JP2023502724A - カンナビジオールおよび／またはコビシスタット併用薬物療法 - Google Patents

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Abstract

カンナビジオール、および、酵素ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である１つまたは複数の化合物を含む組成物が開示される。そのような組成物を用いて、疼痛、癲癇、睡眠遮断、嘔吐、悪心、精神病、不安、うつ病、運動障害、および他の神経精神疾患または神経原性疾患を治療する方法も提供される。コビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩および／または溶媒和物；および、ＣＹＰ２Ｃ１９、および必要に応じてＣＹＰ３Ａ４によって代謝される少なくとも１つの治療剤、を含む組成物が提供される。それを必要とする患者において、ＣＹＰ２Ｃ１９、および必要に応じてＣＹＰ３Ａ４を阻害する方法も提供され、患者においてＣＹＰ２Ｃ１９、および必要に応じてＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに有効な量のコビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物を患者に投与する工程を含む。

Description

カンナビジオール、および、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物を含む組成物が開示される。コビシスタット、および、ＣＹＰ２Ｃ１９酵素によって代謝される少なくとも１つの治療剤を含む組成物が開示される。そのような組成物を使用する治療方法も提供される。
ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ１９は、酸化酵素のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）ファミリのメンバーである。シトクロムＰ４５０タンパク質は、薬物代謝ならびにコレステロール、ステロイド、および他の脂質成分の合成に関与する多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼである。多くの薬物は、アイソザイムの生合成を誘導すること（酵素誘導）またはＣＹＰの活性を直接阻害すること（酵素阻害）のいずれかによって、様々なＣＹＰアイソザイムの活性を増加または減少させ得る。ＣＹＰ２Ｃ１９は、通常処方される薬物の少なくとも１０％に作用し、多くのプロトンポンプ阻害剤および抗癲癇薬を含む生体異物の代謝に関与する、肝酵素である。ＣＹＰ３Ａ４は、最も豊富に発現されるヒトＣＹＰ酵素であり、主に肝臓および腸に見出され、市販の薬物の約３０％～５０％を代謝する。
植物由来カンナビジオール（ＣＢＤ）、Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標）は、最近、２歳以上の患者におけるレノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）またはドラベ症候群（ＤＳ）に関連する発作の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された（Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標）ラベル、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、２００８、ｐｇ．１）。ＣＢＤは、アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）の主な非精神活性成分であり、植物の抽出物の最大４０％を占める。Ｃａｍｐｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｉｌｏｓ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄ Ｂ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ．２０１２；３６７（１６０７）：３３６４－７８。ＣＢＤは、現在、様々な不安、認知、および運動障害の治療、ならびに疼痛の治療のために調査されている。ＣＢＤは、以下に有望であることが示されている：癲癇、睡眠遮断、嘔吐、悪心、精神病、不安、うつ病、運動障害、および他の神経精神疾患または神経因性疾患などの広範な状態の治療；および、頭痛、片頭痛、関節リウマチ、神経障害、異痛、過活動膀胱、痙縮、多発性硬化症、ＨＩＶ、神経膠芽腫、癌、および他の急性または慢性疼痛状態に罹患している患者における疼痛緩和。Ｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ Ｔｈｅｒ ２０１９；８（１）：４１－５１。
ＣＢＤは、不寛容を促進する有意な有害薬物反応を有する。Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標）ラベル（ｐｇ．８）は、以下の表に示されるように、ＣＢＤとプラセボ処置との間の有害薬物反応の有意差を報告し、ほとんどの有害薬物反応は用量依存的である。２０ｍｇ／ｋｇ／日用量の投与によって、１０ｍｇ／ｋｇ／日の推奨維持用量よりも発作率が多少大きく低下したが、有害反応の増加を伴った（ｐｇ．２、Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標）についてのラベル）。
Figure 2023502724000001
経口ＣＢＤ（Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標））の投与量は、バイオアベイラビリティが低いために非常に高く、維持用量は、１日２回５～１０ｍｇ／ｋｇである（Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標）ラベル、ｐｇ．１）。ＣＢＤの経口バイオアベイラビリティは、広範な初回通過代謝のためにわずか１３～１９％である。Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２；４２：Ｓ１１－Ｓ１９。ＣＢＤは、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素、ならびにＵＧＴ１Ａ７、ＵＧＴ１Ａ９、およびＵＧＴ２Ｂ７アイソフォーム（Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標）ラベル、ｐｇ．１４）によって、肝臓ならびに腸において代謝される。定常状態濃度では、主要な循環部分は７－ＣＯＯＨ－ＣＢＤであり、続いて親薬物ＣＢＤ、７－ＯＨ－ＣＢＤおよび６－ＯＨ－ＣＢＤである。主代謝産物７－ＣＯＯＨ－ＣＢＤは、不活性であるが、微量代謝産物７－ＯＨ－ＣＢＤは、ＣＢＤと同様の抗痙攣効果を示す（マウスにおける最大電気痙攣ショック（ＭＥＳ）モデルで試験した場合）。７－ＣＯＯＨ－ＣＢＤ代謝産物の濃度は、１５００ｍｇのＣＢＤ投与後のＣＢＤよりも４７倍高く、全薬剤物質の９７％が測定された。Ｔａｙｌｏｒ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ．２０１８；３２：１０５３－１０６７。したがって、抗痙攣活性は、全身循環中の活性分子、ＣＢＤおよび７－ＯＨ－ＣＢＤのわずか３％によるものであり、その大部分はＣＢＤ（２％）である。したがって、ＣＢＤのバイオアベイラビリティを増加させるための治療方法が必要とされている。
コビシスタット、Ｔｙｂｏｓｔ（登録商標）は、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせたヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療について知られる。コビシスタットは、２つの固定用量の４剤合剤ＨＩＶ治療、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシル）およびＧｅｎｖｏｙａ（登録商標）（エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド）の成分である。さらに、コビシスタットおよびプロテアーゼ阻害剤ダルナビルおよびアザナビルの固定用量の組合せは、それぞれＰｒｅｚｃｏｂｉｘ（登録商標）およびＥｖｏｔａｚ（登録商標）として市販されている。
ブースターの同時投与によるプロテアーゼ阻害剤の血漿濃度の薬理増強は、長い間、ＨＩＶの抗レトロウイルス療法の不可欠な部分であった。Ｎｉｌｓ ｖｏｎ Ｈｅｎｔｉｇ、ＨＩＶ ＡＩＤＳ（Ａｕｃｋｌ）．０１６；８：１－１６。ほとんどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、低用量リトナビルまたはコビシスタットと組み合わせられ、肝臓におけるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のシトクロム媒介性代謝を効果的に阻害し、それによって、血漿濃度を増強し、抗レトロウイルスＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与間隔を延長する。Ｉｄ．ａｔ １。コビシスタットは、いずれも肝臓ＣＹＰ３Ａ代謝の基質である程度でリトナビルと類似する。しかしながら、リトナビルとは異なり、コビシスタットは、ＣＹＰ２Ｄ６（ＩＣ５０＝９．２μｍｏｌ／Ｌ）の弱い阻害剤であり、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、またはＣＹＰ２Ｃ１９（ＩＣ５０＞２５μｍｏｌ／Ｌ）を阻害しないことが報告されている。Ｉｄ．ａｔ ３；Ｍａｒｋ Ｍａｓｃｏｌｉｎｉ，“Ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ Ｈａｓ Ｌｉｔｔｌｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｋｅｙ Ｄｒｕｇ－Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ”，１２ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＨＩＶ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｐｒｉｌ １３－１５，２０１１，Ｍｉａｍｉ。
ＣＢＤ代謝の有効な阻害は、本明細書に記載されるように、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の両方の阻害を必要とすることが見出されている。さらに、本明細書に記載のＣＹＰ阻害試験は、ＣＢＤがＣＹＰ３Ａ４よりもＣＹＰ２Ｃ１９に対して約３倍高い親和性を有することを示す。いかなる特定の理論または作用機序によっても限定されることを意図しないが、ＣＢＤの代謝におけるＣＹＰ２Ｃ１９の平均寄与は、それらの親和性に基づいてＣＹＰ３Ａの平均寄与の最大３倍であり得ることを考慮すると、有効ＣＢＤ投与量の有意な低下は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の両方の阻害剤である化合物との同時投与によって、そのような同時投与の際のＣＢＤのより高いバイオアベイラビリティおよびより高い有効血漿半減期により達成され得る。ＣＢＤの有効投与量を低下させることにより、肝臓トランスアミナーゼの用量関連上昇によって引き起こされる有害反応、特に肝毒性が減少する（ｐｇ．３～４、Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標）についてのラベル）。
一態様では、本発明は、以下を含む組成物を提供する：
カンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステル；および
ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物。
幾つかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４酵素の両方の阻害剤である少なくとも１つの化合物は、カンナビジオールと同時投与される。他の実施形態では、２つ以上の化合物をカンナビジオールと同時投与し、少なくとも１つの化合物がＣＹＰ２Ｃ１９酵素の阻害剤であり、少なくとも別の化合物がＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である。
別の態様において、本発明は、患者における癲癇、睡眠遮断、嘔吐、悪心、精神病、不安、うつ病、運動障害、または他の神経精神疾患または神経因性疾患を治療する方法であって、患者に治療有効量の以下：
カンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステル；および
ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物
を投与する工程を含む方法を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、頭痛、片頭痛、関節リウマチ、神経障害、異痛、過活動膀胱、痙縮、多発性硬化症、ＨＩＶ、神経膠芽腫、癌、または他の急性または慢性疼痛状態に罹患している患者において疼痛を治療する方法であって、患者に治療有効量の以下：
カンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステル；および
ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物
を投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ＣＢＤ治療を受けているヒトにおいてＣＢＤの血漿レベルを増加する方法であって、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物を、治療有効量のＣＢＤ、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステルと同時投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ＣＢＤ治療を受けているヒトにおいて肝毒性を減少する方法であって、治療有効量のＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物を、治療有効量のＣＢＤ、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステルとともに同時投与する工程を含む方法を提供する。
さらに、コビシスタットは、本明細書に記載されるように、ＣＹＰ３Ａ４だけでなくＣＹＰ２Ｃ１９も阻害することが予想外に見出された。したがって、コビシスタットは、ＣＹＰ２Ｃ１９のみによって代謝される治療剤、および、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の両方によって代謝される治療剤の、薬物動態プロファイルを変更するために使用することができる。
さらに別の態様では、本発明は、以下：
コビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物；および
ＣＹＰ２Ｃ１９酵素によって代謝される少なくとも１つの治療剤
を含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＣＹＰ２Ｃ１９を阻害する方法であって、患者においてＣＹＰ２Ｃ１９を阻害するのに有効な量のコビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、治療剤による治療を受けている患者においてＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される治療剤の血漿レベルを増加する方法であって、治療剤を、治療有効量のコビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物と同時投与する工程を含む方法を提供する。
ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ１９はいずれも、いくつかの治療剤の主要な代謝経路に関与する。１つの経路のみの遮断は潜在的に代謝を他の経路に迂回させることができるので、両方の経路の遮断によって、代謝阻害が最大化される。ＣＹＰ３ＡおよびＣＹＰ２Ｃ１９の両方を阻害するコビシスタットを、そのような治療剤と同時投与することにより、治療剤の代謝が著しく低減され、そのような治療剤の投与量および投与頻度の有意な低下が可能になると思われる。投薬量の減少は、有害な薬物反応を減少させ、投薬頻度の減少は、薬物投薬計画に対する患者のコンプライアンスを増加させる。
別の態様では、本発明は、以下：
コビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物；および
ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４によって代謝される少なくとも１つの治療剤
を含む組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、以下：
カンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステル；および
コビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物
を含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する方法であって、患者においてＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに有効な量のコビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、治療剤による治療を受けている患者においてＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤の血漿レベルを増加する方法であって、治療剤を、治療有効量のコビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物と同時投与する工程を含む方法を提供する。
ヒト肝ミクロソームにおけるＣＢＤ代謝に対するＣＹＰ阻害剤としてのコビシスタット、６，７－ジヒドロキシベルガモチン、ランソプラゾールおよびケトコナゾールの効果を示す図 ヒト肝ミクロソームにおけるＣＢＤ代謝に対するＣＹＰ阻害剤としてのフルオキセチン、ベルガモチン、チクロピジン、オメプラゾールおよびオメプラゾールスルホンの効果を示す図
ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物、および、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の両方によって代謝される治療剤としては、ＣＢＤ、シメチジン、クロラムフェニコール、ボリコナゾール、フルボキサミン、イソニアジド、６，７－ジヒドロキシベルガモチン、ランソプラゾール、それらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物および／またはエステルが挙げられる。
ＣＹＰ２Ｃ１９の阻害剤である化合物、および、ＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される治療剤としては、多くのプロトンポンプ阻害剤および抗癲癇薬を含む生体異物が挙げられる。特に、ＣＹＰ２Ｃ１９の阻害剤である化合物およびＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される治療剤としては、クロピドグレル、インドメタシン、メタドン、メフェニトイン、フェニルブタゾン、チクロピジン、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エスリカルバゼピン、フェルバメート、オキサカルバゼピン、エファビレンツ、ジアゼパム、トピラメート、フルオキセチン、プロベネシド、モダフィル、プログアニル、およびそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物および／またはエステルが挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物を薬学的に許容される非毒性の酸または塩基で処理することによって調製される塩を称する。コビシスタットの適切な薬学的に許容される酸付加塩としては、二塩酸塩、メタンスルホネート、アセタート、臭化水素酸塩、サリチレート、ニトレート、ジニトレート、パモ酸塩、シュウ酸塩、ｐ－トルエンスルホネート、サリチレート、酒石酸塩、ギ酸塩、およびクエン酸塩が挙げられる。
薬学的に許容される異性体には、すべての薬学的に活性な非毒性エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体が含まれる。薬学的に許容される溶媒和物には、水和物およびアルコールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物が含まれる。
カンナビジオール、コビシスタット、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物、および、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤、またはそれらの異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルは、市販されているか、または当該技術において周知の方法によって製造され得る。例えば、コビシスタットは、米国特許第９，９７５，８６４号明細書またはＸｕ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１（５）：２０９－２１３，Ｓ１０－Ｓ１４に開示される方法によって調製され得る；また、ＣＢＤは、米国特許第２，３０４，６６９号明細書、米国特許第５，２２７，５３７号明細書、または米国特許第７，６７４，９２２号明細書に開示される方法によって調製され得る。
本発明の組成物および方法に従って使用される、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４の両方の阻害剤である化合物、および、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤の量は、所望の治療効果に依存し、したがって、広い範囲内で変動し得るが、概して、単剤療法を介して、または活性成分の特許請求される組合せを使用することなく、同じ効果を達成するために必要とされる量よりも著しく低い。当業者は、当該技術で既知の単剤療法のための投与量に基づいて、適切な量を容易に特定することができる。概して、治療剤または化合物の治療有効量は、患者において治療剤または化合物の有益な効果のいずれかを誘発するのに充分な量である。例えば、コビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物の治療有効量は、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤の代謝を阻害または低減するのに充分な量である。
ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物は、ＣＢＤの代謝を阻害することによってＣＢＤの血漿濃度を増加させる。コビシスタットは、それらの代謝を阻害することによって、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物の血漿濃度を増加させる。
ＣＢＤは、用量依存性吸収を示す。２００ｍｇ～６０００ｍｇの単回投与の範囲の薬物動態データ（Ｔａｙｌｏｒ ２０１８，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２０１８；３２：１０５３－１０６７；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｒｅｖｉｅｗ（ｓ），Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標））は、おそらく胃腸液中のＣＢＤの限られた溶解度に起因して、ＣＢＤの吸収が投与量の増加と共に著しく減少することを示す。ＣＢＤは疎水性が高く、Ｌｏｇ Ｐ（分配係数）は６．１であり、水溶性は０．０１２６ｍｇ／ｍｌ（薬物バンク：カンナビジオール＿ｈｔｔｐｓ：／／ｇｏ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０９０６１）である。
Figure 2023502724000002
全体として、ＣＢＤバイオアベイラビリティは、２つの因子－初回通過代謝（主にＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４による）および用量－に依存する。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤は、初回通過代謝を阻害することによって、バイオアベイラビリティを３倍超増加させると予想される。さらに、結果として生じる用量の減少はまた、胃腸管にわたる吸収を幾重にも増加させるであろう。
ＣＢＤと食物との有意な相互作用が報告されており（Ｔａｙｌｏｒ ２０１８，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２０１８；３２：１０５３－１０６７；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｒｅｖｉｅｗ（ｓ），Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘ（登録商標））、これは、溶解度が制限され、その結果、より高い用量でのＣＢＤの吸収が低いためである。したがって、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤を同時投与することによりＣＢＤの用量を減少させることによって、ＣＢＤの食物相互作用を著しく減少させることができ、薬物動態プロファイルをより予測可能にし、ひいてはＣＢＤの安全性プロファイルを改善する。
さらに、ＣＢＤの代謝を阻害することによって、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物は、ＣＢＤの有効半減期を増加させ、それによって投薬頻度を減少させ得る。コビシスタットは、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤の有効半減期を、それらの代謝を阻害することによって増加させ、それによってそれらの投与頻度を減少させ得る。
例えば、３～５時間のコビシスタットの短い半減期は、全身において吸収されるＣＢＤの代謝の阻害を介してＣＢＤの有効半減期（ｔ１／２、ｅｆｆ）を１５～２２時間に延長することによって、１日１回用量の治療について、１０～１７時間の半減期を有するＣＢＤとの同時投与に適することとなる。さらに、患者が、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ１９酵素のいずれかまたは両方によって代謝または阻害される別の併用薬物治療を受けている場合、ＣＢＤの投与および併用薬物治療は、１日を通して適切にずらすことにより、コビシスタットとともに１日１回ＣＢＤを投与することによって薬物－薬物相互作用を最小限に抑えることができる。
コビシスタットまたはＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である他の化合物と共に投与されるＣＢＤの１日の総投与量は、例えば、単独で投与される場合のＣＢＤの通常の投与量の半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、１５分の１、または２０分の１であり得る。本発明の治療方法において使用されるＣＢＤの量は、例えば、１日１回１ｍｇ／ｋｇ～１日１回２０ｍｇ／ｋｇ、または１日２回０．５ｍｇ／ｋｇ～１日２回１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、本発明による組成物は、２５ｍｇ～４０００ｍｇ、５０ｍｇ～２０００ｍｇ、または１００ｍｇ～１０００ｍｇのＣＢＤを含む。
本発明の治療方法において使用されるコビシスタットの量は、例えば、１日１回１００ｍｇ～１日１回１０００ｍｇ、または１日２回５０ｍｇ～１日２回５００ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、本発明による組成物は、１００ｍｇ～１０００ｍｇの量のコビシスタットを含む。
本発明によるＣＢＤまたはコビシスタットの同時投与または投与は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物、またはＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によってそれぞれ代謝される治療剤の投与と同時に、その前に、またはその後に実施することができる。１つの選択肢によれば、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物またはＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤が最初に投与され、ＣＢＤまたはコビシスタットが２番目に投与される。別の選択肢によれば、ＣＢＤまたはコビシスタットが最初に投与され、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物またはＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤が２番目に投与される。いくつかの実施形態によれば、ＣＢＤまたはコビシスタットの投与は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物またはＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤の投与の最大で２時間前または後に実施され得る。例えば、ＣＢＤまたはコビシスタットは、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物、またはＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤の投与の１５分、３０分、４５分、１時間、または１時間半前もしくは投与後に投与されて、他の薬物／治療剤の代謝を最大化または制御することができる。
したがって、活性成分、ＣＢＤ、コビシスタット、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤の特許請求される組合せは、単一の医薬組成物中に含まれ得る、または２つの独立した医薬組成物中に別々に含まれ得る。
活性成分は、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に、錠剤またはカプセルとして製剤化することができる。組成物は、当該技術で既知の通常の方法に従って調製される。
特許請求される活性成分の組合せが、２つの独立した医薬組成物中に別々に含有される場合、２つの医薬組成物は、異なる剤形および投与経路を構成し得る。例えば、医薬組成物の一方は錠剤であってもよく、他方はカプセルであってもよい。特に、コビシスタットは、コーティングされたまたはコーティングされていない錠剤、またはカプセルとして、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に製剤化され得る。ＣＢＤ、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤、またはＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物は、経口溶液または懸濁液、チンキ、自己マイクロ乳化薬物送達システム、チュアブルガム、ゲルカプセル、舌下滴、錠剤、ベイピング油、煙剤、あるいは、経口、局所または経鼻投与の任意の他の手段として、薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに製剤化され得る。
ＣＢＤを含む組成物は、経口的に、舌下に、局所的に、または吸入を介して投与され得る。ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤を含む組成物は、経口的に、舌下に、局所的に、吸入を介して、または任意の他の投与経路を介して投与され得る。ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物を含む組成物は、経口的に、舌下に、局所的に、吸入を介して、または任意の他の投与経路を介して投与され得る。コビシスタットを単独で、またはＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４の阻害剤である化合物と組み合わせて含む組成物は、概して経口投与され得る。
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）におけるシトクロムＰ４５０阻害
実施例１：プールしたヒト肝ミクロソームを用いた、所定のＫｍ（反応速度が、システムによって達成される最大速度であるＶｍａｘの５０％となる基質濃度）におけるＣＢＤの代謝に対する多数のＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤の直接阻害能（Ｋｍは、酵素がその基質に対して有する親和性の指標であり、Ｋｍの値が低いほど、酵素は、より低い基質濃度でその機能を実行するのにより効率的である。）。
Ｋｍ／Ｖｍａｘ
リン酸カリウム緩衝液中に希釈したＨＬＭを、化合物希釈標準溶液および５倍補因子（０．４４ｍＭ ＮＡＤＰ、５．５ｍＭ Ｇ６Ｐ、０．４Ｕ／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨ）と混合して、０．０３３、０．１、０．３３、１、３．３、１０、３３、および１００μＭの試験化合物、陽性対照ミダゾラムについては１マイクロＭ、肝ミクロソームについては０．１ｍｇ／ｍＬの最終濃度を達成した。スパイクした肝ミクロソームを、２００ｒｐｍで５％ＣＯ２を用いて３７℃でインキュベートした。０、１５、４５、９０、および１２０分において、スパイクした肝ミクロソームの５０μＬアリコートを収集し、ディープ９６ウェル収集プレート中で２００μＬの冷停止溶液（cold stop solution）（内部標準を含有するアセトニトリル）でクエンチした。インキュベーションの終わりに、収集プレートを１７００ｒｐｍで３分間ボルテックスし、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。得られた上清を新しいディープ９６ウェルプレート中で水と混合した（１：１、ｖ／ｖ）。次いで、液体クロマトグラフィタンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて試料を分析した。ＫｍおよびＶｍａｘ値を、試験化合物濃度に対する試験化合物消失および代謝産物形成の回帰分析から特定した。
ＩＣ５０特定
１００倍陽性対照希釈標準溶液および５倍補因子を含む１００ｍＭ ＫＰｉ中で、ミクロソーム混合物を調製した；また、２５０μＬの最終体積のために５倍基質希釈標準溶液を用いて反応を開始した。最終インキュベーション濃度は、以下であった：０．１ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質；１倍補因子；０．０３３、０．１、０．３３、１、３．３、１０、３３μＭの試験阻害剤；０．５％のＤＭＳＯ、阻害剤（陽性対照）および基質濃度を以下の表に列挙する。試料を、２００ｒｐｍで１５分間軌道振盪しながら、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。５００μＬの冷停止溶液（内部標準を含有するアセトニトリル）を添加することによって反応を停止させた。試料を１７００ｒｐｍで３分間ボルテックスし、３５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。得られた上清を新しいディープ９６ウェルプレート中で水と混合した（３：１、ｖ／ｖ）。基質消失および代謝産物形成について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって試料を分析した。
Figure 2023502724000003
Figure 2023502724000004
結果を以下の表に示す：
Figure 2023502724000005
データは、コビシスタットがＣＢＤ代謝の強力な阻害剤であることを示す。６，７－ジヒドロキシベルガモチンおよびランソプラゾールもまた、ＣＢＤ代謝の有効な阻害剤であることが見出された。６，７－ジヒドロキシベルガモチンは、ＣＹＰ３Ａ４だけでなくＣＹＰ２Ｃ１９も阻害することが知られている。Ｈ．Ｓｅｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２０１９；３４（３）１８１－１８６。ランソプラゾールは、主にＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤であることが知られている。Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ １９９６；８（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ２１ ５。結果はまた、ＣＹＰ２Ｃ１９の阻害剤であるがＣＹＰ３Ａ４の阻害剤ではない、チクロピジンおよびフルオキセチンが、ＣＢＤの代謝を阻害できないことを示す。結果はまた、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤であるケトコナゾールもＣＢＤ代謝を阻害するが、コビシスタット、６，７－ジヒドロキシベルガモチンおよびランソプラゾールよりも効力が低いことを示す。コビシスタットは、ＣＹＰ３Ａ４の単独阻害剤であるケトコナゾールよりも１．５３倍強力なＣＢＤ代謝の阻害剤であることが見出された。図１および２のグラフは、ヒト肝ミクロソームにおけるＣＢＤ代謝について試験したＣＹＰ阻害剤の効果を示す。
ＣＹＰ２Ｃ１９に基づく代謝が主要な経路であるにもかかわらず、ＣＢＤの代謝は、ＣＹＰ２Ｃ１９が阻害される場合、ＣＹＰ３Ａ４に基づく代謝などの他の経路に転換すると推測することができる。結果は、ＣＹＰ２Ｃ１９阻害単独ではＣＢＤの代謝を阻害せず、ＣＹＰ３Ａ４単独の阻害では充分でないようであることを示す。したがって、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ１９経路の両方の併用阻害が、ＣＢＤ代謝の有効な阻害に必要である。
従来の臨床動態研究は、ＣＹＰ３Ａ４の単独阻害剤であるケトコナゾールが、ＣＢＤのＡＵＣ（０－ｔ）を２．６５倍増加させることを報告している。Ｓｔｏｔｔ ｅｔ ａｌ．ＳｐｒｉｎｇｅｒＰｌｕｓ２０１３，２：２３６。したがって、コビシスタットは、ＣＢＤのＡＵＣを著しく、３倍超増加させると予想される。
実施例２：
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）直接阻害試験を実施して、プールされたヒト肝ミクロソームおよびアイソフォーム特異的プローブ基質を使用し、ヒト肝（ＣＹＰ）アイソフォームに対する試験化合物の直接阻害能を評価した。インキュベーション混合物を以下を用いて調製した：
（ａ）リン酸カリウム緩衝液；
（ｂ）０．１ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質；
（ｃ）アイソフォーム特異的プローブ基質；
（ｄ）特定の濃度の試験化合物、ブランク溶媒、または陽性対照（アイソフォーム特異的阻害剤）；および
（ｅ）ＮＡＤＰＨ再生補因子溶液。
混合物を、基質に応じて２００ｒｐｍで５～２０分間軌道振盪しながら、３７℃および５％二酸化炭素でインキュベートした。インキュベーションの完了後、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で反応物をクエンチした。試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって処理および分析して、基質代謝産物形成についてモニターした。化合物の存在下での酵素活性を、化合物の非存在下での酵素活性で正規化し、活性のパーセンテージとして表した。化合物の阻害能（ＩＣ５０）を、化合物濃度に対する活性のパーセンテージの非線形回帰を用いて特定した。試験結果を以下の表に示す：
Figure 2023502724000006
データは、ＣＢＤがＣＹＰ３Ａ４よりもＣＹＰ２Ｃ１９について約３倍高い親和性を有することを示す。

Claims (22)

  1. ンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステル；および
    ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物
    を含む、組成物。
  2. 前記組成物が、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の両方の阻害剤である１つまたは複数の化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. ＣＹＰ２Ｃ１９酵素の阻害剤である少なくとも１つの化合物、およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である少なくとも別の化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記化合物が、コビシスタット、６，７－ジヒドロキシベルガモチン、ランソプラゾール、シメチジン、クロラムフェニコール、ボリコナゾール、フルボキサミン、イソニアジド、これらの混合物、および、これらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物および／またはエステルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
  5. １つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
  6. 患者における癲癇、睡眠遮断、嘔吐、悪心、精神病、不安、うつ病、運動障害、および他の神経精神疾患または神経原性疾患を治療する方法であって、患者に治療有効量の：
    カンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステル；および
    ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物
    を投与する工程を含む、方法。
  7. 頭痛、片頭痛、関節リウマチ、神経障害、異痛、過活動膀胱、痙縮、多発性硬化症、ＨＩＶ、神経膠芽腫、癌、および他の急性または慢性疼痛状態に罹患している患者において疼痛を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の：
    カンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステル；および
    ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物
    を投与する工程を含む、方法。
  8. カンナビジオール治療を受けているヒトにおいて肝毒性を減少する方法であって、治療有効量のＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物を、治療有効量のカンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステルとともに同時投与する工程を含む、方法。
  9. カンナビジオール治療を受けている患者においてカンナビジオール血漿レベルを増加する方法であって、治療有効量のＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物を、治療有効量のカンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステルとともに同時投与する工程を含む、方法。
  10. カンナビジオール、および、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物が、１つの併用投与として投与されることを特徴とする、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. カンナビジオール、および、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤である１つまたは複数の化合物を、別々に投与することを特徴とする、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. カンナビジオール治療を受けている患者におけるカンナビジオール血漿レベルを増加する方法であって、以下：
    コビシスタット、６，７－ジヒドロキシベルガモチン、ランソプラゾール、それらの混合物、および、それらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物および／またはエステルからなる群から選択される、治療有効量の化合物；および
    治療有効量のカンナビジオール、または、その薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステル
    を同時投与する工程を含む、方法。
  13. コビシスタット、または、その薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物；および
    ＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される少なくとも１つの治療剤
    を含む、組成物。
  14. ＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される前記治療剤が、ＣＹＰ３Ａ４によっても代謝されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記治療剤が、クロピドグレル、インドメタシン、メタドン、メフェニトイン、フェニルブタゾン、チクロピジン、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エスリカルバゼピン、フェルバメート、オキサカルバゼピン、エファビレンツ、ジアゼパム、トピラメート、フルオキセチン、プロベネシド、モダファミル、プログアニル、および、それらの薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
  16. 前記治療剤が、カンナビジオール、シメチジン、クロラムフェニコール、ボリコナゾール、フルボキサミン、イソニアジド、シドキセピン、６，７－ジヒドロキシベルガモチン、ランソプラゾール、それらの混合物、および、それらの薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
  17. カンナビジオール、またはその薬学的に許容される異性体、溶媒和物および／またはエステル；および
    コビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物
    を含む、組成物。
  18. １つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. それを必要とする患者においてＣＹＰ２Ｃ１９を阻害する方法であって、
    前記患者においてＣＹＰ２Ｃ１９を阻害するのに有効な量のコビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物を、前記患者に投与する工程を含む、方法。
  20. それを必要とする患者においてＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する方法であって、
    前記患者においてＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに有効な量のコビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物を、前記患者に投与する工程を含む、方法。
  21. 治療剤による治療を受けている患者においてＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される治療剤の血漿レベルを増加する方法であって、前記治療剤を、治療有効量のコビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物とともに、前記患者に同時投与する工程を含む、方法。
  22. 治療剤による治療を受けている患者においてＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療剤の血漿レベルを増加する方法であって、前記治療剤を、治療有効量のコビシスタット、またはその薬学的に許容される異性体、塩、および／または溶媒和物とともに、前記患者に同時投与する工程を含む、方法。
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