JP2023503343A - イオンチャネルモジュレーター - Google Patents

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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Abstract

本発明は、部分的に、電位依存性ナトリウムイオンチャネルの異常機能、例えば、異常な遅延性／持続性ナトリウム電流に関連する疾患または状態を予防および／または治療するのに有用な縮合ヘテロアリール化合物および組成物を対象とする。神経障害（例えば、ドラベ症候群、てんかん）、疼痛、および神経筋障害を含むナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する疾患または状態を治療する方法もまた本明細書に提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，５００号の利益を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ナトリウムイオン（Ｎａ＋）チャネルは、主に一過性に開き、急速に不活化され、それによって高速Ｎａ＋電流が発生して活動電位を開始する。遅延性または持続性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）は、心筋細胞およびニューロンの高速Ｎａ＋電流の持続的構成成分である。多くの一般的な神経学的状態および心臓状態は、異常なＩＮａＬ増強と関連しており、これは哺乳動物における電気的および収縮性機能障害の両方の病態形成に寄与する（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ（２００８）１１９：３２６－３３９を参照）。したがって、ナトリウムチャネル活性、例えば異常なＩＮａＬを選択的に調節する医薬化合物は、このような病態の治療に有用である。
本明細書に記載されるのは、疾患、障害、または状態、例えば、ナトリウムイオンチャネルの異常機能、例えば、異常な遅延性／持続性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）に関連する疾患、障害、または状態を予防および／または治療するのに有用な縮合ヘテロアリール化合物および組成物である。
したがって、一態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉを有する化合物、
Figure 2023503343000001
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａが、Ｃ２－４アルキルまたは単環式Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒｂが、Ｃ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａが、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023503343000002
 またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書は、式ＩＩを有する化合物、
Figure 2023503343000003
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａが、Ｃ１－４アルキルであり、およびＲｂが、Ｃ１－４アルキルであり、Ｒｃが、水素またはＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａが、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、水素またはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、メチルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2023503343000004
Figure 2023503343000005
 またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、
Figure 2023503343000006
Figure 2023503343000007
 またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物である。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物もまた本明細書に提供される。
一態様では、本明細書に記載されるのは、ナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、状態は、神経障害または精神障害である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかんまたはてんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症である。いくつかの実施形態では、てんかん性脳症は、ドラベ症候群、乳児けいれん、またはレノックス・ガストー症候群からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性発作を伴う全身性てんかん、全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、乳児悪性焦点移動性部分発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、神経障害または精神障害を治療する方法を開示し、この方法は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む。
別の態様では、本明細書では疼痛を治療する方法が提供されており、この方法は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む。
別の態様では、三叉神経・自律神経性頭痛（例えば、発作性片側頭痛、持続性片側頭痛、結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＣＴ）、頭部自律神経症状を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＡ）、片側頭痛を伴う長時間持続性自律神経症状）を予防または治療する方法が提供される。また、本明細書では、脳神経障害（例えば、ベル麻痺、微小血管性脳神経麻痺、第３脳神経麻痺、第４脳神経麻痺、第６脳神経麻痺）または多発性脳神経障害（ＭＣＮ）を予防または治療する方法も提供される。特定の実施形態では、片頭痛（例えば、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛１型（ＦＨＭ１）、家族性片麻痺性片頭痛２型（ＦＨＭ２）、家族性片麻痺性片頭痛４型（ＦＨＭ４）、および孤発性片麻痺性片頭痛（ＳＨＭ））を予防または治療する方法が提供される。その他の実施形態では、本明細書では、皮質拡延性抑制（ＣＤＣ）を予防または治療する方法が提供される。
一態様では、本開示は、三叉神経・自律神経性頭痛（ＴＡＣ）の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供し、ＴＡＣが、発作性片側頭痛、持続性片側頭痛、結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＣＴ）、頭部自律神経症状を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＡ）、ならびに片側頭痛を伴う長時間持続性自律神経症状からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書では、片頭痛の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供し、片頭痛が、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛１型（ＦＨＭ１）、家族性片麻痺性片頭痛２型（ＦＨＭ２）、家族性片麻痺性片頭痛４型（ＦＨＭ４）、および孤発性片麻痺性片頭痛（ＳＨＭ）からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、脳神経障害または多発性脳神経障害（ＭＣＮ）の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
他の目的および利点は、以降に続く、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲を考慮することにより、当業者には明らかになるであろう。
本明細書に一般的に記載のように、本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、異常な遅延性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）などのナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する疾患、障害、または状態を予防および／または治療するのに有用な化合物および組成物を提供する。例示的な疾患、障害、または状態としては、神経障害（例えば、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害もしくは神経筋障害）、精神障害、疼痛、または胃腸障害が挙げられる。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下でより詳細に説明される。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈＥｄ．の内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に同書に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の機能的部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形態で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離され得、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。加えて、発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰で）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分とともに存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物、および多くとも約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物、および多くとも約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、有効成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く含まずに配合され得る。
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む、任意の同位体形態であってもよく、Ｆは、１８Ｆおよび１９Ｆを含む、任意の同位体形態であってもよいなどである。
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明および意図される範囲を理解するのに有用である。化合物およびその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含有する薬学的組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法を含み得る発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。また、本明細書に記載の場合、以下に定義される部分のうちのいずれかが多様な置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義が以下に述べられるそれらの範囲内にかかる置換された部分を含むように意図されることが、理解されるべきである。別段明記されない限り、用語「置換された」は、以下に述べられるように定義されるものである。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用され得る。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体または２つ以上の類似体を意味する。
値の範囲が列挙される場合、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、１～２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（Ｃ１アルキル）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、アルキル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」基に提供される場合、その範囲または数は、線状炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すことが理解される。「アルキレン」基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が例示するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含有するかのいずれかであり、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」としてはまた、上に定義されたカルボシクリル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、カルボシクリル環上にある環系も含み、かかる例では、炭素の数が、炭素環式環系における炭素の数を引き続き指定する。
用語「シクロアルキル」は、３～１２、３～８、４～８、または４～６個の炭素の一価飽和環式、二環式、または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ４－８シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、およびシクロプロパンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ３－６単環式シクロアルキル」または「単環式Ｃ３－６シクロアルキル」は、飽和した３～７員単環式炭化水素環系を指す。３～７員の単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。任意選択で置換または置換されるように指定される場合、シクロアルキル上の置換基（例えば、任意選択で置換されるシクロアルキルの場合）は、任意の置換可能な位置上に存在してもよく、例えば、シクロアルキル基が結合している位置を含む。
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に記載される。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。
他の定義
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、それが製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成される、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）、または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人）の男性または女性）、ならびに／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／もしくはイヌなどの哺乳動物が挙げられる。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、および「対象」は、本明細書で互換的に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象が特定された疾患、障害、もしくは状態に罹患している間に生じ、疾患、障害、もしくは状態の重症度を低減するか、または疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるかもしくは遅らせる作用（「治療的治療」）を企図し、対象が、指定される疾患、障害もしくは状態に罹患し始める前に生じる作用（「予防的治療」）も企図する。
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者には理解されるであろうように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与モード、ならびに対象の年齢、健康、および状態などの因子に応じて変動し得る。有効量は、治療的および予防的治療を包含する。
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、または状態の治療に治療的利点を提供する、単独での、または他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。
化合物
一態様では、本明細書では、式Ｉを有する化合物、
Figure 2023503343000008
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａが、Ｃ２－４アルキルまたは単環式Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒｂが、Ｃ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａが、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、イソプロピルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、エチルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023503343000009
 またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書は、式ＩＩを有する化合物、
Figure 2023503343000010
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａが、Ｃ１－４アルキルであり、およびＲｂが、Ｃ１－４アルキルであり、Ｒｃが、水素またはＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、またはイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、またはイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、イソブチル、またはｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、メチルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2023503343000011
Figure 2023503343000012
 またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、
Figure 2023503343000013
Figure 2023503343000014
 またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
薬学的組成物および投与経路
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載の化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、当該医薬技術分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
薬学的組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、および経皮経路を含む、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、吸入剤として、または例えば、ステント、または動脈挿入円筒形ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれるそれらの特許および特許出願に記載のものと同様の有用性を有する、薬剤の許容される投与モードのうちのいずれかによって、単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。
１つの投与のためのモードは、特に注射による非経口である。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を含むエマルション、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液はまた、従来注射に使用されているが、本発明との関連ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤によってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒中に、必要な量の本発明による化合物を組み込み、その後濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上に列挙されるものからの必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に、様々な滅菌された有効成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその滅菌溶液から有効成分および任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
経口投与は、本発明による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などを介し得る。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物の作製では、有効成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得るかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、有効成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する（上述のような）固体、半固体、または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、メチルおよびプロピルヒドロキシ－安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、香味剤をさらに含むことができる。
本発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、有効成分の迅速な、持続的、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、ポリマーコーティングされたリザーバまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法での使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の継続的、パルス的、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）に関連して、所望の療法的効果を生じるように計算された既定量の活性物質を含有する。化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与では、各投薬量単位は、１ｍｇ～２ｇの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与では、好ましくは０．１～７００ｍｇの本明細書に記載の化合物化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されるであろうことが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であると言及する場合、有効成分は、組成物全体に均一に分散され、それによって組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
本発明の錠剤または丸剤は、長時間作用の利点を生じる剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護するために、コーティングまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量構成成分および外側投薬量構成成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、かつ内側構成成分が無傷で十二指腸を通るか、または遅延放出されることを可能にするように機能する、腸溶層によって分離され得る。かかる腸溶層またはコーティングには、多様な材料が使用され得、かかる材料としては、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしく有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましく薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。
治療方法
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的にナトリウムチャネルの活性を調節するために有用であり、ナトリウムチャネルイオンチャネルの異常機能、例えば、異常な遅延性ナトリウム（ＩＮａＬ）電流に関連する状態の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本発明によって提供される化合物は、てんかんまたはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害の治療に有効である。いくつかの実施形態では、本発明によって提供される化合物は、脳神経障害などの神経障害、ならびに片頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、および皮質拡延性抑制などの疼痛の治療に有効である。提供される化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物はまた、すべてのナトリウムイオンチャネルを調節するか、または１つもしくは複数のナトリウムイオンチャネル、例えば、ＮａＶ １．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、および／もしくは１．９にのみ特異的であり得る。
典型的な実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、互変異性型、多形体、およびプロドラッグを包含することが意図される。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）の薬学的に許容される付加塩、薬学的に許容されるエステル、溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性型、多形体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、立体異性体または立体異性体の混合物（純粋であるまたはラセミ体または非ラセミ体混合物として）を含む。
てんかんおよびてんかん症候群
本明細書に記載の組成物は、てんかんおよびてんかん症候群の治療において有用である。てんかんは、脳内の神経細胞活動が破壊されるＣＮＳ障害であり、これにより、発作または、異常な行動、感覚および時に意識喪失の期間を引き起こす。発作症状は、数秒間の単純な無表情の凝視から、発作中の腕または脚の反復性単収縮まで、非常に大きく異なる。
てんかんは、全身性発作または部分発作もしくは焦点性発作を含み得る。脳のすべての領域が、全身性発作に関与する。全身性発作を経験している人は、叫ぶか、またはいくらかの音を立て、数秒～１分間硬直し、次いで腕および脚の律動的な動きを有する場合がある。目は一般的に開いており、当人は、呼吸していないように見え、実際に青くなる場合がある。意識は、徐々に戻り、当人は、数分間～数時間混乱する場合もある。全身性発作には、強直間代発作、強直発作、間代発作、ミオクロニー発作、欠伸発作、および脱力発作の６つの主なタイプがある。部分または焦点性発作では、脳の一部のみが関与するため、身体の一部のみが影響を受ける。異常な電気的活動を有する脳の部分に応じて、症状は異なり得る。
本明細書に記載されるてんかんは、全身性、部分、複雑部分、強直間代性、間代性、強直性、難治性発作、てんかん重積状態、欠神発作、熱性発作、または側頭葉てんかんを含む。
本明細書に記載の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）は、てんかん症候群の治療にも有用であり得る。てんかんの一部の態様によって少なくとも部分的に引き起こされたびまん性脳機能障害を伴う重篤な症候群はまた、てんかん性脳症とも呼ばれる。これらは、治療に抵抗性である頻繁な発作、および重篤な認知障害、例えば、ウエスト症候群と関連する。
いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、てんかん性脳症、例えば、ドラベ症候群、アンジェルマン症候群、ＣＤＫＬ５障害、前頭葉てんかん、乳児けいれん、ウエスト症候群、若年性ミオクロニーてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、またはＧｌｕｔ１欠損症を含む。
いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性発作を伴う全身性てんかん、全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、乳児悪性焦点移動部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、またはＫＣＮＴ１てんかん性脳症を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）の投与前に、てんかんまたはてんかん症候群（例えば、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性発作を伴う全身性てんかん、全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、乳児悪性焦点移動部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、またはＫＣＮＴ１てんかん性脳症）を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、てんかんまたはてんかん症候群（例えば、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性発作を伴う全身性てんかん、全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、乳児悪性焦点移動部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、またはＫＣＮＴ１てんかん性脳症）を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または（ＩＩ）の化合物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
本明細書の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）はまた、対象が、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、およびＷＷＯＸのうちの１つ以上に変異を有する、てんかん性脳症を治療するためにも使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）の投与前に、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、およびＷＷＯＸのうちの１つ以上に変異を有する対象を特定することをさらに含む。
神経発達障害
本明細書に記載の化合物は、神経発達障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経発達障害は、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３ 欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）の投与前に、神経発達障害（例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害）を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、神経発達障害（例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３ 欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかん伴う神経発達）を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または（ＩＩ）の化合物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
疼痛
本明細書に記載の化合物は、疼痛の治療において有用であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛３型、群発頭痛、三叉神経痛、または関連する頭痛障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）の投与前に、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛３型、群発頭痛、三叉神経痛、または関連する頭痛障害）を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛３型、群発頭痛、三叉神経痛、または関連する頭痛障害）を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
神経筋障害
本明細書に記載の化合物は、神経筋障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経筋障害は、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、ミオトニー、先天性パラミオトニー、カリウム惹起性ミオトニー、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはＳＣＮ４Ａ変異を伴う喉頭けいれんを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）の投与前に、神経筋障害（例えば、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、ミオトニー、先天性パラミオトニー、カリウム惹起性ミオトニー、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはＳＣＮ４Ａ変異を伴う喉頭けいれん）を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様において、本発明は、神経筋障害（例えば、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、ミオトニー、先天性パラミオトニー、カリウム惹起性ミオトニー、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはＳＣＮ４Ａ変異を伴う喉頭けいれん）を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
三叉神経・自律神経性頭痛
本明細書に記載の化合物は、三叉神経・自律神経性頭痛（ＴＡＣ）の治療に有用である。ＴＡＣは、疼痛の片側性、比較的短期間の症状、および関連する同側頭部自律神経症状を特徴とする原発性頭痛の群である。ＴＡＣには、群発頭痛（ＣＨ）、発作性片側頭痛（ＰＨ）、持続性片側頭痛（ＨＣ）、結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側性神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＣＴ）、頭部自律神経症状を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＡ）、ならびに片側頭痛を伴う長時間持続性自律神経症状（ＬＡＳＨ）が含まれ得る。それらの共通の要素にもかかわらず、三叉神経・自律神経性頭痛は、例えば、発作期間および頻度、ならびに治療に対する応答において異なる。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用して、ＰＨ、ＨＣ、ＳＵＮＣＴ、ＳＵＮＡ、および／またはＬＡＳＨを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用して、ＳＵＮＣＴを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用してＳＵＮＡを治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＡＣ（例えば、ＰＨ、ＨＣ、ＳＵＮＣＴ、ＳＵＮＡ、またはＬＡＳＨ）を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
一態様では、本明細書では、三叉神経・自律神経性頭痛（ＴＡＣ）の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む方法が提供され、ＴＡＣが、発作性片側頭痛、持続性片側頭痛、結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＣＴ）、頭部自律神経症状を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＡ）、ならびに片側頭痛を伴う長時間持続性自律神経症状からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象が、ＴＡＣ（例えば、ＰＨ、ＨＣ、ＳＵＮＣＴ、ＳＵＮＡ、またはＬＡＳＨ）の治療に使用される少なくとも１つの薬品（例えば、リドカイン、トリプタン、ラモトリギン、トピラマート、もしくはガバペンチン、またはそれらの任意の組み合わせ）に対して不十分な応答を有してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の投与の前に、ＴＡＣ（例えば、ＰＨ、ＣＨ、ＳＵＮＣＴ、ＳＵＮＡ、またはＬＡＳＨ）を有する対象を特定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＴＡＣ（例えば、ＰＨ、ＨＣ、ＳＵＮＣＴ、ＳＵＮＡ、またはＬＡＳＨなど）を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供し、治療が、治療有効量の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＴＡＣ（例えば、ＰＨ、ＨＣ、ＳＵＮＣＴ、ＳＵＮＡ、またはＬＡＳＨなど）を治療するのに使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供し、治療が、治療有効量の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
片頭痛
本明細書に記載の化合物は、片頭痛の治療に有用である。片頭痛は、中等度から重度の再発性頭痛を特徴とする原発性頭痛障害である。本明細書に記載されるように、片頭痛は、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛（ＦＨＭ）、家族性片麻痺性片頭痛１型（ＦＨＭ１）、家族性片麻痺性片頭痛２型（ＦＨＭ２）、家族性片麻痺性片頭痛３型（ＦＨＭ３）、家族性片麻痺性片頭痛４型（ＦＨＭ４）、および孤発性片麻痺性片頭痛（ＳＨＭ）であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用して、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、片麻痺性片頭痛、ＦＨＭ、ＦＨＭ１、ＦＨＭ２、ＦＨＭ３、ＦＨＭ４、および／またはＳＨＭを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用して、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、ＦＨＭ１、ＦＨＭ２、ＦＨＭ４、および／またはＳＨＭを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用して、前兆のない片頭痛を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用して、前兆のある片頭痛を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用して、ＦＨＭ１、ＦＨＭ２、および／またはＦＨＭ４を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用して、ＳＨＭを治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、片頭痛（例えば、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、ＦＨＭ１、ＦＨＭ２、ＦＨＭ４、および／またはＳＨＭ）を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、片頭痛の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供し、片頭痛が、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛１型（ＦＨＭ１）、家族性片麻痺性片頭痛２型（ＦＨＭ２）、家族性片麻痺性片頭痛４型（ＦＨＭ４）、および孤発性片麻痺性片頭痛（ＳＨＭ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象は、片頭痛（例えば、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、ＦＨＭ１、ＦＨＭ２、ＦＨＭ４、またはＳＨＭ）の治療のための少なくとも１つの薬品に対する不十分な応答を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の投与の前に、片頭痛（例えば、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、ＦＨＭ１、ＦＨＭ２、ＦＨＭ４、またはＳＨＭ）を有する対象を特定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における片頭痛（例えば、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、ＦＨＭ１、ＦＨＭ２、ＦＨＭ４、またはＳＨＭ）を治療するのに使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供し、治療が、治療有効量の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における片頭痛（例えば、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、ＦＨＭ１、ＦＨＭ２、ＦＨＭ４、またはＳＨＭ）を治療するのに使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供し、治療が、治療有効量の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
皮質拡延性抑制
本明細書に記載の化合物は、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）の治療に有用である。ＣＳＤは、無傷の脳組織を通って移動する、例えば、脳虚血、片頭痛性前兆、および発作に関与する持続的な脱分極（神経不活性化）の波である。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を使用して、ＳＳＤを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＳＤを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法が本明細書に提供されており、治療有効量の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＳＤの治療のための少なくとも１つの薬品に対する不十分な応答を有してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の投与前に、ＣＳＤを有する対象を特定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてＣＳＤの治療に使用するのに使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供し、治療が、治療有効量の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてＣＳＤを治療するのに使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供し、治療が、治療有効量の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
脳神経障害
本明細書に記載の化合物は、脳神経障害の治療に有用である。神経障害は、神経損傷の疾患であり、感じたり動いたりする能力に影響を及ぼす。脳または脳幹の神経が影響を受ける場合、脳神経障害と呼ばれる。脳神経は、脳または脳幹から直接発生し、顔や眼などの領域に影響を及ぼすことが多い神経である。脳神経障害には、ベル麻痺、微小血管性脳神経麻痺、第３神経麻痺、第４神経麻痺、および第６神経麻痺が含まれる。いくつかの異なる脳神経が影響を受ける場合、それは多発性脳神経障害（ＭＣＮ）と呼ばれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、脳神経障害（例えば、ベル麻痺、微小血管性脳神経麻痺、第３神経麻痺、第４神経麻痺、または第６神経麻痺）またはＭＣＮを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式もしくは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
また、本明細書では、脳神経障害の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供し、脳神経障害は、ベル麻痺、微小血管性脳神経麻痺、第３の神経麻痺、第４の神経麻痺、および第６の神経麻痺からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象は、脳神経障害（例えば、ベル麻痺、微小血管性脳神経麻痺、第３神経麻痺、第４神経麻痺、または第６神経麻痺）またはＭＣＮの治療のための少なくとも１つの薬品に対する不十分な応答を有してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の投与の前に、脳神経障害（例えば、ベル麻痺、微小血管性脳神経麻痺、第３の神経麻痺、第４の神経麻痺、または第６の神経麻痺）またはＭＣＮを有する対象を特定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における（例えば、ベル麻痺、微小血管性脳神経麻痺、第３神経麻痺、第４神経麻痺、または第６神経麻痺）またはＭＣＮを治療するのに使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供し、治療が、治療有効量の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における（例えば、ベル麻痺、微小血管性脳神経麻痺、第３神経麻痺、第４神経麻痺、または第６神経麻痺）またはＭＣＮを治療するのに使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供し、治療が、治療有効量の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
その他の障害
いくつかの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）は、中枢神経系および／または末梢神経系に関して活性であり得るように、適切な薬物動態特性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、心房細動を含む心房性および心室性不整脈など心房細動、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓および脳における虚血および再灌流損傷、労作性狭心症、肺高血圧症、拡張期および収縮期心不全を含むうっ血性心疾患、再発性虚血、脳虚血、脳卒中、腎虚血、臓器移植に関連する虚血、急性冠症候群、末梢動脈疾患、間欠性跛行、および心筋梗塞などの心血管疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、掻痒、発作、または麻痺をもたらす神経筋系に影響を及ぼす疾患の治療、または糖尿病もしくはインスリン感受性の低下の治療、ならびに糖尿病性末梢神経障害などの糖尿病に関連する病態に使用され得る。いくつかの実施形態では、開示される方法は、薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、神経障害または精神障害を治療する方法が本明細書に提供されており、この方法は、本明細書に開示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に開示される薬学的組成物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む。
併用療法
本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、ナトリウムイオンチャネル、例えば、遅延性ナトリウム（ＩＮａＬ）電流を調節するのに使用するための）は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与され得る。本明細書において開示される化合物を投与されるべき対象は、別の薬剤または療法を用いた治療からの恩恵を受ける、疾患、障害、もしくは状態、またはその症状を有し得る。これらの疾患または状態は、てんかんまたはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害に関連している可能性がある。
抗てんかん薬
抗てんかん薬は、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルベゼピン（ｏｘｃａｒｂｅｚｅｐｉｎｅ）、ペルンパネル（ｐｅｒｍｐａｎｅｌ）、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チガビン（ｔｉｇａｂｉｎｅ）、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミドおよびカンナビジオールを含む。
心血管剤併用療法
本発明のナトリウムチャネル遮断薬と他の治療薬との併用療法から恩恵を受けることができる心血管関連疾患または状態には、限定されるものではないが、安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、労作性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、肺動脈性肺高血圧症を含む肺高血圧症、うっ血性（または慢性）心不全および拡張期心不全ならびに駆出率が保たれた心不全（拡張機能障害）、急性心不全を含む心不全、または再発性虚血が含まれる。
心血管関連疾患または病態の治療に好適な治療薬としては、抗狭心症薬、心不全薬、抗血栓薬、抗不整脈薬、降圧薬、および脂質低下薬が挙げられる。
本発明のナトリウムチャネル遮断薬を、心血管関連病態の治療に好適な治療薬と同時投与することにより、患者が現在受けている標準治療療法の強化を可能にする。
抗狭心症薬
抗狭心症薬には、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、および硝酸塩が含まれる。ベータ遮断薬は、心臓の作業負荷を軽減することで心臓が必要とする酸素を低減させ、心拍数の減少とあまり激しくない心収縮をもたらす。ベータ遮断薬の例としては、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｔｏｐｒｏｌ ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、およびチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）が挙げられる。
硝酸塩は、動脈および静脈を拡張し、それによって冠動脈血流を増加させ、血圧を低下させる。硝酸塩の例としては、ニトログリセリン、硝酸塩パッチ、二硝酸イソソルビド、および５－硝酸イソソルビドが挙げられる。
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓および血管の細胞へのカルシウムの正常な流れを防止し、血管を弛緩させ、それによって心臓への血液および酸素の供給を増加させる。カルシウムチャネル遮断薬の例としては、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソロジピン（Ｓｕｌａｒ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ）、およびニカルジピンが挙げられる。
心不全薬
心不全を治療するために使用される薬剤には、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、血管拡張薬、および強心配糖体が含まれる。利尿薬は、組織および循環内の過剰な体液を除去し、それによって心不全の症状の多くを軽減する。利尿剤の例としては、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）、およびエプレレノン（ｌｎｓｐｒａ）が挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬は、血管を拡張させ、血流に対する抵抗を減少させることによって、心臓の作業負荷を低減する。ＡＣＥ阻害薬の例としては、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）が挙げられる。
血管拡張薬は、血管を弛緩および拡張させることによって血管への圧力を低減する。血管拡張薬の例としては、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、およびメチルドパが挙げられる。ＡＣＥ阻害薬、硝酸塩、カリウムチャネル活性化因子、およびカルシウムチャネル遮断薬も血管拡張薬として作用する。
強心配糖体は、心臓の収縮の力を増加させる化合物である。これらの化合物は、心臓のポンプ能力を強化し、不規則な心拍活動を改善する。強心配糖体の例としては、ジギタリス、ジゴキシン、およびジギトキシンが挙げられる。
抗血栓薬
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には、３つの主要なタイプがあり、抗血小板薬、抗凝固薬、および血栓溶解薬である。
抗血小板薬は、血小板の凝固活性を阻害し、それによって動脈の凝固を低減する。抗血小板薬の例としては、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（ｐｌａｖｉｘ）、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチンスルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬、例えば、アブシキシマブ、チロフィバン、およびエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）が挙げられる。ベータ遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬も、血小板阻害効果を有する。
抗凝固薬は、血栓が大きくなるのを防ぎ、新しい血餅の形成を防ぐ。抗凝固薬の例としては、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、ワーファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、およびアルガトロバンが挙げられる。
血栓溶解薬は、既存の血栓を分解する働きをする。血栓溶解薬の例としては、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ－ＰＡ）が挙げられる。
抗不整脈薬
抗不整脈薬は、心拍数およびリズムの障害を治療するために使用される。抗不整脈剤の例としては、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体およびベータ遮断薬も、抗不整脈薬として使用される。
最近発見されたナトリウムチャネル遮断薬ラノラジンとアミオアロンとドロネダロンの相乗効果を考慮すると、アミオダロンとドロネダロンとの組み合わせが特に興味深い。
降圧薬
降圧薬は、血圧が一貫して正常より高い状態である高血圧を治療するために使用される。高血圧は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および推論として血餅を含む、心血管疾患の多くの側面と関連している。降圧薬の例としては、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、ドキサゾシンメシル酸塩（Ｃａｒｄｕｒａ）、プラゾシン塩酸塩（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）、およびテラゾシン塩酸塩（Ｈｙｔｒｉｎ）などのアルファ－１－アドレナリン遮断薬；プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、およびピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）などのβアドレナリン遮断薬；クロニジン塩酸塩（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、クロニジン塩酸塩およびクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、グアナベンズ酢酸塩（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、グアンファシン塩酸塩（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドパおよびクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ）、メチルドパおよびヒドロクロロチアルジアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）などの中枢アルファ－アドレナリン受容体作動薬；ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）などの組み合わされたアルファ／ベータ－アドレナリン遮断薬の組み合わせ；グアネチジン（ｉｓｍｅｌｉｎ）、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ）などのアドレナリン作動性ニューロン遮断薬；クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）などの中枢神経系作用性降圧薬；抗アンジオテンシンＩＩ薬；ぺリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）などのＡＣＥ阻害剤；カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）などのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）などのカルシウムチャネル遮断薬；利尿薬；ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ）、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）、ベラパミルなどの直接血管拡張薬；ならびに、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、およびピナシジルなどのカリウムチャネル活性化因子、が挙げられる。
脂質低下薬
脂質低下薬は、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪酸の量を低減するために使用される。脂質低下薬の例としては、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ）、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ）、およびアトルバスタチン（（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）などのスタチンが挙げられる。
本発明では、急性冠動脈疾患事象を呈する患者は、代謝障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸障害のうちの１つ以上などの二次的医学的症状を患うことが多い。こうした患者は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせたラノラジンを患者に投与することを含む併用療法の治療から利益を得ることができる。
肺障害併用療法
肺障害は、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、および肺気腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肺障害の治療に使用される治療薬の例としては、ベータ２作動薬および抗コリン薬を含む気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質サプリメントが挙げられる。肺障害を治療するために使用される治療薬の具体的な例には、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ、Ｂｒｉｃａｎｙｌ）、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｄｉｓｋｕｓ）、テオフィリン、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ、 Ｍｅｄｒｏｌ）、マグネシウム、およびカリウムが含まれる。
代謝障害併用療法
代謝障害の例としては、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、肥満、耐糖能障害、高血圧、血清コレステロール上昇、およびトリグリセリド上昇が挙げられるが、これらに限定されない。
代謝障害を治療するために使用される治療薬の例としては、上記の「心血管剤併用療法」セクションに記載のような降圧薬および脂質低下薬が挙げられる。代謝障害を治療するために使用される追加の治療薬には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、アルファ－グルコシダーゼ阻害薬、およびインクレチン模倣体が挙げられる。
末梢血管障害併用療法
末梢血管障害は、心臓および脳の外側に位置する血管（動脈および静脈）に関連する障害であり、例えば、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、すなわち動脈を内臓、腕、および脚に血液を供給する動脈が、アテローム性動脈硬化の結果として完全にまたは部分的に遮断されたときに発生する状態を含む。
胃腸障害併用療法
胃腸障害は、胃腸管に関連する疾患および状態を指す。胃腸障害の例としては、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が挙げられる。
胃腸障害を治療するために使用される治療薬の例としては、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、ラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬；シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ）、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ）、ニザチジン（Ａｘｉｄ）などのＨ２ブロッカー；ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ）などのプロスタグランジン；スクラルファート；および制酸薬が挙げられる。
抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、抗不安薬併用療法
急性冠動脈疾患事象を呈する患者は、ラノラジンと組み合わせた抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、および抗不安薬である治療薬（複数可）の投与から利益を得る状態を呈する場合がある。
抗生物質
抗生物質は、細菌および真菌の両方を含む微生物を死滅させるか、または増殖を止める治療薬である。抗生物質の例としては、ペニシリン（アモキシシリン）、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ）、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ）、セフロキシムアクステル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ ａｘｔｅｌ）（Ｃｅｆｔｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）などのセファロスポリン、カルバペネムおよびモノバクタムを含む、β－ラクタム系抗生物質；テトラサイクリンなどのテトラサイクリン系；エリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質；ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンなどのアミノグリコシド系；シプロフロキサシンなどのキノロン系；バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシンなどの環状ペプチド系；クリンダマイシンなどのリンコサミド系；リネゾリドなどのオキサゾリジノエ系（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｅ）；およびスルフィソキサゾールなどのサルファ系抗生物質が挙げられる。
鎮痛薬
鎮痛薬は、疼痛を和らげるために使用される治療薬である。鎮痛薬の例としては、フェンタニルおよびモルヒネなどのオピエートおよびモルヒネ様作用薬、パラセタモール、ＮＳＡＩＤ、ならびにＣＯＸ－２阻害薬が挙げられる。ＮａＶ １．７および１．８ナトリウムチャネル阻害を介して神経因性疼痛を治療する本発明のナトリウムチャネル遮断薬の能力を考慮すると、鎮痛薬との組み合わせが特に想定される。米国出願公開第２００９／０２０３７０７号を参照されたい。
抗うつ薬および抗不安薬
抗うつ薬および抗不安薬には、不安障害、うつ病を治療するために使用される薬剤、ならびに鎮静剤および精神安定剤として使用される薬剤が含まれる。抗うつ薬および抗不安剤の例としては、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム）、ベンゾジアゼピン、バルビツレート グルテチミド、抱水クロラール、メプロバメート、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ、Ａｐｏ－Ｓｅｒｔｒａｌ、Ａｓｅｎｔｒａ、Ｇｌａｄｅｍ、Ｓｅｒｌｉｆｔ、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｆｌｕｃｔｉｎ、Ｆｏｎｔｅｘ、Ｐｒｏｄｅｐ、Ｆｌｕｄｅｐ、Ｌｏｖａｎ）、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ、Ｃｉｐｒａｍｉｌ、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ、Ａｒｏｐａｘ）、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ）、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）、およびブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）が挙げられる。抗うつ薬および抗不安剤は、神経刺激性ステロイドおよびケタミン、ならびに関連するＮＭＤＡ受容体拮抗薬を含み得る。
したがって、本発明の一態様は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも１つの治療薬を含む組成物を提供する。代替的な実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも２つの治療薬とを含む。さらなる代替的な実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも３つの治療薬、本発明のナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも４つの治療薬、または本発明のナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも５つの治療薬を含む。
併用療法の方法には、本発明のナトリウムチャネル遮断薬および治療薬（複数可）を含有する単一製剤の同時投与、本発明のナトリウムチャネル遮断薬および治療薬（複数可）を含む複数の製剤の本質的に同時存在投与、ならびに本発明のナトリウムチャネル遮断薬および治療薬（複数可）の任意の順序での連続投与、を含み、好ましくは、本発明のナトリウムチャネル遮断薬および治療薬（複数可）が、それらの治療効果を同時に発揮する期間が存在する。
実施例
以下の代表的な実施例は、本発明を説明するのに役立つことを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段明記されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化によって、当業者によって決定され得る。
加えて、当業者には明らかであろうように、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するためには、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、および同書に引用される参考文献に記載されている。
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離および精製され得る。かかる手順としては、再結晶化、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、研和、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。フラッシュクロマトグラフィーは、手動で、または自動システムを介してのいずれかで実施され得ることに留意されたい。本明細書に提供される化合物は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）または液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）などの既知の標準的な手順によって特徴付けられ得る。ＮＭＲ化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、当業者に周知の方法を使用して生成される。
分析ＬＣＭＳの例示的な一般方法としては、方法Ａ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％ＴＦＡ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、５０℃、１．２ｍＬ／分、０．９分かけて１０～８０％Ｂ、次に０．６分間８０％Ｂ）、および方法Ｂ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８のエンドキャップドＣ１８（２ｍｍ×２５ｍｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％ＴＦＡ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、５０℃、１．５ｍＬ／分、０．７分かけて５～９５％Ｂ、次に、０．４分間９５％Ｂ）を含む
Figure 2023503343000015
実施例１．化合物１：（Ｒ）－３－（シクロプロポキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000016
Ａ４：（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）オキシラン（２．２ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．９１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。反応混合物を、室温までゆっくりと加温し、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（２．０ｍＬ）で処理した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＴＨＦ中の溶液として次のステップに使用した。
Ａ５：（Ｒ）－５－ブロモ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン
ＴＨＦ中の（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（３０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１．８４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、３０分間撹拌した。５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（４．３２ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながらゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、氷水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－５－ブロモ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（３．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率３７％）を液体として得た。ＬＣＭＳ：２７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋および２７２．０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．７８分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ６：（Ｒ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン
１，４－ジオキサン（３５．０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－ブロモ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（３．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３．７９ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（２．２５ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．４１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、６％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（２．８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率７６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ４．０４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ（５０×４．６ｍｍ）、５μｍ、移動相：Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．２ｍＬ／分。
Ａ７：（Ｒ）－３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および６－クロロ－３－（クロロジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（０．４５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水（２．０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率５６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．５４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
化合物１：（Ｒ）－３－（シクロプロポキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（７４４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シクロプロパノール（０．２９ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間撹拌した。反応混合物にＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下で加え、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．３３分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．５８分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝９．６４（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．９４－５．９１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２．化合物２：（Ｓ）－３－（シクロプロポキシジフルオロメチル）－６－（（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000017
Ａ１０：（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）オキシラン（４．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、８．９２ｍＬ、１７．８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。反応混合物を、室温までゆっくりと加温し、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（２．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＴＨＦ中の溶液として次のステップに使用した。
Ａ１１：（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン
ＴＨＦ中の（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１．５７ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、３０分間撹拌した。５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（３．７ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、氷水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（１．６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率２７％）を液体として得た。ＬＣＭＳ：２７０．０（Ｍ＋Ｈ）および２７２．０（Ｍ＋２＋Ｈ）、Ｒｔ ２．７８分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ１２：（Ｓ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（０．５２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．３６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ３．０４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ１４：（Ｓ）－３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および６－クロロ－３－（クロロジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（０．２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）およびＣｓ２ ＣＯ３（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ：３９４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．５４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
化合物２：（Ｓ）－３－（シクロプロポキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ＭｅＣＮ（６．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シクロプロパノール（１６５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間撹拌した。反応混合物にＭｅＣＮ（６．０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１０％）を固体として得た。分取ＨＰＬＣ法：Ｒｔ １０．４２、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．３２分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．４６分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝９．７１（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．０３－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３．化合物３：（Ｓ）－３－（エトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000018
ＭｅＣＮ（６．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エタノール（０．１７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物にＭｅＣＮ（６．０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１７％）を固体として得た。分取ＨＰＬＣ法：Ｒｔ １４．３、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．２２分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．５４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ １．３６分、ＳＦＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、移動相：６０：４０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝ＩＰＡ中０．５％イソプロピルアミン、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝９．７１（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．０２－５．９８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。
実施例４．化合物４：６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000019
Ａ１６：１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のシクロプロパンカルバルデヒド（５．０ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１．１６ｇ、７８．４７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．１４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温までゆっくりと加温し、４時間撹拌した。反応混合物にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１４２．６ｍＬ、１４２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０．０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０．０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３０℃で濃縮して、１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（３．２ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ａ１７：５－ブロモ－２－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン
０℃のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（３．０ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２８ｇ、３２．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（３．７７ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（３．１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋および２９８．０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．９０分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ１８：２－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（３．１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３．４６ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．７２ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．８６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、９０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、４％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを含むシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ３．１８分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ１９：３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）中の６－クロロ－３－（クロロジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）および２－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３．１６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．４５ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）および水（４．０ｍＬ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．６８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に窒素雰囲気下で添加し、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１３％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１．３９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ：４２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ３．８９分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）、５μｍ、移動相：Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．２ｍＬ／分。
化合物４：６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エタノール（１．１４ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間撹拌した。反応混合物にＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾ－ロ［４，３－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、滴下で添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２０％）を固体として得た。分取ＨＰＬＣ法：Ｒｔ １１．８３、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．２２分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．５１分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝９．５５（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），５．５４－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．６２（ｍ，３Ｈ）。
実施例５．化合物５：（Ｒ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび化合物６：（Ｓ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい
Figure 2023503343000020
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３．８１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＭｅＯＨ（１．５８ｍＬ、３８．９９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１．０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１４％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４５０ｍｇのラセミ化合物を得た。ラセミ混合物をＳＦＣ精製によって分離して、５（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率１０％）および６（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６％）を固体として得た。キラル法：ＳＦＣカラム：Ｌｕｘ Ａ１、移動相：８０：２０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール中０．５％イソプロピルアミン、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ。５および６の立体化学は無作為に割り当てられた。
化合物５：ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．２５分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ２．４７分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：１．５ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ ４．３５分、ＳＦＣカラム：Ｌｕｘ Ａ１、移動相：８０：２０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール中０．５％イソプロピルアミン、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝９．５５（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），５．５４－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．６３（ｍ，３Ｈ）。
化合物６：ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．２５分；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．５４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ ４．８５分、ＳＦＣカラム：Ｌｕｘ Ａ１、移動相：８０：２０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール中０．５％イソプロピルアミン、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝９．５５（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），５．５４－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．６６（ｍ，３Ｈ）。
実施例６．化合物７：３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジの合成
Figure 2023503343000021
Ａ２１：１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－オール
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のイソブチルアルデヒド（５．０ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１０．８５ｇ、７６．２７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．８１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を１０℃で窒素下で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（３６．２６ｇ、１３８．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水溶液を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して、１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－オール（２．２７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、収率２３％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ａ２２：５－ブロモ－２－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－オール（７２０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、０．４１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．８９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと反応混合物に加えた。反応混合物を、室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、氷水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ：２９７．８（Ｍ＋Ｈ）＋および２９９．８（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、Ｒｔ ３．０４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ２３：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン
１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．１１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．６６ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、８５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン（０．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．９２－５．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．０８（ｄ，６Ｈ）。
Ａ２４：３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）中の６－クロロ－３－（クロロジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン（５７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ２．８１分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
化合物７：３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
５０ｍＬの密封管中で、ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中のＭｅＯＨ（０．３６ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８６６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物にＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中の３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、７（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３２％）を固体として得た。分取ＨＰＬＣ法：Ｒｔ １４．８、カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃ１８（５０×５０ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：２５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．５０分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．７１分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝９．５５（ｄ，１Ｈ），８．８８－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），５．９７－５．９２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１１（ｍ，６Ｈ）。
実施例７．化合物８：３－［ジフルオロ（プロポキシ）メチル］－６－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000022
Ａ２６：５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエタノール（３．１３ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．３６ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で徐々に加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物に、５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（５ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３．５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（７ｇ、２７．３４ｍｍｏｌ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｑ，２Ｈ）。
Ａ２７：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン
１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の、５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（７ｇ、２７．３４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．６４ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．３７ｇ、５４．６８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、次いで濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％～５％）によって精製して、生成物（８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、収率９６％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δＨ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
Ａ２８：２－クロロ－５－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］ピラジン
１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．２ｇ、５２．７９ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（８ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－クロロ－ピラジン（５．６２ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮した。水（１５０ｍＬ）を添加し、水性物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％～３０％～６０％）によって精製して、生成物（４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、収率５１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７８－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｑ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２９０．０、実測値２８９．８。
Ａ２９：［５－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－５－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］ピラジン（４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（６．７７ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を水（２００ｍＬ）中に注いだ。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で溶出させた。固体を減圧下で乾燥させた。固体を、ＰＥ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）から研和して、生成物（２．８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、収率７２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．２４－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｑ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７０分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２８６．１、実測値２８５．８。
Ａ３０：２－ブロモ－Ｎ－（２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセチル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ’－［５－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］アセトヒドラジド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸（１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２０．８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（０．５８ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［５－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率８０％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．４９分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ９Ｂｒ２Ｆ７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対して計算値５９９．９、実測値６００．１。
Ａ３１：３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
トルエン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－（２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセチル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ’－［５－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］アセトヒドラジド（１．７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１４６．６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３０℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ０％～２０％）によって精製して、生成物（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率５８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δＨ＝９．５９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｑ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８９分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ８ＢｒＦ５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２６．０、実測値４２５．７。
化合物８：３－［ジフルオロ（プロポキシ）メチル］－６－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
１－プロパノール（２ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＢＦ４（１３７．２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で３時間撹拌した。ブライン（３０ｍＬ）を加え、水層をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ０％～２０％）によって精製して、生成物（８０．９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ １Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．１、実測値４０４．１。
実施例８．化合物９：（Ｒ）－３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび化合物１０：（Ｓ）－３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成。立体化学が無作為に割り当てられたことに留意されたい。
Figure 2023503343000023
Ａ３３：１，１－ジフルオロプロパン－２－オール
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の１，１－ジフルオロプロパン－２－オン（２．０ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３２．０ｍＬ、３１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（５ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＴＨＦ中の溶液として次のステップに使用した。
Ａ３４：５－ブロモ－２－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン
ＴＨＦ中の１，１－ジフルオロプロパン－２－オール（２１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、１．２５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、１５分間撹拌した。５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（３．６６ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温までゆっくりと加温し、１時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、氷水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（１．０１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ：２５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋および２５４．０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．４４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ３５：２－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
１，４－ジオキサン（２２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン（１．０１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．７９ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、８５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを含むシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ：３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ２．８４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ３６：３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）中の２－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および６－クロロ－３－（クロロジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（０．８８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２５２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ：３７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ２．３４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
化合物９および１０：（Ｒ）－３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび（Ｓ）－３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
密封管（５０ｍＬ）中、ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＭｅＯＨ（０．４２ｍＬ、１０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。反応混合物にＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の３－（クロロジフルオロメチル）－６－（（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ化合物を得た。ラセミ混合物をＳＦＣ精製によって分離して、９（３３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率１７％）および１０（３１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率１６％）を固体として得た。キラル法：ＳＦＣカラム：Ｌｕｘ Ｃ３、移動相：９０：１０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール中０．５％イソプロピルアミン、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ。９および１０の立体化学は無作為に割り当てられた。
化合物９：ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．４８分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．１５分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：１．５ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ ５．５分、ＳＦＣカラム：Ｌｕｘ Ｃ３、移動相：９０：１０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール中０．５％イソプロピルアミン、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝９．５４（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．２１－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）。
化合物１０：ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．４８分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．１５分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：１．５ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ ６．２分、ＳＦＣカラム：Ｌｕｘ Ｃ３、移動相：９０：１０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール中の０．５％イソプロピルアミン、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝９．５４（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．２１－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）。
実施例９．化合物１１：３－［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］－６－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000024
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（９４０．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５９９．０２ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｇＢＦ４（１．１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で、Ｎ２下、暗所で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をブライン（２０ｍＬ）中に注いだ。次いで、混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～０％）によって精製して、粗生成物（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を固体として得た。次いで、粗生成物を、ｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解した。得られた溶液を、１５ｐｓｉ下で６０℃で３０分間撹拌し、ほとんどのＤＣＭを除去した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して、生成物（２８２．７５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δＨ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．０８－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｑ，２Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２１分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．１、実測値４０４．０。
実施例１０．化合物１２：３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－６－（６－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000025
Ａ３７：５－ブロモ－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）ピリジン
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，３，３－テトラフルオロシクロブタノール（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３０５ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、１５分間撹拌した。５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（１．２２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下で加え、２時間撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）ピリジン（９００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ：３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋および３０２．０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．６５分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ３８：２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）ピリジン（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（０．８４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．５９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを含むシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（７６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．９２分
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ａ３９：３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および６－クロロ－３－（クロロジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（０．６８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物に加え、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ：４２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ ２．４３分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
化合物１２：３－（ジフルオロ（メトキシ）メチル）－６－（６－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＭｅＯＨ（０．１２ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物にＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中の３－（クロロジフルオロメチル）－６－（６－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に滴下で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２４％）を固体として得た。分取ＨＰＬＣ法：Ｒｔ １２．６２、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．８８分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ２．３８分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝９．７１（ｄ，１Ｈ），８．９８－８．９６（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），５．７４－５．６９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１．化合物１３：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび化合物１４：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000026
Ａ４１：１，１，１－トリフルオロブタン－２－オール
エーテル（３００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロブタン－２－オン（３０ｇ、２３７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（９．０ｇ、２３７．９４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で少しずつ加えた。混合物を、３２℃で１６時間撹拌した。０．５ＭのＨＣｌを加えて、ｐＨ６に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を減圧下で蒸留し（水ポンプ、ｂｐ ７５～８０℃）、生成物（１２ｇ、６７．４５ｍｍｏｌ、収率２８％）をオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。
Ａ４２：５－ブロモ－２－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］ピリジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロブタン－２－オール（４ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．９９ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で少しずつ加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（４．３５ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）を、上記混合物に滴下で加えた。混合物を、７５℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ０％～２％）によって精製して、生成物（６．３ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ、収率９９％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１８（ｄ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．８０－５．６７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）。
Ａ４３：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］ピリジン
１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］ピリジン（６．３ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．１９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４．３５ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で上記混合物に加えた。得られた混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、生成物（７．１ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、収率９７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．９７－５．８６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。
Ａ４４：２－クロロ－５－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］ピリジン（６．３ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－５－クロロ－ピラジン（４．０５ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．３ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ０％～１０％）によって精製して、生成物（４．２ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、収率６９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８０－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．９５－５．８５（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
Ａ４５：［５－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２－クロロ－５－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン（４．２ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（６．６２ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ０％～５０％）によって精製して、生成物（３．１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、収率７５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７０（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．９７－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．００－１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。
Ａ４７：３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
トルエン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸（８３８ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．４９ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。［５－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。混合物を、３０℃で１６時間撹拌した。上記混合物にＴｓＯＨ（１６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率７６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６１（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．９７－５．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
Ａ４８：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
メタノール（５ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＢＦ４（４２９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２３４．４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～４０％）によって精製して、生成物（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率６７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０２分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．１、実測値４０４．０。
化合物１３および１４：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ内径、３ｍｍ。移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）。勾配：５分間で５％～４０％のＢ、０．５分間で４０％～５％、１．５分間５％のＢを保持する。流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃。ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）は、２．４５分（４９．９％）および２．７３分（５０．１％）で２つのピークを示した。３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝Ｎｅｕ－ＥｔＯＨ、７０ｍＬ／分、１５％Ｂ、注入数：８０）により精製して、３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１１４．９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率２６％）（ピーク１のＲｔ＝２．５５２分）としてランダムに割り当てられた、エナンチオマー１、および３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１２０．１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率２６％）（ピーク２のＲｔ＝２．８３３分）としてランダムに割り当てられた、エナンチオマー２を固体として得た。１３および１４の立体化学は無作為に割り当てられた。
化合物１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９５（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．８３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．９５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２９分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．１、実測値４０４．２。
化合物１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．９７－５．８３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．１、実測値４０４．２。
実施例１２：化合物１５：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび化合物１６：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000027
Ａ５０：３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ブタン－２－オン
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３－ヒドロキシブタン－２－オン（２０．０ｇ、２２６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０．９ｇ、２７２．３９ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で少しずつ加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。次いで、５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（３９．９５ｇ、２２６．９９ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～５％～１０％）によって精製して、生成物（３０．０ｇ、１２２．９１ｍｍｏｌ、収率５４％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｑ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ）。
Ａ５１：５－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）ピリジン
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ブタン－２－オン（１５．０ｇ、６１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（４０．９３ｍＬ、３０７．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に滴下して加え、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＤＣＭ＝０％～２％～５％）によって精製して、生成物（５．０ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ、収率３１％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１８（ｄ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．４７－５．３７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｔ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）。
Ａ５２：２－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の、５－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）ピリジン（４．０ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８２ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．９５ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＤＣＭ＝０％～５％）によって精製して、生成物（２．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、収率５３％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９９分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２３ＢＦ２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３１４．２、実測値３１４．２。
Ａ５３：２－クロロ－５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、２－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３．５ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－クロロ－ピラジン（２．１６ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２８ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）、および次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１７．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１５％～３０％）によって精製して、生成物（１．８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率５３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８２－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．６４－５．５３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）。
Ａ５４：［５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン（１．８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３．０１ｇ、６０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油として得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～５０％～８０％）によって精製して、生成物（１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率８４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７０（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．６１－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）。
Ａ５６：３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
トルエン（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸（１．３２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＤＭＦを加えた。次いで、二塩化オキサリル（０．７７ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。［５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン（１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴｓＯＨ（２６２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～２０％～４０％）によって精製して、生成物（１．３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３０分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３６．０、実測値４３５．９。
Ａ５７：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
メタノール（２０ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１．３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６３４．６９ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびＡｇＢＦ４（１．１６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で暗所で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。相を分離した後、有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１５％～３０％）および分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（８０ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分にわたり４６～５６％のＢ）によって精製して、生成物（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率５２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．６６－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ）。
化合物１５および１６：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ。移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）。勾配：５分間５％～４０％のＢ、および０．５分間４０％～５％のＢ、および１．５分間５％のＢを保持する。流量：２．５ｍＬ／分。カラム温度：３５℃。ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）は、３．５７分（４９．９１％）および３．８０分（５０．０９％）で２つのピークを示した。３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、６０ｍＬ／分、２５％Ｂ、注入数：１７０）により精製して、３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２２６．７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率３７％）（ピーク１のＲｔ＝３．５６６分）としてランダムに割り当てられた、エナンチオマー１、および３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２２９．５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率３８％）（ピーク２のＲｔ＝３．８０３分）としてランダムに割り当てられた、エナンチオマー２を固体として得た。１５および１６の立体化学は無作為に割り当てられた。
化合物１５：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．２０－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｔ，３Ｈ），１４６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８６．１、実測値３８６．０。
化合物１６：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．２０－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｔ，３Ｈ），１４６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８６．１、実測値３８６．０。
実施例１３．化合物１７の合成：３－［ジフルオロ（プロポキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
Figure 2023503343000028
化合物１７：３－［ジフルオロ（プロポキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
１－プロパノール（３ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［ｒａｃ－（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＢＦ４（８８．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を分離し、有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、濃縮した。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。混合物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、１５％Ｂ、６０ｍＬ／分）により精製して、生成物（２６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．９４－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），１．９６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３２分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．１、実測値４１８．１。
実施例１４．化合物１８：３－［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000029
化合物１８：３－［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
イソアミルアルコール（４ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［ｒａｃ－（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＢＦ４（８８．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を分離し、有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。混合物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、１５％Ｂ、６０ｍＬ／分）により精製して、生成物（２７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率６８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．９９－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ） ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３１分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．１、実測値４１８．１。
実施例１５．化合物１９および２０：３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000030
Ａ５９：３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
エタノール（１０ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＢＦ４（２５７．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を分離し、有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中、０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率７２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．９９－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
化合物１９および２０：３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝ＣＯ２ Ｂ＝ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、１５％Ｂ、６０ｍＬ／分）により精製して、３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（ピーク１、５２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を固体としておよび３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（ピーク２、４４．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を固体として得た。
化合物１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．９４－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ） ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．１、実測値４１８．１。
化合物２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．９５－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ） Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３４分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．１、実測値４１８．１。
実施例１６．化合物２１：（Ｓ）－３－（ジフルオロ（プロポキシ）メチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000031
化合物２１：（Ｓ）－３－（ジフルオロ（プロポキシ）メチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
（Ｓ）－３－（ブロモジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１－プロパノール（５ｍＬ）の溶液に、ＡｇＢＦ４（１７７．１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、混合物を２５℃に冷却し、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中、０％～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１１７．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２４－８．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．９５－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０７２分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．１、実測値４１８．１。
実施例１７．化合物２２：（Ｓ）－３－（ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000032
化合物２２：（Ｓ）－３－（ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
（Ｓ）－３－（ブロモジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＡｇＢＦ４（１７７．１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、混合物を２５℃に冷却し、ブライン（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中、０％～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１０９．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５０（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２６－８．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．９７－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．７７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０６１分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．０、実測値４１８．０。
実施例１８．化合物２４および２３：（Ｓ）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび（Ｒ）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
Figure 2023503343000033
Ａ６１：２－クロロ－５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－３－ピリジル］ピラジン
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、２－ブロモ－５－クロロ－ピラジン（２．４９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、２－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、水相を分離し、有機相を濃縮して、ジオキサンの大部分を除去した。残渣を水に（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１％～３％～２０％）によって精製して、生成物（２．５０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、収率７５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７６－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．６４－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．１４－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）。
Ａ６２：［５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン
ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中のヒドラジン（５．６１ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ）および２－クロロ－５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－３－ピリジル］ピラジン（２．５０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２．５０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、粗製）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６９－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１６－５．８０（ｍ，２Ｈ），５．５９－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，３Ｈ）。
Ａ６４：２－ブロモ－Ｎ’－［５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－５－フルオロ－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］－２，２－ジフルオロ－アセトヒドラジド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸（１．２４ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）および１ｍＬのＤＭＦの溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．７３ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を、３０℃で１時間撹拌し、第１の混合物を得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセチルクロリド（１．３５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および［５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－５－フルオロ－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン（１．９０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで第１の混合物に加え、得られた混合物を、３０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、収率６８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分クロマトグラフィーでの１．００分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋３Ｈ］＋に対する計算値４３９．８、実測値４３９．８。
Ａ６３：３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ’－［５－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］－２，２－ジフルオロ－アセトヒドラジド（２．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メトキシピリジン（１．９９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１．５４ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率５２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
Ａ６５：６－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－３－ピリジル］－３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
エタノール（５ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＢＦ４（４６１．７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０～１％～３％～２０％）により精製して、生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４６－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．１５－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，６Ｈ）。
化合物２４および２３：（Ｓ）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび（Ｒ）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
上記の不純生成物を、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、１５％Ｂ）により精製して、（Ｓ）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（３１．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－６－（６－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２３．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を固体として得た。
化合物２４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５７－９．４７（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４６－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．２１－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで１．９５分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８６．２、実測値３８６．２。
化合物２３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５７－９．４７（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４６－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．２１－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで１．９５分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８６．２、実測値３８６．２。
実施例１９．化合物２５、２６、２７および２８：（Ｒ）－３－（エトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび（Ｓ）－３－（エトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンならびにおよび（Ｓ）－３－（メトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび（Ｒ）－３－（メトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
Figure 2023503343000034
Ａ７０：２－クロロ－５－［６－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン
１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の２－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８．５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－５－クロロ－ピラジン（４．７６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌して、混合物を得た。２５℃に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、０％～３％）によって精製して、生成物（７．８ｇ、収率９５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７２－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．７０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）。
Ａ７１：［５－［６－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の２－クロロ－５－［６－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン（７．８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（８．８５ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、混合物をろ紙を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（７ｇ、収率９１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７１（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．２３－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．９０－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ）。
Ａ６９：２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセチルクロリド
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＭＦの溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２．７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液は、特徴解析を行うことなく、次のステップで直接使用した。
Ａ７２：２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－Ｎ’－［５－［６－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］アセトヒドラジド
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の［５－［６－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン（７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセチルクロリド（５．５３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌し、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。混合物および水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１０ｇ、収率９７％）を油状物として得、これを次のステップに直接使用した。
Ａ７３：３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－Ｎ’－［５－［６－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］アセトヒドラジド（１０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、２－メトキシピリジン（１４．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１０．５ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で処理した。混合物および水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～２０％）によって精製して生成物とした１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５７（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．９２－５．７５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）。
化合物２５および２６：（Ｒ）－３－（エトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび（Ｓ）－３－（エトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＡｇＢＦ４（３３４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で暗所で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～２０％）により精製して、生成物（２７５ｍｇ、収率７４％）を油状物として得て、これはＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、１５％Ｂ、６０ｍＬ／分、８０回注入）によってさらに精製して、固体として（Ｒ）－３－（エトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（９９．６２ｍｇ）および固体として（Ｓ）－３－（エトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（９７．９ｍｇ）を得た。
化合物２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．９１－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３分のクロマトグラフィーで２．０３３分、３０－９０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３２．１、実測値４３２．１
化合物２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．９１－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３分のクロマトグラフィーで２．０２４分、３０－９０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３２．１、実測値４３２．１。
化合物２７および２８：（Ｓ）－３－（メトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび
（Ｒ）－３－（メトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［２－メチル－１－（トリフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＡｇＢＦ４（３３４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で暗所で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３０％）により精製して、生成物（１６０ｍｇ、収率４５％）を油状物として得、これをＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＩＰＡ（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、１５％Ｂ、６０ｍＬ／分、１００回注入）によってさらに精製して、油状物として（Ｓ）－３－（メトキシジフルオロメチル）－６－（（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２９．４ｍｇ）および油状物として（Ｒ）－３－（メトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（７０ｍｇ）を得た。
不純の（Ｒ）－３－（メトキシジフルオロメチル）－６－（６－（（１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＩＰＡ（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、１５％Ｂ、６０ｍＬ／分、１００回注入）によって精製して生成物（３３．３ｍｇ）を油状物として得た。
化合物２８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．８９－５．７８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３分のクロマトグラフィーで１．８７９分、３０－９０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．１、実測値４１８．１。
化合物２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．８９－５．７８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３分のクロマトグラフィーで１．８９１分、３０－９０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．１、実測値４１８．１。
実施例２０．化合物２９および３０：（Ｒ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび（Ｓ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい
Figure 2023503343000035
Ａ７６：６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
１００ｍＬの密封管中のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１９０６．１８ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エタノール（１．１４ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－［クロロ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ＰＥ中の１４％の酢酸エチルを使用したシリカゲル１００～２００メッシュのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、生成物（８５．２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５０（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．６１－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．６９（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．５５（ｍ，２Ｈ）
化合物２９および３０：（Ｒ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび（Ｓ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
６－［６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－３－ピリジル］－３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、１０％Ｂ）により精製して、（Ｒ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２．４４ｍｇ）および（Ｓ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
不純（Ｓ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（３０ｍｇ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、１０％Ｂ）により精製して、（Ｓ）－６－（６－（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（エトキシジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（４．１２ｍｇ）を油状物として得た。
化合物２９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５３－９．４８（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７２（ｍ，１Ｈ），２．８４－０．５７（ｍ，４Ｈ） ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで１．９８５分、３０－９０ＡＢ，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３０．１、実測値４３０．１。
化合物３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５５－９．４４（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｂｒ ｔ，３Ｈ） ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで１．８８８分、３０－９０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３０．１、実測値４３０．１。
実施例２１．化合物３１および３２の合成：３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
Figure 2023503343000036
Ａ８３：２，２－ジフルオロペンタン－３－オール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロプロパン酸メチル（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＭｇＢｒ（２６．９ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で添加した（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）。混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、水層をＴＨＦ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、２，２－ジフルオロペンタン－３－オール（５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
Ａ７８：５－ブロモ－２－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）ピリジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロペンタン－３－オール（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３０分間、ＮａＨ（３．２２ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（６．３８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１％～２％）によって精製して、生成物（７．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、収率６０％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１９－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．５５－５．３９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
Ａ７９：２－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中、５－ブロモ－２－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）ピリジン（７．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．３８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５．１９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）をＮ２下９０℃で約１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１％～２％）によって精製して、生成物（６．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、収率７１％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５０（ｄ，１Ｈ），７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．７３－５．５７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
Ａ８０：２－クロロ－５－［６－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－クロロ－ピラジン（２．４７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および２－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、５０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、水相を分離し、有機相を濃縮してジオキサンの大部分を除去した。次いで、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１％～３％～２０％）によって精製して、生成物（３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、収率８２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４（ｄ，２Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．２６－８．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．７２－５．６０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。
Ａ８１：［５－［６－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－５－［６－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン（３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（６．１３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で９０℃で１６時間撹拌し、褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２．６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、収率８８％）を固体として得た。粗残渣を次のステップに直接使用した。
Ａ８４：２－ブロモ－Ｎ’－［５－［６－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］－２，２－ジフルオロ－アセトヒドラジド
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸（４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．３５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。溶液をさらに精製することなく次のステップに使用した。
２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセチルクロリドの上記溶液に、［５－［６－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン（２．６０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。室温まで加温した後、混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（７．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９８０分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４６８．０、実測値４６８．０。
Ａ８２：３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ’－［５－［６－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］－２，２－ジフルオロ－アセトヒドラジド（４．４０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の黄色混合物に、２－メトキシピリジン（４ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（３．１９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、２０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率１９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５８（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．４５－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．５９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．０分クロマトグラフィーで１．０３５分、３０－９０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４４７．９、実測値４４７．９。
Ａ８５：３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
エタノール（４ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＡｇＢＦ４（３４７．５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で暗所で１時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３０％）によって精製して、生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２４－８．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．７５－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，３Ｈ）。
化合物３１および３２：３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
残渣を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ：ＣＯ２、Ｂ＝ＭｅＯＨ０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、２５％Ｂ、６０ｍＬ／分）により精製して、油状物として３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および油状物として３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。不純な３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を分取ＴＬＣにより精製して、３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（８．０２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を油状物として得た。不純な３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、分取ＴＬＣにより精製して、３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２２．５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を固体として得た。
化合物３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．７６－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２９２分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ２０Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１４．１、実測値４１４．１。
化合物３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．７６－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ２０Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１４．１、実測値４１４．１。
実施例２２．化合物３３および３４：３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび３－［エトキシ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－エチル－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
Figure 2023503343000037
Ａ８６：３－［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］－６－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ＩＰＡ（３ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＢＦ４（９２．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。６０℃で１２時間撹拌した後、混合物を２５℃に冷却し、ブライン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーフラッシュカラム（ＰＥ中、０％～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率４２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５８－９．４６（ｍ，１Ｈ），８．８０－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．１６－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）。
化合物３３および３４：３－［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび３－［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ラセミ生成物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＹ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ：ＣＯ２ Ｂ＝ＥｔＯＨ ０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、１５％Ｂ）により精製し、３－［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（ピーク１、１１．０７ｍｇ）および３－［ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（ピーク２、７．３９ｍｇ）の生成物を固体として得た。
化合物３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．１８－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで１．９５分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４００．２、実測値４００．２。
化合物３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．１６－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，６Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで１．９５分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４００．２、実測値４００．２。
実施例２３．化合物３５および３６：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンおよび３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
Figure 2023503343000038
Ａ９３：１，１－ジフルオロブタン－２－オール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中２，２－ジフルオロ酢酸メチル（５ｇ、４５．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＭｇＢｒ（３０．３ｍＬ、９０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で添加した（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）。混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、水層をＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、１，１－ジフルオロブタン－２－オール（５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
Ａ８８：５－ブロモ－２－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］ピリジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１－ジフルオロブタン－２－オール（４．５ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４．０９ｇ、１０２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間添加した。次いで、５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（１０．８ｇ、６１．３６ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フレーズをブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１％～２％）によって精製して、生成物（２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２０－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．０８－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．２３（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。
Ａ８９：２－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４８ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］ピリジン（２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（２．１ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１％～２％）により精製して、生成物（１．２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．１６－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．３３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。
Ａ９０：２－クロロ－５－［６－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－クロロ－ピラジン（０．８２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および２－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、５０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、水相を分離し、有機相を濃縮してジオキサンの大部分を除去した。次いで、残渣を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１％～３％～２０％）によって精製して、生成物（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７６－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．６５－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．１７－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。
Ａ９１：［５－［６－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－５－［６－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（３．３４ｇ、６６．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（０．９５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率９６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６１－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．１３－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９６（ｍ，３Ｈ）。
Ａ９４：２－ブロモ－Ｎ’－［５－［６－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］－２，２－ジフルオロ－アセトヒドラジド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸（６２０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．３６ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液に、［５－［６－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン（０．９５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（０．９５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．００分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋３Ｈ］＋に対する計算値４５４．０、実測値４５４．０。
Ａ９２：３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ’－［５－［６－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］－２，２－ジフルオロ－アセトヒドラジド（０．９５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メトキシピリジン（０．９２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（０．７１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、０％～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率１３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５７（ｄ，１Ｈ），８．７８－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．１８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．１－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
Ａ９５：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
メタノール（５ｍＬ）中の３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２９．８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．６３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８６．２、実測値３８６．２。
化合物３５：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ラセミ生成物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ：ＣＯ２ Ｂ＝ＥｔＯＨ ０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、１５％Ｂ）により精製し、３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの生成物（８．５１ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５７－９．４６（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．６３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８６．２、実測値３８６．２。
化合物３６：３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［（１Ｓ）－１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン
ラセミ生成物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ：ＣＯ２Ｂ＝０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、１５％Ｂ）により精製して不純生成物を得、これを第２のＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ：ＣＯ２ Ｂ＝０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、１５％Ｂ）により精製して、不純生成物を得た。不純生成物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］－６－［６－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（ジフルオロメチル）プロポキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（３．０１ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５７－９．４６（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．１４－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．６３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８６．２、実測値３８６．２。
実施例２４：Ａ５８：３－［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－６－［６－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023503343000039
Ａ９６の合成：１，４－ジオキサン（２０００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中の、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］ピリジン（２００ｇ、６３０．７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－クロロピラジン（１２２ｇ、６３０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６．１５ｇ、６３．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５１３．７ｇ、１．５８ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を分離し、有機相を濃縮して、ジオキサンの大部分を除去した。残渣を水に（１Ｌ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１％～３％～２０％）によって精製して、生成物（１２２ｇ、４０１．７５ｍｍｏｌ、収率６４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７７－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．９３－５．８２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）。
Ａ９７の合成：ＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中の２－クロロ－５－［６－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］ピラジン（１２２ｇ、４０１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１２８．７６ｇ、４．０２ｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を水（２Ｌ）中に注いで、固体を濾過により収集し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）に溶解し、混合物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１２０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで０．９６分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３００．１、実測値 ２９９．９。
Ａ９８の合成：ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸（９１ｇ、５２０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＤＭＦおよび（ＣＯＣｌ）２（５２．８２ｍＬ、６２４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。次いで、［５－［６－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］ヒドラジン（１２０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１８０ｇ、２９３．６ｍｍｏｌ）を固体として得た。
Ａ５８の合成：トルエン（１５００ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－Ｎ’－［５－［６－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ］－３－ピリジル］ピラジン－２－イル］アセトヒドラジド（１８０ｇ、２９３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（５．１８ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝１０％～２０％）によって精製して、生成物（５５ｇ、１２５．５７ｍｍｏｌ、収率３１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５９（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．９６－５．８０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）。
実施例２５：遅延性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）の調節における例示的化合物の有効性
ＮａＶ１．６電位依存性ナトリウムチャネルによって発現されるＩＮａＬを調節する例示的化合物の機能的特性解析を、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（商標）ハイスループット電気生理学プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して達成した。組換えヒトＮａＶ１．６（ｈＮａＶ１．６）を発現するＨＥＫ－２９３細胞を、ＤＭＥＭ／高グルコースダルベッコ変法、１０％ ＦＢＳ、２ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８中で増殖させた。細胞を、採取前に５０％～８０％の集密度まで増殖させた。トリプシン処理細胞を洗浄し、１時間回復させ、次いで１×１０６個の細胞／ｍｌの濃度で細胞外記録溶液に再懸濁した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓのオンボード液体処理機能を、細胞の分注および試験化合物の適用のために使用した。ＮａＶ遅延性電流は、３００ｎＭのＡＴＸ－ＩＩの適用によって誘発した。ＩＮａＬは、０．１Ｈｚの周波数で非不活化保持電位（例えば、－１２０ｍＶ）から２００ｍｓの間に０ｍＶにパルスを脱分極させることによって誘発した。ＩＮａＬ振幅および安定性は、試験パルスの最後の２０ｍｓにわたる平均電流振幅を分析することによって決定した。例示的な化合物（例えば、本明細書に記載される）を用いた定常状態の遮断に続いて、非透過性カチオン（例えば、コリンまたはＮＤＭＧ）を含有するＮａ＋を含まない溶液を添加して、ナトリウム電流の同一性を確認した。ＩＮａＬの定常状態阻害パーセントを、以下の式で計算した：［（ＩＮａＬ＿化合物）／（ＩＮａＬ＿対照）］＊１００。式中、ＩＮａＬ＿化合物およびＩＮａＬ＿対照はそれぞれ、化合物の存在下または非存在下で記録されたＩＮａＬを表す。
ｈＮａＶ１．６でのＩＮａＬの阻害パーセントに関するこのアッセイの結果（上記に類似した手順を使用して測定されるが、１μＭで組換えヒトＮａＶ １．６（ｈ ＮａＶ １．６）を発現するＨＥＫ－２９３細胞を使用して測定した、以下の表１に要約する。この表において、「Ａ」は３０％未満の阻害を示し、「Ｂ」は、約３０％～約７０％の阻害を示し、「Ｃ」は７０％超の阻害を示す。「Ｎ／Ａ」はデータなしを示す。
Figure 2023503343000040
いくつかの実施形態について説明してきたが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、当社の基本的な実施例が変更できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
本出願全体を通して引用されているすべての参考文献（文献参考文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味が付与されている。

Claims (38)

  1. 式Ｉを有する化合物、
    Figure 2023503343000041
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒａが、Ｃ２－４アルキルまたは単環式Ｃ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｂが、Ｃ１－４アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒａが、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｂが、メチルまたはエチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、
    Figure 2023503343000042
    Figure 2023503343000043
    またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 式ＩＩを有する化合物、
    Figure 2023503343000044
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒａが、Ｃ１－４アルキルであり、
    Ｒｂが、Ｃ１－４アルキルであり、
    Ｒｃが、水素またはＣ１－４アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒａが、メチルまたはエチルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒｂが、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項５または６に記載の化合物。
  8. Ｒｃが、水素またはメチルである、請求項５～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒｃが、水素である、請求項５～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒｃが、メチルである、請求項５～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、
    Figure 2023503343000045
    Figure 2023503343000046
    またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  12. Figure 2023503343000047
     またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  14. ナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  15. 前記状態が、神経障害または精神障害である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記状態が、てんかん性脳症である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記てんかん性脳症が、ドラベ症候群、乳児けいれん、またはレノックス・ガストー症候群からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記状態が、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性発作を伴う全身性てんかん、全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、乳児悪性焦点移動性部分発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
  22. 神経障害または精神障害を治療する方法であって、前記方法が、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の薬学的組成物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
  23. 疼痛を治療する方法であって、前記方法が、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の薬学的組成物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
  24. 三叉神経・自律神経性頭痛（ＴＡＣ）の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記ＴＡＣが、発作性片側頭痛、持続性片側頭痛、結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＣＴ）、頭部自律神経症状を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＡ）、ならびに片側頭痛を伴う長時間持続性自律神経症状からなる群から選択される、方法。
  25. 前記ＴＡＣが、短時間持続性片側神経痛様頭痛発作である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ＴＡＣが、ＳＵＮＣＴである、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 前記ＴＡＣが、ＳＵＮＡである、請求項２４または２５に記載の方法。
  28. 前記対象が、前記ＴＡＣの治療に使用される少なくとも１つの薬品に対して不十分な応答を有する、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 片頭痛の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記片頭痛が、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛１型（ＦＨＭ１）、家族性片麻痺性片頭痛２型（ＦＨＭ２）、家族性片麻痺性片頭痛４型（ＦＨＭ４）、および孤発性片麻痺性片頭痛（ＳＨＭ）からなる群から選択される、方法。
  30. 前記片頭痛が、前兆のない片頭痛である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記片頭痛が、前兆のある片頭痛である、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記片頭痛が、ＦＨＭ１である、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記片頭痛が、ＦＨＭ２である、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記片頭痛が、ＦＨＭ４である、請求項２９に記載の方法。
  35. 前記片頭痛が、ＳＨＭである、請求項２９に記載の方法。
  36. 前記対象が、前記片頭痛の治療に使用される少なくとも１つの薬品に対して不十分な応答を有する、請求項２９～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  38. 脳神経障害または多発性脳神経障害の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記脳神経障害が、ベル麻痺、微小血管性脳神経麻痺、第３脳神経麻痺、第４脳神経麻痺、および第６脳神経麻痺からなる群から選択される、方法。
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