JP2023116489A - 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年8月14日に出願された米国仮特許出願第62/545,393号に基づく利益を主張するものであり、当該米国仮特許出願は参照によりその全内容が本明細書に援用されるものとする。
本明細書に記載された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により援用されると明確且つ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。
特に記載がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、当業者により共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または等価のあらゆる方法および材料が、本明細書に記載の実施形態の実施または試験に使用できる。以下、特定の好ましい方法、デバイス、および材料を記載する。
本明細書において、3-(4-クロロ-2-(モルフォリン-4-イル)チアゾール-5-イル)-7-(1-エチルプロピル)-2,5-ジメチルピラゾロ(1,5-a)ピリミジン(または、4-(4-クロロ-5-(2,5-ジメチル-7-(ペンタン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)チアゾール-2-イル)モルホリン)、その薬剤的に許容できる塩、および/またはその溶媒和物が開示される。
難溶性薬剤は、高剪断湿式造粒法などの技術を用いての製剤化が難しい場合がある。難溶性薬剤の最適な送達には、固溶体無定形分散液(例えば、ホットメルトエクストルージョンまたは噴霧乾燥)、ナノ製剤、または脂質系製剤などの、複雑な技術が必要となる場合がある。疎水性の原薬は、USP基準によれば難溶性と見なされる場合があり、水および他の賦形剤との造粒が難しい場合があると知られているが、これは、即時放出型製剤用のほとんどの賦形剤が水溶性または水膨潤性であり得るためである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」とは、適正な医療行為に基づいた、単回投与における、動物対象、好ましくは哺乳動物対象、への投与に好適な量の化合物1を含有する組成物である。単回または単位剤形の調製は、しかしながら、その剤形が1日1回または1治療コースに1回投与されることを意味してはいない。そのような剤形は、1日に1回、2回、3回、またはそれ以上の回数投与されることが企図されており、また、一定期間に渡り(例えば、約30分~約2~6時間かけて)点滴として投与されてもよく、あるいは、持続点滴として投与されてもよく、また、単回投与が特に除外されるわけではないが、治療過程で2回以上与えられてもよい。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物はカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は硬ゲルカプセル剤(hard gel capsule)として製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は軟ゲルカプセル剤(soft gel capsule)として製剤化される。
不溶性薬剤は、高剪断湿式造粒法などの標準的な技術を用いての製剤化が難しい場合がある。不溶性薬剤の最適な送達には、固溶体無定形分散液(ホットメルトエクストルージョンまたは噴霧乾燥)、ナノ製剤、または脂質系製剤などの、複雑な技術が必要となる場合がある。疎水性の原薬は、USP基準によれば不溶性と見なされる場合があり、水および他の賦形剤との造粒が難しい場合があると知られている。これは、おそらくは、最も知られている即放性製剤用の賦形剤が水溶性または水膨潤性であるためである。不溶性の高用量原薬の錠剤の作製は、高濃度の原薬を必要とする場合がある。しかし、薬剤濃度がある値を超えて増加するほど、顆粒の形成はより一層難しくなり得る。さらに、ある特定の薬剤量で、顆粒の形成は不可能となり得る。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は薬剤的に許容できる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は薬剤的に許容できる賦形剤を含まない。用語「薬剤的に許容できる賦形剤」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物への投与に好適な、1または複数の、相溶性の、固体または被包物質を意味する。用語「相溶性」とは、本明細書で使用される場合、通常の使用状況で、組成物の医薬品としての有効性を大幅に低減するであろう相互作用を起こさないように、組成物の各成分が、主題の化合物と、且つ、互いと、混合可能であること、を意味する。いくつかの実施形態では、前記薬剤的に許容できる賦形剤は、投与、好ましくは治療対象の動物への投与、好ましくは治療対象の哺乳動物への投与、に好適となるように、十分に高い純度と、十分に低い毒性とを有する。
・アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンなどのアミノ酸。いくつかの実施形態では、前記アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態では、前記アミノ酸はL-アルギニンである。
・グルコース(ブドウ糖)、アラビノース、マンニトール、フルクトース(レブロース)、およびガラクトースなどの単糖類。
・カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体。
・タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムなどの固体滑沢剤。
・プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリマー。
・ポリソルベートなどの乳化剤。
・ラウリル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標)、Span、アルキル硫酸塩、およびアルキルエトキシレートスルフェートなどの湿潤剤。
・セトリミド、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの陽イオン界面活性剤。
・炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化でんぷん、炭酸ナトリウム、マンニトール、およびラクトースなどの希釈剤。
・デンプン(コーンスターチおよびジャガイモデンプン)、ゼラチン、スクロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などの結合剤。
・デンプン、およびアルギン酸などの崩壊剤。
・Ac-Di-Sol、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンなどの超崩壊剤。
・二酸化ケイ素などの流動促進剤。
・FD&C色素などの着色料。
・アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味剤および香味剤。
・塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀(phenylmercuric, acetate)、硝酸フェニル水銀、パラベン、および安息香酸ナトリウムなどの保存剤。
・塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、およびグリセリンなどの等張化剤。
・亜硫酸水素ナトリウム、アセトン-重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド‐スルホキシル酸ナトリウム、チオ尿素、およびEDTAなどの抗酸化剤。
・NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl、およびクエン酸などのpH調整剤。
・リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びに、炭水化物(例えば、ブドウ糖、マンニトール、およびデキストラン)などの凍結保護物質。
・ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤。例えば、などの陽イオン界面活性剤セトリミド(ドデシルおよびヘキサデシル化合物を含むテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含む)、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウム。陰イオン界面活性剤のいくつかの例としては、アルキル硫酸塩、アルキルエトキシレートスルフェート、石けん、カルボン酸イオン(carxylate ion)、硫酸イオン、およびスルホン酸イオンがある。非イオン性界面活性剤のいくつかの例としては、ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グリコール(glocol)、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール(PEG-40、PEG-50、およびPEG-55など)、および脂肪族アルコールエステルがある。
・炭水化物、加工炭水化物、ラクトース(α-ラクトース・一水和物(a-lactose, monohydrate) 噴霧乾燥ラクトース、無水のラクトースを含む)、デンプン、アルファ化でんぷん、スクロース、マンニトール、ソルビトール(sorbital)、セルロース(粉末セルロースおよび微結晶性セルロースを含む)などの有機物質。
・リン酸カルシウム(無水リン酸水素カルシウム(anhydrous dibasic calcium hosphate)、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウムを含む)などの無機物質。
・コプロセス希釈剤(co-processed diluent)。
・圧縮助剤(compression aid)。
・二酸化ケイ素およびタルクなどの貼り付き防止剤(anti-tacking agent)。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約400mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約300mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約200mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約100mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約90mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約80mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約70mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約60mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約50mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約40mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約30mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約20mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約10mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mg~約5mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約1mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約5mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、微小粒子の形態で含む。いくつかの実施形態では、化合物1の微小粒子は約1μm~約100μmの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物1の微小粒子は約1μm~約50μmの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物1の微小粒子は約1μm~約30μmの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物1の微小粒子は約1μm~約20μmの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物1の微小粒子は約5μm~約15μmの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物1の微小粒子は約1μm~約10μmの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物1の微小粒子は約3μm~約10μmの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物1の微小粒子は約4μm~約9μmの平均サイズを有する。
いくつかの実施形態では、化合物1は、対象におけるTmaxが約1~約8時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1は、対象におけるTmaxが約2~約7時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1は、対象におけるTmaxが約2~約6時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1は、対象におけるTmaxが約3~約5時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。
本明細書に記載の医薬組成物は、冷蔵条件、周囲条件、および促進条件をはじめとする、様々な保存条件で安定である。安定とは、本明細書で使用される場合、医薬組成物が、所与の保存期間の終了時に、化合物1の初期含量の約95%以上を含み、不純物または関連物質が全体として約5%(w/w)以下であること、を指す。不純物の割合は、化合物1の含量に対する不純物の含量から計算する。安定性はHPLCによって、または他のいかなる公知の検査法によっても評価される。いくつかの実施形態では、安定な医薬組成物は、約5%(w/w)、約4%(w/w)、約3%(w/w)、約2.5%(w/w)、約2%(w/w)、約1.5%(w/w)、約1%(w/w)、または約0.5%(w/w)の不純物または関連物質を全体として含む。他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約5%(w/w)の不純物または関連物質を全体として含む。さらに他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約4%(w/w)の不純物または関連物質を全体として含む。さらに他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約3%(w/w)の不純物または関連物質を全体として含む。さらに他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約2%(w/w)の不純物または関連物質を全体として含む。さらに他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約1%(w/w)の不純物または関連物質を全体として含む。
本明細書において、治療を必要とする対象の先天性副腎過形成(CAH)を治療する方法であって、化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法が開示される。いくつかの実施形態では、CAHは古典的CAHである。いくつかの実施形態では、CAHは非古典的CAHである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ホルモン値の減少をもたらす。このようなホルモンとしては、デオキシコルチコステロン、11-デオキシコルチゾル、コルチゾル、コルチコステロン、アルドステロン、プレグネノロン、17α-ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン(17-OHP)、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストラジオール、エストリオール、および副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、17α-ヒドロキシプロゲステロン(17-OHP)の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)(別名コルチコトロピン)の減少をもたらす。
(i)前記治療を必要とする対象のホルモン値を測定すること、
(ii)化合物1、
(iii)前記ホルモン値が所定範囲に達するまで工程(i)および工程(ii)を繰り返した後、化合物1の毎日投与により維持療法を行うこと、
を含む方法が開示される。
本明細書において、治療を必要とする対象の先天性副腎過形成(CAH)を治療する方法であって、化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および糖質コルチコイド、を組み合わせて投与することを含む、前記方法が開示される。いくつかの実施形態では、化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物の投与を含まない方法と比較した場合に糖質コルチコイドの投与量が減少している。
本医薬組成物は、10μm以下の平均サイズに微粒子化された化合物1を200mg含有する、サイズ1の白色の硬ゼラチンカプセル剤として製造する。前記医薬組成物には追加の賦形剤は含有させない。
安定性データの概要
前記医薬組成物の安定性試験の概要を表1に記載する。前記医薬組成物は、純粋な化合物1を、賦形剤は何も加えずに、3つの強度構成(1mg、5mg、および50mg)で、サイズ0のカプセル剤に充填したものである。このカプセル剤はポリ塩化ビニル(PVC)系フィルムにブリスター包装した。
2つの第1相試験で、健常成人志願者において、化合物1について調べた。
2つの第1相試験で(第1試験および第2試験)、健常成人志願者において、化合物1の安全性を評価した。両方の試験で、有害事象(AE)、臨床検査、生命徴候(臥位血圧および脈拍数)、および心電図(ECG)を評価した。全体として、第1試験において、化合物1は良好な忍容性を示した。化合物1は、多回用量の場合、200mgまでは、試験された健常対象集団において概して良好な忍容性を示した。
第2相試験のコホートAは、古典的CAH成人患者の治療を目的とした、化合物1の、6週間に亘る反復投与用量漸増試験を含む。スクリーニング後、適格患者は、6週間の治療期間と、その後の4週間の休薬/安全性追跡調査期間と、に組入れられることとする。
試験デザイン
・試験の種類:介入試験
・主要目的:治療
・試験の相:第2相
・介入試験モデル:逐次割当て
・コホート数:最大4
・遮蔽化:遮蔽化なし
・割付:非無作為化
・組入れ:最大で27人程度(見込)
評価項目
主要評価項目:
1.CAHを有する対象における化合物1の安全性の評価。
2.ベースラインと比較した場合の17-OHPのパーセント変化および絶対変化で測定される、古典的CAHを有する対象における化合物1の安全性の評価
副次評価項目:
3.投与によるベースラインからの絶対変化およびパーセント変化によって測定される、ACTH、アンドロステンジオン、およびテストステロンの血漿中濃度に薬力学的変化を引き起こす化合物1の用量の探索
4.CAHを有する対象における化合物1の薬物動態の確認
5.薬理と薬物動態との間にあると考えられる関係性の探索
診査
7.投与によるベースラインからの絶対変化およびパーセント変化によって測定される、尿中の薬力学的バイオマーカーに変化を引き起こす化合物1の用量の探索。
適格性
・最低年齢:18歳
・最高年齢:
・性別:男女両方
・性差の考慮:なし
・健常人の組入れ:なし
・基準:境界上は含める(Inclusion)
基準:
選択基準:
・18歳以上の男性患者および女性患者。
・21ヒドロキシラーゼ欠乏を原因とする古典的CAHの診断が文書化されていること
・スクリーニング時に17-OHPが上昇していること
・安定な糖質コルチコイド補充療法を最低30日間継続
除外基準:
・臨床的に有意な不安定な医学的状態、病気、または慢性疾患
・臨床的に有意な精神障害
・検査所見または検査評価における臨床的に有意な異常
・両側副腎摘出または下垂体機能低下の病歴
・妊娠中または保育中の女性
・30日以内のあらゆる他の治験薬の使用
・試験手順を理解し遵守することができないこと、リスクを納得することができないこと、且つ/または、書面によるインフォームドコンセントの提出を嫌うこと
結果:
この第2相試験では、化合物1が概して忍容性良好であったことが示された。
本試験では、広範囲の用量(5倍の範囲)を探索した後に一連の安全用量を確立した(図1参照)。
本実験の目的は、(1)化合物1の200mg即放性コア錠剤を得るために、様々な処方を評価すること;(2)湿式造粒法における、並びにGelucire 48/16および/またはビタミンE TPGSとの造粒における、化合物1錠剤の溶解特性を評価すること;並びに、(3)カプセル内のAPIの溶解を比較するために、様々な生体関連媒体中およびシンク条件において、錠剤/カプセル剤の溶解を評価すること、であった。
化合物1錠剤の処方は2段階で行った。
この通常実験の目的は、不溶性(水に対し、および1.2~7.5の範囲の全ての生理的pHにおいて、0.002mg/mL未満の溶解性)の原薬用、且つ、最大200mgの用量強度用の、小型の錠剤またはカプセル剤を開発し、製造し、商品化することであった。錠剤は、USP装置IまたはIIを用いて、溶出溶媒中に直ちに放出されるべきとする。
成功基準
1:200mgの用量強度において、錠剤サイズが400mg未満である
2:70%超が60分で従来の溶媒に溶解する。
関連の賦形剤を手動の篩にかけ、乾式混合した。結合剤溶液を加え、その混合物を湿式造粒法にかけた。顆粒を粉砕し乾燥させた。得られた顆粒を乾式粉砕し、他の関連する共通の顆粒および賦形剤に加えた。次に、その混合物を錠剤に圧縮して目的の錠剤重量とした。
共通の顆粒と、結合剤としてのPVP K30とを用い、湿式造粒法により、3種の製剤を調製した(表11参照)。これらの顆粒は、MCC PH102を希釈剤とし、薬剤量はそれぞれ95%、85%、および75%とするものであった。
共通の顆粒と、結合剤としてのPVP K30とを用い、湿式造粒法により、3種の製剤を調製した(表13参照)。これらの顆粒は、MCC PH102を希釈剤とし、薬剤量はそれぞれ95%、85%、および75%とするものであった。
Claims (62)
- 約1mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約5mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- 約10mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約10mg~約300mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約10mg~約100mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約50mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約100mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約100mg~約400mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約100mg~約300mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約150mg~約250mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約400mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約300mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約250mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約200mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約150mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約100mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約80mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約60mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約50mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約30mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、が微小粒子の形態をとる、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微小粒子の平均サイズが約1μm~約20μmである、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記微小粒子の平均サイズが約5μm~約15μmである、請求項22または請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記微小粒子の平均サイズが約10μm未満である、請求項22~24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記カプセル剤が硬ゼラチンカプセル剤である、請求項1~25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記カプセル剤が軟ゼラチンカプセル剤である、請求項1~25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記カプセル剤が、天然ゼラチン、合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、およびこれらの組み合わせ、からなる群から選択される材料を用いて形成される、請求項1~27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が追加の賦形剤を含有しない、請求項1~28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が1または複数の薬剤的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項1~28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約1mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31に記載の医薬組成物。
- 約5mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31または請求項32に記載の医薬組成物。
- 約10mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約10mg~約300mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約10mg~約100mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約50mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約100mg~約500mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約100mg~約400mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約100mg~約300mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約150mg~約250mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約400mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約300mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約250mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約200mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約150mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約100mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約80mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約60mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約50mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約30mgの化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項31~36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
化合物1、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、が微小粒子の形態をとる、請求項31~50のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記微小粒子の平均サイズが約1μm~約20μmである、請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記微小粒子の平均サイズが約5μm~約15μmである、請求項51または請求項52に記載の医薬組成物。
- 前記微小粒子の平均サイズが約10μm未満である、請求項51~53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤が圧縮、成形、または押出によって作製される、請求項31~54のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤がホットメルトエクストルージョンによって作製される、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が1または複数の薬剤的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項31~56のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が25℃で少なくとも1か月間安定である、請求項1~57のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が25℃で少なくとも3か月間安定である、請求項1~58のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が25℃で少なくとも6か月間安定である、請求項1~59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が25℃で少なくとも9か月間安定である、請求項1~60のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が25℃で少なくとも12か月間安定である、請求項1~61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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