JP2023500472A - 経口乾燥溶液及び懸濁物のための医薬品単位用量システム - Google Patents

Abstract

本開示は、医薬品単位用量システムを提供する。単位用量システムは、経口懸濁物用の使用単位の自己分散性乾燥組成物を含む。経口投与のための乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するための方法も提供される。単位用量システムは、使用の簡便性、投薬の精度、長期保管、懸濁物の均一性において、従来の経口懸濁物用の複数回用量の粉末組成物よりも有利である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、35 U.S.C. §119(e)の下で、2019年10月28日付けで出願された米国仮特許出願第62/926,777号明細書の優先権を主張する。前述の出願は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、一般に、経口投与のための医薬品単位用量システム、及び経口投与のための乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するための方法に関する。

経口液体は、従来の医薬品剤形である。これらは、固体剤形、例えば錠剤及びカプセルを嚥下するのに困難を有する患者に最も好適である。7～8歳未満の小児は、経口固体よりも経口液体を主に好む(Mennellaら、Clin Ther.2013年; 35巻(8号): 1225～1246頁; Mennellaら、BMC Pediatrics(2015年)15巻:130頁; Polahaら、South Med J. 2008年;101巻(11号):1106～12頁)。高齢であるか、又はある特定の疾患、例えば卒中又はがんを患う老年者の患者は、一般的に処方される経口固体剤形を嚥下するのに高頻度で困難を有し、したがってまた、薬物投与については経口液体を好む(Logrippoら、Clinical Interventions in Aging 2017年:12巻、241～251頁)。

液体形態では安定でない薬物については、これらは乾燥粉末形態(例えば、懸濁物用の粉末、乾燥懸濁物)へと製剤化され、次に使用前に経口懸濁物へ再構成される。懸濁物用の経口粉末は、典型的に、再構成用の粉末ブレンドへと製剤化され、複数用量ボトルへと包装される。使用者に処方される前に、複数用量ボトルは、通常、薬局において訓練を受けた職員により再構成される。再構成手順は、所定の体積の媒体(典型的には精製水)を測定する工程と、測定された媒体を複数用量ボトルに添加する工程と、続けて、均一な懸濁物を得ることができるように、強い振盪によって媒体中に乾燥粉末を十分に分散させる工程とを伴う。媒体の体積は、製品のラベルに定義され、各投与の正確な用量が保証されるように、再構成される懸濁物の正確な濃度を提供するために、正確に測定される必要がある。振盪は、完全な再構成を確実なものとするために、十分である必要がある。手順は、ある特定の薬物、例えばREVATIO、FIRVANQについては、複数の媒体の測定/添加及び振盪工程を行う場合がある。再構成されると、懸濁物は、自己投与のために家へと持ち帰るために使用者に渡される。これは、典型的に数日から30日未満の、非常に短い貯蔵寿命を有する。懸濁物は、しばしば、低温下(例えば冷蔵庫中)で保管される必要がある。

現在の懸濁物用の経口粉末の製剤及び包装形態は、長い使用の歴史を有し、小児及び老齢者患者集団において一般的であるが、問題がないわけではない。再構成手順は、一見平易であるが、危険な過誤を生じやすい可能性がある(特集記事、Life-threatening Errors with Flecainide Suspension in Children、Institute For Safe Medication Practices、2015年4月; Multifactorial Causes of Tacrolimus Errors: Confusion with Strength/Formulation, Look-alike Names, Preparation Errors, and More; Institute For Safe Medication Practices、2017年8月)。混合されていない抗生物質が、これらが再構成される前に調合されたという事例が報告されている(M.J. Gaunt, Pharmacy Times、2017年11月)。そのような事例では、関与した薬局が、抗生物質の乾燥懸濁物を、これらを患者又は介護者に対して調合する前に再構成することに失敗し、結果として小児患者は過剰投与された。そのような不幸な事象は人的過誤により引き起こされたが、これらは、現在の薬局での実践、及び現在の懸濁物用の再構成粉末が包装、調合及び使用される方法の両方にも起因し得る。薬局は、懸濁物がより長く安定であるか、又はどのような理由であれ、処方薬が受け取られなかった場合に無駄にならないように、懸濁物用の乾燥粉末を、水を用いて、それを患者又は介護者が受け取る直前に再構成することが最良であることを知っている。よって、薬剤師は、一般に、処方薬が確実に受け取られると分かっている場合、及びしばしば、患者又は介護者が既に現れて待機している場合にのみ、粉末を再構成する。多忙な薬局では、調合する前に再構成するという指示は見過ごされることがあり、再構成されていない懸濁物用の粉末が患者に提供される原因となる。また、懸濁物用の粉末は、薬局において、不正確な量、例えばラベルに指定された水の量/体積を超えるか又はそれ未満の水を用いて再構成されることがある。結果として、懸濁物の効力は、意図されたラベル表示用量より高いか又はそれよりも低く作製される。患者は、不正確に再構成された懸濁物を用いて、過剰投与されるか、処置不十分となることがある。

これらの過誤が起こるのを防止するために、薬局は、さらなる指示を加える、コンピューターシステムをアップグレードする、販売の時点での独立した二重点検/確認を組み込む等、彼らの現行方式に対して措置を取る必要があるだろう。しかし、これらの措置を取ることは、待ち時間及び薬局事業のコストを必然的に増大するであろう。

経口懸濁物の大半が複数用量ボトルで処方されるため、測定用デバイス、例えば計量カップ又は計量スプーンは、通常、再構成された懸濁物と共に、各使用のための用量を測定するために、使用者、典型的には訓練を受けていない使用者に提供される。測定された用量の精度は、製品の再懸濁性(resuspendability)、粘度、均一性、及び懸濁物の濃度/強度に影響されることがある。高粘度の懸濁物は、測定用デバイス中のより多い残留物の原因となり、用量の完全な送達を保証するために、すすぐ工程を加える必要がある。懸濁物の均一性は、十分な撹拌又は時には強い振盪を用いてのみ保証することができ、これは懸濁物中に気泡を生成する。気泡を液体中に捕捉した懸濁物は、見かけの測定体積を、意図されるものよりも低くする原因となることがある。低用量の懸濁物、特に狭い治療指数(NPI)を有する薬物は、意図される用量を提供するためにより正確な体積測定を必要とする。例えば、タクロリムス及びレボチロキシンは、マイクログラム単位の用量を必要とする。小さな用量の変化は、in vivoで極度の変動を引き起こし得る。治療転帰に対するこれらの懸濁物の粘度及び均一性の影響は、これらの不正確な測定用デバイスが使用される場合に高くなることがある。シリンジは、経口懸濁物のためのより正確な測定を提供するために使用されてきた。しかし、これらの使用は、特に病院において、生命の危険のある薬物誤投与の原因となることがある。静脈内(IV)用シリンジが経口投与のための経口液体を測定するために使用され、誤って静脈ラインに接続されたことが報告されている。標準IVライン又は針に接続することができない、特別に設計された経口用シリンジを使用しなければならない。しかし、これらのシリンジは、液体薬物を充填されると、多くの場合ラベルを付けられず、容易に薬物誤投与を引き起こすことがある。

再構成されると、乾燥懸濁物は、液体形態の製剤へと変換される。薬物の化学的安定性、並びに薬物の効力及び治療効果は、温度、湿度及び光により影響を受けることがあるため、液体経口懸濁物の保管条件は、その安定性のために重大である。したがって、構成された液体懸濁物は、時間の長さ及び保管条件の両方により影響を受ける、短い、いわゆる「使用時の(in use)」貯蔵寿命を有する。典型的な「使用時の」貯蔵寿命は、通常14日～最大60日の範囲であり、これは未開封の薬物の平均貯蔵寿命(通常24ヶ月以上)よりも非常に短い。大半の事例では、「使用時の」製品の保管条件は、冷蔵で2℃～8℃である。試験では、使用者は、これらの液体経口懸濁物を冷蔵で保管するというラベルの規定に従わない場合が多いことを示している。多くの薬物、例えば一般的な抗生物質については、これらの効力は、液体懸濁物中で急速に、冷蔵されない場合にはより速く劣化する。気管支炎及び尿路、皮膚及び軟部組織感染の処置のためにアモキシシリンと組み合わせて使用される薬物であるクラブラン酸は、冷蔵されない場合には、その効力を5日間で30～40%失い、よって、処置の転帰を有意に損なうことがある。

単位用量包装は、経口液体の上述の問題に対応する有望な方法であり得る。しかし、その現在の使用は、経口液体及び液体経口懸濁物に限定される。その使用は、溶解状態における薬物の安定性のために、大きく限定される。商業的に実現可能な貯蔵寿命の間液体形態で十分に安定でない、膨大な数の薬物が存在する。したがって、単位用量包装中の懸濁物用の粉末が必要とされ、そのような必要性は、現在、いくつかの理由から十分に満たされていない：(1)懸濁物用の単位用量の粉末は、小体積の容器中(例えば10～30ml)に包装され、密封される必要があるだろう。開封されると、再構成媒体(通常、水)が添加され、粉末を懸濁物へと再懸濁する。包装容器の小体積に起因して、流出及び薬物の喪失を防ぐために強い振盪を使用することができない。しかし、現在の懸濁物用の粉末の大半は、適正な懸濁物、均一性及び薬物の完全な投薬を保証するために、強い振盪による十分な混合を必要とする;(2)懸濁物用の粉末の単位用量包装は、正確に秤量された少量の粉末(大半は1用量あたり500mg未満)を小さな容器中に充填する必要がある。乾燥粉末は、十分且つ一貫性のある精度で充填することが困難である。規制要件(通常、5～7%相対標準偏差内)を満たすように質量の変化を管理することは困難である;(3)多くの乾燥粉末懸濁物は、微細粒子材料を含有する。粉塵のように、これらは空気中を浮遊し、包装容器の縁に定着することがあり、密封の完全性に悪影響を与えることがある。多くの場合、微粒子材料は微粒子化活性物質である。微粒子化活性物質の浮遊粉塵は、特に活性物質が細胞毒性腫瘍学薬である場合、取扱者に対して有害なことがある。粉塵は、粉末状ブレンドを造粒することにより、又はブレンドをより顆粒状とすることにより最小化することができるが、これは再構成時により長い分散時間を必要とすることがある。

Mennellaら、Clin Ther.2013年; 35巻(8号): 1225～1246頁 Mennellaら、BMC Pediatrics(2015年)15巻:130頁 Polahaら、South Med J. 2008年;101巻(11号):1106～12頁 Logrippoら、Clinical Interventions in Aging 2017年:12巻、241～251頁 Life-threatening Errors with Flecainide Suspension in Children、Institute For Safe Medication Practices、2015年4月 Multifactorial Causes of Tacrolimus Errors: Confusion with Strength/Formulation, Look-alike Names, Preparation Errors, and More; Institute For Safe Medication Practices、2017年8月 M.J. Gaunt, Pharmacy Times、2017年11月 Remington's Pharmaceutical Sciences、第84章、1565頁、第18版、A. R. Gennaro編、1990年、Mack Publishing Company

したがって、経口投与のための医薬品単位用量システム、及び経口投与のための乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するための方法についての満たされていない必要性が存在する。

本開示は、多数の態様において、上述の必要性に対応する。一態様では、単位用量システムは、(i)経口投与のための自己分散性乾燥医薬組成物であって、単回投与用量の量の少なくとも1つの活性剤、及び乾燥医薬組成物が液体媒体の存在下で自己分散することを可能とする少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物;(ii)乾燥医薬組成物を包装及び再構成するための容器であって、乾燥医薬組成物の体積よりも少なくとも5倍大きい体積を有する、容器;並びに(iii)容器の開口部とのシーリング接触により容器に取り外し可能に取り付けられたシールカバーを含む。

別の態様では、本開示は、経口投与のための乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するための方法も提供する。方法は、(a)上記のような医薬品単位用量システムを用意する工程;(b)シールカバーを、容器の開口部から部分的又は完全に取り外す工程;及び(c)再構成液体媒体を容器中におよそ体積の印まで添加して、乾燥医薬組成物を自己分散させて経口溶液又は懸濁物を形成する工程を含む。

別の態様では、本開示は、上記のような経口投与のための医薬品単位用量システムを形成するための方法を更に提供する。方法は、(a)開口部を有する容器を形成する工程;(b)自己分散性乾燥医薬組成物を調製する工程;(c)単回用量の乾燥医薬組成物を容器中へと包装する工程;及び(d)容器の開口部上のシーリング接触により、シールカバーを容器へと取り付ける工程を含む。

或いは、経口投与のための医薬品単位用量システムを形成するための方法は、(a)開口部を有する容器を形成する工程;(b)自己分散性乾燥医薬組成物の溶液又は液体懸濁物を調製する工程;(c)単回用量の医薬組成物の溶液又は液体懸濁物を容器中に添加する工程;(d)溶液又は液体懸濁物をフリーズドライして、医薬組成物のフリーズドライされたケーキを形成する工程;及び(e)容器の開口部上のシーリング接触により、シールカバーを容器へと取り付ける工程を含む。

なお別の態様では、本開示は、経口投与のための乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するためのキットも更に提供する。キットは、(i)上記のような単位用量システム;(ii)水性担体を含む第2の容器;及び(iii)任意選択で、水性担体を使用して医薬組成物を再構成するための説明書を含む。一部の実施形態では、水性担体は、水、例えば精製水、フレーバーウォーター又は等張液を含む。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、保存剤、着色剤、抗酸化剤、pH調節剤、消泡剤、懸濁化剤、増粘剤及びそれらの組合せを更に含む。

一部の実施形態では、賦形剤は、高水溶性の材料、崩壊剤又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、賦形剤は、風味マスキング剤(taste-masking agent)を含む。一部の実施形態では、賦形剤は、マトリックス形成剤を含む。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、粉末ブレンドの形態である。粉末ブレンドは、乾式又は湿式造粒方法から製造された、製剤化された顆粒を含んでもよい。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、フリーズドライされた医薬組成物である。フリーズドライされた医薬組成物は、容器中の医薬組成物の液体懸濁物又は溶液のin situのフリーズドライにより、調製することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、フリーズドライされたケーキの形態である。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、活性剤と複合体化して活性剤の風味を隠す、イオン交換樹脂を含む。イオン交換樹脂は、微粒子化されてもよい。一部の実施形態では、イオン交換樹脂は50μm未満の粒径を有する。一部の実施形態では、イオン交換樹脂は、Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、コレスチポール塩酸塩、又はDuolite AP143/1093である。

一部の実施形態では、活性剤は、興奮剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗関節炎剤、抗がん剤、抗コリン剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、止瀉剤、制吐剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗感染症剤、抗炎症剤、抗片頭痛剤(antimigraine agents)、抗新生物剤(antineoplastic agents)、抗パーキンソニズム活性剤、鎮痒剤、抗精神病剤、解熱剤、鎮痙剤、抗結核剤、抗潰瘍剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、食欲抑制剤(食欲減退剤)、注意欠陥障害及び注意欠陥過活動障害活性剤;カルシウムチャネル阻害剤及び抗狭心症剤を含む心血管系薬剤;中枢神経系(CNS)薬剤;ベータ遮断剤及び抗不整脈剤;中枢神経系刺激剤;利尿剤;遺伝子材料;ホルモン分解剤(hormonolytics);催眠剤;低血糖症治療剤;免疫抑制剤;筋弛緩剤;麻薬アンタゴニスト;ニコチン;栄養剤;副交感神経遮断薬(parasym patholytics);ペプチド活性剤;精神刺激剤;鎮静剤;唾液分泌促進剤(Sialagogues)、ステロイド;禁煙剤;交感神経興奮剤;精神安定剤;血管拡張剤;ベータアゴニスト;子宮収縮抑制剤;及びそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、活性剤は、細胞毒性抗がん剤若しくは抗腫瘍剤(anti-tumor agent)、抗ウイルス剤、又は抗細菌剤であることができる。

一部の実施形態では、液体媒体は、水(例えば精製水、甘みをつけた水又はフレーバーウォーター)又は等張液である。

一部の実施形態では、容器は、主な包装構成要素及び乾燥医薬組成物のための再構成デバイスとしての二重の機能を有する。一部の実施形態では、容器は円筒形であるか、又は実質的に円筒形である。容器は、医薬組成物の再構成のための体積を示す体積の印を含んでもよい。一部の実施形態では、体積の印により示される医薬組成物の再構成のための体積は、容器により画定される内部体積の約80%又は80%未満である。一部の実施形態では、容器の内部体積は、約5mLと約50mLの間(例えば約10mLと約40mLの間、約10mLと約30mLの間)である。

一部の実施形態では、容器は、高密度ポリエチレン(HDPE)及び低密度ポリエチレン(LDPE)を含むポリエチレン(PE)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリプロピレン(PP)、ナイロン、ポリテレフタレート(polyterpthalate)(PET)、ポリカーボネート、環状オレフィンコポリマー(COC)、ポリスチレン及びそれらの組合せからなる群から選択されるプラスチックで形成される。一部の実施形態では、容器はガラスで形成される。

一部の実施形態では、容器は剛体容器である。一部の実施形態では、容器は、医薬組成物が所定の位置に保持されることを可能とする、内突部を含む。内突部は、周突部(circumferential protrusion)であってもよい。一部の実施形態では、内突部は、容器の底部上に配置された凹リングの一部である。

一部の実施形態では、シールカバーは製品情報を含む。製品情報は、製品名、投薬量、成分、ロット番号、使用期限、会社情報、連絡先情報、シリアル化バーコード、注意文言、使用説明書、又はそれらの組合せを含んでもよい。

一部の実施形態では、シールカバーは、アルミニウム、紙、プラスチック又はそれらの組合せで形成される。シールカバーは、アルミニウムホイル又はプラスチックフィルムであることができる。一部の実施形態では、シールカバーを容器に取り付けるためのシール接触は、接着剤によりもたらされる。

前述の概要は、本開示のあらゆる態様を定義することを意図せず、追加の態様が、他の項、例えば以下の詳細な説明において記載される。全体の文書は、統一された開示として関連することが意図され、特性の組合せが、本文書の同じ文章又は段落又は項において同時に見られない場合であってもなお、本明細書において記載されている特性のすべての組合せが企図されることを理解されたい。本発明の他の特性及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、詳細な説明及び具体的な例は、本開示の特定の実施形態を示しているが、本開示の精神及び範囲内での様々な変更及び改変がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるため、例示としてのみ与えられていることを理解されたい。

図１Ａ及び１Ｂ（「図１」と総称される。）は、医薬品単位用量システムの一例の断面図を示す。図１Ａは、使用単位(unit-of-use)の自己分散性乾燥医薬組成物を含有する医薬品単位用量システムの一例の断面図を示す。図１Ｂは、容器が医薬組成物のフリーズドライされたケーキを容器の下部の所定の位置に保持する補助となる内突部を含む、医薬品単位用量システムの一例の断面図を示す。1:容器壁;2:剥離開封蓋(Peel-open lidding);3:使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物;4:体積推定印;及び5:フリーズドライされたケーキを所定の位置に保持する突部。 図２は、医薬品単位用量システムの一例の透視3D図(see-through 3D view)を示す。1:印刷領域;2:剥離開封蓋;3:体積推定印;4:使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物。 図３は、容器が医薬組成物のフリーズドライされたケーキを容器の下部の所定の位置に保持する補助となる内突部を含む、医薬品単位用量システムの一例の透視3D図を示す。1:印刷領域;2:剥離開封蓋;3:体積推定印;4:フリーズドライされたケーキを所定の位置に保持する特性;5:使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物。 図４は、経口投与のための乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するための例示的な方法を示す。1:蓋を剥離開封及び除去する;2:媒体(例えば水)をおよそ体積推定印まで添加して、溶液/懸濁物を形成する;3:経口経路により摂取する(例えば容器から直接飲む)。 図５Ａ及び５Ｂ（「図５」と総称される。）は、再構成前(図5A)及び再構成から30秒の時間経過後(図5B)の、ベキサロテンの使用単位の自己分散性乾燥懸濁物を示す。 図６Ａ及び６Ｂ（「図６」と総称される。）は、再構成前(図6A)及び再構成から30秒の時間経過後(図6B)の、酢酸アビラテロンの使用単位の自己分散性乾燥懸濁物を示す。 図７Ａ及び７Ｂ（「図７」と総称される。）は、再構成前(図7A)及び再構成から30秒の時間経過後(図7B)の、アシクロビルの使用単位の自己分散性乾燥懸濁物を示す。 図８Ａ及び８Ｂ（「図８」と総称される。）は、再構成前(図8A)及び再構成から30秒の時間経過後(図8B)の、フェロジピンの使用単位の自己分散性乾燥懸濁物を示す。 図９Ａ及び９Ｂ（「図９」と総称される。）は、再構成前(図9A)及び再構成から30秒の時間経過後(図9B;再構成された内容物は目視観察のためにガラス容器へと移された)の、プラスチック容器中で製造されたグアンファシンHClの使用単位の自己分散性乾燥懸濁物を示す。 図１０Ａ及び１０Ｂ（「図１０」と総称される。）は、再構成前(図10A)及び再構成から30秒の時間経過後(図10B)の、ニフェジピンの使用単位の自己分散性乾燥懸濁物を示す。 図１１Ａ及び１１Ｂ（「図１１」と総称される。）は、再構成前(図11A)及び再構成から30秒の時間経過後(図11B;再構成された内容物は目視観察のためにガラス容器へと移された)の、プラスチック容器中で製造されたオセルタミビルホスフェートの使用単位の自己分散性乾燥懸濁物を示す。 図１２Ａ及び１２Ｂ（「図１２」と総称される。）は、再構成前(図12A)及び再構成から30秒の時間経過後(図12B)の、アムロジピンベシレートの使用単位の自己分散性乾燥溶液を示す。

本開示は、一態様では、経口投与のための医薬品単位用量システムを提供する。開示されているような単位用量システムは、少なくとも以下の利点を有する。(1)これは、訓練を受けた専門家、例えば薬剤師により調製される必要がなく、薬局において再構成される必要がない。代わりに、これは任意の状況、例えば家、職場、学校等、又は移動中若しくは旅行環境でさえ、再構成することができる。再構成用の媒体は、正確な体積測定を必要とせず、製品の効力は損なわれないであろう。調製は単純であり、強い振盪は必要とされない。強い振盪の不在下で、製品の均一性は損なわれない;(2)これは使用単位の包装中にあり、よって用量の分割は必要とされない;(3)これは、乾燥状態で保管されるために長い貯蔵寿命を有し、再構成が使用時にのみ発生し、したがって、大半の従来の再構成された経口液体について必要とされるような「使用中の」保管について冷蔵を必要としないため、「使用中の」貯蔵寿命を必要としない;(4)これは運搬が容易であり、旅行者に好適である;これは、冷却バッグ又は氷嚢の必要なしに持ち歩くことができる。再構成は単純であり、別々の投薬デバイスを必要としない;及び(5)これには浮遊粉末が存在しないか、又は最小限である。

これは、単回投与用量の量の少なくとも1つの活性成分、及び乾燥医薬組成物の自己分散性特性を可能とする少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、経口投与のための使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物を開示する。使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、活性物質の安定性/完全性、及び乾燥医薬組成物の自己分散性特性を保つための取り外し可能なシール(例えば剥離可能なシール)を有する、容器(例えば剛体容器)中に収容及び密封される。容器上の取り外し可能なシール及び/又はラベルは、規制当局により必要とされる必要な単位包装製品情報、例えば製品名、強度、ロット番号、使用期限、会社情報及びシリアル化バーコードを含んでもよい。

開示されている単位用量システムの容器は、主な包装区画及び医薬組成物のための再構成デバイスとしての二重の機能を有する。薬物投与時に、シールを剥離開封することができ、再構成液体、例えば水が容器中におよそ体積の印まで添加され、乾燥医薬組成物を、強い振盪の必要なしに経口溶液又は懸濁物中へと分散させる。再構成された溶液又は懸濁物の単回用量は、容器から直接摂取することができる。用量の分割も、別々の再構成容器/デバイスも必要とされない。

本開示は、経口投与のための乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するためのキットも更に提供する。キットは、(i)上記のような単位用量システム;(ii)水性担体を含む第2の容器;及び(iii)任意選択で、水性担体を使用して医薬組成物を再構成するための説明書を含む。水性担体は、水、例えば精製水、フレーバーウォーター又は溶液であることができる。

A.乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するための医薬品単位用量システム及び方法
単位用量システムは、小体積の使用単位の容器中に包装された、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物を含んでもよい。使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、少なくとも1つの治療的に活性な医薬品成分、及び組成物を小体積の使用単位の容器中で水性媒体中に自己分散させて液体懸濁物を形成することを可能とする、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。

一態様では、単位用量システムは、以下を含む:(i)経口投与のための自己分散性乾燥医薬組成物。医薬組成物は、単回投与用量の量の少なくとも1つの活性剤、及び乾燥医薬組成物が液体媒体の存在下で自己分散することを可能とする少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む;(ii)乾燥医薬組成物を包装及び再構成するための容器であって、医薬組成物の体積よりも少なくとも5倍大きい体積を有する、容器;並びに(iii)容器の開口部とのシーリング接触により容器に取り外し可能に取り付けられたシールカバー。

別の態様では、本開示は、経口投与のための乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するための方法も提供する。方法は、(a)上記のような医薬品単位用量システムを用意する工程;(b)シールカバーを、容器の開口部から部分的又は完全に取り外す工程;及び(c)再構成液体媒体を容器中におよそ体積の印まで添加して、乾燥医薬組成物を自己分散させて経口溶液又は懸濁物を形成する工程を含む。

(a)医薬組成物
一部の実施形態では、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、薬学的に活性な成分の不快な風味をマスクするか又は隠す風味マスキング剤として働く少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む。風味マスキング剤として働く医薬品賦形剤は、薬学的に活性な成分と複合体化するイオン交換樹脂であることができる。一部の実施形態では、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、保存剤、着色剤、抗酸化剤、pH調節剤、消泡剤、懸濁化剤及び増粘剤を更に含むことができる。

活性な医薬品成分は、疾患の診断、治癒、緩和、処置又は予防において薬理学的活性若しくは他の直接的な効果を付与するか、又は、経口投与経路を通して、ヒト若しくは動物の身体の構造若しくは任意の機能に影響を与えることを意図する、任意の化合物又は化合物の混合物であることができる。活性な医薬品成分は、合成又は天然資源の両方からのものであることができる。

一部の実施形態では、活性剤は、興奮剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗関節炎剤、抗がん剤、抗コリン剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、止瀉剤、制吐剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗感染症剤、抗炎症剤、抗片頭痛剤、抗新生物剤、抗パーキンソニズム活性剤、鎮痒剤、抗精神病剤、解熱剤、鎮痙剤、抗結核剤、抗潰瘍剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、食欲抑制剤(食欲減退剤)、注意欠陥障害及び注意欠陥過活動障害活性剤;カルシウムチャネル阻害剤及び抗狭心症剤を含む心血管系薬剤;中枢神経系(CNS) 薬剤;ベータ遮断剤及び抗不整脈剤;中枢神経系刺激剤;利尿剤;遺伝子材料;ホルモン分解剤;催眠剤;低血糖症治療剤;免疫抑制剤;筋弛緩剤;麻薬アンタゴニスト;ニコチン;栄養剤; 副交感神経遮断薬;ペプチド活性剤;精神刺激剤;鎮静剤;唾液分泌促進剤、ステロイド;禁煙剤;交感神経興奮剤;精神安定剤;血管拡張剤;ベータアゴニスト;子宮収縮抑制剤;及びそれらの組合せからなる群から選択される。

一部の実施形態では、活性剤は、細胞毒性抗がん剤若しくは抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、又は抗細菌剤であることができる。

使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物が水性媒体中で自己分散することを可能とする医薬品賦形剤は、界面活性剤、高水溶性材料及び崩壊剤であることができる。これらは、個々に又は組み合わせて使用することができる。これらは、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物が、小体積の使用単位の容器中で、短い期間、すなわち60秒未満又は30秒未満で、強い振盪の必要なしに、懸濁物中へと分散するか又は溶液中に溶解することを可能とするか又は促進する。小体積の使用単位の容器は、乾燥医薬組成物の体積よりも少なくとも5倍大きい体積を有する。容器の体積は、50mL未満、例えば30mL未満であることができる。

界面活性剤は、2つの液体の間、気体と液体の間、又は液体と固体の間の界面張力を低下させる、両親媒性の化合物である。使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物が、水性媒体、例えば水と接触する場合、界面活性剤は、組成物が湿気を有するのに役立ち、組成物のより速い溶解又は分散を促進する、湿潤剤として作用する。界面活性剤は、非水溶性の組成物がエマルションとして分散するための乳化剤としても働くことができる。界面活性剤は、イオン性界面活性剤又は非イオン性界面活性剤を含んでもよい。

イオン性界面活性剤は、限定されることなく、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、パーフルオロオクタンスルホネート、パーフルオロブタンスルホネート、アルキル-アリールエーテルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、及びステアリン酸ナトリウムを含む陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、例えばオクテニジン二塩酸塩、臭化セトリモニウム(CTAB)、塩化セチルピリジニウム(CPC)、塩化ベンザルコニウム(BAC)、塩化ベンゼトニウム(BZT)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド及びジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド(DODAB)、並びに双性イオン界面活性剤、例えばリン脂質であることができる。

リン脂質は、これらの両親媒性の特性のために、脂質二重層を形成することができる脂質である。リン脂質分子の構造は、一般に、2つの疎水性脂肪酸「尾部」、及びリン酸基からなる親水性の「頭部」からなる。2つの構成成分は、典型的に、グリセロール部分により繋ぎ合わされている。リン酸基は、酸形態であるか、又はホスホジエステル結合を通してコリン、エタノールアミン又はセリンで修飾されることがある。

非イオン性界面活性剤には、限定されることなく、エトキシレート、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、エトキシ化アミン、及び/又は脂肪酸アミド、末端ブロック化エトキシレート、ポリヒドロキシ化合物の脂肪酸エステル、グリセロールの脂肪酸エステル、及びソルビトールの脂肪酸エステル(Spans及びTweens)を挙げることができる。

高水溶性材料は、高親水性であり、水への高い溶解度を有する。これらの材料には、単糖及び二糖、塩、アミノ酸及び親水性ポリマーが挙げられる。単糖及び二糖の例には、限定されることなく、グルコース、フルクトース、ガラクチトール、マンニトール、ラクトース、スクロース、キシロース、リボース、マンノース、デキストロース、マルトース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マルトース、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、ポリグリシトール、及びそれらの組合せが挙げられる。

高水溶性の塩には、限定されることなく、ナトリウム、カリウム塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せを挙げることができる。

高水溶性アミノ酸は、荷電又は極性アミノ酸である。荷電又は極性アミノ酸の例には、アルギニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、トレオニン、システイン、及びそれらの組合せが挙げられる。

親水性ポリマーは、天然のポリマー、修飾された天然のポリマー、及び合成ポリマーであることができる。親水性のポリマーの例には、限定されることなく、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アカシアガム、アガロース、キサンタンガム、カラギーナン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、及びそれらの組合せが挙げられる。

崩壊剤は非水溶性であるが、高親水性且つ膨潤性の材料であることができる。これらは、乾燥粉末組成物、例えば顆粒、凝集体、錠剤を一次粒子へと破壊するのに役立つ。崩壊剤の例には、架橋又は非架橋の合成又は天然ポリマー、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム及びアルギン酸が挙げられる。

これらの高水溶性材料は、最良の自己分散性効果を得るために、個々に又は組み合わせて使用することができる。これらは、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物中に均一に分散する。より良好な自己分散性効果を得るために、これらの材料は、再構成後に分散することとなる一次粒子間に分配させることができる。

使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、異なる形態であることができ、様々な方法により製造することができる。

一実施形態では、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、粉末ブレンドであることができる。粉末ブレンドは、活性物質を、自己分散性挙動を可能とする賦形剤と直接混合することにより製造することができる。別の実施形態では、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、製剤化された顆粒を含有する、粉末ブレンドであることができる。顆粒は、活性物質が賦形剤と混合され、造粒される、従来の乾式又は湿式造粒方法により製造することができる。顆粒は、液体媒体と接触する場合、急速に崩壊し、懸濁物中へと自己分散するか、又は溶液中に溶解する。

一部の実施形態では、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、フリーズドライ工程、例えば、包装及び再構成デバイスの両方として働くことができる適正なサイズの容器中での直接のフリーズドライにより、製造することができる。そのような事例では、使用単位の用量の活性物質を含有する溶液又は懸濁物のアリコートを、容器中へと充填することができる。充填された容器は、フリーズドライヤー中に入れることができ、充填された溶液又は懸濁物は、容器内で乾燥して粉末形態又はケーキ形態として得ることができる。

活性物質が、発塵性、強力且つ/又は比較的毒性である場合、フリーズドライされたケーキ形態は、再構成の間の有害な可能性のある影響を避けるために望ましい。或いは、バルク溶液又は懸濁物は、バルク乾燥のためにトレイ上に広げることができる。トレイは、フリーズドライヤーに入れられ、バルクケーキへと乾燥される。フリーズドライされたバルクケーキは、次に、適正な粉砕又はスクリーン工程により粉末又は顆粒へと破壊され、追加の賦形剤の有無にかかわらず、流動性ブレンドを形成することができる。単回治療用量を含有する流動性ブレンドのアリコートは、使用単位の容器中へと充填することができる。

液体形態の使用単位の組成物の充填は、使用単位の容器に関して、粉末/ブレンド形態での充填よりも良好な単回使用用量の精度をもたらす。これは、強力な低用量の活性物質及び狭い治療指数(NPI)の活性物質にとって、特に有益である。液体形態での充填は、充填方法の間の散粉を除去することにより、強力且つ毒性の活性物質(例えば細胞毒性腫瘍学薬)の封じ込めの管理において有益である。

一部の実施形態では、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、活性な薬学的成分の好ましくない風味をマスクするか又は隠す賦形剤を含有する。風味マスキング賦形剤は、天然又は合成の香料、例えばバナナ風味、ブドウ風味、サクランボ、パイナップル、ラズベリー、バニリン風味、ココナッツ、シナモン、イチゴ、ライム、モモ、オレンジ、レモン、チョコレート風味、キャラウェイ、クローブ、ディル、オレンジ、ペパーミント、又はそれらの組合せのうちの1つである、香料であることができる。風味マスキング賦形剤は、天然又は合成甘味料、例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース(乳糖)、マルトース、リュウゼツラン、フルクトース、異性化糖(HFCS)、ハチミツ、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム(Ace-K)、スクラロース、ネオテーム及びアドバンテーム及びステビア又はそれらの組合せから選択される甘味料であることもできる。

一部の実施形態では、使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、活性物質と複合体化してその不快な風味を隠す、イオン交換樹脂を含んでもよい。好適なイオン交換樹脂には、陰イオン性イオン交換樹脂又は陽イオン性イオン交換樹脂が挙げられる。これらの樹脂は、架橋スルホン化ポリスチレンイオン交換樹脂、架橋メタクリル酸、及びジビニルベンゼンコポリマーイオン交換樹脂、ジエチレントリアミンと1-クロロ-2,3-エポキシプロパンイオン交換樹脂との架橋コポリマー、若しくは四級アンモニウム官能性イオン交換樹脂、例えば市販のAmberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、コレスチポール塩酸塩、若しくはDuolite AP143/1093を有する、スチレンとジビニルベンゼンとの架橋コポリマー、又はそれらの組合せであることができる。薬物-イオン交換樹脂複合体は、好適な媒体中で分散し、懸濁物を形成することができる。懸濁物は、容器中で、自己分散性特性を提供する他の賦形剤と共にフリーズドライすることができる。薬物-イオン交換樹脂複合体は、構成された懸濁物の風味及び口触りの両方を改善するために、微粒子化形態であることもできる。例えば、微粒子化薬物-イオン交換樹脂複合体は、約50μm又は50μm未満の平均粒径を有してもよい。

一部の実施形態では、容器中のフリーズドライされたケーキがフリーズドライ後にそのケーキ形状を維持し、構成される前に容器中で砕けないように、フリーズドライ方法に供する前にマトリックス形成賦形剤を溶液又は懸濁物に添加することができる。

使用単位の自己分散性乾燥医薬組成物は、本発明が安全且つ有効に機能することを可能とする、追加の添加剤を更に含むことができる。追加の活性成分、例えば保存剤、着色剤、抗酸化剤、香料、甘味料、消泡剤及びpH調節剤を、溶液又は懸濁物に添加することができる。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、pH調節剤を含んでもよい。pH調節剤は、酸性又は塩基性の化合物、例えば酢酸、アジピン酸、硫酸アンモニウムアルミニウム、アンモニウム、重炭酸塩、炭酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム二塩基性、クエン酸アンモニウム一塩基性、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム二塩基性、リン酸アンモニウム一塩基性、酢酸カルシウム、酸性ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、フマル酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、酸化カルシウム、リン酸カルシウム二塩基性、リン酸カルシウム一塩基性、リン酸カルシウム三塩基性、硫酸カルシウム、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、塩酸、乳酸、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、リンゴ酸、リン酸、酒石酸水素カリウム、硫酸カリウムアルミニウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、フマル酸カリウム、水酸化カリウム、乳酸カリウム、リン酸カリウム二塩基性、リン酸カリウム三塩基性、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム二塩基性、リン酸ナトリウム一塩基性、硫酸、酒石酸、又はそれらの組合せであることができる。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、薬物安定性を増強するための抗酸化剤を更に含むことができる。抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、tert-ブチルヒドロキノン、没食子酸プロピル、エリソルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、エトキシキン、ホスフェート、エチレンジアミン四酢酸、酒石酸、クエン酸、レシチン、アスコルビン酸、亜硫酸塩(二酸化硫黄として)、ステアリン酸アスコルビル、又はそれらの組合せであることができる。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、構成された乾燥医薬組成物の粘度を調節するための懸濁化剤又は増粘剤を含むことができる。懸濁化剤又は増粘剤の例には、アルギネート、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、アカシア、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、粉末状セルロース若しくはゼラチン、又はそれらの組合せを挙げることができる。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、アミノアリール酸エステル、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、アルキル/アリールアルコール、例えばベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール類、例えばフェノール、メタクレゾール、クロロクレゾール、アルキル/アリール酸、例えば安息香酸、ソルビン酸、有機水銀、例えばチオメルサール、硝酸フェニール水銀、ジオール、例えばブロノポール、プロピレングリコール、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、又はそれらの組合せから選択される保存剤を含むことができる。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、有機染料又はそれらのレーキ、天然顔料又は無機顔料又は鉱物顔料から選択される着色剤を含むこともできる。染料は、ある特定の色を呈する、合成化学化合物である。例には、タートラジン、エリスロシン、サンセットイエロー及びパテントブルーVが挙げられる。レーキは、アルミナの基材に広げられたFD&C水溶性染料のアルミニウム塩である。FD&Cレーキは、概して一般的な合成水溶性染料の非水溶性形態であり、6種の基本色:1種は黄色、1種は橙色、2種は赤色(ピンクレッド及びオレンジレッド)、2種は青色(青緑及びロイヤルブルー)で利用可能である。これらは、配合され、必要に応じて、茶色、緑色、橙色、赤色、黄色及び紫色を含む、より多くのレーキ色を生成することができる。例には、アルミニウムレーキ、ブリリアントブルーレーキ、サンセットイエローレーキ、アマランスレーキ、アルラレッドレーキ、インジゴカルミンレーキ、キノリンイエローレーキが挙げられる。天然顔料又は植物及び動物顔料の例には、カラメル、コチニール(乾燥した虫)及びカルミン(コチニールの着色物質のアルミニウムレーキ)、リボフラビン及びアントシアニン、パプリカオレオレジン、ビートルートレッド、アナトー及びクルクミン(ウコン)が挙げられる。無機又は鉱物顔料の例には、赤色及び黄色三二酸化鉄、二酸化チタンが挙げられる。

フリーズドライされた粉末又はケーキを含有する容器は、次に、剥離開封蓋で密封することができる。或いは、溶液又は懸濁物は、フリーズドライヤー中でケーキへと乾燥することができるトレイ上に広げることができる。フリーズドライされたケーキは、次に、適正な粉砕工程により粉末又は顆粒へと破壊することができる。単回治療用量を含有する粉末又は顆粒は、容器中へと充填し、剥離開封蓋で密封することができる。剥離開封蓋は、チャイルドレジスタンス機能を有してもよい。更に、チャイルドレジスタンス機能を有するキャップは、剥離開封蓋上に適用することができる。

一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、溶液、懸濁物、エマルション又は分散液が形成されるように、適切な液体中で再構成される。乾燥粉末製剤は、結果として生じる再構成組成物を生成するように、液体担体を用いて再構成されてもよい。一部の実施形態では、液体媒体は、水性担体であることができる。乾燥粉末組成物の再構成のための適切な液体担体には、水性担体、例えば水(例えば滅菌水、精製水、注射用水、フレーバーウォーター)又は等張液を挙げることができる。

水性担体は当該技術分野において公知であり、限定されるものではないが、精製水、滅菌水、注射用水、又は等張液(乾燥粉末組成物がイオン交換樹脂-活性物質複合体を含有しない場合)が挙げられる。等張液は、等張剤溶液を含む。薬学的に許容される等張液には、限定されるものではないが、塩化ナトリウム溶液、ラクトース及びデキストロースが挙げられる。

本発明による有用な等張剤は、任意の薬学的に許容される等張剤又はその溶液であることができる。一般的な等張剤には、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース(含水又は無水)、スクロース、グリセロール及びソルビトール、又は前述のいずれかの溶液からなる群から選択される薬剤が挙げられる。一部の実施形態では、提供される再構成された製剤は、塩化ナトリウム又はその溶液である等張剤を含む。一部の実施形態では、塩化ナトリウムは、塩化ナトリウムの最終濃度が約0.1%、約0.25%、約0.65%又は約0.9%であるように、等張量で存在する。

(b)二重機能容器
図1～図4において示されるように、開示されている単位用量システムの容器は、主な包装区画及び医薬組成物のための再構成デバイスとしての二重の機能を有する。

容器の好適なサイズは、少なくとも以下の要件を満たすべきである。(1)体積は、いかなる乾燥した使用単位の自己分散性薬物製剤も保持するのに十分に大きいものであるべきである;(2)容器は、乾燥した使用単位の自己分散性薬物製剤を液体経口懸濁物へと再構成することを可能とするために余分な体積を有するべきである;(3)体積は、要件1及び2を満たすために不要な余分な空間を有するべきではなく、保管及び運送のコストを増大するようなかさ高いものであるべきではない。本出願の大半に関して、使用単位の容器の好適な体積は、乾燥医薬組成物の体積よりも少なくとも5倍大きい。一部の実施形態では、使用単位の容器の体積、例えば容器により画定される内部体積は、約50mL又は50mL未満である。一部の実施形態では、使用単位の容器の体積は、約5mL～50mL、例えば約10mL～30mLの範囲である。

容器は、プラスチック若しくはガラス、又は他の好適な材料を含む、様々な材料で作製することができる。材料は、ヒトが摂取可能な薬物を保持するために安全であるべきであり、薬物組成物の安定性を保ち、有害物質が許容されないレベルに達せず、容器の形状に加工することができる。

好適なプラスチック材料には、容器の形状に作成することができる、任意の熱軟化性又は熱硬化性プラスチックを挙げることができる。これらの容器の例には、限定されることなく、高密度ポリエチレン(HDPE)及び低密度ポリエチレン(LDPE)を含むポリエチレン(PE)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリプロピレン(PP)、ナイロン、ポリテレフタレート(PET)、ポリカーボネート、環状オレフィンコポリマー(COC)、ポリスチレンが挙げられる。これらのプラスチックは、互いに二重又は三重形態に積層することができ、個々のプラスチックが有することのできない特性がもたらされる。個々のプラスチックの物理的特性、例えば気体及び湿度のバリア保護、化学的適合性、浸出及び吸着は、積層又は共押出により、これらのプラスチックを組み合わせて使用することにより、改良することができる。添加剤をプラスチックに添加することもできる。一般的な添加剤は、追加の有利な特性をもたらすためにプラスチックに添加することができる、光阻止剤(light blocker)、顔料、帯電防止剤等である。

ガラスは、最も不活性且つ不浸透性の材料である。3つの主要な分類の医薬品ガラス、I型ガラス、II型ガラス及びIII型ガラスが、USP及びEP3.2.1において確立されている。I型ガラスは、ホウケイ酸ベースであり、最も反応性の低い利用可能なガラス組成物である。II型ガラス及びIII型ガラスはソーダ石灰ベースであり、II型ガラスはIII型よりも反応性が低いが、I型よりもわずかにより反応性である。II型ガラスは、一般的に、意図された貯蔵寿命の期間についてpH7未満であり続ける水性製品と共に使用される。III型ガラスは、アルカリに対して感受性でない乾燥粉末又は液体製品を包装するために、日常的に使用される。色ガラス、例えばアンバーガラスは、光保護をもたらすために、添加剤、例えばニッケル、硫黄又は炭素を使用することにより製造することができる。すべての3種のガラスは、本発明において、容器を形成するのに好適である。

一部の実施形態では、容器の本体は、フリーズドライされたケーキを保持するために、高度に剛性に構成される。そのような剛性容器の構成は、剛性プラスチック若しくはガラス又は剛性プラスチック構造を使用することにより、製造することができる。容器の剛性は、容器の変形が、フリーズドライされたケーキが砕ける原因となることのある外力を働かせることのないようなものであるべきである。

一部の実施形態では、図1B及び図3に示すように、剛性容器は、フリーズドライされたケーキを容器の底部に保持することができる「機構」を更に含有することができる。機構は、in situで形成されたフリーズドライされたケーキが、保管、運搬及び使用の間にずれて抜け出ることを防止するための、容器の内部に向かう壁上の部分的又は完全な突出の環の形態であることができる。固定されていないフリーズドライされたケーキは、撹拌された場合に容器中に粉塵を生成する固定されていない粉末の状態へと、容易に砕けることがある。フリーズドライされたケーキのための「機構」と組み合わせた剛体容器は、粉末を有しないフリーズドライされた乾燥医薬組成物を生成することができる。押出環の高さは、それが常にケーキの上にあり機能的であり続けるように、フリーズドライされたケーキの厚さに従って調節することができる。一部の実施形態では、容器は剛体容器である。一部の実施形態では、容器は、医薬組成物が所定の位置に保持されることを可能とする、内突部を含む。内突部は、周突部であってもよく、容器の底部上に配置された凹リングの一部であることができる。

そのような設計特性が重要な利益をもたらす状況がある。例えば、細胞毒性腫瘍学薬は毒性である。適切に扱われない場合、これらは、意図しない者、例えばそのような薬物を扱う医者、看護師、親、又は他の介護者に害を引き起こすことがある。そのような害は、薬物が粉末形態である場合、特に著しいことがある。現在、乾燥粉末の液体懸濁物への調合について、容器を開けて再構成媒体を添加する前に、容器を軽くたたき粉末をばらばらにすることが一般的に実践されている。そのような粉末状形態は、容器が開けられると空中に浮遊することのある薬物の粉塵を生成する。粉塵は、容器を開けた人により吸入され、不要な害を引き起こすことがある。別の例は、薬物が狭い治療指数の薬物である場合である。同じ粉塵の問題は、容器が軽く叩かれ開けられる場合、又は壁及びカバーシールに固着し、よって使用単位の液体懸濁物へと再構成されることを避けられない場合に、薬物の粉塵が空中に浮遊することに起因する効力の喪失を引き起こすことがある。

(c)取り外し可能なシールカバー
一部の実施形態では、取り外し可能なシールカバー、例えば剥離開封蓋は、容器開口部に適用し、内容物を中に有する容器を密封することができる。剥離可能な蓋は、乾燥医薬組成物をプラスチック又はガラス容器の内部に密封して乾燥組成物の自己分散性の性質を保護する。シールカバーは、水分及び空気について低い透過性を有する、アルミニウムホイル又はアルミニウムホイル積層物(例えばアルミニウム/プラスチック又はアルミニウム/紙/プラスチック)で作製することができる。シーリングは、接着剤によるか、又は誘導加熱のような手段により、適用することができる。密封された容器は、乾燥医薬組成物を、水分、光又は酸素等から保護し、乾燥医薬組成物中の活性物質の安定性を提供して十分な貯蔵寿命を保証する。蓋は、剥離開封して、容器中の乾燥医薬組成物が懸濁物へと構成されることを可能とすることができる。シールの表面は、薬物製品を特定するための必要な情報を含むことができる。密封された容器は、規制当局によるシリアル化要件を満たすために、その上に印刷されたバーコードを含むことができる。

一部の実施形態では、剥離開封蓋は、米国食品医薬品局(21 C.F.R. 211.132)の規制に従い、破られるか又は見当たらない場合に、不斉開封が行われたという可視的な証拠を消費者に提供することが合理的に予測され得る1つ又は複数の指標又は進入の障壁を有する、不正開封防止特性を有してもよい。剥離開封蓋は、連邦規則集(16 C.F.R. 1700.15(b)(1))、16 C.F.R.1700.15(b)(2)(iii)、16 C.F.R. 1700.20(a)(3)(i)、及び16 C.F.R. 1700.20(a)(3)(iv))において概説される要件を満たす、チャイルドレジスタンス及び/又はシニアフレンドリーな包装の特性を更に有してもよい。剥離開封蓋は、連邦規則集(16 C.F.R. 1700.15(b)(1))、16 C.F.R.1700.15(b)(2)(iii)、16 C.F.R.1700.20(a)(3)(i)、及び16 C.F.R.1700.20(a)(3)(iv))において概説される要件を満たす、チャイルドレジスタンス及び/又はシニアフレンドリーな包装の特性有するキャップにより、更に覆われてもよい。

(d)単位用量システムを形成するための方法
(1)容器
容器は、熱成形、射出成形又は吹込成形のような方法により製造することができる。

熱成形は、プラスチックシートが柔軟な成形温度に加熱され、型中で特定の形状へと形成され、トリムされて使用可能な製品を生成する、作製方法である。プラスチックシートは、ロールから供給され、形成温度に加熱するために炉を通して運ばれる。加熱されたシートは、次に、容器の型及び圧力容器がシートの近くにあり、捕捉された空気を除去するために真空が適用され、材料を加圧空気と共に型中又は型上へと牽引してプラスチックを容器の型の詳細な形状へと形成するための、形成ステーションへとスライドされる。次に、形成道具が開く際に、一般的に「エアエジェクト」と称される突発的な逆風圧を型の真空側から働かせて、真空を破り、形成されたパーツを型から離すか又は取り出すのを補助する。ストリッパープレートも、より詳細な部品又は返り勾配、アンダーカット部を有するものの取り出しのために開けられる際に、型上で利用することもできる。形成された部品を含有するシートは、次に、同じ機械上で、鋳型が部品を残りのシート網から切断するトリムステーション中にスライドされるか、又は、形成された部品が容器へとトリムされる別々のトリムプレス中へとスライドされる。

射出成形は、融解したプラスチック又はガラスを型へ注入することにより部品を製造するための、作製方法である。典型的に、容器用のペレット化されたプラスチック又はガラスは、加熱されたバレル中に供給され、混合され、高圧により型穴へ注入され、ここで冷めて、穴の形状に硬化する。必要とされる低温に達したら、型を開けて成形された容器を取り出す。

吹込成形は、中空のプラスチック又はガラス部品が形成され、共に接合することができる、作製方法である。一般に、押出吹込成形、射出吹込成形及び射出延伸吹込成形という3つの主要な種類の吹込成形がある。吹込成形方法は、プラスチック又はガラスを融解し、これを、一端に加圧空気が通過することができる孔を有するプラスチックの筒状のピースであるパリソン又はプリフォームへと形成することで開始する。パリソン又はプリフォームは、次に型へと締められ、空気がその中に吹き込まれる。空気圧は次に、プラスチック又はガラスを型に合うように押し出す。プラスチック又はガラスが冷却し硬化したら、型を開き、部品を取り出す。

(2)乾燥粉末ブレンド、フリーズドライされた乾燥粉末ブレンド及びフリーズドライされたケーキを製造するための方法
容器には、自己分散性乾燥医薬組成物が含有されている。自己分散性乾燥医薬組成物は、異なる形態であることができ、様々な方法により製造することができる。一実施形態では、自己分散性乾燥医薬組成物は、粉末ブレンドである。粉末ブレンドは、経口固体用量のための任意の従来の方法により製造することができる。例えば、粉末ブレンドは、活性な医薬品成分が好適な賦形剤と共に混合される、直接的な混合方法により製造することができる。粉末ブレンドは、造粒方法、例えばローラー圧縮又はスラッギングによる乾式造粒方法、又は高/低剪断造粒機又は流動床のいずれかによる湿式造粒方法によっても、製造することができる。粉末ブレンドは、ブレンドが液体媒体と接触する場合に自己分散することを可能とするか又は促進する、賦形剤を含有する。そのような賦形剤は、界面活性剤、脂質、高非水溶性材料、例えば糖、及び崩壊剤の群から選択することができる。使用単位の用量の活性物質を含有する自己分散性粉末ブレンドの測定された質量は、次に、容器中へと充填され、剥離開封蓋で密封される。

別の実施形態では、乾燥医薬組成物は、容器内のフリーズドライされた粉末又はケーキであることができる。活性な医薬品成分は、好適な媒体中に溶解して溶液を形成することができる。活性な医薬品成分は、可溶性でない場合、好適な媒体中に分散して懸濁物を形成することができる。好ましくない風味を有する活性な医薬品成分は、これらの不快な風味を隠すために、好適なイオン交換樹脂と複合体化することができる。薬物-イオン交換樹脂複合体は、好適な媒体中で分散し、懸濁物を形成することができる。追加の不活性成分、例えば保存剤、甘味料、着色剤及び香料、抗酸化剤、pH調節剤を、溶液又は懸濁物に添加することができる。使用単位の用量の活性物質を含有する結果として生じた溶液又は懸濁物のアリコートを、容器中へと充填することができる。充填された容器は、フリーズドライヤー中に入れることができ、充填された溶液又は懸濁物は、乾燥粉末又はケーキへと乾燥することができる。フリーズドライされた粉末又はケーキを含有する容器は、次に、シールカバー、例えば剥離開封蓋で密封される。或いは、溶液又は懸濁物は、フリーズドライヤー中でケーキへと乾燥することができるトレイ上に広げることができる。フリーズドライされたケーキは、次に、適正な粉砕工程により粉末又は顆粒へと破壊される。単回治療用量を含有する粉末又は顆粒は、容器中へと充填し、剥離開封蓋で密封することができる。

(3)蓋及びシーリングを製造するための方法
乾燥医薬組成物を含有する容器は、ブリスター又はボトルのシーリングのための医薬品包装において一般的に使用される蓋用ホイル(lidding foil)により閉じられる。典型的な蓋用ホイルは、内側がヒートシーリングポリマーでコーティングされ、外側がプリントプライマーでコーティングされた、25μmアルミニウムホイルである。蓋用ホイルは、誘導シーリング方法を通して容器に接着することができ、ここでアルミニウムホイルは電磁場により生成される渦電流により加熱され、熱がヒートシールポリマーを融解し容器の縁に接着させる。蓋用ホイルの外側にコーティングされたプリントプライマーは、製品情報、例えば製品名、強度、使用期限及びバーコード等を前刷りすることができる。密封された容器は、一連の処置又は処置期間に、キット又はパックに更に包装することができる。

B.定義
本開示による組成物及び方法の詳細な説明の理解を助けるため、本開示の様々な態様の明確な開示を促進するために少数の表現定義を提供する。別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。

「投薬調剤」という表現は、製剤が、対象への投与の前又はその間に保管及び/又は使用される形態又は文脈を指す。例えば、製剤を含有する「投薬調剤」は、保管及び/又は投与に適切なバイアルの文脈における製剤を構成するか又は含むことができる。投薬調剤は、製剤を光(例えばUV光)から保護する容器の文脈における製剤を構成するか又は含むことができる。或いは、投薬調剤は、製剤を光への曝露から保護しない容器の文脈における製剤を構成するか又は含むことができる。

「乾燥粉末製剤」又は「乾燥粉末組成物」という用語は、乾燥固体組成物を指し、フリーズドライ(例えば凍結乾燥)又は乾燥したアモルファスなケーキ形態の製造を達成するための他の適切な方法(例えば噴霧乾燥、超臨界液体形成等)により調製された、乾燥した組成物を包含する。凍結乾燥は、製品が凍結した後に、任意選択で真空を適用することにより水を製品から昇華させる、フリーズドライの方法である。凍結乾燥又はフリーズドライの詳細は当該技術分野において公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第84章、1565頁、第18版、A. R. Gennaro編、1990年、Mack Publishing Companyにおいて記載されている。乾燥粉末製剤(例えば乾燥した試料)の調製、特にアモルファスな乾燥粉末製剤の調製にまた使用され得る凍結乾燥以外の技術は、当該技術分野において公知であり、限定されるものではないが、構成成分の、単一の又は完全なブレンドとしての滅菌粉末充填、噴霧乾燥、トレイ乾燥、粉砕及び/又はスクリーニングを含むサイジング方法、並びに沈殿が挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の乾燥粉末製剤は、ケーキ(例えばアモルファスなケーキ)の形態である。

本明細書において使用される場合、「有効量」の化合物又は薬学的に許容される製剤は、所望の治療及び/又は予防効果を達成することができる。一部の実施形態では、「有効量」は、少なくとも、障害又は状態の1つ又は複数の症状を処置するために十分な、化合物又は化合物を含有する製剤の最小量である。

「製剤」という用語は、一般に、対象への投与のための、1つ又は複数の賦形剤又は他の医薬品添加剤と任意選択で組み合わせられた、少なくとも1つの薬学的に活性な化合物を含む調剤を指す。一般に、特定の賦形剤及び/又は他の医薬品添加剤は、典型的に、適用のために、活性化合物の所望の安定性、放出、分布、及び活性を可能とする目的で選択される。

「治療活性剤」、「活性剤」及び「活性な」は、互換的に使用され、対象への投与の際にいくつかの有益な効果を付与する分子又は化合物を指す。有益な効果には、診断決定を実施可能とすること;疾患、症状、障害又は病理学的状態の改善;疾患、症状、障害又は状態の発生の減少又は予防;及び疾患、症状、障害又は病理学的状態を全体的に弱めることが挙げられる。これらは、予防及び/又は治療処置を含む治療(例えばヒトの治療、獣医学的治療)に有用な、生物学的な活性物質を含む。治療活性剤は、薬物化合物、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンバク質、タンパク質に結合する小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン及びビタミンである有機分子であることができる。或いは、又は加えて、治療活性剤は、疾患、状態又は障害の処置、予防、遅延、減少又は改善のための薬物として使用される任意の物質であることができる。本発明の製剤において有用な治療活性剤のうちには、オピオイドアンタゴニスト化合物、オピオイド鎮痛化合物等がある。治療活性剤として有用な薬剤の更に詳細な説明を、以下に提示する。「治療活性剤」という用語は、例えば効力を強化すること、アベイラビリティーを増大すること、及び/又は第2の薬剤の有害作用を減少することにより第2の薬剤の効果又は有効性を増大する、第1の薬剤を指すこともできる。

一般に、薬学的に許容される塩には、限定されるものではないが、化合物の塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、セレン酸塩及びパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))が挙げられる。

「薬剤」という用語は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的巨大分子(例えば核酸、抗体、タンパク質又はその部分、例えばペプチド)、又は生物学的材料、例えば細菌、植物、真菌又は動物(特に哺乳動物)の細胞若しくは組織から作製した抽出物を表すために、本明細書において使用される。そのような薬剤の活性は、それを、対象中で局所又は全身に作用する生物学的、生理学的又は薬理学的な活性物質である「治療剤」として好適なものとすることができる。

本明細書において使用される場合、「医薬品グレード」という用語は、薬物中のある特定の規定された生物学的に活性及び/若しくは不活性な構成成分が、ある特定の規定された絶対及び/若しくは相対的な濃度、純度及び/若しくは毒性限界内になければならないこと、並びに/又は、所与の生物活性アッセイにより測定される場合、構成成分がある特定の活性レベルを呈さなければならないことを意味する。更に、「医薬品グレード化合物」は、公認の国又は地域の薬局方(例えば米国薬局方(USP)、英国薬局方(BP)、国民医薬品集(NF)、欧州薬局方(EP)、日本薬局方(JP)等)により化学的な純度基準が確立されている任意の活性又は不活性の薬物、生物製剤又は試薬を含む。医薬品グレードは、局所、眼内、非経口、経鼻、気管、粘膜、膣、直腸、静脈内等を含む手段による投与のための安定性を更に組み入れる。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、別途文脈が明確に指示していない限り、複数の参照を含むことに留意されたい。

「含む(including)」、「含む(comprising)」、「含有する」、「有する」という用語及びそれらの語の変化形は、別途の記載がない限り、それらの語の後に列挙されている項目及びそれらの均等物並びに追加の項目を包含することを意味する。

「一実施形態では」、「様々な実施形態では」、「一部の実施形態では」等の句は、繰り返し使用される。そのような句は、必ずしも同じ実施形態を指さないが、これらは文脈上別途指示がない限りのものであり得る。

「及び/又は」又は「/」という用語は、この用語が関連付けられる項目のいずれか1つ、項目の任意の組合せ、又は項目のすべてを意味する。

「実質的に」という用語は、「完全に」を除外せず、例えばYを「実質的に有しない」組成物は、Yを完全に含まないことがある。必要な場合、「実質的に」という用語は、本発明の定義から省略されてもよい。

本明細書において使用される場合、「およそ」又は「約」という用語は、1つ又は複数の目的の値に適用される場合、記載された基準値に類似する値を指す。一部の実施形態では、「およそ」又は「約」という用語は、特に記載のない限り、又は他に文脈から明らかでない限り(そのような数が、可能な値の100%を超えるであろう場合を除き)、記載された基準値の25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%以下の中にいずれかの方向で(それを超える又はそれ未満で)当てはまる値の範囲を表す。本明細書において別途指示がない限り、「約」という用語は、個別の成分、組成物又は実施形態の機能性の点で等価である、列挙された範囲に近い値、例えば質量パーセントを含むことを意図する。

本明細書において使用される場合、「各」という用語は、項目の集合を参照して使用される場合、集合の個別の項目を特定することを意図するが、必ずしも集合のあらゆる項目を指さない。明確な開示又は文脈が別途明らかに述べる場合には、例外が発生する。

本明細書において提示されるあらゆる例、又は例示の文言(例えば、「～のような」(such as))の使用は、本発明より良好に明らかにするようにのみ意図されており、別途主張されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる文言も、任意の特許請求されていない要素を、本発明の実践に必須であるとして指示しているものとして解釈されるべきではない。

本明細書において別途断りのない限り、又は文脈によりそうでないと明らかに矛盾する限り、本明細書において記載されているすべての方法は、任意の好適な順序で行われる。提供される方法のいずれかに関して、方法の工程は同時に又は順次に開始され得る。方法の工程が順次開始する場合、別途断りのない限り、工程は任意の順で開始されてもよい。

方法が工程の組合せを含む事例では、本明細書において別途断りがない限り、工程のあらゆる組合せ又は部分的組合せが本開示の範囲内に包含される。

本明細書において引用されている各刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、本開示との矛盾がない程度まで、参照によりその全体を組み込まれる。本明細書において開示されている刊行物は、本発明の提出日前に、これらの開示のためにのみ提供される。本明細書におけるいかなる内容も、本発明が先行発明によりそのような刊行物に先行する権利を有しないことを認めるものと解釈されない。更に、提供された刊行物の日付は、実際の刊行日と異なることがあり、独立して確認する必要があり得る。

本明細書において記載されている実施例及び実施形態は、例示目的のみのものであり、それに照らした様々な改変又は変更が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれることが理解される。

C.実施例
現在の懸濁物剤形に対する、使用単位の自己分散性で使用が容易な乾燥懸濁物剤形としての様々な治療活性剤についての本発明の利益を示すために以下に実施例を提供する。これらの利益には、限定されるものではないが、(1)用量の分割の必要性のない、単回の使用用量;(2)加えて、容器は包装及び再構成デバイスの両方として使用される。別々の用量分割デバイスも再構成容器も必要とされない;(3)単純且つ容易な再構成手順が挙げられる。これは、再構成媒体(例えば薬局方グレードの精製水)の正確な体積測定、並びに正確な治療用量の送達を確実にするための強い振盪及び他の複雑な調製工程の必要性をなくす。注目すべきことには、再構成手順は、専門家(例えば薬剤師)が行う必要がなく、単位は薬局又は調合施設において構成される必要がない。再構成手順は、成人(例えば患者)により、家、仕事、学校、職場及び旅行を含む、任意の通常の状況で行うことができる。病院及び薬局の状況においてさえ、単純且つ容易な再構成手順は、時間を節約し、医療提供者のために可能性のある過誤を減少させる。

活性物質の乾燥懸濁物の使用単位の包装は、包装が投与時まで構成されないため、同じ活性物質の液体懸濁物(薬物)と比較してより長い貯蔵寿命(例えば24ヶ月以上)を有する。これは、液体懸濁物の短い「使用時の」貯蔵寿命(例えば14～60日)からの有意な改善となる。更にこれは、構成された溶液又は懸濁物について「使用時の」冷蔵保管条件の必要性もなくす。これは、移動中の旅行使用者にとって特に有益である。

(実施例1)
細胞毒性薬物の使用単位の自己分散性乾燥懸濁物
レチノイド細胞毒性腫瘍学薬のベキサロテン組成物を含有する以下の乾燥懸濁物組成物を、以下の表中の組成に従って調製した。

液体懸濁物2mLを23mLガラス容器中へと充填し、0.11mbarの真空圧力及び-50℃で作動するLabconco社のフリーズドライヤー(FreeZone 2.5)を使用して20時間フリーズドライして、乾燥懸濁物を形成した。粉塵を有しないベキサロテンのフリーズドライされたケーキを形成した。乾燥懸濁物は、水再構成評価まで、キャップを付けるか又は密封するかのいずれかとした。

(実施例2)
ホルモン治療薬の使用単位の自己分散性乾燥懸濁物
CYP17の阻害剤(17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20-リアーゼ)酢酸アビラテロンを含有する以下の乾燥懸濁物組成物を、以下の表中の組成に従って調製した。

液体懸濁物5mLを23mLガラス容器中へと充填し、0.11mbarの真空圧力及び-50℃で作動するLabconco社のフリーズドライヤー(FreeZone 2.5)を使用して24時間フリーズドライして、乾燥懸濁物を形成した。粉塵を有しない酢酸アビラテロンのフリーズドライされたケーキを形成した。乾燥懸濁物は、水再構成評価まで、キャップを付けるか又は密封するかのいずれかとした。

(実施例3)
合成ヌクレオシドアナログ薬の使用単位の自己分散性乾燥懸濁物
合成ヌクレオシドアナログアシクロビルを含有する以下の乾燥懸濁物組成物を、以下の表中の組成に従って調製した。

液体懸濁物5mLを23mLガラス容器中へと充填し、0.11mbarの真空圧力及び-50℃で作動するLabconco社のフリーズドライヤー(FreeZone 2.5)を使用して20時間フリーズドライして、乾燥懸濁物を形成した。乾燥懸濁物は、水再構成評価まで、キャップを付けるか又は密封するかのいずれかとした。

(実施例4)
カルシウムチャネル遮断薬の使用単位の自己分散性乾燥懸濁物
高血圧薬フェロジピンを含有する以下の乾燥懸濁物組成物を、以下の表中の組成に従って調製した。

液体懸濁物5mLを23mLガラス容器中へと充填し、0.11mbarの真空圧力及び-50℃で作動するLabconco社のフリーズドライヤー(FreeZone 2.5)を使用して24時間フリーズドライして、乾燥懸濁物を形成した。乾燥懸濁物は、水再構成評価まで、キャップを付けるか又は密封するかのいずれかとした。

(実施例5)
苦味を隠すためのイオン交換樹脂を含有する、中枢性アルファ2Aアドレナリン受容体アゴニストの使用単位の自己分散性乾燥懸濁物
中枢性アルファ2Aアドレナリン受容体アゴニストグアンファシンを含有する以下の乾燥懸濁物組成物を、以下の表中の組成に従って調製した。グアンファシンHCl活性物質を、その苦味を隠す目的で、最初にイオン交換樹脂Amberlite IRP64と複合体化した。形成されたイオン交換樹脂-活性物質複合体を、次に、ポロキサマー188、アルギン酸ナトリウム及びマンニトールを含有する水溶液中に懸濁して、懸濁物を形成した。

液体懸濁物0.5mLを9mLプラスチック容器中へと充填し、0.2mbarの真空圧力及び-50℃で作動するLabconco社のフリーズドライヤー(FreeZone 2.5)を使用して24時間フリーズドライして、乾燥懸濁物を形成した。

乾燥懸濁物は、水再構成評価まで、キャップを付けるか又は密封するかのいずれかとした。

(実施例6)
ニフェジピンの使用単位の自己分散性乾燥懸濁物
抗狭心症薬ニフェジピンを含有する以下の乾燥懸濁物組成物を、以下の表中の組成に従って調製した。

液体懸濁物5mLを23mLガラス容器中へと充填し、0.11mbarの真空圧力及び-50℃で作動するLabconco社のフリーズドライヤー(FreeZone 2.5)を使用して20時間フリーズドライして、乾燥懸濁物を形成した。乾燥懸濁物は、水再構成評価まで、キャップを付けるか又は密封するかのいずれかとした。

(実施例7)
苦味を隠すためのイオン交換樹脂を含有する、抗ウイルス薬の使用単位の自己分散性乾燥懸濁物
抗ウイルス薬オセルタミビルを含有する以下の乾燥懸濁物組成物を、以下の表中の組成に従って調製した。オセルタミビルホスフェート活性物質を、オセルタミビルホスフェートの苦味を隠すために、最初にイオン交換樹脂Amberlite IRP69と複合体化した。形成されたイオン交換樹脂-活性物質複合体を、次に、ポロキサマー188、アルギン酸ナトリウム及びマンニトールを含有する水溶液中に懸濁して、液体懸濁物を形成した。

液体懸濁物1.3mLを9mLプラスチック容器中へと充填し、0.2mbarの真空圧力及び-50℃で作動するLabconco社のフリーズドライヤー(FreeZone 2.5)を使用して24時間フリーズドライして、乾燥懸濁物を形成した。

乾燥懸濁物は、水再構成評価まで、キャップを付けるか又は密封するかのいずれかとした。

(実施例8)
カルシウムチャネル遮断薬の使用単位の自己分散性乾燥溶液
高血圧薬アムロジピンベシレートを含有する以下の乾燥溶液組成物を、以下の表中の組成に従って調製した。

液体懸濁物2.5mLを23mLガラス容器中へと充填し、0.22～0.25mbarの真空圧力及び-49℃で作動するLabconco社のフリーズドライヤー(FreeZone 2.5)を使用して21時間フリーズドライして、乾燥溶液を形成した。乾燥溶液は、水再構成評価まで、キャップを付けるか又は密封するかのいずれかとした。

(実施例9)
本発明により調製された使用単位の自己分散性乾燥懸濁物の水再構成評価
実施例1～7において調製されたフリーズドライされた試料を、水道水を用いた容器中の再構成について評価した。5mL水道水のアリコートを測定し、試験管に入れた。この水をプラスチック又はガラス容器中へと注ぎ、実施例1～7において調製されたフリーズドライされた試料を懸濁物へと構成した。水再構成工程の前に、写真を撮った。タイマーを使用して、再構成の経過時間を記録した。30秒の経過時点で、構成された懸濁物の出現が観察され、写真を撮った。写真を、図5～図12に示す。プラスチック容器中の構成された懸濁物について、観察及び写真撮影目的で、これを30秒の経過時点でガラス容器へと即座に移した。

フリーズドライされた組成物は、5mLの水中に急速に自己分散し、振盪の必要なしに、30秒以内に、写真において示すような懸濁物を形成した。再構成は単純且つ容易であり、別々の容器を必要としなかった。構成されたオセルタミビル懸濁物は、プラスチック又はガラス容器からの直接の経口投与に好適である。

Claims (44)

1. 経口投与のための医薬品単位用量システムであって、
   経口投与のための自己分散性乾燥医薬組成物であって、前記医薬組成物が、単回投与用量の量の少なくとも1つの活性剤、及び前記乾燥医薬組成物が液体媒体の存在下で自己分散することを可能とする少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、自己分散性乾燥医薬組成物、
   前記乾燥医薬組成物を包装及び再構成するための容器であって、前記容器が、前記乾燥医薬組成物の体積よりも少なくとも5倍大きい体積を有する、容器、並びに
   前記容器の開口部とのシーリング接触により前記容器に取り外し可能に取り付けられたシールカバー
   を含む、医薬品単位用量システム。
2. 前記医薬組成物が、保存剤、着色剤、抗酸化剤、pH調節剤、消泡剤、懸濁化剤、増粘剤、及びそれらの組合せを更に含む、請求項1に記載の単位用量システム。
3. 前記賦形剤が、高水溶性の材料、崩壊剤、又はそれらの組合せを含む、請求項1から2のいずれか一項に記載の単位用量システム。
4. 前記賦形剤が、風味マスキング剤を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の単位用量システム。
5. 前記賦形剤が、マトリックス形成剤を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の単位用量システム。
6. 前記乾燥医薬組成物が、粉末ブレンドの形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の単位用量システム。
7. 前記粉末ブレンドが、乾式又は湿式造粒方法から製造される、製剤化された顆粒を含む、請求項6に記載の単位用量システム。
8. 前記乾燥医薬組成物が、フリーズドライされた医薬組成物である、請求項1から7のいずれか一項に記載の単位用量システム。
9. 前記フリーズドライされた医薬組成物が、前記容器中の前記医薬組成物の液体懸濁物又は溶液のin situのフリーズドライにより調製される、請求項8に記載の単位用量システム。
10. 前記乾燥医薬組成物が、フリーズドライされたケーキの形態である、請求項1から9のいずれか一項に記載の単位用量システム。
11. 前記乾燥医薬組成物が、前記活性剤と複合体化して前記活性剤の風味を隠すイオン交換樹脂を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の単位用量システム。
12. 前記イオン交換樹脂が、微粒子化される、請求項11に記載の単位用量システム。
13. 前記イオン交換樹脂が、50μm未満の粒径を有する、請求項12に記載の単位用量システム。
14. 前記イオン交換樹脂が、Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、コレスチポール塩酸塩、又はDuolite AP143/1093である、請求項11から13のいずれか一項に記載の単位用量システム。
15. 前記活性剤が、興奮剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗関節炎剤、抗がん剤、抗コリン剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、止瀉剤、制吐剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗感染症剤、抗炎症剤、抗片頭痛剤、抗新生物剤、抗パーキンソニズム活性剤、鎮痒剤、抗精神病剤、解熱剤、鎮痙剤、抗結核剤、抗潰瘍剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、食欲抑制剤(食欲減退剤)、注意欠陥障害及び注意欠陥過活動障害活性剤;カルシウムチャネル阻害剤及び抗狭心症剤を含む心血管系薬剤;中枢神経系(CNS)薬剤;ベータ遮断剤及び抗不整脈剤;中枢神経系刺激剤;利尿剤;遺伝子材料;ホルモン分解剤;催眠剤;低血糖症治療剤;免疫抑制剤;筋弛緩剤;麻薬アンタゴニスト;ニコチン;栄養剤;副交感神経遮断薬;ペプチド活性剤;精神刺激剤;鎮静剤;唾液分泌促進剤、ステロイド;禁煙剤;交感神経興奮剤;精神安定剤;血管拡張剤;ベータアゴニスト;子宮収縮抑制剤;並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の単位用量システム。
16. 前記活性剤が、細胞毒性の抗がん剤若しくは抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、又は抗細菌剤である、請求項1から15のいずれか一項に記載の単位用量システム。
17. 前記液体媒体が、水である、請求項1から16のいずれか一項に記載の単位用量システム。
18. 前記容器が、主な包装区画及び前記医薬組成物のための再構成デバイスとしての二重の機能を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載の単位用量システム。
19. 前記容器が、円筒形であるか、又は実質的に円筒形である、請求項1から18のいずれか一項に記載の単位用量システム。
20. 前記容器が、前記医薬組成物の再構成のための体積を示す体積の印を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の単位用量システム。
21. 前記体積の印により示される前記医薬組成物の再構成のための体積が、前記容器により画定される内部体積の約80%又は80%未満である、請求項20に記載の単位用量システム。
22. 前記容器の内部体積が、約5mLと約50mLの間である、請求項21に記載の単位用量システム。
23. 前記容器の内部体積が、約10mLと約30mLの間である、請求項21に記載の単位用量システム。
24. 前記容器が、高密度ポリエチレン(HDPE)及び低密度ポリエチレン(LDPE)を含むポリエチレン(PE)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリプロピレン(PP)、ナイロン、ポリテレフタレート(PET)、ポリカーボネート、環状オレフィンコポリマー(COC)、ポリスチレン、並びにそれらの組合せからなる群から選択されるプラスチックで形成される、請求項1から23のいずれか一項に記載の単位用量システム。
25. 前記容器が、ガラスで形成される、請求項1から23のいずれか一項に記載の単位用量システム。
26. 前記容器が、剛体容器である、請求項1から25のいずれか一項に記載の単位用量システム。
27. 前記容器が、前記医薬組成物が所定の位置に保持されることを可能とする内突部を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の単位用量システム。
28. 前記内突部が、周突部である、請求項27に記載の単位用量システム。
29. 前記内突部が、前記容器の底部上に配置された凹リングの一部である、請求項27に記載の単位用量システム。
30. 前記シールカバーが、製品情報を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の単位用量システム。
31. 前記製品情報が、製品名、投薬量、成分、ロット番号、使用期限、会社情報、連絡先情報、シリアル化バーコード、注意文言、使用説明書、又はそれらの組合せを含む、請求項30に記載の単位用量システム。
32. 前記シールカバーが、アルミニウム、紙、プラスチック、又はそれらの組合せで形成される、請求項1から31のいずれか一項に記載の単位用量システム。
33. 前記シールカバーが、アルミニウムホイル又はプラスチックフィルムである、請求項1から32のいずれか一項に記載の単位用量システム。
34. 前記シールカバーを前記容器に取り付けるためのシール接触が、接着剤によりもたらされる、請求項1から33のいずれか一項に記載の単位用量システム。
35. 請求項1から34のいずれか一項に記載の単位用量システム、
    水性担体を含む第2の容器、及び
    任意選択で、水性担体を使用して前記医薬組成物を再構成するための説明書
    を含む、キット。
36. 前記水性担体が、水を含む、請求項35に記載のキット。
37. 前記水が、精製水、甘みをつけた水、又はフレーバーウォーターである、請求項36に記載のキット。
38. 経口投与のための乾燥医薬組成物の単回単位用量を調製するための方法であって、
    請求項1から34のいずれか一項に記載の医薬品単位用量システムを用意する工程、
    前記シールカバーを、前記容器の開口部から部分的又は完全に取り外す工程、及び
    再構成液体媒体を前記容器中におよそ体積の印まで添加して、前記乾燥医薬組成物を自己分散させて経口溶液又は懸濁物を形成する工程
    を含む、方法。
39. 前記乾燥医薬組成物の前記単回単位用量が、強い混合の必要なしに調製される、請求項38に記載の方法。
40. 前記単位用量システムが、請求項35から37のいずれか一項に記載のキット中に用意される、請求項38に記載の方法。
41. 請求項1から34のいずれか一項に記載の経口投与のための医薬品単位用量システムを形成するための方法であって、
    開口部を有する前記容器を形成する工程、
    前記自己分散性乾燥医薬組成物を調製する工程、
    単回用量の前記乾燥医薬組成物を前記容器中へと包装する工程、及び
    前記容器の開口部上のシーリング接触により、前記シールカバーを前記容器へと取り付ける工程
    を含む、方法。
42. 前記自己分散性乾燥医薬組成物が、粉末ブレンドの形態で用意される、請求項41に記載の方法。
43. 前記自己分散性乾燥医薬組成物が、フリーズドライされたケーキの形態で用意される、請求項41に記載の方法。
44. 請求項1から34のいずれか一項に記載の経口投与のための医薬品単位用量システムを形成するための方法であって、
    開口部を有する前記容器を形成する工程、
    前記自己分散性乾燥医薬組成物の溶液又は液体懸濁物を調製する工程、
    単回用量の前記医薬組成物の前記溶液又は前記液体懸濁物を前記容器中に添加する工程、
    前記溶液又は前記液体懸濁物をフリーズドライして前記医薬組成物のフリーズドライされたケーキを形成する工程、及び
    前記容器の開口部上のシーリング接触により、前記シールカバーを前記容器へと取り付ける工程
    を含む、方法。

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