方法であった。コリン作動性ニューロンは、ＢＧ運動回路の重要な神経調節制御を提供する。基底核経路に対するコリン作動性経路の作用は、複雑であるが、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の活性化は、一般に、ドーパミン（ＤＡ）シグナル伝達に対抗する作用を有する。例えば、ｍＡＣｈＲアゴニストは、ＤＡ放出を阻害し、ＤＡレベル及びシグナル伝達を増加させる薬物の複数の行動効果を阻害する。興味深いことに、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）アンタゴニストは、ＰＤのための最初に利用可能な治療であり、この障害の治療のために依然として広く使用されている。ｍＡＣｈＲアンタゴニストの作用に関する多くの研究は、ランダム化比較試験が導入される前に実施されたが、最近の十分に制御された二重盲検クロスオーバー設計研究は、ｍＡＣｈＲアンタゴニストを受けている患者での運動機能の複数の局面における有意な改善を実証する。残念ながら、ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、多数の末梢性有害作用並びに錯乱及び重度の認知障害を含む、それらの臨床的有用性を厳しく制限する多数の用量制限有害作用を有する。
ｍＡＣｈＲアンタゴニストに関連した有害作用は、許容され得る用量を制限するため、以前の臨床研究は、ｍＡＣｈＲアンタゴニストの用量が、これらの薬剤の抗パーキンソン病効果に関与する特異的ｍＡＣｈＲサブタイプのより完全な遮断を達成するために増加され得る場合に達成され得る効力を過小評価し得る。ｍＡＣｈＲは、Ｍ1～Ｍ5と呼ばれる５つのサブタイプを含む。スコポラミンなどの利用可能なｍＡＣｈＲアンタゴニストは、これらのサブタイプにわたって非選択的であり、それらの有害作用の多くは、抗パーキンソン病活性に関与しないｍＡＣｈＲサブタイプによって媒介される可能性が高い。したがって、個々のｍＡＣｈＲに対してより選択的なプロファイルを有する化合物は、ＰＤ及びジストニアなどの関連障害において利点を提供し得る。例えば、いくつかの研究は、Ｍ4 ｍＡＣｈＲサブタイプが基底核運動機能のｍＡＣｈＲ調節において支配的な役割を果たし得ることを示している。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023506740000001
 （式中、
Ｇ1は、
Figure 2023506740000002
 であり；
Ｒ1aは、Ｇ1a又はハロゲンであり；
Ｇ1aは、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はＣ3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ1aは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、－ＯＲ10、－Ｎ（Ｒ10）2、－ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ10、－ＣＯＮＲ10Ｒ10、－ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、－Ｃ1~3アルキレン－ＯＲ10、Ｃ3~6シクロアルキル、及び－Ｃ1~3アルキレン－Ｃ3~6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1bは、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ジフルオロアルキル、－ＯＣ1~4アルキル、－ＯＣ1~4フルオロアルキル、－ＯＣ3~6シクロアルキル、－ＯＣＨ2Ｃ3~6シクロアルキル、－ＳＯ2Ｃ1~4アルキル、－ＳＯ2Ｃ3~6シクロアルキル、フェニル、又はＣ3~6シクロアルキルであり、ここで、フェニル及び各Ｃ3~6シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、－ＯＣ1~4アルキル、及び－ＯＣ1~4ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1cは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4フルオロアルキル、又はＣ3~6シクロアルキルであり；
Ｒ10は、各出現において、独立して水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、Ｃ3~4シクロアルキル、又はＣ1~3アルキレン－Ｃ3~4シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ10は、２つのＲ10が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；
Ｒ11は、各出現において、独立して、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、Ｃ3~4シクロアルキル、又は－Ｃ1~3アルキレン－Ｃ3~4シクロアルキルであり；
Ｒは、水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~4シクロアルキル、又は－Ｃ1~3アルキレン－Ｃ3~4シクロアルキルであり；
Ｒ3は、Ｇ2、－Ｌ1－Ｇ2、－Ｌ2－Ｇ2、－Ｌ2－Ｌ1－Ｇ2、－Ｃ2~6アルキレン－Ｒ3a、又はＣ3~7アルキルであり；
Ｌ1は、Ｃ1~5アルキレンであり；
Ｌ2は、１，１－シクロプロピレンであり；
Ｇ2は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又は６員アレンに縮合していてもよいＣ3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ2は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、－ＯＲ13、－Ｎ（Ｒ13）2、－Ｃ1~3アルキレン－ＯＲ13、及び－Ｃ1~3アルキレン－Ｎ（Ｒ13）2からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3aは、－ＯＲ14又は－Ｎ（Ｒ14）2であり；
Ｒ13及びＲ14は、各出現において、独立して水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、Ｃ3~4シクロアルキル、又はＣ1~3アルキレン－Ｃ3~4シクロアルキルであり、ここで、代替的に、２つのＲ13若しくは２つのＲ14は、２つのＲ13若しくは２つのＲ14が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成する）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ｍＡＣｈＲ Ｍ4の拮抗から利益を受ける対象の障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を、上記対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ4に拮抗する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を、それが必要な対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、対象におけるｍＡＣｈＲ Ｍ4の拮抗に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療を目的とする医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ4に拮抗するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物、及び使用説明書を含むキットを提供する。
本明細書には、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ4（ｍＡＣｈＲ Ｍ4）のアンタゴニストである化合物、その化合物を製造する方法、その化合物を含む医薬組成物、並びにその化合物及び医薬組成物を用いて障害を治療する方法が開示される。化合物には、置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール化合物が含まれる。
１．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が定義を含めて優先される。好ましい方法及び材料が以下に記載されるが、本明細書に記載したものと類似の又は均等な方法及び材料を本明細書の実施又は試験において使用することができる。本明細書で言及したすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示した材料、方法及び実施例は、実例に過ぎず、限定的であることを意図されない。
用語「含む」、「含まれる」、「有すること」、「有する」、「することができる」、「含有する」及びその異形は、本明細書で使用する場合、追加の作用又は構造の可能性を排除しない、制約のない移行する句、用語又は単語であることが意図される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈によって他に明確に指示しない限り複数の指示内容が含まれる。本開示は、明確に説明してもしなくても、本明細書で提供される実施形態又は要素を「含む」、「それからなる」及び「それから本質的になる」他の実施形態も意図する。
量に関連して使用される修飾語句「約」は、表示された値を含んでおり、文脈によって決まる意味を有する（例えば、これは、特定の量の測定に伴う最小の程度の誤差を含む）。修飾語句「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を明らかにするものとみなされるべきである。例えば、表現「約２～約４」は、範囲「２～４」も開示する。用語「約」は、示された数のプラスマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示すことができ、「約１」は、０．９～１．１を意味することができる。四捨五入などの「約」の他の意味は、文脈から明らかであり得、したがって、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味することができる。
具体的な官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。本開示の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５th Ｅｄ．（表紙裏）に従って同定され、具体的な官能基は、概して、その中に記載されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般原則並びに具体的な官能基及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５th Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７（これらのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、基－Ｏ－アルキルを指す。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、直鎖又は分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「Ｃ1-6アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ1-4アルキル」は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味する。
用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。
用語「アルコキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素に由来する二価の基を指す。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、－ＣＨ2－、－ＣＤ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－Ｃ（ＣＨ3）（Ｈ）－、－Ｃ（ＣＨ3）（Ｄ）－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、及び－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－が挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアミノ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアルキル基を意味する。
用語「アミド」は、本明細書で使用する場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－又はＮＲＣ（Ｏ）－（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。
用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアミノ基を意味する。
用語「アミノ」は、本明細書で使用する場合、－ＮＲxＲy（式中、Ｒx及びＲyは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。アミノアルキル基又はアミノが２つの他の部分を共に付加するいずれかの他の部分の場合、アミノは、－ＮＲx－（式中、Ｒxは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）であり得る。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、フェニル、又は親分子部分に付加され、且つシクロアルカン基と縮合した（例えば、アリールは、インダン－４－イルであり得る）、６員アレン基と縮合した（即ち、アリールは、ナフチルである）、又は非芳香族複素環と縮合した（例えば、アリールは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルであり得る）フェニルを指す。用語「フェニル」は、置換基を指す場合に用いられ、用語「６員アレン」は、縮合環を指す場合に用いられる。６員アレンは、単環式（例えば、ベンゼン又はベンゾ）である。アリールは、単環式（フェニル）又は二環式（例えば、９～１２員融合二環系）であり得る。
用語「シアノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。
用語「シアノフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。
用語「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」は、本明細書で使用する場合、環員として全て炭素原子と、０個の二重結合を含む飽和環系を指す。用語「シクロアルキル」は、本明細書では、置換基として存在する場合のシクロアルカンを指すために用いられる。シクロアルキルは、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、縮合二環式シクロアルキル（例えば、デカヒドロナフタレニル）、又は架橋シクロアルキル（環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により連結されている）（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）であり得る。シクロアルキルの代表例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」は、本明細書で使用する場合、環員として全て炭素原子と、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、且つ、環ごとに５～１０個の炭素原子を好ましくは有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。用語「シクロアルケニル」は、本明細書では、置換基として存在する場合のシクロアルケンを指すために用いられる。シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）、縮合二環式（例えば、オクタヒドロナフタレニル）、又は架橋シクロアルケニル（環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により連結されている）（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）であり得る。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。
用語「カルボシクリル」は、「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」を意味する。用語「炭素環」は、「シクロアルカン」又は「シクロアルケン」を意味する。用語「カルボシクリル」は、置換基として存在する場合の「炭素環」を指す。
用語「１，１－カルボシクリレン」は、シクロアルキルに由来するジェミナル二価基を指す。代表例として、１，１－Ｃ3~6シクロアルキレン（即ち、
Figure 2023506740000003
 ）がある。別の例は、１，１－シクロプロピレン（即ち、
Figure 2023506740000004
 ）である。
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例としては、限定はされないが、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びトリフルオロプロピル（３，３，３－トリフルオロプロピルなど）が挙げられる。
用語「ジフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、２個の水素原子がフッ素によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。ジフルオロアルキルの代表例としては、ジフルオロメチル及びジフルオロエチルが挙げられる。
用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルコキシの代表例としては、限定はされないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のハロアルキル基を意味する。
用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのシクロアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表例としては、限定はされないが、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アミド及び硫化アルキルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族単環式ヘテロ原子含有環（単環式ヘテロアリール）又は少なくとも１つの単環式ヘテロ芳香環を含む二環式環系（二環式ヘテロアリール）を指す。用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、置換基として存在する場合のヘテロアレンを指すために用いられる。単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子）を含有する５又は６員環である。５員の芳香族単環式環は、２つの二重結合を有し、６員の芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、８～１２員環系であり、そうしたものとして、縮合二環式ヘテロ芳香環系（即ち、１０π電子系）、例えば、６員アレンと縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、キノリン－４－イル、インドール－１－イル）、単環式ヘテロアレンと縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、ナフチリジニル）、及び単環式ヘテロアレンと縮合したフェニル（例えば、キノリン－５－イル、インドール－４－イル）が挙げられる。二環式ヘテロアリール／ヘテロアレン基は、４つの二重結合を有し、且つ、完全芳香族１０π電子系に孤立電子対を付与する少なくとも１つのヘテロ原子を有する９員縮合二環式ヘテロ芳香環系、例えば、環接合部に窒素原子を有する環系（例えば、イミダゾピリジン）及びベンゾオキサジアゾリルなどを含む。二環式ヘテロアリールはまた、１つのヘテロ芳香環と１つの非芳香環からなる縮合二環系、例えば、単環式炭素環に縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル）、又は単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジニル）なども含む。二環式ヘテロアリールは、芳香環原子において親分子部分に付着される。ヘテロアリールの他の代表的な例としては、限定はされないが、インドリル（例えば、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－４－イル）、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルが含まれる）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イル）、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル（例えば、トリアゾール－４－イル）、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール－４－イル）、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル（例えば、インダゾール－４－イル、インダゾール－５－イル）、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル、及びチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イルが挙げられる。
用語「複素環」又は「複素環の」は、本明細書で使用する場合、単環式複素環、二環式複素環、又は三環式複素環を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、本明細書では、置換基として存在する場合の複素環を指すために用いられる。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７又は８員環である。３又は４員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含有する。５員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。６員環は、０、１又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。７及び８員環は、０、１、２又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。単環式複素環の代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、６員アレンと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルカンと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケンと縮合した単環式複素環、又は単環式複素環と縮合した単環式複素環、又は単環式ヘテロアレン、若しくはスピロ複素環基、若しくは架橋単環式複素環系（ここで、環の２個の非隣接原子は、１、２、３若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている）と縮合した単環式複素環である。二環式ヘテロシクリルは、非芳香環原子（例えば、インドリン－１－イル）において親分子部分に結合されている。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定はされないが、クロマン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾチン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル、イソインドリン－２－イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、及び３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニルが挙げられる。三環式複素環は、６員アレンと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルカンと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルケンと縮合した二環式複素環、又は単環式複素環と縮合した二環式複素環、又は二環式環の２個の非隣接原子が１、２、３若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結された二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、限定はされないが、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。これらの単環式、二環式及び三環式ヘテロシクリルは、非芳香環原子において親分子部分に連結される。
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、－ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語は、具体的な事例において当該基に存在する原子の数を示す記号（例えば、「Ｃ1~4アルキル」、「Ｃ3~6シクロアルキル」、「Ｃ1~4アルキレン」）がその前に置かれる場合がある。これらの記号は、当業者により一般に理解されているのと同様に使用される。例えば、添え字の数字が続く「Ｃ」という表現は、それに続く基に存在する原子の数を示す。従って、「Ｃ3アルキル」は、３つの炭素原子を含むアルキル基である（即ち、ｎ－プロピル、イソプロピル）。「Ｃ1~4」のように、範囲が付与される場合には、それに続く基のメンバーは、示される範囲内の任意の数の炭素原子を有し得る。「Ｃ1~4アルキル」は、例えば、どのような構成（即ち、直鎖又は分岐）であっても、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
用語「置換される」は、水素ではない１個以上の置換基でさらに置換される可能性がある基を指す。置換基としては、限定はされないが、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート及びアシルが挙げられる。
本明細書に記載した化合物について、原子及び置換基の認められた価数に従って、選択及び置換により、安定な化合物（例えば、これは、再編成、環化、脱離などによるものなどの転換を自然発生的に受けない）がもたらされるように、その基及び置換基を選択することができる。
本明細書で使用される用語「ｍＡＣｈＲ Ｍ4受容体アンタゴニスト」は、例えば、動物、特に哺乳動物（例えば、ヒト）において、ｍＡＣｈＲ Ｍ4に直接的又は間接的に拮抗する任意の外因的に投与される化合物又は薬剤を指す。
本明細書の数値範囲の列挙について、それぞれその間にある数が同じ程度の精度で明確に意図される。例えば、６～９の範囲について、６及び９に加えて、数値７及び８が意図され、範囲６．０～７．０について、数値６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０が明確に意図される。
２．化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ、Ｇ1及びＲ3は、本明細書に定義される通りである。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｇ1は、
Figure 2023506740000005
 であり、式中、Ｒ1a、Ｒ1b、及びＲ1cは、本明細書に定義される通りである。本明細書に記載の化合物及び実施形態において、Ｒ1bは、－ＣＨ3、－Ｃ（ＣＨ3）3、－ＣＨＦ2、－Ｃ（ＣＨ3）Ｆ2、－ＯＣＨ3、－ＳＯ2ＣＨ3、５－フルオロ－２－メチルフェニル、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、１－トリフルオロメチルシクロプロピル、又はシクロブチルであり得；Ｒ1cは、水素、シアノ、ＣＨ3、又はＣＦ3である。本明細書に記載の化合物及び実施形態において、Ｇ1は、
Figure 2023506740000006
 であり得る。本明細書に記載の化合物及び実施形態において、Ｇ1は、
Figure 2023506740000007
 であり得る。本明細書に記載の化合物及び実施形態において、Ｇ1は、
Figure 2023506740000008
 であり得る。
本明細書に記載の化合物及び実施形態において、Ｒ1aは、Ｇ1aであり得る。
本明細書に記載の化合物及び実施形態において、Ｇ1aは、６～１２員アリールであってよく、これは、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。置換されていてもよい６～１２員アリールは、置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり得る。置換されていてもよい６～１２員アリールは、置換されていないナフチル、又はハロゲン、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4フルオロアルキル、－ＯＣ1~4アルキル及び－ＯＣ1~4フルオロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり得る。置換されていてもよい６～１２員アリールは、ハロゲン、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4フルオロアルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいナフチル又はフェニルであり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023506740000009
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023506740000010
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023506740000011
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023506740000012
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023506740000013
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023506740000014
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023506740000015
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023506740000016
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい６～１２員アリールは、
Figure 2023506740000017
 であり得る。
本明細書に記載の化合物及び実施形態において、Ｇ1aは、５～１２員ヘテロアリールであってもよく、これは、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。Ｇ1aについて、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、１～３個の環窒素原子を有する、置換されていてもよい９員ヘテロアリールであり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、インダゾリルであり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。Ｇ1aについて、置換されていてもよいヘテロ５～１２員アリールは、
Figure 2023506740000018
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい５～１２員アリールは、
Figure 2023506740000019
 であり得る。Ｇ1aについて、置換されていてもよい５～１２員アリールは、
Figure 2023506740000020
 であり得る。
Ｒ1aが、Ｇ1aであるとき、Ｇ1aは、４～１２員ヘテロシクリルであってもよく、これは、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。Ｇ1aについて、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、フルオロ及びメチルから独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。Ｇ1aについて、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式複素環であり得る。Ｇ1aについて、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式複素環は、置換されていてもよいピペリジンであり得る。Ｇ1aについて、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式複素環は、
Figure 2023506740000021
 であり得る。Ｇ1aについて、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式複素環は、
Figure 2023506740000022
 であり得る。Ｇ1aについて、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式複素環は、
Figure 2023506740000023
 であり得る。Ｇ1aについて、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式複素環は、
Figure 2023506740000024
 であり得る。
本明細書に記載の化合物及び実施形態において、Ｒ1aは、ハロゲン、例えば、クロロであり得る。
式（Ｉ）中、Ｒ3は、－Ｌ1－Ｇ2、又はＧ2であり得、ここで、Ｇ2は、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルである。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリル、６～１０員架橋二環式ヘテロシクリル、７～１２員縮合二環式ヘテロシクリル、又は７～１２員スピロヘテロシクリルであり得、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又は１，４－ジオキサニルであり得る。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、置換されていてもよいテトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、又は１，４－ジオキサン－２－イルであり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023506740000025
 であり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023506740000026
 であり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023506740000027
 であり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023506740000028
 であり得る。
式（Ｉ）中、Ｒ3は、－Ｌ1－Ｇ2であり得、ここで、Ｇ2は、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルである。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリル又は６～１０員架橋二環式ヘテロシクリルであり得、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又は１，４－ジオキサニルであり得る。置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、置換されていてもよいテトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、又は１，４－ジオキサン－２－イルであり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023506740000029
 であり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023506740000030
 であり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023506740000031
 であり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2023506740000032
 であり得る。
式（Ｉ）中、Ｒ3は、Ｌ1－Ｇ2又はＧ2であり得、ここで、Ｇ2は、６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルである。６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルは、置換されていてもよいＣ3~8シクロアルキルであり得る。置換されていてもよいＣ3~8シクロアルキルは、置換されていてもよいシクロへキシル又はシクロヘプチルであり得る。Ｇ2について、６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい。Ｇ2について、６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルは、
Figure 2023506740000033
 であり得る。
式（Ｉ）中、Ｒ3は、－Ｌ1－Ｇ2であり得、ここで、Ｇ2は、６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルである。６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルは、置換されていてもよいＣ3~8シクロアルキルであり得る。置換されていてもよいＣ3~8シクロアルキルは、置換されていてもよいシクロへキシルであり得る。Ｇ2について、６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい。Ｇ2について、６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルは、
Figure 2023506740000034
 であり得る。
式（Ｉ）中、Ｒ3は、Ｇ2であり得、ここで、Ｇ2は、６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルである。６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルは、置換されていてもよいＣ3~8シクロアルキルであり得る。置換されていてもよいＣ3~8シクロアルキルは、置換されていてもよいシクロへキシル又はシクロへキシルであり得る。Ｇ2について、６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい。Ｇ2について、６員アレンと縮合されていてもよく置換されていてもよいＣ3~12カルボシクリルは、
Figure 2023506740000035
 であり得る。
式（Ｉ）中、Ｒ3は、－Ｌ1－Ｇ2又はＧ2であり得、ここで、Ｇ2は、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールである。Ｇ2について、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、置換されていてもよいピリジニルであり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、置換されていてもよいピリジン－２－イルであり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい。Ｇ2について、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、
Figure 2023506740000036
 であり得る。
式（Ｉ）中、Ｒ3は、－Ｌ1－Ｇ2であり得、ここで、Ｇ2は、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールである。Ｇ2について、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、置換されていてもよいピリジニルであり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、置換されていてもよいピリジン－２－イルであり得る。Ｇ2について、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい。Ｇ2について、置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールは、
Figure 2023506740000037
 であり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ3は、－Ｌ1－Ｇ2であり得、ここで、Ｇ2は、本明細書に定義される通りであり、Ｌ1は、Ｃ1~3アルキレンである。式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｌ1は、ＣＨ2、ＣＤ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）（Ｈ）、又はＣ（ＣＨ3）（Ｄ）であり得る。Ｌ1について、ＣＨ2は、Ｃ（1Ｈ）2及びＣ（2Ｈ）2を含み、Ｃ（ＣＨ3）（Ｈ）は、Ｃ（ＣＨ3）（1Ｈ）及びＣ（ＣＨ3）（2Ｈ）を含む。言い換えれば、「Ｈ」又は「水素」は、プロチウム及び重水素の総称である。式（Ｉ）の化合物において、Ｌ1は、ＣＨ2であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｌ1のＣＨ2は、より具体的には、ＣＤ2（即ち、Ｃ（2Ｈ）2）であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｌ1は、Ｃ（ＣＨ3）（Ｈ）であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｌ1のＣ（ＣＨ3）（Ｈ）は、より具体的には、Ｃ（ＣＨ3）（Ｄ）（即ち、Ｃ（ＣＨ3）（2Ｈ））であり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ3は、－Ｌ2－Ｇ2であり得る。Ｒ3が、－Ｌ2－Ｇ2であるとき、Ｇ2は、１個の酸素原子を含む、置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルであり得る。置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであり得る。置換されていてもよい４～８員単環式ヘテロシクリルは、
Figure 2023506740000038
 であり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ3は、Ｃ3~7アルキルであり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒ3は、－Ｃ2~6アルキレン－ＯＲ14であり得る。Ｒ14は、Ｃ1~4アルキルであり得る。Ｒ14は、水素であり得る。Ｒ3は、－（ＣＨ2）3－ＯＣＨ3又は－（ＣＨ2）Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであり得る。
式（Ｉ）において、また本明細書に記載の実施形態に従って、Ｒは、水素であり得る。Ｒは、好ましくは水素である。
本発明の化合物の実施形態及び説明全体を通して、ハロアルキルの例は全て、フルオロアルキルであり得る（例えば、任意のＣ1~4ハロアルキルは、Ｃ1~4フルオロアルキルであり得る）。
式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４，６－ビス（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－フェニルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（－）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと同じテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル立体化学を有する（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン、；
（＋）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと同じテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル立体化学を有する（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（＋）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと同じテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル立体化学を有する（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（－）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと同じテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル立体化学を有する（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（ピリジン－２－イル）エチル－１－ｄ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（シクロへキシルメチル）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
１－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）シクロヘキサン－１－オール；
４－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
６－クロロ－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（２Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－４－カルボニトリル；
６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
６－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４，５－ジメチル－６－（ナフタレン－２－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
５－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－フェニル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
４－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
又はその薬学的に許容される塩。
化合物名及び／又は構造は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡの一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを用いることによって割り当て／決定することができる。
この化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用する用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３－３０内、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに定義される通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を意図し、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体及びジアステレオマー並びに鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。この化合物のそれぞれの立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販品として入手可能な出発材料から、合成によって又はラセミ混合物の調製、それに続く当業者に周知の分割の方法によって調製することができる。これらの分割の方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への付着、再結晶又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマーの混合物の分離及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離（Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り）、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体の混合物の直接的な分離、又は（３）分別再結晶方法によって例示される。
化合物は、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロールコア構造を有し、これは、以下の２つの代表的な構造に示すように対称面を有し得る。
Figure 2023506740000039
 これらの構造は、Ａ及びＢが、それぞれの鏡像と重ね合わせ可能であることから、メソとみなされる。Ａ及びＢタイプの対称構造について、環縮合と５位との間の相対立体化学を示すために、本明細書では、３ａ、５、及び６ａの立体化学記号を使用する。従って、上に示した方向で描かれる場合、３ａＲ，５ｓ，６ａＳは、５位の置換基と環縮合との間のトランス相対立体化学を指し、３ａＲ，５ｒ，６ａＳは、５位の置換基と環縮合との間のシス相対立体化学を指す。５位の小文字のｓ及びｒ記号は、Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），６８（１２）２１９３－２２２２内の“Ｂａｓｉｃ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）”においてＧ．Ｐ．Ｍｏｓｓにより記載される通り、偽不斉を指す。当業者は、構造Ａ及びＢが鏡像として描かれている場合、化学命名プログラムは、プログラムに応じて、３ａ及び６位の立体化学記号をＲからＳへ、ＳからＲへとそれぞれ反転し得るが、優先規則及びＲ及びＳ記号を有する炭素の反転に従って、ＲはＳよりも優先されるために、５位の偽不斉は不変のままであることを理解されよう。式（Ｉ）の化合物は、トランス配置又はシス配置の５位置換基を有してもよいし、又はトランス及びシスの混合物として調製することもできる。
この化合物が互変異性型並びに幾何異性体を有し得ること、またこれらも本開示の実施形態を構成することを理解するべきである。
本開示は、１個以上の原子が、自然界に最も一般的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられているという点以外には式（Ｉ）において列挙したものと同一である、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物への包含に適した同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素、例えば、限定はされないが、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌが挙げられる。重水素、すなわち2Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長又は投薬量の必要性の低下をもたらすことができるため、状況によっては好ましい可能性がある。この化合物は、受容体の分布を決定するために、医用画像及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究のための陽電子放射同位体を組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放射同位体は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ及び18Ｆである。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術により、又は同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、添付の実施例に記載したものと類似のプロセスにより調製することができる。
式（Ｉ）の化合物において、いずれの「水素」又は「Ｈ」も、明示的に記載されているか、構造に内在されているかにかかわらず、水素同位体1Ｈ（プロチウム）及び2Ｈ（重水素）を包含する。
ａ．薬学的に許容される塩
開示する化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、且つその意図される使用に有効な、必要以上の毒性、刺激性及びアレルギー反応なしの障害の治療に適した、水若しくは油溶性又は分散可能であるこの化合物の塩又は双性イオンを指す。これらの塩は、この化合物の最終の単離及び精製中に又は別途この化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、限定はされないが、メタノール及び水などの適切な溶媒に溶解し、塩酸のような少なくとも１種の酸均等物で処理することができる。得られた塩を沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。代わりに、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。この化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの塩化、臭化及びヨウ化アルキルで四級化することもできる。
塩基付加塩は、カルボキシル基と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩、又は一級、二級若しくは三級有機アミンなどの適切な塩基との反応により、開示する化合物の最終の単離及び精製中に調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するものなどの四級アミン塩も調製することができる。
ｂ．一般的合成
式（Ｉ）の化合物は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製することができる。代謝プロセスによるこの化合物の調製には、ヒト又は動物体内で（インビボで）起こるもの又はインビトロで起こるプロセスが含まれる。
略語：ＡｃＯＨは、酢酸であり；ＢＩＮＡＰは、２，２’－（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレンであり；ＢＭＳは、ボランジメチルスルフィド錯体であり；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）であり；ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓは、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルであり；ＤＡＳＴは、三フッ化ジエチルアミノイオウであり；ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＤＩＥＡ及びＤＩＰＥＡはいずれも、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ｍ－ＣＰＢＡは、メタ－クロロペルオキシ安息香酸であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭｓＣｌは、塩化メタンスルホニルであり；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3及びＳＴＡＢはいずれも、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指し；ｒｔ又はｒ．ｔ．は、室温であり；ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ2（ｄｂａ）3は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４４５０８５－７７－７）であり；ｔ－ＢｕＯＨは、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールであり；ｔ－ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり；ＴＢＡＩは、テトラブチルアンモニウムヨージドであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴｏｓＭＩＣは、トルエンスルホニルメチルイソシアニドである。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示すように合成することができる。
スキーム１
Figure 2023506740000040
 スキーム１に示すように、シス－ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ａ；ＣＡＳ＃１４６２３１－５４－１，Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，カタログ♯Ｂ８２５３）を還元して（例えば、水素化リチウムトリ－ｔ－ブトキシアルミニウム）、化合物Ｂを形成することができ、これを、対応するアジド化合物Ｃに変換することができる。アミンへの還元によって化合物Ｄが得られ、これを、条件（ａ）又は（ｂ）下で、置換３，６－ジクロロピリダジンと反応させて化合物Ｅを生成することができる。好適なボロン酸又はエステルとのカップリングにより、化合物Ｆを取得し、これを脱保護して（例えば、塩酸を用いて）、化合物Ｇを生成することができる。化合物Ｇを、Ｒ3に対応する好適なアルデヒド又はケトンと反応させて、還元的アミノ化により、Ｈを得ることができ、ここで、Ｒ3は、Ｇ2’、－Ｌ1－Ｇ2、－Ｃ2~6アルキレン－Ｒ3a、又はＣ3~7アルキルであり、Ｇ2’は、Ｇ2のカルボシクリル又はヘテロシクリルである。
スキーム２
Figure 2023506740000041
 スキーム２は、式Ｈの化合物を得るための別の合成経路を示し、この場合、還元的アミノ化及びボロン酸カップリングステップは逆転される。酸性条件下での化合物Ｅの脱保護によって化合物Ｉが得られ、これを、Ｒ3に対応する好適なアルデヒド又はケトンと反応させて、還元的アミノ化により、化合物Ｊを得ることができ、ここで、Ｒ3は、Ｇ2’、－Ｌ1－Ｇ2、－Ｃ2~6アルキレン－Ｒ3a、又はＣ3~7アルキルである。次に、化合物Ｊと好適なボロン酸又はエステルとの反応により、化合物Ｈを生成することができる。
スキーム３
Figure 2023506740000042
 スキーム３に示すように、標準的なアミド結合形成条件下で、化合物Ｇをカルボン酸Ｒ20ＣＯ2Ｈと反応させて、アミドＫを得ることができる。好適な反応条件は、室温で、ＤＭＥ中のＤＩＰＥＡ（３当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）の存在下、Ｇ（１当量）をカルボン酸（１．２当量）と反応させることを含む。アミドＫは、エチルグリニャール及びＴｉ（ＯｉＰｒ）4（クーリンコビッチ・デ・メイエール（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ－ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ）反応）からインサイチュで生成されたチタンシクロプロパン（ｔｉｔａｎａｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ）と反応して、式Ｌのシクロプロピル化合物をもたらすことができる。好適な反応条件は、不活性雰囲気下、－７８℃で、ＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウム（５当量、１．０Ｍ溶液）の溶液とチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．１当量）を３０分反応させ、化合物Ｋ（ＴＨＦ中１当量）を添加した後、室温まで昇温させてから、還流下で１ｈ攪拌することを含む。スキーム３において、Ｒ20は、Ｇ2、－Ｌ1－Ｇ2、アルキル基（例えば、Ｃ1~4アルキル）、－Ｃ1~3アルキレン－ＯＲ13、又は－Ｃ1~3アルキレン－Ｎ（Ｒ13）2であり、ここで、Ｇ2、Ｌ1、及びＲ13は、本明細書に定義される通りである。
スキーム４
Figure 2023506740000043
 スキーム４に示すように、標準的な第２級アミンアルキル化条件を用いて、式Ｍの化合物をアルキル化して、第３級アミンを得ることができ、ここで、Ｒ3は、－Ｌ1－Ｇ2又は－Ｃ2~6アルキレン－Ｒ3aであり；Ｌ3は、Ｃ2~6アルキレン基であり；ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート、トリフレート）であり；Ｒ3a、Ｌ1、及びＧ2は、本明細書に定義される通りである。アルキル化のための例示的な一連の条件は、Ｃｓ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒中で、反応物質を約７０℃℃まで加熱するものである。別の例示的な一連のアルキル化条件は、ＤＩＰＥＡなどの第３級塩基の存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒を用いて、マイクロ波反応器内の密閉容器中、約＞１００℃まで反応物質を加熱するものである。
スキーム５
Figure 2023506740000044
 スキーム５に示すように、第２級アミン化合物Ｍを塩基性条件下でエポキシドと反応させて、ヒドロキシ化合物Ｏを得ることができ、ここで、Ｒ30は、合わせて２～４個の炭素を有するアルキル基であるか、又は２つのＲ30は、それらが結合する炭素と一緒に、Ｇ2のカルボシクリル又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル、シクロへキシル）を形成する。
スキーム６
Figure 2023506740000045
 スキーム６に示すように、化合物Ｍを適切なカルボン酸と反応させて、アミド化合物Ｐを形成することができ、これを還元して、化合物Ｑを生成することができ、ここで、Ｒ4は、Ｇ2、－Ｃ1~2アルキレン－Ｇ2、－Ｃ1~5アルキレン－Ｒ3a、又はＣ2~6アルキルであり、ここで、Ｇ2及びＲ3aは、本明細書に定義される通りである。アミドカップリング条件は、当技術分野で公知であり、ＤＭＦ若しくはＤＣＭなどの溶媒中、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング剤で反応物質を処理することを含む。アミド還元条件は、当技術分野で公知であり、ＤＣＭ中のＤＩＢＡＬ又はＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4のような還元剤でアミド基質を処理することを含む。反応は、－７８℃から室温までのいずれで実施してもよい。また、化合物ＰをＬｉＡｌＤ4で処理して、カルボニルの代わりに重水素原子を導入してもよい。
スキーム６のアミド結合工程は、Ｒ1aがクロロである化合物について使用することができる。クロロ置換中間体を鈴木反応に付した後、カルボニル還元を実施してもよい。好適な鈴木反応条件は、スキーム１及び２で概略的に描いたもの、並びに本明細書の実施例に記載されるものを含む。
スキーム７
Figure 2023506740000046
 スキーム７は、スキーム６の方法に変更を加え、ここで、複素環式Ｇ1a（例えば、モルホリン、ピペリジン）に対応する環状第２級アミンと、化合物Ｐ１を反応させて、式Ｐ２の化合物を取得し、これを、スキーム６について記載した方法に従って、Ｑ１に還元させることができる。
スキーム８
Figure 2023506740000047
 スキーム８に示すように、複素環式Ｇ1a（例えば、モルホリン、ピペリジン）に対応する環状第２級アミンと化合物Ｊとの反応により、式Ｒの化合物を取得する。
スキーム９
Figure 2023506740000048
 スキーム９に示すように、置換３－アミノ－６－クロロピリダジンをシス－Ｎ－Ｂｏｃ－５－オキソ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールと反応させて、化合物Ｓを生成し、これを適切なボロン酸又はエステルとカップリングして、化合物Ｔを形成することができる。脱保護（例えば、塩酸を用いた）により、化合物Ｕを生成し、好適なアルデヒドとの反応により、化合物Ｖが生成される（ここで、Ｒ3は、Ｇ2’（上に定義される通り）、－Ｌ1－Ｇ2、－Ｃ2~6アルキレン－Ｒ3a、又はＣ3~7アルキルであり、Ｌ1、Ｇ2、及びＲ3aは、本明細書に定義される通りである）。
また、中間体Ｓ、Ｔ、及びＵをスキーム３～８の方法に従って処理して、本発明のさらに別の化合物を得ることもできる。
スキーム１０
Figure 2023506740000049
 スキーム１０に概略的に描かれるミニッシ（Ｍｉｎｉｓｃｉ）反応を用いて、様々な置換ジクロロピリダジン中間体を調製して、置換体Ｒ1bを導入することができ、ここで、Ｒ1bは、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ジフルオロアルキル、又は置換されていてもよいＣ3~6シクロアルキルであり、Ｒ1cは、本明細書に定義される通りである。
スキーム１～９のプロセスで使用するのに好適な還元的アミノ化条件は、当技術分野で公知である。アルデヒド還元的アミノ化のための例示的な反応条件は、任意選択で塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＭｅＯＨ、並びにそれらの混合物などの溶媒中で、反応物質をＮａＢＨ（ＯＡ）3で処理することを含む。アルデヒド還元的アミノ化はまた、加熱しながら（例えば、約８０℃まで）ＥｔＯＨ中のＮａＢＨ3ＣＮで処理することにより実施してもよい。ケトン還元的アミノ化は、溶媒混合物（例えば、ＤＣＭ－ＴＨＦ）への酢酸などの酸の添加及び４０℃までの約１時間の加熱により促進することができる。ＤＣＭ：ＴＨＦ：ＡｃＯＨの代表的な溶媒比は、（３：３：０．５）である。また、ケトン還元的アミノ化は、室温から８０℃までの温度で、ＥｔＯＨ中のＴｉ（ＯｉＰｒ）4及びＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ4で処理することにより実施してもよい。ＮａＢＨ3ＣＮの代わりにＮａＢＤ3ＣＮを用いて、重水素を取り込み、プロチウムに対して重水素が豊富な化合物を取得することができる。
化合物及び中間体は、有機合成の分野の当業者に周知の方法によって単離及び精製することができる。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例としては、限定はされないが、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ及びＴａｔｃｈｅｌｌ、ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通りの活性炭での任意選択の前処理を伴う、高温又は低温での再結晶によってアルキルシラン基を用いて誘導体化されたシリカゲル、アルミナ又はシリカなどの固形状支持体上でのクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空中での昇華及び研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）を挙げることができる。
開示する化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素（それにより、この化合物が酸で処理されて所望の塩を形成することができる）を有し得る。例えば、化合物を室温又は室温を超える温度で酸と反応させて、所望の塩（これは、沈殿し、冷却後に濾過によって収集される）を提供することができる。この反応に適した酸の例としては、限定はされないが、酒石酸、乳酸、コハク酸並びにマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素のリン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などが挙げられる。
それぞれ個々のステップについての反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応物及び使用される反応物内に存在する置換基に応じて変動し得る。実施例セクションにおいて、具体的な手順を提供する。反応は、従来の方式で、例えば、残留物から溶媒を取り除くことによって後処理し、限定はされないが、結晶化、蒸留、抽出、研和及びクロマトグラフィーなど、当技術分野で一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。他に記載しない限り、出発材料及び試薬は、市販品として入手可能であるか、又は化学文献に記載されている方法を使用して、市販品として入手可能な材料から当業者によって調製することができる。市販品として入手可能ではない場合、出発材料は、標準の有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成と類似の技術、上に記載したスキーム又は合成例セクションに記載されている手順と類似の技術から選択される手順によって調製することができる。
反応条件、試薬及び合成経路の順序、反応条件に適合する可能性がないいずれかの化学的官能性の保護及びその方法の反応順序における適切な時点での脱保護の適切な操作を含めた通例の実験法は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基並びにこうした適切な保護基を使用して様々な置換基を保護及び脱保護するための方法は、当業者に周知であり、その例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４thｅｄ．）という名称のＧｒｅｅｎｅの書籍におけるＰＧＭ Ｗｕｔｓ ａｎｄ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）で参照することができる。本発明の化合物の合成は、上で及び具体例において記載した合成スキームに記載された方法と類似の方法によって実現することができる。
光学活性型の開示する化合物が必要とされる場合、これは、光学活性な出発材料（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を使用する本明細書に記載した手順の１つを実施することにより、又は標準の手順（クロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素分割など）を使用する化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割により得ることができる。
同様に、この化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発材料として純粋な幾何異性体を使用する上の手順の１つを実施することにより、又はクロマトグラフィー分離などの標準の手順を使用する化合物又は中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。
記載した合成スキーム及び具体例は、例示的であり、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解され得る。合成方法及び具体例のすべての代替形態、改変形態及び均等物が特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
ｃ．ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ4活性
Ｍ4は、線条体において最も高度に発現されるｍＡＣｈＲサブタイプであり、その発現は、げっ歯類及び霊長類において類似している。選択的Ｍ4アンタゴニストがないため、Ｍ4のメカニズムの解明は、生化学的及び遺伝学的研究並びに高度に選択的なＭ4ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の使用によって導かれてきた。高度に選択的なＭ4 ＰＡＭは、線条体ＤＡレベルを増加させることによって作用する精神運動刺激薬に対する行動応答の強力な減少を誘導する。さらに、Ｍ4の遺伝的欠失は、探索的自発運動活性を増加させ、アンフェタミン及び他の刺激物質に対する自発運動応答を増強し、自発運動活性に対するＭ4 ＰＡＭの効果を排除し、これらの効果はまた、ＤＡ受容体のＤ１サブタイプ（Ｄ１－ＳＰＮ）を発現する線条体脊髄投射ニューロンからのＭ4の選択的欠失と共に観察される。インビボ微小透析研究は、Ｍ4 ＰＡＭの投与が背側及び腹側線条体におけるアンフェタミン誘発ＤＡ放出を減少させることを明らかにし、ｆＭＲＩ研究は、Ｍ4 ＰＡＭが線条体及び他の基底核における脳血流（ＣＢＶ）のアンフェタミン誘発増加を逆転させることを示す。さらに、近年、高速走査サイクリックボルタンメトリー（ＦＳＣＶ）及び遺伝子研究は、Ｍ4 ＰＡＭが少なくとも部分的に、線条体脊髄突起ニューロン（ＳＰＮ）からのエンドカンナビノイドの放出及びＤＡ末端上のＣＢ２カンナビノイド受容体の活性化を通して、線条体におけるシナプス前ＤＡ末端からのＤＡ放出の抑制によって作用することを実証した。
Ｍ4は、ＤＡ受容体（Ｄ1ＤＲ）のＤ1サブタイプも発現するＳＰＮのサブセットにおいて強く発現され、これは、黒質網状部（ＳＮｒ）に阻害投射を送る直接経路（Ｄ１－ＳＰＮ）を形成する。興味深いことに、Ｄ1ＤＲは、Ｄ１－ＳＰＮ中の特異なＧＴＰ結合タンパク質を活性化し、これは、Ｄ1Ｒをアデニル酸シクラーゼの活性化、ｃＡＭＰの生成及びプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性化に結合するＧαolfと称される。このシグナル伝達経路は、運動活性のＤＡ介在性活性化の多くの行動にとって重要である。興味深いことに、Ｍ4は、アデニリルシクラーゼを阻害し、Ｄ1受容体シグナル伝達及び運動機能に対する効果を直接的に阻害する能力を有するＧαi/oＧタンパク質に結合する。これらの研究は、ＤＡ放出の阻害に加えて、Ｍ4 ＰＡＭがｃＡＭＰ形成の直接阻害によりＤ1－ＳＰＮにおけるＤ１Ｒ媒介シグナル伝達を直接阻害する可能性を提起し、これは、基底核におけるＤＡシグナル伝達の選択的Ｍ4活性化の強力な阻害作用にも寄与し得る。これと一致して、Ｍ4 ＰＡＭは、直接作用性Ｄ1アゴニストの自発運動刺激効果を阻害する。さらに、一連の薬理学的、遺伝学的及び分子／細胞学的研究は、この反応がＤ１－ＳＰＮにおけるＤ1ＤＲシグナル伝達の阻害によって媒介されることを明らかにしている。したがって、Ｄ1ＤＲシグナル伝達に対するＭ4 ＰＡＭの主な作用は、線条体ではなく、ＳＮｒにおけるＤ1－ＳＰＮのＧＡＢＡ作動性末端であり、ここで、Ｄ1ＤＲの活性化は、ＧＡＢＡ放出の強力な増加を誘導する。これは、線条体機能のコリン作動性調節が持続的に活性な線条体コリン作動性介在ニューロン（ＣｈＩ）から放出されるＡＣｈを介してほとんど排他的に媒介されるという広範な見解に挑戦し、脚橋核からのコリン作動性投射からのＳＮｒのコリン作動性神経支配が基底核直接経路の運動活性及び他の機能の調節でも重要な役割を果たし得る可能性を高める。総合すると、これらのデータは、ＤＡ放出を阻害することに加えて、Ｍ4活性化がＤ1発現ＳＰＮにおいてシナプス後に作用して運動機能も阻害することを示唆する。
運動機能の調節に関与する主要なｍＡＣｈＲサブタイプとしてのＭ4の顕著な役割と一致して、ｍＡＣｈＲアンタゴニストスコポラミンの自発運動活性化作用は、Ｍ4ノックアウトマウスでは劇的に低下するが、他の４つのｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ1～3、5）では低下しないことが多数の報告で示されている。さらに、ハロペリドール誘発性カタレプシー（パーキンソン運動障害の模型）は、野生型対照と比較してＭ4ノックアウトマウスにおいて減少する。ＤＡ受容体アンタゴニストハロペリドールによって誘導されるカタレプシーに対するこの化合物の効果を評価することによるスコポラミンの抗パーキンソン作用の評価は、ＷＴマウスにおいてスコポラミンによって完全に逆転された強力なカタレプシーを示す。スコポラミンによる逆転は、代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体ｍＧｌｕ4又はｍＧｌｕ5、Ａ2Ａアデノシン受容体及びＮＭＤＡ受容体を含む、潜在的な抗パーキンソン作用について評価されている他の多くの標的を標的とする薬剤で観察されるものよりも並外れて強固であり、より顕著であった。重要なことに、スコポラミンは、Ｍ4ＫＯマウスにおけるカタレプシーを減少させるのに効果がなく、スコポラミンの抗カタレプシー作用がｍＡＣｈＲ Ｍ4に対する作用を必要とすることを示唆している。基底核及び運動機能のＭ4調節に関する広範な研究と合わせて、これらの研究は、Ｍ4が非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの抗パーキンソン作用に関与する優勢なｍＡＣｈＲサブタイプであることの説得力のあるエビデンスを提供し、ＰＤ、ジストニア、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害のような神経変性疾病の治療のための選択的Ｍ4アンタゴニストの発見及び発展のための支持を提供する。
ｍＡＣｈＲリサーチの進歩にもかかわらず、Ｍ4 ｍＡＣｈＲの強力で有効で選択的なアンタゴニストである化合物は、依然として不足している。高度に選択的なＭ4アンタゴニストは、ＰＤ、ジストニア、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害を含む神経変性疾患の治療のための新しい治療的手法であり、パン－ｍＡＣｈＲ阻害によって媒介される有害作用なしにスコポラミンの臨床的利益を提供し得る。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ4のアンタゴニストである。このような活性は、当技術分野で公知の方法論によって実証され得る。例えば、ｍＡＣｈＲ Ｍ4活性の拮抗作用は、Ｃａ2+感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ－４）を負荷した細胞におけるアゴニスト、例えばアセチルコリンに反応するカルシウムフラックスの計測及びキメラ又は乱雑（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇタンパク質の共発現によって決定することができる。いくつかの実施形態では、カルシウムフラックスは、蛍光静止比の増加として測定することができる。いくつかの実施形態では、アンタゴニスト活性は、ＥＣ80アセチルコリン応答（すなわち最大応答の８０％を生じるアセチルコリン濃度でのｍＡＣｈＲ Ｍ4の応答）の濃度依存性増加として分析することができる。
いくつかの実施形態では、開示する化合物は、化合物の非存在下での同等のＣＨＯ－Ｋ１細胞の反応と比較して、化合物の存在下でのｍＡＣｈＲ Ｍ4トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるカルシウム蛍光の低下としてｍＡＣｈＲ Ｍ4に拮抗する。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応に拮抗する。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ4トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、ヒトｍＡＣｈＲ Ｍ4でトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ4トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、ラットｍＡＣｈＲ Ｍ4でトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ4トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、イヌ又はカニクイザル由来のｍＡＣｈＲ Ｍ4でトランスフェクトされる。
開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3又はＭ5トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞の１つ以上に対するＩＣ50未満のＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるｍＡＣｈＲ Ｍ4反応に拮抗し得る。すなわち開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3又はＭ5受容体の１つ以上に対して、ｍＡＣｈＲ Ｍ4受容体に対する選択性を有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ1に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ2に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ3に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ5に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、Ｍ2～Ｍ5受容体に対するものよりも５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、ｍＡＣｈＲ Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3又はＭ5受容体に対するものよりも約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応に拮抗することができる。
開示する化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ50でＭ4トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるｍＡＣｈＲ Ｍ4反応に拮抗し、ｍＡＣｈＲ Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3又はＭ5受容体の１つ以上に対してＭ4受容体に対する選択性を示すことができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ50を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ1に対するものより約５倍低い、１０倍低い、２０倍低い、３０倍低い、５０倍低い、１００倍低い、２００倍低い、３００倍低い、４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ50を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ2に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ50を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ3に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ50を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ5に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ50を有することができ；化合物は、Ｍ2～Ｍ5受容体に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、Ｍ2、Ｍ3又はＭ5に対するものより約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又はｍＡＣｈＲ Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3又はＭ5受容体に対するものより約５００倍超低いＩＣ50で、ｍＡＣｈＲ Ｍ4反応にも拮抗することができる。
抗パーキンソン病活性を予測するモデルにおける、開示する化合物のインビボ効力は、多数の前臨床ラットモデルにおいて測定することができる。例えば、開示する化合物は、マウス又はラットにおけるドーパミン受容体アンタゴニストによって誘導される運動機能の欠損を逆転させ得る。また、これらの化合物は、ドーパミンニューロンの選択的病変など、ドーパミン作動性シグナル伝達を低下させる他の操作で観察される運動機能の欠損を逆転させることができる。さらに、これらの化合物は、ジストニアの動物モデルにおいて効力を有し、動物モデルにおける注意力、認知機能及び動機付けの尺度を増加させ得ることが可能である。
３．医薬組成物及び製剤
開示する化合物は、対象（ヒト又は非ヒトであり得る患者など）への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。開示する化合物は、噴霧乾燥分散製剤などの製剤として提供することもできる。
これらの医薬組成物及び製剤は、「治療有効量」又は「予防有効量」の薬剤を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療的結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。この組成物の治療有効量は、当業者によって決定することができ、個人の疾患状態、年齢、性別及び体重並びにこの組成物が個人における所望の反応を引き出す能力などの因子に応じて変動し得る。治療有効量は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいずれかの治療的に有益な影響が毒性又は有害な影響を上回る量でもある。「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。一般的に、予防的用量は、疾患よりも前又は初期段階の対象に使用されるため、予防有効量は、治療有効量よりも低いであろう。
例えば、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約９５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約８５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ～約６５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ及び約９０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
この医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、あらゆる種類の非毒性の不活性な固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料或いは製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、糖、例えば、限定はされないが、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、限定はされないが、トウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、限定はされないが、カカオ脂及び座剤用ワックス；油、例えば、限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、限定はされないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝薬、例えば、限定はされないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液であり、また、他の非毒性の適合性のある滑沢剤、例えば、限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も調剤者の判断に従って組成物中に存在することができる。
したがって、この化合物及びその生理学的に許容される塩を、例えば固体投薬、点眼薬、油を基剤とする局所用製剤中、注射、（口若しくは鼻を通した）吸入、植込錠による投与又は経口、頬側、非経口若しくは直腸内投与のために製剤化することができる。技術及び製剤は、一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）で参照することができる。治療用組成物は、一般的に無菌であり、且つ製造及び保管の条件下で安定でなければならない。
開示する化合物が投与される経路及びその組成物の形態は、使用される担体の種類を決定する。この組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸内、経鼻、舌下、頬側、植込若しくは非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻、耳、目、リポソーム送達系若しくはイオントフォレーシス）に適した様々な形態であり得る。
全身投与のための担体としては、一般的に、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤、保存剤、流動化剤、溶媒、懸濁化剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組み合わせなどの少なくとも１種挙げられる。すべての担体は、組成物内で任意選択である。
適切な希釈剤としては、糖、例えばグルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロース；ジオール、例えばプロピレングリコール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；糖アルコール、例えばグリセリン；マンニトール；及びソルビトールが挙げられる。全身又は局所用組成物中の希釈剤の量は、一般的に約５０～約９０％である。
適切な滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム；並びに液体滑沢剤、例えばポリエチレングリコール及び植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオの油が挙げられる。全身又は局所用組成物中の滑沢剤の量は、一般的に約５～約１０％である。
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；デンプン、例えばトウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；ゼラチン；トラガカント；並びにセルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身組成物中の結合剤の量は、一般的に約５～約５０％である。
適切な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポピドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身又は局所用組成物中の崩壊剤の量は、一般的に約０．１～約１０％である。
適切な着色料としては、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料が挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中の着色料の量は、一般的に約０．００５～約０．１％である。
適切なフレーバーとしては、メントール、ペパーミント及び果実フレーバーが挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中のフレーバーの量は、一般的に約０．１～約１．０％である。
適切な甘味料としては、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身又は局所用組成物中の甘味料の量は、一般的に約０．００１～約１％である。
適切な酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）及びビタミンＥが挙げられる。全身又は局所用組成物中の酸化防止剤の量は、一般的に約０．１～約５％である。
適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の保存剤の量は、一般的に約０．０１～約５％である。
適切な流動化剤としては、二酸化ケイ素が挙げられる。全身又は局所用組成物中の流動化剤の量は、一般的に約１～約５％である。
適切な溶媒としては、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水酸化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール及びリン酸緩衝液が挙げられる。全身又は局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に約０～約１００％である。
適切な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の懸濁化剤の量は、一般的に約１～約８％である。
適切な界面活性剤としては、レシチン、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウム、及びＴＷＥＥＮＳ（Ａｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅより）が挙げられる。適切な界面活性剤としては、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，ｐｐ．５８７－５９２；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．１９７５，ｐｐ．３３５－３３７；及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｖｏｌｕｍｅ１，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ＆Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２３６－２３９に開示されているものが挙げられる。全身又は局所用組成物中の界面活性剤の量は、一般的に約０．１％～約５％である。
全身用組成物中の構成成分の量は、調製される全身用組成物の種類に応じて変動し得るが、一般に、全身用組成物は、０．０１％～５０％の活性な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、５０％～９９．９９％の１種以上の担体とを含む。非経口投与のための組成物は、一般的に、０．１％～１０％の活性物質と、９０％～９９．９％の担体（希釈剤及び溶媒が含まれる）とを含む。
経口投与のための組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒ）が挙げられる。これらの経口用剤形は、安全且つ有効な量の、通常、少なくとも約５％、より具体的には約２５％～約５０％の活性物質を含む。これらの経口投薬組成物は、約５０％～約９５％、より具体的には約５０％～約７５％の担体を含む。
錠剤は、圧縮、湿製錠剤化（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、腸溶コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング又は多重圧縮することができる。錠剤は、一般的に、活性な成分と、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、流動化剤及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。具体的な着色料は、外観のために添加することができるＦＤ＆Ｃ色素である。咀嚼錠は、アスパルテーム及びサッカリンなどの甘味料若しくはメントール、ペパーミント、果実フレーバーなどのフレーバー又はそれらの組み合わせを含有することが好ましい。
カプセル剤（植込錠、徐放性及び持続製剤が含まれる）は、一般的に、活性な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、ゼラチンを含むカプセル剤中の上で開示した１種以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒剤は、一般的に、開示する化合物と、好ましくは流動特性を向上させるための二酸化ケイ素などの流動化剤とを含む。植込錠は、生分解性又は非生分解性型のものであり得る。
経口用組成物のための担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要でない味、費用及び貯蔵安定性のような補助的考慮事項に依存する。
固体組成物は、所望の作用を継続するために、開示する化合物が胃腸管内若しくは所望の適用場所付近で又は様々な場所及び時点で放出されるように、一般的にｐＨ又は時間依存性のコーティングで従来の方法によってコーティングすることができる。コーティングは、一般的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ｏｆ Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、ワックス及びセラックからなる群から選択される１種以上の構成成分を含む。
経口投与のための組成物は、液体形態をとることができる。例えば、適切な液体形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液、非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁液、発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物、エリキシル、チンキ、シロップなどが挙げられる。液体の経口投与される組成物は、一般的に、開示する化合物と、担体、すなわち希釈剤、着色料、フレーバー、甘味料、保存剤、溶媒、懸濁化剤及び界面活性剤から選択される担体とを含む。経口液体組成物は、着色料、フレーバー及び甘味料から選択される１種以上の成分を含むことが好ましい。
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、頬側及び経鼻剤形が挙げられる。こうした組成物は、一般的に、スクロース、ソルビトール及びマンニトールを含めた希釈剤；並びにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤などの１種以上の可溶性の充填物質を含む。こうした組成物は、滑沢剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤及び流動化剤をさらに含み得る。
開示する化合物は、局所的に投与することができる。皮膚に局部的に適用することができる局所用組成物は、固形物、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、洗い流さない及び洗い流すヘアコンディショナー、乳状液、洗浄剤（ｃｌｅａｎｓｅｒ）、保湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含めたあらゆる形態であり得る。局所用組成物は、開示する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、担体とを含む。局所用組成物の担体は、化合物の皮膚への浸透を促進することが好ましい。この担体は、１種以上の任意選択の構成成分をさらに含み得る。
開示する化合物と共に用いられる担体の量は、この化合物の単位用量あたりの、投与に有用な量の組成物を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を作るための技術及び組成物は、次の参考文献：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｓ．（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，（１９７６）に記載されている。
担体は、単一の成分又は２種以上の成分の組み合わせを含み得る。局所用組成物では、この担体には局所用担体が含まれる。適切な局所用担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせなどから選択される１種以上の成分が挙げられる。より具体的には、皮膚適用のための担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド及び水、さらに具体的には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール及び対称性アルコールが挙げられる。
局所用組成物の担体としては、皮膚軟化薬、噴射剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、散剤、香料、色素及び保存剤（これらはすべて任意選択である）から選択される１種以上の成分をさらに挙げることができる。
適切な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル及びそれらの組み合わせが挙げられる。皮膚のための具体的な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚対応の局所用組成物中の皮膚軟化薬の量は、一般的に約５％～約９５％である。
適切な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の噴射剤の量は、一般的に約０％～約９５％である。
適切な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピック（ｈｏｍｏｔｏｐｉｃ）アルコールが挙げられる。局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に約０％～約９５％である。
適切な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な湿潤剤としては、グリセリンが挙げられる。局所用組成物中の湿潤剤の量は、一般的に０％～９５％である。
局所用組成物中の増粘剤の量は、一般的に約０％～約９５％である。
適切な粉末としては、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フーラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機変性モンモリロナイト粘土、ケイ酸アルミニウム水和物、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の粉末の量は、一般的に０％～９５％である。
局所用組成物香料の量は、一般的に約０％～約０．５％、特に約０．００１％～約０．１％である。
適切なｐＨ調整添加剤としては、局所用医薬組成物のｐＨを調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
医薬組成物又は製剤は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4に拮抗することができる。医薬組成物又は製剤は、約１０μＭ～約１ｎＭ、約１μＭ～約１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ｎＭ又は約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗することができる。
ａ．噴霧乾燥分散製剤
開示する化合物は、噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）として製剤化することができる。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単相の非晶質分子分散である。これは、固体マトリックスに分子的に「溶解」された化合物を含む固体溶液である。ＳＤＤは、薬物及びポリマーを有機溶媒に溶解し、次いでこの溶液を噴霧乾燥させることによって得られる。医薬用途のための噴霧乾燥の使用は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩ（高透過性、低溶解度）及びクラスＩＶ（低透過性、低溶解度）薬物の溶解度が増大された非晶質分散をもたらすことができる。配合及び操作条件は、溶媒が液滴から急速に蒸発することにより、与えられる時間が相分離又は結晶化に不十分となるように選択される。ＳＤＤは、長期安定性及び製造可能性を示す。例えば、ＳＤＤでは、２年を超える貯蔵寿命が実証されている。ＳＤＤの利点としては、限定はされないが、水に溶けにくい化合物の経口的バイオアベイラビリティの増進、従来の固体剤形（例えば、錠剤及びカプセル剤）を使用する送達、再現可能、制御可能、且つ拡大縮小可能な製造工程並びに幅広い物性を有する構造的に異なる不溶性化合物への広い適用可能性が挙げられる。
したがって、一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む噴霧乾燥分散製剤を提供することができる。
４．使用方法
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する、神経障害及び／又は精神障害などの障害の治療のための方法において使用することができる。開示する化合物及び医薬組成物は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させるための方法でも使用することができる。本方法は、治療結果を改善するための共治療方法をさらに含む。本明細書に記載された使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。
ａ．障害の治療
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、患者がｍＡＣｈＲ Ｍ4の拮抗作用から恩恵を受けるであろう様々な障害又は障害の症状を治療、予防、改善、制御、軽減又はそのリスクを低減するための方法において使用することができる。いくつかの実施形態では、障害は、神経変性障害、運動障害又は脳障害であり得る。本方法は、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
患者がｍＡＣｈＲ Ｍ4の拮抗作用から恩恵を受けるであろう障害には、神経変性障害及び運動障害が含まれ得る。例えば、例示的な障害には、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア（例えば、遅発性ジスキネジア又はレボドパ誘発性ジスキネジア）、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気（例えば、ナルコレプシー）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病（例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病）、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、パーキンソン病を有する対象において運動症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、運動症状は、寡動、振戦、硬直、歩行機能障害及び姿勢不安定から選択される。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ジストニアを有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。例えば、治療は、ジストニアを有する対象における筋肉収縮又は痙攣を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、遅発性ジスキネジアを有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。例えば、治療は、遅発性ジスキネジアを有する対象における不随意運動を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、遅発性ジスキネジアを発症する危険性のある対象において遅発性ジスキネジアを予防又は遅延させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、対象は、神経遮断薬物（例えば、典型的な抗精神病薬又は非典型的な抗精神病薬）、ドーパミンアンタゴニスト又は制吐薬で治療されている対象であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症に罹患している対象においてカタレプシーを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、統合失調症に罹患している対象は、神経遮断薬（例えば、典型的な抗精神病薬又は非典型的な抗精神病薬）によって誘導されるカタレプシーを有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、ｍＡＣｈＲ Ｍ4の拮抗作用から恩恵を受けることができるドーパミン及びコリン作動性シグナル伝達の変化を特徴とする脳障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、治療は、統合失調症及び他の脳障害のような、目標指向行動に対するモチベーションの低下を特徴とする障害に罹患している患者におけるモチベーション又は目標指向行動を増加させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、覚醒の増加及び／又は過剰な日中の眠気の減少を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシーに罹患している対象である。
いくつかの実施形態では、本開示は、注意の増大を、それを必要とする対象（例えば、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害を患っている対象）において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、薬物誘発運動障害を有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬物誘発運動障害は、薬物誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、アカシジア、ミオクローヌス及び振戦から選択される。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。
この化合物及び組成物は、本明細書に言及した疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下においてさらに有用であり得る。この化合物及び組成物は、他の薬剤と組み合わせて、前述の疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下のための方法においてさらに有用であり得る。
ｍＡＣｈＲ Ｍ4の拮抗作用から恩恵を受けるであろう状態などの状態の治療において、適切な投与量レベルは、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり得、これは、単回又は多回用量で投与され得る。好適な投与量レベルは、約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。好適な投与量レベルは、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．０５～０．５、０．５～５又は５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のために、組成物は、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００又は１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されて、治療される患者への投薬量を症候的に調節することができる。化合物は、１日に１～４回、好ましくは１日に１回又は２回のレジメンで投与することができる。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する投与量の特定の用量レベル及び頻度は、変化させることができ、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、***速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度並びに治療を受けている宿主を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ4受容体に拮抗する方法であって、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ4に拮抗するのに有効な量で、少なくとも１つの細胞を少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物と接触させる工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に対象から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、対象への投与を介する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ4受容体に拮抗する方法であって、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ4受容体に拮抗するのに有効な投与量及び量で、少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物を対象に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ4拮抗作用が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ4拮抗作用が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、この方法は、ｍＡＣｈＲ Ｍ4拮抗作用を必要とする対象を同定する工程をさらに含む。
ｂ．ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物においてｍＡＣｈＲ Ｍ4に拮抗するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。
いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、投与される化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4に拮抗する。いくつかの実施形態では、投与される化合物は、約１０μＭ～約１ｎＭ、約１μＭ～約１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ｎＭ又は約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ50でｍＡＣｈＲ Ｍ4に拮抗する。
いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、この方法は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる必要がある哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性に関連する障害を治療する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ4である。
いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する障害、例えば本明細書に開示される障害の治療に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ4である。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のムスカリン性アセチルコリン受容体に拮抗するための方法であって、細胞を有効量の少なくとも１つの開示する化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に哺乳動物から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、哺乳動物への投与を介する。
ｃ．共治療方法
本発明は、治療結果を改善するための、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ4アンタゴニストなどのｍＡＣｈＲ Ｍ4アンタゴニストの投与にさらに関する。すなわち、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量及び用量の少なくとも１つの開示する化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む共治療方法に関する。
いくつかの実施形態では、投与は、認知療法又は行動療法との関連で治療結果を改善する。認知又は行動療法に関連した投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、療法中及び／又は療法後であり得る。例えば、認知又は行動療法は、化合物の投与前又は後の１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、認知又は行動療法は、化合物の投与前又は後の１、２、３又は４週以内に提供することができる。なおもさらなる例として、認知又は行動療法は、投与する化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の時間以内において投与前又は後に提供することができる。
いくつかの実施形態では、投与は、理学療法又は作業療法の状況下で治療結果を改善することができる。理学療法又は作業療法に関連する投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、その間及び／又はその後であり得る。例えば、理学療法又は作業療法は、化合物の投与前又は投与後１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、理学療法又は作業療法は、化合物の投与前又は投与後１、２、３又は４週間以内に提供することができる。なおさらなる例として、理学療法又は作業療法は、投与された化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の期間内において投与前又は後に提供することができる。
開示する共治療方法は、開示する化合物、組成物、キット及び使用に関連して使用され得ることが理解される。
ｄ．併用療法
本明細書に記載される使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。連続投与は、開示する化合物及び組成物の前又は後の投与を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、開示する化合物と同じ組成物で投与され得る。他の実施形態では、追加の治療薬の投与と、開示する化合物の投与との間に時間隔があり得る。いくつかの実施形態では、開示する化合物との追加の治療薬の投与は、より低い用量の他の治療薬及び／又はより少ない頻度の間隔での投与を可能にし得る。１つ以上の他の活性成分と併用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。
開示する化合物は、化合物又は他の薬物が有用性を有する前述の疾患、障害及び状態の治療、予防、制御、改善又はリスクの低減において、単一の薬剤として又は１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、ここで、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であるか又はより有効である。他の薬物は、開示する化合物と同時に又は連続して、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。開示する化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物及び開示する化合物を含む単位剤形の医薬組成物が使用され得る。しかしながら、併用療法は、重複するスケジュールで投与することもできる。また、１つ以上の活性成分と、開示する化合物との組み合わせは、単一の薬剤としてのいずれよりも有効であり得ることも想定される。したがって、１つ以上の他の活性成分と併用される場合、開示する化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
上記の組み合わせには、開示する化合物と、１種の他の活性な化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性な化合物との組み合わせも含まれる。同様に、開示する化合物は、開示する化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、開示する化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、この医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
開示する化合物と第２の活性成分との重量比は、変動する可能性があり、各成分の有効な用量に依存する。一般に、それぞれの有効な用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられる場合、開示する化合物と他の薬剤との重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせはまた、一般に、前述の範囲の範囲内となるが、その都度、有効な用量の各活性成分が使用されるべきである。
こうした組み合わせでは、開示する化合物と他の活性な薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。さらに、一方の要素の投与は、他の薬剤の投与前、それと同時又はその後であり得る。
したがって、開示する化合物は、単独で、或いは対象適応症において有益であることが公知である他の薬剤又は開示する化合物の有効性、安全性、利便性を増大させるか、又は所望されない副作用若しくは毒性を低下させる、受容体若しくは酵素に影響を与える他の薬物と組み合わせて使用することができる。対象化合物及び他の薬剤は、併用療法で又は一定量の組み合わせで同時投与することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載される障害を治療するために使用される任意の他の薬剤、例えば本明細書に記載される障害のような、ｍＡＣｈＲ Ｍ4拮抗作用から恩恵を受けるであろう障害のための標準治療療法と組み合わせて使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、パーキンソン病薬（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ又はカルビドパ／レボドパ）、ｍＧｌｕ4ポジティブアロステリックモジュレーター、ｍＧｌｕ5ネガティブアロステリックモジュレーター、Ａ2Ａインヒビター、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ＶＭＡＴ２インヒビター、筋弛緩薬（例えば、バクロフェン）、抗コリン薬、制吐薬、典型的又は非典型的な神経遮断薬（例えば、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、ピモジド、フルフェナジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン又はグアンファシン）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン又はトリミプラミン）、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる薬剤（例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート又はリスデキサンフェタミン）、過剰な日中の眠気を治療する薬剤（例えば、ナトリウムオキシベート又はアルモダフィニル若しくはモダフィニルなどの覚醒促進剤）及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（選択的ＮＲＩ、例えばアトモキセチン及び非選択的ＮＲＩ、例えばブプロピオンを含む）と併用することができる。
ｅ．投与の様式
治療方法は、開示する組成物を投与する任意の数の様式を含み得る。投与の様式には、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒、ペレット、水性、脂質、油性若しくは他の溶液、水中油型エマルジョンなどのエマルジョン、リポソーム、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルジョン、固体分散液又は分散性粉末が含まれ得る。経口投与のための医薬組成物の調製のために、薬剤は、例えば、アラビアゴム、タルク、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性若しくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤、香味剤（例えば、エーテル性油）、溶解度増強剤（例えば、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコール）又はバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））など、一般に知られており使用されているアジュバント及び賦形剤と混合することができる。医薬組成物において、薬剤は、微粒子、例えばナノ粒子組成物中にも分散され得る。
非経口投与のために、薬剤は、生理学的に許容される希釈剤、例えば水、緩衝液、可溶化剤を含む又は含まない油、界面活性剤、分散剤又は乳化剤に溶解又は懸濁され得る。油としては、例えば、限定するものではないが、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油を使用することができる。より一般的に言えば、非経口投与のために、薬剤は、水性、脂質、油性若しくは他の種類の溶液若しくは懸濁液の形態であり得るか、又はさらにリポソーム若しくはナノ懸濁液の形態で投与され得る。
用語「非経口的」は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与様式を指す。
５．キット
一態様では、本開示は、少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩と、以下の１つ以上を含む医薬組成物とを含むキットを提供する：
（ａ）ｍＡＣｈＲ Ｍ4活性を増大させることが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｂ）ｍＡＣｈＲ Ｍ4活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｃ）ｍＡＣｈＲ Ｍ4に関連する障害（例えば、本明細書に記載される障害）を処置することが知られている少なくとも１つの薬剤；及び
（ｄ）化合物を投与するための説明書。
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時製剤化される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時包装される。これらのキットは、他の構成成分と共に同時包装、同時製剤化及び／又は同時送達される化合物及び／又は生成物も含み得る。例えば、薬物製造者、薬物販売代理店、医師、調剤店又は薬剤師は、開示する化合物及び／又は生成物と、患者への送達のための別の成分とを含むキットを提供することができる。
開示するキットは、開示する使用の方法と共に用いることができる。
これらのキットは、キットの使用が、哺乳類（特にヒト）における身体疾患に対する治療を提供するという情報、説明又はその両方を含み得る。これらの情報及び説明は、言葉、画像又はその両方などの形態であり得る。キットは、さらに又は選択的に、哺乳類（例えば、ヒト）における身体疾患を治療又は予防するという利点を好ましくは有する化合物、組成物又はその両方；及び化合物又は組成物の適用の方法に関する情報、説明又はその両方を含み得る。
本発明の化合物及びプロセスは、本発明の範囲の例示を目的とするが限定を目的としない以下の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。
６．実施例
すべてのＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ ＡＭＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で記録した。1Ｈ化学シフトは、重水素化された溶媒を内部標準として用いて、ｐｐｍ（低磁場）におけるδ値で報告する。データは、次の通りに報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｓ＝広い一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｍ＝多重線、ＡＢｑ＝ＡＢ四重線）、結合定数、積分値。逆相ＬＣＭＳ分析は、以下のパラメータを用いて、デガッサを備え付けたバイナリポンプ、高性能オートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０ ＭＳＤから構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システムを使用して実施した。グラジエント条件は、１．４分かけて５％から９５％までのアセトニトリル（水相は、０．１％ ＴＦＡ（水中））であった。試料を、カラム及び溶媒温度を５５℃に維持しながら、０．５ｍＬ／分においてＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ カラム（１．７μｍ、１．０×５０ｍｍ）で分離した。ＤＡＤを、１９０～３００ｎｍでスキャンするように設定し、使用したシグナルは、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（いずれも４ｎｍの幅のバンドを用いる）であった。ＭＳ検出器を、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定し、低分解能マススペクトルを、０．１３サイクル／秒での０．２ＡＭＵのステップサイズ及び０．００８分のピーク幅を用いて１４０～７００ＡＭＵでスキャンすることによって得た。乾燥ガス流（ｄｒｙｉｎｇ ｇａｓ ｆｌｏｗ）は、３００℃で１３リットル／分に設定し、ネブライザー圧力は、３０ｐｓｉに設定した。キャピラリーニードル電圧は、３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧は、１００Ｖに設定した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｏ Ｒｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
以下に示す実施例に使用され得る略語は、次の通りである：
ＡｃＯＨは、酢酸であり；
ＢＩＮＡＰは、２，２’－（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレンであり；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）であり；
ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ｅｑ又はｅｑｕｉｖは、当量であり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
Ｅｔ3Ｎは、トリエチルアミンであり；
ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ｈ又はｈ．は、時間であり；
ｈｅｘは、ヘキサンであり；
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり；
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり；
ｍ－ＣＰＢＡは、メタ－クロロペルオキシ安息香酸であり；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法であり；
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ｍｉｎ又はｍｉｎ．は、分であり；
ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；
ＲＰ－ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラフィーであり；
ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４４５０８５－７７－７）であり；
ｒｔ、ＲＴ、又はｒ．ｔ．は、室温であり；
ｓａｔ．は、飽和であり；
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
実施例１．ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート
Figure 2023506740000050
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。－７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ水素化リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム溶液（５３．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。得られた溶液を－７８℃で２ｈ攪拌した後、反応混合物を０℃まで昇温させて、Ｈ2Ｏ（１７．０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１７．０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５１．０ｍＬ）を順次ゆっくりと添加することによりクエンチングした。混合物を０℃で１ｈ攪拌した後、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）を用いた濾過により固形分を除去した。濾過物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物の粗混合物を黄色の油として取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップに送った。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．３０（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ｄ．ｒ．＝９７：３；ＥＳＩ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝１７２．０．
Figure 2023506740000051
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アジド－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、塩化メシル（４．１２ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。完了後、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）でクエンチングした後、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メシレート中間体の粗混合物を油として取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップに送った。ＥＳ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝２５０．０．
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１３．６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．２ｇ、１１１．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で攪拌した。一晩攪拌した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で１×逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を透明な油として得た（６．９ｇ、３ステップで６２％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝１９７．０．
Figure 2023506740000052
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アジド－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（６．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させてから、２０％ｗｔ Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ2（バルーン）下、０℃で８ｈ攪拌し、続いてｒ．ｔ．までゆっくりと昇温させ、一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと一緒にセライトのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ4ＯＨ（８９：１０：１））により精製して、標題化合物を個体として得た（５．３ｇ、９３％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ３．５４－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２２７．０．
実施例２．３，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリダジン及び３，６－ジクロロ－４，５－ジシクロプロピルピリダジン
Figure 2023506740000053
 水（９０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（３０００ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロパンカルボン酸（２７７０ｍｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）、硝酸銀（３４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及び硫酸（１．６ｍＬ、１．５ｅｑ）を７２℃まで加熱してから、過硫酸アンモニウム（６８９０ｍｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。２０ｍｉｎ後、反応物を冷却させ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）でクエンチングしてから、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５ＮＨ4ＯＨ水溶液中２０～６０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、標題の化合物を取得した。主生成物：（１６６５．４ｍｇ、４４％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１８９．４ 副次生成物：（３５５．１ｍｇ，８％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２３０．４．
実施例３．３，６－ジクロロ－４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン
Figure 2023506740000054
 ３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン（１０００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロパンカルボン酸（６００ｍｍｏｌ、６．９１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、過硫酸アンモニウム（１１００ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、及び硝酸銀（２３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）を７２℃まで加熱した後、硫酸（０．３７ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した。１ｈ後、反応物を冷却させてから、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中５０～８０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物をオフホワイト色の油として得た（６３９．２ｍｇ、５４％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２５７．０．
実施例４．４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，６－ジクロロピリダジン
Figure 2023506740000055
 ７２℃の水（３０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（１０００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピバル酸（１３７０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、過硫酸アンモニウム（２３００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び硝酸銀（２８５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）に、硫酸（０．５４ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。１ｈ後、反応物を冷却してから、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中３０～７０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を白色の固体として取得した（７５３．７ｍｇ、５５％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２０５．２．
実施例５．（＋）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート及び（－）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023506740000056
 ＤＣＭ（１７．２ｍＬ）中の（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び塩化トシル（１．９７ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応物をｒ．ｔ．まで昇温させてから、７２ｈ攪拌した。次に、反応物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．０ｇのラセミ混合物を無色の油として得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ４（ＣＯ2において共溶媒として１５％メタノール）上でキラルＳＦＣ分離を実施して、３７５ｍｇ（１６．１％）のピーク１の標題化合物と４６３ｍｇ（２０％）のピーク２の標題化合物を取得した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２７１．２及び1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２７１．２．
実施例５．１．（＋）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート及び（－）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023506740000057
 同様に、ラセミ（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート混合物をキラルクロマトグラフィーによる類似の方法で、（＋）及び（－）エナンチオマーに分離した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２７１．２．
実施例５．２． ３，６－ジクロロ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン及び３，６－ジクロロ－４，５－ビス（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン
Figure 2023506740000058
 ７２℃の水（４０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（１０００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，２－ジフルオロプロパン酸（１２９３ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．７５ｅｑ）、過硫酸アンモニウム（２３００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び硝酸銀（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．３５ｅｑ）に、硫酸（０．５４ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。３０分後、反応物を冷却してから、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中３０～７０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を白色の固体として取得した。主生成物：（７６７．２ｍｇ、５４％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２１３．０．副次生成物：（１５３．３ｍｇ、８％）ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２７７．０．
実施例６．３，６－ジクロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン
Figure 2023506740000059
 ７２℃の水（３０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（１０００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２０７０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、過硫酸アンモニウム（２３００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び硝酸銀（２８５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）に、硫酸（０．５４ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。１ｈ後、反応物を冷却させてから、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ中３０～７０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を白色の固体として取得した（４７４．１ｍｇ、２８％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２５７．０．
実施例７．３，６－ジクロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリダジン
Figure 2023506740000060
 水（１８ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（７９０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）、及び硝酸銀（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）に、硫酸（０．５３ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。反応物を７２℃まで加熱した後、水（６ｍＬ）中の過硫酸アンモニウム（１３８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。３０分後、反応物を冷却してから、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２５～６５％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を取得した（２６１．２ｍｇ、２９％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２２５．０．
実施例８．３，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン及び３，６－ジクロロ－４，５－ビス（ジフルオロメチル）ピリダジン
Figure 2023506740000061
 ３，６－ジクロロピリダジン（３０００ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水（１２０ｍＬ）及び硫酸（１．６ｍＬ）に溶解させた後、過硫酸アンモニウム（６９００ｍｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、硝酸銀（２０００ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、０．５８ｅｑ）、及びジフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。得られた灰色の溶液を７２℃で４５ｍｉｎ攪拌し、ｒ．ｔ．まで冷却させてから、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機物を濃縮した後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５ＮＨ4ＯＨ水溶液中３０～７０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出してから、濃縮して、標題の化合物を取得した。主生成物（赤褐色から褐色の油）：（８４８．４ｍｇ、２１％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．７（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１９９．２．副次生成物（褐色の固体）：（３３１．８ｍｇ、７％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８－７．０７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４９．０．
実施例９．３，６－ジクロロ－４－シクロブチルピリダジン及び３，６－ジクロロ－４，５－シクロブチルピリダジン
Figure 2023506740000062
 水（９０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（２０００ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロブタンカルボン酸（１６１３ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、硝酸銀（２２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及び硫酸（１．６ｍＬ、１．５ｅｑ）を７２℃まで加熱した後、過硫酸アンモニウム（４５９５ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。３０ｍｉｎ後、反応物を冷却させ、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチングした後、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５ＮＨ4ＯＨ水溶液中２５～７５％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、標題の化合物を取得した。主生成物：（１５８３．５ｍｇ、５８％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２０３．２．副次生成物：（３７７．８ｍｇ，１１％），1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ３．８５－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３７（ｍ，８Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２５７．２．
実施例１０．３，６－ジクロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン
Figure 2023506740000063
 水（４０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン（１５００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸（１２４５ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、硝酸銀（３５２．３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）、及び過硫酸アンモニウム（２３６６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を７２℃まで加熱した後、硫酸（０．５５ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。１ｈ後、反応物を冷却させ、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和した後、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２５～６５％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を取得した（８０７．２ｍｇ、５１％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ２．６７－２．６４（ｍ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２３１．０．
実施例１１．３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボニトリル
Figure 2023506740000064
 ３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボン酸。３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＬｉＯＨ（１３５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１５ｍＬ）中で合わせ、得られた混合物を４５℃まで２ｈかけて加熱した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。１Ｍ ＨＣｌ溶液で水層をｐＨ２まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄褐色の固体として得た（６９１ｍｇ、７４％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２０７．４．
３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボニトリル。ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボン酸（６９１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び塩化アンモニウム（３５７ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９１ｍＬ、１６．７０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、続いてＨＡＴＵ（３．８１ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下しながら添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で７２ｈ攪拌した後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色の油として取得し、これをそれ以上精製せずに直接使用した（６８８ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２０６．２．ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド（６８８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．６２ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１５ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物をＨ2Ｏでゆっくりと希釈し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄してから、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２５１ｍｇ、２ステップで４０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１８８．２．
実施例１２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000065
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロプロピルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリダジン（８１４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（２０４４ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びラセミＢＩＮＡＰ（２６８．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル内に密閉し、不活性雰囲気下に配置した後、トルエン（１４ｍＬ）を添加した。反応を１１０℃で一晩継続した後、高温から取り出し、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃと一緒に、セライトプラグを介して濾過した。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を取得した。主生成物：（５４２．８ｍｇ、５０％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３２３．４．副次生成物：（７５ｍｇ，７％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．１５（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３２３．４．
Figure 2023506740000066
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロプロピル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロプロピルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（１８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）、炭酸カリウム（３５９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（７７．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内で合わせ、密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン水溶液（８ｍＬ、脱ガス済）を添加してから、反応物を１００℃まで加熱した。１．５ｈ後、反応物を高温から取り出し、溶媒を部分的に濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３５～６５％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を黄色の油として取得した（２９９ｍｇ、７４％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５２－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．０１（ｍ，１Ｈ）４．９０－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，２Ｈ）２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５．２．
Figure 2023506740000067
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロプロピル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（１．２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロプロピル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ジオキサン（３ｍＬ、２０ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。ｒ．ｔ．で１５ｍｉｎ後、反応物を高温及び減圧下で濃縮し、それ以上精製せずに使用した（２５８ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７５．４．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の塩酸塩（２５８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１０２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、１０ｅｑ）を添加した後、ＨＡＴＵ（３５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中１５～４５％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を淡黄色の油として取得した（２２３．９ｍｇ、７３％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４８７．２．
Figure 2023506740000068
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロプロピル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（２２３．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃まで冷却させてから、重水素化リチウムアルミニウム（５２．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．に昇温させながら、１ｈ攪拌した後、反応物を水（０．１ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチングした。５ｍｉｎ後、ＭｇＳＯ4を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中５～４５％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、減圧及び高温下で濃縮して、標題の化合物を白色の固体として取得した（１４０．６ｍｇ、６４％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５．２．
実施例１３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000069
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，６－ジクロロピリダジン（３８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、炭酸セシウム（９５６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びラセミＢＩＮＡＰ（１２３．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル内に密閉し、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介してトルエン（５ｍＬ）を添加した。１１０℃で一晩反応させた後、反応物を冷却させ、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃと一緒に、セライトを介して濾過した。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を黄色の固体として取得した。主生成物：（１９１．９ｍｇ、３７％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１９（ｓ，１Ｈ），５．０８－５．０１（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３３９．２．副次生成物：（１２６ｍｇ，２４％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３３９．２．
Figure 2023506740000070
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（０．７ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１９１．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（２．３ｍＬ、２０ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。１．５ｈ後、反応物を減圧及び高温下で濃縮して、それ以上精製せずに使用した（２６８ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の塩酸塩（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３６．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、５ｅｑ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２０～５０％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を黄色の油として取得した（２９．９ｍｇ、３２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０７．４．
Figure 2023506740000071
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（２９．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（１９．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置し、シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で１ｈ後、反応物を冷却させてから、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３０～７０％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物をオフホワイト色の固体として取得した（１５ｍｇ、４１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５０３．２．
Figure 2023506740000072
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を－７８℃まで冷却させてから、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（９．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８．５ｅｑ）を添加した。０℃まで昇温させながら４０ｍｉｎ後、反応物を水（０．１ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）の添加によりクエンチングした。５ｍｉｎ後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３０～６０％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物をオフホワイト色の固体として取得した（９．３ｍｇ、６４％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９１．２．
実施例１４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000073
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン（３９５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、炭酸セシウム（９５６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びラセミＢＩＮＡＰ（１２３．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル内に密閉し、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介してトルエン（５ｍＬ）を添加した。１１０℃で一晩維持（ｒｕｎｎｉｎｇ）した後、反応物を冷却させ、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃと一緒に、セライトを介して濾過した。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物をオフホワイト色の固体として取得した。主生成物：（９０．６ｍｇ、１７％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０９（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８５（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３４７．２．副次生成物：（８７．９ｍｇ，１６％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３４７．２．
Figure 2023506740000074
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（１．２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（１．１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。ｒ．ｔ．で１ｈ後、溶媒を減圧及び高温下で濃縮して、それ以上精製せずに使用した（７５．８ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の塩酸塩（７５．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３６．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、５ｅｑ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２５～５５％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物をオフホワイト色の固体として取得した（４１．３ｍｇ、４５％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１９（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１５．２．
Figure 2023506740000075
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（４１．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（２６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（４１．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（２．５ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で一晩攪拌した後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中４０～７０％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（１０．９ｍｇ、２１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５１１．２．
Figure 2023506740000076
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃のＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１０．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中に懸濁させた重水素化リチウムアルミニウム（３．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。０℃まで昇温させながら３ｍｉｎ後、反応物を水（０．０５ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）でクエンチングした。５ｍｉｎの攪拌後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３５～６５％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を取得した（１．３ｍｇ、１２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９９．４．
実施例１５．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000077
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリダジン（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、炭酸セシウム（５７４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びラセミＢＩＮＡＰ（７４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル内に密閉し、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介してトルエン（４．１ｍＬ）を添加した。１１０℃で一晩反応させた後、反応物を冷却させ、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃと一緒に、セライトを介して濾過した。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物をオフホワイト色の固体として取得した。主生成物：（６６ｍｇ、２０％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０３（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－］+－ｔブチル＝３５９．２．副次生成物：（３５．６ｍｇ，１１％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．４８（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３５９．２．
Figure 2023506740000078
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（０．２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（０．６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（０．７５ｍＬ、２０ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。２ｈ後、溶媒を減圧及び高温下で濃縮して、それ以上精製せずに使用した（５５．９ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３１６．０．ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の塩酸塩（５５．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、５ｅｑ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（９０．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中２０～６０％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、標題の化合物を黄色の油として取得した（４９．８ｍｇ、７３％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２７．２．
Figure 2023506740000079
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（２８．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（１７．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２８．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（１．７５ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で１．５ｈ後、反応物を冷却させ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３０～６０％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を無色の固体として取得した（９．３ｍｇ、２６％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５２３．４．
Figure 2023506740000080
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（９．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（３．４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．まで昇温させながら５ｍｉｎ後、反応物を水（０．０５ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）でクエンチングし、５ｍｉｎの攪拌後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中１５～５５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（１．３ｍｇ、１４％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５１１．２．
実施例１６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000081
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン（４７６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、炭酸セシウム（９５６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びラセミＢＩＮＡＰ（１２３．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル内に密閉し、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介してトルエン（５ｍＬ）を添加した。１１０℃で一晩維持した後、反応物を冷却させ、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃと一緒に、セライトを介して濾過した。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を黄色の油として取得した（２５３．３ｍｇ、４３％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１７－１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+-ｔブチル＝３９１．２．
Figure 2023506740000082
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（０．７５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）の溶液中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５３．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ジオキサン溶液（２．７ｍＬ、２０ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。ｒ．ｔ．で１．５ｈ後、溶媒を減圧及び高温下で除去し、塩酸塩生成物をそれ以上精製せずに使用した（２１７．２ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の塩酸塩（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３１．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、５ｅｑ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１１．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で１．５ｈ攪拌した後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２０～６０％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、減圧下で濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（４８．６ｍｇ、５４％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４５９．２．
Figure 2023506740000083
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（４８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（２７．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（２ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で１ｈ後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３０～６０％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（９．３ｍｇ、１６％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５５５．２．
Figure 2023506740000084
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃のＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中の（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン（９．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（６．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．まで昇温させながら１０ｍｉｎ後、反応物を水（０．０５ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチングした。５ｍｉｎの攪拌後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３０～６０％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を無色の固体として取得した（２．１ｍｇ、２３％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５４３．２．
実施例１７．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000085
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ）をバイアル内に密閉した。マイクロ波照射下、１５０℃で８ｈ後、溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物をオフホワイト色の固体として取得した（２４４ｍｇ、６２％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３９１．４．
Figure 2023506740000086
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）の溶液に、ジオキサン溶液（２．７ｍＬ、２０ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。ｒ．ｔ．で２ｈ後、溶媒を減圧及び高温下で濃縮し、塩酸塩生成物をそれ以上精製せずに使用した（２０９．３ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の塩酸塩（２０９．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（８８．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、５ｅｑ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３１１．５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中３０～７０％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題の化合物を白色の固体として取得した（１６３．４ｍｇ、６５％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４５９．２．
Figure 2023506740000087
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（２０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（２ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で１ｈ後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中４５～７５％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（１５．９ｍｇ、３８％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５５５．４．
Figure 2023506740000088
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１５．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．まで昇温させながら７ｍｉｎ後、反応物を水（２０μＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（５０μＬ）でクエンチングした。５ｍｉｎの攪拌後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３０～７０％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を白色の固体として取得した（４．０ｍｇ、２６％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５４３．２．
実施例１８．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000089
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－メチルピリダジン（６２１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、炭酸セシウム（２３００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びラセミＢＩＮＡＰ（３１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル内に密閉し、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介してトルエン（１６ｍＬ）を添加した。１１０℃で一晩維持した後、反応物を冷却させ、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃと一緒に、セライトを介して濾過した。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を取得した。主生成物：（２５９．７ｍｇ、２２％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－］+－ｔブチル＝２９７．４．副次生成物：（４３．５ｍｇ，４％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．４９（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝２９７．４．
Figure 2023506740000090
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（１．３ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（０．９ｍＬ、１５ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。２ｈ後、溶媒を減圧及び高温下で除去して、塩酸塩生成物をそれ以上精製せずに使用した（２７９．４８ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１２１．５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、４ｅｑ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。２ｈ後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中１８～５８％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、残留不純物を含む標題生成物を取得した（１８６．１ｍｇ、９８％）。この生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５．２．
Figure 2023506740000091
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（１８．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２８．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（１．７５ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で１．５ｈ後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２２～５２％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題生成物を無色の油として取得した（９．４ｍｇ、３０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６１．２．
Figure 2023506740000092
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃のＴＨＦ（１．２５ｍＬ）に懸濁させた（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（３．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を滴下しながら添加した。ｒ．ｔ．まで昇温させながら３０ｍｉｎ後、反応物を水（０．０５ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）の添加によりクエンチングした。５ｍｉｎ後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中１５～４５％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を無色の油として取得した（３．３ｍｇ、３６％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４９．２．
実施例１９．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000093
 （（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（３．９ｍＬ、２０ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。２ｈ後、溶媒を減圧及び高温下で除去して、塩酸塩生成物をそれ以上精製せずに使用した（２２４．６ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２９７．４．ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中の塩酸塩（２２４．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（２０２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、４ｅｑ）を、続いてＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。２ｈ後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中１５～６５％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題生成物を白色の固体として取得した（２１７．９ｍｇ、７７％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５．５．
Figure 2023506740000094
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－トリフルオロフェニルボロン酸（１７．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（３４．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（１．４ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で１ｈ後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２０～６０％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を取得した（１４．１ｍｇ、４０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２５．５．
Figure 2023506740000095
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃のＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁させた（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１４．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（３．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を滴下しながら添加した。ｒ．ｔ．まで昇温させながら２０ｍｉｎ後、反応物を水（０．０４ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）の添加によりクエンチングした。５ｍｉｎ後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中１２～４２％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を無色の油として取得した（７．６ｍｇ、５５％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３．４．
実施例２０．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000096
 （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（（６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。メタノール（１．３ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（０．９ｍＬ、１５ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。２ｈ後、溶媒を減圧及び高温下で除去し、それ以上精製せずに使用した（２７９．４８ｍｇ、１００％）。ＴＨＦ（２．６ｍＬ）及びＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の塩酸塩（１２９．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（７６．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中２０～７０％ＭｅＣＮで２５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を白色の固体として取得した（１０６．４ｍｇ、６８％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，１Ｈ）４．３６－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．２．
Figure 2023506740000097
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（（６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（１１．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（１．２５ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で２ｈ後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中１０～４０％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を無色の油として取得した（５．４ｍｇ、２８％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４７．２．
実施例２１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000098
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔ－ブタノール（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び３，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン（７７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。得られた溶液を１５０℃のマイクロ波照射下で４ｈ加熱した後、溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、両方の標題化合物を赤みがかった褐色の油として取得した。主生成物：（５０３．５ｍｇ、４２％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．４（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３３３．２．副次生成物：1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．６（ｔ，Ｊ＝５１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３３３．２．
Figure 2023506740000099
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及びメタノール（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３８３．８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（５ｍＬ、２０ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。ｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた白色の固体を真空下で乾燥させた後、それ以上精製せずに使用した（３２１ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２８９．２．ＤＭＦ（４ｍＬ）中の塩酸塩（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加し、１０分攪拌した後、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中２０～６０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物をオフホワイト色の固体として取得した（２２０．８ｍｇ、６９％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．５７（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６０（ｍ，１Ｈ）４．５０－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ）ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０１．２．
Figure 2023506740000100
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（３９．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（２５．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（４１．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（８．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（１．８５ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で２ｈ後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３０～６０％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を無色の油として取得した（１７ｍｇ、３５％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９７．２．
Figure 2023506740000101
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃のＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（６．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。０℃まで５分かけて昇温させた後、反応物を水（０．０５ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）の添加によりでクエンチングした。５ｍｉｎの攪拌後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２０～５５％ＭｅＣＮで７ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を取得した（０．７ｍｇ、４％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４８５．２．
実施例２２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000102
 （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（（６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及びメタノール（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３４８．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。ｒ．ｔ．で１ｈ後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた白色の固体を真空下で乾燥させた後、それ以上精製せずに使用した（３２１ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２８９．２．ＴＨＦ（１．３ｍＬ）及びＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の塩酸塩（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（３９．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中１０～４０％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を取得した（３９．９ｍｇ、４５％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３８７．４．
Figure 2023506740000103
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（（６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（１２．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉し、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（１．５ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で２ｈ後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を取得した（２．７ｍｇ、１７％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４８３．２．
実施例２３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000104
 （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及びメタノール（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３５５．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。３０ｍｉｎ後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた白色の固体を真空下で乾燥させた後、それ以上精製せずに使用した（２９７．６ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２８９．２．ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の塩酸塩（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（１０５．３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６０．７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で一晩反応させた後、反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中５～４０％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として取得した（２５ｍｇ、１１％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６７－６．４０（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１．０，２Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ ４Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３８７．２．
Figure 2023506740000105
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（１２．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，５－ジフルオロフェニルボロン酸（７．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１３．８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を合わせ、バイアル内に密閉し、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１－４ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ、脱ガス済）を添加し、反応物を１００℃で攪拌した。１ｈ後、反応物を冷却させ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２０～５０％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を無色の固体として取得した（３．３ｍｇ、２２％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．４４（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１１．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６５．４．
実施例２４．（－）トシレート５ａ由来の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000106
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）カルボキシレート（２９４．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，３，５－トリフルオロフェニルボロン酸（１９９．９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（３１８．６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６８．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内で合わせ、密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１－４ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ、脱ガス済）を添加し、反応物を１００℃で一晩攪拌した。次に、反応物を冷却させ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中４０～７０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を白色の固体として取得した（２０１．４ｍｇ、５５％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．４２（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝４２９．０．
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩
Figure 2023506740000107
 １，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及びメタノール（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２０１．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ジオキサン溶液（２．２ｍＬ、２０ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。１ｈ後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた白色の固体を真空下で乾燥させた後、それ以上精製せずに使用した（１７４．９ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５．２．
（－）トシレート５ａ由来の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000108
 （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（－）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（８．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をバイアル内でＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）と合わせた後、１２０℃のマイクロ波照射下に配置した。４ｈ後、反応物を冷却させてから、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２５～５５％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を黄色の油として取得した（２．７ｍｇ、１８％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０８－７．０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．４０（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４８３．２．
実施例２５．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000109
 エタノール（０．５ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－アセチルピリジン（１７．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を８０℃に加熱した。２ｈ後、反応物をｒ．ｔ．に冷却させてから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。８０℃でさらに１．５ｈ後、反応物を冷却させ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ溶液中２５～５５％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を無色の固体として取得した（１．８ｍｇ、１３％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９０．４．
実施例２６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（ピリジン－２－イル）エチル－１－ｄ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000110
 エタノール（０．５ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－アセチルピリジン（１７．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を８０℃に加熱した。２ｈ後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。１．５ｈ後、反応物を冷却させ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ溶液中２５～５５％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を無色の固体として取得した（１．０ｍｇ、７％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９１．４．
実施例２７．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（シクロへキシルメチル）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000111
 ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（６．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で２ｈ後、反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３５～６５％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を白色の固体として取得した（５．６ｍｇ、３３％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．３９（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，４Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１．４．
実施例２８．１－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023506740000112
 エタノール（０．７５ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１－オキサスピロ［２．５］オクタン（９．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をバイアル内で合わせた。７０℃で２ｈ後、反応物を冷却させ、濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２０～５０％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として取得した（５．９ｍｇ、４２％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．３９（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．４６（ｍ，８Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．２３（ｍ，１０Ｈ），スペクトル中にヒドロキシプロトンは観察されなかった。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９７．４．
実施例２９：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000113
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロブチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－シクロブチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－シクロブチルピリダジン（１３５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（３１５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５．００ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びラセミＢＩＮＡＰ（４１．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル内に密閉し、不活性雰囲気下に配置した後、トルエン（２ｍＬ）を添加した。反応物を１１０℃で一晩加熱した後、高温から取り出し、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃと一緒に、セライトを介して濾過した。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を取得した。主生成物：（４９．５ｍｇ、２９％）1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９５（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３３７．２．副次生成物：（１８．５ｍｇ，１１％）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３３７．２．
Figure 2023506740000114
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロブチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（４．６ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１３．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロブチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１３３２．７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（１５ｍＬ、２０ｅｑ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。ｒ．ｔ．で１ｈ後、溶媒を高温及び減圧下で濃縮して、粗生成物をそれ以上精製せずに使用した（１１１６．８ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（１３．３ｍＬ）中の塩酸塩（７７５．４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３８３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２．０５ｍＬ、５ｅｑ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１３４３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で２ｈ後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中２５～６０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分濃縮して、標題化合物を取得した（２５３．５ｍｇ、２７％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０５．２．
Figure 2023506740000115
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロブチル－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロブチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ボロン酸（１４．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（１．６５ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で１．５ｈ後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３０～６０％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を無色の生成物として取得した（１４．７ｍｇ、５０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７９．２．
Figure 2023506740000116
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。０℃のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロブチル－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１４．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）に懸濁させた重水素化リチウムアルミニウム（１６．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１４ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．まで昇温させながら１０分後、反応物を水（０．０２ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチングした。５ｍｉｎの攪拌後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２０～５０％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（３．８ｍｇ、２７％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６７．２．
実施例３０．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000117
 （（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロブチル－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロブチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、７ｅｑ）を添加した。反応物を２００℃のマイクロ波照射下で６ｈ加熱し、冷却させてから、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中３５～７０％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、残留不純物を含む標題の化合物を取得した（９．８ｍｇ、２７％）。生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９０．４．
Figure 2023506740000118
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロブチル－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（９．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に懸濁させた重水素化リチウムアルミニウムを滴下しながら添加した。ｒ．ｔ．まで昇温させながら２０分後、反応物を水（０．０２ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ）の添加によりクエンチングした。５ｍｉｎ後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ溶液中２０～８０％ＭｅＣＮで７ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を取得した（１．２ｍｇ、１３％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．２．
実施例３１：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－フェニル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000119
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び３，６－ジクロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン（３１９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。反応物を１５０℃のマイクロ波照射下で１２ｈ加熱した後、反応物を冷却させてから、溶媒を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を取得した。主生成物：（２５４．６ｍｇ、５５％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．１５－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３６５．０．副次生成物：（２９ｍｇ，６％）．1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．７４－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+－ｔブチル＝３６５．０．
Figure 2023506740000120
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。メタノール（０．８ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５４．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。３ｈ後、反応物を減圧下及び高温で濃縮し、それ以上精製せずに使用した（２１６ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の塩酸塩（２１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（９８．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、５ｅｑ）、続いてＨＡＴＵ（３４５．２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＮＨ4ＯＨ溶液中３０～８０％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（１９３．６ｍｇ、７４％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３３．２．
Figure 2023506740000121
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－メチル－６－フェニル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、フェニルボロン酸（１２．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２９．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル内に密閉した後、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（１．８５ｍＬ、脱ガス済）を添加した。１００℃で１．５ｈ後、反応物を高温から取り出し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中３５～６５％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題の化合物を取得した（７．９ｍｇ、２４％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５．４．
Figure 2023506740000122
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－フェニル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－メチル－６－フェニル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（７．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に懸濁させた重水素化リチウムアルミニウム（３．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、５．８ｅｑ）を滴下しながら添加した。ｒ．ｔ．まで昇温しながら１０ｍｉｎ後、反応物を水（０．０２ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）の添加によりクエンチングした。５ｍｉｎ後、ＭｇＳＯ4を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した後、濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液中２５～６５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した後、濃縮して、標題化合物を無色の油として取得した（１．３ｍｇ、１７％）。［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３．２．
実施例３２．６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル
Figure 2023506740000123
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シアノ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボニトリル。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２３２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボニトリル（２５１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下しながら添加した。得られた溶液を９０℃で２．５ｈ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物をやや褐色の固体として取得した（１５４ｍｇ、４０％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３２２．２（－ｔ－ｂｕｔｙｌ）．
Figure 2023506740000124
６－クロロ－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シアノ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボニトリル（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン溶液（０．８ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１．５ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた白色の固体を真空下で乾燥させた後、それ以上精製せずに使用した（８４ｍｇ、１００％）。２７８．４。ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のＨＣｌ塩（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の攪拌溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（９２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、反応混合物を３：１クロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、水層を３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出した。合わせた有機層を相分離器により濾過し、濃縮した後、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過した後、濃縮して、標題の化合物を黄色の油として取得した（７５ｍｇ、２ステップで７４％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７６．２．
Figure 2023506740000125
６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル。６－クロロ－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル（１８．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－トリフルオロフェニルボロン酸（１０．４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２０．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を密閉バイアル内で合わせ、シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（１ｍＬ、真空下で脱ガス済）を添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１．５ｈ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液及び３：１クロロホルム／ＰＡ（ｖ／ｖ）で希釈した。水層を３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出した後、合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中１２～４２％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過した後、濃縮して、標題の化合物を白色の固体として取得した（６．４ｍｇ、３０％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３６．２．
実施例３３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000126
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－シクロブチルピリダジン（２９１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１７．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、及び炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を密閉バイアル内で合わせ、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、トルエン（７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を真空下で５ｍｉｎ加熱した後、反応混合物を不活性雰囲気下に配置し、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、ＤＣＭと一緒に、セライトのプラグを介して濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色の油として取得した（２６０ｍｇ、４６％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３１３．４（－ｔ－ｂｕｔｙｌ）．
Figure 2023506740000127
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた後、ジオキサン溶液（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮して、得られた白色の固体を真空下で乾燥させ、それ以上精製せずに使用した（２０８ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２６９．４．ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＨＣｌ塩（２０８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（１１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、反応混合物を３：１クロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ3で希釈し、水層を３：１クロロホルム／ＩＰＡ及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を相分離器により濾過し、濃縮した後、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ水溶液中１３～５３％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を白色の固体として取得した（１７６ｍｇ、２ステップで７４％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．２．
Figure 2023506740000128
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，５－ジフルオロフェニルボロン酸（９．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を密閉バイアル内で合わせ、シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（０．６９ｍＬ、真空下で脱ガス済）を添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１．５ｈ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、Ｈ2Ｏ及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した後、合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中１５～４５％ＭｅＣＮで４ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題の化合物を白色の固体として取得した（１１ｍｇ、６１％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９９（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５．４．
実施例３４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000129
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及び３，６－ジクロロ－４，５－ジメチルピリダジン（１．１７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解させてから、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、１５０℃に３．５ｈ加熱した後、反応物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を濾過した後、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色の油として取得したが、これは、静置すると固化した（１６３ｍｇ、２０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３１１．４（－ｔ－ｂｕｔｙｌ）．
Figure 2023506740000130
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジオキサン溶液（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１．５ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮して、得られた白色の固体を真空下で乾燥させ、それ以上精製せずに使用した（１３５ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２６７．２．ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＨＣｌ塩（１３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、続いてＨＡＴＵ（２５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ水溶液中２０～６０％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題化合物を白色の固体として取得した（１３８ｍｇ、２ステップで８２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７９．２．
Figure 2023506740000131
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２－フルオロフェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を密閉バイアル内で合わせ、シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（２ｍＬ、真空下で脱ガス済）を添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１．５ｈ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、Ｈ2Ｏ及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した後、合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ水溶液中３０～７０％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（８１ｍｇ、５０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３９．２．
Figure 2023506740000132
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１７ｍｇ）の懸濁液を－７８℃で滴下しながら添加した。得られた溶液を－７８℃で１５ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで昇温させて、さらに１５ｍｉｎ攪拌した。水（４０μＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（４０μＬ）及び水（１００μＬ）を順次ゆっくりと添加することにより反応混合物をクエンチングした。得られた混合物を５ｍｉｎ攪拌した後、ＭｇＳＯ4を添加し、さらに５分攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、相分離器により濾過し、溶媒を濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、標題化合物を無色の油として取得した（１５．４ｍｇ、４０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２７．２．
実施例３５．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2023506740000133
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（クロロ－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。３，６－ジクロロ－４－メチルスルホニル－ピリダジン（２８９．３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（５７６．６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１１ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）中で、９０℃にて３ｈ加熱した。完了後、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却させた。反応混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、濾過した。合わせた有機物を真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を取得した。単離した生成物には、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートが混入していた。この化合物の混合物を、それ以上精製せずに次のステップで使用した（１６０．５ｍｇ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３６１．０（－ｔ－ブチル）．
Figure 2023506740000134
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－［（６－クロロ－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート混合物（１６０．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させた後、ジオキサン溶液（０．１ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下しながら添加した。得られた混合物を室温で１ｈ攪拌した後、溶媒を真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を取得した。単離した生成物には、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロ－５－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンが混入していた。この化合物の混合物を、それ以上精製せずに次のステップで使用した（８４．０ｍｇ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３１７．０．
Figure 2023506740000135
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロ－４－メチルスルホニル－ピリダジン－３－イル）－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン及び（３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロ－５－メチルスルホニル－ピリダジン－３－イル）－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン混合物（８４．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（０．０８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６８．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3でクエンチングしてから、３：１クロロホルム／ＩＰＡ（３×３．０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯに溶解させ、固形分をシリンジ濾過により除去した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～９５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製し、生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3（０．２ｍＬ）溶液で塩基性にし、３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を相分離器により濾過した後、濃縮して、標題の化合物を固体として取得した（２３．５ｍｇ、３ステップで４．３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１５．０．
Figure 2023506740000136
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロ－４－メチルスルホニル－ピリダジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－４－イル）メチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（２３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３９．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メチルフェニルボロン酸（２６．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内で合わせ、不活性雰囲気下に配置した。シリンジを介して、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で６ｈ加熱した。完了後、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した後、乾燥まで濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５％～９５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製し、生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にし、３：１クロロホルム／ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を相分離器により濾過した後、濃縮して、標題の化合物を固体として取得した（１２．８ｍｇ、４６％）。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３７（ｍ，７Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+=４８９．０，ＲＴ＝０．７３３ｍｉｎ．（２．１ｍｇ、７％）も副産物として単離された。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５１９．０．
Figure 2023506740000137
実施例３６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４，６－ビス（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。標題化合物（２．１ｍｇ、７％）は、実施例３５の最終ステップにおいて副産物として単離された。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５１９．０．
実施例３７．６－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール
Figure 2023506740000138
 ５－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（１２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物に、１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を真空下で５ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ2の雰囲気下に配置した。反応混合物を１２０℃のマイクロ波照射下で１ｈ攪拌した後、これをＥｔＯＡｃ及びＤＣＭと一緒に、セライトのプラグを介して濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３～１００％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、標題化合物を黄褐色の固体として取得した（１１０ｍｇ、９１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２７７．５．注記：この生成物は、６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール不純物と一緒に共溶出するが、ピナコールエステルは、それ以上精製せずに、この段階で直接使用することができる。
実施例３８．３，６－ジクロロ－４－（メチルスルホニル）ピリダジン
Figure 2023506740000139
 ３，６－ジクロロ－４－（メチルチオ）ピリダジン。３，４，６－トリクロロピリダジン（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をガラスバイアル内のＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた。次に、ナトリウムメタンチオレート（５７３．２ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。バイアルを密閉し、５０℃で３ｈ加熱した。完了後、反応混合物をＨ2Ｏ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を真空下で乾燥まで濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た（２４９ｍｇ、４６％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１２（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１９５．０．
３，６－ジクロロ－４－（メチルスルホニル）ピリダジン。３，６－ジクロロ－４－（メチルチオ）ピリダジン（２４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（９．０ｍＬ）中のｍ－ＣＰＢＡ（５５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で１２ｈ攪拌した。次に、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3溶液（２．０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した後、濃縮して、粗混合物を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した（２５９．３ｍｇ）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２２７．０．
代表的な合成手順
代表的な合成１．Ｎ－［４－［６－［［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］アミノ］ピリダジン－３－イル］フェニル］アセトアミド
Figure 2023506740000140
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。シス－Ｎ－Ｂｏｃ－５－オキソ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解させた後、３－アミノ－６－クロロピリダジン（２８８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１０分間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃に加熱してから、一晩攪拌し、その後、反応物をＤＣＭ及び３：１クロロホルム／ｉＰＡ溶液で希釈し、水層を３：１クロロホルム／ｉＰＡ溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮した後、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3で塩基性化してから、３：１クロロホルム／ｉＰＡで抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た（１５．１ｍｇ、１０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３３９．３．
Figure 2023506740000141
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－（４－アセトアミドフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１８．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４－アセチルアミノフェニルボロン酸（９．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内で合わせ、不活性雰囲気下に置いた。次に、シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ2Ｏ溶液（０．６ｍＬ、脱気済）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下で、１２０℃に３０分間加熱した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3、及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を相分離器で濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を褐色の油として得た（３．９ｍｇ、２０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３８．４．
Figure 2023506740000142
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミドジヒドロクロリド。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－（４－アセトアミドフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させてから、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた白色固体をそれ以上精製せずに直接使用した（３．９ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８．４．
Figure 2023506740000143
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミドジヒドロクロリド（３．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びＤＣＥ（０．２５ｍＬ）に溶解させてから、３，３－ジメチルブチルアルデヒド（４．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で６ｈ攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、その後、溶媒を濃縮し、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより直接精製した。生成物を含む画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3で塩基性化してから、３：１クロロホルム／ｉＰＡで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．８ｍｇ、４９％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．６２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．４４（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２２．４．
表１に示す化合物は、適切な出発材料を用いて、前述した化合物と同時に調製することができる。本発明の化合物を調製するために用いることができる別の出発材料として、以下のものが挙げられる：（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール）、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール）、（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸、（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ブロモメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ブロモメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル、２－ナフチルボロン酸、ナフタレン－２－ボロン酸ピナコールエステル、６－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール、２，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール、３，６－ジクロロ－４－メトキシピリダジン、及び３，６－ジクロロ－４－（メチルスルホニル）ピリダジン。
Figure 2023506740000144
Figure 2023506740000145
Figure 2023506740000146
Figure 2023506740000147
Figure 2023506740000148
Figure 2023506740000149
Figure 2023506740000150
Figure 2023506740000151
Figure 2023506740000152
Figure 2023506740000153
Figure 2023506740000154
生物活性
Ａ．ムスカリン性アセチルコリン受容体を発現している細胞株
ヒト又はラットＭ4 ｃＤＮＡを、キメラＧタンパク質Ｇqi5と共に、リポフェクタミン２０００を用いて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ－Ｋ１）細胞にトランスフェクトした。Ｍ4／Ｇqi5／ＣＨＯ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８スルフェート及び２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを含むＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地で増殖させた。
Ｂ．ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の細胞ベースの機能的アッセイ
細胞内カルシウムのアゴニスト誘発増加のハイスループット測定のために、ムスカリン受容体を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル黒壁組織培養（ＴＣ）処理透明底プレート（ＶＷＲ）中の１５，０００細胞／２０μＬ／ウェルで、Ｇ４１８及びハイグロマイシンを欠く増殖培地中にプレーティングした。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ2で一晩インキュベートした。翌日、ＥＬＸ４０５（ＢｉｏＴｅｋ）を用いてアッセイ緩衝液で細胞を洗浄し、次いで最終容量を２０μＬまで吸引した。次に、ＤＭＳＯ中の２．３ｍＭストックとして調製し、１０％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７と１：１の比で混合し、アッセイ緩衝液で希釈したＦｌｕｏ－４／アセトキシメチルエステル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）の２．３μＭストック２０μＬをウェルに加え、細胞プレートを３７℃及び５％ ＣＯ2で５０分間インキュベートした。ＥＬＸ４０５で洗浄することによって色素を除去し、最終容量を２０μＬまで吸引した。化合物マスタープレートを、ＢＲＡＶＯ液体ハンドラー（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、１０又は１ｍＭの出発濃度を有する１００％ ＤＭＳＯ中の１０点濃度－応答曲線（ＣＲＣ）フォーマット（１：３希釈）でフォーマットした。次いで、試験化合物ＣＲＣを、Ｅｃｈｏアコースティックプレート再フォーマッター（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用してドータープレート（２４０ｎＬ）に移し、次いでＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、アッセイ緩衝液（４０μＬ）に希釈して２×ストックとした。
カルシウム流入を静的蛍光比の増大として、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）６０００又は７０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して測定した。化合物は、ＦＤＳＳの自動システムを使用して、プロトコルのうちの２秒で細胞に適用し（２０μＬ、２×）、データを１Ｈｚで収集した。１４３秒で１０μＬのＥＣ20濃度のムスカリン受容体アゴニスト・アセチルコリンを添加し（５×）、続いて２６８秒時点で１２μＬのＥＣ80濃度のアセチルコリンを添加した（５×）。アゴニスト活性は、化合物添加時のカルシウム動員の濃度依存的増大として分析した。ポジティブアロステリックモジュレーター活性は、ＥＣ20アセチルコリン反応の濃度依存的増大として分析した。アンタゴニスト活性は、ＥＣ80アセチルコリン応答における濃度依存性の減少として分析された。本明細書の表の目的のために、ＩＣ50（阻害濃度５０）は、アセチルコリンのＥＣ80濃度によって誘発される応答の濃度依存性の減少として計算された。Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）又はＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）又はＤｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアプラットフォーム（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ，Ｂｉｓｈｏｐ’ｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）のためのＸＬＦｉｔ曲線適合ソフトウェア（ＩＤＢＳ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）における４パラメータロジスティック方程式を使用して、濃度応答曲線を生成した。
上記のアッセイは、蛍光ベースラインの確立後、約３秒間、適切な固定濃度の本発明の化合物を細胞に加え、細胞における応答を測定する第２のモードでも操作した。１４０秒後、漸増濃度のアゴニストからなる全濃度－応答範囲を加え、カルシウム応答（最大－極小応答）を測定した。試験化合物の存在下又は非存在下でのアゴニストのＥＣ50値を非線形曲線適合によって決定した。本発明化合物の濃度増大に伴うアゴニストのＥＣ50値の低下（アゴニスト濃度－反応曲線の左へのシフト）は、本発明化合物の所与の濃度でのムスカリン性ポジティブアロステリック調節の程度の指標である。本発明化合物の濃度増大に伴うアゴニストのＥＣ50値の増大（アゴニスト濃度－反応曲線の右へのシフト）は、本発明化合物の所与の濃度でのムスカリン性アンタゴニズムの程度の指標である。第２の様式は、本発明化合物がムスカリン受容体のアゴニストへの最大反応に影響を与えるかどうかも示す。
Ｃ．ｍＡＣｈＲ Ｍ4細胞ベースのアッセイにおける化合物の活性
化合物を上記のように合成した。活性（ＩＣ50及びＥmin）は、上記のようにｍＡＣｈＲ Ｍ4細胞に基づく機能的アッセイで測定した。データを表２に示す。
Figure 2023506740000155
Figure 2023506740000156
前述の詳細な説明及び付随する実施例は、単に実例に過ぎず、本発明の範囲の限定と解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義されることが理解されるであろう。
開示された実施形態に対する様々な変更形態及び改変形態は、当業者に明らかであろう。限定はされないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤又は使用の方法に関するものを含めたこうした変更形態及び改変形態は、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。

Claims (58)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023506740000157
     （式中、
    Ｇ1は、
    Figure 2023506740000158
     であり；
    Ｒ1aは、Ｇ1a又はハロゲンであり；
    Ｇ1aは、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又はＣ3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ1aは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、－ＯＲ10、－Ｎ（Ｒ10）2、－ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ10、－ＣＯＮＲ10Ｒ10、－ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、－Ｃ1~3アルキレン－ＯＲ10、Ｃ3~6シクロアルキル、及び－Ｃ1~3アルキレン－Ｃ3~6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ1bは、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ジフルオロアルキル、－ＯＣ1~4アルキル、－ＯＣ1~4フルオロアルキル、－ＯＣ3~6シクロアルキル、－ＯＣＨ2Ｃ3~6シクロアルキル、－ＳＯ2Ｃ1~4アルキル、－ＳＯ2Ｃ3~6シクロアルキル、フェニル、又はＣ3~6シクロアルキルであり、ここで、前記フェニル及び各Ｃ3~6シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、－ＯＣ1~4アルキル、及び－ＯＣ1~4ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ1cは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4フルオロアルキル、又はＣ3~6シクロアルキルであり；
    Ｒ10は、各出現において、独立して水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、Ｃ3~4シクロアルキル、又はＣ1~3アルキレン－Ｃ3~4シクロアルキルであり、あるいは、２つのＲ10は、２つのＲ10が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成し；
    Ｒ11は、各出現において、独立して、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、Ｃ3~4シクロアルキル、又は－Ｃ1~3アルキレン－Ｃ3~4シクロアルキルであり；
    Ｒは、水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~4シクロアルキル、又は－Ｃ1~3アルキレン－Ｃ3~4シクロアルキルであり；
    Ｒ3は、Ｇ2、－Ｌ1－Ｇ2、－Ｌ2－Ｇ2、－Ｌ2－Ｌ1－Ｇ2、－Ｃ2~6アルキレン－Ｒ3a、又はＣ3~7アルキルであり；
    Ｌ1は、Ｃ1~5アルキレンであり；
    Ｌ2は、１，１－シクロプロピレンであり；
    Ｇ2は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又は、６員アレンに縮合していてもよいＣ3~12カルボシクリルであり、ここで、Ｇ2は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、－ＯＲ13、－Ｎ（Ｒ13）2、－Ｃ1~3アルキレン－ＯＲ13、及び－Ｃ1~3アルキレン－Ｎ（Ｒ13）2からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ3aは、－ＯＲ14又は－Ｎ（Ｒ14）2であり；
    Ｒ13及びＲ14は、各出現において、独立して水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ハロアルキル、Ｃ3~4シクロアルキル、又はＣ1~3アルキレン－Ｃ3~4シクロアルキルであり、あるいは、２つのＲ13若しくは２つのＲ14は、２つのＲ13若しくは２つのＲ14が結合する窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環を形成する）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ1bが、－ＣＨ3、－Ｃ（ＣＨ3）3、－ＣＨＦ2、－Ｃ（ＣＨ3）Ｆ2、－ＯＣＨ3、－ＳＯ2ＣＨ3、５－フルオロ－２－メチルフェニル、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、１－トリフルオロメチルシクロプロピル、又はシクロブチルであり；
    Ｒ1cは、水素、シアノ、ＣＨ3、又はＣＦ3である、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｇ1が、
    Figure 2023506740000159
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｇ1が、
    Figure 2023506740000160
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｇ1が、
    Figure 2023506740000161
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ1aが、Ｇ1aである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｇ1aが、６～１２員アリールである、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｇ1aにおける前記６～１２員アリールが、ナフチル又はフェニルである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記ナフチルが、置換されておらず、前記フェニルが、ハロゲン、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4フルオロアルキル、－ＯＣ1~4アルキル及び－ＯＣ1~4フルオロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記ナフチルが、置換されておらず、前記フェニルが、ハロゲン、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4フルオロアルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい、請求項８又は９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000162
     である、請求項８又は９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000163
     である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000164
     である、請求項８又は９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000165
     である、請求項８、９、１０、又は１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000166
     である、請求項８、９、１１、又は１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000167
     である、請求項８～１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｇ1aが、５～１２員ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｇ1aにおける前記５～１２員ヘテロアリールが、１～３個の環窒素原子を有する９員ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｇ1aにおける前記５～１２員ヘテロアリールが、インダゾリルである、請求項１７又は１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｇ1aが、ハロゲン及びＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000168
     である、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000169
     である、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000170
     である、請求項１７～２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｇ1aが、４～１２員ヘテロシクリルである、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｇ1aにおける前記４～１２員ヘテロシクリルが、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、４～８員単環式複素環である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｇ1aが、フルオロ及びメチルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２４又は２５に記載の化合物。
  27. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000171
     である、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000172
     である、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｇ1aが、
    Figure 2023506740000173
     である、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ1aが、ハロゲンである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ3が、－Ｌ1－Ｇ2である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｇ2が、４～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｇ2における前記４～１２員ヘテロシクリルが、４～８員単環式ヘテロシクリル、６～１０員架橋二環式ヘテロシクリル、７～１２員縮合二環式ヘテロシクリル、又は７～１２員スピロヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、請求項３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｇ2における前記４～１２員ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又は１，４－ジオキサニルである、請求項３２又は３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｇ2における前記４～１２員ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、又は１，４－ジオキサン－２－イルである、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｇ2が、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルキル、及び－ＯＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｇ2が、
    Figure 2023506740000174
     である、請求項３２～３６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｇ2が、
    Figure 2023506740000175
     である、請求項３２～３７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｇ2が、５～１２員ヘテロアリールである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｇ2における前記５～１２員ヘテロアリールが、ピリジニルである、請求項３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｇ2が、
    Figure 2023506740000176
     である、請求項３９又は４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｇ2が、６員アレンに縮合していてもよいＣ3~12カルボシクリルである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｇ2における前記６員アレンに縮合していてもよいＣ3~12カルボシクリルが、Ｃ3~8シクロアルキルである、請求項４２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｇ2が、
    Figure 2023506740000177
     である、請求項４２又は４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｌ1が、ＣＨ2、ＣＤ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）（Ｈ）、又はＣ（ＣＨ3）（Ｄ）である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒが、水素である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  47. 前記化合物が、以下：
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４，６－ビス（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチルピリダジン３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－フェニルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロブチル－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （－）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと同じテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル立体化学を有する（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン、；
    （＋）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと同じテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル立体化学を有する（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （＋）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと同じテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル立体化学を有する（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （－）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと同じテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル立体化学を有する（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（ピリジン－２－イル）エチル１－ｄ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（シクロへキシルメチル）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    １－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）シクロヘキサン－１－オール；
    ４－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    ６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
    ６－クロロ－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
    ３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（２Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリダジン－４－カルボニトリル；
    ６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
    ６－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
    ６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）－４，５－ジメチルピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４，５－ジメチル－６－（ナフタレン－２－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    ５－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
    ６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－メチル－６－フェニル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    ４－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，４－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；及び
    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. 前記化合物が、同位体標識されている、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  49. 請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  50. 対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ4に拮抗するための方法であって、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４９に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与することを含む方法。
  51. ｍＡＣｈＲ Ｍ4の拮抗作用から利益を受けるであろう対象において障害を治療する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  52. 前記障害が、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記障害が、運動障害である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記障害が、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺から選択される、請求項５２に記載の方法。
  55. 対象において運動症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  56. 前記対象が、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺から選択される障害を有する、請求項５５に記載の方法。
  57. 神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療に使用するための、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４９に記載の医薬組成物。
  58. 神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療のための医薬の調製のための、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４９に記載の医薬組成物の使用。
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