JP2023153783A - 遺伝性てんかん性障害の処置に使用するガナキソロン - Google Patents
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Abstract
【課題】遺伝性てんかん性障害を抱える哺乳動物を処置する方法を提供する。【解決手段】本開示は、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドを、遺伝性てんかん性障害を抱える哺乳動物に、哺乳動物における発作頻度を減少させるのに有効な量で長期投与することを含む方法を提供する。特定の好ましい実施形態において、哺乳動物は、CDKL5遺伝子突然変異を有するヒト患者である。特定の好ましい実施形態において、患者は、ニューロステロイドの内因性レベルが低い。特定の好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである。【選択図】なし
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関連出願の相互参照
本出願は、2017年11月10日出願の米国仮出願第62/584,403号明細書の優先権を主張し、その開示は、その全体が全ての目的について参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年11月10日出願の米国仮出願第62/584,403号明細書の優先権を主張し、その開示は、その全体が全ての目的について参照によって本明細書に組み込まれる。
乳児てんかん性脳症および希少小児てんかんは、医学的必要性があまり満たされていない症状である。これらの症状として、PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症(CDD)、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時持続性睡眠波(Continuous Sleep Wave in Sleep;CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、および他の難治性の遺伝性てんかん症状(PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に似ている)が挙げられる。
PCDH19関連てんかんは、主に女性を襲う深刻かつ稀なてんかん症候群である。当該症状は、X染色体上に位置するプロトカドヘリン19(PCDH19)遺伝子の遺伝性突然変異によって引き起こされる。そして、早期発症および高度に可変的なクラスター発作、認知障害および感覚障害、ならびに行動障害によって特徴付けられる。現在、PCDH19関連てんかん用に承認された治療法も、効果的な標準治療もない。
CDKL5は、早期発症、発作の制御困難、および重度の神経発達障害をもたらす、稀なX連鎖遺伝性疾患である。CDKL5欠乏症の最も共通する特徴は、通常生後数ヶ月以内に始まる、早期の薬剤耐性てんかんである。発作は、概して高度に多型性である。複雑な部分発作、乳児痙攣、ミオクロニー性発作、全身性強直間代発作、および強直発作が、全て報告されている。また、多くの異なる発作型が、同じ患者において、経時的に非常に頻繁に変化して発生する虞もある。抗てんかん薬(「AED」)で処置した患者は、発作のない短いハネムーン期間を経験するが、残念ながらその後再発する(Kilstrup-Nielsen et al,2012)。CDKL5欠乏症は、処置に対して最も難治性であるてんかん性脳症の1つである。
CDKL5におけるAEDまたは他のあらゆる介入に由来する有意義な処置利益の欠如が、患者擁護団体、CDKL5UKによってよく要約されている:「現時点では、CDKL5欠乏症の人々に有益な、特定の薬物療法について、全く認識していない。迷走神経刺激装置を埋め込んでいる人もいる;これは、一部の人々にとって有益であった。何人かは、彼らの子供が、いかなる抗てんかん薬にも応答しないことを見出し、専門医は、全ての抗てんかん薬を中止する決定をするという難しい判断をしている。多くの親は、子供の絶食時に発作がかなり良好であることに気付いていたが、ケトン食療法はほとんどの人に効かなかった。CDKL5遺伝子およびその機能の理解が深まることで、より効果的な新しい処置につながることを願っている」。
てんかん性脳症および希少小児てんかんの処置に一様に有効である治療剤は発見されておらず、多くの場合、複数の治療剤(例えば抗痙攣薬)が、PCDH19関連てんかん、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時持続性睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、ならびに他の難治性てんかん症状および難治性遺伝性てんかん症状(PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に似ている)を処置するのに併用される。
また、米国では、CDKL5欠乏症患者の処置用に承認された治療法も認可された治療法もない。当該患者の処置に関して、受け入れられている標準治療も、権威ある科学機関からのガイドラインもない。しかしながら、ステロイド/副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)が挙げられるほとんどの抗てんかん薬(「AED」)、ケトン食療法、迷走神経刺激、および(続発性全身性発作の軽減のために半球間接続を破壊するための)脳梁切断術が、当該症状を処置するために試みられてきた。
CDKL5突然変異を有する患者における複数のAEDおよびケトン食療法の効果は、非常に低い。新薬は、鎮静効果が低く、記憶および学習に及ぼす悪影響が少なく、アレルギー反応および深刻な副作用を引き起こす可能性が低い傾向がある。しかしながら、CDKL5欠乏症関連発作を処置するのに最も一般的に使用されるAEDのいくつかは、以下の深刻な副作用を伴う。
・トピラマートに関して、認知副作用が大きな懸念事項となる。
・フェルバマートは、再生不良性貧血または肝不全を引き起こす虞がある。
・ビガバトリンは、子供の視界を永久に狭める虞がある。
・スティーブンス・ジョンソン症候群は、重度のアレルギー性薬物反応であり、ラモトリギンに関する懸念が残っている。
・トピラマートに関して、認知副作用が大きな懸念事項となる。
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・ビガバトリンは、子供の視界を永久に狭める虞がある。
・スティーブンス・ジョンソン症候群は、重度のアレルギー性薬物反応であり、ラモトリギンに関する懸念が残っている。
1990年以前の薬と比較して、より新しい薬の多くは、作用範囲が広く、全身性発作に効く可能性が高くなっている。しかしながら、ガバペンチン、プレガバリン、オキシカルバゼピン、およびチアガビンのような一部のものは、限局的発症がある発作に対してしか効かないようである。
PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時持続性睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、および他の難治性の遺伝性てんかん症状(共通の発作型を共有し、かつPCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に似ている)における発作は、時々、従来の抗てんかん薬および抗痙攣薬に対して処置耐性となる。
より効果的な治療法、特に既存の治療法と比較して副作用が最小限の治療法が、難治性てんかん性脳症および希少小児てんかんの子供に必要である。
本発明は、この必要性を、PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESES、そしてそのような症状の処置用の経口液体ニューロステロイド製剤、経口固体ニューロステロイド製剤、および注射可能なニューロステロイド製剤;ならびにPCDH19関連てんかん、CDKL5欠損症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESES、そしてそのような症状の診断および処置の方法を提供することによって満たすものである。
本発明の目的は、乳児期早期てんかん性脳症の処置を実現することである。
本発明の別の目的は、ガナキソロンのガンマ-アミノ酪酸(GABA)作動性作用機序を利用して、PCDH19関連てんかん、CDKL5てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時持続性睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、および他の難治性の遺伝性てんかん症状(共通の発作型を共有し、かつPCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に似ている)に関連する発作、神経心理学的障害、および睡眠障害についての治療上の利点をもたらすことである。
上記の目的およびその他を促進するために、本発明は、部分的に、以下を含む粒子を含む経口即時放出製剤に関する:(i)プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)および(ii)1つ以上の薬学的に許容される賦形剤(例えば、経口の懸濁液、錠剤、またはカプセル)。ここで、粒子は、疑似胃腸液(SGFおよび/またはSIF)内への分散後の凝集の不在を確実にする粒径を有し、そして25℃/60%RHにて1ヶ月間製剤を保存しても、変化しない。好ましい実施形態において、製剤は、500mlの溶解媒体(例えば、SGF(疑似胃液)中5%SLSおよび/またはSIF(疑似腸液)中5%SLS)中に製剤を入れて、USP装置1(Basket)内、100rpm、37℃+0.5℃、45分にて、約70%または約80%以上のプレグネロンニューロステロイドを放出し、そして、単回用量および/または複数回用量の投与後、約55ng/mL、約60ng/ml、または約65ng/mlのプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルを、少なくとも約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、または約12時間、約240ng/ml~400ng/ml(例えば262ng/mL)のプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルにまでする。これらの実施形態の一部において、粒子の容積加重メジアン径(volume weighted median diameter)は、約250nm~約450nm(例えば約332nm)である。実施形態の一部において、粒子は、D(10)粒径が約200nm~約220nmであり、D(50)粒径が約250nm~約450nmであり、そしてD(90)粒径が約480nm~約700nmであり、製剤は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびその修飾型が挙げられるシクロデキストリンが含まれておらず、そして、ヒトにおいて、PCDH19関連てんかん、CDKL5てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、ならびに、PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に類似した他の難治性の遺伝性てんかん症状を含む、またはこれらからなる群から選択される障害を処置するためのものである。
本発明はまた、部分的に、以下を含む粒子を含む経口即時放出製剤に関する:(i)ガナキソロン、および(ii)1つ以上の薬学的に許容される賦形剤(例えば、経口の懸濁液、錠剤、またはカプセル)。ここで、粒子は、約0.3ミクロンの平均粒径(すなわち、約0.3ミクロンの容積加重メジアン径(D50))を有し;粒径は、25℃/60%RHにて1ヶ月間製剤を保存しても変化せず;製剤は、500mlの溶解媒体(例えば、SGF(疑似胃液)中5%SLSおよび/またはSIF(疑似腸液)中5%SLS)中に製剤を入れて、USP装置1(Basket)内、100rpm、37℃+0.5℃、45分にて、約70%または約80%以上のガナキソロンを放出し;製剤は、単回投薬および/または複数回投薬の後、約55ng/mL、約60ng/ml、または約65ng/mlのガナキソロンの血漿レベルを、投与後少なくとも6時間~12時間、約240ng/ml~400ng/ml(例えば262ng/mL)の血漿レベルにまでし、そして、ヒトにおいて、PCDH19関連てんかん、CDKL5てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、ならびに、PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に類似した他の難治性の遺伝性てんかん症状を含む、またはこれらからなる群から選択される障害を処置するためのものである。約55ng/mL、約60ng/ml、または約65ng/mlのガナキソロンの血漿レベルから、約240ng/ml~400ng/ml(例えば262ng/mL)の血漿レベルまでが、製剤の絶食投与および/または摂食投与の後に実現されてもよい。これらの実施形態の一部において、約0.3ミクロンの平均粒径は、疑似胃腸液(SGFおよび/またはSIF)中に製剤を入れて、45分にて、約70%または約80%以上のプレグネロンニューロステロイドの溶解を実現するのに、そして約55ng/mL、約60ng/ml、または約65ng/mlのプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルを、少なくとも6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、または約12時間、約240ng/ml~400ng/ml(例えば262ng/mL)のプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルにするのに、重要である。
本発明はまた、部分的に、以下を含む粒子を含む即時放出製剤に関する:(i)ガナキソロン、および(ii)1つ以上の薬学的に許容される賦形剤(例えば、経口の懸濁液、錠剤、またはカプセル)。ここで、粒子は、約0.3ミクロンの平均粒径を有し;平均粒径は、25℃/60%RHにて2ヶ月間および/または3ヶ月間および/または4ヶ月間、製剤を保存しても変化せず;製剤は、500mlの溶解媒体(例えば、SGF(疑似胃液)中5%SLSおよび/またはSIF(疑似腸液)中5%SLS)中に製剤を入れて、USP装置1(Basket)内、100rpm、37℃+0.5℃、45分にて、80%以上のガナキソロンを放出し;製剤は、約55ng/mL、約60ng/ml、または約65ng/mlのガナキソロンの血漿レベルを、投与後少なくとも6時間~12時間、約240ng/ml~400ng/ml(例えば262ng/mL)の血漿レベルにまでし、そして、ヒトにおいて、PCDH19関連てんかん、CDKL5てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、ならびに、PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に類似した他の難治性の遺伝性てんかん症状を含む、またはこれらからなる群から選択される障害を処置するためのものである。
本発明はさらに、哺乳動物(例えばヒト)におけるてんかん性障害を処置する方法に使用するプレグネノロンニューロステロイド、およびプレグネノロンニューロステロイドを含む組成物に関する。ここで、プレグネノロンニューロステロイドは、哺乳動物の内因性ニューロステロイドの血漿レベルが低いと判定した後に、哺乳動物に経口的または非経口的に投与される。内因性ニューロステロイドは、例えば、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンであってよい。硫酸アロプレグナノロンの低い血漿レベルは、2500pg mL-1以下の血漿レベルである。アロプレグナノロンの低い血漿レベルは、200pg mL-1以下の血漿レベルである。2500pg mL-1以下の硫酸アロプレグナノロンの血漿レベルは、哺乳動物が、プレグネノロンニューロステロイドによる処置に応答する(すなわち、発作頻度が25%以上減少する)可能性が高いことを示す。また、200pg mL-1以下のアロプレグナノロンの血漿レベルは、哺乳動物が、プレグネノロンニューロステロイドによる処置に応答する(すなわち、発作頻度が25%以上減少する)可能性が高いことを示す。内因性ニューロステロイドの低いレベルは、哺乳動物から生体サンプル(例えば血漿)を得て、内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための生体サンプルのアッセイを実行することによって、求められてよい。アッセイの結果は、プレグネノロンニューロステロイドの投与前または投与後に、哺乳動物または医療提供者に伝達されてもよい。プレグネノロンニューロステロイドは、例えば、式IAの化合物、式IBの化合物、式IIの化合物、または式IIIの化合物であってよい。好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、アロプレグナノロン、プレグナノロン、5-アルファDHP(5-アルファジヒドロプロゲステロン)、プレグナノロン、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、ガナキソロン、3α-ヒドロキシ-3β-メチル-21-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1’-イル)-19-ノル-5β-プレグナン-20-オン、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの組合せからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである。プレグネノロンニューロステロイドは、約1mg/日~約5000mg/日の量で、1、2、3、または4回の分割用量で投与することができる。プレグネノロンニューロステロイドは、例えば、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、2週、少なくとも3週、少なくとも4週、少なくとも5週、少なくとも6週、少なくとも7週、少なくとも8週、少なくとも9週、少なくとも10週、少なくとも11週、または少なくとも12週の間、投与されてもよい。経口投与される場合、プレグネノロンニューロステロイドは、本明細書中に記載されるように、経口の懸濁液またはカプセルで投与されてよい。経口の懸濁液およびカプセルは、プレグネノロンニューロステロイドを含む粒子を含んでよく、粒子は、約0.3ミクロンの平均粒径(すなわち、約0.3ミクロンの容積加重メジアン径(D50))を有する。好ましくは、平均粒径は、経口の懸濁液またはカプセルを25℃/相対60%RHにて1ヶ月保存しても、変化しない。経口懸濁液は、1日3回投与されてもよい。そしてカプセルは、1日2回投与されてもよい。プレグネノロンニューロステロイドの投与により、プレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルは、約55ng/mL、約60ng/ml、または約65ng/mlから、少なくとも約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、または約12時間、約240ng/ml~400ng/ml(例えば262ng/mL)のプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルとなる。そして好ましくは、対象におけるてんかん性障害の病徴(例えば発作)の頻度が減少する。てんかん性障害は、例えば、CDKL5欠乏症、PCDH19関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、レット症候群、脆弱X症候群、X連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん-運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択されてもよい。より好ましい実施形態において、てんかん性障害は、PCDH19関連てんかん、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、ならびに、PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に類似した、別の難治性てんかん症状および難治性遺伝性てんかん症状である。プレグネノロンニューロステロイドの投与によって達成される発作頻度の減少は、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、プレグネノロンニューロステロイドの28日間の投与の後、概して35%以上;好ましくは約40%以上;より好ましくは約45%以上;より好ましくは約50%以上である。
本発明はまた、てんかん性障害を処置する方法であって、てんかん性障害を抱える哺乳動物(例えばヒト)を確認することと、哺乳動物が低レベルの内因性ニューロステロイドを有するかを判定することと、哺乳動物の内因性ニューロステロイドの血漿レベルが低ければ、哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドの投薬レジメンを、哺乳動物における発作の頻度を減少させるのに有効な量で施すこととを含む方法、ならびにそのような方法における、プレグネノロンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドを含む組成物の使用に関する。内因性ニューロステロイドは、例えば、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンであってよい。低血漿レベルの硫酸アロプレグナノロンとは、2500pg mL-1以下のレベルであり、低レベルのアロプレグナノロンとは、200pg mL-1以下のレベルである。てんかん性障害は、CDKL5欠乏症、PCDH19関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、レット症候群、脆弱X症候群、X連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん-運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択されてもよい。投与レジメンは、経口的または非経口的に施されてよい。プレグネノロンニューロステロイドは、式IAの化合物(例えばガナキソロン)であってよい。プレグネノロンニューロステロイドは、約1mg/日~約5000mg/日の量で、1、2、3、または4回の分割用量で、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、2週、少なくとも3週、少なくとも4週、少なくとも5週、少なくとも6週、少なくとも7週、少なくとも8週、少なくとも9週、少なくとも10週、少なくとも11週、または少なくとも12週の間、投与されてもよい。プレグネノロンニューロステロイドの投与により、プレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルは、約55ng/mL、約60ng/ml、または約65ng/mlから、少なくとも約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、または約12時間、約240ng/ml~400ng/ml(例えば262ng/mL)のプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルとなる。そして好ましくは、対象における発作頻度が減少する。
本発明はさらに、哺乳動物(例えばヒト)におけるてんかん性障害を処置する方法に使用するガナキソロン、およびガナキソロンを含む組成物に関する。ここで、ガナキソロンは、哺乳動物の内因性ニューロステロイドの血漿レベルが低いと判定した後に、哺乳動物に経口的または非経口的に投与される。内因性ニューロステロイドは、例えば、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンであってよい。硫酸アロプレグナノロンの低い血漿レベルは、2500pg mL-1以下の血漿レベルである。アロプレグナノロンの低い血漿レベルは、200pg mL-1以下の血漿レベルである。2500pg mL-1以下の硫酸アロプレグナノロンの血漿レベルは、哺乳動物が、ガナキソロンによる処置に応答する(すなわち、発作頻度が25%以上減少する)可能性が高いことを示す。また、200pg mL-1以下のアロプレグナノロンの血漿レベルは、哺乳動物が、ガナキソロンによる処置に応答する(すなわち、発作頻度が25%以上減少する)可能性が高いことを示す。内因性ニューロステロイドの低いレベルは、哺乳動物から生体サンプル(例えば血漿)を得て、内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための生体サンプルのアッセイを実行することによって、求められてよい。アッセイの結果は、ガナキソロンの投与前または投与後に哺乳動物または医療提供者に伝達されてもよい。ガナキソロンは、約1mg/日から約5000mg/日の量で、1回、2回、3回、または4回の分割用量で投与することができる。ガナキソロンは、例えば、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、2週、少なくとも3週、少なくとも4週、少なくとも5週、少なくとも6週、少なくとも7週、少なくとも8週、少なくとも9週、少なくとも10週、少なくとも11週、または少なくとも12週の間、投与されてもよい。経口投与される場合、ガナキソロンは、本明細書中に記載されるように、経口の懸濁液またはカプセルで投与されてよい。経口懸濁液は、1日3回投与されてもよい。そしてカプセルは、1日2回投与されてもよい。経口の懸濁液またはカプセルは、ガナキソロンを含む粒子を含んでよく、粒子は、約0.3ミクロンの平均粒径(すなわち、約0.3ミクロンの容積加重メジアン径(D50))を有する。好ましくは、平均粒径は、経口の懸濁液またはカプセルを25℃/相対60%RHにて1ヶ月保存しても、変化しない。てんかん性障害は、例えば、CDKL5欠乏症、PCDH19関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、レット症候群、脆弱X症候群、X連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん-運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択されてもよい。より好ましい実施形態において、てんかん性障害は、PCDH19関連てんかん、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、ならびに、PCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に類似した、別の難治性てんかん症状および難治性遺伝性てんかん症状である。発作頻度は、例えば、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与の後、35%以上;好ましくは約40%以上;より好ましくは約45%以上;より好ましくは約50%以上減少し得る。当該方法はさらに、哺乳動物においてベースライン発作頻度を確立することと;哺乳動物に、約0.5mg/kg/日~約15mg/kg/日の量のガナキソロンの用量を最初に投与することと;ガナキソロンの当該用量を、4週にわたって、約18mg/kg/日~約65mg/kg/日の量まで徐々に増大させることとを含んでよい。ガナキソロンの総用量は、最大約1800mg/日であってよい。体重が30kg以下の哺乳動物について、1日あたりのガナキソロンの総用量は、より少なくなってよい(例えば約63mg/日)。
本発明はまた、てんかん性障害を抱える哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物が低レベルの内因性ニューロステロイドを有するかを判定することと;哺乳動物の内因性ニューロステロイドのレベルが低ければ、哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドを長期投与することとを含む方法に使用するためのプレグネノロンニューロステロイドまたはプレグネノロンニューロステロイドを含む組成物に関する。好ましい実施形態において、哺乳動物は、ヒトであり;てんかん性障害は、CDKL5欠乏症、PCDH19関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、レット症候群、および脆弱X症候群からなる群から選択され;内因性ニューロステロイドは、硫酸アロプレグナノロンであり;低レベルの内因性ステレオイドとは、2500pg mL-1以下のレベルであり、かつ/または内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンであり、かつ内因性ニューロステロイドの低レベルとは、200pg mL-1以下のレベルであり;プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンであり;ガナキソロンは、約1mg/日~約5000mg/日の量で、1、2、3、または4回の分割用量で、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、2週、少なくとも3週、少なくとも4週、少なくとも5週、少なくとも6週、少なくとも7週、少なくとも8週、少なくとも9週、少なくとも10週、少なくとも11週、または少なくとも12週の間、経口投与される。ガナキソロンの投与は、好ましくは、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与の後、発作頻度を、35%以上;好ましくは約40%以上;より好ましくは約45%以上;より好ましくは約50%以上減少させる。
本発明はさらに、遺伝性てんかん性障害を抱える哺乳動物を処置する方法であって、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、遺伝性てんかん性障害を抱える哺乳動物に、哺乳動物における発作頻度を減少させるのに有効な量で長期投与することを含む方法、ならびにそのような方法における、プレグネノロンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドを含む組成物の使用に関する。特定の好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトであり;てんかん性障害は、遺伝性てんかん性障害、例えば、乳児期早期てんかん性脳症である。特定の好ましい実施形態において、障害は、例えば、サイクリン依存性キナーゼ様5(「CDKL5」)欠乏症、プロトカドヘリン19(「PCDH19」)てんかん、レノックス・ガストー症候群(「LGS」)、レット症候群、脆弱X症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時持続性棘波(CSWS)てんかん症候群、ならびに他の疾患、例えば、X連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん-運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんから選択される。これらの実施形態の一部において、ヒトは、低レベルの内因性ニューロステロイド(例えば、硫酸アロプレグナノロン(Allo-S))を有する。
本発明はまた、てんかん性脳症を抱える哺乳動物を処置する方法であって、当該方法は、哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を含む固体の経口即時放出製剤を1日2回(例えば、10~13時間毎に)経口投与することを含み、ニューロステロイドの半減期は、約18時間から約24時間であり、製剤は、疑似胃腸液(SGFおよび/またはSIF)中に製剤を入れて45分にて、約70%または約80%以上のガナキソロンを放出し、投与により、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日あたりの発作頻度が、少なくとも約35%、約40%、約45%、または約50%減少する、方法に関する。
本発明はさらに、てんかん性脳症を抱える哺乳動物を処置する方法であって、当該方法は、哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を含む液体の経口即時放出製剤を1日3回(例えば、6~8時間毎に)経口投与することを含み、ニューロステロイドの半減期は、約18時間から約24時間であり、製剤は、疑似胃腸液(SGFおよび/またはSIF)中に製剤を入れて45分にて、約70%または約80%以上のガナキソロンを放出し、投与により、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日あたりの発作頻度が、少なくとも約35%、約40%、約45%、または約50%減少する、方法に関する。
本発明はまた、プレグネノロンニューロステロイドで患者を処置するための方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は:
ヒトから生体サンプルを得ることによって;そして
内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための、生体サンプルに対するアッセイを実行することによって、
ヒトの内因性ニューロステロイドのレベルが低いかを判定する工程であって:
2500pg mL-1以下、2000pg mL-1以下、1500pg mL-1以下、1000pg mL-1以下、900pg mL-1以下、800pg mL-1以下、700pg mL-1以下、600pg mL-1以下、500pg mL-1以下、400pg mL-1以下、300pg mL-1以下、200pg mL-1以下、100pg mL-1以下、75pg mL-1以下、50pg mL-1以下、または25pg mL-1以下の内因性ニューロステロイドのレベルは、ヒトの内因性ステロイドのレベルが低いことを示す、工程と、
ヒトの内因性ステロイドのレベルが低ければ、プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、患者に、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量で経口投与する工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、内因性ニューロステロイドのレベルが2500pg mL-1以下、2000pg mL-1以下、1500pg mL-1以下、1000pg mL-1以下、900pg mL-1以下、800pg mL-1以下、700pg mL-1以下、600pg mL-1以下、500pg mL-1以下、400pg mL-1以下、300pg mL-1以下、200pg mL-1以下、100pg mL-1以下、75pg mL-1以下、50pg mL-1以下、または25pg mL-1以下であることは、前記ガナキソロンの投与が、患者における発作頻度を、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与後、例えば、35%以上;約40%以上;約45%以上;または約50%以上減少させる可能性が高いことを示す。内因性ニューロステロイドは、プレグナノロン、硫酸プレグナノロン、5-アルファDHP、アロプレグナノロン、アロプレグナノロン-S、プレグナノロン、プレグナノロン-S、DHEA、およびそれらの組合せを含む、またはそれらからなる群から選択されてもよい。そしてプレグネノロンニューロステロイドは、例えば、アロプレグナノロン、ガナキソロン、アルファキサロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、プレグナノロン、アセブロコール、またはテトラヒドロコルチコステロン、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む、またはそれらからなる群から選択されてもよい。これらの実施形態の一部において、方法はさらに、プレグネノロンニューロステロイドの投与の前または後に、アッセイの結果を患者または医療提供者に伝達することを含む。
ヒトから生体サンプルを得ることによって;そして
内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための、生体サンプルに対するアッセイを実行することによって、
ヒトの内因性ニューロステロイドのレベルが低いかを判定する工程であって:
2500pg mL-1以下、2000pg mL-1以下、1500pg mL-1以下、1000pg mL-1以下、900pg mL-1以下、800pg mL-1以下、700pg mL-1以下、600pg mL-1以下、500pg mL-1以下、400pg mL-1以下、300pg mL-1以下、200pg mL-1以下、100pg mL-1以下、75pg mL-1以下、50pg mL-1以下、または25pg mL-1以下の内因性ニューロステロイドのレベルは、ヒトの内因性ステロイドのレベルが低いことを示す、工程と、
ヒトの内因性ステロイドのレベルが低ければ、プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、患者に、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量で経口投与する工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、内因性ニューロステロイドのレベルが2500pg mL-1以下、2000pg mL-1以下、1500pg mL-1以下、1000pg mL-1以下、900pg mL-1以下、800pg mL-1以下、700pg mL-1以下、600pg mL-1以下、500pg mL-1以下、400pg mL-1以下、300pg mL-1以下、200pg mL-1以下、100pg mL-1以下、75pg mL-1以下、50pg mL-1以下、または25pg mL-1以下であることは、前記ガナキソロンの投与が、患者における発作頻度を、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与後、例えば、35%以上;約40%以上;約45%以上;または約50%以上減少させる可能性が高いことを示す。内因性ニューロステロイドは、プレグナノロン、硫酸プレグナノロン、5-アルファDHP、アロプレグナノロン、アロプレグナノロン-S、プレグナノロン、プレグナノロン-S、DHEA、およびそれらの組合せを含む、またはそれらからなる群から選択されてもよい。そしてプレグネノロンニューロステロイドは、例えば、アロプレグナノロン、ガナキソロン、アルファキサロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、プレグナノロン、アセブロコール、またはテトラヒドロコルチコステロン、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む、またはそれらからなる群から選択されてもよい。これらの実施形態の一部において、方法はさらに、プレグネノロンニューロステロイドの投与の前または後に、アッセイの結果を患者または医療提供者に伝達することを含む。
本発明はまた、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は:
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であれば、ガナキソロンを、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、2500pg mL-1以下の硫酸アロプレグナノロンレベルは、前記ガナキソロンの投与が、ヒトにおける発作頻度を、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与後に、例えば、少なくとも約35%、約40%、約45%、または約50%低下させる可能性が高いことを示す。
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であれば、ガナキソロンを、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、2500pg mL-1以下の硫酸アロプレグナノロンレベルは、前記ガナキソロンの投与が、ヒトにおける発作頻度を、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与後に、例えば、少なくとも約35%、約40%、約45%、または約50%低下させる可能性が高いことを示す。
本発明はさらに、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は:
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であれば、内因性ニューロステロイド(例えば、アロプレグナノロン、プレグナノロン)または合成ニューロステロイド(例えば、Co26749/WAY-141839、Co134444、Co177843、Sage-217(3α-ヒドロキシ-3β-メチル-21-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1’-イル)-19-ノル-5β-プレグナン-20-オン)、ガナキソロン)を、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と
ヒトの硫酸アロプレグナノロンのレベルが2500pg mL-1を超えるならば、内因性もしくは合成のニューロステロイドを、ヒトに投与すること、および/または異なる抗痙攣薬を投与することを控える工程と
を含む方法に関する。異なる抗痙攣薬は、例えば、ベンゾジアゼピン(例えば、クロバザム、ジアゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム)、クロラゼピン酸、レベチラセタム、フェルバマート、ラモトリジン、脂肪酸誘導体(例えばバルプロ酸)、カルボキサミド誘導体(ルフィナミド、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン等)、アミノ酸誘導体(例えばレボカルニチン)、バルビツラート(例えばフェノバルビタール)、または前述の剤の2つ以上の組合せからなる群から選択される。
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であれば、内因性ニューロステロイド(例えば、アロプレグナノロン、プレグナノロン)または合成ニューロステロイド(例えば、Co26749/WAY-141839、Co134444、Co177843、Sage-217(3α-ヒドロキシ-3β-メチル-21-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1’-イル)-19-ノル-5β-プレグナン-20-オン)、ガナキソロン)を、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と
ヒトの硫酸アロプレグナノロンのレベルが2500pg mL-1を超えるならば、内因性もしくは合成のニューロステロイドを、ヒトに投与すること、および/または異なる抗痙攣薬を投与することを控える工程と
を含む方法に関する。異なる抗痙攣薬は、例えば、ベンゾジアゼピン(例えば、クロバザム、ジアゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム)、クロラゼピン酸、レベチラセタム、フェルバマート、ラモトリジン、脂肪酸誘導体(例えばバルプロ酸)、カルボキサミド誘導体(ルフィナミド、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン等)、アミノ酸誘導体(例えばレボカルニチン)、バルビツラート(例えばフェノバルビタール)、または前述の剤の2つ以上の組合せからなる群から選択される。
本発明はまた、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は:
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であれば、ガナキソロンを、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、2500pg mL-1以下の硫酸アロプレグナノロンレベルは、前記ガナキソロンの投与が、ヒトにおける発作頻度を、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与後に、例えば、少なくとも約35%、約40%、約45%、または約50%減少させる可能性が高いことを示す。
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが2500pg mL-1以下であれば、ガナキソロンを、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、2500pg mL-1以下の硫酸アロプレグナノロンレベルは、前記ガナキソロンの投与が、ヒトにおける発作頻度を、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与後に、例えば、少なくとも約35%、約40%、約45%、または約50%減少させる可能性が高いことを示す。
本発明はさらに、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は:
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1以下であれば、ガナキソロンを、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1を超えるならば、ガナキソロンをヒトに投与することを控える工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、200pg mL-1以下のアロプレグナノロンレベルは、前記ガナキソロンの投与が、ヒトにおける発作頻度を、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与後に、例えば、少なくとも約35%、約40%、約45%、または約50%減少させる可能性が高いことを示す。
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1以下であれば、ガナキソロンを、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1を超えるならば、ガナキソロンをヒトに投与することを控える工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、200pg mL-1以下のアロプレグナノロンレベルは、前記ガナキソロンの投与が、ヒトにおける発作頻度を、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、28日間の投与後に、例えば、少なくとも約35%、約40%、約45%、または約50%減少させる可能性が高いことを示す。
本発明はさらに、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は:
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1以下であれば、ガナキソロンを、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1を超えるならば、ガナキソロンをヒトに投与することを控える工程と
を含む方法に関する。
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1以下であるかを判定する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1以下であれば、ガナキソロンを、1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、少なくとも1日の間、2または3回の分割用量でヒトに経口投与する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが200pg mL-1を超えるならば、ガナキソロンをヒトに投与することを控える工程と
を含む方法に関する。
本発明はまた、ヒトにおける脳症を処置する方法であって、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、少なくとも1日の間、1日あたり約1800mg以下の用量にてヒトに投与することを含み、ヒトは、ALDH7A1、KCNQ2、KCNQ3、TBC1D24、PRRT2、SCN2A、SCN8A、ST3GAL5、CACNA1A、GABRA1、GABRB3、KCNT1、AARS、ARV1、DOCK7、FRRS1L、GUF1、ITPA、NECAP1、PLCB1、SLC12A5、SLC13A5、SLC25A12、SLC25A22、ST3GAL3、SZT2、WWOX、CDKL5、ARHGEF9、ALG13、PCDH19、DNM1、EEF1A2、FGF12、GABRB1、GNAO1、GRIN2B、GRIN2D、HCN1、KCNA2、KCNB1、SIK1、SLC1A2、SPTAN1、STXBP1、UBA5、SCN1A、SCN9Ab、GPR98、SCN9A、CPA6、GABRD、GABRG2、SCN1B、STX1B、KCNMA1、SLC6A1、CHD2、GRIN2A、CACNA1H、CLCN2a、EFHC1、CACNB4、SLC2A1、CASR、ADRA2B、CNTN2、GAL、GI1、KCNC1、CERS1、CSTB、EPM2A、GOSR2、KCTD7、LMNB2、NHLRC1、PRDM8、PRICKLE1、SCARB2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、DEPDC5、UBE3A、MeCP2、TSC1、TSC2、FOXG1、TPP1、ZEB2、ARX、CHRNA7、TCF4、POLG、SLC9A6、MEF2C、MBD5、CLN3、CLN5、CLN6、ATP1A2、LG11、KANSL1、GAMT、CNTNAP2、KCNJ10、PNKP、PPT1、ADSL、MFSD8、SYN1、CLN8、ATP6AP2、CTSD、DNAJC5、FOLR1、GATM、GOSR2、LIAS、MAG12、NRXN1、SRPX2、および前述のいずれかの2つ以上の組合せからなる群から選択される遺伝子内に遺伝子突然変異を有し、ヒトが経験する病徴の少なくとも1つが、(i)4~8週(例えば6週)間の、制御されないクラスター発作(12時間にわたって3回以上の発作)、(ii)てんかん重積状態の断続的な発作、(iii)4~8週(例えば4週)間の発作頻度が≧4回の、制御されない非クラスター型発作(焦点性認知障害、焦点性痙攣、非典型的欠神、片側発作、痙攣、または強直性痙攣発作)、(iv)4~8週(例えば4週)間の≧4回の全身性痙攣発作(強直間代発作、強直発作、間代発作、脱力発作)、および(v)前述のいずれか2つ以上の組合せからなる群から選択される、方法に関する。これらの実施形態の一部において、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンであり、約200mg/日~約1800mg/日、約300mg/日~約1800mg/日、約400mg/日~約1800mg/日、約450mg/日~約1800mg/日、約675mg/日~約1800mg/日、約900mg/日~約1800mg/日、約1125mg/日~約1800mg/日、約1350mg/日~約1800mg/日、約1575mg/日~約1800mg/日、または約1800mg/日の量で、2または3回の分割用量で経口投与される。一部の実施形態において、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドの投与により、28日あたりの平均発作頻度は、最初の投与前の28日間の発作頻度と比較して、35%以上(例えば、約40%、約45%、約50%、約55%)減少する。一部の実施形態において、改善は50%以上である。
本発明はまた、早期発症乳児てんかん性脳症を経験したヒト患者の処置に関する。そのような早期発症乳児てんかん性脳症の例として、以下に限定されないが、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、PCDH19(プロトカドヘリン19)てんかん、CDKL5(サイクリン依存性キナーゼ様5)てんかん、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時持続性棘波(CSWS)、ならびに他の疾患、例えば、X連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん-運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんが挙げられる。当該方法は、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、約1mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、哺乳動物に投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、1800mg/日を超えないことを条件とする。
本発明はさらに、(i)4~8週(例えば6週)間の、制御されないクラスター発作(12時間にわたって3回以上の発作)、および/または(ii)てんかん重積状態の断続的な発作(bout)、および/または(iii)4~8週(例えば4週)間の発作頻度が≧4回の、制御されない非クラスター型発作(焦点性認知障害、焦点性痙攣、非典型的欠神、片側発作、痙攣、または強直性痙攣発作)、および/または(iv)4~8週(例えば4週)間の≧4回の全身性痙攣発作(強直間代発作、強直発作、間代発作、脱力発作)の病歴がある哺乳動物(例えばヒト)を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、哺乳動物に、約1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、1800mg/日を超えないことを条件とする。
追加の態様において、本発明は、EEGの臨床事象の有無に拘らない非顕性CSWS症候群を抱える哺乳動物(例えばヒト)を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、哺乳動物に、約1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、1800mg/日を超えないことを条件とする。
本発明は部分的に、PCDH19女性優位型てんかんおよびCDKL5欠乏症等の遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症の処置における、ガナキソロン等のプレグネノロンニューロステロイドの使用に関する。本発明に従うプレグネノロンニューロステロイドの投与は、アロプレグナノロン欠乏症の影響を補償する一助となり得る。
本発明はまた、PCDH19障害を抱える哺乳動物(例えばヒト)を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、哺乳動物に、約1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、1800mg/日を超えないことを条件とする。
本発明はまた、ドラベット症候群を抱える哺乳動物(例えばヒト)を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、哺乳動物に、約1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、1800mg/日を超えないことを条件とする。
本発明はまた、LGSを抱える哺乳動物を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、哺乳動物に、約1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、1800mg/日を超えないことを条件とする。
本発明はまた、CSWSを抱える哺乳動物を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を、哺乳動物に、約1mg/kg/日~約63mg/kg/日、約2mg/kg/日~約63mg/kg/日、約3mg/kg/日~約63mg/kg/日、約4mg/kg/日~約63mg/kg/日、約5mg/kg/日~約63mg/kg/日、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日、または約7mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、1800mg/日を超えないことを条件とする。
特定の実施形態において、本発明の方法はさらに、投与された薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド、および/または、存在するならば、併用AED薬、および/またはアロプレグナノロン(3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-20-オン)、および/または関連する内因性CNS活性ステロイドの血漿レベルの定期的な測定を含む。一部の実施形態において、肝臓酵素(AST、ALT、およびALK Phos)の血漿レベルもまた、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドによる処置の開始前、間、または後に測定される。血漿レベルは、例えば、毎週、2週毎、3週毎、4週毎、5週毎、6週毎、7週毎、8週毎、9週毎、10週毎、11週毎、または12週毎に測定されてもよい。
特定の実施形態において、低内因性レベルのニューロステロイドとは、ヒトにおいて、約2500pg/ml以下の血漿硫酸アロプレグナノロンとして測定され得る。ゆえに、ヒトにおける低内因性レベルのニューロステロイドは、例えば、2400pg/ml以下、2300pg/ml以下、2200pg/ml以下、2100pg/ml以下、2000pg/ml以下、1900pg/ml以下、1800pg/ml以下、1700pg/ml以下、1600pg/ml以下、1500pg/ml以下、1400pg/ml以下、1300pg/ml以下、1200pg/ml以下、1100pg/ml以下、1000pg/ml以下、900pg/ml以下、850pg/ml以下、800pg/ml以下、750pg/ml以下、700pg/ml以下、650pg/ml以下、600pg/ml以下、550pg/ml以下、500pg/ml以下、450pg/ml以下、400pg/ml以下、350pg/ml以下、300pg/ml以下、250pg/ml以下、200pg/ml以下、1500pg/ml以下、100pg/ml以下、50pg/ml以下、25pg/ml以下、10pg/ml以下、または5pg/ml以下であってよい。
特定の実施形態において、低内因性レベルのニューロステロイドとは、ヒトにおいて、約200pg/ml以下の血漿アロプレグナノロンとして測定され得る。ゆえに、ヒトにおける低内因性レベルのニューロステロイドは、例えば、200pg/ml以下、199pg/ml以下、198pg/ml以下、197pg/ml以下、196pg/ml以下、195pg/ml以下、194pg/ml以下、193pg/ml以下、192pg/ml以下、191pg/ml以下、190pg/ml以下、189pg/ml以下、188pg/ml以下、187pg/ml以下、186pg/ml以下、185pg/ml以下、184pg/ml以下、183pg/ml以下、182pg/ml以下、181pg/ml以下、180pg/ml以下、179pg/ml以下、178pg/ml以下、177pg/ml以下、176pg/ml以下、175pg/ml以下、174pg/ml以下、172pg/ml以下、171pg/ml以下、170pg/ml以下、169pg/ml以下、168pg/ml以下、167pg/ml以下、166pg/ml以下、165pg/ml以下、164pg/ml以下、163pg/ml以下、162pg/ml以下、161pg/ml以下、160pg/ml以下、159pg/ml以下、158pg/ml以下、157pg/ml以下、156pg/ml以下、155pg/ml以下、154pg/ml以下、153pg/ml以下、152pg/ml以下、151pg/ml以下、150pg/ml以下、149pg/ml以下、148pg/ml以下、147pg/ml以下、146pg/ml以下、145pg/ml以下、144pg/ml以下、143pg/ml以下、142pg/ml以下、141pg/ml以下、140pg/ml以下、139pg/ml以下、138pg/ml以下、137pg/ml以下、136pg/ml以下、135pg/ml以下、134pg/ml以下、133pg/ml以下、132pg/ml以下、131pg/ml以下、130pg/ml以下、129pg/ml以下、128pg/ml以下、127pg/ml以下、126pg/ml以下、125pg/ml以下、124pg/ml以下、123pg/ml以下、122pg/ml以下、121pg/ml以下、120pg/ml以下、119pg/ml以下、118pg/ml以下、117pg/ml以下、116pg/ml以下、115pg/ml以下、114pg/ml以下、113pg/ml以下、112pg/ml以下、111pg/ml以下、110pg/ml以下、109pg/ml以下、108pg/ml以下、107pg/ml以下、106pg/ml以下、105pg/ml以下、104pg/ml以下、103pg/ml以下、102pg/ml以下、101pg/ml以下、100pg/ml以下、99pg/ml以下、98pg/ml以下、97pg/ml以下、96pg/ml以下、95pg/ml以下、94pg/ml以下、93pg/ml以下、92pg/ml以下、91pg/ml以下、90pg/ml以下、89pg/ml以下、88pg/ml以下、87pg/ml以下、86pg/ml以下、85pg/ml以下、84pg/ml以下、83pg/ml以下、82pg/ml以下、81pg/ml以下、80pg/ml以下、79pg/ml以下、78pg/ml以下、77pg/ml以下、76pg/ml以下、75pg/ml以下、74pg/ml以下、73pg/ml以下、72pg/ml以下、71pg/ml以下、70pg/ml以下、69pg/ml以下、68pg/ml以下、67pg/ml以下、66pg/ml以下、65pg/ml以下、64pg/ml以下、63pg/ml以下、62pg/ml以下、61pg/ml以下、60pg/ml以下、59pg/ml以下、58pg/ml以下、57pg/ml以下、56pg/ml以下、55pg/ml以下、54pg/ml以下、53pg/ml以下、52pg/ml以下、51pg/ml以下、50pg/ml以下、49pg/ml以下、48pg/ml以下、47pg/ml以下、46pg/ml以下、45pg/ml以下、44pg/ml以下、43pg/ml以下、42pg/ml以下、41pg/ml以下、40pg/ml以下、39pg/ml以下、38pg/ml以下、37pg/ml以下、36pg/ml以下、35pg/ml以下、34pg/ml以下、33pg/ml以下、32pg/ml以下、31pg/ml以下、30pg/ml以下、29pg/ml以下、28pg/ml以下、27pg/ml以下、26pg/ml以下、25pg/ml以下、24pg/ml以下、23pg/ml以下、22pg/ml以下、21pg/ml以下、20pg/ml以下、19pg/ml以下、18pg/ml以下、17pg/ml以下、16pg/ml以下、15pg/ml以下、14pg/ml以下、13pg/ml以下、12pg/ml以下、11pg/ml以下、10pg/ml以下、9pg/ml以下、8pg/ml以下、7pg/ml以下、6pg/ml以下、5pg/ml以下、4pg/ml以下、3pg/ml以下、2pg/ml以下、1pg/ml以下、または0pg/mlであってよい。
プレグネノロンニューロステロイドは、好ましくは、経口的または非経口的に投与され得る。特定の好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンであり、経口懸濁液または経口固体剤形(例えば経口カプセル)として、合計で最大63mg/kg/日の用量にて投与され、そしてガナキソロンは、好ましくは、最大1800mg/日の量で投与される。好ましくは、ガナキソロンは、例えば、患者が処置の中止を必要とする不所望の副作用なしに、処置から治療上の利益を受ける限り、長期投与される。特定の実施形態において、ガナキソロンは、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、2週、少なくとも3週、少なくとも4週、少なくとも5週、少なくとも6週、少なくとも7週、少なくとも8週、少なくとも9週、少なくとも10週、少なくとも11週、または少なくとも12週の間、投与される。
プレグネノロンニューロステロイドは、経口懸濁液で投与される場合、例えば、1日あたり1~約3回、どこでも投与されてよい。特定の好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)は、経口投与される場合、食物と一緒に(より良好な吸収のために)投与されてもよいし、食物なしで投与されてよい。プレグネノロンニューロステロイドは、経口の錠剤またはカプセルで投与される場合、例えば、1日あたり1~約4回、どこでも投与されてよい。プレグネノロンニューロステロイドは、非経口的に投与される場合、例えば、1日あたり1~約3回、どこでも投与されてよい。
本発明はさらに、遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症を処置する方法であって、遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症を患うヒト患者を特定することと、ヒト患者のニューロステロイドの内因性レベルが低いかを判定することと、ヒト患者に、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)の投薬レジメンを、ヒト患者における発作の頻度を減少させるのに有効な量で施すこととを含む方法に関する。内因性ニューロステロイドの低レベルとは、例えば、2500pg mL-1以下の硫酸アロプレグナノロンのレベル、および/または200mg mL-1以下のアロプレグナノロンのレベルであってもよい。特定の実施形態において、遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症は、例えば、CDKL5欠乏症、PCDH19てんかん、レノックス・ガストー症候群、レット症候群、脆弱X症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、ならびに他の疾患、例えば、X連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん-運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんから選択される。特定の実施形態において、遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症は、CDKL5であり、そして患者は、CDKL5遺伝子突然変異を有する。
本発明はまた、遺伝性てんかん性脳症の症状または症候群を処置する方法であって、対象がPCDH19遺伝子突然変異および/またはCDKL5遺伝子突然変異および/またはSCN1A突然変異を有するかを試験することと、対象が、PCDH19遺伝子突然変異および/またはCDKL5遺伝子突然変異および/またはSCN1A突然変異を有するならば、治療有効量のプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を対象に長期間投与することとを含む方法に関する。当該方法は、遺伝子検査の結果を、前記検査後かつ/または前記投与前に、対象および/または医療提供者に伝達する工程を包含する。
本発明はまた、遺伝性てんかん性脳症の症状または症候群を処置する方法であって、対象が、例えば、少なくとも6ヶ月間の発作(脱力、強直、またはミオクロニー性)の低下、および病歴におけるある時点でのLGSについての診断基準を報告するEEGパターン(遅い棘波パターン<2.5Hzを伴う異常なバックグラウンド活性)が挙げられる、複数のタイプの全身性発作を抱えるかを確認することと、対象がこれらを抱えていれば、治療有効量のプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を対象に長期間投与することとを含む方法に関する。当該方法は、遺伝子検査の結果を、前記検査後かつ前記投与前に、対象および/または医療提供者に伝達する工程を包含する。
本発明はまた、遺伝性てんかん性脳症の症状または症候群を処置する方法であって、対象の、睡眠中の現在または過去のEEGが、CSWSの診断と一致する(例えば、ノンレム睡眠中の連続的な[85%~100%]主に二重同期の1.5~2Hz[および3~4Hz]の棘波)かを確認することと、対象において一致すれば、続いて、治療有効量のプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を対象に長期間投与することとを含む方法に関する。当該方法は、遺伝子検査の結果を、前記検査後かつ前記投与前に、対象および/または医療提供者に伝達する工程を包含する。
本発明はまた、遺伝性てんかん性脳症の症状または症候群を処置する方法であって、対象が、ステロイドまたはACTHの投与に対する応答に対して以前に陽性反応を示したかを確認することと、対象が示したならば、続いて、治療有効量のプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)を対象に長期間投与することとを含む方法に関する。当該方法は、遺伝子検査の結果を、前記検査後かつ前記投与前に、対象および/または医療提供者に伝達する工程を包含する。
定義
値の範囲の説明は単に、本明細書中で別段の指定がない限り、範囲内の別個の各値に個々に言及する速記方法として機能することが意図されており、別個の各値は、本明細書中で個々に記載されているかの如く、本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点は、範囲内に含まれ、そして独立して組合せ可能である。本明細書に記載される方法は全て、本明細書中で別段の指定がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実行することができる。あらゆる全ての例、または例示的な文言(例えば「等」)の使用は、単に例示が意図されているだけであり、別段の特許請求がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の文言が、特許請求されていないあらゆる要素を、本発明の実施に不可欠であると示すと解釈されるべきでない。
値の範囲の説明は単に、本明細書中で別段の指定がない限り、範囲内の別個の各値に個々に言及する速記方法として機能することが意図されており、別個の各値は、本明細書中で個々に記載されているかの如く、本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点は、範囲内に含まれ、そして独立して組合せ可能である。本明細書に記載される方法は全て、本明細書中で別段の指定がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実行することができる。あらゆる全ての例、または例示的な文言(例えば「等」)の使用は、単に例示が意図されているだけであり、別段の特許請求がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の文言が、特許請求されていないあらゆる要素を、本発明の実施に不可欠であると示すと解釈されるべきでない。
用語「a」および「an」は、量の限定を示すのではなく、参照される項目の少なくとも1つの存在を示す。
用語「約」は、用語「およそ」の同義語として使用される。当業者であれば、「約」の正確な境界は、組成の構成要素によって決まることとなると理解するであろう。実例として、用語「約」の使用は、引用される値の僅かに外側の値、すなわちプラスまたはマイナス0.1%~10%外側であることを示すが、これらもまた、有効かつ安全である。ゆえに、引用される範囲の僅かに外側の組成もまた、本特許請求の範囲によって包含される。
「活性剤」は、患者に単独で、または別の薬剤と組み合わせて投与された場合に、患者に生理学的効果を直接的または間接的に与えるあらゆる化合物、要素、または混合物である。活性剤が化合物である場合、塩、遊離化合物または塩の溶媒和物(水和物が挙げられる)、結晶形態および非結晶形態、ならびに化合物の種々の多形が含まれる。化合物は、ステレオジェニック中心およびステレオジェニック軸等の1つ以上の非対称の元素、例えば不斉炭素原子を含有してもよいので、化合物は、様々な立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物、または光学的に活性な形態であり得る。2つ以上の非対称の元素を有する化合物について、当該化合物は、加えて、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物について、純粋な形態の光学異性体およびそれらの混合物が全て包含されることが理解されるべきである。また、炭素-炭素二重結合を有する化合物は、Z型およびE型で存在してよく、化合物の全ての異性形態が本発明に含まれる。これらの状況では、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割はまた、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルHPLCカラムを使用する、クロマトグラフィ等の従来の方法によって達成することもできる。
用語「内因性ニューロステロイド」は、脳内で生成され、かつニューロン膜受容体およびイオンチャネル、主にGABA-A受容体との相互作用によってニューロン興奮性を調節することができるステロイドを意味し、例えば、プレグナンニューロステロイド(例えば、アロプレグナノロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン)、アンドロスタンニューロステロイド(例えば、アンドロスタンジオール、エチオコラノン)、および硫酸化ニューロステロイド(例えば、硫酸プレグナノロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン(DHEAS))が挙げられる。
用語「プレグネノロンニューロステロイド」は、ニューロン膜受容体およびイオンチャネル、主にGABA-A受容体との相互作用によってニューロン興奮性を調節することができる内因性ステロイドまたは外因性ステロイドを意味し、例えば、内因性ニューロステロイド、および、プレグネノロンからインビトロ、そしてインビボで合成または誘導される合成ニューロステロイドを包含する。
用語「バイオマーカー」は、薬物応答者を非応答者から区別するニューロステロイドの血清レベルまたは血漿レベルを意味する。
本明細書中に開示される用語「血清」および「血漿」は、互換的に使用され得る。
用語「含む」、「挙げられる」、および「含有する」は、非限定的である。他の引用されていない要素は、これらの移行句によって特許請求される実施形態内に存在し得る。「含む」、「含有する」、または「挙げられる」が移行句として使用される場合、他の要素が含まれてもよく、そしてなお、特許請求の範囲内の実施形態を形成する。オープンエンドの移行句「含む」は、中間の移行句「から本質的になる」およびクローズドエンドの句「からなる」を包含する。
「ボーラス用量」は、短期間、例えば1~30分以内に投与される比較的大量の薬剤である。
「Cmax」は、最大濃度点での血漿中の活性剤の濃度である。
「ガナキソロン」は、3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-20-オンとしても知られており、代わりに本文書内で「GNX」と呼ぶ。
「点滴」投与は、非経口投与、典型的には静脈内投与であるが、硬膜外投与等の他の非経口経路が、一部の実施形態に含まれる。点滴投与は、ボーラス投与よりも長い期間にわたって、例えば、少なくとも15分、少なくとも30分、少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、または少なくとも4時間の期間にわたって行われる。
「患者」は、医学的処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。医学的処置として、障害または怪我等の既存の症状の処置が挙げられる。また、特定の実施形態において、処置として、予防的処置または診断的処置が挙げられる。
「子供」とは、18歳を含む、生後1日から18歳(例えば、生後1日から15歳)のヒトを意味する。
「大人」とは、18歳超のヒトを意味する。
「医薬組成物」は、式(I)の化合物、または塩、溶媒和物、もしくは水和物等の少なくとも1つの活性剤、およびキャリア等の少なくとも1つの他の物質を含む組成物である。医薬組成物は、場合によっては、1つ以上の付加的な活性剤を含有する。指定される場合、医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト薬物に関する米国FDAのGMP(適正製造基準)規格を満たす。「医薬組合せ」は、単一の剤形で組み合わされても、別々の剤形で一緒に提供されてもよい、少なくとも2つの活性剤の組合せであり、発作障害等の障害を処置するために、活性剤が一緒に使用されるべきという指示事項がある。
「ポビドン」は、ポリビドンおよびポリビニルピロリドン(PVP)としても知られており、モノマー、N-ビニルピロリドンから形成される水溶性ポリマーである。プラスドンC-12およびC-17は、N-ビニルピロリドンの医薬品グレードのホモポリマーである。プラスドンC-12のK値は、10-2~13.8であり、公称分子量は4000dである。プラスドンC-17のK値は15.5~17.5であり、公称分子量は10,000dである。
「滅菌」とは、サンプル、製剤、または生成物中の実質的に全ての生物学的夾雑物を不活化することを意味する。また、バイオバーデンの100万倍の引下げも、ほとんどの医薬用途について「滅菌済み」とみなされる。
用語、発作または発作活性を「減少させる」は、発作の頻度、重症度および/または持続時間の検出可能な減少を指す。発作の頻度、重症度、および/または持続時間の引下げは、自己評価(例えば、患者の報告)または訓練を受けた臨床観察者によって測定され得る。発作の頻度、重症度、および/または持続時間の引下げの判定は、処置前後の患者の状態を比較することによってなされ得る。
「治療的に有効な量」または「有効量」は、薬理効果を達成するための医薬品の量である。用語「治療的に有効な量」には、例えば、予防的に有効な量が含まれる。ニューロステロイドの「有効量」は、所望の薬理効果または治療上の改善を、過度の有害な副作用なしに達成するのに必要とされる量である。ニューロステロイドの有効量は、特定の患者および疾患に応じて、当業者によって選択されることとなる。「有効量」または「治療的に有効な量」は、ニューロステロイドの代謝の変化、対象の年齢、体重、全身状態、処置されることとなる症状、処置されることとなる症状の重症度、および処方する医師の判断に起因して、対象毎に異なり得ることが理解される。
「処置する」または「処置」とは、例えば、障害もしくは疾患の進行を阻止し、障害もしくは疾患を和らげ、障害もしくは疾患の退行を引き起こし、疾患もしくは障害によって引き起こされる症状を和らげ、または疾患もしくは障害の病徴を軽減するといった、障害または疾患を抑制する等の、障害または疾患のあらゆる処置を指す。
「アルキル」は、分枝状または直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基であり、指定された数の炭素原子、一般に1~約8個の炭素原子を有する。本明細書中で使用される用語C1~C6-アルキルは、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態として、1~6個の炭素原子、1~4個の炭素原子、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、C1~C8-アルキル、C1~C4-アルキル、およびC1~C2-アルキルが挙げられる。アルキルの例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、3-メチルブチル、t-ブチル、n-ペンチル、およびsec-ペンチルが挙げられる。
「アリール」は、芳香族環内に炭素のみを含有する芳香族基を示す。典型的なアリール基は、1~3個の別個の、縮合した、またはペンダントの環、および6~約18個の環原子を含有し、環メンバーとしてのヘテロ原子は含有しない。示される場合、そのようなアリール基は、炭素または非炭素の原子または基でさらに置換されていてもよい。アリール基として、例えば、フェニル、ナフチルが挙げられ、1-ナフチル、2-ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。「アリールアルキル」置換基は、置換する基にアルキレンリンカーを介して結合する、本明細書で定義されるアリール基である。アルキレンは、二価であることを除いて、本明細書に記載されるようなアルキル基である。
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、典型的には、3~約8個の炭素環原子または3~6個(3、4、5、または6個)の炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は、置換された窒素、酸素、または炭素原子からのペンダントであってもよいし、2つの置換基を有し得る置換された炭素原子は、スピロ基として結合するシクロアルキル基を有してもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「ヘテロアルキル」基は、少なくとも1つの炭素がヘテロ原子、例えば、N、O、またはSによって置換されている、記載されるアルキル基である。
本明細書で使用される用語「置換されている」は、指定された原子または基上のいずれか1つ以上の水素が、示される基からの選択肢(selection)と置き換えられていることを意味する。但し、指定された原子の通常の原子価を超えない場合に限る。置換基がオキソ(すなわち=O)である場合、原子上の2つの水素が置き換えられる。オキソ基がヘテロ芳香族部分を置換する場合、生じる分子は、時折、互変異性形態をとり得る。例えば、オキソによって2位または4位にて置換されるピリジル基は時折、ピリジンまたはヒドロキシピリジンと書くことができる。置換基および/または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許容される。安定した化合物または安定した構造は、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療剤への製剤化を生き残るほど十分にロバストである化合物を意味すると定められる。特に明記しない限り、置換基は、コア構造中に命名される。例えば、アミノアルキルは、この置換基の、コア構造への結合点がアルキル部分内にあることを意味し、アルキルアミノは、結合点がアミノ基の窒素への結合であることを意味することが理解されるべきである。
「置換されている」または「場合によっては置換されている」位置上に存在し得る適切な基として、以下に限定されないが、例えば、ハロゲン;シアノ;-OH;オキソ;-NH2;ニトロ;アジド;アルカノイル(例えば、C2~C6アルカノイル基);C(O)NH2;1~約8個の炭素原子、または1~約6個の炭素原子を有するアルキル基(シクロアルキルおよび(シクロアルキル)アルキル基が挙げられる);アルケニルおよびアルキニル基(1つ以上の不飽和結合および2~約8個、または2~約6個の炭素原子を有する基が挙げられる);1つ以上の酸素結合および1~約8個、または1~約6個の炭素原子を有するアルコキシ基;フェノキシ等のアリールオキシ;アルキルチオ基(1つ以上のチオエーテル結合および1~約8個の炭素原子、または1~約6個の炭素原子を有するものが挙げられる);アルキルスルフィニル基(1つ以上のスルフィニル結合および1~約8個の炭素原子、または1~約6個の炭素原子を有するものが挙げられる);アルキルスルホニル基(1つ以上のスルホニル結合および1~約8個の炭素原子、または1~約6個の炭素原子を有するものが挙げられる);アミノアルキル基(1つ以上のN原子および1~約8個、または1~約6個の炭素原子を有する基が挙げられる);モノ-またはジアルキルアミノ基(1~約6個の炭素原子のアルキル基を有する基が挙げられる);約1~約6個の炭素原子のアルキル基を有するモノ-またはジアルキルアミノカルボニル基(すなわち、アルキルNHCO-または(アルキル1)(アルキル2)NCO-);6個以上の炭素を有するアリールが挙げられる。
「AARS」は、アラニル-tRNAシンテターゼを意味する。
「ADRA2B」は、アルファ-2B-アドレナリン受容体を意味する。
「ALDH7A1」は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ7ファミリ、メンバーA1を意味する。
「ALG13」は、アスパラギン結合グリコシル化13(出芽酵母(S.cerevisiae))、そのホモログを意味する。
「ARHGEF9」は、RHOグアニンヌクレオチド交換因子9を意味する。
「ARV1」は、ARV1(出芽酵母(S.cerevisiae))、そのホモログを意味する。
「CACNA1A」は、カルシウムチャネル、電圧依存性、P/Qタイプ、アルファ-1Aサブユニットを意味する。
「CACNA1H」は、カルシウムチャネル、電位依存性、Tタイプ、アルファ-1Hサブユニットを意味する。
「CACNB4」は、カルシウムチャネル、電位依存性、ベータ-4サブユニットを意味する。
「CASR」は、カルシウム感知受容体を意味する。
「CDKL5」は、サイクリン依存性キナーゼ様5を意味する。
「CERS1」は、セラミドシンターゼ1を意味する。
「CHD2」は、染色体ドメインヘリカーゼDNA結合タンパク質2を意味する。
「CHRNA2」は、コリン作動性受容体、ニューロンニコチン性、アルファポリペプチド2を意味する。
「CHRNA4」は、コリン作動性受容体、ニューロンニコチン性、アルファポリペプチド4を意味する。
「CHRNB2」は、コリン作動性受容体、ニューロンニコチン性、ベータポリペプチド2を意味する。
「CLCN2」は、クロリドチャネル2;CNTN2、コンタクチン2を意味する。
「CPA6」は、カルボキシペプチダーゼA6;CSTB、シスタチンBを意味する。
「DEPDC5」は、DEPドメイン含有タンパク質5を意味する。
「DNM1」は、ダイナミン1を意味する。
「DOCK7」は、細胞質***7のデディケータを意味する。
「EEF1A2」は、真核生物の翻訳伸長因子1、アルファ-2を意味する。
「EFHC1」は、EF-ハンドドメイン(C末端)含有タンパク質1を意味する。
「EPM2A」は、ラフォリンをコードするEPM2A遺伝子を意味する。
「FGF12」は、線維芽細胞増殖因子12を意味する。
「FRRS1L」は、鉄キレートリダクターゼ1様を意味する。
「GABRA1」は、ガンマ-アミノ酪酸受容体、アルファ-1を意味する。
「GABRB1」は、ガンマ-アミノ酪酸受容体、ベータ-1を意味する。
「GABRB3」は、ガンマ-アミノ酪酸受容体、ベータ-3を意味する。
「GABRD」は、ガンマ-アミノ酪酸受容体、デルタを意味する。
「GABRG2」は、ガンマ-アミノ酪酸受容体、ガンマ-2を意味する。
「GAL」は、ガラニン;GNAO1、グアニンヌクレオチド結合タンパク質、アルファ-活性化活性ポリペプチドOを意味する。
「GOSR2」は、ゴルジスナップ受容体複合体メンバー2を意味する。
「GPR98」は、Gタンパク質共役受容体98を意味する。
「GRIN2A」は、グルタマート受容体、イオンチャネル型、N-メチル-D-アスパルタート、サブユニット2Aを意味する。
「GRIN2B」は、グルタマート受容体、イオンチャネル型、N-メチル-D-アスパルタート、サブユニット2Bを意味する。
「GRIN2D」は、グルタマート受容体、イオンチャネル型、N-メチル-D-アスパルタート、サブユニット2Dを意味する。
「GUF1」は、GUF1 GTPase(出芽酵母(S.cerevisiae))、そのホモログを意味する。
「HCN1」は、過分極活性化環状ヌクレオチド依存性カリウムチャネル1を意味する。
「ITPA」は、イノシントリホスファターゼを意味する。
「KCNA2」は、カリウムチャネル、電位依存性、shaker関連サブファミリ、メンバー2を意味する。
「KCNB1」は、カリウムチャネル、電位依存性、shab関連サブファミリ、メンバー1を意味する。
「KCNC1」は、カリウムチャネル、電位依存性、shaw関連サブファミリ、メンバー1を意味する。
「KCNMA1」は、カリウムチャネル、カルシウム活性化、大コンダクタンス、サブファミリM、アルファメンバー1を意味する。
「KCNQ2」は、カリウムチャネル、電位依存性、KQT様サブファミリ、メンバー2を意味する。
「KCNQ3」は、カリウムチャネル、電位依存性、KQT様サブファミリ、メンバー3を意味する。
「KCNT1」は、カリウムチャネル、サブファミリT、メンバー1を意味する。
「KCTD7」は、カリウムチャネル四量体化ドメイン含有タンパク質7を意味する。
「LGI1」は、ロイシンリッチ遺伝子、神経膠腫不活化、1を意味する。
「LMNB2」は、ラミンB2を意味する。
「NECAP1」は、NECAPエンドサイトーシス関連タンパク質1を意味する。
「NHLRC1」は、NHLリピート含有1遺伝子を意味する。
「PCDH19」は、プロトカドヘリン19を意味する。
「PLCB1」は、ホスホリパーゼC、ベータ-1を意味する。
「PNPO」は、ピリドキサミン5-プライム-ホスファートオキシダーゼを意味する。
「PRDM8」は、PRドメイン含有タンパク質8を意味する。
「PRICKLE1」は、プリクル(ショウジョウバエ(Drosophila)属)、そのホモログ、1を意味する。
「PRRT2」は、プロリンリッチ膜貫通タンパク質2を意味する。
「SCARB2」は、スカベンジャ受容体クラスB、メンバー2を意味する。
「SCN1A」は、ナトリウムチャネル、ニューロンタイプI、アルファサブユニットを意味する。
「SCN1B」は、ナトリウムチャネル、電位依存性、タイプI、ベータサブユニットを意味する。
「SCN2A」は、ナトリウムチャネル、電位依存性、タイプII、アルファサブユニットを意味する。
「SCN8A」は、ナトリウムチャネル、電位依存性、タイプVIII、アルファサブユニットを意味する。
「SCN9A」は、ナトリウムチャネル、電位依存性、タイプIX、アルファサブユニットを意味する。
「SIK1」は、塩誘導性キナーゼ1を意味する。
「SLC1A2」は、溶質キャリアファミリ1(グリア高親和性グルタマートトランスポータ)、メンバー2を意味する。
「SLC12A5」は、溶質キャリアファミリ12(カリウム/クロリドトランスポータ)、メンバー5を意味する。
「SLC13A5」は、溶質キャリアファミリ13(ナトリウム依存性シトラートトランスポータ)、メンバー5を意味する。
「SLC25A12」は、溶質キャリアファミリ25(ミトコンドリアキャリア、aralar)、メンバー12を意味する。
「SLC25A22」は、溶質キャリアファミリ25(ミトコンドリアキャリア、グルタマート)、メンバー22を意味する。
「SLC2A1」は、溶質キャリアファミリ2(促進されたグルコーストランスポータ)、メンバー1を意味する。
「SLC6A1」は、溶質キャリアファミリ6(神経伝達物質トランスポータ、gaba)、メンバー1を意味する。
「SPTAN1」は、スペクトリン、アルファ、非赤血球1を意味する。
「ST3GAL3」は、ST3ベータ-ガラクトシドアルファ-2,3-シアリルトランスフェラーゼ3を意味する。
「ST3GAL5」は、ST3ベータ-ガラクトシドアルファ-2,3-シアリルトランスフェラーゼ5を意味する。
「STX1B」は、シンタキシン1Bを意味する。
「STXBP1」は、シンタキシン結合タンパク質1を意味する。
「SZT2」は、発作域値2(マウス)、そのホモログを意味する。
「TBC1D24」は、Tre2-Bub2-Cdc16/TBC1ドメインファミリ、メンバー24を意味する。
「UBA5」は、ユビキチン様修飾因子活性化酵素5を意味する。
「WWOX」は、WWドメイン含有オキシドレダクターゼを意味する。
CDKL5
CDKL5欠乏症またはCDKL5は、サイクリン依存性キナーゼ様5を表す。
CDKL5欠乏症またはCDKL5は、サイクリン依存性キナーゼ様5を表す。
CDKL5遺伝子は、X染色体上に位置し、以前はSTK9と呼ばれていた。
CDKL5に冒された子供のほとんどは、周産期における過敏性、早期てんかん、手の常同症、重度の精神運動発達障害、および重度の筋緊張低下を示す。また、古典的なレット症候群とは対照的に、古典的な退行期間の欠神(absence of a classic regression period)、不十分なアイコンタクト、概して正常な頭囲および他の成長パラメータ、ならびに自律神経機能障害の相対的な欠神(relative absence)がある場合がある。
CDKL5欠乏症の他の病徴として、多くの場合:低筋緊張、手絞り動作または手を口にすること、著しい発達遅延、発語の制限または欠損、アイコンタクトの欠如または不十分なアイコンタクト、胃食道逆流、便秘、小さくて冷たい足、過換気等の呼吸異常、歯ぎしり、理由もなく笑ったり泣いたりする症状の発現、低い/弱い筋肉緊張、非常に限られたハンドスキル、いくつかの自閉症のような傾向、脊柱側弯症、大脳性視覚障害(CVI)、別名「皮質盲」、失行症、飲食忌避(challenge)、睡眠障害および横目等の特徴、ならびに足を組む癖が挙げられる。
CDKL5欠乏症は、事実上、処置に対して常に難治性である脳症を伴う遺伝性てんかんの1つである。
発作は、生後数日~数ヶ月以内に始まり、ほとんどの患者では次第に処置が困難となる。ニューロステロイド以外の治療剤に対する最良の初期応答は、バルプロ酸に対するものであるが、12ヶ月目の応答者率は、僅か9%である(Mueller et al)。CDKL5欠乏症の処置によく使用されるAEDとして、ビガバトリン、フェルバマート、およびバルプロ酸が挙げられる。これら3つのAEDは全て、重大な副作用を伴う。ビガバトリンによる視野喪失およびフェルバマートによる再生不良性貧血のリスクに加えて、これらの3剤の忍容性は、特に長期処置について、比較的低い。患者はまた、高用量パルスステロイドまたはACTHで処置される場合があるが、どちらも頻繁かつ重篤な副作用のために、長期間投与され得ない。迷走神経刺激および脳梁切断術は、非常に絶望的なケースにおいて試みられるが、双方とも侵襲的であり、概して有効ではない。脳梁切断術は特に侵襲的であり、全身発作からの一時的な緩和しかもたらさない(一部の場合においてのみである)。認知機能および運動機能を改善する可能性があるガナキソロンとは異なり、利用可能な多くのAEDは、認知鈍化、運動失調、肝毒性、および深刻な体重管理問題が挙げられる副作用がある。これらのいずれも、ガナキソロンの使用と関連しなかった。ナトリウムチャネルブロッカー、フェニトイン、およびカルバマゼピン等の治療指数の狭い薬剤とは対照的に、ガナキソロンは、血中レベルを頻繁に監視する必要がない。
CDKL5は、他のいくつかの遺伝的疾患がマッピングされているX染色体領域であるXp22内の候補遺伝子をスクリーニングするために設計されたエクソントラッピング法によって同定された(Montini et al.1998)。CDKL5は、CDKLキナーゼおよび微小管関連タンパク質(MAP)として知られている細胞周期依存性キナーゼの双方に対して相同性を有するプロリン指向性キナーゼサブファミリのメンバーである(Lin et al.2005;Guerrini and Parrini,2012)。
ヒトCDKL5遺伝子は、Xp22領域の約240kbを占め、そして最初の3つ(エクソン1、1a、1b)が翻訳されない24個のエクソンで構成されるが、コーディング配列は、エクソン2~21内に含有される。他とは異なる5’非翻訳領域(5’UTR)(リーダー配列またはリーダーRNAとしても知られている)を有する2つのスプライス変異体が見出された:エクソン1を含有するアイソフォームIは、広範囲の組織内で転写されるが、エクソン1aおよび1bを含むアイソフォームIIは、その発現が精巣および胎児の脳に限定される。選択的スプライシングイベントにより、少なくとも3つの異なるヒトタンパク質アイソフォームが生じる。オリジナルのCDKL5転写産物は、1030アミノ酸(CDKL5-115;115kDa)のタンパク質を生成する。CDKL5-115は、主に精巣内で発現される一方、最近同定された転写産物は、C末端領域の変更によって特徴付けられるCDKL5脳機能に関連している可能性がある。臓器によるCDKL5スプライス変異体のそのような異なる富化は、タンパク質機能の調節に選択的スプライシングが関与していることを示唆している。CDKL5は、遍在するタンパク質であるが、主に、脳(大脳皮質、海馬、小脳、線条体、および脳幹)、胸腺、および精巣内で発現される(Lin et al.2005)。
CDKL5は、その遺伝子がX染色体上に位置するタンパク質である。CDKL5遺伝子は、正常な脳発達のための接続を形成するのに不可欠なタンパク質を形成する命令を与え、突然変異が、タンパク質レベルでの欠失を引き起こす(LouLou Foundation Website;http://www.louloufoundation.org/about-cdkl5.html)。CDKL5欠乏症症候群は、早期発症の難治性発作、重度の粗大運動技術障害、ならびに睡眠障害、異常な筋肉緊張、歯ぎしり、脊柱側弯症、および消化管の問題を伴う全般的発達遅延によって特徴付けられる(Mangatt M,Wong K,Anderson B,Epstein A,Hodgetts S,Leonard H.,Downs J.CDKL5欠乏症における併存症の罹患率および発症は、レット症候群とは異なる(Prevalence and onset of comorbidities in the CDKL5 Deficiency Disorder differ from Rett syndrome)Orphanet Journal of Rare Diseases.2016;11:39)。
Kalscheuer et al.(2003)は、乳児痙攣(当時はウエスト症候群と診断された)および深刻な発達遅延を呈した血縁関係のない2人の少女について報告した。双方の患者において、CDKL5遺伝子は、均衡転座に起因する、X染色体上の切断点によって破壊された。これらの最初の患者と非典型的レット症候群との重複する臨床的類似性により、レット症候群の古典的変異体または非典型的変異体と診断された患者(早期発作を示し、そして典型的にはレット症候群に関連するメチル-CpG結合タンパク質2(MECP2)遺伝子突然変異について陰性であった)の考えられる根本的な遺伝的病因として、CDKL5遺伝子突然変異の可能性が生じた(Tao et al.2004;Weaving et al.2004;Mari et al.2005;Scala et al.2005;Bahi-Buisson et al.2008a)。この根本的な遺伝子突然変異は、後にCDKL5欠乏症として知られることとなる新しい臨床疾患実体の基礎となるであろう。
CDKL5突然変異と共通して関連する臨床的特徴として、早期発症発作、重度の知的/粗大運動障害、および特定の異形性の特徴が挙げられる。てんかんは、CDKL5遺伝子欠失突然変異に苦しむほぼ全ての患者において、初期に現れる。典型的な発作は、乳児痙攣(すなわち、ウエスト症候群)または多巣性ミオクロニー性発作のいずれかである(Archer et al.2006;Bahi-Buisson et al.2008b;Mei et al.2010)。初期の重度のてんかん発作障害は、非常に限られた発達進行および顕著な筋緊張低下を伴う。CDKL5遺伝子異常のある患者は、生後数日間は正常であり、その後、発作が始まる前であっても、不十分な哺乳力および不十分なアイコンタクトが挙げられる、不十分な発達能力の初期徴候を示すと報告されている。胎児の運動の低下が、母親をあてにして回顧的に報告されてきた(Archer et al.2006)。その後、目的のある手の使用の欠如、重度の発達遅延、および言語スキルの欠如が明らかとなる(Archer et al.2006;Bahi-Buisson et al.2008b;Elia et al.2008;Nemos et al.2009;Mei et al.2010;Neul et al.2010;Melani et al.2011)。患者の約3分の1は、最終的に歩くことができることとなる(Bahi-Buisson et al.2008b)。男性は、表現型スペクトルのより深刻な側にあり、運動獲得(motor acquisition)が事実上ない(Van Esch et al.2007;Sartori et al.2009;Melani et al.2011)一方、稀な女性患者は、ある程度の自立を達成し得、予想よりも優れた言語および運動マイルストーンを達成する(Archer et al.2006)。CDKL5遺伝子とレット症候群との関連を特定する前に、多くのCDKL5患者が、早期発作を伴う非典型的レット症候群として分類された(Hanefeld変異体)。というのも、重度の筋緊張低下、精神運動発達障害、および手の常同運動の記録が、典型的なレット症候群の臨床症状の範囲内にあるからである(Artuso R et al.2010;Stalpers XL et al 2012;Nemos C et al.2009)。しかしながら、レット症候群とは異なり、CDKL5てんかん性脳症患者は、典型的には後年に退行しない。CDKL5てんかん性脳症の患者は、レット症候群の患者と同様の睡眠病徴および呼吸病徴:睡眠障害(入眠困難、頻繁な覚醒、低い睡眠効率、急速眼球運動(REM)睡眠の低下、歯ぎしり、昼間の傾眠、および無呼吸(中枢性または閉塞性)によって特徴付けられる)を示す。睡眠障害は、根本的な神経障害に関連している可能性が高い一方、胃逆流、発作、およびAEDが、ある程度寄与している可能性がある(Hagebeuck et al.2012;Mangatt et al.2016)。消化管の病徴は、CDKL5てんかん性脳症患者において非常に共通しており、約90%が、便秘、胃食道逆流、および/または空気嚥下を経験したと報告している。便秘および逆流を経験する確率は、特に10歳以降に、年齢と共に増す。CDKL5てんかん性脳症の異形性の特徴は、後天性小頭症(身長および体重の増加に関連して、頭の成長が遅くなる)を除いて、微妙であると報告されている。特徴のスペクトルは、女性と男性で全体的に類似する。頻繁に観察される顔の特徴として:突き出た、かつ/または広い額;高い生え際;相対的な顔面中央の低形成;深く窪んだ、しかし「大きく」見える目;および眼窩下シャドウイングが挙げられる。米国では、CDKL5欠乏症患者の処置用に承認または認可された治療法はない。
CDKL5突然変異と共通して関連する臨床的特徴として、早期発症型薬物難治性発作、重度の知的障害および粗大運動障害、ならびに重度の睡眠障害が挙げられる。ガナキソロンがある程度の治療利益を示し得るCDKL5欠乏症の臨床徴候は、以下のように要約される:
難治性てんかん
てんかんは、CDKL5遺伝子欠失突然変異に苦しむほぼ全ての患者において、初期に現れる。典型的な発作は、乳児痙攣(すなわち、ウエスト症候群)または多巣性ミオクロニー性発作のいずれかである(Archer et al.2006;Bahi-Buisson et al.2008b;Mei et al.2010)。一部の患者は、「長引く」全身性強直間代性事象(緊張性振動性収縮の後に、一連の痙攣を伴う間代期が続いて、反復的遠位ミオクロニー性ジャークに徐々に変換されることからなる)が2~4分間続く独特な発作パターンを示す。また、発作が、概して高度に多形性であること、そして多くの異なる発作型が、同じ患者で発生して、時間と共に発展し得ることも指摘されている。
てんかんは、CDKL5遺伝子欠失突然変異に苦しむほぼ全ての患者において、初期に現れる。典型的な発作は、乳児痙攣(すなわち、ウエスト症候群)または多巣性ミオクロニー性発作のいずれかである(Archer et al.2006;Bahi-Buisson et al.2008b;Mei et al.2010)。一部の患者は、「長引く」全身性強直間代性事象(緊張性振動性収縮の後に、一連の痙攣を伴う間代期が続いて、反復的遠位ミオクロニー性ジャークに徐々に変換されることからなる)が2~4分間続く独特な発作パターンを示す。また、発作が、概して高度に多形性であること、そして多くの異なる発作型が、同じ患者で発生して、時間と共に発展し得ることも指摘されている。
国際的なレット症候群の患者のレジストリおよびデータベース(InterRett;Fehr et al.2013)に由来する86人の患者(77人の女性、9人の男性)のコホートから、発作が、1人の女性を除いて全てで発生したと報告された。発作は、3ヶ月齢までに患者の約90%で発生し、平均発症年齢は女性で7.3週(0.3~34.8週に及ぶ)、男性では僅かに早く6.4週(2.1~13週に及ぶ)であった。発作の制御は全体的に不十分であり、72人中52人(72%)の女性、および9人中8人(89%)の男性が、発作を毎日起こした(Fehr et al.2013)。
主にInternational CDKL5 Deficiency Disorder Database(ICDD、ここで「CDD」は、CDKL5欠乏症を表す)から得られたデータは、発作制御の同様の欠如を報告した(Mangatt et al.2016)。発作頻度に関する情報は、コホート調査の137/145人の患者について入手可能であった。95人(69.3%、95/137人)が発作を毎日経験しており、毎日の発作の平均頻度は1~21回に及んだ。毎日の発作の回数に関する情報を提供した人々(n=82)のうち、約3分の1が毎日少なくとも5回の発作を経験していた。
深刻な発達遅延
初期の重度のてんかん発作障害は、非常に限られた発達進行および顕著な筋緊張低下を伴う。CDKL5遺伝子異常のある患者は、生後数日間は正常であるが、その後、発作が始まる前であっても、不十分な哺乳力および不十分なアイコンタクトが挙げられる、不十分な発達能力の初期徴候を示すと報告されている。胎児の運動の低下が、母親をあてにして回顧的に報告されてきた(Archer et al.2006)。その後、目的のある手の使用の欠如、重度の発達遅延、および言語スキルの欠如が明らかとなる(Archer et al.2006;Bahi-Buisson et al.2008b;Elia et al.2008;Nemos et al.2009;Mei et al,2010;Neul et al.2010;Melani et al,2011)。患者の約3分の1は、最終的に歩くことができることとなる(Bahi-Buisson et al,2008b)。男性は、表現型スペクトルのより深刻な側にあり、運動獲得が事実上ない(Van Esch et al,2007;Sartori et al,2009;Melani et al,2011)一方、稀な女性患者は、ある程度の自立を達成し得、予想よりも優れた言語および運動マイルストーンを達成する(Archer et al,2006)。ほとんどの子供は、社会的相互作用がひどく損なわれており、かつ注視固定を欠いている(Guerrini,R and Parrini,E,2012)。
初期の重度のてんかん発作障害は、非常に限られた発達進行および顕著な筋緊張低下を伴う。CDKL5遺伝子異常のある患者は、生後数日間は正常であるが、その後、発作が始まる前であっても、不十分な哺乳力および不十分なアイコンタクトが挙げられる、不十分な発達能力の初期徴候を示すと報告されている。胎児の運動の低下が、母親をあてにして回顧的に報告されてきた(Archer et al.2006)。その後、目的のある手の使用の欠如、重度の発達遅延、および言語スキルの欠如が明らかとなる(Archer et al.2006;Bahi-Buisson et al.2008b;Elia et al.2008;Nemos et al.2009;Mei et al,2010;Neul et al.2010;Melani et al,2011)。患者の約3分の1は、最終的に歩くことができることとなる(Bahi-Buisson et al,2008b)。男性は、表現型スペクトルのより深刻な側にあり、運動獲得が事実上ない(Van Esch et al,2007;Sartori et al,2009;Melani et al,2011)一方、稀な女性患者は、ある程度の自立を達成し得、予想よりも優れた言語および運動マイルストーンを達成する(Archer et al,2006)。ほとんどの子供は、社会的相互作用がひどく損なわれており、かつ注視固定を欠いている(Guerrini,R and Parrini,E,2012)。
睡眠障害
CDKL5欠乏症のほぼ全ての患者は、睡眠障害(入眠困難、頻繁な覚醒、低い睡眠効率、急速眼球運動(REM)睡眠の低下、歯ぎしり、昼間の傾眠、および無呼吸(中枢性または閉塞性)によって特徴付けられる)を示す。睡眠障害は、根本的な神経障害に関連している可能性が高い一方、胃逆流、発作、およびAEDが、ある程度寄与している可能性がある(Hagebeuck et al,2012;Mangatt et al,2016)。
CDKL5欠乏症のほぼ全ての患者は、睡眠障害(入眠困難、頻繁な覚醒、低い睡眠効率、急速眼球運動(REM)睡眠の低下、歯ぎしり、昼間の傾眠、および無呼吸(中枢性または閉塞性)によって特徴付けられる)を示す。睡眠障害は、根本的な神経障害に関連している可能性が高い一方、胃逆流、発作、およびAEDが、ある程度寄与している可能性がある(Hagebeuck et al,2012;Mangatt et al,2016)。
夜の目覚めは、患者の半数以上が経験する、最もしつこく発生する睡眠問題である。夜の目覚めは、特に気がかりであり、親を混乱させるものである。というのも、多くの場合、不快な叫び声または大きな笑い声(loud laughing spells)を伴うからである(Bahi-Buisson et al 2008b、Mangatt et al 2016)。Mori,et alの研究では、CDKL5欠乏症の子供を世話することで、親の健康および家族の生活の質に及ぶ影響が評価された。データは、病原性CDKL5突然変異を有する子供をもつ192家族が2016年1月までにデータを提供した、国際CDKL5欠乏症データベースをソースとした。この介護者集団では、精神的健康がかなり損なわれ、そして特に、子供の睡眠問題の重症度の増大と関連していた(Mori et al,2017)。
重度の粗大運動能力障害
ICDDは、親からデータを収集して、粗大運動能力に関する統計を提供することができた。サンプルサイズは比較的小さく、親主導のデータであることに注意することが重要である。異なる17ヶ国からの116人の子供(女性102人、男性14人)のサンプルサイズ(年齢は、女性が4ヶ月齢~29歳(メジアン値は6歳)、男性が2歳~22歳8ヶ月(メジアン値は9歳2ヶ月)に及ぶ)に基づいて、粗大運動能力の所見は以下の通りであった。
・寝返る(rolling over):少女の約84%対少年の35%
・支えなしで座る:少女の55%対少年の23%
・這う(Crawling):少女のほぼ21%対少年の10%
・自立:少女のほぼ20%
・支えなしで歩く:少女のほぼ18.8%
・支えなしで走る:少女の8%
ICDDは、親からデータを収集して、粗大運動能力に関する統計を提供することができた。サンプルサイズは比較的小さく、親主導のデータであることに注意することが重要である。異なる17ヶ国からの116人の子供(女性102人、男性14人)のサンプルサイズ(年齢は、女性が4ヶ月齢~29歳(メジアン値は6歳)、男性が2歳~22歳8ヶ月(メジアン値は9歳2ヶ月)に及ぶ)に基づいて、粗大運動能力の所見は以下の通りであった。
・寝返る(rolling over):少女の約84%対少年の35%
・支えなしで座る:少女の55%対少年の23%
・這う(Crawling):少女のほぼ21%対少年の10%
・自立:少女のほぼ20%
・支えなしで歩く:少女のほぼ18.8%
・支えなしで走る:少女の8%
ほとんどの少年は、座る、立つ、移動する、そして歩くのに最大限のサポートを必要としたが、この研究では、3人の少年がサポートありで立つことを学び、その2人がサポートありで歩くことを学んだ。CDKL5欠乏症に冒された少年の数のため、サンプル数は非常に少なかった。しかしながら、過去2年間で、International Foundation for CDKL5 Research(IFCR)は、ほとんどの少年と比較して軽度に冒された少年を認識しており、何人かは、歩く、走る、そして登ることができることが報告されている。
平均余命が短縮される可能性が高い
CDKL5欠乏症の希少さに起因して、長期の予後および平均余命について、ほとんど知られていない。確認された患者のほとんどは18歳未満であるが、年長の子供および大人を確認することが、多くの場合、この年長集団において、乳幼児期の完全な成長記録および遺伝子検査の欠如の頻度が高いことに起因して、困難である。しかしながら、20代、30代、さらには40代でこの障害を抱えて生活していると確認された成人が数人いる。50代であると考えられる一卵性双生児が、欧州で生活している。しかしながら、CDKL5欠乏症のように複数の臓器系に影響を与えるあらゆる症状と同様に、てんかん症候群、ならびに重度の呼吸器感染症および消化器系の問題/失敗に寄与する他の要因に起因して、死亡の可能性が高いことに注意することが重要である(http://www.curecdkl5.org/)。
CDKL5欠乏症の希少さに起因して、長期の予後および平均余命について、ほとんど知られていない。確認された患者のほとんどは18歳未満であるが、年長の子供および大人を確認することが、多くの場合、この年長集団において、乳幼児期の完全な成長記録および遺伝子検査の欠如の頻度が高いことに起因して、困難である。しかしながら、20代、30代、さらには40代でこの障害を抱えて生活していると確認された成人が数人いる。50代であると考えられる一卵性双生児が、欧州で生活している。しかしながら、CDKL5欠乏症のように複数の臓器系に影響を与えるあらゆる症状と同様に、てんかん症候群、ならびに重度の呼吸器感染症および消化器系の問題/失敗に寄与する他の要因に起因して、死亡の可能性が高いことに注意することが重要である(http://www.curecdkl5.org/)。
英国のCDKL5患者擁護団体が参加している様々なソーシャルメディアソース由来の情報は、過去数年内に、肺炎による呼吸不全または消化管障害に関連する合併症のいずれかに主に起因して、何人かの低年齢児が亡くなっていることを示している。何人かの子供が予期せず亡くなっており、てんかんの予期せぬ突然死(SUDEP)に起因する可能性が最も高い。CDKL5欠乏症の患者は、頻繁な全身性強直間代発作に起因して、SUDEPのリスクが高くなる。
American Academy of Neurology(実践ガイドラインの要約:てんかんにおける予期せぬ突然死の発生率および危険因子(Practice Guideline Summary:Sudden Unexpected Death in Epilepsy Incidence Rates and Risk Factors)、2017年4月)に従えば:
・全身性強直間代発作(GTCS)の発生(対GTCS発生なし)が、2つのクラスII研究由来の証拠における中程度の信頼に基づいて、SUDEPリスクを増大させる可能性がある。
・GTCSの頻度が、SUDEPリスクの増大と関連している可能性が非常に高い(影響の大きさのために、中程度から高にアップグレードされた2つのクラスII研究に基づく)。SUDEPリスクは、3倍に増大する(1~2のGTCS頻度/年と比較して、>3のGTCS頻度/年)。
・過去1年以内に発作を起こすと、てんかん発作なしと比較して、過去5年間に発作を起こすのと同様に(1つのクラスI研究に基づく証拠において中程度の信頼)、SUDEPリスク(2つのクラスII研究に基づく証拠において中程度の信頼)が増大する可能性がある。
・全身性強直間代発作(GTCS)の発生(対GTCS発生なし)が、2つのクラスII研究由来の証拠における中程度の信頼に基づいて、SUDEPリスクを増大させる可能性がある。
・GTCSの頻度が、SUDEPリスクの増大と関連している可能性が非常に高い(影響の大きさのために、中程度から高にアップグレードされた2つのクラスII研究に基づく)。SUDEPリスクは、3倍に増大する(1~2のGTCS頻度/年と比較して、>3のGTCS頻度/年)。
・過去1年以内に発作を起こすと、てんかん発作なしと比較して、過去5年間に発作を起こすのと同様に(1つのクラスI研究に基づく証拠において中程度の信頼)、SUDEPリスク(2つのクラスII研究に基づく証拠において中程度の信頼)が増大する可能性がある。
CDKL5突然変異の1つを有すると一度に確認された推定1200人の患者がいる。それらの患者の何人が病理学的突然変異を有するかは知られておらず、現在世界中で様々なレジストリに含まれる患者は、約400人に過ぎない。これらのレジストリにおける多くの患者は、ソーシャルメディアの報告に基づいて、死亡している可能性が高く、他の患者は、2~17歳の範囲内に含まれない。この障害のある患者のあらゆる研究は、適切に支えられ(powered)、無作為化され、制御された研究(発作数の減少または応答する対象の割合(古典的に、ベースライン発作数から少なくとも50%の減少と定義される)が、主要な有効性エンドポイントである)を実行するのに十分な数の対象を登録することが難しいため、著しく妨げられる。これらの研究は、典型的に、200~400人の対象を登録しており、これは本質的に、世界中の資格がある対象の集団全体であろう。
将来の研究では、CGI-I等のこの特定の集団における処置効果全体を測定する主要エンドポイントを、最も臨床的に意味のあるエンドポイントをキャプチャする副次エンドポイントと共に、発作頻度に関連するエンドポイントに加えて、構築することとなる。
PCDH19
PCDH19遺伝子は、タンパク質、プロトカドヘリン19をコードしており、これは、中枢神経系内の細胞間の伝達を支持する分子のファミリの一部である。突然変異の結果として、プロトカドヘリン19は奇形である、その機能が低下する、または全く産生されない可能性がある。
PCDH19遺伝子は、タンパク質、プロトカドヘリン19をコードしており、これは、中枢神経系内の細胞間の伝達を支持する分子のファミリの一部である。突然変異の結果として、プロトカドヘリン19は奇形である、その機能が低下する、または全く産生されない可能性がある。
プロトカドヘリン19の異常な発現は、非常に可変的かつ難治性の発作、認知機能障害、および自閉的特性を伴う行動障害または社会障害を伴う。
PCDH19女性優位型小児てんかんは、米国において約15,000~30,000人の女性に影響を及ぼしている。この遺伝性疾患は、生後初期に始まる発作、ほとんどの場合、数週間続き得るクラスター焦点発作を伴う。
PCDH19遺伝子の突然変異は、低レベルのアロプレグナノロンと関連してきた。
プロトカドヘリン19(PCDH19)関連てんかんは、早期発症型クラスター発作、様々な程度の認知障害および感覚障害、ならびに精神障害および行動障害によって特徴付けられる深刻なてんかん症候群である(Depienne et al,2012a)。PCDH19関連てんかんは、National Institutes of Health Office of Rare Diseases Research(NIH-pcdh19関連女性限定てんかん)によって、希少な疾患として特徴付けられる。この障害は、X染色体上のプロトカドヘリン19をコードするPCDH19遺伝子の突然変異によって引き起こされる(Dibbens et al,2008;Depienne and LeGuern,2012b;Depienne et al,2009)。この突然変異がてんかんおよび知的障害の進行に寄与する機序は、十分に理解されていない。しかしながら、プロトカドヘリン19は、神経組織(例えば、海馬、大脳皮質、視床、扁桃体)内で強く発現され、かつシナプス伝達、および脳の発達中のシナプス結合の形成に関連しているようである、カルシウム依存性細胞間接着分子の膜貫通タンパク質である(Depienne et al,2014)。PCDH19関連てんかんは、遺伝的伝達の異常なX連鎖様式を有し、症状は主に女性に限定される(Depienne and LeGuern,2012b)。
この遺伝子突然変異の影響を受けた人々は、年齢を一致させた対照と比較して、内因性アロプレグナノロンレベルが低下していることが見出された。
PCDH19関連てんかんの臨床的特徴は、十分に特徴付けられてきた(Depienne and LeGuern,2012b;Higurashi et al,2013)。PCDH19関連てんかんのホールマーク特徴は、短い発作のクラスター(乳児期または幼児期早期(4~60ヶ月に及ぶ;発症の平均齢=12.9ヶ月)に始まる)、および様々な程度の認知障害である(Depienne and LeGuern,2012b;Higurashi et al,2013;www.pcdh19info.org;Specchio et al,2011)。発作の最初のクラスターの発症は通常、発熱(すなわち熱性発作)または免疫処置と同時に起こり、その後の発作は、熱性または無熱性であり得る。しかしながら、発熱は、発作を悪化させる虞がある(Depienne and LeGuern,2012b;Higurashi et al,2013;Marini et al,2010)。PCDH19-FPEの患者は、個々の発作を、クラスターおよび複数の発作型に加えて経験する虞がある。一部の患者において、おそらくプロゲステロンおよびアロプレグナノロンの内因性レベルの増大に起因して、思春期に達すると発作が改善する。
発作クラスターは、1~5分間続く短い発作によって特徴付けられ、多くの場合、怖がりの叫び声が先行する(Depienne and LeGuern,2012b;Higurashi et al,2013;Marini et al,2010)。これらのクラスターは、数日にわたって1日10回超発生する場合があり、発作クラスター間の時間は様々である(Depienne and LeGuern,2012b)。PCDH19関連てんかんの患者は、障害の過程にわたって1つまたは複数の発作型を経験する場合があり、全身性強直間代発作、強直発作、間代発作、および/または焦点発作が最も共通して見られる。また、頻度は低いが、欠神発作、脱力発作、およびミオクローヌスが発生する可能性もある(Depienne and LeGuern,2012b;Marini et al,2010;Scheffer et al,2008)。てんかん重積状態は、障害の過程において初期に発生する可能性がある。さらに、発作は、とりわけ乳児期および小児期において、処置に対して多くの場合難治性である。注目に値するのは、発作の頻度、および処置に対する耐性が、経時的に低下する傾向があり、一部の患者は、思春期において発作がなくなり、または成人期において単剤療法で維持されることである(Depienne et al,2012a;Specchio et al,2011;Scheffer et al,2008;Camacho et al,2012)。
PCDH19関連てんかんは、常にではないが、通常、認知障害を伴う。PCDH19関連てんかんの患者の最大75%が、境界域~重度に及ぶ認知障害を抱えていると推定されている(Depienne et al,2009;www.pcdh19info.org;Specchio et al,2011;Scheffer et al,2008)。子供の成長は通常、発作に続く退行を伴う正常な成長、退行のない正常な成長、および出産から成人期を通してずっと続く遅延の3つのコースの1つに従いる(www.pcdh19info.org)。認知障害は、発作の頻度、重症度と関連がないようである(Depienne et al,2012a;Specchio et al,2011)。
PCDH19関連てんかんは、種々の精神障害、特に自閉症または自閉症の特徴(患者の最大60%)、注意力欠陥多動性障害(ADHD)、行動障害、強迫性障害、または運動常同症、攻撃性、および不安を伴う場合もある(Depienne et al,2013;Marini et al,2010;www.pcdh19info.org;Scheffer et al,2008)。また、睡眠障害、発作時無呼吸、運動障害、筋緊張低下、言語遅延、感覚統合の問題、および自律神経障害が挙げらる他の神経学的異常が存在する場合がある(www.pcdh19info.org;Smith et al,2018)。
PCDH19遺伝子の突然変異が、2008年に、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞(EFMR)のある7つの大家族で初めて、そしてその後、ドラベット症候群(DS)と関連する特徴的な遺伝子突然変異(SCN1A)を示さない、DSと当初診断された個人で確認された(Dibbens et al,2008;Depienne LeGuern et al,2012b)。この障害は、DS等の他の早期発症てんかん性脳症と臨床的特徴を共有するが、病徴の明確な進展、およびPCDH19遺伝子の特定の遺伝子突然変異を伴う独特の障害である。PCDH19関連てんかんの発見以来、この疾患のかなりの数の患者が診断され、そしてPCDH19に関連する突然変異は、てんかん分野において2番目に関連性の高い遺伝子となっている(Depienne LeGuern et al,2012b;Higurashi et al,2013;Marini et al,2010)。
小児てんかんにおけるPCDH19の役割を発見する前は、多くの患者がDSと診断された。また、2つの障害において、いくつかの差異がある。男性が、DS集団において過剰に表れる(男性対女性の比率は2:1)。逆に、PCDH19突然変異を有する女性は、深刻に冒され、当該突然変異を有する男性は通常、発作および認知に関して、表現型が正常である(Depienne et al,2009)。発作のタイプの差異が挙げられる、2つの障害の臨床症状における付加的な差異も存在する(例えば、PCDH19関連てんかん患者において、ミオクローヌスおよび欠神発作が少ない)。また、PCDH19患者は、DSの患者と比較すると、発作発症の平均年齢が高齢であり、発作クラスターの発生率が高く、かつ光過敏性を欠いていることを示す(Trivisano et al,2016 and Steel 2017)。
プロトカドヘリン19(PCDH19)は、カドヘリンスーパーファミリ内の接着分子であり、中枢神経系(CNS)、特に脳内で高度に発現される。この遺伝子の突然変異がてんかんおよび知的障害の進行に寄与する機序は、十分に理解されていない。しかしながら、プロトカドヘリン19は、神経組織(例えば、海馬、大脳皮質、視床、扁桃体)内で強く発現され、かつシナプス伝達、および脳の発達中のシナプス結合の形成に関連しているようである、カルシウム依存性細胞間接着分子の膜貫通タンパク質である(Depienne et al,2009)。PCDH19関連てんかんは、遺伝的伝達の異常なX連鎖様式を有し、表現型は主に女性に限定され、保因者の男性は、概して影響を受けない(Depienne,LeGuern et al,2012b)。小児てんかんにおけるこの遺伝子の役割は、2008年に発見されただけである(Dibbens et al,2008)。当該文献において報告された271人のPCDH19変異個体の大規模な系統的レビューおよびメタ分析が最近公開され、この突然変異に起因する障害および典型的な表現型の結果の包括的なレビューが提供される(Kolc et al,2018)。
PCDH19関連てんかんの罹患率は、遺伝子の最近の発見、およびその、早期発症の小児てんかんへの寄与に起因して、ほとんど知られていない。トップダウンの集団ベースのアプローチでは、米国において、PCDH19関連てんかんの子供は約5,755人いると推定されている。この数は、活動性てんかん(Zack and Kobau 2017)の米国在住の470,000人(<18歳)の子供に由来し、そのうち約24.5%が、遺伝的病因によるてんかんを抱えていると考えられている(Trump et al,2016、Berg et al,2017、およびLindy et al,2018の非加重平均)。米国在住の遺伝性てんかんを抱える約112,800人の子供のうち、約5%が病原性PCDH19遺伝子突然変異に関連していると考えられている(Trump et al,2016およびLindy et al,2018の非加重平均)。この方法論的アプローチにも拘らず、PCDH19関連てんかんと正式に診断された子供の数は、上記の推定よりもかなり少ないと考えられている。米国に拠点を置く主要な患者支援団体PCDH19 Allianceは、PCDH19関連てんかんの正式に診断された個人の数が、世界中で約1,000人であると推定している。PCDH19の認識が限られていることに起因して、多くの個人が誤診されている、または遺伝子検査のアクセスもしくは償還(reimbursement)の欠如に起因して、診断されていないという仮説が立てられている。
PCDH19遺伝子突然変異の臨床症状
PCDH19遺伝子の突然変異の影響を受けた人々において、表現型のスペクトルは大きく、遺伝子型-表現型の相関関係が、これまで確立されていない。PCDH19は、典型的にはクラスターで発生する早期発症(約10ヶ月齢)発作によって大きく特徴付けられる。発作は典型的に、熱性疾患のトリガによって引き起こされる。所見は変動するが、思春期と相関する年齢期間にて発作が相殺されるようである(van Harssel et al,2013およびScheffer et al,2008)。発作の負担に加えて、PCDH19突然変異を有する罹患者はまた、重度の知的障害(Depienne et al,2009およびMarini et al,2010)および行動調節不全(Depienne et al,2011およびDibbens et al,2008)も経験する。PCDH19関連てんかんおよびドラベット症候群(DS)との一部の表現型重複があるが、各遺伝的てんかんのユニークな臨床症状を説明する多くの報告がある。PCDH19遺伝子が発見される前は、多くの患者がDSと診断された。実際、DSと診断されたSCN1A陰性患者の約25%がPCDH19陽性である可能性があると考えられている(Jonghe 2011)。この数字は、PCDH19関連てんかんの認識が高まるにつれて変化する可能性がある。
PCDH19遺伝子の突然変異の影響を受けた人々において、表現型のスペクトルは大きく、遺伝子型-表現型の相関関係が、これまで確立されていない。PCDH19は、典型的にはクラスターで発生する早期発症(約10ヶ月齢)発作によって大きく特徴付けられる。発作は典型的に、熱性疾患のトリガによって引き起こされる。所見は変動するが、思春期と相関する年齢期間にて発作が相殺されるようである(van Harssel et al,2013およびScheffer et al,2008)。発作の負担に加えて、PCDH19突然変異を有する罹患者はまた、重度の知的障害(Depienne et al,2009およびMarini et al,2010)および行動調節不全(Depienne et al,2011およびDibbens et al,2008)も経験する。PCDH19関連てんかんおよびドラベット症候群(DS)との一部の表現型重複があるが、各遺伝的てんかんのユニークな臨床症状を説明する多くの報告がある。PCDH19遺伝子が発見される前は、多くの患者がDSと診断された。実際、DSと診断されたSCN1A陰性患者の約25%がPCDH19陽性である可能性があると考えられている(Jonghe 2011)。この数字は、PCDH19関連てんかんの認識が高まるにつれて変化する可能性がある。
難治性てんかん
発作は、特に生後の早い段階で、PCDH19関連てんかんを抱える人々にとって大きな臨床的負担となる。発作の発症は、生後約8~12ヶ月で発生する(Marini et al,2010;Smith et al,2018)。この症状において、全身性発作および焦点発作の双方が報告されてきた(Smith et al,2018;Marini et al,2010;Specchio et al,2011)。また、頻度は低いが、欠神発作、脱力発作、およびミオクローヌスが発生する可能性もある(Depienne and LeGuern 2012b;Marini et al,2010;Scheffer et al,2008)。PCDH19発作のホールマーク特徴は、典型的にはクラスターで発生することであり、そして1~5分間続く短い発作によって特徴付けられ、多くの場合、怖がりの叫び声が先行する(Depienne and LeGuern,2012b;Higurashi et al,2013;Marini et al,2010)。これらのクラスターは、数日にわたって1日10回超発生する場合があり、発作クラスター間の時間は様々である(Depienne and LeGuern 2012b)。PCDH19関連てんかんの患者は、障害の過程にわたって1つまたは複数の発作型を経験する可能性がある。てんかん重積状態は、障害の過程において初期に発生する可能性がある。さらに、発作は、とりわけ乳児期および小児期において、処置に対して多くの場合難治性である。
発作は、特に生後の早い段階で、PCDH19関連てんかんを抱える人々にとって大きな臨床的負担となる。発作の発症は、生後約8~12ヶ月で発生する(Marini et al,2010;Smith et al,2018)。この症状において、全身性発作および焦点発作の双方が報告されてきた(Smith et al,2018;Marini et al,2010;Specchio et al,2011)。また、頻度は低いが、欠神発作、脱力発作、およびミオクローヌスが発生する可能性もある(Depienne and LeGuern 2012b;Marini et al,2010;Scheffer et al,2008)。PCDH19発作のホールマーク特徴は、典型的にはクラスターで発生することであり、そして1~5分間続く短い発作によって特徴付けられ、多くの場合、怖がりの叫び声が先行する(Depienne and LeGuern,2012b;Higurashi et al,2013;Marini et al,2010)。これらのクラスターは、数日にわたって1日10回超発生する場合があり、発作クラスター間の時間は様々である(Depienne and LeGuern 2012b)。PCDH19関連てんかんの患者は、障害の過程にわたって1つまたは複数の発作型を経験する可能性がある。てんかん重積状態は、障害の過程において初期に発生する可能性がある。さらに、発作は、とりわけ乳児期および小児期において、処置に対して多くの場合難治性である。
知的障害
PCDH19遺伝子が発見される前は、この症状がある少女は「精神遅滞がある女性のてんかん」(EFMR)と診断された。自閉症スペクトラム障害(ASD)および知的障害(ID)は、PCDH19突然変異を有する個人において75~80%に示される(Breuillard et al,2016;Smith et al,2018)。認知結果は非常に不均一であり、軽度~重度に及ぶ障害がある。IDは、全ての認知領域における低いスコアによって診断されてきたが、心の理論ではより大きな障害がある。てんかんの重症度とIDのレベルとの間に相関関係はなかった(Specchio et al,2011;Depienne et al,2011)。
PCDH19遺伝子が発見される前は、この症状がある少女は「精神遅滞がある女性のてんかん」(EFMR)と診断された。自閉症スペクトラム障害(ASD)および知的障害(ID)は、PCDH19突然変異を有する個人において75~80%に示される(Breuillard et al,2016;Smith et al,2018)。認知結果は非常に不均一であり、軽度~重度に及ぶ障害がある。IDは、全ての認知領域における低いスコアによって診断されてきたが、心の理論ではより大きな障害がある。てんかんの重症度とIDのレベルとの間に相関関係はなかった(Specchio et al,2011;Depienne et al,2011)。
行動調節不全
PCDH19遺伝子変異を有する罹患者では、行動および精神疾患併存がよく説明されている。これらの問題として、攻撃性、抑鬱気分、および精神病の特性が挙げられる。PCDH19変異体を有する271人の個人を対象とした大規模なメタ分析では、女性の60%、罹患モザイク男性(affected mosaic males)の80%、および9人のヘミ接合男性が、多動、自閉症の特徴、および強迫性挙動が共通して挙げられる精神的特徴を発症すると報告した(Kolc et al,2018)。さらに、行動障害および精神障害が、患者および介護者の主な懸念事項であることが一般的である。発作の負担は典型的に、年齢と共に減少するが、行動および精疾患併存は、生涯を通じて比較的変化しないままである。
PCDH19遺伝子変異を有する罹患者では、行動および精神疾患併存がよく説明されている。これらの問題として、攻撃性、抑鬱気分、および精神病の特性が挙げられる。PCDH19変異体を有する271人の個人を対象とした大規模なメタ分析では、女性の60%、罹患モザイク男性(affected mosaic males)の80%、および9人のヘミ接合男性が、多動、自閉症の特徴、および強迫性挙動が共通して挙げられる精神的特徴を発症すると報告した(Kolc et al,2018)。さらに、行動障害および精神障害が、患者および介護者の主な懸念事項であることが一般的である。発作の負担は典型的に、年齢と共に減少するが、行動および精疾患併存は、生涯を通じて比較的変化しないままである。
睡眠障害
睡眠調節不全もまた、PCDH19関連てんかんの共通する属性として報告されており、家族にとって大きな懸念事項の1つである。当該障害は、寝付く(falling)、かつ/または眠り続けるトラブルとして説明されてきた。睡眠障害は、53%(20/38人)の発端者において報告されており、主に、多くの子供があまりに早く目覚めて、睡眠に戻るのに苦労する睡眠持続障害不眠症として説明されている(Smith et al,2018)。発作活動が睡眠機能障害とどのように相関するかは知られておらず、その逆も同じである。
睡眠調節不全もまた、PCDH19関連てんかんの共通する属性として報告されており、家族にとって大きな懸念事項の1つである。当該障害は、寝付く(falling)、かつ/または眠り続けるトラブルとして説明されてきた。睡眠障害は、53%(20/38人)の発端者において報告されており、主に、多くの子供があまりに早く目覚めて、睡眠に戻るのに苦労する睡眠持続障害不眠症として説明されている(Smith et al,2018)。発作活動が睡眠機能障害とどのように相関するかは知られておらず、その逆も同じである。
PCDH19遺伝子およびタンパク質
PCDH19遺伝子は、X染色体の長(q)腕上の位置22.1にあり、そのコード配列は、6つのエクソンからなる。この遺伝子は、1148アミノ酸のタンパク質であるプロトカドヘリン19をコードしており、これは、プロトカドヘリンファミリのメンバーであり、細胞間相互作用において重要な役割を果たす。PCDH19が挙げられるプロトカドヘリンは、軸索誘導/ソーティング、神経突起自己回避、およびシナプス形成において重要な役割を果たす(Garret and Weiner 2009;Lefebvre et al,2012)。
PCDH19遺伝子は、X染色体の長(q)腕上の位置22.1にあり、そのコード配列は、6つのエクソンからなる。この遺伝子は、1148アミノ酸のタンパク質であるプロトカドヘリン19をコードしており、これは、プロトカドヘリンファミリのメンバーであり、細胞間相互作用において重要な役割を果たす。PCDH19が挙げられるプロトカドヘリンは、軸索誘導/ソーティング、神経突起自己回避、およびシナプス形成において重要な役割を果たす(Garret and Weiner 2009;Lefebvre et al,2012)。
PCDH19関連てんかん遺伝子変異の大部分は、エクソン1によってコードされるタンパク質の細胞外ドメインにおいて観察された。ミスセンス変異体が最も一般的であり(約45%)、フレームシフト(27%)、ナンセンス(20%)突然変異が続く(Kolc et al,2018)。
PCDH19関連てんかんは、X連鎖疾患であり、逆説的に、PCDH19遺伝子の点突然変異を有する女性は、深刻な影響を受けるが、伝達性の男性(transmitting males)はそうでもない。通常、ほとんどのX連鎖優性障害において、男性は女性よりも重症であり、子宮内で死亡することが多い。遺伝が決定される大規模な一連の症例において、PCDH19突然変異の半分は新規に発生し、半分は、健康であり、かつ発作または認知障害の証拠がない父親から遺伝した(Depienne et al,2012a;Depienne et al,2009)。PCDH19突然変異の発現は、高度に可変的であり、ほとんど影響を受けない人もいれば、重度の疾患を示す人もいる。突然変異を有する一卵性双生児でさえ、発作の頻度および認知障害の程度にばらつきがあり得る(Higurashi et al,2013)。
この異常な伝達様式について、いくつかの仮説的な機序があり、Y染色体上の代償性プロトカドヘリン遺伝子の存在、または細胞干渉が挙げられる(Depienne et al,2012a;Depienne et al,2009)。後者に関しては、突然変異がある場合、2つの細胞集団が発生し得、一方は突然変異PCDH19を有し、もう一方は正常な遺伝子を有する。この天然のモザイクは、正常な脳機能に害を及ぼす可能性がある。男性は、1つのX染色体および1コピーのPCDH19遺伝子しか有していないため、突然変異の事象において、単一の均一な細胞集団を有することとなり、脳細胞に害を及ぼすことはないと思われる。非モザイク半接合の男性が、PCDH19関連てんかんの表現型を示すという事実は、PCDH19タンパク質がヒトにおいて必須でないかもしれないことを示唆している。
満たされていない治療上の必要性
PCDH19関連てんかん冒された個人にとっての、明確かつ重要な満たされていない医学的ニーズが残されている。今日まで、この特定の患者集団用の承認された薬物または治療法は示されていない。個人は現在、確立されたいかなる標準治療もなしに、種々の抗てんかん薬(AED)で処置されている。さらに、一部の抗発作薬は、重大な負の副作用があり、行動等の他の結果を悪化させる。したがって、発作を効果的に制御すると同時に、他の神経精神障害を潜在的に補助することができる、安全な、耐久性のある薬物が必要とされている。
PCDH19関連てんかん冒された個人にとっての、明確かつ重要な満たされていない医学的ニーズが残されている。今日まで、この特定の患者集団用の承認された薬物または治療法は示されていない。個人は現在、確立されたいかなる標準治療もなしに、種々の抗てんかん薬(AED)で処置されている。さらに、一部の抗発作薬は、重大な負の副作用があり、行動等の他の結果を悪化させる。したがって、発作を効果的に制御すると同時に、他の神経精神障害を潜在的に補助することができる、安全な、耐久性のある薬物が必要とされている。
発作制御の向上の必要性
多くのAEDが利用可能であるにも拘らず、その治療効果は限られており、当該患者集団において非常に可変的である。Lotte et alは、PCDH19関連てんかんの58人の女性におけるAEDの有効性を遡及的にレビューした。結果を図1に示す。クロバザムによる適度な有効性が報告されているにも拘らず、多くの人が発作を経験し続けて、適切に処置されないままである。
多くのAEDが利用可能であるにも拘らず、その治療効果は限られており、当該患者集団において非常に可変的である。Lotte et alは、PCDH19関連てんかんの58人の女性におけるAEDの有効性を遡及的にレビューした。結果を図1に示す。クロバザムによる適度な有効性が報告されているにも拘らず、多くの人が発作を経験し続けて、適切に処置されないままである。
また、他の複数の報告では、大多数のPCDH19関連てんかん患者が、制御不能な難治性発作を経験していると記載されている。38人のコホートにおける発端者の58人(58%)は、3つ以上の発作薬に対して難治性のままであった(Smith et al,2018)。さらに、最近の研究では、271人の発端者のうち、発作が「制御された」のは発端者17人のみであると記載されている(Kolc et al,2018)。
現在、PCDH19関連てんかん用に承認された抗てんかん薬(AED)はないため、当該患者集団において、満たされていない大きなニーズが残されている。
PCDH19関連てんかんの最初の数年の間、発作クラスターは頻繁かつ重篤であり、適切な処置にも拘らず、存続して、最終的には処置難治性となる場合がある(Higurashi et al,2013)。多くの利用可能なAEDがあるにも拘らず、PCDH19関連てんかん患者において発作の一貫した制御を提供する現在利用可能なものはない。Higurashiおよび同僚らは、PCDH19関連てんかん患者におけるAEDの有効性を調査した(Higurashi et al,2013)。著者らは、とりわけ、強いクラスター発作を経験する子供において、カルバマゼピンの効力が非常に低いことを指摘した。ミダゾラム(当該患者において発作を制御することができる)の減量または中止の後、発作の再発、そして時折、発作の悪化が観察された。フェニトイン/ホスフェニトインまたはフェノバルビタール等の他のAEDは、一過性の効果しか示さなかった。また、Smith et al.は、患者のレジストリに集められたPCDH19関連てんかんの患者38人のコホートを報告した。これらの患者のうち、30人(79%)は、多くは3AED以上であったにも拘らず、発作が制御されなかったことを示す(Smith et al,2018)。これらの理由により、PCDH19関連てんかん患者の発作制御を維持することができる、新規の作用機序および副作用プロファイルの向上を備えた新しいAEDが必要とされている。
ゆえに、異なったジェネリックてんかんであるPCDH19関連てんかんについて満たされていない医療ニーズがある。本明細書中で開示される製剤および方法は、この必要性を満たし得る。
本明細書中で開示される方法に加えて、ガナキソロンが、PCDH19関連てんかんに関連する精神神経障害、行動障害、および睡眠障害にもプラスの作用を及ぼす可能性がある。これらの個人が直面する様々な病徴に関連する多モード作用を提供し得る可能性のある薬物処置が、現在の標準治療に対する治療上の向上となるであろう。そのような処置は、本発明の範囲内にあろう。
PCDH19関連てんかん患者におけるステロイド合成の引下げ
内因性ニューロステロイドは、脳活動の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。最近の2つの報告では、PCDH19遺伝子突然変異の影響を受けた人々において内因性ニューロステロイドの産生が低下するという説得力のある証拠が提供された。
内因性ニューロステロイドは、脳活動の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。最近の2つの報告では、PCDH19遺伝子突然変異の影響を受けた人々において内因性ニューロステロイドの産生が低下するという説得力のある証拠が提供された。
Tan et al.は、この現象を報告した最初のグループであった。彼らは、PCDH19関連てんかんに冒された人々の原発性皮膚線維芽細胞、および年齢が合う対照について、遺伝子発現分析を実行した。彼らは、AKR1C1-3遺伝子が、対照と比較して、有意に調節不全であることを報告した。当該遺伝子は、アロプレグナノロンの生成を担うステロイドホルモン代謝酵素の生成に重要であることが知られている。この遺伝子発現の結果は、血中アロプレグナノロンの分析的評価によってさらに確認された(Tan et al,2015)。
Tan et al.の発見は、Trivisano et alが、12人のPCDH19患者において、アロプレグナノロンが挙げられる種々のニューロステロイドの血中レベルについて報告し、そして当該レベルを、年齢が合う対照と比較したときに、さらに支持された。全体的に、遺伝子突然変異の影響を受けた人々において、ステロイド合成の引下げが見出された(Trivisano et al,2017)。
したがって、プレグネノロンニューロステロイドの投与は、アロプレグナノロン欠乏症の影響を最小限に抑えるのに役立ち得る。
ドラベット症候群
ドラベット症候群は、1978年に記載された希少遺伝性てんかん性脳症である。これは、それ以外の点では健康な乳児において、生後1年以内に始まる。1989年以前は、この症候群は、多形性発作を伴うてんかん、乳児多形性てんかん(PMEI)、または乳児重症ミオクロニー性てんかん(SMEI)として知られていた。当該疾患は乳児期に始まるが、生涯にわたる。
ドラベット症候群は、1978年に記載された希少遺伝性てんかん性脳症である。これは、それ以外の点では健康な乳児において、生後1年以内に始まる。1989年以前は、この症候群は、多形性発作を伴うてんかん、乳児多形性てんかん(PMEI)、または乳児重症ミオクロニー性てんかん(SMEI)として知られていた。当該疾患は乳児期に始まるが、生涯にわたる。
当該症候群を患う人々の約80%が、遺伝子突然変異を有し(SCN1Aが最も頻度が高い)、これは、脳内のイオンチャネルが機能する経路において問題を引き起こす。ドラベット症候群の患者の約95%は、新規のヘテロ接合突然変異を有しており、このことは、多くのきょうだいおよび親の非罹患状態を説明する。
最初の発作は、多くの場合、発熱を伴い、そして強直間代発作、または半身の間代性運動を伴う発作であり得る。発作は、ほとんどの場合、難治性である。ほとんどの子供は、ある程度の発達障害を発症し、そして当該症候群に関連する他の症状がある。乳児は、発作が始まった時点では正常に成長しており、磁気共鳴画像法(MRI)および脳波(EEG)検査もまた、乳児期において正常である。
生後初期の発作は、多くの場合、長く続き(2分超続く)、または反復的であり、てんかん重積状態をもたらす虞がある。ドラベット症候群の子供は、多くの異なる発作型:ミオクロニー性発作、強直間代発作、欠神発作または非典型的欠神発作、脱力発作、部分発作、非痙攣性てんかん重積状態を発症する可能性がある。ミオクロニー性発作は、ドラベット症候群の子供の85%において、1~5歳の間に現れる。
発作は、発熱なしで起こる。しかしながら、これらの子供は、感染症に非常に敏感であり、疾病または発熱がある場合、発作を起こすことがよくある。発作は、感染症が原因ではない体温の僅かな変化、例えば、温かい、もしくは熱いお風呂の水、または暑い天気によってトリガされる場合もある。多くの子供は、光過敏性発作がある。感情的なストレスまたは興奮もまた、一部の子供において、発作をトリガする可能性がある。
子供は通常、初期の頃は正常に成長する。2歳を過ぎると、成長マイルストーンを失う場合があり、または年を取るのと同じほどの速さでは発達せず、かつ発作が増える。子供において、発作の頻度と、てんかん重積状態が発生する頻度と、発育遅延の程度との間に、相関があるようである。6歳前後では、一部の子供において、認知問題が安定し、または向上し始める場合がある。しかしながら、ドラベット症候群のほとんどの子供は、持続するある程度の発達障害を抱えている。
想像され得る他の問題として:運動の緊張(motor tone)の低下(足の痛みの問題の原因となる虞がある)、不安定な歩行(かがみ歩行をする場合もある)、慢性感染、低い液性免疫、成長および栄養の問題(自律神経系の問題)、ならびに行動または発達の問題(自閉症スペクトラム障害等)が挙げられる。
LGS
レノックス・ガストー症候群(LGS)は、てんかんの重症型である。発作は通常、4歳よりも前に始まる。発作型は患者間で異なるが、強直性、脱力性、非典型的欠神性、およびミオクロニー性が挙げられる。頻繁な発作の期間が、短い、比較的発作のない期間と混在する場合がある。
レノックス・ガストー症候群(LGS)は、てんかんの重症型である。発作は通常、4歳よりも前に始まる。発作型は患者間で異なるが、強直性、脱力性、非典型的欠神性、およびミオクロニー性が挙げられる。頻繁な発作の期間が、短い、比較的発作のない期間と混在する場合がある。
LGSのほとんどの子供は、知的機能または情報処理のある程度の障害を、発達遅延および行動障害と共に経験する。レノックス・ガストー症候群は、脳奇形、周産期窒息、重度の頭部損傷、中枢神経系感染、および遺伝性の変性条件または代謝条件によって引き起こされ得る。症例の30~35%において、原因が見出され得ない。LGSの多くの症例では、臨床的に診断に関連する遺伝子突然変異があった。これらとして、レット症候群における既知の脳症てんかん遺伝子、CNTNAP1、XP22.33、SCN2A、GABR3、Shank2、Shank3、および他の、LGS型の臨床てんかんに関連する遺伝的状態が挙げられ得る。
LSGの患者、およびLGS症状に臨床的に類似する難治性てんかんの他の遺伝的症状のある患者は、折々、プレドニゾンまたは副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)のようなコルチコステロイドのクラスで処置され、かつこれに応答性であった。
LGSの非変性遺伝子型または特発性屈折(idiopathic refractive)症例は、本明細書中に記載されるニューロステロイド処置に応答する可能性がある。
CSWS
睡眠期持続性棘波(CSWS)が、2~12歳の間に発作と共に始まる;4~5歳でのピークは、徐波睡眠中のEEG持続性棘波を、通常、発作の発症から1~2年有する(22)。男性(62%)が優位を示し、患者の最大3分の1が、異常な精神状態を示す。臨床症状には、3つの進化ステージが含まれる。
睡眠期持続性棘波(CSWS)が、2~12歳の間に発作と共に始まる;4~5歳でのピークは、徐波睡眠中のEEG持続性棘波を、通常、発作の発症から1~2年有する(22)。男性(62%)が優位を示し、患者の最大3分の1が、異常な精神状態を示す。臨床症状には、3つの進化ステージが含まれる。
CSWS以前の第1ステージ:稀な夜間運動焦点発作、頻繁な片麻痺性てんかん重積状態、欠神発作、脱力発作、複雑焦点発作、および全身性強直間代発作が発生する。
CSWSの第2ステージ:発作がより頻繁かつ複雑になり、典型的な、またはより頻繁な非典型的欠神、ミオクロニー性欠神、欠神てんかん重積状態、希少脱力または間代発作、および焦点単純認知障害発作または部分的複雑認知障害発作(通常、EEGのCSWS状態中の夜間)、ならびにいくつかの二次全身性強直間代発作または一次全身性強直間代発作。強直発作は起こらない。顕著な精神運動低下および行動異常、ならびにウェルニッケ型または全体的な言語退行が、EEGおよび脳磁図(MEG)研究でのシルビウス皮質の局在化と共に発生する。
第3ステージ(数ヶ月~通常2~10年後)は、CSWSおよび発作の寛解、ならびに全般的な改善、CSWSパターンの正常化、ならびに残存する言語困難または他の学習困難を伴う。
自閉症の遺伝学およびてんかんの遺伝学、とりわけ主にGrin2AまたはGrin2Bとの新しい遺伝的重複が指摘されてきた。多くは試験に対して特発的であるかもしれない。
乳児期早期てんかん性脳症
乳児期早期てんかん性脳症は、新生児を襲う遺伝病である。これは、発作によって特徴付けられる。乳児は主に、強直発作(体の筋肉、一般的には背中、脚、および腕の筋肉の硬化を引き起こす)を抱えるが、部分発作、そして稀に、ミオクロニー性発作(上半身、腕、または脚のジャークまたは痙攣を引き起こす)を経験する場合もある。症状の発現が、1日に100回を超える場合がある。
乳児期早期てんかん性脳症は、新生児を襲う遺伝病である。これは、発作によって特徴付けられる。乳児は主に、強直発作(体の筋肉、一般的には背中、脚、および腕の筋肉の硬化を引き起こす)を抱えるが、部分発作、そして稀に、ミオクロニー性発作(上半身、腕、または脚のジャークまたは痙攣を引き起こす)を経験する場合もある。症状の発現が、1日に100回を超える場合がある。
てんかん重積状態(SE)
てんかん重積状態(SE)は、てんかん患者が5分超続く発作を、または5分間に複数回の発作を経験し、発作の間に回復することのない深刻な発作障害である。場合によっては、痙攣発作は、数日または数週間続くこともある。てんかん重積状態は、緊急治療室内で従来の抗痙攣薬により処置される。ベンゾジアゼピン(BZ)等のGABAA受容体モジュレータが、第1選択処置である。BZ単独に応答しない患者は通常、BZと組み合わせて麻酔薬またはバルビツラートで処置される。ベンゾジアゼピンおよび少なくとも1つの付加的な抗てんかん薬で処置されたてんかん重積状態の患者の約23~43%は、処置に応答せず、難治性とみなされている(Rossetti,A.O.and Lowenstein,D.H.,Lancet Neurol.(2011)10(10):922-930)。現在、これらの患者にとって良好な処置選択肢はない。難治性てんかん重積状態(RSE)患者の死亡率は高く、ほとんどのRSE患者は、RSE以前の臨床状態に戻らない。SEで入院した患者の約15%は、超難治性SE(SRSE)と言われるRSE患者のサブグループに属し、患者は、麻酔療法の開始から24時間以上の後に、発作が継続または再発した。SRSEは、高い死亡率および罹患率を伴う(Shorvon,S.,and Ferlisi,M.,Brain,(2011)134(10):2802-2818)。
てんかん重積状態(SE)は、てんかん患者が5分超続く発作を、または5分間に複数回の発作を経験し、発作の間に回復することのない深刻な発作障害である。場合によっては、痙攣発作は、数日または数週間続くこともある。てんかん重積状態は、緊急治療室内で従来の抗痙攣薬により処置される。ベンゾジアゼピン(BZ)等のGABAA受容体モジュレータが、第1選択処置である。BZ単独に応答しない患者は通常、BZと組み合わせて麻酔薬またはバルビツラートで処置される。ベンゾジアゼピンおよび少なくとも1つの付加的な抗てんかん薬で処置されたてんかん重積状態の患者の約23~43%は、処置に応答せず、難治性とみなされている(Rossetti,A.O.and Lowenstein,D.H.,Lancet Neurol.(2011)10(10):922-930)。現在、これらの患者にとって良好な処置選択肢はない。難治性てんかん重積状態(RSE)患者の死亡率は高く、ほとんどのRSE患者は、RSE以前の臨床状態に戻らない。SEで入院した患者の約15%は、超難治性SE(SRSE)と言われるRSE患者のサブグループに属し、患者は、麻酔療法の開始から24時間以上の後に、発作が継続または再発した。SRSEは、高い死亡率および罹患率を伴う(Shorvon,S.,and Ferlisi,M.,Brain,(2011)134(10):2802-2818)。
早期重症てんかん発作
初期の重度のてんかん発作障害は、非常に限られた発達進行および顕著な筋緊張低下を伴う。
初期の重度のてんかん発作障害は、非常に限られた発達進行および顕著な筋緊張低下を伴う。
脆弱X症候群(FXS)
脆弱Xは、学習障害および認知障害が挙げられる様々な発達問題によって特徴付けられる遺伝的症状である。
脆弱Xは、学習障害および認知障害が挙げられる様々な発達問題によって特徴付けられる遺伝的症状である。
ニューロステロイド
内因性ニューロステロイドは、脳活動の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。ニューロステロイドは、脳環境の変化に応じて脳の変化を迅速に制定(enact)する能力を有する。ニューロステロイドは、遺伝子転写を調節する古典的なステロイドホルモン受容体との相互作用がなく、主にニューロン膜受容体およびイオンチャネルとの相互作用によって、脳の興奮性を調節する。
内因性ニューロステロイドは、脳活動の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。ニューロステロイドは、脳環境の変化に応じて脳の変化を迅速に制定(enact)する能力を有する。ニューロステロイドは、遺伝子転写を調節する古典的なステロイドホルモン受容体との相互作用がなく、主にニューロン膜受容体およびイオンチャネルとの相互作用によって、脳の興奮性を調節する。
ニューロステロイドは、ステロイド分子の化学構造に応じて、GABAA受容体機能の正または負のレギュレータとなり得る(Pinna and Rasmussen,2014、Reddy,2003)。GABAA受容体は、CNSにおけるシナプス抑制の大きな役割を媒介する。構造的に、GABAA受容体は、塩素イオンチャネルを形成する5つのタンパク質サブユニットのヘテロペンタマーである。サブユニットには7つの異なるクラスがあり、そのうちのいくつかは、複数の相同変異体(α1~6、β1~3、γ1~3、σ1~3、δ、ε、θ)を有し、ほとんどのGABAA受容体は、α、β、およびγ、またはδサブユニットで構成される。神経伝達物質GABAは、塩素イオンチャネルの開口部を活性化して、塩素イオンの流入、および引き続いて起こる過分極を可能にする。GABAA受容体は、興奮性神経伝達によって生じる脱分極を回避することによって、活動電位の発生を妨げる。GABA受容体を介して媒介される抑制性神経伝達には、シナプス(一過性)抑制およびシナプス外(持続性)抑制の2種類がある。ニューロステロイドは、シナプスおよびシナプス外の双方のGABAA受容体を調節することによって、一過性電流および持続性電流の双方を増強する。一過性抑制は、シナプス前のGABA作動性のニューロン間の軸索末端からの、ミリモル濃度のGABAの断続的放出による、シナプスでのγ2含有受容体の活性化に起因する。対照的に、持続性抑制は、GABAトランスポータによる再取込みを逃れた低レベルの周囲GABAによるシナプス間隙の外側のδ含有シナプス外受容体の継続的な活性化によって媒介される。持続性抑制は、興奮性のベースラインを設定することによって、海馬の興奮性を制御する上でユニークな役割を果たす(Reddy 2010)。
ガナキソロン等のニューロステロイドは、GABAA受容体の強力な正のアロステリックモジュレータである(Akk et al,2009)。ニューロステロイドが、GABA受容体によって媒介されるGABA誘発応答を増強するという最初の観察は、1984年にアルファキソロンで報告された(Harrison and Simmonds,1984)。ニューロステロイドのこの調節作用は、α-およびβ-サブユニットの膜貫通ドメイン内に位置するGABAA受容体上の個別の部位への結合によって生じる(Hosier et al,2007;Hosier et al,2009)。ニューロステロイド用の結合部位は、GABA、ベンゾジアゼピン、バルビツラートとは異なる。ニューロステロイド結合部位の正確な位置は現在知られていないが、α-サブユニットのM1ドメイン内の位置241にて高度に保存されたグルタミンが、ニューロステロイド調節において重要な役割を果たすことが示されてきた(Hosie et al,2009)。また、結合部位に加えて、ニューロステロイドとベンゾジアゼピンとの間には、GABAA受容体とのそれぞれの相互作用に差異がある。ニューロステロイドは、ほとんどのGABAA受容体アイソフォームを調節する一方、ベンゾジアゼピンは、γ2サブユニットを含有し、α4-またはα6-サブユニットを含有しないGABAA受容体にのみ作用する(Lambert et al,2003;Reddy、2010)。特定のαサブユニットは、ニューロステロイドの有効性に影響する場合があるが、γサブユニットタイプは、GABAA受容体のニューロステロイド調節についての有効性および効力の双方に影響を及ぼす場合がある(Lambert et al,2003)。
最近の研究では、GABAA受容体上の少なくとも3つのニューロステロイド結合部位の存在が示されている:1つは、アロプレグナノロンによるGABA誘発電流のアロステリック増強用、1つは、アロプレグナノロンによる直接的活性化用、そして1つは、低(nM)濃度での硫酸プレグナノロン等の硫酸化ニューロステロイドのアンタゴニスト作用用である(Lambert et al,2003;Hosie et al,2007)。GABAA受容体クロリド電流のニューロステロイド増強は、チャネルオープン頻度およびチャネルオープン期間の双方の増大を通じて生じる(Reddy,2010)。ゆえに、ニューロステロイドは、大量の塩化物イオンの流入を可能にするGABAA受容体クロリドチャネルの開口の見込みを大幅に増強することによって、抑制性GABA作動性伝達の増強を促進する。これらの作用は、ニューロステロイドの生理的濃度にて生じる。ゆえに、内因性ニューロステロイドのレベルは、GABAA受容体の機能を継続的に調節する(Reddy,2010)。
シナプス外δサブユニット含有GABAA受容体は、ニューロステロイドに対する感受性の増大を示し、これは、持続性抑制における主要な調節的役割を示唆している(Wohlfarth et al.,2002)。δサブユニットを含有するGABAA受容体は、GABA応答のニューロステロイド誘導増強に対してより感受性である(Stell et al,2003)。δサブユニットを欠くマウスは、ニューロステロイドに対する感受性の劇的な低下を示す(Mihalek et al,1999)。δ-サブユニットは、ニューロステロイド結合部位に寄与しないが、ニューロステロイドが受容体に結合した後に、ニューロステロイド作用のトランスダクションを増強するようである。δサブユニットを含有するGABAA受容体の脱感作度は低く、細胞外空間において周囲濃度のGABAによって活性化される持続性GABAA受容体電流の媒介が促進される。持続性GABAA受容体電流は、ニューロンの安定した阻害を引き起こし、そしてその興奮性を引き下げる。GABAは、δ含有GABAA受容体のアゴニストであるが、たとえ高い親和性で結合しても、有効性が比較的低い(Glykys and Mody,2007)。ゆえに、ニューロステロイドは、飽和GABA濃度の存在下でも、δ含有GABAA受容体によって生成される電流を著しく高めることができる。ニューロン活性中に、シナプス周囲δサブユニット含有GABA受容体およびシナプス外δサブユニット含有GABAA受容体と相互作用することができる、活性GABA作動性介在ニューロンからのGABAの実質的な放出があることが予想される。全体として、ニューロステロイドのロバストな作用は、シナプスおよびシナプス周囲GABAA受容体/シナプス外GABAA受容体の双方に及ぼす作用に起因する可能性が高い(Reddy,2010)。
プレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドは、麻酔薬、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗振戦薬、自閉症行動の処置薬、および抗痙攣薬として有用な化合物のクラスである。当該化合物は、非常に低い水溶性を特徴としており、これにより製剤形態の選択肢が限られる。本発明は、経口的かつ非経口的に生物が利用可能なプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドのナノ粒子製剤を提供する。
プレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドの注射可能な製剤は、当該化合物が、麻酔等の経口投与が除外される臨床的適応(clinical indication)に、そして特に活動性発作の緊急処置に使用されるので、特に所望される。
本開示は、注射可能なナノ粒子ニューロステロイド製剤を含む。
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドは、それぞれ、式IAの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、-CH2A、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり;
Aは、ヒドロキシル、O、S、NR11、または場合によっては置換されている窒素含有5員ヘテロアリール、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルであり;
R11は、-H2または-HR12であり;
R12は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシである。
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、-CH2A、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり;
Aは、ヒドロキシル、O、S、NR11、または場合によっては置換されている窒素含有5員ヘテロアリール、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルであり;
R11は、-H2または-HR12であり;
R12は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシである。
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドは、それぞれ、式IAの化合物であってよく、式中、
XはOであり;
R1は、水素、-CH3、-CH2OH、1H-イミダゾール-1-イル、1-オキシドキノリン-6-イルオキシル、および4-シアノ-1H-ピラゾール-1’-イルである。
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルである。
XはOであり;
R1は、水素、-CH3、-CH2OH、1H-イミダゾール-1-イル、1-オキシドキノリン-6-イルオキシル、および4-シアノ-1H-ピラゾール-1’-イルである。
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルである。
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドは、それぞれ、式IBの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり;
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R8は、水素もしくはアルキルであり、R9はヒドロキシルであり;または
R8およびR9は、一緒になってオキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルである。
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり;
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R8は、水素もしくはアルキルであり、R9はヒドロキシルであり;または
R8およびR9は、一緒になってオキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルである。
式IAおよび式IBの化合物として、例えば、アロプレグナノロン、ガナキソロン、アルファキサロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、プレグナノロン、アセブロコール、またはテトラヒドロコルチコステロン、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドはまた、それぞれ、式IIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、-CH2A、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり;
Aは、ヒドロキシル、O、S、NR11、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルであり;
R11は、-H2または-HR12であり;
R12は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシである。
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、-CH2A、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり;
Aは、ヒドロキシル、O、S、NR11、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルであり;
R11は、-H2または-HR12であり;
R12は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシである。
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドはまた、それぞれ、式IIIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、-CH2A、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり;
Aは、ヒドロキシル、O、S、NR11、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルであり;
R11は、-H2または-HR12であり;
R12は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシである。
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、-CH2A、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり;
Aは、ヒドロキシル、O、S、NR11、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルであり;
R11は、-H2または-HR12であり;
R12は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシである。
ガナキソロン
ガナキソロン(CAS登録番号38398-32-2、3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-プレグナン-20-オン)(GNX)は、希少小児発作障害、例えば、プロトカドヘリン(PCDH)19女性優位型てんかん(PCDH19女性限定てんかんとしても知られている)、サイクリン依存性キナーゼ様5(CDKL5)突然変異に関連するてんかん(DCKL5欠乏症)、およびレノックス・ガストー症候群に用いられる抗てんかん薬(AED)として調査中の新しい化学物質であり、ドラベット症候群、エンジェルマン症候群、てんかん重積状態、ならびに精神神経障害および行動、例えば、脆弱X症候群(FXS)、産後鬱病、月経前不快気分障害、ならびに他の気分または運動障害における付加的な潜在的ユーティリティがある。
ガナキソロン(CAS登録番号38398-32-2、3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-プレグナン-20-オン)(GNX)は、希少小児発作障害、例えば、プロトカドヘリン(PCDH)19女性優位型てんかん(PCDH19女性限定てんかんとしても知られている)、サイクリン依存性キナーゼ様5(CDKL5)突然変異に関連するてんかん(DCKL5欠乏症)、およびレノックス・ガストー症候群に用いられる抗てんかん薬(AED)として調査中の新しい化学物質であり、ドラベット症候群、エンジェルマン症候群、てんかん重積状態、ならびに精神神経障害および行動、例えば、脆弱X症候群(FXS)、産後鬱病、月経前不快気分障害、ならびに他の気分または運動障害における付加的な潜在的ユーティリティがある。
ガナキソロンの構造式は、以下の通りである:
ガナキソロンは、中枢神経系(CNS)内のγ-アミノ酪酸タイプA(GABAA)受容体の内因性アロステリックモジュレータである内因性ニューロステロイドアロプレグナノロンの3β-メチル化合成類似体である。ガナキソロンは、アロプレグナノロンと同じコア化学構造を有するが、核ホルモン受容体にて活性な実体に戻る変換を防ぐように設計された3βメチル基が追加されることによって、不所望のホルモン作用の機会が排除される一方、ニューロステロイドの生体利用性が高まり、かつその所望されるCNS活性が維持される。
アロプレグナノロンと同様に、ガナキソロン(神経活性ステロイド)は、中枢神経系(CNS)内でγ-アミノ酪酸タイプA(GABAA)受容体をアロステリックに調節することによって、動物において強力な抗てんかん活性、抗不安活性、鎮静活性、および催眠活性を示す。ガナキソロンは、ベンゾジアゼピン部位とは異なる部位にてシナプスおよびシナプス外のGABAA受容体を活性化する際に、アロプレグナノロンに匹敵する効力および作用を有する。
ガナキソロンは、クラスに固有の結合部位にてシナプスおよびシナプス外の双方のGABAA受容体と相互作用することによって、機能する。シナプスの外側では、ガナキソロンが細胞膜中に吸収されて拡散して、シナプス外GABAA受容体を活性化して、過興奮したニューロンを落ち着かせるGABA抑制シグナルの一定の、またはトーナルな調節を実現する。
ガナキソロンは、抗痙攣活性があり、そして、例えば、てんかんおよび他の中枢神経系障害の処置に有用である。
ガナキソロンは、水に不溶性である。95%アルコール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール中の溶解度は、それぞれ13mg/mL、3.5mg/mL、および3.1mg/mLである。
ガナキソロンは、肝臓酵素のCYP3Aファミリによって主に代謝されるが、肝臓の代謝に基づく相互作用は、ケトコナゾール等の他の薬物によるCYP3A4/5の誘導または阻害によって引き起こされる相互作用に限定される。
インビトロでは、ガナキソロンのクリアランスは、主に、CYP3A4によって駆動されるようである。成人における臨床研究では、グレープフルーツの投与により、健康なボランティアにおけるガナキソロンの曝露が増大した。ガナキソロンのレベルは、酵素誘導AEDで同時に処置された患者において、減少した。これらのデータはさらに、CYP3A4が、ヒトにおけるガナキソロンのクリアランスに大きく貢献するという仮説を支持している。
成人において、経口投与後のガナキソロンの血漿濃度は、高い変動性によって特徴付けられる。単回用量のPKパラメータは、ガナキソロン吸収の速度および程度、そして対象者が摂食状態であるか絶食状態であるかによって、強く影響された。
小児集団では、CYP3A4発現のレベルは、個人間の高度な変動性はあるが、約2歳までに成人のレベルに近づく(de Wildt et al,2003)。したがって、2歳を超える患者は、ガナキソロンのクリアランス率が成人と同様であると予想される。
ガナキソロンは、半減期が比較的長く、経口投与後のヒト血漿中で約20時間である(Nohria,V.and Giller,E.,Neurotherapeutics,(2007)4(1):102-105)。さらに、ガナキソロンは、Tmaxが短く、このことは、治療上の血中レベルに迅速に達することを意味する。ゆえに、最初のボーラス用量(負荷用量)は、必要とされない場合があり、これは、他の処置法に勝る利点を表す。ガナキソロンは、成人および小児のてんかん患者の発作の処置に有用である。
ガナキソロンは、ベンゾジアゼピン等の他のアロステリックGABAA受容体モジュレータとは異なる認識部位と相互作用することによって、GABAA受容体に影響を及ぼす。ガナキソロンは、シナプス内受容体およびシナプス外受容体に結合して、一過性および持続性の双方の調節をそれぞれ媒介する。これらの2つの受容体へのガナキソロンのユニークな結合は、ベンゾジアゼピンで見られる耐性に至らない。アロプレグナノロンとは対照的に、ガナキソロンは、経口的に生物が利用可能であり、体内で、プロゲステロン等の中間体に逆変換され得ず、古典的なステロイドホルモン活性があるため、直接的にも、代謝変換を介して間接的にも、プロゲステロン受容体を活性化しない。
また、静脈内投与されるガナキソロンも評価されており、本来であれば正常なラットにおいてバースト抑制のような脳波(EEG)パターンを誘導して、臨床てんかん重積状態(SE)を表すモデルにおける発作反応を阻止することが示された。ガナキソロンは、鎮静応答を引き起こしたが、完全な麻酔応答を引き起こさなかった。
抗痙攣活性に加えて、ガナキソロンは、抗不安特性があるだけでなく、自閉症に関連する行動を改善することが示されてきた。心的外傷後ストレス障害(PTSD)のマウスモデルでは、ガナキソロン処置により、攻撃性および社会的孤立によって誘導される不安のような行動が減少した(Pinna and Rasmussen,2014)。別の研究では、ガナキソロン処置は、自閉症のBTBRマウスモデルにおける社会性を向上させた(Kazdoba et al,2016)。脆弱X症候群(FXS)の子供および青年期の男女のガナキソロン処置の臨床研究では、ガナキソロンは不安および活動亢進を軽減し、ベースライン不安がより高い人々の注意力を改善した(Ligsay et al,2017)。
ガナキサロンは、多数の動物モデルにおいて強力な抗発作活性を示すことが示され、そして難治性てんかんの子供での予備研究において、安全かつ有効であることが示されてきた(Nohria and Giller,2007)。
ガナキサロンの抗痙攣活性は、発作活性の複数のインビボモデルにおいて確立された。これらの研究の結果は、ガナキサロンが発作の伝播を阻止し、発作の閾値を上昇させ、かつ急性投与または遅延投与によりてんかん重積状態を回復に向かわせることができることを示している。
安全薬理試験が、ガナキソロンで実施された。
ガナキサロンは、70nMの測定濃度にて、ヒトether-a-go-go関連遺伝子(hERG)受容体と相互作用しなかった(n=2)。ガナキサロンは、イヌにおいて、最大15mg/kg(最大濃度[Cmax]が1000ng/mL、そして濃度時間曲線下面積(AUC)(0~24)が10000ng・h/mL)の単回投薬の後に、心血管パラメータに影響を及ぼさなかった。1歳のイヌ毒性研究(Cmax>1500ng/mL)において、4頭の動物において3ヶ月投薬した後に、一過性の洞性頻脈(>190拍動/分[bpm])が観察され、そしてPRおよびQTの間隔の減少を伴ったが、QRS期間または補正されたQ-T間隔(QTc)に及ぼす処置効果はなかった。雌ラットにおいて最大40mg/kgの用量にて、肺への影響は観察されなかった。
より高い心拍数に応じて、PRおよびQTの間隔の生理学的に正常な短縮があった。QRS期間またはQTc間隔に及ぼす影響はなかった。雌ラットにおいて最大40mg/kgの用量にて、肺への影響は観察されなかった。
ガナキサロンは、雄ラットではなく雌ラットにおいて、主要なチトクロームP450(CYP)アイソザイム1A1/2および2B1/2を誘導する。また、自動誘導が、マウスおよびラットにおいて観察されている一方、イヌでは自動誘導が観察されていない。
マウスおよびラットにおける組織分配研究は、[14C]-ガナキソロンが、全身を通って、高度に灌流された臓器、腸、および脂肪組織中に急速に分配されて、脳のガナキソロン濃度が血漿中よりも約5倍高かったことを示した。
全ての種において、排出されたほとんどの放射能は、糞便を介しており(>70%)、残りは尿中に排出される。
毒性学研究において、ガナキサロンによる処置後の最も共通した効果は、GABAA受容体の正のモジュレータの予想される薬理効果である用量関連鎮静であった。経口プログラムおよびIVプログラムの双方において、ガナキソロンによる単回用量処置または複数回用量処置のいずれかに関連する標的臓器または全身毒性の証拠は、ほとんどなかった。造血組織内、または肝臓、腎臓、消化管(GI)系等の特定のあらゆる臓器内の機能的変化も解剖学的変化も、反復用量研究において見られなかった。ラットでは、ガナキサロンは肝臓酵素を誘導し、雌では効果がより顕著であった。これは、6ヶ月の研究における肝臓重量の増大および用量に関連した肝細胞の肥大と相関した。
イヌにおける長期間にわたる経口毒性研究では、1500ng/mL(10および15mg/kg/日)を超えるCmaxの平均レベルが、体重および総血漿コレステロールレベルの増大と関連した。
ラットおよびイヌにIV投与した場合、主な用量制限毒性所見は、鎮静であった。ラットにおいて、14日間のIV投薬後に、最大無毒性量(NOAEL)は、雄で42mg/kg/日、そして雌で30mg/kg/日と確立された。イヌにおいて、IVボーラスによるガナキソロンの投与とそれに続く28日間の継続的なIV注射後のNOAELは、7.20mg/kg/日であり、これは、約330ng/mLおよび333ng/mLの定常状態の濃度に相当した。ウサギにおいて、局所耐性研究における所見はなかった。最後に、インビトロでのガナキサロンは、溶血を引き起こさず、そしてヒト血漿と適合した。
ガナキサロンは、ラットまたはマウスにおいて催奇形性ではなく、後代の成長に大きな影響を与えなかった。ガナキサロンは、ラットにおいて、生殖能力および初期の胚発生に影響を与えなかった。変異原性の可能性は検出されなかった。ガナキサロンによる新生児ラットの処置は、鎮静の予想される徴候をもたらしたが、発達に影響を与えたり、死後の何らかの変化を示したりしなかった。
経口投薬プログラムにおいて、イヌでは、非ヒトNOAELレベルから、成犬部分発作てんかんおよび薬物動態研究までの治療指数は、約2~3倍である(鎮静)。
ガナキソロンは、てんかんおよびてんかん重積状態の双方の動物モデルにおいて、全身性痙攣発作を停止させることが示された。
発作の軽減に加えて、ガナキソロンは、行動的併存症だけでなく、遺伝性てんかんのある対象の睡眠にも有益である可能性がある。
本発明の一態様において、ガナキソロンは、希少小児発作障害、例えば、プロトカドヘリン(PCDH)19小児てんかん(PCDH19関連てんかんとしても知られている)、サイクリン依存性キナーゼ様5(CDKL5)欠乏症(CDD)、およびレノックス・ガストー症候群(LGS)の処置に使用され、てんかん重積状態(SE)、ならびに神経精神障害および行動、例えば、脆弱X症候群(FXS)、産後鬱病、月経前不快気分障害、ならびに他の気分障害における付加的な潜在的有用性がある。
アロプレグナロン
アロプレグナノロン(CAS登録番号516-54-1、3α,5α-テトラヒドロプロゲステロン)は、抗痙攣作用を有する内因性プロゲステロン誘導体である。
アロプレグナノロン(CAS登録番号516-54-1、3α,5α-テトラヒドロプロゲステロン)は、抗痙攣作用を有する内因性プロゲステロン誘導体である。
アロプレグナノロンの半減期は比較的短く、ヒト血漿中では約45分である。
アロプレグナノロンは、そのGABAA受容体調節活性により、動物において強力な抗てんかん活性、抗不安活性、鎮静活性、および催眠活性を示す。
アロプレグナノロンは、発作の処置におけるその有効性に加えて、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる神経変性疾患の処置における使用について、そしてコレステロール合成の異常によって特徴付けられるリソソーム蓄積症、例えば、ニーマンピックA、B、およびC、ゴーシェ病、ならびにテイ・サックス病の処置について、評価されている(神経学的障害を処置するためのアロプレグナノロンの使用に関する教示については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,604,011号明細書を参照)。
アロプレグナノロン等の特定のニューロステロイドホルモンの撹乱は、PCDH19関連てんかんの分子病因に関係している可能性があるとの仮説が立てられてきた(Tan et al,2015およびTrivisano et al,2017)。アロプレグナノロンは、GABAA受容体の正のアロステリックモジュレータとして作用する抗痙攣作用および抗不安作用が知られているニューロステロイドである。Geczおよび共同研究者らは、PCDH19関連てんかんの分子病理学の種々の態様を研究してきた(Tan et al,2015)。PCDH19関連てんかん皮膚線維芽細胞の発現分析は、この疾患における特定の性ベースの遺伝子のダウンレギュレーションを示唆している。AKR1C遺伝子は、最も一貫して変更されている遺伝子である。PCDH19突然変異を有する少女および対照由来の皮膚細胞標本がプロゲステロンで刺激された場合、PCDH19突然変異患者由来の線維芽細胞は、プロゲステロンの、アロプレグナノロンへのより不十分な代謝者であった。これは、AKR1C mRNA、タンパク質レベル、および酵素活性の悪化が、PCDH19関連てんかんを抱える患者において、アロプレグナノロン欠乏症の原因となる虞があることを示唆している。Geczおよび共同研究者らは現在、PCDH19関連てんかんにおけるアロプレグナノロン欠乏症を評価するための更なる前臨床モデルを研究している(Tan et al,2015)。
プロゲステロンおよびその代謝産物と、アロプレグナノロンと、発作との関係は、月経周期の様々な段階に関連する発作の頻度に変化がある症状である月経てんかんの女性において、広く研究されてきた。プロゲステロンがより低い月経周期(例えば閉経周辺期)中の時点では、発作の可能性が高くなる傾向がある(French 2005)。循環アロプレグナノロンレベルは、プロゲステロンのレベルと平行する。プロゲステロンの生殖影響は、細胞内プロゲステロン受容体との相互作用に関連しているが、プロゲステロンの抗痙攣作用はそうではない(Reddy and Rogawski 2009)。プロゲステロンの抗発作活性は、ニューロステロイドであるアロプレグナノロンへの変換に由来する(Kokate et al,1999)。アロプレグナノロンは、GABAA受容体に及ぼす作用に起因して、いくつかの動物モデルにおいて発作活性から保護することが示されてきた(Reddy and Rogawski 2009)。プロゲステロン関連作用がないアロプレグナノロンの合成類似体であるガナキソロンは、PCDH19関連てんかんに関連する発作の処置に有用である可能性がある。
アルファキサロン
アルファキサロン(alphaxalone)は、アルファキサロン(alfaxalone)としても知られており(CAS登録番号23930-19-0、3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン)、麻酔活性のあるニューロステロイドである。アルファキサロンは、獣医学的実施において、全身麻酔薬として使用されている。麻酔薬は、難治性発作の処置用の抗痙攣薬と組み合わせて投与されることがよくある。アルファキサロンを単独で、またはガナキソロンもしくはアロプレグナノロンのいずれかと組み合わせて含有する注射可能なナノ粒子ニューロステロイド剤型は、本開示の範囲内である。
アルファキサロン(alphaxalone)は、アルファキサロン(alfaxalone)としても知られており(CAS登録番号23930-19-0、3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン)、麻酔活性のあるニューロステロイドである。アルファキサロンは、獣医学的実施において、全身麻酔薬として使用されている。麻酔薬は、難治性発作の処置用の抗痙攣薬と組み合わせて投与されることがよくある。アルファキサロンを単独で、またはガナキソロンもしくはアロプレグナノロンのいずれかと組み合わせて含有する注射可能なナノ粒子ニューロステロイド剤型は、本開示の範囲内である。
アファドロン
アルファドロン(alphadolone)は、アルファドロン(alfadolone)としても知られており(CAS登録番号14107-37-0、3α,21-ジヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン)、麻酔特性を有するニューロステロイドである。その塩、酢酸アルファドロンは、アルファキサロンと組み合わされて、獣医麻酔薬として使用される。
アルファドロン(alphadolone)は、アルファドロン(alfadolone)としても知られており(CAS登録番号14107-37-0、3α,21-ジヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン)、麻酔特性を有するニューロステロイドである。その塩、酢酸アルファドロンは、アルファキサロンと組み合わされて、獣医麻酔薬として使用される。
付加的なニューロステロイド
新たに公開されたデータは、ガナキソロンに関連するニューロステロイドであるプレグネノロンが、CDKL5欠乏症によって引き起こされる神経損傷の修復の特異的な一助となる可能性があるという更なる証拠を提供する。キナーゼCDKL5は、CDKL5遺伝子突然変異を有する患者において欠損しており、IQモチーフ含有GTPase活性化タンパク質1(IQGAP1)が、そのエフェクタであるRac1、および微小管プラスエンドトラッキングタンパク質CLIP170との機能的複合体を形成することが必要とされる。この複合体は、標的細胞の移動および極性にとって必要とされ、これらは双方とも、ニューロンの形態に影響を及ぼす。CDKL5欠乏症は、CLIP170の微小管結合を破壊するので、ダイナミクスを乱す。CLIP170は、構造および機能がガナキソロンと非常に類似するニューロステロイドであるプレグネノロンの細胞標的である。プレグネノロンは、CLIP170を活性立体配座内で阻止することによって、CDKL5欠損細胞におけるCLIP170の微小管結合を回復させて、CDKL5を欠くニューロンの形態学的欠陥を救済する(Barbiero I,Peroni D,Tramarin M,Chandola C,Rusconi L,Landsberger N,Kilstrup-Nielsen C.ニューロステロイドプレグネノロンは、機能的CDKL5-IQGAP1複合体の喪失によって誘導される微小管の乱れを元に戻す(The neurosterooid pregnenolone reverts microtubule derangement induced by the loss of a functional CDKL5-IQGAP1 complex).Hum Mol Genet.2017 Jun 21.doi:10.1093/hmg/ddx237.[印刷前の電子出版])。これらの調査結果は、CDKL5機能への新規の洞察をもたらして、CDKL5障害に罹患した個人のためのガナキソロン等のターゲット特異的治療戦略への道を開く。
新たに公開されたデータは、ガナキソロンに関連するニューロステロイドであるプレグネノロンが、CDKL5欠乏症によって引き起こされる神経損傷の修復の特異的な一助となる可能性があるという更なる証拠を提供する。キナーゼCDKL5は、CDKL5遺伝子突然変異を有する患者において欠損しており、IQモチーフ含有GTPase活性化タンパク質1(IQGAP1)が、そのエフェクタであるRac1、および微小管プラスエンドトラッキングタンパク質CLIP170との機能的複合体を形成することが必要とされる。この複合体は、標的細胞の移動および極性にとって必要とされ、これらは双方とも、ニューロンの形態に影響を及ぼす。CDKL5欠乏症は、CLIP170の微小管結合を破壊するので、ダイナミクスを乱す。CLIP170は、構造および機能がガナキソロンと非常に類似するニューロステロイドであるプレグネノロンの細胞標的である。プレグネノロンは、CLIP170を活性立体配座内で阻止することによって、CDKL5欠損細胞におけるCLIP170の微小管結合を回復させて、CDKL5を欠くニューロンの形態学的欠陥を救済する(Barbiero I,Peroni D,Tramarin M,Chandola C,Rusconi L,Landsberger N,Kilstrup-Nielsen C.ニューロステロイドプレグネノロンは、機能的CDKL5-IQGAP1複合体の喪失によって誘導される微小管の乱れを元に戻す(The neurosterooid pregnenolone reverts microtubule derangement induced by the loss of a functional CDKL5-IQGAP1 complex).Hum Mol Genet.2017 Jun 21.doi:10.1093/hmg/ddx237.[印刷前の電子出版])。これらの調査結果は、CDKL5機能への新規の洞察をもたらして、CDKL5障害に罹患した個人のためのガナキソロン等のターゲット特異的治療戦略への道を開く。
本開示のナノ粒子ニューロステロイド製剤、および本明細書中で開示される方法に使用され得る追加のニューロステロイドとして、ヒドロキシジオン(CAS登録番号303-01-5、(5β)-21-ヒドロキシプレグナン-3,20-ジオン)、ミナキソロン(CAS登録番号62571-87-3、2β,3α,5α,11α)-11-(ジメチルアミノ)-2-エトキシ-3-ヒドロキシプレグナン-20-オン)、プレグナノロン(CAS登録番号128-20-1、(3α,5β)-d-ヒドロキシプレガナン-20-オン)、レナノロン(CAS登録番号565-99-1、3α-ヒドロキシ-5β-プレグナン-11,20-ジオン)、またはテトラヒドロコルチコステロン(CAS登録番号68-42-8、3α,5α-プレグナン-20-ジオン)が挙げられる。
本開示のナノ粒子ニューロステロイド製剤、および本明細書中で開示される方法に使用され得る付加的なニューロステロイドとして、Co26749/WAY-141839、Co134444、Co177843、ならびにSage-217、Sage-324、およびSage-718が挙げられる。Co26749/WAY-141839、Co134444、Co177843、およびSage-217は、以下の構造を有する。
本開示のナノ粒子ニューロステロイド製剤、および本明細書中で開示される方法に使用され得る付加的なニューロステロイドとして、米国特許出願公開第2016-0229887号明細書(2016年2月23日出願の米国特許出願第14/913,920号明細書)(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる)に開示されている化合物が挙げられる。
投与量
本発明の方法におけるプレグネノロンニューロステロイドは、約1mg/日~約5000mg/日の量で、1、2、3、または4回の分割用量で投与することができる。特定の実施形態において、1600mg/日および2000mg/日の用量は、傾眠を伴う虞があり、1800mg/日の用量が、薬物曝露、投薬の利便性、および忍容性の最適な組合せを定義する。
本発明の方法におけるプレグネノロンニューロステロイドは、約1mg/日~約5000mg/日の量で、1、2、3、または4回の分割用量で投与することができる。特定の実施形態において、1600mg/日および2000mg/日の用量は、傾眠を伴う虞があり、1800mg/日の用量が、薬物曝露、投薬の利便性、および忍容性の最適な組合せを定義する。
プレグネノロンニューロステロイドがガナキソロンである場合、ガナキソロンの標的および最大用量は、約1800mg/日である。これらの実施形態において、この用量は、ガナキソロンの非線形動態に基づいて、最も高い実現可能な曝露を実現する。ゆえに、プレグネノロンニューロステロイドがガナキソロンである場合、本発明の方法において投与されるガナキソロンの量は、一般に、1mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて、1、2、3、または4回の分割用量で、約200mg/日~約1800mg/日、約300mg/日~約1800mg/日、約400mg/日~約1800mg/日、約450mg/日~約1800mg/日、約675mg/日~約1800mg/日、約900mg/日~約1800mg/日、約1125mg/日~約1800mg/日、約1350mg/日~約1800mg/日、約1575mg/日~約1800mg/日、または約1800mg/日である。
特定の実施形態において、1日あたり、約900mg~約1800mg、約950mg~約1800mg、約1000mg~約1800mg、約1100mg~約1800mg、または約1200mgのガナキソロンが、連続して2日間以上投与される。ガナキソロンは、1日1、2、3、または4回の用量で、経口的または非経口的に投与されてよい。
ヒトがガナキソロンを1日2回受けるか3回受けるかは、製剤によって決まる。経口即時放出カプセルを投薬している患者について、ガナキソロンは、一般的に、1日2回投与され、それぞれの用量は、次の用量および/または前の用量から8~12時間離れている。経口懸濁液を服用している患者について、ガナキソロンは、一般的に、1日3回投与され、それぞれの用量は、次の用量および/または前の用量から4~8時間離れている。
プレグネノロンニューロステロイドがガナキソロンである場合、本発明の方法は、1mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量でのガナキソロンの投与を含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、1800mg/日を超えないことを条件とする。
即時放出0.3ミクロン粒子を含む製剤(例えば、例2の製剤)内のガナキソロンの薬物動態は、約1200mg/日(1日2回の投与(「BID」))まで直線的であり、1600mg/日の用量での曝露では適度な増大であり、2000mg/日の用量での曝露では、ほとんど、またはさらに増大しない。したがって、全ての対象において可能な限り高いトラフレベルを維持するために、1800mgの用量が一般的に標的とされる。1800mg/日よりも高い用量レベルは、医学的に有利ではなかろう。なぜならこれは、より大きな曝露には至らず、さらに患者の遵守を妨げる虞がある1日3回超の投薬を必要とすることとなるからである。
特定の実施態様において、ガナキソロンは、5mg/kg/日を超える用量、例えば、約6mg/kg/日~約63mg/kg/日の用量にて投与される。但し、ガナキソロンの総投与量が、1800mg/日を超えないことを条件とする。
特定の実施形態において、ガナキソロンの用量は、処置中の1日あたり1800mgの最大用量で、15mg/kg/日から最大63mg/kg/日まで調整される。
特定の実施形態において、処置方法は、少なくとも33mg/kg/日のガナキソロンを、1、2、3、または4回の用量で投与することを含み、最大1日用量は約1800mgである。
特定の実施形態において、ヒトは、約0.6~約7歳であり、約1.5mg/kg BID(3mg/kg/日)~12mg/kg(1日3回(「TID」)のガナキソロン用量(36mg/kg/日)が投与される。当該実施形態において、ヒトが12mg/kg TID用量レジメンを受ける場合、少なくとも約38.5±37.4ng/mLのトラフ濃度が達成される。
特定の実施形態において、ガナキソロンは、5~15歳のヒトに、β-シクロデキストリン製剤中6mg/kg BID(12mg/kg/日)~12mg/kg TID(36mg/kg/日)の用量にて、食物と共に経口投与されて、最大22.1ng/mLおよび5.7~43.7ng/mLのガナキソロンの血漿濃度が、投与の4週目および8週目にそれぞれ達成される。
特定の実施形態において、ガナキソロンは、同じ製剤中で、1~13歳のてんかん患者に、食物と共に、1~12mg/kg TID(3~36mg/kg/日)の用量にて経口投与されて、最大5.78ng/mL(1mg/kg TID)から10.3~16.1ng/mL(12mg/kg TID)のガナキソロン血漿濃度が達成される。
特定の実施形態において、ガナキソロンは、4~41ヶ月齢(0.33~3.42歳)の患者に、経口懸濁液製剤中3~18mg/kg TID(9~54mg/kg/日)の用量にて経口投与されて、約123ng/mLのガナキソロンCmax、および約23ng/mLのトラフ濃度が達成される。
特定の実施形態において、平均ガナキソロンCmin(トラフ)は、0.3μmのガナキソロン懸濁液(すなわち、例1の製剤)中1000mgガナキソロンの1日3回投与に基づいて、55ng/ml~約100ng/mlであり、Cmaxレベルは、約240ng/ml~400ng/ml(例えば、262ng/mL)である。
特定の実施形態において、当該方法は、0.3ミクロンのガナキソロンカプセル製剤(すなわち、例2の製剤)中1000mgガナキソロンの1日2回投与に基づいて、平均Cmin(トラフ)およびCmaxレベルが、それぞれ、約56.9ng/mlおよび約262ng/mLである結果をもたらす。
特定の実施形態において、ガナキソロンの投与は、3、3.5、4、4.5、5、または6を超えるCmin/Cmax比を実現する。このCmin/Cmax比は、単回用量の投与後かつ/または定常状態での投与後に、実現されてよい。特定の実施形態において、投与されるガナキソロンの用量に拘らず、Cmin/Cmax比は同じままである。
特定の実施形態において、投与される用量は、小児の薬物動態モデルから決定され、これは、様々な小児年齢範囲において、成人てんかん集団において決定された有効な用量に従って達成されるものと似たCmaxおよびAUC曝露をもたらすこととなるガナキソロンの用量の決定を可能とする。モデルは、例えば、本出願における薬物動態データを考慮して、標準的な方法で構築することができる。
特定の実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、治療的に有効な投薬レジメンが達成されるまで、いくつかの滴定工程を用いて患者に投与されてもよい。例えば、患者のサイズに応じて、約6~8滴定工程が用いられてもよい。
特定の実施形態において、本発明の処置方法は、患者のベースライン発作頻度を確立することと、最初にガナキソロンの用量を約0.5mg/kg/日~約15mg/kg/日の量で患者に投与することと、4週間にわたってガナキソロンの用量を約18mg/kg/日~約60mg/kg/日の量にまで徐々に増やすこととを含み、ガナキソロンの総用量は、体重が30kgを超える患者について、最大約1800mg/日であり、体重が30kg未満の患者について、約63mg/日である。特定の好ましい実施形態において、ガナキソロンの最初の用量は、約4.5mg/kg/日である。特定の好ましい実施形態において、ガナキソロンの用量は、約36mg/kg/日にまで増やされる。特定の好ましい実施形態において、ガナキソロンの用量は、患者が用量制限有害事象を経験すれば、以前のレベルにまで下げられる。
特定の実施形態において、体重が30kgを超える対象について、処置は、900mg/日の用量にて分割用量で開始される。その後、用量は、3日以上2週間以下の間隔にて、約20~50%増大する(例えば、900mg/日から1200mg/日への増大は、33%の増大である)。但し、現在の用量は、所望の有効性が達成されるか、最大耐量(MTD)レベルに達するまで、無理なく耐容されることを条件とする。安全のために必要とされる場合を除き、その後の用量調整は、約20~50%の増分で、用量変化の間に最低3日をおいてなされてよい。当該実施形態における最大許容用量は、1800mg/日である。
特定の実施形態において、体重が30kg以下の対象について、処置は、18mg/kg/日にて開始され、そして3日以上2週間以下の間隔にて、約20%~50%の増分で増大させることができる。但し、現在の用量は、所望の有効性が達成されるか、最大耐量(MTD)レベルに達するまで、無理なく耐容されることを条件とする。安全のために必要とされる場合を除き、その後の用量調整は、約20%~50%の増分で、用量変化の間に最低3日をおいてなされてよい。当該実施形態における最大許容用量は、63mg/kg/日である。
体重が≧28kg(62ポンド)のヒトについて、ガナキソロンは、約300mg/日~約600mg/日(例えば、400mg/日)の用量にて分割用量で開始されてよい。用量は、1800mg/日または最大耐量に達するまで、7日毎に450mg/日ずつ増大することとなる。
体重が<28kg(62ポンド)のヒトについて、ガナキソロンは、約10mg/kg/日~約30mg/kg/日(例えば、18mg/kg/日)の用量にて開始されてよく、63mg/kg/日に達するまで、毎週約15mg/kg/日ずつ増大する。
特定の実施形態において、ガナキソロンは、経口懸濁液として、10mg/日~20mg/日(例えば、15mg/kg/日)、最大63mg/kg/日(最大1800mg/日)の増分で、または経口カプセルとして、225mg/日~900mg/日(例えば、450mg/日)の増分で投与される。当該実施形態の一部において、ガナキソロンは、例えば、以下のように投薬されてよい:
6mg/kgを1日3回(TID)(18mg/kg/日)(懸濁液)/225を1日2回(BID)(450mg/日)(カプセル)-1~7日目
11mg/kgをTID(33mg/kg/日)(懸濁液)/450をBID(900mg/日)(カプセル)-8~14日目;
16mg/kgをTID(48mg/kg/日)(懸濁液)/675をBID(1350mg/日)(カプセル)-15~21日目;
21mg/kgをTID(63mg/kg/日、1800mg/日を超えない)(懸濁液)/900をBID(1800mg/日)(カプセル)-22~28日目。
6mg/kgを1日3回(TID)(18mg/kg/日)(懸濁液)/225を1日2回(BID)(450mg/日)(カプセル)-1~7日目
11mg/kgをTID(33mg/kg/日)(懸濁液)/450をBID(900mg/日)(カプセル)-8~14日目;
16mg/kgをTID(48mg/kg/日)(懸濁液)/675をBID(1350mg/日)(カプセル)-15~21日目;
21mg/kgをTID(63mg/kg/日、1800mg/日を超えない)(懸濁液)/900をBID(1800mg/日)(カプセル)-22~28日目。
特定の実施形態において、ガナキソロンは、経口懸濁液で投与され、そして以下の滴定スケジュールが使用される:
特定の実施形態において、ガナキソロンは、カプセルで投与され、そして以下の滴定スケジュールが使用される:
特定の実施形態において、最大効力に関連するトラフ濃度は、約55ng/mL、約60ng/ml、または約65ng/ml(0.3ミクロンの懸濁液;TIDの投薬)の範囲内であり、1800mg/日の用量(0.3ミクロンのカプセル、BIDの投薬)が、この範囲内のトラフ血漿濃度を実現する。
本明細書中に開示される処置の方法は、食物を伴う、または伴わないニューロステロイド(例えばガナキソロン)の投与を包含する。特定の実施形態において、ガナキソロンは、食物と共に投与される。
処置期間
本発明に従う処置期間は、1日~2年超に及んでもよい。例えば、処置期間は、1日~80年、1日~70年、1日~60年、1日~50年、1日~45年、2日~45年、2日~40年、5日~35年、10日~30年、10日~30年、15日~30年であってよい。一部の実施形態において、処置期間は、対象がニューロステロイドの投与から治療利益を引き出し続ける限りである。一部の実施形態において、処置期間は、14日、28日、30日、6週、8週、10週、12週、6ヶ月、1年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、6.5年、7年、7.5年、8年、8.5年、9年、9.5年、または10年である。
本発明に従う処置期間は、1日~2年超に及んでもよい。例えば、処置期間は、1日~80年、1日~70年、1日~60年、1日~50年、1日~45年、2日~45年、2日~40年、5日~35年、10日~30年、10日~30年、15日~30年であってよい。一部の実施形態において、処置期間は、対象がニューロステロイドの投与から治療利益を引き出し続ける限りである。一部の実施形態において、処置期間は、14日、28日、30日、6週、8週、10週、12週、6ヶ月、1年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、6.5年、7年、7.5年、8年、8.5年、9年、9.5年、または10年である。
特定の実施形態において、処置期間の終わりに、または処置を中止して直ぐに、用量は、対象の年齢、体重、用量、および処置の期間に基づいて、1~4週間にわたって徐々に減らされる。
製剤
本発明の製剤は、プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態において、製剤は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびその修飾形態が挙げられるシクロデキストリンを含まない。
本発明の製剤は、プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態において、製剤は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびその修飾形態が挙げられるシクロデキストリンを含まない。
好ましい実施形態において、製剤中のプレグネノロンニューロステロイドの量は、PCDH19関連てんかん、CDKL5てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、睡眠時持続的睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、ならびに、一般的な発作型を共有し、かつ1週間および/または2週間および/または3週間および/または4週間および/または6週間および/または7週間および/または8週間および/または9週間および/または10週間および/または11週間および/または12週間の製剤の投与直後のPCDH19関連てんかん、CDKL5欠乏症、ドラベット症候群、LGS、CSWS、およびESESに臨床的に似ている他の難治性の遺伝性てんかん症状を含む、またはこれらからなる群から選択される障害の病徴を処置するのに治療的に有効である。病徴は、難治性てんかん、発育遅延、知的障害、睡眠障害、粗大運動能力障害、行動調節異常、および前述の2つ以上の組合せからなる群から選択されてよい。当該実施形態の一部において、プレグネノロンニューロステロイドの量は、本明細書中に記載される投薬量および期間での投与の後に、ヒトにおける発作頻度を減少させるのに有効である。
本発明の好ましい実施形態において、ガナキソロン等のプレグネノロンニューロステロイドは、経口投与用の薬学的に許容される組成物中に組み込まれる。特定の好ましい実施形態におけるそのような製剤は、液体(例えば、水性の液体(懸濁液、溶液等を包含する))であってよい。他の好ましい実施形態において、経口製剤は、経口固形剤形(例えば、経口のカプセルまたは錠剤)であってよい。最も好ましい実施形態において、経口製剤は、プレグネノロンニューロステロイドを含む経口懸濁液である。好ましくは、経口製剤の単位用量は、(例えばヒト)患者(例えば、乳児、子供、青年期の男女、または成人)に経口投与することができる治療有効量のプレグネノロンニューロステロイドを含有する。特定の実施形態において、経口懸濁液は、経口シリンジの使用を介して患者に投与される。例えば、経口懸濁液は、体重が30kg未満の子供に利用されることが意図されている。一方、経口懸濁液は、固体経口剤形を飲み込むことが困難であろう患者に投与されてよい。30kgを超える子供は、例えばガナキソロンカプセルといった固形剤形を服用してよい。ガナキソロン経口懸濁液は、例えば1日3回、経口投薬シリンジを介して投与されてよい。ガナキソロンカプセルは、例えば1日2回、投与されてよい。患者は、食事(牛乳)により、ガナキソロンのより良好な吸収を経験する。
特定の好ましい実施形態において、本発明の液体製剤は、出願人の以前の米国特許第8,022,054号明細書(表題「液体ガナキソロン製剤、ならびにその製造方法および使用(Liquid Ganaxolone Formulations and Methods for the Making and Use Thereof)」)(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる)において記載され、かつ調製される製剤であってもよい。しかしながら、プレグネノロンニューロステロイドの経口液体(例えば懸濁液)製剤は、当業者に知られている他の方法に従って調製されてもよい。
米国特許第8,022,054号明細書に記載されているように、液体製剤は、ガナキソロン、親水性ポリマー、湿潤剤、および、最初の粒子成長後に、そしてエンドポイントに達した後に、粒子成長を安定させる有効量の錯化剤を含む、安定化されたプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)粒子の水性分散液であってもよく、錯化剤は、分子量が550未満であり、かつ、フェノール部分、芳香族エステル部分、および芳香族酸部分からなる群から選択される部分を含有する、有機小分子の群から選択され、安定化された粒子は、粒子の容積加重メジアン径(D50)が約50nm~約500nmであり、錯化剤は、粒子の重量に基づいて、約0.05%~約5w/w%の量で存在し、粒子は、少なくとも2つの防腐剤を、微生物の増殖を阻害するのに十分な量でさらに含有する水溶液中に分散する。親水性ポリマーは、固体粒子の重量に基づいて、約3%~約50w/w%の量であってよい。湿潤剤は、固体粒子の重量に基づいて、約0.01%~約10w/w%の量であってよい。プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)は、安定化粒子の重量に基づいて、約10%~約80%(そして特定の実施形態において、約50%~約80%)の量であってよい。安定化された粒子は、粒子が疑似胃液(SGF)または疑似腸液(SIF)中に0.5~1mgガナキソロン/mLの濃度にて分散しており、かつ36℃~38℃での温浴内に1時間入れられた場合、同じ条件下で粒子が蒸留水中に分散している場合の安定化粒子の容積加重メジアン径(D50)と比較して、約150%以下のD50の増大を示し得、SGFまたはSIF中に分散した安定化粒子の容積加重メジアン径(D50)は、約750nm未満である。安定化された粒子は、製剤が0.5~1mgガナキソロン/mLの濃度にて15mLのSGFまたはSIF中に分散している場合、同じ条件下で粒子が蒸留水中に分散している場合の安定化粒子の容積加重メジアン径(D50)と比較して、約150%以下のD50の増大を示し得、SGFまたはSIF中に分散した安定化粒子の容積加重メジアン径(D50)は、約750nm未満である。錯化剤は、パラベン、安息香酸、フェノール、安息香酸ナトリウム、アントラニル酸メチル等であってよい。親水性ポリマーは、セルロースポリマー、ビニルポリマー、およびそれらの混合物であってよい。セルロースポリマーは、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースであってよい。ビニルポリマーは、ポリビニルアルコール、例えば、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(S630)であってよい。湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物であってよい。水性分散液はさらに、甘味料、例えばスクラロースを含んでもよい。防腐剤は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ブチルパラベン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウム、および前述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態において、本明細書中に記載されるガナキソロン粒子、および対象への経口投与用の少なくとも1つの分散剤または懸濁化剤を含む液体プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)製剤が提供される。ガナキソロン製剤は、懸濁液用の粉末および/または顆粒であってよく、水と混合すると直ぐに、実質的に均一な懸濁液が得られる。本明細書中に記載されるように、水性分散液は、有効粒径がより小さなガナキソロン粒子が、より素早く吸収され、そして有効粒径がより大きなガナキソロン粒子が、よりゆっくりと吸収されるように、複数の有効粒径からなる、アモルファスおよび非アモルファスのガナキソロン粒子を含み得る。特定の実施形態において、水性の分散液または懸濁液は、即時放出製剤である。別の実施形態において、アモルファスガナキソロン粒子を含む水性分散液は、ガナキソロン粒子の約50%が投与後約3時間以内に吸収され、そしてガナキソロン粒子の約90%が投与後約10時間以内に吸収されるように、製剤化される。他の実施形態において、水性分散液への錯化剤の添加により、粒子の50~80%が最初の3時間で吸収され、そして約90%が約10時間で吸収されるように、薬物吸収段階を延長するためのガナキソロン含有粒子のスパンが長くなる。
懸濁液は、これがほとんど均質である場合、すなわち、懸濁液が、懸濁液の全体にわたるあらゆる点にてほぼ同じ濃度のプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)で構成される場合、「実質的に均一」である。好ましい実施形態は、振とう後のガナキソロン水性経口製剤中の種々の点にて測定された場合に、本質的に同じ(15%以内)濃度を提供するものである。とりわけ好ましいのは、振とうの2時間後に測定された場合に、均質性(最大15%の変動)を維持する水性の懸濁液および分散液である。均質性は、組成物全体の均質性の決定について一貫したサンプリング方法によって決定されるべきである。一実施形態において、水性懸濁液は、1分未満続く物理的撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、45秒未満続く物理的撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。さらに別の実施形態において、水性懸濁液は、30秒未満続く物理的撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。さらに別の実施形態において、均質な水性分散液を維持するための撹拌は必要ない。
一部の実施形態において、本明細書中に記載される水性分散液用のプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)粉末は、有効粒径が重量で500nmを超えるガナキソロン粒子で製剤化された、有効粒径が重量で500nm未満の安定したガナキソロン粒子を含む。そのような実施形態では、製剤は、約10%~約100重量%のガナキソロン粒子が、約75nm~約500nmであり、約0%~約90重量%のガナキソロン粒子が、約150nm~約400nmであり、約0%~約30重量%のガナキソロン粒子が、約600nmを超える粒度分布を有する。本明細書中に記載されるガナキソロン粒子は、アモルファス、半アモルファス、結晶、半結晶、またはそれらの混合物であり得る。
一実施形態において、本明細書中に記載される水性の懸濁液または分散液は、ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合体を、懸濁液の約20mg/ml~約150mg/mlの濃度にて含む。別の実施形態において、本明細書中に記載される水性経口分散液は、ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合粒子を、約25mg/ml~約75mg/ml溶液の濃度にて含む。さらに別の実施形態において、本明細書中に記載される水性の経口分散液は、ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合体を、懸濁液の約50mg/mlの濃度にて含む。本明細書中に記載される水性分散液は、とりわけ、乳児(2歳未満)、10歳未満の子供、および固体経口剤形を飲み込む、または摂取することができないあらゆる患者群へのガナキソロンの投与に、有益である。
経口投与用の液体プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)製剤剤型は、薬学的に許容される水性経口分散液、エマルジョン、溶液、およびシロップが挙げられるがこれらに限定されない群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Singh et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2.sup.nd Ed.,pp.754-757(2002)を参照。ガナキソロン粒子に加えて、液体剤形は、以下のような添加剤を含んでもよい:(a)崩壊剤、(b)分散剤、(c)湿潤剤、(d)少なくとも1つの防腐剤、(e)粘度増強剤、(f)少なくとも1つの甘味剤、(g)少なくとも1つの香味剤、(h)錯化剤、および(i)イオン分散モジュレータ。一部の実施形態において、水性分散液はさらに、結晶阻害剤を含み得る。
水性の懸濁液および分散液に使用される崩壊剤の例として、以下に限定されないが、デンプン、例えば、天然のデンプン、例えばコーンスターチもしくはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えばNational 1551もしくはAmijele(登録商標)、またはデンプングリコール酸ナトリウム、例えばPromogel(登録商標)もしくはExplotab(登録商標);セルロース、例えば木製品、微結晶セルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、MingTia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース;架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム;架橋ポリマー、例えばクロスポビドン;架橋ポリビニルピロリドン;アルギナート、例えばアルギン酸、またはアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム;クレイ、例えばVeegum(登録商標)HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム);ガム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント;デンプングリコール酸ナトリウム;ベントナイト;天然スポンジ;界面活性剤;樹脂、例えば陽イオン交換樹脂;柑橘果肉;ラウリル硫酸ナトリウム;ならびにデンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書中に記載される水性の懸濁液および分散液に適した分散剤は、当該技術において知られており、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP;Plasdone(登録商標)として商業的に知られている)、および炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(Plasdone(登録商標)、例えばS-630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとしても知られている)、ポロキサマー(例えば、PluronicsF68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標)(エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである);ならびにポロキサミン(例えば、Poloxamine 9080としても知られているTetronic 9080(プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの、エチレンジアミンへの逐次添加に由来する四官能性ブロックコポリマーである(BASF Corporation、Parsippany、N.J.)))が挙げられる。他の実施形態において、分散剤は、以下の薬剤の1つを含まない群から選択される:親水性ポリマー;電解質;Tween(登録商標)60もしくは80;PEG;ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L);ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、およびPharmacoat(登録商標)USP 2910(信越化学工業株式会社));カルボキシメチルセルロースナトリウム;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタラート;ヒドロキシプロピルメチル-酢酸ステアリン酸セルロース;非晶質セルロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;トリエタノールアミン;ポリビニルアルコール(PVA);エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー;ポロキサマー(例えば、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマーであるPluronicsF68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標));またはポロキサミン(例えば、ポロキサミン908%としても知られているTetronic908(登録商標))。
本明細書中に記載される水性の懸濁液および分散液に適した湿潤剤(界面活性剤が挙げられる)は、当該技術において知られており、以下に限定されないが、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、市販されているTweens(登録商標)、例えば、Tween20(登録商標)およびTween80(登録商標)(ICI Specialty Chemicals))、ポリエチレングリコール(例えば、Carbowaxs3350(登録商標)および1450(登録商標)、ならびにCarpool934(登録商標)(Union Carbide))、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、およびホスホチジルコリンが挙げられる。
本明細書中に記載される水性の懸濁液または分散液に適した防腐剤として、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン(例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン)およびその塩、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルアルコールもしくはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、または四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムが挙げられる。本明細書中で使用される防腐剤は、微生物の増殖を阻害するのに十分な濃度にて剤形中に組み込まれる。一実施形態において、水性分散液は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを、水性分散液の重量に対して約0.01%~約0.3重量%のメチルパラベン、および総水性分散液の重量に対して0.005%~0.03重量%のプロピルパラベンに及ぶ濃度で含み得る。さらに別の実施形態において、水性分散液は、水性分散液の0.05~約0.1重量%のメチルパラベンおよび0.01~0.02重量%のプロピルパラベンを含み得る。
本明細書中に記載される水性の懸濁液または分散液に適した増粘剤として、以下に限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プラスドン(登録商標)S-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アラビアガム、キトサン、およびそれらの組合せが挙げられる。粘度増強剤の濃度は、選択される薬剤および所望される粘度によって決まることとなる。
本明細書中に記載される水性懸濁液または分散液に適した天然甘味剤および人工甘味剤の例として、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、柑橘類、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿あめ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、チクロ(cyclamate,cylamate)、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウガ、グリチルレチナート、グリチルリザ(甘草)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリリジン酸モノアンモニウム(MagnaSweet(登録商標))、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標)パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、ソーマチン、トゥッティフルーツ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香料成分のあらゆる組合せ、例えば、アニスメントール、チェリーアニス、シナモンオレンジ、チェリーシナモン、チョコレートミント、ハニーレモン、レモンライム、レモンミント、メントールユーカリ、オレンジクリーム、バニラミント、およびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、水性分散液は、水性分散液の重量の約0.0001%~約10.0%に及ぶ濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。別の実施形態において、水性分散液は、水性分散液の約0.0005%~約5.0wt%に及ぶ濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。さらに別の実施形態において、水性分散液は、甘味剤または香味剤を、水性分散液の約0.0001%~0.1wt%、約0.001%~約0.01重量%、または0.0005%~0.004%に及ぶ濃度で含み得る。
上記の添加剤に加えて、液体プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)製剤は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤等の、当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤を含むこともできる。
一部の実施形態において、本明細書中に記載される医薬プレジェネロロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)製剤は、自己乳化薬物送達系(SEDDS)であり得る。エマルジョンは、通常は液滴の形態の、ある非混和性の相の、別の相中への分散液である。一般に、エマルジョンは、激しい機械的分散によって生成される。SEDDSは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンと対照的に、外部のいかなる機械的分散も機械的撹拌もなしに、過剰の水に加えられると、自発的にエマルジョンを形成する。SEDDSの利点は、溶液全体に液滴を分配させるのに穏やかな混合しか必要とされないことである。加えて、水または水性相を、投与直前に加えることができ、これにより、不安定な、または疎水性の有効成分の安定性が確実にされる。ゆえに、SEDDSは、疎水性活性成分の経口送達および非経口送達のための効果的な送達系を実現する。SEDDSは、疎水性の有効成分の生体利用性を向上させ得る。自己乳化剤形を生成する方法が、当該技術において知られており、例えば、以下に限定されないが、米国特許第5,858,401号明細書、米国特許第6,667,048号明細書、および米国特許第6,960,563号明細書が挙げられ、これらの特許はそれぞれ、参照によって具体的に組み込まれる。
例示的な乳化剤として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセン酸ナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、油、例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等がある。
特定の好ましい実施形態において、液体医薬製剤は、ガナキソロン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムをpH3.8~4.2にて含む。懸濁液は、ガナキソロンを50mg/mlの濃度にて含んでよい。製剤はさらに、薬学的に許容される甘味料(例えばスクラロース)および/または薬学的に許容される香味料(例えばチェリー)を含んでよい。製剤は、例えば、120mL、180mL、240mL、または480mLのボトル内に封入されてもよい。
特定の好ましい実施形態において、本発明の経口固形製剤は、出願人の以前の米国特許第7,858,609号明細書(表題「固体ガナキソロン製剤、ならびにその製造方法および使用(Solid Ganaxolone Formulations and Methods for the Making and Use Thereof)」)(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる)において記載され、かつ調製される製剤であってもよい。しかしながら、プレグネノロンニューロステロイドの経口固形投薬製剤(例えば、経口のカプセルまたは錠剤)は、当業者に知られている他の方法に従って調製されてもよい。
例えば、米国特許第7,858,609号明細書に開示されるように、経口固形製剤は、プレゲノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)、親水性ポリマー、湿潤剤、および、最初の粒子成長後に、そしてエンドポイントに達した後に、粒子成長を安定化させる有効量の錯化剤を含む、安定化された粒子を含み、錯化剤は、分子量が550未満であり、かつ、フェノール部分、芳香族エステル部分、および芳香族酸部分からなる群から選択される部分を含有する、有機小分子であり、安定化された粒子は、粒子の容積加重メジアン径(D50)が約50nm~約500nmであり、錯化剤は、固体粒子の重量に基づいて、約0.05%~約5w/w%の量で存在する。親水性ポリマーは、固体粒子の重量に基づいて、約3%~約50w/w%の量であってよい。湿潤剤は、固体粒子の重量に基づいて、約0.01%~約10w/w%の量であってよい。プレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)は、安定化粒子の重量に基づいて、約10%~約80%(そして特定の実施形態において、約50%~約80%)の量であってよい。安定化された粒子は、粒子が疑似胃液(SGF)または疑似腸液(SIF)中に0.5~1mgガナキソロン/mLの濃度にて分散しており、かつ36℃~38℃での温浴内に1時間入れられた場合、同じ条件下で粒子が蒸留水中に分散している場合の安定化粒子の容積加重メジアン径(D50)と比較して、約150%以下のD50の増大を示し得、SGFまたはSIF中に分散した安定化粒子の容積加重メジアン径(D50)は、約750nm未満である。安定化された粒子は、製剤が0.5~1mgガナキソロン/mLの濃度にて15mLのSGFまたはSIF中に分散している場合、同じ条件下で粒子が蒸留水中に分散している場合の安定化粒子の容積加重メジアン径(D50)と比較して、約150%以下のD50の増大を示し得、SGFまたはSIF中に分散した安定化粒子の容積加重メジアン径(D50)は、約750nm未満である。安定化された固体粒子は、任意選択の賦形剤と組み合わされてもよく、そして粉末の形態での投与用に調製されてもよく、または錠剤もしくはカプセルからなる群から選択される剤形中に組み込まれてもよい。錯化剤は、パラベン、安息香酸、フェノール、安息香酸ナトリウム、アントラニル酸メチル等であってよい。親水性ポリマーは、セルロースポリマー、ビニルポリマー、およびそれらの混合物であってよい。セルロースポリマーは、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースであってよい。ビニルポリマーは、ポリビニルアルコール、例えば、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(S630)であってよい。湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物であってよい。粒子が固体剤形中に組み込まれる場合、固体剤形はさらに、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、例えば、イオン分散モジュレータ、水溶性スペーサ、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、潤滑剤、希釈剤、およびそれらのあらゆる組合せまたは混合物を含んでもよい。水溶性スペーサは、糖類またはアンモニウム塩、例えば、フルクトース、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトールであってよい。界面活性剤は、例えば、ポリソルバートであってよい。可塑剤は、例えば、ポリエチレングリコールであってよい。崩壊剤は、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、およびそれらの混合物等であってよい。
カプセルは、例えば、先に記載されるバルクブレンドプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)製剤を、カプセルの内側に配置することによって、調製され得る。一部の実施形態において、ガナキソロン製剤(非水性の懸濁液および溶液)は、軟ゼラチンカプセル内に入れられる。他の実施形態において、ガナキソロン製剤は、HPMCを含むカプセル等の標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセル内に入れられる。他の実施形態において、ガナキソロン製剤は、スプリンクルカプセル内に入れられ、当該カプセルは、丸ごと飲み込まれてもよいし、開かれて、内容物が食事の前に食物上に振りかけられてもよい。本発明の一部の実施形態において、治療用量は、複数(例えば、2つ、3つ、または4つ)のカプセルに分割される。一部の実施形態において、ガナキソロン製剤の用量全体が、カプセル形態で送達される。
特定の実施形態において、各カプセルは、200mgまたは225mgのガナキソロン、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、ポリエチレングリコール3350、ポリエチレングリコール400、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸無水物、メチルパラベンナトリウム、微結晶セルロース、30%シメチコンエマルジョン、ゼラチンカプセル、ポリソルバート80、および塩化ナトリウムを含有する。一部の実施形態において、カプセルのサイズは00である。
これ以外にも、本発明の経口剤形は、米国特許第7,858,609号明細書に記載されるように、放出制御剤形の形態であってもよい。
本発明での使用に適したプレグネノロンニューロステロイド(例えばガナキソロン)製剤は、非経口的に投与されてもよい。そのような実施形態において、製剤は、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射に適しており、生理学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および無菌の注射溶液または分散液への再構成用の無菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶剤、またはビークルの例として、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、およびクレモホール等)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブオイル等)、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。加えて、ガナキソロンは、水溶性ベータシクロデキストリン(例えば、ベータ-スルホブチル-シクロデキストリンおよび2-ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン)を使用して、>1mg/mlの濃度にて溶解され得る。特に適切なシクロデキストリンは、置換β-シクロデキストリンであり、Captisol(登録商標)である。適切な流動性が、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には、必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。皮下注射に適したガナキソロン製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤等の添加剤を含有してもよい。微生物の増殖の防止は、パラベン、安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にされ得る。糖および塩化ナトリウム等の等張剤を含めることが所望される場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の、吸収を遅らせる剤を使用することによって、注射可能な医薬形態の薬物吸収の延長をもたらすことができる。皮下注射または筋肉内注射を介した持続放出用に設計されたガナキソロン懸濁液製剤は、最初に通過代謝を回避することができ、そして低投薬量のガナキソロンが、約50ng/mlの血漿レベルを維持するのに必要とされることとなる。そのような製剤では、ガナキソロン粒子の粒径およびガナキソロン粒子の粒径の広がりを使用して、薬物の放出を、脂肪または筋肉内での溶解速度を制御することによって制御することができる。
特に有用な注射用製剤が、出願人の米国特許出願公開第2017/0258812号明細書(2016年10月14日出願の米国特許出願第15/294,135号明細書)(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる)に開示されている。当業者に知られているプレグネノロンニューロステロイドの他の有用な注射可能な製剤を使用することもできる。
併用処置
本開示は、ニューロステロイドが唯一の活性剤である実施形態、およびニューロステロイドが、1つ以上の付加的な活性剤と組み合わされて投与される実施形態を含む。付加的な活性剤と組み合わされて使用される場合、ニューロステロイドおよび付加的な活性剤は、同じ製剤内で組み合わされてもよいし、別個に投与されてもよい。ニューロステロイドは、付加的な活性剤が投与されているのと同時に投与されてもよいし(同時投与)、付加的な活性剤が投与される前または後に投与されてもよい(逐次投与)。
本開示は、ニューロステロイドが唯一の活性剤である実施形態、およびニューロステロイドが、1つ以上の付加的な活性剤と組み合わされて投与される実施形態を含む。付加的な活性剤と組み合わされて使用される場合、ニューロステロイドおよび付加的な活性剤は、同じ製剤内で組み合わされてもよいし、別個に投与されてもよい。ニューロステロイドは、付加的な活性剤が投与されているのと同時に投与されてもよいし(同時投与)、付加的な活性剤が投与される前または後に投与されてもよい(逐次投与)。
本開示は、付加的な活性剤が抗痙攣薬である実施形態を含む。抗痙攣薬として、GABAA受容体モジュレータ、ナトリウムチャネルブロッカー、GAT-1 GABAトランスポータモジュレータ、GABAトランスアミナーゼモジュレータ、電位依存性カルシウムチャネルブロッカー、およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータが挙げられる。
本開示は、患者に、ニューロステロイドと組み合わされて麻酔薬または鎮静剤が投与される実施形態を含む。麻酔薬または鎮静剤は、昏睡を医学的に誘導するのに十分な濃度または全身麻酔を誘導するのに有効な濃度等、患者が意識を失うのに十分な濃度にて投与されてよい。麻酔薬または鎮静剤は、鎮静に有効であるが、意識の喪失を誘導するほど十分ではない低用量にて投与されてもよい。
ベンゾジアゼピンは、抗痙攣薬および麻酔薬の双方として使用される。麻酔薬として有用なベンゾジアゼピンとして、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムが挙げられる。
特定の実施形態において、ニューロステロイドは、ベンゾジアゼピン(例えば、クロバザム、ジアゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム)、クロラゼピン酸、レベチラセタム、フェルバマート、ラモトリジン、脂肪酸誘導体(例えばバルプロ酸)、カルボキサミド誘導体(ルフィナミド、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン等)、アミノ酸誘導体(例えばレボカルニチン)、バルビツラート(例えばフェノバルビタール)、または前述の剤の2つ以上の組合せと併用されて投与される。
本開示のニューロステロイドナノ粒子注射可能製剤は、別の抗痙攣剤と共に投与されてもよい。抗痙攣薬は、いくつかの薬物クラスを含んでおり、ニューロステロイドと組み合わされて使用されてもよい昏睡誘導薬、麻酔薬、および鎮静薬とある程度重複する。本開示のニューロステロイドナノ粒子注射製剤と組み合わされて使用され得る抗痙攣薬として、アルデヒド、例えばパラアルデヒド;芳香族アリルアルコール、例えばスチリペントール;バルビツラート(上記のもの、ならびにメチルフェノバルビタールおよびバルベキサクロンが挙げられる);ベンゾジアゼピン(アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロリダゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、コラゼパート、クロパザム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、ロフラゼプ酸エチル、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェネナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、タトラゼパム、およびトリアゾラムが挙げられる);ブロミド、例えば臭化カリウム;カルボキサミド、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、および酢酸エスリカルバゼピン;脂肪酸、例えば、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、およびジバルプロエクスナトリウム;フルクトース誘導体、例えばトピラマート;GABA類似体、例えばガバペンチンおよびプレガバリン、ヒダントイン、例えば、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、およびホスフェニトイン;他のニューロステロイド、例えばアロプレグナノロン、オキサソリジンジオン、例えば、パラメタジオン、トリメタジオン、およびエタジオン、プロピオナート、例えばベクラミド;ピリミジンジオン、例えばプリミドン、ピロリジン、例えば、ブリバラセタム、レベチラセタム、およびセレトラセタム、スクシンイミド、例えば、エトスクシミド、ペンスクシミド、およびメスクシミド;スルホンアミド、例えば、アセタゾロアミド、スルチアム、メタゾラミド、およびゾニサミド;トリアジン、例えばラモトリジン、尿素、例えばフェネツリドおよびフェナセミド;NMDAアンタゴニスト、例えばフェルバマート、ならびにバルプロイルアミド、例えばバルプロミドおよびバルノクタミド;ならびにペランパネルが挙げられる。
バイオマーカー
予測バイオマーカーは、より均質であり、かつ治療に応答する傾向がより高い患者集団を確認するために使用される。
予測バイオマーカーは、より均質であり、かつ治療に応答する傾向がより高い患者集団を確認するために使用される。
プロゲステロンの代謝物であるアロプレグナノロンは、抗痙攣作用が知られているGABAA受容体の正のアロステリックモジュレータ(PAM)である。この内因性GABAAモジュレータの欠乏は、脳内の過興奮性ニューロンネットワークを生じさせて、発作のリスクの増大に至る虞がある。
PCDH19突然変異を有する人々のほとんど/全てがこのアロプレグナノロン欠乏症を示すと考えられ、このことは、ガナキソロンによる処置が発作の頻度を引き下げ、そしてPCDH19の付加的な病徴を改善する可能性があるという仮説を支持する。
PCDH19関連てんかんに冒された個人は、年齢が一致する対照と比較した場合、内因性アロプレグナノロン欠乏症を示すことが見出された(Tan C et al.2015)。この観察についての機序は、アロプレグナノロンをもたらすステロイド代謝を担う主要な酵素をコードするAKR1C2遺伝子およびAKR1C3遺伝子のダウンレギュレーションに起因した。
予想外にも、今般、ニューロステロイド処置に対する高応答者を確認する方法が、患者における内因性ニューロステロイド(例えば、硫酸アロプレグナノロン;Allo-S)レベルの測定によることが見出された。Allo-Sは、アロプレグナノロンと相互に関連しており、血漿において、2つの間の有力な分析物であり得ると仮定される。低レベルの内因性ニューロステロイドを使用して、内因性ニューロステロイドが高レベルである患者集団よりも、ガナキソロン処置に対する応答率が潜在的にはるかに高い患者集団を確認することができる。
例11に記載する11人のPCDH19対象におけるベースライン内因性ニューロステロイドレベルの事後レビューは、追加の重要な観察をもたらした。これらの対象において、硫酸アロプレグナノロン(Allo-S)レベルおよび28日発作率が評価された。ガナキソロン応答者は、事後定義によって、28日発作率が少なくとも25%の低下があったと特定された。これらの11人のPCDH19対象では、応答者(n=6)および非応答者(n=5)の血漿Allo-S濃度は、それぞれ501±430pg mL-1および9,829±6,638pg mL-1(平均±SD)であった。Allo-S血漿レベルの二峰性分布があるように見え、対象の一方のサブセットは、他方と比較して、レベルが劇的に上昇した(図10)。ベースラインから6ヶ月目に、発作頻度を比較すると、バイオマーカー陽性群は、有意に改善し(p=0.02、Wilcoxon)、バイオマーカー陰性(高Allo-S)群は改善しなかったが、有意に悪化しなかった(p=0.25、Wilcoxon)。
さらに、PCDH19コホートを、Allo-Sレベルに従って遡及的に分離すると、Allo-Sレベルが2,500pg mL-1(G.Pinna Lab Method)未満の7人の対象で、発作率の53.9%の低下があった一方、Allo-Sレベルが2,500pg mL-1を超える4人の対象では、247%の増大があったことが発見された。
ゆえに、本発明の特定の実施形態において、硫酸アロプレグナノロン(Allo-S)は、アロプレグナノロンの類似体であるガナキソロンに対する応答についての予測バイオマーカーとして使用される。これらの実施形態では、2,500pg mL-1以下のAllo-S血漿レベルは、対象がガナキソロン療法に応答して利益を得る可能性が高いことを示している。そして、血漿レベルが2,500pg mL-1を超えるAllo-S血漿レベルでは、対象がガナキソロン療法に応答する可能性が低いこと、そして異なる治療剤が使用されるべきであることを示している。Allo-S血漿レベルが2,500pg mL-1以下の対象にガナキソロンを投与すると、これらの対象において正常な神経ネットワークが回復して、発作の頻度が減少し得る。
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明に従う製剤の以下の例は、いかなる方法によっても本発明を限定するものとして解釈されるべきではなく、本明細書中に記載される種々の製剤のサンプルにすぎない。
本発明に従う製剤の以下の例は、いかなる方法によっても本発明を限定するものとして解釈されるべきではなく、本明細書中に記載される種々の製剤のサンプルにすぎない。
ガナキソロン製剤の開発中、適切な薬物動態(「PK」)パラメータを示し、かつ開発および商品化に適している製剤を確立するために、種々の製剤が評価された。使用したガナキソロンの他の製剤として、ラウリル硫酸ナトリウムと、溶液中のヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン(HP-β-CD)と、そして種々の懸濁液として投与されるベータシクロデキストリン(β-CD)と混合されたガナキソロン、ならびに懸濁液製剤、錠剤製剤、および制御放出カプセル製剤中のガナキソロン0.5ミクロン粒子、ならびにガナキソロンの可溶化のためにスルホブチルエーテルシクロデキストリン(Captisol(登録商標))を使用するIV溶液が挙げられる。開発努力により、例1に記載される0.3ミクロンのガナキソロン即時放出粒子を含む経口懸濁液、および例2に記載される0.3ミクロンのガナキソロン即時放出粒子を含む経口カプセル製剤が得られた。ヒトにおけるガナキソロンのこれらの製剤の薬物動態が、成人におけるいくつかの単回投薬および複数回投薬研究において調査されてきた。これらの研究結果は、例6および例7に要約されている。
例1
以下の表1に示す成分を有する50mg/mlガナキソロン懸濁液を調製する:
以下の表1に示す成分を有する50mg/mlガナキソロン懸濁液を調製する:
表2は、50mg/mlガナキソロン懸濁液に使用される賦形剤の機能を示す。
50mg/mlガナキソロン懸濁液の経口生体利用性は、関連する生理学的環境におけるナノ粒子薬物溶解の速度および程度に依存する。粒子サイジングの方法および仕様は、ガナキソロン薬物生成物が、疑似胃腸液中での分散後に凝集の不在を示すことを確実にすることが意図される。
図3Bは、50mg/mlガナキソロン懸濁液に使用される、懸濁液製造プロセスにおける主要な工程の概要を示す。
分散ナノミリングプロセスを使用して、ガナキソロンの粒径を小さくして、安定したガナキソロンナノ粒子が得られる。ナノミリングプロセスには、ナノミル内での高エネルギー撹拌下でのイットリア安定化ジルコニア(YTZ)ミリング媒体の使用が含まれる。分散ナノミリングの前に一貫したスラリー粒径を確実にするために、Marinusは、VakuMix DHO-1を使用した高エネルギーのローター/ステータプレミリングプロセスを開発した。ナノミリングの後に、分散液を、25w/w%ガナキソロンから20w/w%ガナキソロンに希釈して、20ミクロンフィルターで濾過し、そして安定剤(メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および無水クエン酸)を加えて、室温にて5~10日の硬化期間中の制御成長を、約300nmになるまで促進する。図9は、典型的な粒径成長プロファイルを示す。安定化された300nmナノ粒子は、小児用懸濁液薬物生成物フォーマットおよびカプセル化薬物生成物フォーマットでの粒子成長に対して、良好な安定性を示す。安定化プロセスは、水溶性安定剤であるパラベンの正確な添加および溶解によって制御される。硬化プロセスは、懸濁液希釈(50mg/mlガナキソロン懸濁液の場合)または流動床ビーズコーティング(例2に記載される225mgガナキソロンカプセルの場合)に先立つ、安定化分散液の保持時間および温度の調整によって制御される。
分散ナノミリングスケールアップ研究において調製した3つの分散バッチを、メチルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、および無水クエン酸の添加により希釈かつ安定化して、7日間硬化させた。硬化後、粒径を測定した。これを表3に示す。
示すように、D(50)粒径は、250~450nmの仕様内で安定した。
示すように、D(50)粒径は、250~450nmの仕様内で安定した。
例2
以下の表4および表5に記載する成分を有するガナキソロンカプセル(225mg)を調製する。
以下の表4および表5に記載する成分を有するガナキソロンカプセル(225mg)を調製する。
表5は、225mgガナキソロンカプセル製剤に使用される賦形剤の機能を要約している。
図3Cは、225mgガナキソロンカプセルに使用される、懸濁液製造プロセスにおける主要な工程の概要を示す。当該カプセルの調製に使用される製造プロセスは、同じ薬物生成物仕様および同じ定量的組成、ならびに同じナノミリング分散希釈および分散安定化プロセスを利用する。ゆえに、例2の生成物は、例1の生成物と共通する、安定化された分散中間体を利用する。メチルパラベンナトリウムをメチルパラベンと置換してもよい。
表5Aは、ガナキソロン即時放出(IR)225mgカプセルの36ヶ月の定型(formal)安定性データの結果を要約している。
例3
例3は、遺伝子てんかん(PCDH19、CDKL5 LGS、およびCSWS)を抱える子供のコホートにおけるガナキソロン(GNX)のフェーズ2多施設非盲検プルーフ・オブ・コンセプト治験に関する(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02358538)。遺伝子突然変異が確認された5~16歳のPCDH19てんかんを抱える11人の女児が存在した。CDKL5コホートにおいて、遺伝子突然変異が確認された6人の女児および1人の男児が存在した。レノックス・ガストー症候群コホートにおいて、10人の子供が存在した。CSWSの2人の子供を、研究に登録した。研究を、12週のベースラインで、そして最大26週の処置に続く52週の非盲検処置で実施した。主要有効性は、毎日の発作日記を使用して計算したベースラインに対する、28日あたりの発作頻度の変化パーセンテージであった[時間枠:26週]。副次結果尺度は:アンケートによって評価した、変化スコアの臨床医全般印象[時間枠:26週];アンケートによって評価した、変化スコアの患者全般印象[時間枠:26週];希少遺伝性てんかんを抱える子供における制御不能な発作の補助療法としての非盲検ガナキソロンの安全性および忍容性の評価(有害事象ログおよび他の臨床安全性評価に基づく)[時間枠:26週];応答者率[時間枠:26週];ならびに発作のない日[時間枠:26週間]であった。
例3は、遺伝子てんかん(PCDH19、CDKL5 LGS、およびCSWS)を抱える子供のコホートにおけるガナキソロン(GNX)のフェーズ2多施設非盲検プルーフ・オブ・コンセプト治験に関する(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02358538)。遺伝子突然変異が確認された5~16歳のPCDH19てんかんを抱える11人の女児が存在した。CDKL5コホートにおいて、遺伝子突然変異が確認された6人の女児および1人の男児が存在した。レノックス・ガストー症候群コホートにおいて、10人の子供が存在した。CSWSの2人の子供を、研究に登録した。研究を、12週のベースラインで、そして最大26週の処置に続く52週の非盲検処置で実施した。主要有効性は、毎日の発作日記を使用して計算したベースラインに対する、28日あたりの発作頻度の変化パーセンテージであった[時間枠:26週]。副次結果尺度は:アンケートによって評価した、変化スコアの臨床医全般印象[時間枠:26週];アンケートによって評価した、変化スコアの患者全般印象[時間枠:26週];希少遺伝性てんかんを抱える子供における制御不能な発作の補助療法としての非盲検ガナキソロンの安全性および忍容性の評価(有害事象ログおよび他の臨床安全性評価に基づく)[時間枠:26週];応答者率[時間枠:26週];ならびに発作のない日[時間枠:26週間]であった。
表6に示すように、てんかんが挙げられる複数の徴候の全体にわたるガナキソロンの複数のプラセボ対照研究の全体にわたって、プラセボ処置対象において報告されるよりも高い率にて発生する副作用は、ほとんど報告されていない。当該副作用は、概して軽度であり、そして常に反転可能であった。他の利用可能な治療法と比較して、ガナキソロンは、発作の制御が良好な子供にとって、概して安全であり、かつ忍容性が高く、そして安全な長期的選択肢であることが示されてきた。当該研究に登録した7人の子供のうち4人は、ガナキソロンを続けている。当該研究における有害事象は、以下の表6に要約するように、これまでに完了した全てのプラセボ対照研究について報告されたものと同様である。
スクリーニングおよびベースライン評価の後、同意した患者を、26週の研究に登録し、この間に、調査者は、ガナキソロンを、体重が>30kgである患者については最大1,800mg/日、または体重が<30kgの患者については最大63mg/kg/日の用量で可変的に投薬した。主要有効性の指標は、28日発作頻度カウントにおけるベースラインからの変化%である。安全性および忍容性は、試験の副次的目的の範囲内であった。
当該研究では、経口ガナキソロン懸濁液またはカプセルを、2~4週にわたって、最大、合計63mg/kg/日(最大1800mg/日)投与した。患者のサイズに応じて、約6~8滴定工程を用いる。30kgを超える子供は、ガナキソロンカプセルを服用してもよい。ガナキソロン経口懸濁液を、1日3回、経口投薬シリンジを介して投与した。ガナキソロンカプセルを、1日2回投与した。患者は、食事(牛乳)により、ガナキソロンのより良好な吸収を経験する。
表7は、ガナキソロン経口懸濁液の提案滴定スケジュールを、重量別に示す。
表8は、ガナキソロン経口カプセルの提案滴定スケジュールを、重量別に示す。
CDKL5欠乏症患者と同様に、ガナキソロンの抗てんかん処置効果シグナルが、複数の以前の同時AEDレジメンにも拘らず制御不能な発作を伴う希少遺伝性てんかんを抱える子供において、ガナキソロンのこのフェーズ2非盲検研究でのPCDH19コホートにおいて現れた。11人のPCDH19患者からの予備データでは、11人中9人の患者が、ある程度の発作の軽減を示し、4人の患者が、50%超の発作の軽減を達成し、これは6ヶ月超持続した。2人の患者がガナキソロン投与を78週完了し、そして今では、調査者支援INDの下で、ガナキソロンを受けている。示さないが、臨床医および親/介護者によって評価されたCGI-Iは、発作制御と一致する改善を示した。
予備データを表9に示す。
調査者からの患者の臨床状態を説明する話では、ガナキソロンで処置した一部の子供が、非発作関連の問題の意味のある改善があったように思われることが示される。
CDKL5欠乏症の5人の対象を処置した医師によると、対象は全員、発作頻度の減少、発作重症度の低下、および/または穏やかな態度を伴う注意力の高まり等、何らかの形で処置の恩恵を受けた。
既知の作用機序、前臨床データおよび臨床データ、ならびに調査者らからの叙述的報告に基づいて、ガナキソロンは、不安、不十分な社会的相互作用、運動障害、および睡眠不足(これらは全て、CDKL5欠乏症の子供において共通しており、かつ重度に機能障害性である)が挙げられる発作および非発作関連の問題に対処する潜在性がある。
ガナキソロン処置に関連する可能性のある有害事象を、以下の表10に示す。
完了した4人のCDKL5患者のうち、4人中3人が、発作数の>50%の減少を示し、それぞれ52%、59%、88%であった。そして4人中2人が、発作のない日数の顕著な向上を示した(78%、368%)。調査者(CGI-I)および保護者(CGI-P)のConnor’s Global Indexは、発作制御と一致する改善を示した。発作制御の欠如に起因して、1人の患者は中止したが、調査者は、介護者の信頼性を疑問視した。これらの患者において見られた安全性および忍容性のプロファイルは、以前の研究と一致した。
最初の6人のCDKL5患者からの予備データは、6人の患者のうち3人において、最大6ヶ月持続する、発作制御の改善を示した。研究に最近追加された7人目の患者は、処置の最初の28日の後に、実質的な発作の減少を経験することとなった。また、7人の患者のうちの4人は、発作のない日数が増大した。示していないが、臨床医および親/介護者が評価した臨床全般印象改善スケール(CGI-I)は、発作制御と一致する改善を示した。対象は全員、発作頻度の減少、発作重症度の低下、および/または穏やかな態度を伴う注意力の高まり等、何らかの形で処置の恩恵を受けた。社会的相互作用の増大に関する報告と同様に、PCDH19およびレノックス・ガストー症候群の子供について、発作の重症度および期間の引下げ、ならびに注意力の高まりが報告されており、CDKL5欠乏症におけるガナキソロンの次の臨床研究においてこれらの重要なエンドポイントを把握する必要性をさらに確信した。PCDH19突然変異を有する1人の子供は、ガナキソロン処置前は重度の自閉症であり、かつ言葉が拙かった(non-verbal)。ガナキソロン処置を開始した後に、社会的相互作用および口話は著しく改善された(参照としてビデオによって資料化されている。そのようなビデオは、ガナキソロン処置中の当該子供たちの機能的能力の変化を資料化するための重要な態様であり得る)。
表11は、上位3人の高応答者対下位3人の非応答者のステロイドレベルおよびニューロステロイドレベルを示す。高応答者は、発作の低下が>70%であった。非応答者では、発作の増大が>100%であった。1人の高応答者および1人の非応答者は、ベースライン値のみであったため、ベースライン値を、ベースラインと26週の双方の時点について使用した。
これらの結果は、発作が最大100%軽減するという非常に高い応答率を示し続ける患者について、他の患者とは異なり、GABAA結合部位についてアロプレグナノロンと実際に競合する可能性があるプレグナノロンおよび硫酸プレグナノロンを除いて、バックグラウンドの血漿ニューロステロイドがかなり低いことを示す。高レベルの血漿ニューロステロイドのこの特定のパターンは、ガナキソロンによる処置の26週まで続く。これは、ニューロステロイド、特にアロプレグナノロン、そしてとりわけ硫酸アロプレグナノロンのバックグラウンドレベルが非常に高い患者が、アロプレグナノロン、ガナキソロン、または他のプレグナノロンベースの治療にあまり応答しないことが予測できることを意味する。この発見により、ガナキソロン等のプレグナノロンベースの治療法の使用を、ニューロステロイド、とりわけアロプレグナノロンおよび硫酸アロプレグナノロンのバックグラウンドレベルが低い患者に選択的に向けることができる。というのも、発作の軽減およびてんかんの全体的な制御に関して、応答する可能性が最も高く、かつ高度であり得るからである。
限局的発症発作障害のある対象では、事後分析により、プラセボを受けている対象と比較して、3つ以上の併用抗てんかん薬(AED)を服用する、ガナキソロンの対象の発作頻度が、統計的に有意に減少することが示された(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02358538)。ガナキソロンは、発作頻度のメジアン値の、プラセボよりも20%大きな減少を伴った(p=0.02)(Lappalainen J,Tsai J,Amerine W,Patroneva.薬剤耐性限局的発症発作の成人に対する補助療法としてのガナキソロンの有効性および安全性を判定する、多施設二重盲検無作為化プラセボ対照フェーズ3治験(A Multicenter,Double-Blind,Randomized,Placebo-Controlled Phase 3 Trial to Determine the Efficacy and Safety of Ganaxolone as Adjunctive Therapy for Adults with Drug-Resistant Focal-Onset Seizures)Neurology 2017:88,16 Supplement P5.237)。数値的には優れているが、3つ未満のAEDを服用している対象については、プラセボと比較して、ガナキソロンの統計的に有意な効果はなかった。これらのデータは、最も集約的な薬物投与レジメンを必要とする最も難治性のてんかん患者を処置するためのガナキソロンの有効性を示す。CDKL5欠乏症の患者は、利用可能な全てのAEDに対して、複数の併用薬による処置にも拘らず、ほぼ普遍的に難治性である。
これまでに得られた結果に基づいて、ガナキソロンは、重度の、現在処置不可能な障害を抱える子供における、長期の安全性および忍容性プロファイルを示した。表12に示すように、CDKL5障害およびPCDH19障害の子供についてのそれぞれ43%および34%の発作軽減パーセントメジアン値は、ガナキソロンが、重度の難治性の小児遺伝性てんかん性脳症、特にCDKL5欠乏症の子供用の既存の治療法に勝る大幅な改善となる潜在性を示している。
これらの予備データは、Muller A et alに引用された結果とほとんど遜色がなく(Muller A,Helbig I,Jansen C,Bast T,Guerrini R,Jahn J,Muhle H,Auvin S,Korenke GC,Philip S,Keimer R,Striano P,Wolf NI,Pust B,Thiels Ch,Fogarasi A,Waltz S,Kurlemann G,Kovacevic-Preradovic T,Ceulemans B,Schmitt B,Philippi H,Tarquinio D,Buerki S,von Stulpnagel C,Kluger G.CDKL5関連てんかんを抱える39人の患者における抗てんかん薬およびケトン食療法の低い長期有効性の遡及的評価(Retrospective evaluation of low long-term efficacy of antiepileptic drugs and ketogenic diet in 39 patients with CDKL5-related epilepsy)Eur J Paediatr Neurol.2016;Jan;20(1):147-51.l)、総応答者率は43%(3/7人の対象)であり、1人の追加対象は、応答者ステータスを3ヶ月にてほぼ達成し、33%(2/6人の対象)は6ヶ月にて達成した。これは、6ヶ月での大部分のAEDおよびステロイドについて、10%未満の総応答率に匹敵する。7人の対象のうちの5人は、発作のない日が向上し、これは、いくつかのケースでは、著しく改善された。
結論
既知の作用機序、前臨床データおよび臨床データ、ならびに調査者らからの叙述的報告に基づいて、ガナキソロンは、不安、不十分な社会的相互作用、運動障害、および睡眠不足(これらは全て、CDKL5欠乏症、PCDH19関連てんかん、および他の遺伝性てんかんの子供において共通しており、かつ重度に機能障害性である)が挙げられる発作および非発作関連の問題に対処する潜在性がある。
既知の作用機序、前臨床データおよび臨床データ、ならびに調査者らからの叙述的報告に基づいて、ガナキソロンは、不安、不十分な社会的相互作用、運動障害、および睡眠不足(これらは全て、CDKL5欠乏症、PCDH19関連てんかん、および他の遺伝性てんかんの子供において共通しており、かつ重度に機能障害性である)が挙げられる発作および非発作関連の問題に対処する潜在性がある。
PCDH19患者におけるこれまでの研究では、以下のことを示してきた:(i)ITT(処置意図)集団におけるベースラインからの28日発作頻度のメジアン値の変化(主要エンドポイント)は、26%の低下であった(n=11、4人の患者にLOCFがあった);(ii)ITT集団において発作のない日のベースラインからのメジアン値の変化(重要な副次エンドポイント)は、14%の増大であった(n=11);(iii)調査者(CGI-I)および介護者(CGI-P)が評価した臨床全般印象スケールは、発作制御と一致した;(iv)2人の対象は、52の延長(extension)を完了し、そして調査者が開始したINDを通じてガナキソロンを受け続けている。
この研究における対象の更なるコホートでは、PCDH19てんかんがあった。このコホートは、研究を完了した。PCDH19小児てんかんは、主に女性を襲う深刻かつ稀なてんかん症候群である。当該症状は、X染色体上に位置するプロトカドヘリン19(PCDH19)遺伝子の遺伝性突然変異によって引き起こされ、早期発症および高度に可変的なクラスター発作、認知障害および感覚障害、ならびに行動障害によって特徴付けられる。PCDH19遺伝子は、タンパク質プロトカドヘリン19をコードし、これは、CNS内の細胞間の伝達を支持する分子ファミリの一部である。突然変異の結果として、プロトカドヘリン19は奇形となり、その機能が低下し、または全く産生されない可能性がある。プロトカドヘリン19の異常な発現は、非常に可変的かつ難治性の発作、認知機能障害、および自閉的特性を有する行動障害または社会障害を伴う。現在、PCDH19小児てんかん用の承認された治療法はない。
合計で11人の、PCDH19遺伝子突然変異が確認され、そして抗てんかん薬物療法にも拘らず発作が制御されない4~15歳の女性対象を登録した。ガナキソロンを、補助的な処置として研究し、表7および表8における滴定スケジュールに従って、PO懸濁液またはカプセルとして、最大12週のベースライン発作頻度を確立してから26週間、投与した。主要エンドポイントおよび副次エンドポイントは、CDKL5欠乏症コホートと同じであった。
例4
例3の研究は、ガナキソロンが、PCDH19てんかん、CDD、LGS、およびCSWSてんかんにおいて制御不能な発作がある子供に抗痙攣効果をもたらすかを、非盲検の概念実証研究において調査するために計画した(競合治験のために、ドラベット症候群の対象は登録しなかった)。この例では、例3の研究に関する追加の詳細、結果、および結論を示す。
例3の研究は、ガナキソロンが、PCDH19てんかん、CDD、LGS、およびCSWSてんかんにおいて制御不能な発作がある子供に抗痙攣効果をもたらすかを、非盲検の概念実証研究において調査するために計画した(競合治験のために、ドラベット症候群の対象は登録しなかった)。この例では、例3の研究に関する追加の詳細、結果、および結論を示す。
ベースライン発作頻度を確立した後に、認可を受けた対象を研究に参加させて、非盲検ガナキソロン経口懸濁液またはガナキソロンカプセルで、最大1800mg/日の用量にて、最大6ヶ月間処置した。最大の研究参加は、94週であった(ベースライン発作頻度を確立するための最大12週のスクリーニング期間、最大26週の処置、ガナキソロン処置の恩恵を受けた対象について52週の延長、および最大4週のダウン滴定期間)。包含基準には、認定された遺伝子ラボでの遺伝子検査によって確認され、かつ病原性であり、またはてんかん症候群に関連する可能性が高いと考えられる、PCDH19遺伝子突然変異またはCDD遺伝子突然変異が含まれる(ドラベット症候群の対象は、認定された遺伝子ラボでの遺伝子検査によって確認され、かつ病原性であり、またはてんかん症候群に関連する可能性が高いと考えられる、SCN1A突然変異を有するであろう)。CSWSコホートに登録した対象は、小児神経科医によって判断されるCSWSの臨床診断を受けていなければならず、睡眠中の現在または過去のEEGは、この診断と一致する(例えば、ノンレム睡眠中の連続的な[85%~100%]主に二重同期(bisynchronous)の1.5~2Hz[および3~4Hz]の棘波)。以前にステロイドまたはACTHに応答したLGSまたはCSWSの屈折症例(refractive cases)を登録することもできた。さらに、対象の発作基準は、対象にa)ベースラインの間の6週以下毎の制御されないクラスター発作(12時間にわたる3回以上の発作)、もしくはてんかん重積状態の断続的な発作、またはb)ベースラインの間の28日間あたりの発作頻度が≧4回の、制御されない非クラスター発作(焦点性認知障害、焦点性痙攣、非典型的欠神、片側発作、痙攣、または強直性痙攣発作)、またはc)ベースラインの間の28日ベースライン期間あたりの≧4回の全身性痙攣(強直間代発作、強直発作、間代発作、脱力発作)、またはd)EEGの臨床事象の有無に拘らない非顕性CSWS症候群があることであった。
ガナキソロンを、経口用の懸濁液またはカプセルのいずれかとして提供して、食物と共に摂取させた。研究中、グレープフルーツおよびグレープフルーツジュースを禁止した。
ガナキソロン経口懸濁液を、朝、正午、および夕方の食事または軽食の後に、親または法定後見人が経口投薬シリンジを介して1日3回(TID)投与した。各用量は、最短で4時間、最長で8時間離れていた。ガナキソロンの投与を逃した用量は、次の予定した用量の最大4時間前に摂取させることができた。そうできなければ、逃した用量を与えることはなかった。
ガナキソロンカプセルを、朝および夕方の食事または軽食の後に、コップ1杯の水または他の液体と共に1日2回(BID)投与した。ガナキソロンを、研究開始時の対象の体重に基づいて、経口用の懸濁液またはカプセルとして与えた。ガナキソロン経口懸濁液を、朝、正午、および夕方の食事または軽食の後に、親または後見人が経口投薬シリンジを介してTID投与した。各用量は、最短で4時間、最長で8時間離れていた。ガナキソロンカプセルを、朝および夕方の食事または軽食の後に、BID投与した。各用量は、最短で8時間、最長で12時間離れていた。薬物の投与を逃した用量は、次の用量の最大8時間前に摂取させることができた。そうできなければ、与えることはなかった。カプセルは丸ごと飲み込ませることとし、開封も粉砕も咀嚼もさせなかった。
ガナキソロン懸濁液は、50mgガナキソロン/mL、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムをpH3.8~4.2にて含有し、そしてスクラロースで甘くして、人工チェリーで風味付けした。懸濁液は、乳白色の外観をしており、チャイルド・レジスタンス・クロージャを備えた高密度ポリエチレン(HDPE)ボトル内にパッケージした。ガナキソロンを、120mLのボトル内に50mg/mL(ガナキソロン当量)の濃度にて供給して、110mLのガナキソロンを含有させた。
ガナキソロンカプセルを、ホイル誘導シールおよびチャイルド・レジスタンス・クロージャが付いたHDPEボトル内にパッケージしたサイズ00白色/不透明ゼラチンカプセル内に入れた。各カプセルは、200mgまたは225mgのガナキソロン、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、ポリエチレングリコール3350、ポリエチレングリコール400、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸無水物、メチルパラベンナトリウム、微結晶セルロース、30%シメチコンエマルジョン、ゼラチンカプセル、ポリソルバート80、および塩化ナトリウムを含有する。
>30kgの対象について
ガナキソロン処置を、900mg/日の用量にて2回用量または3回用量で開始した。用量を、3日以上2週間以下の間隔にて、約20~50%増大させる。但し、現在の用量は、所望の有効性が達成されるか、最大耐量(MTD)レベル(最大1800mg/日)に達するまで、無理なく耐容されることを条件とする。安全のために必要とされる場合を除き、その後の用量調整を、約20%~50%の増分で、用量変化の間に最低3日をおいて行った。安全性および忍容性を評価するために、1500mg/日を超えるそれぞれの用量漸増には、用量増大から4~6日後に予定したクリニック訪問が必要であった。最大許容用量は1800mg/日であった。
≦30kgの対象について
体重30kg(66lbs)以下の対象について、投薬を、18mg/kg/日から、2回または3回に分けた用量で開始した。その後、用量を、3日以上2週間以下の間隔にて、約20%~50%の増分で増大させた。但し、現在の用量は、所望の有効性が達成されるか、MTDレベルに達するまで、無理なく耐容されることを条件とした。安全のために必要とされる場合を除き、その後の用量調整を、約20%~50%の増分で、用量変化の間に最低3日をおいて行った。安全性および忍容性を評価するために、54mg/kg/日を超えるそれぞれの用量漸増には、用量増大から4~6日後に予定したクリニック訪問が必要であった。最大許容用量は、63mg/kg/日(最大1800mg/日)であった。
有効性評価
主要結果尺度は、ベースラインに対する28日あたりの発作頻度(個々の発作およびクラスターの双方)の変化パーセンテージであった。
主要結果尺度は、ベースラインに対する28日あたりの発作頻度(個々の発作およびクラスターの双方)の変化パーセンテージであった。
副次有効性結果尺度として、ベースラインからの28日間あたりの発作頻度(個々の発作のみ)の変化パーセント;ベースラインからの28日間あたりのクラスター頻度の変化パーセント;クラスターあたりの発作数の変化パーセント;発作サブタイプあたりのベースラインからの28日間あたりの発作頻度(個々の、そしてクラスターの発作)の変化パーセント;発作またはクラスターなしの最長期間(%);ベースラインからの28日間あたりの個々の発作およびクラスターの双方のない日数の変化;ベースラインからの28日間あたりのクラスターのない日数の変化;ベースラインからの28日間あたりの個々の発作のない日数の変化;ベースラインと比較して、28日間発作頻度(個々の発作およびクラスター発作)が≧25%、50%、または75%減少している対象の割合;ならびに改善の臨床全般印象:臨床医(CGII-C)および改善の臨床全般印象:患者/介護者(CGII-P)の評価を含めた。
ベースライン後28日合計発作頻度は、26週の非盲検処置期間内の個々の発作およびクラスターの総数を、期間内の入手可能な発作/クラスターデータのあった日数で割って、28を掛けて算出した。ベースライン28日合計発作頻度は、ベースライン期間内の個々の発作およびクラスターの総数を、期間内の入手可能な発作/クラスター数データのあった日数で割って、28を掛けて算出した。28日合計発作頻度におけるベースラインからの変化パーセントについての計算は、各対象について次のように行った。
ベースラインおよびベースライン後の値、ならびに28日合計発作頻度のベースラインからの算術および変化パーセントを、MITT集団およびPP母集団における記述統計が異なるならば、それらを別個に使用して、コホートによって要約した。
副次有効性分析は、以下のものであった:ベースラインからの28日間あたりの個々の発作頻度の変化パーセント;ベースラインからの28日間あたりのクラスター頻度の変化パーセント;ベースラインからのクラスターあたりの発作の平均数の変化パーセント;発作サブタイプあたりのベースラインからの28日間あたりの合計発作頻度(個々の、そしてクラスターの発作)の変化パーセント;ベースラインからの個々の発作およびクラスターのない日のパーセンテージの変化;ベースラインからの個々の発作のない日のパーセンテージの変化;ベースラインからのクラスターのない日のパーセンテージの変化;ベースラインからの個々の発作およびクラスターのない最長期間の変化(%);ベースラインと比較して、28日の合計発作頻度(個々の発作およびクラスターの合計)が25%、50%、または75%減少した対象の割合;ならびにCGII-C(改善の臨床全般印象:臨床医)およびCGII-P(改善の臨床全般印象:患者/介護者)に対する応答の頻度およびパーセンテージ。全ての副次有効性変数を、記述統計を使用して要約した。
合計30人の対象を研究に登録した:半分(15人の対象)が26週の非盲検処置期間を完了し、半分(15人の対象)が研究を中止した。全体として、安全集団における研究中止の主な理由は、有効性の欠如(8人の対象[26.7%])、およびAEまたはSAE(4人の対象[13.3%]))であった。対象の30人全員(100.0%)が、安全性およびMITTの集団であった。表13は、26週の非盲検期間にわたる対象の傾向を示す。
MITT集団およびPP集団の患者背景および他のベースライン特性は、安全集団のものと類似した。
主要有効性分析
表13に、MITT集団について、ベースラインに対する、26週の非盲検処置期間における個々の発作およびクラスターの合計についての28日の合計発作頻度の変化パーセントを示す。最初の3ヶ月(91日目)まで、ベースラインからの平均変化パーセントは、CDD、LGS、およびPCDH19のコホートについて、それぞれ31.23%(SD=41.44%)、122.10%(SD=321.12%)、および52.83%(SD=234.08%)であった。91日目のメジアン変化パーセントは、CDD、LGS、およびPCDH19のコホートについて、それぞれ47.34%、10.22%、および25.98%であった。
表13に、MITT集団について、ベースラインに対する、26週の非盲検処置期間における個々の発作およびクラスターの合計についての28日の合計発作頻度の変化パーセントを示す。最初の3ヶ月(91日目)まで、ベースラインからの平均変化パーセントは、CDD、LGS、およびPCDH19のコホートについて、それぞれ31.23%(SD=41.44%)、122.10%(SD=321.12%)、および52.83%(SD=234.08%)であった。91日目のメジアン変化パーセントは、CDD、LGS、およびPCDH19のコホートについて、それぞれ47.34%、10.22%、および25.98%であった。
26週目に、ベースラインからの平均変化パーセントは、CDD、LGS、およびPCDH19のコホートについて、それぞれ20.55%(SD=60.59%)、125.38%(SD=319.05%)、および46.36%(SD=235.66%)であった。ベースラインから26週までのメジアン変化パーセントは、CDD、LGS、およびPCDH19のコホートについて、それぞれ37.70%、9.19%、および24.59%であった。
PP集団では、ベースラインから26週までの28日の合計発作頻度の平均変化パーセントは、CDD、LGS、およびPCDH19のコホートについて、それぞれ20.55%、18.43%、および60.99%であった。ベースラインから26週までのメジアン変化パーセントは、CDD、LGS、およびPCDH19のコホートについて、それぞれ37.70%、11.15%、および22.11%であった。
表15:個々の発作およびクラスターの合計についての28日発作頻度の概要(MITT集団)
表15:個々の発作およびクラスターの合計についての28日発作頻度の概要(MITT集団)
図4は、個々の発作およびクラスターの合計について、28日発作頻度に関する累積応答者曲線を示す。
表16に、MITT集団について、ベースラインに対する28日の個々の発作頻度の変化パーセントの概要を示す。CDDコホートおよびPCDH19コホートは、ベースラインと比較して、91日目の個々の発作が少なかった(ベースラインからの平均変化パーセントはそれぞれ-30.33%[SD=39.83%]および-16.92%[SD=89.11%])一方、LGSコホートは、ベースラインと比較して、91日目の個々の発作頻度が増大した(ベースラインからの平均変化パーセントは226.72%[SD=496.75%])。26週目では、傾向は同じままで、ベースラインからの平均変化パーセントは、CDDコホートについては-21.06(SD=59.25%)、LGSコホートについては229.90%(SD=494.16%)、そしてPCDH19コホートについては-23.95%(SD=88.22%)であった。
改善の臨床全般印象に関して、26週目の終わりに、CDDコホートでは、3人の対象(42.9%)が大幅に改善され、そして0人の対象が非常に改善された;LGSコホートでは、1人の対象(14.3%)が大幅に改善され、そして1人の対象(14.3%)が非常に改善された;PCDH19コホートでは、2人の対象(22.2%)が大幅に改善され、そして2人の対象(22.2%)が非常に改善された。
ガナキソロンは、概して安全であり、てんかん性障害を抱える対象において十分に許容された。全体として、安全集団における処置により発現した有害事象(「TEAE」)の評価に基づくと、ガナキソロンによる処置は、コホートの全体にわたって忍容性が良好であった。CDDコホートでは、6人の対象(85.7%)が合計45個のTEAEを経験し;CSWSコホートでは、1人の対象(50.0%)が7個のTEAEを経験し;LGSコホートでは、7人の対象(70.0%)が24個のTEAEを経験し;そしてPCDH19コホートでは、11人の対象(100.0%)が95個のTEAEを経験した。
合計で83.3%の対象が、全体としてTEAEを経験した:23.3%が軽度、46.7%が中等度、13.3%が重度であった。6人の対象(20.0%)がSAEを経験し、16人の対象(53.3%)に処置関連TEAEがあり、そして4人の対象(13.3%)に、研究薬の中止の原因となるTEAEがあった。この研究では、死亡は報告されなかった。
図10に、ベースライン内因性アロプレグナノロンレベルおよび発作頻度変化(有効性)の相関関係に関する予備的な所見を示し、これは、本例に従うガナキソロンの投与による発作頻度の変化パーセンテージと比較した、各対象における血漿アロプレグナノロンのプロットである。図10では、閉じた円はそれぞれ、治験におけるユニーク対象を表す。図10では、-100%の発作頻度の変化パーセンテージは、発作活性からの完全な解放を、すなわち、対象が、26週間の研究期間中にいかなる発作も経験しなかったことを意味する。それが、考えられる最良の結果を表すであろう。本例のガナキソロン投薬レジメンについて、0~-100%のどこでも、有効性を示す。図10に示す結果からわかるように、血漿アロプレグナノロンレベルが200pg/ml未満(100pg/ml未満、約75pg/ml未満、そして特定の患者では約50pg/ml未満)である対象は、本例のガナキソロン投薬レジメンに最も良く応答した。
例5
単回/用量絶食摂食研究
例1の0.3ミクロンガナキソロン懸濁液を、絶食の研究において200mg、そして絶食および高脂肪状態の研究において400mgにて、健康なボランティアに投与した。2および3倍の摂食/絶食効果が、AUC(0~∞)およびCmaxでそれぞれ見られた。絶食状態での200および400mgの用量は、用量に比例した。
単回/用量絶食摂食研究
例1の0.3ミクロンガナキソロン懸濁液を、絶食の研究において200mg、そして絶食および高脂肪状態の研究において400mgにて、健康なボランティアに投与した。2および3倍の摂食/絶食効果が、AUC(0~∞)およびCmaxでそれぞれ見られた。絶食状態での200および400mgの用量は、用量に比例した。
表17に、摂食状態および絶食状態の健康なボランティアにおける0.3ミクロンのガナキソロン懸濁液の単回投薬後のガナキソロン薬物動態パラメータの概要を示す。
例2の0.3ミクロンのガナキソロンカプセルを、200、400、および600mgの単回摂食/絶食用量、ならびに200、400、および600mgBID(400mg/日、800mg/日、および1200mg/日)の複数回用量にて、健康なボランティアにおいて試験した。
図5に、高脂肪食後の健康なボランティアにおける例2のガナキソロン0.3ミクロンカプセルの単回経口投薬後の平均ガナキソロン血漿濃度プロファイルを示す。
図6に、健康なボランティアにおける標準的な食事または軽食と一緒の、例2の0.3ミクロンガナキソロンカプセルの単回および複数回のBID経口投薬後の平均ガナキソロン血漿濃度-時間プロファイルを示す。
PO投与後、0.3ミクロンガナキソロンカプセルは、急速な分布段階に続くより長い排出段階を示した(図5)。
絶食および高脂肪食状態での単回投薬は、200、400、600mg用量について、摂食/絶食幾何平均比(GMR)が、それぞれCmaxについて2.2、3.2、および4.9であり、AUC(0~∞)について1.8、2.4、および3.8であることを示した。摂食状態では、AUC(0~∞)値およびCmax値は、用量比例に近かった。絶食状態では、Cmax値およびAUC(0~∞)値は、200mg、400mg、および600mgの用量範囲の全体にわたって、あまり用量比例せず、CmaxはAUC(0~∞)よりも比例しなかった。摂食状態では、200、400、600mgの用量での0.3ミクロンガナキソロンカプセルによるAUC(0~t)値は、Cmax値(それぞれ91%および106%のGMR)と同様に、用量比例に近かった(それぞれ108%および130%のGMR)。絶食状態では、ガナキソロンの高いCLが観察された。0.3ミクロンカプセル試験では、経口クリアランスCL/F値は、200~600mgの用量と統計的に異ならず、586~433L/hに及んだ。本研究についての絶食および高脂肪摂食のPKパラメータを、それぞれ図5および図6に示す。
表18に、絶食状態の健康なボランティアにおけるガナキソロン0.3ミクロンカプセルの単回経口投薬後のガナキソロン薬物動態パラメータの概要を示す。
表19に、高脂肪食後の健康なボランティアにおけるガナキソロン0.3ミクロンカプセルの単回経口投薬後のガナキソロン薬物動態パラメータの概要を示す。
0.3ミクロンのガナキソロンカプセル製剤は、胃および小腸内での接触時間を最大化させて、BID反復投薬条件下で投与した場合の有効なT1/2を高めるように設計した。急性用量により、カプセルは、胃および小腸内での粒子の保持におそらく起因して、0.3ミクロン懸濁液と比較して、PKの変動をより大きくし、結果として投薬の24時間後にはデータの変動がより大きくなる。投薬後24~72時間での血漿濃度の対象内変動性は、変動性が最も高い排出T1/2値をもたらした。ガナキソロンカプセルの200mg用量から600mg用量へのT1/2の増大は、飽和効果ではないようであった。というのも、200mgから600mgまでのAUC値は、用量比例に近かった一方、T1/2値は、それぞれ3.46時間および18.7時間であったからである。用量に伴うT1/2増大は、高用量では、親油性組織への薬物負荷がより高いことに起因して、当該製剤についての排出段階が、対象においてより識別可能であったという事実に起因する可能性がある。
ガナキソロンのGI部位特異的吸収分析は行わなかった。しかしながら、最大濃度時間(Tmax)の値は、結腸への予想される送達の範囲(7~10時間)内にほとんどなかった。これは、ガナキソロン吸収の大部分が、小腸内で起こる可能性が高いことを示唆している。
表20に、高脂肪食後の健康なボランティアにおけるガナキソロン0.3ミクロン製剤の単回投薬後のガナキソロン薬物動態パラメータ(平均[SD])の概要を示す。
例6
複数回投薬PK研究
経口ガナキソロン製剤の複数回投薬研究を、健康なボランティアにおいて行った。0.3ミクロンガナキソロンカプセルを、標準的な食事または軽食と共に7日間、用量を増やしてBID投与した。表21に、これらの研究についてのPKデータを示す。
複数回投薬PK研究
経口ガナキソロン製剤の複数回投薬研究を、健康なボランティアにおいて行った。0.3ミクロンガナキソロンカプセルを、標準的な食事または軽食と共に7日間、用量を増やしてBID投与した。表21に、これらの研究についてのPKデータを示す。
200、400、および600mgのBID用量での0.3ミクロンガナキソロンカプセルによる7日の研究では、標準的な食事または軽食と共に投薬した場合、48時間以内に定常状態が達成された。定常状態にて、平均CmaxおよびAUC(0~12)は、用量比例に近かった。CmaxおよびAUC(0~12)は、高脂肪または標準的な食事/軽食と一緒の投薬を比較した場合、用量間で類似しており、600mg用量は、平均AUC(0~12)が、標準的な食事/軽食の場合、高脂肪食よりも約25%低かった。200、400、および600mgでのBID投薬の7日後のトラフレベルは、14.3ng/mL、39.4、および56.4 ng/mLであった。AUC(0~12)の累積は、約43~81%であり、7~10時間のBID投薬で効果的なT1/2が得られた。時間依存血漿濃度曲線を図7に示す。0.3ミクロンガナキソロンカプセルの定常状態PKは、有意な日周的効果を示さなかった。
健康な対象に、600、800、および1000mgのガナキソロンをBID投与して、3日以内に定常状態に達した。中用量レジメンおよび高用量レジメンを、それぞれ低用量レジメンおよび中用量レジメンの3日後に開始した。一般に、ガナキソロンは、PO投与後に急速に吸収され、平均Cmaxは、複数回投薬後の2時間以内に達成された。メジアンTmaxは、用量レベルとは無関係であった。平均Cmaxは、3つの用量レベルについて、224、263、および262ng/mLであった。これは、統計的には用量に比例しておらず、主に800mgから1000mgまでの曝露の増大の欠如によって、不均衡(disproportionality)が引き起こされた。Cmin、Cavg、およびAUCτは、半比例的に(in sub-proportionality)、同様の傾向を示した。比例性は、600mgから800mgまで保存された。図8に時間依存血漿曲線を示し、図9に毎日のトラフレベルを示す。定常状態での見かけの平均全身CLおよび平均変動は、600~1000mgのガナキソロンBID用量範囲にわたって、それぞれ609~770L/hrおよび172%~191%に及んだ。これらのデータは、摂食条件下で600~1000mgのBID用量範囲にわたって、ガナキソロンへの曝露が増大するが、用量の増大とあまり比例せず、この不均衡は、用量範囲の上限にてより顕著であった。
6.5、9.5、および12.5日目の値は、PKサンプリング日の最後の投薬から12時間後に収集した夕方のサンプル由来である。
対象は、4~6日目に600mgのガナキソロンをBID;7~9日目に800mgのガナキソロンをBID;そして10~12日目に1000mgのガナキソロンをBID受けた。
6.5、9.5、および12.5日目の値は、PKサンプリング日の最後の投薬から12時間後に収集した夕方のサンプル由来である。
対象は、4~6日目に600mgのガナキソロンをBID;7~9日目に800mgのガナキソロンをBID;そして10~12日目に1000mgのガナキソロンをBID受けた。
例7
マスバランス
マスバランスを、健康な男性ボランティアに300mg14C-GNXの単回PO用量(HP-β-CDを有する)を投与した後に、評価した。達成された総血漿放射活性濃度は、非標識GNXによる臨床研究におけるGNX血漿レベルよりもはるかに高かった。この結果は、血漿中の代謝産物の存在を示唆している。また、総放射活性は、排出半減期が、無傷のGNXよりも長いようである(230時間対約25時間)。総放射活性の94%超が排出されて、30日にわたって尿および糞便中で収集された。これは、投薬された全ての14C-GNXのほぼ完全な回収を示した。総放射活性の約80%が、14日目までに糞便および尿中に排出された。回収された放射活性の大部分は、糞便中にあり(68.95%)、残りが尿中にあった(25.34%)。表22に、健康な男性ボランティアにおける14C-GNX駆動総放射活性のPKパラメータ(平均±SD)(研究番号CA042 9402.01[n=5])を要約する。
マスバランス
マスバランスを、健康な男性ボランティアに300mg14C-GNXの単回PO用量(HP-β-CDを有する)を投与した後に、評価した。達成された総血漿放射活性濃度は、非標識GNXによる臨床研究におけるGNX血漿レベルよりもはるかに高かった。この結果は、血漿中の代謝産物の存在を示唆している。また、総放射活性は、排出半減期が、無傷のGNXよりも長いようである(230時間対約25時間)。総放射活性の94%超が排出されて、30日にわたって尿および糞便中で収集された。これは、投薬された全ての14C-GNXのほぼ完全な回収を示した。総放射活性の約80%が、14日目までに糞便および尿中に排出された。回収された放射活性の大部分は、糞便中にあり(68.95%)、残りが尿中にあった(25.34%)。表22に、健康な男性ボランティアにおける14C-GNX駆動総放射活性のPKパラメータ(平均±SD)(研究番号CA042 9402.01[n=5])を要約する。
例8
食物効果
現在の、そして過去のガナキソロン製剤は全て、摂食状態対絶食状態において、より高いレベルおよび曝露を示した。
食物効果
現在の、そして過去のガナキソロン製剤は全て、摂食状態対絶食状態において、より高いレベルおよび曝露を示した。
現在の製剤による摂食/絶食効果の大きさは、過去のガナキソロンβCD複合体懸濁液と比較した場合、Cmaxについて約3倍、そしてAUC(0~∞)について7~8倍減少した。
200、400、600mgの用量での健康なボランティアにおける0.3ミクロンガナキソロンカプセルによる摂食/絶食研究では、用量の増大に伴う食物効果の増大が示された(表31)。
表23に、0.3ミクロンガナキソロンカプセルを健康なボランティアに投与した後のガナキソロン薬物動態パラメータの幾何平均比(摂食/絶食)を示す。
0.3ガナキソロンカプセルに及ぼす様々な種類の食物の効果を間接的に測定した。表に示すように、高脂肪食後または標準食後のCmaxおよびAUC(0~∞)の比率が類似していた。別の研究では、標準的な食事対流動食(8oz.Ensure(登録商標))による定常状態での400mgのBID投薬レジメンを使用して、CmaxおよびAUC(0~12)について、それぞれ1.2倍および1.3の比率が示された。
表24に、0.3ミクロンガナキソロンカプセルを健康なボランティアに投与した後のガナキソロン薬物動態パラメータの平均比率(高脂肪/標準食)を要約する。
これらの結果は、ガナキソロンの吸収が、0.3ミクロン製剤と一緒の食物の存在下で増強され、以前の製剤と比較して、高脂肪対標準食または絶食の比率が低下していることを示す。摂食/絶食比はまた、用量の増大と共に増大する。
例9
性別効果
健康なボランティアを使用して繰り返し行った研究では、ガナキソロン投薬によるPKパラメータについての性別効果は示されなかった。表25に、ガナキソロンβ-CD懸濁液の投薬後の代表的な例を示す。
性別効果
健康なボランティアを使用して繰り返し行った研究では、ガナキソロン投薬によるPKパラメータについての性別効果は示されなかった。表25に、ガナキソロンβ-CD懸濁液の投薬後の代表的な例を示す。
例10
バイオマーカー
また、例3および例4に記載した研究におけるベースライン内因性ニューロステロイドレベルの重要な遡及的レビューは、強力な予測バイオマーカー(硫酸アロプレグナノロン;Allo-S)およびアロプレグナノロン(Allo)の予備的証拠を明らかにした。これらは、バイオマーカー陰性である患者集団よりも、ガナキソロン処置に対する応答率が潜在的にはるかに高い患者集団を確認するのに使用することができる。この硫酸化バージョンのアロプレグナノロンは、循環系内でより容易に見出され、そして脳内のアロプレグナノロンレベルを質的に表し得ると仮定される。
バイオマーカー
また、例3および例4に記載した研究におけるベースライン内因性ニューロステロイドレベルの重要な遡及的レビューは、強力な予測バイオマーカー(硫酸アロプレグナノロン;Allo-S)およびアロプレグナノロン(Allo)の予備的証拠を明らかにした。これらは、バイオマーカー陰性である患者集団よりも、ガナキソロン処置に対する応答率が潜在的にはるかに高い患者集団を確認するのに使用することができる。この硫酸化バージョンのアロプレグナノロンは、循環系内でより容易に見出され、そして脳内のアロプレグナノロンレベルを質的に表し得ると仮定される。
方法:PCDH19突然変異が確認されており、かつ発作負担が最小の個人(n=11)を、2015年5月から2015年11月の間に、米国およびイタリアにおける6つのセンターにて登録した。発作頻度変化(%)を、主要エンドポイントとして評価して、応答者の発作率が25%以上低下したことを明らかにした。以前に公開されたGC/MS法(doi:10.1016/S0028-3908(99)00149-5)を使用して、血漿ニューロステロイドレベルを定量化した。2つのケースでは、ベースラインニューロステロイドレベルを測定しなかった。これらのケースでは、ニューロステロイドレベルが経時的に大きく変化しないことが観察されたため、6ヶ月の値を使用した。
結果:全来訪者(n=11)についてのベースラインからの28日発作頻度(全発作タイプ)のメジアン変化は、26%の減少であった。この群では、平均血漿硫酸アロプレグナノロン(Allo-S)濃度は、4,741pg mL-1(メジアン値=433pg mL-1)であった。応答者分析、およびAllo-Sとの相関により、2つの離散集団が示された。応答者(n=6)(発作率が≧25%低下)および非応答者(n=5)の血漿Allo-S濃度は、それぞれ501±430pg mL-1および9,829±6,638pg mL-1(平均±SD、p=0.05、Mann-Whitney)であった(図10)。
ベースラインから6ヶ月目に、発作頻度を比較すると、バイオマーカー陽性群は有意に改善し(p=0.02、Wilcoxon)、バイオマーカー陰性(高Allo-S)群は改善しなかったが、有意に悪化しなかった(p=0.25、Wilcoxon)。
バイオマーカー陽性(n=7、Allo-S<2,500pg mL-1)対バイオマーカー陰性(n=4、Allo-S>2,500pg mL-1)対象の遡及的分析では、それぞれ-53.9%および247%の発作率のメジアン変化%が得られた(p=0.006、Mann-Whitney)(図11)。さらに、ベースラインから6ヶ月目に、発作頻度を比較すると、バイオマーカー陽性群は、有意に改善し(p=0.02、Wilcoxon符号順位)、バイオマーカー陰性群は、有意に悪化しなかった(p=0.25、Wilcoxon符号順位)。図11の%は、バイオマーカー+およびバイオマーカー-の対象によって層化された発作頻度の変化(主要有効性エンドポイント)を示す。
アロプレグナノロンは、CDKL5を抱える対象において、バイオマーカーとして使用することができる。図12は、CDKL5コホートの応答者における発作頻度の変化%を示す。閉じた円はそれぞれ、治験におけるユニーク対象を表す。「-100の変化」とは、発作の完全な解放を意味し、患者はその26週の間にいかなる発作も経験していない。「0」~「-100%」のどこでも、有効性を示している。増大した患者-研究中に発作が悪化した。当該患者は、アロプレグナノロンのレベルが約10×であった。というのも、他の患者の効果が陽性であった(発作が低下した)からである。
これらの結果は、例えば、例えばPCDH19、CDD、および他のてんかん性脳症において、ガナキソロンで処置した場合に、血漿ニューロステロイド(硫酸アロプレグナノロン(Allo-S)および/またはアロプレグナノロン(Allo))バイオマーカーを使用して、発作応答を予測することができることを示している。
Claims (20)
- 哺乳動物におけるてんかん性障害を処置する方法に使用するプレグネノロンニューロステロイドであって、哺乳動物の内因性ニューロステロイドが低レベルであると判定した後に、哺乳動物に経口的または非経口的に投与される、プレグネノロンニューロステロイド。
- 前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンである、請求項1に記載の使用。
- 前記内因性ニューロステロイドは、硫酸アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、2500pg mL-1以下のレベルである、請求項3に記載の使用。
- 前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、200pg mL-1以下のレベルである、請求項3に記載の使用。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記てんかん性障害は、CDKL5欠乏症、PCDH19関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、レット症候群、脆弱X症候群、X連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん-運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択される、請求項5に記載の使用。
- 前記プレグネノロンニューロステロイドは、式IAの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、-CH2A、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり;
Aは、ヒドロキシル、O、S、NR11、場合によっては置換されている窒素含有5員ヘテロアリール、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルであり;
R11は、-H2または-HR12であり;
R12は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシである、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用。 - 前記プレグネノロンニューロステロイドは、アロプレグナノロン、プレグナノロン、5-アルファDHP(5-アルファジヒドロプロゲステロン)、プレグナノロン、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、ガナキソロン、3α-ヒドロキシ-3β-メチル-21-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1’-イル)-19-ノル-5β-プレグナン-20-オン、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの組合せからなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
- 前記プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである、請求項8に記載の使用。
- ガナキソロンは、経口投与される、請求項に9記載の使用。
- 前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルの前記判定は:
前記哺乳動物から生体サンプルを得ることと;
前記内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための前記生体サンプルのアッセイを実行することと
によってなされる、請求項1~10のいずれか一項に記載の使用。 - 前記アッセイの結果が、前記プレグネノロンニューロステロイドの前記投与の前または後に、前記哺乳動物または医療提供者に伝達される、請求項11に記載の使用。
- 前記哺乳動物においてベースライン発作頻度を確立することと;
前記哺乳動物に、約0.5mg/kg/日~約15mg/kg/日の量のガナキソロンの用量を最初に投与することと;
ガナキソロンの前記用量を、4週にわたって、約18mg/kg/日~約60mg/kg/日の量まで徐々に増大させることと
をさらに含み、ガナキソロンの総用量は、最大約1800mg/日である、請求項1~12のいずれか一項に記載の使用。 - てんかん性障害を処置する方法であって、
てんかん性障害を抱える哺乳動物を確認することと、
前記哺乳動物の内因性ニューロステロイドが低レベルであるかを判定することと、
前記哺乳動物の内因性ニューロステロイドが低レベルであれば、前記哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドの投薬レジメンを、前記哺乳動物における発作の頻度を減少させるのに有効な量で施すことと
を含む方法。 - 前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンである、請求項14に記載の方法。
- 前記内因性ニューロステロイドは、硫酸アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、2500pg mL-1以下のレベルである、請求項15に記載の方法。
- 前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、200pg mL-1以下のレベルである、請求項15に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトであり;
前記てんかん性障害は、CDKL5欠乏症、PCDH19関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波(CSWS)、睡眠時てんかん重積状態(ESES)、レット症候群、脆弱X症候群、X連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん-運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択され;
前記投薬レジメンは、経口的に、または非経口的に施され;
前記プレグネノロンニューロステロイドは、式IAの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
Xは、O、S、またはNR10であり、
R1は、水素、ヒドロキシル、-CH2A、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、
Aは、ヒドロキシル、O、S、NR11、場合によっては置換されている窒素含有5員ヘテロアリール、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているC1~C6アルキル、場合によっては置換されているC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン化C1~C6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、もしくはC1~C6アルコキシル(例えばメトキシル)からなる群から選択され、またはR8およびR9は、オキソ基を形成し、
R10は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、C1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)C1~C4アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており、
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択された-O-、-S-、-N(R10)-、-S(=O)-、または-S(=O)2-によって置換されているアルキル基であり、R10は、水素、アルキル、または、1つ以上のメチレン基が、-O-、-S-、-NH、もしくは-N-アルキルによって置換されているアルキルであり、
R11は、-H2または-HR12であり、
R12は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシである、
請求項14~16のいずれか一項に記載の方法。 - 前記プレグネノロンニューロステロイドは、1日2回または1日3回経口投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである、請求項18または19に記載の方法。
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