JP2023113715A - 子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗ミュラー管ホルモン(AMH)またはβ17-エストラジオール(E2)を基に予測された投与計画に従って、患者における子宮内膜症を治療する方法、ならびに投与計画の判定方法を提供する。【解決手段】ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、前記患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン(AMH)の濃度が判定されており、a.AMHの前記濃度をAMH基準範囲と比較すること;及びb.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること;またはc.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、方法とする。【選択図】図1
Description
本発明は、子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストの投与計画の判定方法に関する。
子宮内膜症は、子宮外の子宮内膜様組織の存在によって特徴付けられる、エストロゲン依存性の婦人科症状であり、最も一般的な性ホルモン依存性疾患の1つである。その症状は、生殖期の女性において主に観察され、閉経後に自然に消える。異所性子宮内膜細胞によって誘発される慢性炎症反応である子宮内膜症は、不妊症、及びとりわけ、月経困難症、***疼痛、慢性骨盤痛、排尿障害、及び排便障害を含む様々な疼痛症状をもたらし得る。
子宮内膜症を治療する主な目的は、症状緩和を達成することである。子宮内膜症関連疼痛を有する女性の治療選択肢は、多様であり、鎮痛療法、ホルモン療法、保存的または最小侵襲手術、またはこれらの治療選択肢の組み合わせが含まれる。ホルモン療法は、安定したステロイドホルモン環境の達成を通じた、***の阻害、周期的な子宮内膜成長の防止、及び月経の排除を目指す。これらの戦略は、ステロイドホルモンに対する正所性及び異所性子宮内膜の応答が実質的に同様であるという概念に基づいている。
経口避妊薬の併用(COC)は、子宮内膜症関連疼痛の治療のために現在承認されていないが、初期治療として使用されることが多い。これらの摂取は、無***、月経血流の低下、子宮内膜症病変の脱落膜化、細胞増殖の減衰、及び子宮内膜におけるアポトーシスの増強をもたらす。しかしながら、COCを摂取している多くの女性は、時間の経過とともに、十分な疼痛緩和をもはや感じることなく、二次治療を必要とすることが多い。
プロゲスチン単剤療法は、脳下垂体ゴナドトロピン放出の抑制を介して無***及び低エストロゲン状態を誘発するため、子宮内膜症関連疼痛の低下に有効であり得る。また、プロゲスチンは、子宮内膜に直接的な効果を発揮するため、正所性及び異所性子宮内膜の脱落膜化を引き起こし、子宮内膜症インプラントの萎縮をもたらす。しかしながら、プロゲスチン単剤療法は、破綻出血、気分の変容、体重増加、及び***圧痛と関連することが多い。
子宮内膜症関連疼痛の治療のための有効性が実証された他の療法は、望ましくない副作用によって制限されることが多い。例えば、GnRHアゴニストは、脳下垂体レベルで、GnRH受容体の一定の刺激を誘発するため、この受容体を脱感作し、***の抑制及び血清エストロゲンレベルの低下を最終的に引き起こす。従って、GnRH受容体アゴニストの使用は、著しい低エストロゲン副作用と関連する。短期間の作用としては、ほてり、膣の乾燥、***の喪失、及び情緒不安定などの閉経期症状が挙げられ、長期使用は、実質的な骨ミネラル密度(BMD)の低下によって制限される。
GnRHアンタゴニストは、β17-エストラジオール(E2)レベルの用量依存性制御を可能にする、子宮内膜症の治療のための治療法を代表する。ほてり及びBMD損失などの低エストロゲン副作用を誘発せずに子宮内膜症インプラント及び子宮内膜症関連疼痛を減少させることが可能な改善されたGnRHアンタゴニスト投与計画、並びに患者における1つ以上の内因性ホルモンの濃度に基づいた、かかる投与スケジュールの判定方法が必要とされている。
本発明は、患者内の1つ以上の内因性物質のレベルに基づいて、子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)受容体アンタゴニストを患者に投与するための組成物及び方法を提供する。本発明のいくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト投与計画は、患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン(AMH)の濃度を分析することによって判定される。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト投与計画は、患者から単離された試料中のβ17-エストラジオール(E2)の濃度を分析することによって判定される。GnRHアンタゴニストは、チエノ[3,4d]ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸、またはそのコリン塩であり得る。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、とりわけ、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、BAY-784、またはその誘導体もしくはバリアントである。
第1の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における子宮内膜症の治療方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)の血液中のE2、卵胞刺激ホルモン(FSH)、及び/または黄体形成ホルモン(LH)の濃度の低下方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における疼痛(例えば、子宮内膜症関連疼痛)の低下方法を特徴とする。
本発明の上記の態様のいずれかでは、方法は、患者から単離された試料(例えば、血液試料)中のAMHの濃度を判定する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、患者から単離された試料(例えば、血液試料)中のAMHの濃度は、予め判定されている。方法は、
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること;及び
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い量(例えば、より高い1日投与量または高い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること;
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い量(例えば、より低い1日投与量または低い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること;または
d.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量(例えば、中間の1日投与量または中間投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること;及び
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い量(例えば、より高い1日投与量または高い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること;
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い量(例えば、より低い1日投与量または低い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること;または
d.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量(例えば、中間の1日投与量または中間投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲よりも大きいことを判定することを含み、それに従って、より高い量(例えば、より高い1日投与量または高い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することをさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲よりも低いことを判定することを含み、それに従って、より低い量(例えば、より低い1日投与量または低い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することをさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内であることを判定することを含み、それに従って、中間量(例えば、中間の1日投与量または中間投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することをさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、5~700mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。
例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、10~600mg/日、20~590mg/日、30~580mg/日、40~570mg/日、50~560mg/日、60~550mg/日、70~540mg/日、80~530mg/日、90~520mg/日、100~510mg/日、または110~500mg/日(例えば、5mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395mg/日、400mg/日、405mg/日、410mg/日、415mg/日、420mg/日、425mg/日、430mg/日、435mg/日、440mg/日、445mg/日、450mg/日、455mg/日、460mg/日、465mg/日、470mg/日、475mg/日、480mg/日、485mg/日、490mg/日、495mg/日、500mg/日、505mg/日、510mg/日、515mg/日、520mg/日、525mg/日、530mg/日、535mg/日、540mg/日、545mg/日、550mg/日、555mg/日、560mg/日、565mg/日、570mg/日、575mg/日、580mg/日、585mg/日、590mg/日、595mg/日、600mg/日、605mg/日、610mg/日、615mg/日、620mg/日、625mg/日、630mg/日、635mg/日、640mg/日、645mg/日、650mg/日、655mg/日、660mg/日、665mg/日、670mg/日、675mg/日、680mg/日、685mg/日、690mg/日、695mg/日、または700mg/日)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日超のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日超のASP-1707を患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日超のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日超のレルゴリックスを患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、75mg/日~200mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、75mg/日、100mg/日、または200mg/日のチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日超のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日超のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日超のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日超のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、5~400mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。
例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、5~190mg/日、15~180mg/日、35~170mg/日、50~160mg/日、60~150mg/日、70~140mg/日、80~130mg/日、90~120mg/日、100~110mg/日、200~400mg/日、225~375mg/日、250~350mg/日、または275~325mg/日(例えば、5mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395mg/日、または400mg/日)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日未満のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日未満のASP-1707を患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日未満のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日未満のレルゴリックスを患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日~200mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日のチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日未満のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日未満のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日未満のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日未満のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10~500mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。
例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10~490mg/日、25~480mg/日、50~470mg/日、または100~450mg/日(例えば、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395mg/日、400mg/日、405mg/日、410mg/日、415mg/日、420mg/日、425mg/日、430mg/日、435mg/日、440mg/日、445mg/日、450mg/日、455mg/日、460mg/日、465mg/日、470mg/日、475mg/日、480mg/日、485mg/日、490mg/日、495mg/日、または500mg/日)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10mg/日のASP-1707を患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、40mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、40mg/日のレルゴリックスを患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、50mg/日~200mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日のチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、150mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、150mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、400mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、400mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含み得る。
別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における子宮内膜症の治療のための投与計画の判定方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における疼痛(例えば、子宮内膜症関連疼痛)を低下させる投与計画の判定方法を特徴とする。
本発明の上記の態様のいずれかでは、方法は、患者から単離された試料(例えば、血液試料)中のAMHの濃度を判定する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、患者から単離された試料(例えば、血液試料)中のAMHの濃度は、予め判定されている。方法は、
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること;
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い量(例えば、より高い1日投与量または高い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い量(例えば、より低い1日投与量または低い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;または
d.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量(例えば、中間の1日投与量または中間投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含み得る。
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること;
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い量(例えば、より高い1日投与量または高い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い量(例えば、より低い1日投与量または低い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;または
d.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量(例えば、中間の1日投与量または中間投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に判定した用量で投与することを含む。
例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、10~600mg/日、20~590mg/日、30~580mg/日、40~570mg/日、50~560mg/日、60~550mg/日、70~540mg/日、80~530mg/日、90~520mg/日、100~510mg/日、または110~500mg/日(例えば、5mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395mg/日、400mg/日、405mg/日、410mg/日、415mg/日、420mg/日、425mg/日、430mg/日、435mg/日、440mg/日、445mg/日、450mg/日、455mg/日、460mg/日、465mg/日、470mg/日、475mg/日、480mg/日、485mg/日、490mg/日、495mg/日、500mg/日、505mg/日、510mg/日、515mg/日、520mg/日、525mg/日、530mg/日、535mg/日、540mg/日、545mg/日、550mg/日、555mg/日、560mg/日、565mg/日、570mg/日、575mg/日、580mg/日、585mg/日、590mg/日、595mg/日、600mg/日、605mg/日、610mg/日、615mg/日、620mg/日、625mg/日、630mg/日、635mg/日、640mg/日、645mg/日、650mg/日、655mg/日、660mg/日、665mg/日、670mg/日、675mg/日、680mg/日、685mg/日、690mg/日、695mg/日、または700mg/日)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日超のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日超のASP-1707を患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日超のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日超のレルゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約50mg/日~約200mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日のチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日超のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日超のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日超のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日超のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、5~400mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、5~190mg/日、15~180mg/日、35~170mg/日、50~160mg/日、60~150mg/日、70~140mg/日、80~130mg/日、90~120mg/日、100~110mg/日、200~400mg/日、225~375mg/日、250~350mg/日、または275~325mg/日(例えば、5mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395mg/日、または400mg/日)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日未満のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日未満のASP-1707を患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日未満のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日未満のレルゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約50mg/日~約200mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日のチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日未満のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日未満のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日未満のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日未満のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に判定した用量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10~500mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10~490mg/日、25~480mg/日、50~470mg/日、または100~460mg/日(例えば、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395mg/日、400mg/日、405mg/日、410mg/日、415mg/日、420mg/日、425mg/日、430mg/日、435mg/日、440mg/日、445mg/日、450mg/日、455mg/日、460mg/日、465mg/日、470mg/日、475mg/日、480mg/日、485mg/日、490mg/日、495mg/日、または500mg/日)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10mg/日のASP-1707を患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、40mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、40mg/日のレルゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約50mg/日~約200mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日のチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体またはバリアント、例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸またはそのコリン塩を患者に投与することを判定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、150mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、150mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、400mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、400mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを判定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に判定した用量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、AMH基準範囲は、15~35pMである。従って、15pM(例えば、1pM、2pM、3pM、4pM、5pM、6pM、7pM、8pM、9pM、10pM、11pM、12pM、13pM、または14pM)未満のAMH濃度は、15~35pMのAMH基準範囲を下回ると考えられることが理解されるであろう。同様に、35pM超(例えば、36pM、37pM、38pM、39pM、40pM、50pM、55pM、またはそれ以上)のAMH濃度は、15~35pMのAMH基準範囲を上回ると考えられることが理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、方法は、子宮内膜症の症状を緩和または軽減させるのに十分な量で、GnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者におけるβ17-エストラジオール(E2)の血清濃度を約20~約50pg/ml(例えば、約20pg/ml、25pg/ml、30pg/ml、35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、または50pg/ml)に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、E2の血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に、約20~約50pg/mlに低下する。いくつかの実施形態では、E2の血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与開始してから約4週間以内に、約20~約50pg/mlに低下する。いくつかの実施形態では、E2の血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に、約20~約50pg/mlに低下する。いくつかの実施形態では、E2の血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に、約20~約50pg/mlに低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/ml(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10mIU/ml)に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、FSHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、FSHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、FSHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、FSHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者における黄体形成ホルモン(LH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/ml(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10mIU/ml)に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、LHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、LHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、LHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、LHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、GnRHアンタゴニストを患者に投与開始してから約12週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、骨盤痛、***疼痛、及び排便障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される。いくつかの実施形態では、NRSは、約1%~約50%(例えば、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%)低下する。いくつかの実施形態では、NRSは、約30%低下する。
いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、患者の言語評価スコア(VRS)を判定することによって評価される。いくつかの実施形態では、VRSは、約1%~約50%(例えば、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%)低下する。いくつかの実施形態では、VRSは、約30%低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び***疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、症状は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に軽減する。いくつかの実施形態では、症状は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に軽減する。いくつかの実施形態では、症状は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に軽減する。いくつかの実施形態では、症状は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に軽減する。
いくつかの実施形態では、症状が、患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される。いくつかの実施形態では、B&Bスコアは、約1%~約50%(例えば、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%)低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に低下する。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、GnRHアンタゴニストを患者に投与開始してから約4週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、GnRHアンタゴニストを患者に投与開始してから約24週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、約1%~約50%(例えば、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%)低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に、患者における骨ミネラル密度(BMD)の5%を超える低下を引き起こさない量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に、患者におけるBMDの1%を超える低下を引き起こさない量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、アドバック療法を患者に投与することを含む。アドバック療法は、GnRHアンタゴニストと同時、GnRHアンタゴニストの投与前、またはGnRHアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にGnRHアンタゴニスト、エストロゲン、及び1つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、GnRHアンタゴニスト、エストロゲン(例えば、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、または抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンの形態で)、及び/またはプロゲスチン(例えば、数ある薬剤の中で、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(本明細書で、「NETA」とも呼ばれる)、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノン)の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、経口、経皮、または膣内投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、1日、1週間、1ヵ月、または1年毎に1回以上の用量で、例えば、1日毎に、例えば、1日1~10回、またはそれ以上(例えば、1日に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の回数)患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、GnRHアンタゴニストと同時に患者に1日1回投与される。例えば、GnRHアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、GnRHアンタゴニストの経口投与と同時に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、上述及び本明細書中に記載される、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液のような、GnRHアンタゴニストをさらに含む薬学的組成物の形態で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与後に患者に1日1回投与される。例えば、GnRHアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、GnRHアンタゴニストの経口投与後に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与前に患者に1日1回投与される。例えば、GnRHアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、GnRHアンタゴニストの経口投与前に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオールである。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg~約2.5mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、または2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
β17-エストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg/日~約2.5mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、または2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg~約6.0μgの用量で、例えば、約1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg、または6.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
エチニルエストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg/日~約6.0μg/日の用量で、例えば、約1.0μg/日、1.1μg/日、1.2μg/日、1.3μg/日、1.4μg/日、1.5μg/日、1.6μg/日、1.7μg/日、1.8μg/日、1.9μg/日、2.0μg/日、2.1μg/日、2.2μg/日、2.3μg/日、2.4μg/日、2.5μg/日、2.6μg/日、2.7μg/日、2.8μg/日、2.9μg/日、3.0μg/日、3.1μg/日、3.2μg/日、3.3μg/日、3.4μg/日、3.5μg/日、3.6μg/日、3.7μg/日、3.8μg/日、3.9μg/日、4.0μg/日、4.1μg/日、4.2μg/日、4.2μg/日、4.3μg/日、4.4μg/日、4.5μg/日、4.6μg/日、4.7μg/日、4.8μg/日、4.9μg/日、5.0μg/日、5.1μg/日、5.2μg/日、5.3μg/日、5.4μg/日、5.5μg/日、5.6μg/日、5.7μg/日、5.8μg/日、5.9μg/日、または6.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
抱合体エストロゲンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
酢酸ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約50mg~約250mgの用量で、例えば、約50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、または250mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
プロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約50mg/日~約250mg/日の用量で、例えば、約50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、または250mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルゲスチメートは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.01mg/日、0.02mg/日、0.03mg/日、0.04mg/日、0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg~約10.0mgの用量で、例えば、約0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、または10.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
メドロキシプロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg/日~約10.0mg/日の用量で、例えば、約0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、5.0mg/日、5.1mg/日、5.2mg/日、5.3mg/日、5.4mg/日、5.5mg/日、5.6mg/日、5.7mg/日、5.8mg/日、5.9mg/日、6.0mg/日、6.1mg/日、6.2mg/日、6.3mg/日、6.4mg/日、6.5mg/日、6.6mg/日、6.7mg/日、6.8mg/日、6.9mg/日、7.0mg/日、7.1mg/日、7.2mg/日、7.3mg/日、7.4mg/日、7.5mg/日、7.6mg/日、7.7mg/日、7.8mg/日、7.9mg/日、8.0mg/日、8.1mg/日、8.2mg/日、8.3mg/日、8.4mg/日、8.5mg/日、8.6mg/日、8.7mg/日、8.8mg/日、8.9mg/日、9.0mg/日、9.1mg/日、9.2mg/日、9.3mg/日、9.4mg/日、9.5mg/日、9.6mg/日、9.7mg/日、9.8mg/日、9.9mg/日、または10.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg~約1.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、または1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ドロスピレノンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg/日~約1.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、または1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β17-エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約0.75mg~約1.25mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び約0.25mg~約0.75mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、1.0mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び0.5mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、1.0mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び、同じ薬学的組成物中で、0.5mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、1.0mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び、同じ薬学的組成物中で、0.5mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、本明細書の式(I)、(II)、または(III)によって表される化合物であり、約50mg、75mg、100mg、または200mgの化合物、約0.75mg~約1.25mgのβ17-エストラジオール、及び約0.25mg~約0.75mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約50mg、75mg、100mg、または200mgの化合物、約1.0mgのβ17-エストラジオール(例えば、1.0mgのβ17-エストラジオール)、及び約0.5mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、0.5mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)を含む固定用量組成物で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、12時間、24時間、48時間、72時間、1週、1ヵ月、または1年毎に1回以上の用量で、例えば、12時間毎に1~10用量(例えば、12時間毎に1用量、12時間毎に2用量、12時間毎に3用量、12時間毎に4用量、12時間毎に5用量、12時間毎に6用量、12時間毎に7用量、12時間毎に8用量、12時間毎に9用量、または12時間毎に10用量)、24時間毎に1~10用量(例えば、24時間毎に1用量、24時間毎に2用量、24時間毎に3用量、24時間毎に4用量、24時間毎に5用量、24時間毎に6用量、24時間毎に7用量、24時間毎に8用量、24時間毎に9用量、または24時間毎に10用量)、48時間毎に1~10用量(例えば、48時間毎に1用量、48時間毎に2用量、48時間毎に3用量、48時間毎に4用量、48時間毎に5用量、48時間毎に6用量、48時間毎に7用量、48時間毎に8用量、48時間毎に9用量、または48時間毎に10用量)、72時間毎に1~10用量(例えば、72時間毎に1用量、72時間毎に2用量、72時間毎に3用量、72時間毎に4用量、72時間毎に5用量、72時間毎に6用量、72時間毎に7用量、72時間毎に8用量、72時間毎に9用量、または72時間毎に10用量)、1週毎に1~10用量(例えば、1週毎に1用量、1週毎に2用量、1週毎に3用量、1週毎に4用量、1週毎に5用量、1週間毎に6用量、1週間毎に7用量、1週間毎に8用量、1週間毎に9用量、または1週間毎に10用量)、または1ヵ月毎に1~60用量(例えば、1ヵ月毎に30~60用量、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、1日6回、1日7回、1日8回、1日9回、1日10回、週7回、週8回、週9回、週10回、週11回、週12回、週13回、週14回、またはそれ以上)で患者に投与される。いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、患者に1日1回投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約0.25mg~約0.75mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び約0.05mg~約0.2mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、0.5mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、0.5mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び、同じ薬学的組成物中で、0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、0.5mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び、別個の薬学的組成物中で、0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、本明細書の式(I)、(II)、または(III)によって表される化合物であり、約50mg、75mg、100mg、または200mgの化合物、約0.25mg~約0.75mgのβ17-エストラジオール、及び約0.05mg~約0.2mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約50mg、75mg、100mg、または200mgの化合物、約0.5mgのβ17-エストラジオール(例えば、0.5mgのβ17-エストラジオール)、及び約0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)を含む固定用量組成物で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、12時間、24時間、48時間、72時間、1週、1ヵ月、または1年毎に1回以上の用量で、例えば、12時間毎に1~10用量(例えば、12時間毎に1用量、12時間毎に2用量、12時間毎に3用量、12時間毎に4用量、12時間毎に5用量、12時間毎に6用量、12時間毎に7用量、12時間毎に8用量、12時間毎に9用量、または12時間毎に10用量)、24時間毎に1~10用量(例えば、24時間毎に1用量、24時間毎に2用量、24時間毎に3用量、24時間毎に4用量、24時間毎に5用量、24時間毎に6用量、24時間毎に7用量、24時間毎に8用量、24時間毎に9用量、または24時間毎に10用量)、48時間毎に1~10用量(例えば、48時間毎に1用量、48時間毎に2用量、48時間毎に3用量、48時間毎に4用量、48時間毎に5用量、48時間毎に6用量、48時間毎に7用量、48時間毎に8用量、48時間毎に9用量、または48時間毎に10用量)、72時間毎に1~10用量(例えば、72時間毎に1用量、72時間毎に2用量、72時間毎に3用量、72時間毎に4用量、72時間毎に5用量、72時間毎に6用量、72時間毎に7用量、72時間毎に8用量、72時間毎に9用量、または72時間毎に10用量)、1週毎に1~10用量(例えば、1週毎に1用量、1週毎に2用量、1週毎に3用量、1週毎に4用量、1週毎に5用量、1週毎に6用量、1週間毎に7用量、1週間毎に8用量、1週間毎に9用量、または1週間毎に10用量)、1ヵ月毎に1~60用量(例えば、1ヵ月毎に30~60用量、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、1日6回、1日7回、1日8回、1日9回、1日10回、週7回、週8回、週9回、週10回、週11回、週12回、週13回、週14回、またはそれ以上)で患者に投与される。いくつかの実施形態では、固定用量組成物を、患者に1日1回投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、GnRHアンタゴニスト及びアドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、GnRHアンタゴニスト及びアドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない。アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、アドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β17-エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。
いくつかの実施形態では、BMDは、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される。いくつかの実施形態では、BMDは、患者の脊椎または大腿骨で評価される。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、式(I)、
(I)
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0~3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4~W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0~2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である。
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0~3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4~W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0~2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である。
各RAは独立して、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、任意に置換された低級アルキル基、COOW1、またはCONW2W3であってもよく、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい。いくつかの実施形態では、各RAは、COOHまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、各RBは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW4であり、式中、各W4は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である。例えば、各RBは独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基であってもよい。
いくつかの実施形態では、Uは、単結合である。Xは、例えば、-O-L-Yによって表される基であってもよい。Lは、例えば、メチレン基であってもよい。いくつかの実施形態では、Yは、式(C)、
(C)
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0~3の整数である。
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0~3の整数である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式(II)によって表される化合物のコリン塩、すなわち、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、式(II)によって表される化合物を結晶状態で含む。いくつかの実施形態では、化合物は、約7.1°2θ、11.5°2θ、19.4°2θ、20.3°2θ、21.5°2θ、22.0°2θ、22.6°2θ、23.5°2θ、及び26.2°2θで特徴的X線粉末回折ピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約155.8ppm、149.8ppm、145.3ppm、118.0ppm、113.7ppm、111.6ppm、110.3ppm、98.1ppm、69.8ppm、58.7ppm、57.1ppm、及び55.5ppmを中心にした13C固体状態核磁気共鳴(NMR)ピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約-131.6ppm、-145.2ppm、及び-151.8ppmを中心にした19F固体状態NMRピークを呈する。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約50mg/日~約200mg/日(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、または200mg/日)の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約50mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約75mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約100mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約200mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、50mg/日~約200mg/日(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、または200mg/日)の式(II)によって表される化合物を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約50mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約75mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約100mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、約200mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約50mg/日~約200mg/日(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、または200mg/日)の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約50mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約75mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約100mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約200mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日~約200mg/日(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、または200mg/日)の式(II)によって表される化合物を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約50mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約75mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約100mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、約200mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約50mg/日~約200mg/日(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、または200mg/日)の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約50mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約75mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約100mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約200mg/日の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、50mg/日~約200mg/日(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、または200mg/日)の式(II)によって表される化合物を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約50mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約75mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約100mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、約200mg/日の式(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、40~225mg/日(例えば、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、または200mg/日)の式(I)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の式(I)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、40~225mg/日(例えば、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、または200mg/日)の式(II)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の式(II)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、40~225mg/日(例えば、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、または200mg/日)の3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、40~225mg/日(例えば、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、または200mg/日)の式(I)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の式(I)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、40~225mg/日(例えば、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、または200mg/日)の式(II)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の式(II)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、40~225mg/日(例えば、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、または200mg/日)の3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、40~225mg/日(例えば、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、または200mg/日)の式(I)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の式(I)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、40~225mg/日(例えば、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、または200mg/日)の式(II)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の式(II)によって表される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、40~225mg/日(例えば、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、または200mg/日)の3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784、またはその誘導体もしくはバリアントからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第7,056,927号;同第7,176,211号;同第7,419,983号;同第8,765,948号;または同第9,382,214号;または米国特許出願公開第2014/0288031号または同第2017/0056403号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上(例えば、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395、400mg/日、またはそれ以上)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、145mg/日~405mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日超の(例えば、405mg/日、410mg/日、415mg/日、420mg/日、425mg/日、430mg/日、435mg/日、440mg/日、445mg/日、450mg/日、455mg/日、460mg/日、465mg/日、470mg/日、475mg/日、480mg/日、485mg/日、490mg/日、495mg/日、500mg/日、505mg/日、510mg/日、515mg/日、520mg/日、525mg/日、530mg/日、535mg/日、540mg/日、545mg/日、550mg/日、555mg/日、560mg/日、565mg/日、570mg/日、575mg/日、580mg/日、585mg/日、590mg/日、595mg/日、600mg/日、605mg/日、610mg/日、615mg/日、620mg/日、625mg/日、630mg/日、635mg/日、640mg/日、645mg/日、650mg/日、655mg/日、660mg/日、665mg/日、670mg/日、675mg/日、680mg/日、685mg/日、690mg/日、695mg/日、700mg/日、またはそれ以上)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日~600mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。
高用量(例えば、150mg/日、400mg/日、またはそれ以上の用量)で投与される場合、エラゴリックスは、アドバック療法と組み合わせて投与され得る。アドバック療法は、エラゴリックスと同時、エラゴリックスの投与前、またはエラゴリックスの投与後に患者に投与され得る。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオールである。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg~約2.5mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、または2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
β17-エストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg/日~約2.5mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、または2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg~約6.0μgの用量で、例えば、約1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg、または6.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
エチニルエストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg/日~約6.0μg/日の用量で、例えば、約1.0μg/日、1.1μg/日、1.2μg/日、1.3μg/日、1.4μg/日、1.5μg/日、1.6μg/日、1.7μg/日、1.8μg/日、1.9μg/日、2.0μg/日、2.1μg/日、2.2μg/日、2.3μg/日、2.4μg/日、2.5μg/日、2.6μg/日、2.7μg/日、2.8μg/日、2.9μg/日、3.0μg/日、3.1μg/日、3.2μg/日、3.3μg/日、3.4μg/日、3.5μg/日、3.6μg/日、3.7μg/日、3.8μg/日、3.9μg/日、4.0μg/日、4.1μg/日、4.2μg/日、4.2μg/日、4.3μg/日、4.4μg/日、4.5μg/日、4.6μg/日、4.7μg/日、4.8μg/日、4.9μg/日、5.0μg/日、5.1μg/日、5.2μg/日、5.3μg/日、5.4μg/日、5.5μg/日、5.6μg/日、5.7μg/日、5.8μg/日、5.9μg/日、または6.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
抱合体エストロゲンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
酢酸ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約50mg~約250mgの用量で、例えば、約50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、または250mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
プロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約50mg/日~約250mg/日の用量で、例えば、約50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、または250mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルゲスチメートは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.01mg/日、0.02mg/日、0.03mg/日、0.04mg/日、0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg~約10.0mgの用量で、例えば、約0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、または10.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
メドロキシプロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg/日~約10.0mg/日の用量で、例えば、約0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、5.0mg/日、5.1mg/日、5.2mg/日、5.3mg/日、5.4mg/日、5.5mg/日、5.6mg/日、5.7mg/日、5.8mg/日、5.9mg/日、6.0mg/日、6.1mg/日、6.2mg/日、6.3mg/日、6.4mg/日、6.5mg/日、6.6mg/日、6.7mg/日、6.8mg/日、6.9mg/日、7.0mg/日、7.1mg/日、7.2mg/日、7.3mg/日、7.4mg/日、7.5mg/日、7.6mg/日、7.7mg/日、7.8mg/日、7.9mg/日、8.0mg/日、8.1mg/日、8.2mg/日、8.3mg/日、8.4mg/日、8.5mg/日、8.6mg/日、8.7mg/日、8.8mg/日、8.9mg/日、9.0mg/日、9.1mg/日、9.2mg/日、9.3mg/日、9.4mg/日、9.5mg/日、9.6mg/日、9.7mg/日、9.8mg/日、9.9mg/日、または10.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg~約1.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、または1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ドロスピレノンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg/日~約1.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、または1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β17-エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
いくつかの実施形態では、患者は、エラゴリックス及びアドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、エラゴリックス及びアドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない。アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、アドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β17-エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日、150mg/日、またはそれ以下(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、または145mg/日)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日~125mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、100mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、または395mg/日)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日~375mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、150mg/日~400mg/日(例えば、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395、または400mg/日)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、150mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、400mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、200mg/日のエラゴリックスを患者に1日2回投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、レルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第7,300,935号;同第8,058,280号;同第8,735,401号;または同第9,346,822号;または米国特許出願公開第2015/0266891号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上(例えば、40mg/日~150mg/日またはそれ以上、例えば、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、またはそれ以上)のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、50mg/日~75mg/日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下(例えば、10mg/日~35mg/日、例えば、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、または35mg/日)のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日~30mg/日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、35mg/日~45mg/日(例えば、35mg/日、40mg/日、または45mg/日)のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、40mg/日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。
高用量(例えば、40mg/日またはそれ以上の用量)で投与される場合、レルゴリックスは、アドバック療法と組み合わせて投与され得る。アドバック療法は、レルゴリックスと同時、レルゴリックスの投与前、またはレルゴリックスの投与後に患者に投与され得る。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオールである。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg~約2.5mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、または2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
β17-エストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg/日~約2.5mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、または2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、チニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg~約6.0μgの用量で、例えば、約1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg、または6.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
エチニルエストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg/日~約6.0μg/日の用量で、例えば、約1.0μg/日、1.1μg/日、1.2μg/日、1.3μg/日、1.4μg/日、1.5μg/日、1.6μg/日、1.7μg/日、1.8μg/日、1.9μg/日、2.0μg/日、2.1μg/日、2.2μg/日、2.3μg/日、2.4μg/日、2.5μg/日、2.6μg/日、2.7μg/日、2.8μg/日、2.9μg/日、3.0μg/日、3.1μg/日、3.2μg/日、3.3μg/日、3.4μg/日、3.5μg/日、3.6μg/日、3.7μg/日、3.8μg/日、3.9μg/日、4.0μg/日、4.1μg/日、4.2μg/日、4.2μg/日、4.3μg/日、4.4μg/日、4.5μg/日、4.6μg/日、4.7μg/日、4.8μg/日、4.9μg/日、5.0μg/日、5.1μg/日、5.2μg/日、5.3μg/日、5.4μg/日、5.5μg/日、5.6μg/日、5.7μg/日、5.8μg/日、5.9μg/日、または6.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
抱合体エストロゲンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
酢酸ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約50mg~約250mgの用量で、例えば、約50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、または250mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
プロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約50mg/日~約250mg/日の用量で、例えば、約50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、または250mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルゲスチメートは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.01mg/日、0.02mg/日、0.03mg/日、0.04mg/日、0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg~約10.0mgの用量で、例えば、約0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、または10.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
メドロキシプロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg/日~約10.0mg/日の用量で、例えば、約0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、5.0mg/日、5.1mg/日、5.2mg/日、5.3mg/日、5.4mg/日、5.5mg/日、5.6mg/日、5.7mg/日、5.8mg/日、5.9mg/日、6.0mg/日、6.1mg/日、6.2mg/日、6.3mg/日、6.4mg/日、6.5mg/日、6.6mg/日、6.7mg/日、6.8mg/日、6.9mg/日、7.0mg/日、7.1mg/日、7.2mg/日、7.3mg/日、7.4mg/日、7.5mg/日、7.6mg/日、7.7mg/日、7.8mg/日、7.9mg/日、8.0mg/日、8.1mg/日、8.2mg/日、8.3mg/日、8.4mg/日、8.5mg/日、8.6mg/日、8.7mg/日、8.8mg/日、8.9mg/日、9.0mg/日、9.1mg/日、9.2mg/日、9.3mg/日、9.4mg/日、9.5mg/日、9.6mg/日、9.7mg/日、9.8mg/日、9.9mg/日、または10.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg~約1.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、または1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ドロスピレノンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg/日~約1.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、または1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β17-エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
いくつかの実施形態では、患者は、レルゴリックス及びアドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、レルゴリックス及びアドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない。アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、アドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β17-エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、ASP-1707またはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第6,960,591号;同第7,569,688号;同第7,960,562号;または同第9,527,818号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上(例えば、15mg/日~100mg/日またはそれ以上、例えば、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、またはそれ以上)のASP-1707を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、15mg/日~50mg/日のASP-1707を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日未満(例えば、from 5mg/日~9mg/日、例えば、5mg/日、6mg/日、7mg/日、8mg/日、または9mg/日)のASP-1707を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、5mg/日~7.5mg/日のASP-1707を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、7.5mg/日~15mg/日(例えば、7.5mg/日、10mg/日、12.5mg/日、または15mg/日)のASP-1707を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10mg/日のASP-1707を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、BAY-784またはその誘導体もしくはバリアントである。GnRHアンタゴニストは、米国特許出願公開第2014/0357655号または同第2016/0052936号に記載される化合物であってもよく、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
高用量(例えば、40mg/日またはそれ以上の用量)で投与される場合、ASP-1707及び/またはBAY-784は、アドバック療法と組み合わせて投与され得る。アドバック療法は、GnRHアンタゴニストと同時、GnRHアンタゴニストの投与前、またはGnRHアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオールである。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg~約2.5mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、または2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
β17-エストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg/日~約2.5mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、または2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg~約6.0μgの用量で、例えば、約1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg、または6.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
エチニルエストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg/日~約6.0μg/日の用量で、例えば、約1.0μg/日、1.1μg/日、1.2μg/日、1.3μg/日、1.4μg/日、1.5μg/日、1.6μg/日、1.7μg/日、1.8μg/日、1.9μg/日、2.0μg/日、2.1μg/日、2.2μg/日、2.3μg/日、2.4μg/日、2.5μg/日、2.6μg/日、2.7μg/日、2.8μg/日、2.9μg/日、3.0μg/日、3.1μg/日、3.2μg/日、3.3μg/日、3.4μg/日、3.5μg/日、3.6μg/日、3.7μg/日、3.8μg/日、3.9μg/日、4.0μg/日、4.1μg/日、4.2μg/日、4.2μg/日、4.3μg/日、4.4μg/日、4.5μg/日、4.6μg/日、4.7μg/日、4.8μg/日、4.9μg/日、5.0μg/日、5.1μg/日、5.2μg/日、5.3μg/日、5.4μg/日、5.5μg/日、5.6μg/日、5.7μg/日、5.8μg/日、5.9μg/日、または6.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
抱合体エストロゲンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
酢酸ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約50mg~約250mgの用量で、例えば、約50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、または250mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
プロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約50mg/日~約250mg/日の用量で、例えば、約50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、または250mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルゲスチメートは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.01mg/日、0.02mg/日、0.03mg/日、0.04mg/日、0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg~約10.0mgの用量で、例えば、約0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、または10.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
メドロキシプロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg/日~約10.0mg/日の用量で、例えば、約0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、5.0mg/日、5.1mg/日、5.2mg/日、5.3mg/日、5.4mg/日、5.5mg/日、5.6mg/日、5.7mg/日、5.8mg/日、5.9mg/日、6.0mg/日、6.1mg/日、6.2mg/日、6.3mg/日、6.4mg/日、6.5mg/日、6.6mg/日、6.7mg/日、6.8mg/日、6.9mg/日、7.0mg/日、7.1mg/日、7.2mg/日、7.3mg/日、7.4mg/日、7.5mg/日、7.6mg/日、7.7mg/日、7.8mg/日、7.9mg/日、8.0mg/日、8.1mg/日、8.2mg/日、8.3mg/日、8.4mg/日、8.5mg/日、8.6mg/日、8.7mg/日、8.8mg/日、8.9mg/日、9.0mg/日、9.1mg/日、9.2mg/日、9.3mg/日、9.4mg/日、9.5mg/日、9.6mg/日、9.7mg/日、9.8mg/日、9.9mg/日、または10.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg~約1.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、または1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ドロスピレノンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg/日~約1.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、または1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β17-エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
いくつかの実施形態では、患者は、ASP-1707またはBAY-784及びアドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、ASP-1707またはBAY-784及びアドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない。アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、アドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β17-エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に静脈内投与することを含む。
別の態様では、本発明は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかのGnRHアンタゴニストを含むキットを特徴とする。キットは、AMHを検出することができる1つ以上の薬剤及び/または添付文書をさらに含んでもよい。添付文書は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかの方法を行うように、キットのユーザーに指示してもよい。
いくつかの実施形態では、キットは、E2、LH、及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、キットは、チエノピリミジンGnRHアンタゴニスト、例えば、式(II)によって表される化合物、またはそのコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、キットは、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784からなる群から選択されるGnRHアンタゴニスト、またはその誘導体もしくはバリアントを含む。
別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における子宮内膜症の治療方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)の血液中のE2、卵胞刺激ホルモン(FSH)、及び/または黄体形成ホルモン(LH)の濃度の低下方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における疼痛(例えば、子宮内膜症関連疼痛)の低下方法を特徴とする。
本発明の前述の態様のいずれかでは、方法は、患者から単離された試料(例えば、血液試料)中のE2の濃度を判定する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、患者から単離された試料(例えば、血液試料)中のE2の濃度は、予め判定されている。方法は、
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること;及び
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること;及び
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストは、10~500mg/日(例えば、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395mg/日、400mg/日、405mg/日、410mg/日、415mg/日、420mg/日、425mg/日、430mg/日、435mg/日、440mg/日、445mg/日、450mg/日、455mg/日、460mg/日、465mg/日、470mg/日、475mg/日、480mg/日、485mg/日、490mg/日、495mg/日、または500mg/日)である。
例えば、いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストは、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日であり、GnRHアンタゴニストは、式(I)によって表される化合物、例えば、式(II)によって表される化合物、またはそのコリン塩である。
いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストは、150mg/日であり、GnRHアンタゴニストは、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第7,056,927号;同第7,176,211号;同第7,419,983号;同第8,765,948号;または同第9,382,214;または米国特許出願公開第2014/0288031号または同第2017/0056403号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストは、400mg/日であり、GnRHアンタゴニストは、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第7,056,927号;同第7,176,211号;同第7,419,983号;同第8,765,948号;または同第9,382,214;または米国特許出願公開第2014/0288031号または同第2017/0056403号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストは、40mg/日であり、GnRHアンタゴニストは、レルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第7,300,935号;同第8,058,280号;同第8,735,401号;または同第9,346,822号;または米国特許出願公開第2015/0266891号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストは、10mg/日であり、GnRHアンタゴニストは、ASP-1707またはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第6,960,591号;同第7,569,688号;同第7,960,562号;または同第9,527,818号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
別の態様では、本発明は、GnRHアンタゴニストによる治療を受けている患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における子宮内膜症の治療のための投与計画の最適化方法を提供する。別の態様では、本発明は、GnRHアンタゴニストによる治療を受けている患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)の血液中のE2、卵胞刺激ホルモン(FSH)、及び/または黄体形成ホルモン(LH)の濃度を低下させる投与計画の最適化方法を提供する。別の態様では、本発明は、GnRHアンタゴニストによる治療を受けている患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における疼痛(例えば、子宮内膜症関連疼痛)を低下させる投与計画の最適化方法を提供する。
本発明の上記の態様のいずれかでは、方法は、患者から単離された試料(例えば、血液試料)中のE2の濃度を判定する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、患者から単離された試料(例えば、血液試料)中のE2の濃度は、予め判定されている。方法は、
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること;
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;及び任意に、
c.GnRHアンタゴニストを、(b)で判定された用量で患者に投与することを含み得る。
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること;
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;及び任意に、
c.GnRHアンタゴニストを、(b)で判定された用量で患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、試料は、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4~約36週間(例えば、約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間)後に患者から単離されている。いくつかの実施形態では、試料は、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4週間後に患者から単離された。いくつかの実施形態では、試料は、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約8週間後に患者から単離された。いくつかの実施形態では、試料は、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約12週間後に患者から単離された。いくつかの実施形態では、試料は、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約24週間後に患者から単離された。
いくつかの実施形態では、患者に、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4~約36週間(例えば、約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間)後に、新たに判定された用量のGnRHアンタゴニストを投与する。例えば、試料は、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4週間後に患者から単離され得、その後、試料中のE2の濃度をE2基準範囲と比較して、本明細書に記載される適当なGnRH投与量を判定することができ、その後、患者に、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4週間後または後日、例えば、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約12週間後のいずれかに、新たに判定されたGnRH投与量を投与され得る。いくつかの実施形態では、患者に、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約24週間後に、新たに判定されたGnRHアンタゴニスト投与量を投与する。いくつかの実施形態では、試料は、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約8週間後に患者から単離され得、その後、試料中のE2の濃度をE2基準範囲と比較して、本明細書に記載される適当なGnRH投与量を判定することができる。その後、患者に、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約8週間後または後日、例えば、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約12週間後のいずれかに、新たに判定されたGnRH投与量と投与され得る。いくつかの実施形態では、患者に、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約24週間後に、新たに判定されたGnRHアンタゴニスト投与量を投与する。
いくつかの実施形態では、E2基準範囲は、20~50pg/mlである。従って、20pg/ml未満(例えば、1pg/ml、2pg/ml、3pg/ml、4pg/ml、5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml、10pg/ml、11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml、15pg/ml、16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml、または19pg/ml)のE2濃度は、20~50pg/mlのE2基準範囲を下回ると考えられることが理解されるであろう。同様に、50pg/ml超(例えば、51pg/ml、52pg/ml、53pg/ml、54pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、75pg/ml、またはそれ以上)のE2濃度は、20~50pg/mlのE2基準範囲を上回ると考えられる。
いくつかの実施形態では、方法は、子宮内膜症の症状、例えば、子宮内膜症関連疼痛を緩和または軽減させるのに十分な量で、GnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者におけるE2の血清濃度を約20~約50pg/ml(例えば、約20pg/ml、25pg/ml、30pg/ml、35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、または50pg/ml)に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、E2の血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に、約20~約50pg/mlに低下する。いくつかの実施形態では、E2の血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に、約20~約50pg/mlに低下する。いくつかの実施形態では、E2の血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に、約20~約50pg/mlに低下する。いくつかの実施形態では、E2の血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に、約20~約50pg/mlに低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/ml(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10mIU/ml)に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、FSHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、FSHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、FSHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、FSHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者における黄体形成ホルモン(LH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/ml(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10mIU/ml)に低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、LHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、LHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、LHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。いくつかの実施形態では、LHの血清濃度は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に、約0.1~約10mIU/mLに低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者が経験している子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、骨盤痛、***疼痛、及び排便障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される。いくつかの実施形態では、NRSは、約1%~約50%(例えば、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%)低下する。いくつかの実施形態では、NRSは、約30%低下する。
いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛は、患者の言語評価スコア(VRS)を判定することによって評価される。いくつかの実施形態では、VRSは、約1%~約50%(例えば、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%)低下する。いくつかの実施形態では、VRSは、約30%低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び***疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、症状は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に軽減する。いくつかの実施形態では、症状は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に軽減する。いくつかの実施形態では、症状は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に軽減する。いくつかの実施形態では、症状は、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に軽減する。
いくつかの実施形態では、症状が、患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される。いくつかの実施形態では、B&Bスコアは、約1%~約50%(例えば、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%)低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを、患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを低下させるのに十分な量で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4~約36週間以内(例えば、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、または36週間以内)に低下する。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約4週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約12週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、GnRHアンタゴニストを患者に投与を開始してから約24週間以内に低下する。いくつかの実施形態では、EHP-5スコアは、約1%~約50%(例えば、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%)低下する。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に、5%を超える患者における骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に、1%を超える患者におけるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、アドバック療法を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストの投与量が、患者から単離された試料中のE2の濃度がE2基準範囲よりも大きいという知見に応じて増加する場合にのみ、アドバック療法を患者に投与される。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストの用量が、患者から得られた試料中のE2の濃度を評価する際に増加する、減少する、または同じままであるかどうかに関わらず、アドバック療法を患者に投与される。
投与される場合、アドバック療法は、GnRHアンタゴニストと同時、GnRHアンタゴニストの投与前、またはGnRHアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にGnRHアンタゴニスト、エストロゲン、及び1つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、GnRHアンタゴニスト、エストロゲン(例えば、E2の形態で)、及びプロゲスチン(例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオールである。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg~約2.5mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、または2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
β17-エストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg/日~約2.5mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、または2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg~約6.0μgの用量で、例えば、約1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg、または6.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
エチニルエストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg/日~約6.0μg/日の用量で、例えば、約1.0μg/日、1.1μg/日、1.2μg/日、1.3μg/日、1.4μg/日、1.5μg/日、1.6μg/日、1.7μg/日、1.8μg/日、1.9μg/日、2.0μg/日、2.1μg/日、2.2μg/日、2.3μg/日、2.4μg/日、2.5μg/日、2.6μg/日、2.7μg/日、2.8μg/日、2.9μg/日、3.0μg/日、3.1μg/日、3.2μg/日、3.3μg/日、3.4μg/日、3.5μg/日、3.6μg/日、3.7μg/日、3.8μg/日、3.9μg/日、4.0μg/日、4.1μg/日、4.2μg/日、4.2μg/日、4.3μg/日、4.4μg/日、4.5μg/日、4.6μg/日、4.7μg/日、4.8μg/日、4.9μg/日、5.0μg/日、5.1μg/日、5.2μg/日、5.3μg/日、5.4μg/日、5.5μg/日、5.6μg/日、5.7μg/日、5.8μg/日、5.9μg/日、または6.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
抱合体エストロゲンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
酢酸ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約50mg~約250mgの用量で、例えば、約50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、または250mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
プロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約50mg/日~約250mg/日の用量で、例えば、約50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、または250mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルゲスチメートは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.01mg/日、0.02mg/日、0.03mg/日、0.04mg/日、0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg~約10.0mgの用量で、例えば、約0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、または10.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
メドロキシプロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg/日~約10.0mg/日の用量で、例えば、約0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、5.0mg/日、5.1mg/日、5.2mg/日、5.3mg/日、5.4mg/日、5.5mg/日、5.6mg/日、5.7mg/日、5.8mg/日、5.9mg/日、6.0mg/日、6.1mg/日、6.2mg/日、6.3mg/日、6.4mg/日、6.5mg/日、6.6mg/日、6.7mg/日、6.8mg/日、6.9mg/日、7.0mg/日、7.1mg/日、7.2mg/日、7.3mg/日、7.4mg/日、7.5mg/日、7.6mg/日、7.7mg/日、7.8mg/日、7.9mg/日、8.0mg/日、8.1mg/日、8.2mg/日、8.3mg/日、8.4mg/日、8.5mg/日、8.6mg/日、8.7mg/日、8.8mg/日、8.9mg/日、9.0mg/日、9.1mg/日、9.2mg/日、9.3mg/日、9.4mg/日、9.5mg/日、9.6mg/日、9.7mg/日、9.8mg/日、9.9mg/日、または10.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg~約1.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、または1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ドロスピレノンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg/日~約1.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、または1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β17-エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
いくつかの実施形態では、患者は、エラゴリックス及びアドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、エラゴリックス及びアドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない。アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、アドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β17-エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。
いくつかの実施形態では、BMDは、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される。いくつかの実施形態では、BMDは、患者の脊椎または大腿骨で評価される。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、式(I)、
(I)
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0~3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6、式中、W4~W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0~2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である。
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0~3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6、式中、W4~W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0~2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である。
各RAは独立して、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、任意に置換された低級アルキル基、COOW1、またはCONW2W3であってもよく、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい。いくつかの実施形態では、各RAは、COOHまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、各RBは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW4であり、式中、各W4は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である。例えば、各RBは独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基であってもよい。
いくつかの実施形態では、Uは、単結合である。Xは、例えば、-O-L-Yによって表される基であってもよい。Lは、例えば、メチレン基であってもよい。いくつかの実施形態では、Yは、式(C)、
(C)
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0~3の整数である。
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0~3の整数である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式(II)によって表される化合物のコリン塩、または、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、式(II)によって表される化合物を結晶状態で含む。いくつかの実施形態では、化合物は、約7.1°2θ、11.5°2θ、19.4°2θ、20.3°2θ、21.5°2θ、22.0°2θ、22.6°2θ、23.5°2θ、及び26.2°2θで特徴的X線粉末回折ピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約155.8ppm、149.8ppm、145.3ppm、118.0ppm、113.7ppm、111.6ppm、110.3ppm、98.1ppm、69.8ppm、58.7ppm、57.1ppm、及び55.5ppmを中心にした13C固体状態NMRピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約-131.6ppm、-145.2ppm、及び-151.8ppmを中心にした19F固体状態NMRピークを呈する。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、85mg/日~115mg/日(例えば、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、または115mg/日)またはそれ以上、例えば、約185mg/日~約215mg/日(例えば、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、または215mg/日)の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、60~90mg/日(例えば、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、または90mg/日)の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、35~65mg/日(例えば、35mg/日、40mg/日、45mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、または65mg/日)の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、約100mg/日または約200mg/日の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、約75mg/日の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、約50mg/日の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、85mg/日~115mg/日(例えば、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、または115mg/日)またはそれ以上、例えば、約185mg/日~約215mg/日(例えば、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、または215mg/日)の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、60~90mg/日(例えば、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、または90mg/日)の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、35~65mg/日(例えば、35mg/日、40mg/日、45mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、または65mg/日)の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、約100mg/日または約200mg/日の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、約75mg/日の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、約50mg/日の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、85mg/日~115mg/日(例えば、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、または115mg/日)またはそれ以上、例えば、約185mg/日~約215mg/日(例えば、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、または215mg/日)の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、60~90mg/日(例えば、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、または90mg/日)の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、35~65mg/日(例えば、35mg/日、40mg/日、45mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、または65mg/日)の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、約100mg/日または約200mg/日の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、約75mg/日の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、約50mg/日の式(I)によって表される化合物、式(II)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリン)を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第7,056,927号;同第7,176,211号;同第7,419,983号;同第8,765,948号;または同第9,382,214;または米国特許出願公開第2014/0288031号または同第2017/0056403号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上(例えば、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395、400mg/日、またはそれ以上)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、155mg/日~395mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上(例えば、400mg/日、405mg/日、410mg/日、415mg/日、420mg/日、425mg/日、430mg/日、435mg/日、440mg/日、445mg/日、450mg/日、455mg/日、460mg/日、465mg/日、470mg/日、475mg/日、480mg/日、485mg/日、490mg/日、495mg/日、500mg/日、505mg/日、510mg/日、515mg/日、520mg/日、525mg/日、530mg/日、535mg/日、540mg/日、545mg/日、550mg/日、555mg/日、560mg/日、565mg/日、570mg/日、575mg/日、580mg/日、585mg/日、590mg/日、595mg/日、600mg/日、605mg/日、610mg/日、615mg/日、620mg/日、625mg/日、630mg/日、635mg/日、640mg/日、645mg/日、650mg/日、655mg/日、660mg/日、665mg/日、670mg/日、675mg/日、680mg/日、685mg/日、690mg/日、695mg/日、700mg/日、またはそれ以上)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、400mg/日~600mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、または150mg/日)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、50mg/日~125mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、100mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下(例えば、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、または395mg/日)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、150mg/日~375mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、150mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、150mg/日~400mg/日(例えば、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、250mg/日、255mg/日、260mg/日、265mg/日、270mg/日、275mg/日、280mg/日、285mg/日、290mg/日、295mg/日、300mg/日、305mg/日、310mg/日、315mg/日、320mg/日、325mg/日、330mg/日、335mg/日、340mg/日、345mg/日、350mg/日、355mg/日、360mg/日、365mg/日、370mg/日、375mg/日、380mg/日、385mg/日、390mg/日、395、または400mg/日)のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、150mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、400mg/日のエラゴリックスを患者に投与することを含む。例えば、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、200mgのエラゴリックスを患者に1日2回投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、レルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第7,300,935号;同第8,058,280号;同第8,735,401号;または同第9,346,822号;または米国特許出願公開第2015/0266891号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上(例えば、40mg/日~150mg/日またはそれ以上、例えば、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、またはそれ以上)のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、50mg/日~75mg/日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下(例えば、10mg/日~40mg/日、例えば、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、または35mg/日)のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、10mg/日~35mg/日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、35mg/日~45mg/日(例えば、35mg/日、40mg/日、または45mg/日)のレルゴリックスを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、40mg/日のレルゴリックスを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、ASP-1707またはその誘導体もしくはバリアント、例えば、米国特許第6,960,591号;同第7,569,688号;同第7,960,562号;または同第9,527,818号に記載される化合物であり、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上(例えば、15mg/日~100mg/日またはそれ以上、例えば、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、またはそれ以上)のASP-1707を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、15mg/日~50mg/日のASP-1707を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下(例えば、5mg/日~9mg/日、例えば、5mg/日、6mg/日、7mg/日、8mg/日、または9mg/日)のASP-1707を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、5mg/日~7.5mg/日のASP-1707を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、7.5mg/日~15mg/日(例えば、7.5mg/日、10mg/日、12.5mg/日、または15mg/日)のASP-1707を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、10mg/日のASP-1707を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、BAY-784またはその誘導体もしくはバリアントである。GnRHアンタゴニストは、米国特許出願公開第2014/0357655号または同第2016/0052936号に記載される化合物であってもよく、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、GnRHアンタゴニストを患者に静脈内投与することを含む。
別の態様では、本発明は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかのGnRHアンタゴニストを含むキットを提供する。キットは、E2を検出することができる1つ以上の薬剤及び/または添付文書をさらに含んでもよい。添付文書は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかの方法を行うように、キットのユーザーに指示してもよい。
いくつかの実施形態では、キットは、LH及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、キットは、チエノピリミジンGnRHアンタゴニスト、例えば、式(II)によって表される化合物、またはそのコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、キットは、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784からなる群から選択されるGnRHアンタゴニスト、またはその誘導体もしくはバリアントを含む。
さらに別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における子宮内膜症の治療方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)の血液中のE2、卵胞刺激ホルモン(FSH)、及び/または黄体形成ホルモン(LH)の濃度の低下方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、患者(例えば、女性ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者)における疼痛(例えば、子宮内膜症関連疼痛)の低下方法を特徴とする。これらの態様では、方法は、式(I)、
(I)
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0~3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4~W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0~2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩を、約25mg/用量~約300mg/用量の量で(例えば、約25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、または300mg/用量の量で)患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、50mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、75mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、100mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、200mg/用量の量で投与する。
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0~3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4~W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0~2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩を、約25mg/用量~約300mg/用量の量で(例えば、約25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、または300mg/用量の量で)患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、50mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、75mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、100mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、200mg/用量の量で投与する。
いくつかの実施形態では、化合物は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で経口投与する。
化合物を、とりわけ、12時間、24時間、48時間、72時間、1週、1ヵ月、または1年毎に1回以上の用量で、例えば、12時間毎に1~10用量(例えば、12時間毎に1用量、12時間毎に2用量、12時間毎に3用量、12時間毎に4用量、12時間毎に5用量、12時間毎に6用量、12時間毎に7用量、12時間毎に8用量、12時間毎に9用量、または12時間毎に10用量)、24時間毎に1~10用量(例えば、24時間毎に1用量、24時間毎に2用量、24時間毎に3用量、24時間毎に4用量、24時間毎に5用量、24時間毎に6用量、24時間毎に7用量、24時間毎に8用量、24時間毎に9用量、または24時間毎に10用量)、48時間毎に1~10用量(例えば、48時間毎に1用量、48時間毎に2用量、48時間毎に3用量、48時間毎に4用量、48時間毎に5用量、48時間毎に6用量、48時間毎に7用量、48時間毎に8用量、48時間毎に9用量、または48時間毎に10用量)、72時間毎に1~10用量(例えば、72時間毎に1用量、72時間毎に2用量、72時間毎に3用量、72時間毎に4用量、72時間毎に5用量、72時間毎に6用量、72時間毎に7用量、72時間毎に8用量、72時間毎に9用量、または72時間毎に10用量)、1週毎に1~10用量(例えば、1週毎に1用量、1週毎に2用量、1週毎に3用量、1週毎に4用量、1週毎に5用量、1週間毎に6用量、1週間毎に7用量、1週間毎に8用量、1週間毎に9用量、または1週間毎に10用量)、または1ヵ月毎に1~60用量(例えば、1ヵ月毎に30~60用量、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、1日6回、1日7回、1日8回、1日9回、1日10回、週7回、週8回、週9回、週10回、週11回、週12回、週13回、週14回、またはそれ以上)で患者に投与され得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、約200mg/日(例えば、200mg/日)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、48時間毎に約400mg(例えば、48時間毎に400mg)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、72時間毎に約600mg(例えば、72時間毎に600mg)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約1,400mg/週(例えば、1,400mg/週)の量で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、200mg/日の量を達成するように、12時間毎に約100mg(例えば、12時間毎に100mg)の量で、6時間毎に約50mg(例えば、6時間毎に50mg)の量で、4時間毎に約33.33mg(例えば、4時間毎に33.33mg)の量で、3時間毎に約25mg(例えば、3時間毎に25mg)の量などで患者に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、約100mg/日(例えば、100mg/日)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、48時間毎に約200mg(例えば、48時間毎に200mg)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、72時間毎に約300mg(例えば、72時間毎に300mg)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約700mg/週(例えば、700mg/週)の量で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、100mg/日の量を達成するように、12時間毎に約50mg(例えば、12時間毎に50mg)の量で、6時間毎に約25mg(例えば、6時間毎に25mg)の量で、4時間毎に約16.67mg(例えば、4時間毎に16.67mg)の量で、3時間毎に約12.5mg(例えば、3時間毎に12.5mg)の量などで患者に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、約50mg/日(例えば、50mg/日)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、48時間毎に約100mg(例えば、48時間毎に100mg)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、72時間毎に約150mg(例えば、72時間毎に150mg)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約350mg/週(例えば、350mg/週)の量で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、50mg/日の量を達成するように、12時間毎に約25mg(例えば、12時間毎に25mg)の量で、6時間毎に約12.5mg(例えば、6時間毎に12.5mg)の量で、4時間毎に約8.33mg(例えば、4時間毎に8.33mg)の量で、3時間毎に約6.25mg(例えば、3時間毎に6.25mg)の量などで患者に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、約75mg/日(例えば、75mg/日)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、48時間毎に約150mg(例えば、48時間毎に150mg)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、72時間毎に約225mg(例えば、72時間毎に225mg)の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約525mg/週(例えば、525mg/週)の量で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、75mg/日の量を達成するように、12時間毎に約37.5mg(例えば、12時間毎に37.5mg)の量で、6時間毎に約18.75mg(例えば、6時間毎に18.75mg)の量で、4時間毎に約12.5mg(例えば、4時間毎に12.5mg)の量で、3時間毎に約9.375mg(例えば、3時間毎に9.375mg)の量などで患者に投与される。
各RAは独立して、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、任意に置換された低級アルキル基、COOW1、またはCONW2W3であってもよく、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい。いくつかの実施形態では、各RAは、COOHまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、各RBは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW4であり、式中、各W4は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である。例えば、各RBは独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基であってもよい。
いくつかの実施形態では、Uは、単結合である。Xは、例えば、-O-L-Yによって表される基であってもよい。Lは、例えば、メチレン基であってもよい。いくつかの実施形態では、Yは、式(C)、
(C)
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0~3の整数である。
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0~3の整数である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式(II)によって表される化合物のコリン塩、すなわち、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニストは、式(II)によって表される化合物を結晶状態で含む。いくつかの実施形態では、化合物は、約7.1°2θ、11.5°2θ、19.4°2θ、20.3°2θ、21.5°2θ、22.0°2θ、22.6°2θ、23.5°2θ、及び26.2°2θで特徴的X線粉末回折ピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約155.8ppm、149.8ppm、145.3ppm、118.0ppm、113.7ppm、111.6ppm、110.3ppm、98.1ppm、69.8ppm、58.7ppm、57.1ppm、及び55.5ppmを中心にした13C固体状態NMRピークを呈する。いくつかの実施形態では、化合物は、約-131.6ppm、-145.2ppm、及び-151.8ppmを中心にした19F固体状態NMRピークを呈する。
いくつかの実施形態では、方法は、アドバック療法を患者に投与することを含む。アドバック療法は、GnRHアンタゴニストと同時、GnRHアンタゴニストの投与前、またはGnRHアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にGnRHアンタゴニスト、エストロゲン、及び1つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、GnRHアンタゴニスト、エストロゲン(例えば、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、または抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンの形態で)、及び/またはプロゲスチン(例えば、数ある薬剤の中で、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(本明細書で、「NETA」とも呼ばれる)、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノン)の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、経口、経皮、または膣内投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、1日、1週間、1ヵ月、または1年毎に1回以上の用量で、例えば、1日毎に、例えば、1日1~10回、またはそれ以上(例えば、1日に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の回数)患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、GnRHアンタゴニストと同時に患者に1日1回投与される。例えば、GnRHアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、GnRHアンタゴニストの経口投与と同時に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、上述及び本明細書中に記載される、GnRHアンタゴニスト、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液をさらに含む薬学的組成物の形態で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与後に患者に1日1回投与される。例えば、GnRHアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、GnRHアンタゴニストの経口投与後に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与前に患者に1日1回投与される。例えば、GnRHアンタゴニストを、患者に経口投与してもよく、GnRHアンタゴニストの経口投与前に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β17-エストラジオールである。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg~約2.5mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、または2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
β17-エストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。β17-エストラジオールは、例えば、約0.1mg/日~約2.5mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、または2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β17-エストラジオールは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg~約6.0μgの用量で、例えば、約1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg、または6.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
エチニルエストラジオールは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約1.0μg/日~約6.0μg/日の用量で、例えば、約1.0μg/日、1.1μg/日、1.2μg/日、1.3μg/日、1.4μg/日、1.5μg/日、1.6μg/日、1.7μg/日、1.8μg/日、1.9μg/日、2.0μg/日、2.1μg/日、2.2μg/日、2.3μg/日、2.4μg/日、2.5μg/日、2.6μg/日、2.7μg/日、2.8μg/日、2.9μg/日、3.0μg/日、3.1μg/日、3.2μg/日、3.3μg/日、3.4μg/日、3.5μg/日、3.6μg/日、3.7μg/日、3.8μg/日、3.9μg/日、4.0μg/日、4.1μg/日、4.2μg/日、4.2μg/日、4.3μg/日、4.4μg/日、4.5μg/日、4.6μg/日、4.7μg/日、4.8μg/日、4.9μg/日、5.0μg/日、5.1μg/日、5.2μg/日、5.3μg/日、5.4μg/日、5.5μg/日、5.6μg/日、5.7μg/日、5.8μg/日、5.9μg/日、または6.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、5.0μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、2.5μg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
抱合体エストロゲンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。抱合体エストロゲンは、例えば、約0.1mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.625mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.45mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、0.3mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg~約5.0mgの用量で、例えば、約0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、または5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
酢酸ノルエチンドロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約0.05mg/日~約5.0mg/日の用量で、例えば、約0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、または5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、0.1mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約50mg~約250mgの用量で、例えば、約50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、または250mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
プロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約50mg/日~約250mg/日の用量で、例えば、約50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、230mg/日、235mg/日、240mg/日、245mg/日、または250mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、200mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、100mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg~約2.0mgの用量で、例えば、約0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、または2.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルゲスチメートは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約0.01mg/日~約2.0mg/日の用量で、例えば、約0.01mg/日、0.02mg/日、0.03mg/日、0.04mg/日、0.05mg/日、0.06mg/日、0.07mg/日、0.08mg/日、0.09mg/日、0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、または2.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、0.09mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg~約10.0mgの用量で、例えば、約0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、または10.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
メドロキシプロゲステロンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約0.5mg/日~約10.0mg/日の用量で、例えば、約0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1.0mg/日、1.1mg/日、1.2mg/日、1.3mg/日、1.4mg/日、1.5mg/日、1.6mg/日、1.7mg/日、1.8mg/日、1.9mg/日、2.0mg/日、2.1mg/日、2.2mg/日、2.3mg/日、2.4mg/日、2.5mg/日、2.6mg/日、2.7mg/日、2.8mg/日、2.9mg/日、3.0mg/日、3.1mg/日、3.2mg/日、3.3mg/日、3.4mg/日、3.5mg/日、3.6mg/日、3.7mg/日、3.8mg/日、3.9mg/日、4.0mg/日、4.1mg/日、4.2mg/日、4.3mg/日、4.4mg/日、4.5mg/日、4.6mg/日、4.7mg/日、4.8mg/日、4.9mg/日、5.0mg/日、5.1mg/日、5.2mg/日、5.3mg/日、5.4mg/日、5.5mg/日、5.6mg/日、5.7mg/日、5.8mg/日、5.9mg/日、6.0mg/日、6.1mg/日、6.2mg/日、6.3mg/日、6.4mg/日、6.5mg/日、6.6mg/日、6.7mg/日、6.8mg/日、6.9mg/日、7.0mg/日、7.1mg/日、7.2mg/日、7.3mg/日、7.4mg/日、7.5mg/日、7.6mg/日、7.7mg/日、7.8mg/日、7.9mg/日、8.0mg/日、8.1mg/日、8.2mg/日、8.3mg/日、8.4mg/日、8.5mg/日、8.6mg/日、8.7mg/日、8.8mg/日、8.9mg/日、9.0mg/日、9.1mg/日、9.2mg/日、9.3mg/日、9.4mg/日、9.5mg/日、9.6mg/日、9.7mg/日、9.8mg/日、9.9mg/日、または10.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、5.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、2.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、1.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg~約1.0mgの用量で、例えば、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、または1.0mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mgの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ドロスピレノンは、1日、1週間、または1ヵ月毎に1回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約0.1mg/日~約1.0mg/日の用量で、例えば、約0.1mg/日、0.2mg/日、0.3mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、または1.0mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.5mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、0.25mg/日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β17-エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約0.75mg~約1.25mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び約0.25mg~約0.75mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、1.0mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び0.5mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、1.0mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び、同じ薬学的組成物中で、0.5mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、1.0mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び、別個の薬学的組成物中で、0.5mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、約200mgの化合物(例えば、200mgの化合物)、約0.75mg~約1.25mgのβ17-エストラジオール、及び約0.25mg~約0.75mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約200mgの化合物(例えば、200mgの化合物)、約1.0mgのβ17-エストラジオール(例えば、1.0mgのβ17-エストラジオール)、及び約0.5mgのノルエチンドロン、すなわち、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、0.5mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、200mgの化合物、1.0mgのβ17-エストラジオール、及び0.5mgの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、12時間、24時間、48時間、72時間、1週、1ヵ月、または1年毎に1回以上の用量で、例えば、12時間毎に1~10用量(例えば、12時間毎に1用量、12時間毎に2用量、12時間毎に3用量、12時間毎に4用量、12時間毎に5用量、12時間毎に6用量、12時間毎に7用量、12時間毎に8用量、12時間毎に9用量、または12時間毎に10用量)、24時間毎に1~10用量(例えば、24時間毎に1用量、24時間毎に2用量、24時間毎に3用量、24時間毎に4用量、24時間毎に5用量、24時間毎に6用量、24時間毎に7用量、24時間毎に8用量、24時間毎に9用量、または24時間毎に10用量)、48時間毎に1~10用量(例えば、48時間毎に1用量、48時間毎に2用量、48時間毎に3用量、48時間毎に4用量、48時間毎に5用量、48時間毎に6用量、48時間毎に7用量、48時間毎に8用量、48時間毎に9用量、または48時間毎に10用量)、72時間毎に1~10用量(例えば、72時間毎に1用量、72時間毎に2用量、72時間毎に3用量、72時間毎に4用量、72時間毎に5用量、72時間毎に6用量、72時間毎に7用量、72時間毎に8用量、72時間毎に9用量、または72時間毎に10用量)、1週毎に1~10用量(例えば、1週毎に1用量、1週毎に2用量、1週毎に3用量、1週毎に4用量、1週毎に5用量、1週間毎に6用量、1週間毎に7用量、1週間毎に8用量、1週間毎に9用量、または1週間毎に10用量)、または1ヵ月毎に1~60用量(例えば、1ヵ月毎に30~60用量、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、1日6回、1日7回、1日8回、1日9回、1日10回、週7回、週8回、週9回、週10回、週11回、週12回、週13回、週14回、またはそれ以上)で患者に投与される。いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、患者に1日1回投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約0.25mg~約0.75mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び約0.05mg~約0.2mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、0.5mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、0.5mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び、同じ薬学的組成物中で、0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、0.5mgのβ17-エストラジオール(例えば、経口投与される)、及び、別個の薬学的組成物中で、0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、経口投与される)を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、約200mgの化合物(例えば、200mgの化合物)、約0.25mg~約0.75mgのβ17-エストラジオール、及び約0.05mg~約0.2mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約200mgの化合物(例えば、200mgの化合物)、約0.5mgのβ17-エストラジオール(例えば、0.5mgのβ17-エストラジオール)、及び約0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン(例えば、0.1mgのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、200mgの化合物、0.5mgのβ17-エストラジオール、及び0.1mgの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、12時間、24時間、48時間、72時間、1週、1ヵ月、または1年毎に1回以上の用量で、例えば、12時間毎に1~10用量(例えば、12時間毎に1用量、12時間毎に2用量、12時間毎に3用量、12時間毎に4用量、12時間毎に5用量、12時間毎に6用量、12時間毎に7用量、12時間毎に8用量、12時間毎に9用量、または12時間毎に10用量)、24時間毎に1~10用量(例えば、24時間毎に1用量、24時間毎に2用量、24時間毎に3用量、24時間毎に4用量、24時間毎に5用量、24時間毎に6用量、24時間毎に7用量、24時間毎に8用量、24時間毎に9用量、または24時間毎に10用量)、48時間毎に1~10用量(例えば、48時間毎に1用量、48時間毎に2用量、48時間毎に3用量、48時間毎に4用量、48時間毎に5用量、48時間毎に6用量、48時間毎に7用量、48時間毎に8用量、48時間毎に9用量、または48時間毎に10用量)、72時間毎に1~10用量(例えば、72時間毎に1用量、72時間毎に2用量、72時間毎に3用量、72時間毎に4用量、72時間毎に5用量、72時間毎に6用量、72時間毎に7用量、72時間毎に8用量、72時間毎に9用量、または72時間毎に10用量)、1週毎に1~10用量(例えば、1週毎に1用量、1週毎に2用量、1週毎に3用量、1週毎に4用量、1週毎に5用量、1週間毎に6用量、1週間毎に7用量、1週間毎に8用量、1週間毎に9用量、または1週間毎に10用量)、1ヵ月毎に1~60用量(例えば、1ヵ月毎に30~60用量、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、1日6回、1日7回、1日8回、1日9回、1日10回、週7回、週8回、週9回、週10回、週11回、週12回、週13回、週14回、またはそれ以上)で患者に投与される。いくつかの実施形態では、固定用量組成物を、患者に1日1回投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与する前に、20pg/ml超、30pg/ml超、40pg/ml超、または50pg/ml超のβ17-エストラジオールの血清濃度を呈する。β17-エストラジオールの血清濃度は、化合物を患者に投与した後に、50pg/ml未満に低下し得る。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、50pg/ml未満、45pg/ml未満、40pg/ml未満、35pg/ml未満、30pg/ml未満、25pg/ml未満、20pg/ml未満、15pg/ml未満、または10pg/ml未満に低下するβ17-エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、10pg/ml未満~約40pg/ml、例えば、5pg/ml、10pg/ml、15pg/ml、20pg/ml、25pg/ml、30pg/ml、35pg/ml、または40pg/mlのβ17-エストラジオールの血清濃度に低下するβ17-エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、5pg/ml~50pg/mlのβ17-エストラジオールの血清濃度(例えば、5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml、10pg/ml、11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml、15pg/ml、16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml、19pg/ml、20pg/ml、21pg/ml、22pg/ml、23pg/ml、24pg/ml、25pg/ml、26pg/ml、27pg/ml、28pg/ml、29pg/ml、30pg/ml、31pg/ml、32pg/ml、33pg/ml、34pg/ml、35pg/ml、36pg/ml、37pg/ml、38pg/ml、39pg/ml、40pg/ml、41pg/ml、42pg/ml、43pg/ml、44pg/ml、45pg/ml、46pg/ml、47pg/ml、48pg/ml、49pg/ml、または50pg/mlのβ17-エストラジオールの血清濃度)を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、5pg/ml~20pg/mlのβ17-エストラジオールの血清濃度(例えば、5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml、10pg/ml、11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml、15pg/ml、16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml、19pg/ml、または20pg/mlのβ17-エストラジオールの血清濃度)を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、5pg/ml~10pg/mlのβ17-エストラジオールの血清濃度(例えば、5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml、または10pg/mlのβ17-エストラジオールの血清濃度)を呈する。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約1~約22日以内に、例えば、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、または22日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約8日~約15日以内に、50pg/ml未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ17-エストラジオールの血清濃度を呈する。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約1~約22日以内に、例えば、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、または22日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約8日~約15日以内に、20pg/ml未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ17-エストラジオールの血清濃度を呈する。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約1~約22日以内に、例えば、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、または22日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約8日~約15日以内に、10pg/ml未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ17-エストラジオールの血清濃度を呈する。
本発明の上記の態様または実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト、例えば、式(I)、(II)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩、(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期で患者に毎日(例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与される。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に毎日(例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各々は、約4~72週間またはそれ以上の期間持続する。例えば、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に毎日(例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各々は、約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、36週間、37週間、38週間、39週間、40週間、41週間、42週間、43週間、44週間、45週間、46週間、47週間、48週間、49週間、50週間、51週間、52週間、53週間、54週間、55週間、56週間、57週間、58週間、59週間、60週間、61週間、62週間、63週間、64週間、65週間、66週間、67週間、68週間、69週間、70週間、71週間、72週間、またはそれ以上持続する。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約4~64週間の期間持続する。例えば、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期で患者に毎日(例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各々は、約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、36週間、37週間、38週間、39週間、40週間、41週間、42週間、43週間、44週間、45週間、46週間、47週間、48週間、49週間、50週間、51週間、52週間、53週間、54週間、55週間、56週間、57週間、58週間、59週間、60週間、61週間、62週間、63週間、または64週間持続する。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期で患者に投与され、各々は、約4~52週間の期間持続する。例えば、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に毎日(例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各々は、約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、36週間、37週間、38週間、39週間、40週間、41週間、42週間、43週間、44週間、45週間、46週間、47週間、48週間、49週間、50週間、51週間、または52週間持続する。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約4~48週間の期間持続する。例えば、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期で患者に毎日(例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各々は、約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、36週間、37週間、38週間、39週間、40週間、41週間、42週間、43週間、44週間、45週間、46週間、47週間、または48週間持続する。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期で患者に投与され、各々は、約4~24週間の期間持続する。例えば、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に毎日(例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各々は、約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、または24週間持続する。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約4~12週間の期間持続する。例えば、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期で患者に毎日(例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各々は、約4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、または12週間持続する。
いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約4週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約6週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約8週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約12週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約24週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約36週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約48週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約52週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約64週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、GnRHアンタゴニスト(例えば、及びアドバック療法)は、1回以上の治療周期の間、患者に(例えば、毎日、例えば、1日1回及び/または上記指定した用量/日のいずれかで)投与され、各治療周期は、約72週間の期間持続する。
別の態様では、本発明は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかの化合物を含むキットを特徴とする。キットは、添付文書をさらに含んでもよい。添付文書は、本発明の上記の態様または実施形態のいずれかの方法を行うように、キットのユーザーに指示してもよい。
定義
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下10%以内である値を指す。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下10%以内である値を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アドバック療法」とは、エストラジオールの過度な抑制の副作用に対抗するように、(例えば、本明細書に記載される患者のAMHまたはE2レベルに基づいて)治療計画中、例えば、GnRHアンタゴニストによる治療中のエストロゲンの投与を指す。かかる副作用には、例えば、骨ミネラル密度(BMD)の低下を含み得る。患者のBMDは、例えば、患者の脊椎または大腿骨において、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価され得る。GnRHアンタゴニストの投与が引き起こすBMDの低下を軽減するように、アドバック療法は、本明細書に記載の方法に従って患者に投与され得る。例えば、アドバック療法は、患者が、5%超のBMDの低下を呈さない(例えば、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、またはそれ以下を超えない)ように、GnRHアンタゴニスト療法を受けている患者に投与され得る。アドバック療法は、E2の形態でエストロゲンを含み得、プロゲスチンなどの1つ以上の追加の薬剤(例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)を含み得る。アドバック療法は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で、経口投与用に製剤化され得る。アドバック療法は、エストロゲン(例えば、E2の形態で)、及びプロゲスチンなどの追加の薬剤(例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)を含む共製剤を特徴とし得る。例えば、アドバック療法は、エストロゲン(例えば、E2の形態で)及びプロゲスチン(例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)の両方を含む単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にGnRHアンタゴニスト、エストロゲン、及び1つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、GnRHアンタゴニスト、エストロゲン(例えば、E2の形態で)、及びプロゲスチン(例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。
本明細書で使用される場合、用語「親和性」とは、リガンド及び受容体などの2つの分子間の結合相互作用の強度を指す。用語「Ki」は、本明細書で使用される場合、目的の特定の分子に関するアンタゴニストの抑制定数を指すよう意図され、モル濃度(M)として表される。アンタゴニスト-標的の相互作用に関するKi値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。分子標的に関するアンタゴニストのKiを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、US9,040,693号に記載される競合結合実験が挙げられる。用語「Kd」は、本明細書で使用される場合、例えば、2つの分子の解離速度定数(kd)の2つの分子の会合速度定数(ka)に対する比から得ることのできる解離定数を指すよう意図され、モル濃度(M)として表される。受容体-リガンドの相互作用に関するKd値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。受容体-リガンド相互作用のKdを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、BIACORE(登録商標)システムなどのバイオセンサーシステムの使用による表面プラズモン共鳴が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「抗ミュラー管ホルモン基準範囲」または「AMH基準範囲」とは、哺乳動物対象(例えば、ヒト対象)内、または対象が月経期であるかまたは妊娠をサポートすることができる卵巣予備能を呈することを示す対象から単離された試料内に存在するAMHの濃度の範囲を指す。本発明のいくつかの実施形態では、AMH基準範囲は、15~35pM(例えば、15~25pM、20~30pM、または25~35pM、例えば、16~34pM、17~33pM、18~32pM、19~31pM、20~30pM、21~29pM、22~28pM、23~27pM、または24~26pM)である。
本明細書で使用される場合、用語「β17-エストラジオール基準範囲」または「E2基準範囲」とは、子宮内膜症の治療、例えば、GnRHアンタゴニストによる治療を以前に受けた哺乳動物対象(例えば、ヒト対象)内、またはその対象から単離された試料内に存在するE2の濃度の範囲を指す。E2基準範囲は、例えば、20~50pg/ml(例えば、20~40pg/ml、30~50pg/ml、または25~45pg/ml、例えば、21~49pg/ml、22~48pg/ml、23~47pg/ml、24~46pg/ml、25~45pg/ml、26~44pg/ml、27~43pg/ml、28~42pg/ml、29~41pg/ml、30~40pg/ml、31~39pm/ml、32~38pg/ml、33~37pg/ml、または34~36pg/ml)であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「Biberoglu及びBehrmanスケール」または「B&Bスケール」とは、子宮内膜症に罹患している患者が経験している1つ以上の症状の重症度を示すために使用することができるマルチポイントスケールを指す。B&Bスコアは、経験している機能の程度または生活の質を示すように患者に口頭で促すことで評価することができる。B&Bスコアは、例えば、とりわけ、月経困難症、***疼痛、慢性骨盤痛、骨盤圧痛、及び硬結などの症状の重症度を評価するために使用することができる。B&Bスコアを判定する方法は、例えば、Vincent et al.,Fertility and Sterility 93:62-67(2010)に詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「結晶性」または「結晶形態」とは、原子、イオン、分子、または分子集合体の規則的な三次元配列である物理的状態を有することを意味する。結晶形態は、明確に定義された対称性に従って配置され、三次元で繰り返される単位格子をなす、非対称ユニットと呼ばれる構成要素の格子配列を有する。これに対し、用語「非晶質」または「非晶質形態」とは、系統立てられていない(秩序のない)構造を指す。治療用化合物の物理的状態は、x線回折、偏光顕微鏡法、及び/または示差走査熱量測定などの例示的な技術によって判定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「二重エネルギーX線吸収測定法」(DEXA)とは、患者(例えば、ヒト患者)における骨ミネラル密度を測定する分光法を指し、2つの異なる周波数のX線放射が、患者の標的骨に向けて透過される。透過放射線の吸収は、その後、標的骨内の骨ミネラル密度の尺度と相関することができる。DEXAを用いて骨ミネラル密度を判定する方法は、例えば、Mazess et al.,American Journal of Clinical Nutrition 51:1106-1112(1990)に詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「内因性」とは、特定の生物(例えば、ヒト)または生物内の特定の位置(例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞)に自然に見出される分子(例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子)を説明するものである。
本明細書で使用される場合、用語「子宮内膜症健康プロファイル-5」または「EHP-5」とは、子宮内膜症に罹患している患者の生活の質を評価するために使用することができる質問票を指す。この質問票から得られるスコア(すなわち、「EFP-5スコア」)は、患者の痛みの程度、コントロールと無力感、精神的安定、社会的支援、及び/またはセルフイメージの示唆を提供し得る。それから得られるEHP-5質問票及びスコアは、例えば、Renouvel et al.,Journal de Gynecologie Obstetrique et Biologie de la Reproduction 38:404-410(2009)に詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「外因性」とは、特定の生物(例えばヒト)または生物内の特定の位置(例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞)に自然に見出されない分子(例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子)を説明するものである。外因性物質には、外部源から生物または生物から抽出された培養物に提供されるものが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト」または「GnRHアンタゴニスト」とは、例えば、1つ以上のゴナドトロピンの放出(卵胞刺激ホルモン及び黄体形成ホルモンのような)が抑制されるように、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体を抑制することができる化合物を指す。本発明の組成物及び方法と共に使用するためのGnRHアンタゴニストとしては、チエノ[3,4d]ピリミジン誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第9,040,693号に記載されているものなどが挙げられ、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。例えば、GnRHアンタゴニストとしては、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸またはそのコリン塩、例えば、米国特許第9,169,266号に記載されているものなどが挙げられ、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。GnRHアンタゴニストのさらなる例としては、2-フェニルエチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第7,056,927号;同第7,176,211号;及び同第7,419,983号に記載されているものなどが挙げられ、それらのそれぞれの開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。例示的なGnRHアンタゴニストとしては、本明細書に記載されるものなど、とりわけ、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「IC50」とは、参照アゴニストの有効性または生物学的標的の恒常的活性を、例えば、競合リガンド結合アッセイで測定した場合に50%低減させる、物質(アンタゴニスト)の濃度を指す。例示的な競合リガンド結合アッセイとしては、とりわけ、当該技術分野で公知の競合放射性リガンド結合アッセイ、競合酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、及び蛍光異方性ベースのアッセイが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「数値評価スコア」(NRS)とは、患者が経験している痛みの程度を示す0~10の11点数値スケール内のスコアを指す。例えば、0のスコアは、患者が痛みを経験していないことを示し得る一方、1~3のスコアは、患者が軽度の痛みを経験していることを示し得る。4~6のスコアは、患者が中度の痛みを経験していることを示し得、7~10のスコアは、患者が重度の痛みを経験していることを示し得る。典型的には、NRSスコアを判定するため、患者には、現在経験している痛みのレベル、並びにその最も激しい発生と最も少ない発生時に経験する痛みを示すように求められる。NRSを判定する方法は、例えば、McCaffery et al.,Pain:Clinical Manual for Nursing Practice.Baltimore(1993)に詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的組成物」とは、哺乳動物に影響を及ぼしている特定の疾患または状態、例えば、子宮内膜症を防止し、処置、または制御するために、哺乳動物、例えば、ヒトなどの対象に投与される治療用化合物を含む混合物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、合理的な利益/リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題となる合併症を伴わずに哺乳動物(例えば、ヒト)などの対象の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物、及び/または剤形を指す。
本明細書で使用される場合、用語「試料」とは、対象から単離された検体(例えば、血液、血液成分(例えば、血清または血漿)、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織(例えば、胎盤組織または皮膚組織)、膵液、絨毛膜絨毛試料、及び細胞)を指す。
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」及び「結合する」という表現は、例えば、特異性のあるリガンドによって認識されるタンパク質及び他の生物学的分子の異種集団における特定のタンパク質の存在を判定する結合反応を指す。タンパク質に特異的に結合するリガンド(例えば、タンパク質、プロテオグリカン、またはグリコサミノグリカン)は、例えば、100nM未満のKDでそのタンパク質に結合する。例えば、タンパク質に特異的に結合するリガンドは、最大100nM(例えば、1pM~100nM)のKDでそのタンパク質に結合し得る。タンパク質またはそのドメインに対して特異的な結合を呈さないリガンドは、その特定のタンパク質またはそのドメインに対して100nM超(例えば、200nM、300nM、400nM、500nM、600nm、700nM、800nM、900nM、1μM、100μM、500μM、または1mM超)のKDを呈し得る。特定のタンパク質に対するリガンドの親和性を判定するためには、様々なアッセイ形式が使用され得る。例えば、固相ELISAアッセイは、標的タンパク質に特異的に結合するリガンドを特定するために日常的に使用されている。特定のタンパク質の結合を判定するために使用され得るアッセイ形式及び条件の説明に関しては、例えば、Harlow & Lane,Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,New York(1988)及びHarlow & Lane,Using Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,New York(1999)を参照されたい。
本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は互換的であり、本明細書に記載される特定の疾患または状態(例えば、子宮内膜症)の処置を受ける、または、本明細書に記載の方法に従って疾患または状態を有すると診断される生物を指す。対象及び患者の例としては、疾患または状態、例えば、子宮内膜症の処置を受けている、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」とは、子宮内膜症の進行などの望ましくない生理的変化または障害を予防または遅らせる(低減する)目的における治療的処置を指す。有益または所望の臨床結果としては、例えば、子宮内膜症関連疼痛などの症状の緩和が挙げられるが、これらに限定されない。処置を必要とするものには、例えば、子宮内膜症を有するとすでに診断された女性対象、並びにこの状態を発症しやすいものが挙げられる。子宮内膜症の治療成功の指標としては、患者が、例えば、50pg/mlを超える初期値から約20pg/ml~約50pg/mlの最終値(例えば、約20pg/ml、25pg/ml、30pg/ml、35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、または50pg/mlの最終値)またはそれ以下、例えば、約5pg/ml~約15pg/mlの値(例えば、約5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml、10pg/ml、11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml、または15pg/mlの最終値)への血清β17-エストラジオール濃度の低下を呈するという所見が挙げられる。子宮内膜症の成功の追加の指標としては、患者が、例えば、本明細書に記載のGnRHアンタゴニストによる治療後に疼痛レベルの低下を経験しているという観察が挙げられる。疼痛の低下は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知のまたは当該技術分野で公知の疼痛スケールのうちのいずれか1つ以上を用いて検出され得る。
本明細書で使用される場合、用語「言語評価スコア」(VRS)とは、子宮内膜症などの疾患または状態の治療中または治療を以前に受けた患者が経験している疼痛レベルを示すために使用される主観的なマルチポイントスケールを指す。VRSは、5ポイントスケールであり得、患者が現在経験している疼痛のレベルを判定するために、患者に1つ以上の質問を促すことで評価することができる。VRSを評価する方法は、例えば、Jensen et al.,Journal of Pain and Symptom Management 41:1073-1093(2011)に詳細に記載されている。
処置を対象に投与した、例えば、子宮内膜症を有する対象にGnRHアンタゴニストを投与した一定の期間以内に治療効果を達成する文脈において本明細書で使用される場合、「前記投与した約4週間以内」、「前記投与した約8週間以内」、「前記投与した約12週間以内」、「前記投与した約24週間以内」、「前記投与した約36週間以内」などの語句は、特定のGnRHアンタゴニストを対象に初回投与した日から測定して約指定された期間以内の治療上の表現型の達成を指す。GnRHアンタゴニストを子宮内膜症に罹患している対象に投与することで達成され得る例示的な治療上の表現型としては、対象の血液中のE2、LH、及び/またはFSH濃度の低下、並びに子宮内膜症関連疼痛の低下が挙げられる。例えば、対象が、GnRHアンタゴニストを対象に投与した最初の発生日から約4週~約36週間以内に、(例えば、対象から単離された試料中で評価されるように)E2、LH、またはFSH濃度の減少をそれぞれ提示する場合には、対象は、1日1回投与スケジュール(例えば、本明細書の様々なGnRHアンタゴニストに記載のように、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日、200mg/日、300mg/日、400mg/日、またはそれ以上)に従って、GnRHアンタゴニストを対象に投与した「約4~約36週間以内」に、E2、LH、またはFSHレベルの低下を呈すると見なされる。対象には、例えば、50mg/日、75mg/日、または100mg/日の投与スケジュールで、例えば、本明細書に記載の式(I)、(II)、または(III)によって表されるGnRHアンタゴニストを投与し得る。対象が、式(I)、(II)、または(III)によって表されるGnRHアンタゴニストを対象に投与した最初の発生日から約4週~約36週間以内に、目的の治療上の表現型を提示する場合には、対象は、GnRHアンタゴニストを対象に投与した約4週~約36週間以内に、目的の治療上の表現型、例えば、E2レベルの低下(例えば、20pg/ml~50pg/mlのE2レベル)を呈すると見なされる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、単環(例えば、任意に置換されたフェニル)または複数の縮合環(例えば、任意に置換されたナフチル)を有する6~14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの、3~8個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロ芳香族、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。例示的なヘテロアリール基としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジア-ゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの1個以上のヘテロ原子を有し、かつ任意に1個または2個のオキソ基を有する3~8員ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、1-メチルピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどを指す。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」及び「C1~6アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシルなどの1~6個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキル部分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ジメチルエチレン、ブチルメチレン、エチルメチルメチレン、ペンタメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ジエチルエチレンなどの1~6個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキレン基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルケニル」とは、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、2-メチルアリルなどの2~6個の炭素原子を有する任意に分岐したアルケニル部分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキニル」とは、エチニル、2-プロピニルなどの2~6個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキニル部分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「任意に縮合された」とは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなどの、環系に縮合し得る環式化学基を指す。任意に縮合された化学基に縮合し得る例示的な環系としては、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インダニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル、クロマニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「任意に置換された」とは、1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上)の化学置換基を有し得る化学部分、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどを指す。任意に置換された化学部分は、例えば、隣接する官能基置換基の閉環などの閉環を受けて、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、チオアセタール、または、例えば、保護基を生成するために、閉環によって形成されるアミナールを形成する、隣接する置換基を含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「スルフィニル」とは化学的部分「-S(O)-R」を指し、式中、Rは、例えば、水素、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルを表す。
本明細書で使用される場合、用語「スルホニル」とは化学的部分「-SO2-R」を指し、式中、Rは、例えば、水素、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルを表す。
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)受容体アンタゴニストを用いて、患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者における子宮内膜症の治療のための組成物及び方法を提供する。本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、子宮内膜症を有する患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者は、この疾患を治療するように、GnRHアンタゴニスト、例えば、式(I)、(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンを投与され得る。治療成功の指標としては、子宮内膜症関連疼痛などの症状の緩和、及び患者の血清濃度のβ17-エストラジオール(E2)が、20pg/ml~50pg/mlの範囲内またはそれ以下に低下したという所見が挙げられる。特に、式(I)、(II)によって表されるGnRHアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、例えば、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンは、疾患を治療して、上述の表現型を誘発するように、約35mg/日~約215mg/日の量で、例えば、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の量で、患者に投与され得る。本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、GnRHアンタゴニストを、アドバック療法の有無に依らず投与してもよい。エストロゲン及びプロゲスチンの併用などのアドバック療法は、そうでなければ血清E2濃度の低下と関連し得る骨ミネラル密度の損失を予防するために、患者に投与され得る。
本発明は、GnRHアンタゴニストを、患者または患者から単離された試料(例えば、血清試料)中の抗ミュラー管ホルモン(AMH)及び/またはE2の濃度に基づいて判定することができる量でヒト患者などの患者に投与することによって、患者における子宮内膜症の治療方法をさらに特徴とする。本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症に罹患しているかまたはこの状態を発症しやすい患者に投与されるGnRHアンタゴニストの最適な初期投与量を判定するために、患者から単離された試料中のAMHの濃度を評価することができる。また、GnRHアンタゴニストによる治療がいったん進行中になると、GnRHアンタゴニストの患者の投与量を漸増または漸減すべきかどうか判定するためのバイオマーカーとして、患者の血清E2濃度を使用してもよい。
子宮内膜症の治療
本明細書に記載のものなどのGnRHアンタゴニストは、子宮内膜症の治療のための有用な治療的パラダイムを表す。脳下垂体前葉からのFSH及びLHの放出を減衰させることによって、GnRHアンタゴニストを使用して、エストロゲンの産生を抑制することで、子宮内膜組織の異常増殖を減少させることができる。35pMを超える血中濃度などの、高い内因性AMHレベルを呈する子宮内膜症患者の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、増加した投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。子宮内膜症の治療のためのある特定のGnRHアンタゴニストの典型的な用量の例は、本明細書中、例えば、以下の表1に記載される。本発明の方法によれば、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)を超えて上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるGnRHアンタゴニストの用量に対して、より高い投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。同様に、15pM未満のAMHの血中濃度などの、内因性AMHレベルの低下を呈する患者における子宮内膜症の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、低下した投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。従って、本明細書に記載の方法に従って、患者の内因性AMHレベルが、低い、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)の下限未満であると判定される場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるGnRHアンタゴニストの用量に対して、より低い投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。さらに、AMH基準範囲内、例えば、15pM~35pMのAMH基準範囲である内因性AMH濃度を呈する患者における子宮内膜症の最適な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。例えば、患者のAMHレベルが、15~35pMの特定のAMH基準範囲内であるという判定は、中間量のGnRHアンタゴニスト、例えば、以下の表1に記載の量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。
本明細書に記載のものなどのGnRHアンタゴニストは、子宮内膜症の治療のための有用な治療的パラダイムを表す。脳下垂体前葉からのFSH及びLHの放出を減衰させることによって、GnRHアンタゴニストを使用して、エストロゲンの産生を抑制することで、子宮内膜組織の異常増殖を減少させることができる。35pMを超える血中濃度などの、高い内因性AMHレベルを呈する子宮内膜症患者の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、増加した投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。子宮内膜症の治療のためのある特定のGnRHアンタゴニストの典型的な用量の例は、本明細書中、例えば、以下の表1に記載される。本発明の方法によれば、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)を超えて上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるGnRHアンタゴニストの用量に対して、より高い投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。同様に、15pM未満のAMHの血中濃度などの、内因性AMHレベルの低下を呈する患者における子宮内膜症の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、低下した投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。従って、本明細書に記載の方法に従って、患者の内因性AMHレベルが、低い、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)の下限未満であると判定される場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるGnRHアンタゴニストの用量に対して、より低い投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。さらに、AMH基準範囲内、例えば、15pM~35pMのAMH基準範囲である内因性AMH濃度を呈する患者における子宮内膜症の最適な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。例えば、患者のAMHレベルが、15~35pMの特定のAMH基準範囲内であるという判定は、中間量のGnRHアンタゴニスト、例えば、以下の表1に記載の量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。
本発明の方法を用いて、医師は、その後、前述の分析に基づいて特定された投与量で、経口または静脈内などの好適な経路によって、GnRHアンタゴニストを患者に投与し得る。
本発明は、治療中に患者のE2レベルを評価し、患者のE2レベルを患者のE2レベルの事前測定値、例えば、治療の開始前に得られた測定値と比較することによって、子宮内膜症に罹患しておりかつその疾患に対するGnRHアンタゴニスト治療を現在受けている患者の投与計画を最適化する方法をさらに特徴とする。本発明の方法によれば、患者のE2レベルが治療期間中に増加した(例えば、E2基準範囲を現在上回る)という判定は、高用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のE2レベルが治療期間中に減少した(例えば、E2基準範囲を現在下回る)という判定は、低用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。患者のE2レベルが治療期間中に変わらないかまたはE2基準範囲内のままであったという判定は、最初に投与された投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、上記の分析に基づいて特定された投与量で、GnRHアンタゴニストを患者に投与することができる。
3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸(化合物II)
本発明は、以下の式(III)によって表される3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸及びそのコリン塩が、経口で有効な、非ペプチドGnRHアンタゴニストであるという発見に一部は基づく。黄体形成ホルモン(LH)及びβ17-エストラジオール(E2)を抑制し、50~200mgの1日用量で、日本人女性における子宮内膜症関連疼痛を著しく低下させ、良好な安全性かつ忍容性プロファイルを有することが示された。
(III)
本発明は、以下の式(III)によって表される3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸及びそのコリン塩が、経口で有効な、非ペプチドGnRHアンタゴニストであるという発見に一部は基づく。黄体形成ホルモン(LH)及びβ17-エストラジオール(E2)を抑制し、50~200mgの1日用量で、日本人女性における子宮内膜症関連疼痛を著しく低下させ、良好な安全性かつ忍容性プロファイルを有することが示された。
化合物(II)及びそのコリン塩(化合物(III))は、例えば、WO2014/042176に記載の方法論を用いて合成することができ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。化合物(II)及びそのコリン塩の調製に使用され得る例示的な合成スキームを、以下のスキーム1に示す。
スキーム1.化合物(II)及びそのコリン塩の例示的な調製
式中、R1及びR2は各々独立して、C1~6アルコキシ基であり;LGは、とりわけ、塩素または臭素などの離核性脱離基であり;R3は、ハロゲン、アシル基、C1~6アルキル基、またはニトロ置換基などの任意の置換基を表し;DMAPは、N-ジメチルアミノピリジンを示し;TEAは、トリメチルアミンを示す。
化合物(II)並びにそのコリン塩は、ヒトGnRH受容体に対する高親和性(27.4nM)を呈し、子宮内膜症の様々な動物モデルにおける血清LH濃度、E2分泌、及び子宮内膜症病変のサイズを著しく抑制することができる。本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本明細書に記載される患者のAMH及び/またはE2レベルを分析することによって、子宮内膜症に罹患している患者の投与計画を判定し得る。これらの内因性物質のレベルに基づいて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本発明の投与計画に従って、化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体(化合物(III))を患者に投与し得る。
例えば、本発明の方法によれば、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、例えば、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に患者のAMHレベルを評価してもよい。患者から単離された試料中のAMHの濃度が、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)に対して上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであると判定することができる(例えば、75~225mg/日、例えば、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、またはそれ以上)。例えば、AMH基準範囲に対して高いAMHレベルは、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。
同様に、患者のAMHレベルが、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)に対して低いとの判定がなされた場合には、医師は、より低い投与量の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであると判定することができる(例えば、約35mg/日~約125mg/日、例えば、約35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、または125mg/日)。例えば、AMH基準範囲に対するAMHレベルの低下は、50mg/日、75mg/日、または100mg/日の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。
患者のAMHレベルが特定のAMH基準範囲(例えば、15~35pM)内であるとの判定は、中間量の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る(例えば、約45mg/日~約215mg/日、例えば、約45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、または215mg/日)。例えば、AMH基準範囲内の患者のAMHレベルは、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、GnRHアンタゴニストを患者に投与し得る。
さらに、本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症に罹患しておりかつその疾患に対するGnRHアンタゴニスト治療を現在受けている患者の、化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体の投与計画を最適化し得る。医師は、治療中に患者のE2レベルを評価し、患者のE2レベルを患者のE2レベルの事前測定値、例えば、治療の開始前に得られた測定値と比較し得る。本発明の方法によれば、患者のE2レベルが治療期間中に増加した(例えば、E2基準範囲を現在上回る)という判定は、高用量の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る(例えば、75~225mg/日、例えば、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、225mg/日、またはそれ以上)。例えば、E2基準範囲に対して高いE2レベルは、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。
同様に、患者のE2レベルが治療期間中に減少した(例えば、E2基準範囲を現在下回る)という判定は、低用量の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る(例えば、約35mg/日~約125mg/日、例えば、約35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、または125mg/日)。例えば、E2基準範囲に対するE2レベルの低下は、50mg/日、75mg/日、または100mg/日の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。
患者のE2レベルが治療期間中に変わらないかまたはE2基準範囲内のままであったという判定は、最初に投与された投与量の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る(例えば、約45mg/日~約215mg/日、例えば、約45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、または215mg/日)。例えば、E2基準範囲内である患者のE2レベルは、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または200mg/日の化合物(II)またはそのコリン塩などの上記の式(I)によって表されるチエノ[3,4d]ピリミジン誘導体を患者に投与すべきであることを示唆し得る。
本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、GnRHアンタゴニストを患者に投与することができる。
エラゴリックス
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のGnRHアンタゴニストとしては、以下の式(IV)によって表されるエラゴリックス(4-((R)-2-[5-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-1-フェニル-エチルアミノ)-酪酸ナトリウム塩)、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第7,056,927号;同第7,176,211号;同第7,419,983号;同第8,765,948号;または同第9,382,214;または米国特許出願公開第2014/0288031号または同第2017/0056403号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
(IV)
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のGnRHアンタゴニストとしては、以下の式(IV)によって表されるエラゴリックス(4-((R)-2-[5-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-1-フェニル-エチルアミノ)-酪酸ナトリウム塩)、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第7,056,927号;同第7,176,211号;同第7,419,983号;同第8,765,948号;または同第9,382,214;または米国特許出願公開第2014/0288031号または同第2017/0056403号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
エラゴリックスは、例えば、米国特許第8,765,948号に記載の方法論を用いて合成することができ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。エラゴリックスの調製に使用され得る例示的な合成スキームを、以下のスキーム2に示す。
スキーム2.エラゴリックスの例示的な調製
式中、R4及びR5は各々独立して、水素またはC1~4アルキル基であるか、またはR4及びR5は、結合して、C1~6ヘテロシクロアルキル環を形成し、Bocは、tert-ブトキシカルボニル保護基を示し;TFAは、トリフルオロ酢酸を示し;及びHOMは、メタンスルホン酸を示す。
子宮内膜症の治療のためのエラゴリックスの典型的な処方または投与される投与量は、上記の表1に記載の150mg/日~400mg/日(例えば、200mg BID)を含む。低用量のエラゴリックスは、エラゴリックスがシトクロムP450アイソフォーム3A4モジュレーター、例えば、リファンピンまたはケトコナゾール(例えば、米国特許出願公開第2017/0056403号に記載され、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている)と組み合わせて提供される場合に患者に投与され得る。例えば、リファンピンまたはケトコナゾールと組み合わせて投与される場合、エラゴリックスは、150mg/日より低い用量で、例えば、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または125mg/日の用量で、患者に投与され得る。別の例として、エラゴリックスは、400mg/日より低い用量で、例えば、200mg/日、250mg/日、300mg/日、または350mg/日の用量で、リファンピンまたはケトコナゾールと組み合わせて投与され得る。
かかる低用量のエラゴリックスは、患者がAMH基準範囲に対して低濃度のAMHを呈する場合に子宮内膜症の治療のために使用され得ることが現在発見されている。例えば、患者が、本明細書に記載の方法に従って、15pM未満の、患者からから引き抜かれた血液試料中のAMH濃度を示す場合には、患者は、例えば、表1に記載のように、通常投与される用量に対して低用量のエラゴリックスで効果的に治療され得る。例えば、これらの条件下で、患者には、低用量、例えば、米国特許出願公開第2017/0056403号に記載される投与量、例えば、50mg/日、75mg/日、100mg/日、または125mg/日の用量、または200mg/日、250mg/日、300mg/日、または350mg/日の用量のエラゴリックスを投与され得る。
従って、本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本明細書に記載される患者のAMH及び/またはE2レベルを分析することによって、子宮内膜症に罹患している患者の投与計画を判定し得る。これらの内因性物質のレベルに基づいて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本発明の投与計画に従って、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与し得る。
例えば、本発明の方法によれば、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、例えば、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に患者のAMHレベルを評価してもよい。患者から単離された試料中のAMHの濃度が、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)を超えて上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、150mg/日または400mg/日またはそれ以上の投与量を患者に投与すべきであると判定することができる(例えば、125mg/日~600mg/日、例えば、125mg/日、150mg/日、175mg/日、200mg/日、225mg/日、250mg/日、275mg/日、300mg/日、325mg/日、350mg/日、375mg/日、400mg/日、425mg/日、450mg/日、475mg/日、500mg/日、525mg/日、550mg/日、575mg/日、または600mg/日、またはそれ以上)。例えば、AMH基準範囲に対して高いAMHレベルは、150mg/日、400mg/日、またはそれ以上のエラゴリックスの投与量を患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のAMHレベルが、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)に対して低いと判定される場合には、医師は、より低い投与量のエラゴリックス、例えば、50mg/日~400mg/日のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与すべきであると判定することができる(例えば、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、または400mg/日)。患者のAMHレベルが特定のAMH基準範囲(例えば、15~35pM)内であるとの判定は、中間量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、150mg/日または400mg/日(例えば、200mg BID)を患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、AMH基準範囲内である患者のAMHレベルは、150mg/日または400mg/日(例えば、200mg BID)のエラゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、GnRHアンタゴニストを患者に投与することができる。
さらに、本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症に罹患しておりかつその疾患に対するGnRHアンタゴニスト治療を現在受けている患者の、エラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントの投与計画を最適化し得る。医師は、治療中に患者のE2レベルを評価し、患者のE2レベルを患者のE2レベルの事前測定値、例えば、治療の開始前に得られた測定値と比較し得る。本発明の方法によれば、患者のE2レベルが治療期間中に増加した(例えば、E2基準範囲を現在上回る)という判定は、高用量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、150mg/日または400mg/日またはそれ以上の投与量を患者に投与すべきであることを示唆し得る(例えば、155mg/日~395mg/日または400mg/日~600mg/日)。例えば、E2基準範囲に対して高いE2レベルは、150mg/日を超えるまたは400mg/日を超える投与量のエラゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のE2レベルが治療期間中に減少した(例えば、E2基準範囲を現在下回る)という判定は、低用量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、50mg/日~125mg/日のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与すべきであることを示唆し得る。患者のE2レベルが治療期間中に変わらないかまたはE2基準範囲内のままであったという判定は、最初に投与された投与量のエラゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、150mg/日または400mg/日(例えば、200mg BID)を患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、E2基準範囲内である患者のE2レベルは、150mg/日または400mg/日(例えば、200mg BID)のエラゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、GnRHアンタゴニストを患者に投与することができる。
レルゴリックス
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のGnRHアンタゴニストとしては、例えば、以下の式(V)によって表されるレルゴリックス(1-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ジメチルアミノメチル-3-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-3-メトキシ尿素またはその塩)、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第7,300,935号;同第8,058,280号;同第8,735,401号;または同第9,346,822号;または米国特許出願公開第2015/0266891号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
(V)
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のGnRHアンタゴニストとしては、例えば、以下の式(V)によって表されるレルゴリックス(1-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ジメチルアミノメチル-3-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-3-メトキシ尿素またはその塩)、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第7,300,935号;同第8,058,280号;同第8,735,401号;または同第9,346,822号;または米国特許出願公開第2015/0266891号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
レルゴリックスは、例えば、米国特許第8,765,948号に記載の方法論を用いて合成することができ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。レルゴリックスの調製に使用され得る例示的なワンポット合成スキームを、以下のスキーム3に示す。
スキーム3.レルゴリックスの例示的な調製
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本明細書に記載されるように、患者のAMH及び/またはE2レベルを分析することによって、子宮内膜症に罹患している患者の投与計画を判定し得る。これらの内因性物質のレベルに基づいて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、本発明の投与計画に従って、レルゴリックス、またはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与し得る。
例えば、本発明の方法によれば、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、例えば、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に患者のAMHレベルを評価してもよい。患者から単離された試料中のAMHの濃度が、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)を超えて上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、高投与量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、40mg/日を超える投与量(例えば、45mg/日~150mg/日)を患者に投与すべきであると判定することができる。例えば、AMH基準範囲に対して高いAMHレベルは、40mg/日を超える投与量のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のAMHレベルが、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)に対して低いと判定される場合には、医師は、低投与量のレルゴリックス、例えば、10mg/日~35mg/日のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与すべきであると判定することができる。例えば、AMH基準範囲に対するAMHレベルの低下は、10mg/日~35mg/日のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。患者のAMHレベルが特定のAMH基準範囲(例えば、15~35pM)内であるとの判定は、中間量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、40mg/日を患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、AMH基準範囲内である患者のAMHレベルは、40mg/日のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、GnRHアンタゴニストを患者に投与することができる。
さらに、本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症に罹患しておりかつその疾患に対するGnRHアンタゴニスト治療を現在受けている患者の、レルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントの投与計画を最適化し得る。医師は、治療中に患者のE2レベルを評価し、患者のE2レベルを患者のE2レベルの事前測定値、例えば、治療の開始前に得られた測定値と比較し得る。本発明の方法によれば、患者のE2レベルが治療期間中に増加した(例えば、E2基準範囲を現在上回る)という判定は、高用量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、40mg/日を超える投与量を患者に投与すべきであることを示唆し得る(例えば、45mg/日~150mg/日)。例えば、E2基準範囲に対して高いE2レベルは、40mg/日を超える投与量のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。同様に、患者のE2レベルが治療期間中に減少した(例えば、E2基準範囲を現在下回る)という判定は、低用量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、10mg/日~35mg/日のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアントを患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、E2基準範囲に対するE2レベルの低下は、10mg/日~35mg/日のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。患者のE2レベルが治療期間中に変わらないかまたはE2基準範囲内のままであったという判定は、最初に投与された投与量のレルゴリックスまたはその誘導体もしくはバリアント、例えば、40mg/日を患者に投与すべきであることを示唆し得る。例えば、E2基準範囲内である患者のE2レベルは、40mg/日のレルゴリックスを患者に投与すべきであることを示唆し得る。本発明の方法を用いて、医師は、引き続き、上記の分析に基づいて特定された投与量で、GnRHアンタゴニストを患者に投与することができる。
AMH及びE2濃度の評価方法
患者または患者から単離された試料中のAMH及びE2濃度を決定する技術は、当該技術分野で公知である。例えば、当業者は、酵素免疫吸着アッセイ(ELISA)などのイムノアッセイを使用して、患者から単離された試料(例えば、患者から単離された血液試料)中のAMHまたはE2の濃度を定量化することができる。かかる技術は、抗AMH及び抗E2抗体を採用してもよく、それらの例は、当該技術分野で公知である。例えば、(例えば、金ナノ粒子または蛍光粒子に結合した抗体を用いて)比色信号または蛍光信号を生成する、試料中のAMHの検出及び定量化のためのイムノアッセイは、当該技術分野で公知であり、例えば、WO2013/126517に詳細に記載され、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。かかるアッセイでは、(例えば、UV-Vis吸収、蛍光、または化学発光により)生成された分析信号は、試料中のAMHのおおよその濃度に比例する。
患者または患者から単離された試料中のAMH及びE2濃度を決定する技術は、当該技術分野で公知である。例えば、当業者は、酵素免疫吸着アッセイ(ELISA)などのイムノアッセイを使用して、患者から単離された試料(例えば、患者から単離された血液試料)中のAMHまたはE2の濃度を定量化することができる。かかる技術は、抗AMH及び抗E2抗体を採用してもよく、それらの例は、当該技術分野で公知である。例えば、(例えば、金ナノ粒子または蛍光粒子に結合した抗体を用いて)比色信号または蛍光信号を生成する、試料中のAMHの検出及び定量化のためのイムノアッセイは、当該技術分野で公知であり、例えば、WO2013/126517に詳細に記載され、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。かかるアッセイでは、(例えば、UV-Vis吸収、蛍光、または化学発光により)生成された分析信号は、試料中のAMHのおおよその濃度に比例する。
患者または患者から単離された試料中のE2レベルを決定する方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、E2アナログがE2と競合して、抗E2抗体に結合する競合イムノアッセイを含む。かかる競合結合アッセイは、例えば、米国特許第6,201,141号及びWO1993/025672に詳細に記載され、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
上記に加えて、Pandey et al.,(Clinica Chimica Acta 190:175-184(1990))は、マイクロタイタープレートの抗エストラジオール抗体被覆ウェルと共に、ペニシリナーゼに結合した抱合体エストラジオール-6-(O-カルボキシメチル)オキシムを用いたELISAベースのE2定量アッセイを報告した。さらに、Maurel et al.,(J.Immunolog.Methods 102:165-172(1987))は、β-ガラクトシダーゼに結合したエストラジオール-6-(O-カルボキシメチル)オキシムを利用するE2高感度ELISAを報告した。De Boever et al.,(Clin.Chem.32:1895-1900(1986))は、が約49pg/mlの感度限界かつ90分程度のアッセイ時間によるE2定量化の化学発光イムノアッセイを報告した。De Lauzon et al.,(J.Immunoassay 10:339-357(1989))は、ウシの血清アルブミン(BSA)にカップリングされたE2で被覆したマイクロタイタープレートウェルを用いるE2検出用の競合酵素イムノアッセイを報告した。あるいは、ビオチニル化抗E2抗体を用いて、ペルオキシダーゼにカップリングされたアビジンと共に第2のインキュベーションを行った。前述の参照文献の各々の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
アドバック療法
内因性エストロゲンは、女性生殖系及び二次性徴の発達及び維持に大きな役割を果たす。循環エストロゲンは、代謝相互変換の動的平衡で存在するが、エストラジオールは、主要な細胞内ヒトエストロゲンであり、受容体レベルで、その代謝物質であるエストロン及びエストリオールよりも実質的により強力である。通常周期の成人女性におけるエストロゲンの主な供給源は、卵胞である。卵胞は、月経周期の段階に応じて、70~500μgのエストラジオールを毎日分泌する。閉経後、ほとんどの内因性エストロゲンは、副腎皮質が分泌するアンドロステンジオンの、末梢組織によるエストロンへの変換によって産生される。従って、エストロン及びその硫酸抱合型形態であるエストロン硫酸は、閉経後の女性において最も豊富な循環エストロゲンである。循環エストロゲンは、ネガティブフィードバック機構を通じて、ゴナドトロピン、LH及びFSHの下垂体分泌を調節する。エストロゲンは、閉経後の女性に見られるこれらの高いホルモンレベルを低下させるように作用する。
内因性エストロゲンは、女性生殖系及び二次性徴の発達及び維持に大きな役割を果たす。循環エストロゲンは、代謝相互変換の動的平衡で存在するが、エストラジオールは、主要な細胞内ヒトエストロゲンであり、受容体レベルで、その代謝物質であるエストロン及びエストリオールよりも実質的により強力である。通常周期の成人女性におけるエストロゲンの主な供給源は、卵胞である。卵胞は、月経周期の段階に応じて、70~500μgのエストラジオールを毎日分泌する。閉経後、ほとんどの内因性エストロゲンは、副腎皮質が分泌するアンドロステンジオンの、末梢組織によるエストロンへの変換によって産生される。従って、エストロン及びその硫酸抱合型形態であるエストロン硫酸は、閉経後の女性において最も豊富な循環エストロゲンである。循環エストロゲンは、ネガティブフィードバック機構を通じて、ゴナドトロピン、LH及びFSHの下垂体分泌を調節する。エストロゲンは、閉経後の女性に見られるこれらの高いホルモンレベルを低下させるように作用する。
GnRHアンタゴニスト療法の潜在的な副作用の中の1つは、エストロゲンの過度の枯渇による骨ミネラル密度の低下である(Newhall-Perry et al.,American Journal of Obstetrics and Gynecology 173:824-829(1995))。骨ミネラル密度の低下は、GnRHアンタゴニストと同時に投与され得る、エストロゲン及び/または選択されたプロゲスチンによるアドバック療法の開発につながり、かかる有害な症状及び骨疾患の誘発リスクを低下させた(Barbieri,American Journal of Obstetrics and Gynecology 166:740-745(1992))。
ノルエチンドロン及びそのエステル(例えば、酢酸ノルエチンドロン)などのプロゲスチン化合物は、エストロゲン受容体レベルを減少させる、活性の低い代謝物質へのエストロゲンの局所代謝を増加させる、またはエストロゲンへの細胞応答を鈍くする遺伝子産物を誘発することによって、細胞分化を強化し、エストロゲンの作用に一般に拮抗する。プロゲスチンは、標的遺伝子においてプロゲステロン応答要素と相互作用する特定のプロゲステロン受容体に結合することによって、標的細胞への影響を発揮する。プロゲステロン受容体は、女性生殖管、***、下垂体、視床下部、及び中枢神経系において同定されている。プロゲスチンは、天然ホルモンプロゲステロンのものと同様の子宮内膜の変化をもたらす。プロゲスチンは、アドバック療法において、エストロゲンと組み合わせて含まれ得る。例えば、本明細書に記載の方法に従って、エストロゲン(例えば、E2)を、プロゲスチン(例えば、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)と併せて、アンタゴニストによって誘発され得る低エストロゲン血症に対抗するようにGnRHアンタゴニスト療法を受けている患者に投与することができる。このようにして、アドバック療法を使用して、骨ミネラル密度の低下などの潜在的に有害な副作用を軽減または予防することができる。
アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて投与されるアドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β17-エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。例えば、アドバック療法は、エストロゲン(例えば、E2の形態で)、及びプロゲスチンなどの追加の薬剤(例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)を含む共製剤を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン(例えば、E2の形態で)及びプロゲスチン(例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)の両方を含む単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にGnRHアンタゴニスト、エストロゲン、及び1つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、GnRHアンタゴニスト、エストロゲン(例えば、E2の形態で)、及びプロゲスチン(例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン)の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。
薬学的組成物
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのGnRHアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。GnRHアンタゴニスト(例えば、上記の式(I)によって表される化合物、例えば、化合物(II)またはその塩、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、またはBAY-784、またはその誘導体もしくはバリアント)を含む薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含み得る。GnRHアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって対象に投与され得る。通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2012,22nd ed.)及びThe United States Pharmacopeia:The National Formulary(2015,USP 38 NF 33)に記載されている。
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのGnRHアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。GnRHアンタゴニスト(例えば、上記の式(I)によって表される化合物、例えば、化合物(II)またはその塩、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、またはBAY-784、またはその誘導体もしくはバリアント)を含む薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含み得る。GnRHアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって対象に投与され得る。通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2012,22nd ed.)及びThe United States Pharmacopeia:The National Formulary(2015,USP 38 NF 33)に記載されている。
薬学的組成物は、無菌の水溶液、分散液、または粉末、例えば、無菌溶液もしくは分散液の用時調製のためのものを含み得る。全事例において、その形態は、当該技術分野で既知の技術を使用して滅菌することができ、処置を必要とする対象に容易に投与され得る程度まで流動化することができる。
薬学的組成物は、例えば、本明細書に記載されるように、単体または1つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、対象、例えば、ヒト対象に投与され得、その割合は、溶解度及び/または化合物の化学的性質、選択された投与経路、及び標準製薬法によって判定され得る。
投与経路
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのGnRHアンタゴニスト、例えば、式(I)、(II)の化合物、及びその薬学的に許容される塩(例えば、そのコリン塩)は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に経口投与され得る。とりわけ、静脈内投与などの他の投与経路は、本明細書に記載のGnRHアンタゴニストと併用され得る。
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのGnRHアンタゴニスト、例えば、式(I)、(II)の化合物、及びその薬学的に許容される塩(例えば、そのコリン塩)は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に経口投与され得る。とりわけ、静脈内投与などの他の投与経路は、本明細書に記載のGnRHアンタゴニストと併用され得る。
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法がどのように使用、作製、及び評価され得るかの説明を当該技術分野における通常の技術を有する医師に提供するために記述され、純粋に本発明の例示であることを意図し、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1.AMHレベルに基づいて、ヒト対象における子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニストの初期投与量の判定
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニスト療法の開始前に、患者のAMHレベルを評価し得る。患者に投与されるGnRHアンタゴニストは、式(III)によって表される化合物、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のAMHの濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの1つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のAMHの濃度が、15~35pMのAMH基準範囲に対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物(III)、例えば、85~115mg/日、例えば、100mg/日、または185mg/日~215mg/日、例えば、200mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニスト療法の開始前に、患者のAMHレベルを評価し得る。患者に投与されるGnRHアンタゴニストは、式(III)によって表される化合物、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のAMHの濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの1つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のAMHの濃度が、15~35pMのAMH基準範囲に対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物(III)、例えば、85~115mg/日、例えば、100mg/日、または185mg/日~215mg/日、例えば、200mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
患者のAMHレベルがAMH基準範囲に対して低いと医師が判定する場合には、医師は、低い投与量の化合物(III)、例えば、35~65mg/日、例えば、50mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
患者のAMHレベルが、AMH基準範囲内であるという判定は、中間量の化合物(III)、例えば、60~90mg/日、例えば、75mg/日を患者に投与すべきであることを示唆し得る。
GnRHアンタゴニストの初期投与量を判定すると、医師は、例えば、経口または静脈内投与によって、治療用化合物を患者に投与し得る。化合物は、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載の1つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて投与され得る。
実施例2.E2レベルに基づいて、ヒト対象における子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニスト用量設定法
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の1つ以上の症状を効果的に軽減するために、同じ投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与し続けるべきであるかどうかまたは異なる投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与するべきであるかを判定するために、子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニスト療法を現在受けている患者のE2レベルを評価することができる。患者に投与されるGnRHアンタゴニストは、式(III)によって表される化合物、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のE2の濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの1つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のE2の濃度が、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のE2のレベルに対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物(III)、例えば、85~115mg/日、例えば、100mg/日、または185mg/日~215mg/日、例えば、200mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の1つ以上の症状を効果的に軽減するために、同じ投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与し続けるべきであるかどうかまたは異なる投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与するべきであるかを判定するために、子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニスト療法を現在受けている患者のE2レベルを評価することができる。患者に投与されるGnRHアンタゴニストは、式(III)によって表される化合物、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のE2の濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの1つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のE2の濃度が、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のE2のレベルに対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物(III)、例えば、85~115mg/日、例えば、100mg/日、または185mg/日~215mg/日、例えば、200mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
患者のE2レベルが、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のE2のレベルに対して低いと医師が判定する場合には、医師は、低い投与量の化合物(III)、例えば、35~65mg/日、例えば、50mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
患者のE2レベルが、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のE2のレベルとおおよそ同じ(例えば、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のE2のレベルの1pM、2pM、3pM、4pM、5pM、6pM、7pM、8pM、9pM、10pM、11pM、12pM、13pM、14pM、15pM、16pM、17pM、18pM、19pM、または20pM以内)であるという判定は、最初に投与された量の化合物(III)、例えば、60~90mg/日、例えば、75mg/日を患者に投与すべきであることを示唆し得る。
GnRHアンタゴニストの新しい投与量を判定すると、医師は、例えば、経口または静脈内投与によって、治療用化合物を患者に投与し得る。化合物は、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載の1つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて投与され得る。
実施例3.異なるAMHレベルを提示する子宮内膜症患者へのGnRHアンタゴニストの投与
異なる初期値の血清AMHを提示する子宮内膜症患者に対するGnRHアンタゴニスト、例えば、化合物(I)、(II)、及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩(化合物(III))の効果を調査するために、一連の実験を実施し、その中で、患者を複数の治療アームに分割し、化合物(III)またはプラセボのいずれかを経口投与した。具体的に、子宮内膜症を有する一連のn=327のヒト女性患者を5群に分割し、経口送達によって、プラセボ、50mg/日の化合物(III)、75mg/日の化合物(III)、100mg/日の化合物(III)、または200mg/日の化合物(III)のいずれかを受けた。上記で指定した用量でのプラセボまたは化合物(III)による治療は、12週間の期間にわたって継続的に生じた。
異なる初期値の血清AMHを提示する子宮内膜症患者に対するGnRHアンタゴニスト、例えば、化合物(I)、(II)、及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩(化合物(III))の効果を調査するために、一連の実験を実施し、その中で、患者を複数の治療アームに分割し、化合物(III)またはプラセボのいずれかを経口投与した。具体的に、子宮内膜症を有する一連のn=327のヒト女性患者を5群に分割し、経口送達によって、プラセボ、50mg/日の化合物(III)、75mg/日の化合物(III)、100mg/日の化合物(III)、または200mg/日の化合物(III)のいずれかを受けた。上記で指定した用量でのプラセボまたは化合物(III)による治療は、12週間の期間にわたって継続的に生じた。
これらの実験を通じた様々な時点で、患者の血清E2濃度を評価した。本明細書に記載されるように、GnRHアンタゴニストを利用する子宮内膜症療法の目的は、血清E2値を約20pg/ml~約50pg/mlの範囲内またはそれ以下に抑制することである。子宮内膜症の症状の緩和は、血清E2の低下と相関し、この範囲内またはそれ以下のいずれかの血清E2レベルを達成することは、子宮内膜症の治療が成功した指標である。
異なる初期AMH血清濃度を提示する患者を応答を分析するため、初期AMH血清レベルに基づいて、患者を群にさらに分割した。これらの群には、GnRHアンタゴニストによる治療の開始前に、15pM未満、15pM~35pM、または35pM超の初期AMH血清濃度を有する患者が含まれた。様々な1日投与量の化合物(III)に対するこれらの群の子宮内膜症患者の応答性を図1(15pM未満の初期AMH値)、図2(15pM~35pMの初期AMH値)、及び図3(35pM超の初期AMH値)に示す。
これらのデータが示すように、低い初期血清AMHレベルを提示する患者は、一般に、低い投与量のGnRHアンタゴニストに応答する。これは、化合物(III)を用いた50mg/日の治療計画が血清E2濃度の低下を達成する能力において明白であるため、15pM未満の初期AMH血清濃度を提示する患者における12週の治療期間にわたって、子宮内膜症の治療に成功する(図1)。これに対し、100mg/日及び200mg/日などの高い投与量は、一般に、より高い初期血清AMHレベルを呈する患者における血清E2濃度の抑制に必要とされる(図3)。
まとめると、高い血清AMHレベルを提示する子宮内膜症患者は、一般に、血清E2濃度を治療レベルに低下させるために、より多い用量のGnRHアンタゴニストを必要とする一方、低い血清AMHレベルを提示する患者は、少量のGnRHアンタゴニストを用いて治療を成功させることができることをこれらのデータは示している。
他の実施形態
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれていると明確かつ個別に示されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれていると明確かつ個別に示されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、さらなる修正が可能であること、及び、本出願は、本発明の原理に概ね従い、かつ本発明が属する当該技術分野で既知または慣習的な行為の範囲内であり、上文に記述された本質的な特徴に適用され得る本発明からの発展形態を含め、本発明のあらゆる変化形態、使用、または適応形態を対象とするよう意図され、及び特許請求の範囲に倣うことは理解されよう。
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
[項目1]
ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン(AMH)の濃度が判定されており、
a.AMHの前記濃度をAMH基準範囲と比較すること;及び
b.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること;または
c.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
[項目2]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目1に記載の方法。
[項目3]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、20~700mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に;前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、10~500mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に;または、前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、5~400mg/日のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目1または2に記載の方法。
[項目4]
ヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の判定方法であって、
前記患者から単離された試料中のAMHの濃度が判定されており、
a.AMHの前記濃度をAMH基準範囲と比較すること;
b.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;
c.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;または
d.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること
を含む、前記方法。
[項目5]
前記AMH基準範囲が、15~35pMである、項目1~4のいずれか1項に記載の方法。
[項目6]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるβ17-エストラジオール(E2)の血清濃度を約20~約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目1~5のいずれか1項に記載の方法。
[項目7]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目1~6のいずれか1項に記載の方法。
[項目8]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における黄体形成ホルモン(LH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で、投与することを含む、項目1~7のいずれか1項に記載の方法。
[項目9]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目1~8のいずれか1項に記載の方法。
[項目10]
前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、***疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、項目9に記載の方法。
[項目11]
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、項目9または10に記載の方法。
[項目12]
前記NRSが、約1%~約50%低下する、項目11に記載の方法。
[項目13]
前記NRSが、約30%低下する、項目12に記載の方法。
[項目14]
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の口頭評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、項目9または10に記載の方法。
[項目15]
前記VRSが、約1%~約50%低下する、項目14に記載の方法。
[項目16]
前記VRSが、約30%低下する、項目15に記載の方法。
[項目17]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び***疼痛からなる群から選択される症状を、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に軽減するのに十分な量で投与することを含む、項目1~16のいずれか1項に記載の方法。
[項目18]
前記症状が、前記患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、項目17に記載の方法。
[項目19]
前記B&Bスケールスコアが、約1%~約50%低下する、項目18に記載の方法。
[項目20]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に低下させるのに十分な量で、投与することを含む、項目1~19のいずれか1項に記載の方法。
[項目21]
前記EHP-5スコアが、約1%~約50%低下する、項目20に記載の方法。
[項目22]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者における5%を超える骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目1~21のいずれか1項に記載の方法。
[項目23]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者における1%を超えるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目22に記載の方法。
[項目24]
アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、項目1~23のいずれか1項に記載の方法。
[項目25]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、項目24に記載の方法。
[項目26]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、項目24に記載の方法。
[項目27]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、項目24に記載の方法。
[項目28]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、項目25に記載の方法。
[項目29]
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目24~28のいずれか1項に記載の方法。
[項目30]
前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、項目29に記載の方法。
[項目31]
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目24~30のいずれか1項に記載の方法。
[項目32]
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、項目31に記載の方法。
[項目33]
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、項目32に記載の方法。
[項目34]
前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、項目24~33のいずれか1項に記載の方法。
[項目35]
前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、項目34に記載の方法。
[項目36]
前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、項目22、23、34、及び35のいずれか1項に記載の方法。
[項目37]
前記BMDが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目22、23、及び34~36のいずれか1項に記載の方法。
[項目38]
前記GnRHアンタゴニストが、式(I)
(I)
によって表される化合物、
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各RAが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO 2 NW2W3であり、式中、W1~W3が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0~3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4~W6が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0~2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO 2 -L-Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8が、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、項目1~37のいずれか1項に記載の方法。
[項目39]
前記化合物が、式(II)
(II)
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、項目38に記載の方法。
[項目40]
前記化合物が、式(II)によって表される前記化合物のコリン塩である、項目39に記載の方法。
[項目41]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、85~115mg/日または185~215mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目38~40のいずれか1項に記載の方法。
[項目42]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目41に記載の方法。
[項目43]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、35~65mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目38~42のいずれか1項に記載の方法。
[項目44]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目43に記載の方法。
[項目45]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、60~90mg/日または85~115mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目38~44のいずれか1項に記載の方法。
[項目46]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、75mg/日または100mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目45に記載の方法。
[項目47]
前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784、またはその誘導体もしくはバリアントからなる群から選択される、項目1~37のいずれか1項に記載の方法。
[項目48]
前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、項目47に記載の方法。
[項目49]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48に記載の方法。
[項目50]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48に記載の方法。
[項目51]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48~50のいずれか1項に記載の方法。
[項目52]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48~50のいずれか1項に記載の方法。
[項目53]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、150mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48~52のいずれか1項に記載の方法。
[項目54]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、400mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48~52のいずれか1項に記載の方法。
[項目55]
前記GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、項目47に記載の方法。
[項目56]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目55に記載の方法。
[項目57]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目55または56に記載の方法。
[項目58]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、40mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目55~57のいずれか1項に記載の方法。
[項目59]
前記GnRHアンタゴニストが、ASP-1707である、項目47に記載の方法。
[項目60]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目59に記載の方法。
[項目61]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目59または60に記載の方法。
[項目62]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、10mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目59~61のいずれか1項に記載の方法。
[項目63]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、項目1~62のいずれか1項に記載の方法。
[項目64]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、項目1~62のいずれか1項に記載の方法。
[項目65]
AMHを検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、項目1~64のいずれか1項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。
[項目66]
前記キットが、E2、LH、及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、項目65に記載のキット。
[項目67]
前記キットが、前記GnRHアンタゴニストをさらに含む、項目65または66に記載のキット。
[項目68]
GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の前記濃度をE2基準範囲と比較すること;及び
b.前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、増加用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること、または、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、低減用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
[項目69]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、最初に投与された用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目68に記載の方法。
[項目70]
前記GnRHアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、10~500mg/日である、項目69に記載の方法。
[項目71]
前記GnRHアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、75mg/日である、項目70に記載の方法。
[項目72]
GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の最適化方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の前記濃度をE2基準範囲と比較すること;
b.前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、または、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、最初に投与された用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;及び任意に、
c.前記GnRHアンタゴニストを、(b)で判定された用量で前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
[項目73]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4~約36週間後に前記患者から単離された、項目68~72のいずれか1項に記載の方法。
[項目74]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4週間後に前記患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目75]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約8週間後に前記患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目76]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約12週間後に前記患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目77]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約24週間後に前記患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目78]
前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約4週~約36週間行われる、項目68~77のいずれか1項に記載の方法。
[項目79]
前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約12週間行われる、項目78に記載の方法。
[項目80]
前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約24週間行われる、項目78に記載の方法。
[項目81]
前記E2基準範囲が、20~50pg/mlである、項目68~80のいずれか1項に記載の方法。
[項目82]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるE2の血清濃度を約20~約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~81のいずれか1項に記載の方法。
[項目83]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるFSHの血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~82のいずれか1項に記載の方法。
[項目84]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるLHの血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~83のいずれか1項に記載の方法。
[項目85]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~84のいずれか1項に記載の方法。
[項目86]
前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、***疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、項目85に記載の方法。
[項目87]
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、項目85または86に記載の方法。
[項目88]
前記NRSが、約1%~約50%低下する、項目87に記載の方法。
[項目89]
前記NRSが、約30%低下する、項目88に記載の方法。
[項目90]
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の言語評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、項目85または86に記載の方法。
[項目91]
前記VRSが、約1%~約50%低下する、項目90に記載の方法。
[項目92]
前記VRSが、約30%低下する、項目91に記載の方法。
[項目93]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に月経困難症、非月経時骨盤痛、及び***疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で投与することを含む、項目68~92のいずれか1項に記載の方法。
[項目94]
前記症状が、前記患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、項目93に記載の方法。
[項目95]
前記B&Bスケールスコアが、約1%~約50%低下する、項目94に記載の方法。
[項目96]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~95のいずれか1項に記載の方法。
[項目97]
前記EHP-5スコアが、約1%~約50%低下する、項目96に記載の方法。
[項目98]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、5%を超える前記患者における骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目68~97のいずれか1項に記載の方法。
[項目99]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、1%を超える前記患者におけるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目98に記載の方法。
[項目100]
アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、項目68~99のいずれか1項に記載の方法。
[項目101]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、項目100に記載の方法。
[項目102]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、項目100に記載の方法。
[項目103]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、項目100に記載の方法。
[項目104]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、項目101に記載の方法。
[項目105]
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目100~104のいずれか1項に記載の方法。
[項目106]
前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、項目105に記載の方法。
[項目107]
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目100~106のいずれか1項に記載の方法。
[項目108]
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、項目107に記載の方法。
[項目109]
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、項目108に記載の方法。
[項目110]
前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、項目100~109のいずれか1項に記載の方法。
[項目111]
前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、項目110に記載の方法。
[項目112]
前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、項目98、99、110、及び111のいずれか1項に記載の方法。
[項目113]
前記BMDが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目98、99、及び110~112のいずれか1項に記載の方法。
[項目114]
前記GnRHアンタゴニストが、式(I)
(I)
によって表される化合物、
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各RAが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO 2 NW2W3であり、式中、W1~W3が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0~3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6、式中、W4~W6が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0~2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO 2 -L-Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8が、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、項目68~113のいずれか1項に記載の方法。
[項目115]
前記化合物が、式(II)
(II)
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、項目114に記載の方法。
[項目116]
前記化合物が、式(II)によって表される前記化合物のコリン塩である、項目115に記載の方法。
[項目117]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、85~115mg/日または185~215mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目114~116のいずれか1項に記載の方法。
[項目118]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目117に記載の方法。
[項目119]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、35~65mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目114~118のいずれか1項に記載の方法。
[項目120]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、50mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目119に記載の方法。
[項目121]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、60~90mg/日または85~115mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目114~120のいずれか1項に記載の方法。
[項目122]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、75mg/日または100mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目121に記載の方法。
[項目123]
前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784からなる群から選択される、項目68~113のいずれか1項に記載の方法。
[項目124]
前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、項目123に記載の方法。
[項目125]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124に記載の方法。
[項目126]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124に記載の方法。
[項目127]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124~126のいずれか1項に記載の方法。
[項目128]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124~126のいずれか1項に記載の方法。
[項目129]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、150mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124~128のいずれか1項に記載の方法。
[項目130]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、400mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124~128のいずれか1項に記載の方法。
[項目131]
前記GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、項目123に記載の方法。
[項目132]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目131に記載の方法。
[項目133]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目131または132に記載の方法。
[項目134]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、40mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目131~133のいずれか1項に記載の方法。
[項目135]
前記GnRHアンタゴニストが、ASP-1707である、項目123に記載の方法。
[項目136]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目135に記載の方法。
[項目137]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目135または136に記載の方法。
[項目138]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、10mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目135~137のいずれか1項に記載の方法。
[項目139]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、項目68~138のいずれか1項に記載の方法。
[項目140]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、項目68~138のいずれか1項に記載の方法。
[項目141]
E2を検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、項目68~140のいずれか1項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。
[項目142]
前記キットが、LH及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、項目141に記載のキット。
[項目143]
前記キットが、前記GnRHアンタゴニストをさらに含む、項目141または142に記載のキット。
[項目144]
ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、式(II)
(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、前記化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)を、約50mg/日~約200mg/日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。
[項目145]
ヒト患者の血液中におけるE2、卵胞刺激ホルモン(FSH)、及び/または黄体形成ホルモン(LH)の濃度の低下方法であって、式(II)
(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、前記化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)を、約50mg/日~約200mg/日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。
[項目146]
それを必要とするヒト患者における子宮内膜症関連疼痛の低下方法であって、式(II)
(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、前記化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)を、約50mg/日~約200mg/日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。
[項目147]
前記化合物が、約50mg/日の量で前記患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目148]
前記化合物が、約75mg/日の量で前記患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目149]
前記化合物が、約100mg/日の量で前記患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目150]
前記化合物が、約200mg/日の量で前記患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目151]
前記化合物が、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり、かつ、結晶状態である、項目144~150のいずれか1項に記載の方法。
[項目152]
前記化合物が、約7.1°2θ、約11.5°2θ、約19.4°2θ、約21.5°2θ、約22.0°2θ、約22.6°2θ、約23.5°2θ、及び約26.2°2θで特徴的X線粉末回折ピークを呈する、項目151に記載の方法。
[項目153]
前記化合物が、約55.5ppm、約57.1ppm、約58.7ppm、約69.8ppm、約98.1ppm、約110.3ppm、約111.6ppm、約113.7ppm、約118.0ppm、約145.3ppm、約149.8ppm、及び約155.8ppmを中心にした 13 C固体状態NMRピークを呈する、項目151または152に記載の方法。
[項目154]
前記化合物塩が、約-151.8ppm、-145.2ppm、及び-131.6ppmを中心にした 19 F固体状態NMRピークを呈する、項目151~153のいずれか1項に記載の方法。
[項目155]
前記化合物が、前記患者に経口投与される、項目144~154のいずれか1項に記載の方法。
[項目156]
アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、項目144~155のいずれか1項に記載の方法。
[項目157]
前記アドバック療法が、前記患者に1日1回以上投与される、項目156に記載の方法。
[項目158]
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記患者に1日1回投与される、項目157に記載の方法。
[項目159]
前記アドバック療法が、前記化合物の投与前に前記患者に1日1回投与される、項目157に記載の方法。
[項目160]
前記アドバック療法が、前記化合物の投与後に前記患者に1日1回投与される、項目157に記載の方法。
[項目161]
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、項目158に記載の方法。
[項目162]
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目156~161のいずれか1項に記載の方法。
[項目163]
前記エストロゲンが、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、項目162に記載の方法。
[項目164]
前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、項目163に記載の方法。
[項目165]
前記β17-エストラジオールは、約1.0mg/日の用量で前記患者に投与される、項目164に記載の方法。
[項目166]
前記β17-エストラジオールは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目164に記載の方法。
[項目167]
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目163に記載の方法。
[項目168]
前記エチニルエストラジオールは、約5.0μg/日の用量で前記患者に投与される、項目167に記載の方法。
[項目169]
前記エチニルエストラジオールは、約2.5μg/日の用量で前記患者に投与される、項目167に記載の方法。
[項目170]
前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、項目163に記載の方法。
[項目171]
前記抱合体エストロゲンは、約0.625mg/日の用量で前記患者に投与される、項目170に記載の方法。
[項目172]
前記抱合体エストロゲンは、約0.45mg/日の用量で前記患者に投与される、項目170に記載の方法。
[項目173]
前記抱合体エストロゲンは、約0.3mg/日の用量で前記患者に投与される、項目170に記載の方法。
[項目174]
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目156~173のいずれか1項に記載の方法。
[項目175]
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目174に記載の方法。
[項目176]
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、項目175に記載の方法。
[項目177]
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約1.0mg/日の用量で前記患者に投与される、項目176に記載の方法。
[項目178]
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目176に記載の方法。
[項目179]
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.1mg/日の用量で前記患者に投与される、項目176に記載の方法。
[項目180]
前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目175に記載の方法。
[項目181]
前記プロゲステロンは、約200mg/日の用量で前記患者に投与される、項目180に記載の方法。
[項目182]
前記プロゲステロンは、約100mg/日の用量で前記患者に投与される、項目180に記載の方法。
[項目183]
前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目175に記載の方法。
[項目184]
前記ノルゲスチメートは、約0.09mg/日の用量で前記患者に投与される、項目183に記載の方法。
[項目185]
前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目175に記載の方法。
[項目186]
前記メドロキシプロゲステロンは、約5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目185に記載の方法。
[項目187]
前記メドロキシプロゲステロンは、約2.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目185に記載の方法。
[項目188]
前記メドロキシプロゲステロンは、約1.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目185に記載の方法。
[項目189]
前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目175に記載の方法。
[項目190]
前記ドロスピレノンは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目189に記載の方法。
[項目191]
前記ドロスピレノンは、約0.25mg/日の用量で前記患者に投与される、項目189に記載の方法。
[項目192]
前記アドバック療法が、約1.0mgのβ17-エストラジオール及び約0.5mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目156~161のいずれか1項に記載の方法。
[項目193]
前記アドバック療法が、約0.5mgのβ17-エストラジオール及び約0.1mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目156~161のいずれか1項に記載の方法。
[項目194]
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目144~193のいずれか1項に記載の方法。
[項目195]
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目144~194のいずれか1項に記載の方法。
[項目196]
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、5%超のBMDの低下を呈さない、項目144~195のいずれか1項に記載の方法。
[項目197]
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、1%超のBMDの低下を呈さない、項目196に記載の方法。
[項目198]
前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、項目196または197に記載の方法。
[項目199]
キットであって、
式(II)
(II)
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩(任意に、式中、前記化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)、及び
項目144~198のいずれか1項に記載の方法を行うように前記キットのユーザーに指示する添付文書、を含む、前記キット。
[項目200]
前記化合物が、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである、項目199に記載のキット。
[項目1]
ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン(AMH)の濃度が判定されており、
a.AMHの前記濃度をAMH基準範囲と比較すること;及び
b.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること;または
c.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
[項目2]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目1に記載の方法。
[項目3]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、20~700mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に;前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、10~500mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に;または、前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、5~400mg/日のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目1または2に記載の方法。
[項目4]
ヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の判定方法であって、
前記患者から単離された試料中のAMHの濃度が判定されており、
a.AMHの前記濃度をAMH基準範囲と比較すること;
b.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;
c.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;または
d.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること
を含む、前記方法。
[項目5]
前記AMH基準範囲が、15~35pMである、項目1~4のいずれか1項に記載の方法。
[項目6]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるβ17-エストラジオール(E2)の血清濃度を約20~約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目1~5のいずれか1項に記載の方法。
[項目7]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目1~6のいずれか1項に記載の方法。
[項目8]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における黄体形成ホルモン(LH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で、投与することを含む、項目1~7のいずれか1項に記載の方法。
[項目9]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目1~8のいずれか1項に記載の方法。
[項目10]
前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、***疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、項目9に記載の方法。
[項目11]
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、項目9または10に記載の方法。
[項目12]
前記NRSが、約1%~約50%低下する、項目11に記載の方法。
[項目13]
前記NRSが、約30%低下する、項目12に記載の方法。
[項目14]
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の口頭評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、項目9または10に記載の方法。
[項目15]
前記VRSが、約1%~約50%低下する、項目14に記載の方法。
[項目16]
前記VRSが、約30%低下する、項目15に記載の方法。
[項目17]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び***疼痛からなる群から選択される症状を、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に軽減するのに十分な量で投与することを含む、項目1~16のいずれか1項に記載の方法。
[項目18]
前記症状が、前記患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、項目17に記載の方法。
[項目19]
前記B&Bスケールスコアが、約1%~約50%低下する、項目18に記載の方法。
[項目20]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に低下させるのに十分な量で、投与することを含む、項目1~19のいずれか1項に記載の方法。
[項目21]
前記EHP-5スコアが、約1%~約50%低下する、項目20に記載の方法。
[項目22]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者における5%を超える骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目1~21のいずれか1項に記載の方法。
[項目23]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者における1%を超えるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目22に記載の方法。
[項目24]
アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、項目1~23のいずれか1項に記載の方法。
[項目25]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、項目24に記載の方法。
[項目26]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、項目24に記載の方法。
[項目27]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、項目24に記載の方法。
[項目28]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、項目25に記載の方法。
[項目29]
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目24~28のいずれか1項に記載の方法。
[項目30]
前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、項目29に記載の方法。
[項目31]
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目24~30のいずれか1項に記載の方法。
[項目32]
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、項目31に記載の方法。
[項目33]
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、項目32に記載の方法。
[項目34]
前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、項目24~33のいずれか1項に記載の方法。
[項目35]
前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、項目34に記載の方法。
[項目36]
前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、項目22、23、34、及び35のいずれか1項に記載の方法。
[項目37]
前記BMDが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目22、23、及び34~36のいずれか1項に記載の方法。
[項目38]
前記GnRHアンタゴニストが、式(I)
によって表される化合物、
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各RAが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO 2 NW2W3であり、式中、W1~W3が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0~3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4~W6が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0~2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO 2 -L-Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8が、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、項目1~37のいずれか1項に記載の方法。
[項目39]
前記化合物が、式(II)
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、項目38に記載の方法。
[項目40]
前記化合物が、式(II)によって表される前記化合物のコリン塩である、項目39に記載の方法。
[項目41]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、85~115mg/日または185~215mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目38~40のいずれか1項に記載の方法。
[項目42]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目41に記載の方法。
[項目43]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、35~65mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目38~42のいずれか1項に記載の方法。
[項目44]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目43に記載の方法。
[項目45]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、60~90mg/日または85~115mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目38~44のいずれか1項に記載の方法。
[項目46]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、75mg/日または100mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目45に記載の方法。
[項目47]
前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784、またはその誘導体もしくはバリアントからなる群から選択される、項目1~37のいずれか1項に記載の方法。
[項目48]
前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、項目47に記載の方法。
[項目49]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48に記載の方法。
[項目50]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48に記載の方法。
[項目51]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48~50のいずれか1項に記載の方法。
[項目52]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48~50のいずれか1項に記載の方法。
[項目53]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、150mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48~52のいずれか1項に記載の方法。
[項目54]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、400mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目48~52のいずれか1項に記載の方法。
[項目55]
前記GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、項目47に記載の方法。
[項目56]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目55に記載の方法。
[項目57]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目55または56に記載の方法。
[項目58]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、40mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目55~57のいずれか1項に記載の方法。
[項目59]
前記GnRHアンタゴニストが、ASP-1707である、項目47に記載の方法。
[項目60]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目59に記載の方法。
[項目61]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目59または60に記載の方法。
[項目62]
前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、10mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目59~61のいずれか1項に記載の方法。
[項目63]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、項目1~62のいずれか1項に記載の方法。
[項目64]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、項目1~62のいずれか1項に記載の方法。
[項目65]
AMHを検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、項目1~64のいずれか1項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。
[項目66]
前記キットが、E2、LH、及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、項目65に記載のキット。
[項目67]
前記キットが、前記GnRHアンタゴニストをさらに含む、項目65または66に記載のキット。
[項目68]
GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の前記濃度をE2基準範囲と比較すること;及び
b.前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、増加用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること、または、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、低減用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
[項目69]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、最初に投与された用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目68に記載の方法。
[項目70]
前記GnRHアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、10~500mg/日である、項目69に記載の方法。
[項目71]
前記GnRHアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、75mg/日である、項目70に記載の方法。
[項目72]
GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の最適化方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の前記濃度をE2基準範囲と比較すること;
b.前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、または、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、最初に投与された用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;及び任意に、
c.前記GnRHアンタゴニストを、(b)で判定された用量で前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
[項目73]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4~約36週間後に前記患者から単離された、項目68~72のいずれか1項に記載の方法。
[項目74]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4週間後に前記患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目75]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約8週間後に前記患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目76]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約12週間後に前記患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目77]
前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約24週間後に前記患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目78]
前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約4週~約36週間行われる、項目68~77のいずれか1項に記載の方法。
[項目79]
前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約12週間行われる、項目78に記載の方法。
[項目80]
前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約24週間行われる、項目78に記載の方法。
[項目81]
前記E2基準範囲が、20~50pg/mlである、項目68~80のいずれか1項に記載の方法。
[項目82]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるE2の血清濃度を約20~約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~81のいずれか1項に記載の方法。
[項目83]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるFSHの血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~82のいずれか1項に記載の方法。
[項目84]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるLHの血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~83のいずれか1項に記載の方法。
[項目85]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~84のいずれか1項に記載の方法。
[項目86]
前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、***疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、項目85に記載の方法。
[項目87]
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、項目85または86に記載の方法。
[項目88]
前記NRSが、約1%~約50%低下する、項目87に記載の方法。
[項目89]
前記NRSが、約30%低下する、項目88に記載の方法。
[項目90]
前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の言語評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、項目85または86に記載の方法。
[項目91]
前記VRSが、約1%~約50%低下する、項目90に記載の方法。
[項目92]
前記VRSが、約30%低下する、項目91に記載の方法。
[項目93]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に月経困難症、非月経時骨盤痛、及び***疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で投与することを含む、項目68~92のいずれか1項に記載の方法。
[項目94]
前記症状が、前記患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、項目93に記載の方法。
[項目95]
前記B&Bスケールスコアが、約1%~約50%低下する、項目94に記載の方法。
[項目96]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~95のいずれか1項に記載の方法。
[項目97]
前記EHP-5スコアが、約1%~約50%低下する、項目96に記載の方法。
[項目98]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、5%を超える前記患者における骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目68~97のいずれか1項に記載の方法。
[項目99]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、1%を超える前記患者におけるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目98に記載の方法。
[項目100]
アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、項目68~99のいずれか1項に記載の方法。
[項目101]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、項目100に記載の方法。
[項目102]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、項目100に記載の方法。
[項目103]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、項目100に記載の方法。
[項目104]
前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、項目101に記載の方法。
[項目105]
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目100~104のいずれか1項に記載の方法。
[項目106]
前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、項目105に記載の方法。
[項目107]
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目100~106のいずれか1項に記載の方法。
[項目108]
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、項目107に記載の方法。
[項目109]
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、項目108に記載の方法。
[項目110]
前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、項目100~109のいずれか1項に記載の方法。
[項目111]
前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、項目110に記載の方法。
[項目112]
前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、項目98、99、110、及び111のいずれか1項に記載の方法。
[項目113]
前記BMDが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目98、99、及び110~112のいずれか1項に記載の方法。
[項目114]
前記GnRHアンタゴニストが、式(I)
によって表される化合物、
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各RAが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO 2 NW2W3であり、式中、W1~W3が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0~3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6、式中、W4~W6が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0~2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO 2 -L-Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8が、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、項目68~113のいずれか1項に記載の方法。
[項目115]
前記化合物が、式(II)
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、項目114に記載の方法。
[項目116]
前記化合物が、式(II)によって表される前記化合物のコリン塩である、項目115に記載の方法。
[項目117]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、85~115mg/日または185~215mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目114~116のいずれか1項に記載の方法。
[項目118]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目117に記載の方法。
[項目119]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、35~65mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目114~118のいずれか1項に記載の方法。
[項目120]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、50mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目119に記載の方法。
[項目121]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、60~90mg/日または85~115mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目114~120のいずれか1項に記載の方法。
[項目122]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、75mg/日または100mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目121に記載の方法。
[項目123]
前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784からなる群から選択される、項目68~113のいずれか1項に記載の方法。
[項目124]
前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、項目123に記載の方法。
[項目125]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124に記載の方法。
[項目126]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124に記載の方法。
[項目127]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124~126のいずれか1項に記載の方法。
[項目128]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124~126のいずれか1項に記載の方法。
[項目129]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、150mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124~128のいずれか1項に記載の方法。
[項目130]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、400mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目124~128のいずれか1項に記載の方法。
[項目131]
前記GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、項目123に記載の方法。
[項目132]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目131に記載の方法。
[項目133]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目131または132に記載の方法。
[項目134]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、40mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目131~133のいずれか1項に記載の方法。
[項目135]
前記GnRHアンタゴニストが、ASP-1707である、項目123に記載の方法。
[項目136]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目135に記載の方法。
[項目137]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目135または136に記載の方法。
[項目138]
前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、10mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、項目135~137のいずれか1項に記載の方法。
[項目139]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、項目68~138のいずれか1項に記載の方法。
[項目140]
前記GnRHアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、項目68~138のいずれか1項に記載の方法。
[項目141]
E2を検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、項目68~140のいずれか1項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。
[項目142]
前記キットが、LH及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、項目141に記載のキット。
[項目143]
前記キットが、前記GnRHアンタゴニストをさらに含む、項目141または142に記載のキット。
[項目144]
ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、式(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、前記化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)を、約50mg/日~約200mg/日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。
[項目145]
ヒト患者の血液中におけるE2、卵胞刺激ホルモン(FSH)、及び/または黄体形成ホルモン(LH)の濃度の低下方法であって、式(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、前記化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)を、約50mg/日~約200mg/日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。
[項目146]
それを必要とするヒト患者における子宮内膜症関連疼痛の低下方法であって、式(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、前記化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)を、約50mg/日~約200mg/日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。
[項目147]
前記化合物が、約50mg/日の量で前記患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目148]
前記化合物が、約75mg/日の量で前記患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目149]
前記化合物が、約100mg/日の量で前記患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目150]
前記化合物が、約200mg/日の量で前記患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目151]
前記化合物が、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり、かつ、結晶状態である、項目144~150のいずれか1項に記載の方法。
[項目152]
前記化合物が、約7.1°2θ、約11.5°2θ、約19.4°2θ、約21.5°2θ、約22.0°2θ、約22.6°2θ、約23.5°2θ、及び約26.2°2θで特徴的X線粉末回折ピークを呈する、項目151に記載の方法。
[項目153]
前記化合物が、約55.5ppm、約57.1ppm、約58.7ppm、約69.8ppm、約98.1ppm、約110.3ppm、約111.6ppm、約113.7ppm、約118.0ppm、約145.3ppm、約149.8ppm、及び約155.8ppmを中心にした 13 C固体状態NMRピークを呈する、項目151または152に記載の方法。
[項目154]
前記化合物塩が、約-151.8ppm、-145.2ppm、及び-131.6ppmを中心にした 19 F固体状態NMRピークを呈する、項目151~153のいずれか1項に記載の方法。
[項目155]
前記化合物が、前記患者に経口投与される、項目144~154のいずれか1項に記載の方法。
[項目156]
アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、項目144~155のいずれか1項に記載の方法。
[項目157]
前記アドバック療法が、前記患者に1日1回以上投与される、項目156に記載の方法。
[項目158]
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記患者に1日1回投与される、項目157に記載の方法。
[項目159]
前記アドバック療法が、前記化合物の投与前に前記患者に1日1回投与される、項目157に記載の方法。
[項目160]
前記アドバック療法が、前記化合物の投与後に前記患者に1日1回投与される、項目157に記載の方法。
[項目161]
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、項目158に記載の方法。
[項目162]
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目156~161のいずれか1項に記載の方法。
[項目163]
前記エストロゲンが、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、項目162に記載の方法。
[項目164]
前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、項目163に記載の方法。
[項目165]
前記β17-エストラジオールは、約1.0mg/日の用量で前記患者に投与される、項目164に記載の方法。
[項目166]
前記β17-エストラジオールは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目164に記載の方法。
[項目167]
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目163に記載の方法。
[項目168]
前記エチニルエストラジオールは、約5.0μg/日の用量で前記患者に投与される、項目167に記載の方法。
[項目169]
前記エチニルエストラジオールは、約2.5μg/日の用量で前記患者に投与される、項目167に記載の方法。
[項目170]
前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、項目163に記載の方法。
[項目171]
前記抱合体エストロゲンは、約0.625mg/日の用量で前記患者に投与される、項目170に記載の方法。
[項目172]
前記抱合体エストロゲンは、約0.45mg/日の用量で前記患者に投与される、項目170に記載の方法。
[項目173]
前記抱合体エストロゲンは、約0.3mg/日の用量で前記患者に投与される、項目170に記載の方法。
[項目174]
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目156~173のいずれか1項に記載の方法。
[項目175]
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目174に記載の方法。
[項目176]
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、項目175に記載の方法。
[項目177]
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約1.0mg/日の用量で前記患者に投与される、項目176に記載の方法。
[項目178]
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目176に記載の方法。
[項目179]
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.1mg/日の用量で前記患者に投与される、項目176に記載の方法。
[項目180]
前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目175に記載の方法。
[項目181]
前記プロゲステロンは、約200mg/日の用量で前記患者に投与される、項目180に記載の方法。
[項目182]
前記プロゲステロンは、約100mg/日の用量で前記患者に投与される、項目180に記載の方法。
[項目183]
前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目175に記載の方法。
[項目184]
前記ノルゲスチメートは、約0.09mg/日の用量で前記患者に投与される、項目183に記載の方法。
[項目185]
前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目175に記載の方法。
[項目186]
前記メドロキシプロゲステロンは、約5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目185に記載の方法。
[項目187]
前記メドロキシプロゲステロンは、約2.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目185に記載の方法。
[項目188]
前記メドロキシプロゲステロンは、約1.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目185に記載の方法。
[項目189]
前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目175に記載の方法。
[項目190]
前記ドロスピレノンは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、項目189に記載の方法。
[項目191]
前記ドロスピレノンは、約0.25mg/日の用量で前記患者に投与される、項目189に記載の方法。
[項目192]
前記アドバック療法が、約1.0mgのβ17-エストラジオール及び約0.5mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目156~161のいずれか1項に記載の方法。
[項目193]
前記アドバック療法が、約0.5mgのβ17-エストラジオール及び約0.1mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目156~161のいずれか1項に記載の方法。
[項目194]
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目144~193のいずれか1項に記載の方法。
[項目195]
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目144~194のいずれか1項に記載の方法。
[項目196]
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、5%超のBMDの低下を呈さない、項目144~195のいずれか1項に記載の方法。
[項目197]
前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、1%超のBMDの低下を呈さない、項目196に記載の方法。
[項目198]
前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、項目196または197に記載の方法。
[項目199]
キットであって、
式(II)
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩(任意に、式中、前記化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)、及び
項目144~198のいずれか1項に記載の方法を行うように前記キットのユーザーに指示する添付文書、を含む、前記キット。
[項目200]
前記化合物が、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである、項目199に記載のキット。
Claims (200)
- ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン(AMH)の濃度が判定されており、
a.AMHの前記濃度をAMH基準範囲と比較すること;及び
b.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること;または
c.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、20~700mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に;前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、10~500mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に;または、前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、5~400mg/日のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項1または2に記載の方法。
- ヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の判定方法であって、
前記患者から単離された試料中のAMHの濃度が判定されており、
a.AMHの前記濃度をAMH基準範囲と比較すること;
b.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;
c.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;または
d.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること
を含む、前記方法。 - 前記AMH基準範囲が、15~35pMである、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるβ17-エストラジオール(E2)の血清濃度を約20~約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における黄体形成ホルモン(LH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で、投与することを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、***疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、請求項9または10に記載の方法。
- 前記NRSが、約1%~約50%低下する、請求項11に記載の方法。
- 前記NRSが、約30%低下する、請求項12に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の口頭評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、請求項9または10に記載の方法。
- 前記VRSが、約1%~約50%低下する、請求項14に記載の方法。
- 前記VRSが、約30%低下する、請求項15に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び***疼痛からなる群から選択される症状を、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に軽減するのに十分な量で投与することを含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記症状が、前記患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、請求項17に記載の方法。
- 前記B&Bスケールスコアが、約1%~約50%低下する、請求項18に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に低下させるのに十分な量で、投与することを含む、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記EHP-5スコアが、約1%~約50%低下する、請求項20に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者における5%を超える骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者における1%を超えるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項22に記載の方法。
- アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、請求項1~23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項24~28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、請求項29に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項24~30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、請求項32に記載の方法。
- 前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、請求項24~33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、請求項34に記載の方法。
- 前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、請求項22、23、34、及び35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BMDが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、請求項22、23、及び34~36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、式(I)
によって表される化合物、
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各RAが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0~3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4~W6が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0~2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8が、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1~37のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、式(II)によって表される前記化合物のコリン塩である、請求項39に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、85~115mg/日または185~215mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項38~40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、35~65mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項38~42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、60~90mg/日または85~115mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項38~44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、75mg/日または100mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項45に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784、またはその誘導体もしくはバリアントからなる群から選択される、請求項1~37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、請求項47に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48~50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48~50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、150mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48~52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、400mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48~52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、請求項47に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項55または56に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、40mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項55~57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、ASP-1707である、請求項47に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項59または60に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、10mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項59~61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、請求項1~62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、請求項1~62のいずれか1項に記載の方法。
- AMHを検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、請求項1~64のいずれか1項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。 - 前記キットが、E2、LH、及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項65に記載のキット。
- 前記キットが、前記GnRHアンタゴニストをさらに含む、請求項65または66に記載のキット。
- GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の前記濃度をE2基準範囲と比較すること;及び
b.前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、増加用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること、または、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、低減用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、最初に投与された用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、10~500mg/日である、請求項69に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、75mg/日である、請求項70に記載の方法。
- GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の最適化方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の前記濃度をE2基準範囲と比較すること;
b.前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、または、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、最初に投与された用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;及び任意に、
c.前記GnRHアンタゴニストを、(b)で判定された用量で前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4~約36週間後に前記患者から単離された、請求項68~72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4週間後に前記患者から単離された、請求項73に記載の方法。
- 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約8週間後に前記患者から単離された、請求項73に記載の方法。
- 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約12週間後に前記患者から単離された、請求項73に記載の方法。
- 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約24週間後に前記患者から単離された、請求項73に記載の方法。
- 前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約4週~約36週間行われる、請求項68~77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約12週間行われる、請求項78に記載の方法。
- 前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約24週間行われる、請求項78に記載の方法。
- 前記E2基準範囲が、20~50pg/mlである、請求項68~80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるE2の血清濃度を約20~約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68~81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるFSHの血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68~82のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者におけるLHの血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68~83のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68~84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、***疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、請求項85または86に記載の方法。
- 前記NRSが、約1%~約50%低下する、請求項87に記載の方法。
- 前記NRSが、約30%低下する、請求項88に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の言語評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、請求項85または86に記載の方法。
- 前記VRSが、約1%~約50%低下する、請求項90に記載の方法。
- 前記VRSが、約30%低下する、請求項91に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に月経困難症、非月経時骨盤痛、及び***疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で投与することを含む、請求項68~92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記症状が、前記患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、請求項93に記載の方法。
- 前記B&Bスケールスコアが、約1%~約50%低下する、請求項94に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68~95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記EHP-5スコアが、約1%~約50%低下する、請求項96に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、5%を超える前記患者における骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項68~97のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、1%を超える前記患者におけるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項98に記載の方法。
- アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、請求項68~99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、請求項101に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項100~104のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、請求項105に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項100~106のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、請求項107に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、請求項108に記載の方法。
- 前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、請求項100~109のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、請求項110に記載の方法。
- 前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、請求項98、99、110、及び111のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BMDが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、請求項98、99、及び110~112のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、式(I)
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各RAが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0~3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6、式中、W4~W6が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0~2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8が、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、請求項68~113のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、式(II)によって表される前記化合物のコリン塩である、請求項115に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、85~115mg/日または185~215mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項114~116のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項117に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、35~65mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項114~118のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、50mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項119に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、60~90mg/日または85~115mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項114~120のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、75mg/日または100mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項121に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784からなる群から選択される、請求項68~113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、請求項123に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124~126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124~126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、150mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124~128のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、400mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124~128のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、請求項123に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項131に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項131または132に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、40mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項131~133のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、ASP-1707である、請求項123に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項135に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項135または136に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準内である場合には、10mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項135~137のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、請求項68~138のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、請求項68~138のいずれか1項に記載の方法。
- E2を検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、請求項68~140のいずれか1項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。 - 前記キットが、LH及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項141に記載のキット。
- 前記キットが、前記GnRHアンタゴニストをさらに含む、請求項141または142に記載のキット。
- 前記化合物が、約50mg/日の量で前記患者に投与される、請求項144~146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約75mg/日の量で前記患者に投与される、請求項144~146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約100mg/日の量で前記患者に投与される、請求項144~146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約200mg/日の量で前記患者に投与される、請求項144~146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり、かつ、結晶状態である、請求項144~150のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約7.1°2θ、約11.5°2θ、約19.4°2θ、約21.5°2θ、約22.0°2θ、約22.6°2θ、約23.5°2θ、及び約26.2°2θで特徴的X線粉末回折ピークを呈する、請求項151に記載の方法。
- 前記化合物が、約55.5ppm、約57.1ppm、約58.7ppm、約69.8ppm、約98.1ppm、約110.3ppm、約111.6ppm、約113.7ppm、約118.0ppm、約145.3ppm、約149.8ppm、及び約155.8ppmを中心にした13C固体状態NMRピークを呈する、請求項151または152に記載の方法。
- 前記化合物塩が、約-151.8ppm、-145.2ppm、及び-131.6ppmを中心にした19F固体状態NMRピークを呈する、請求項151~153のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記患者に経口投与される、請求項144~154のいずれか1項に記載の方法。
- アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、請求項144~155のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記患者に1日1回以上投与される、請求項156に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記患者に1日1回投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記化合物の投与前に前記患者に1日1回投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記化合物の投与後に前記患者に1日1回投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、請求項158に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項156~161のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、請求項162に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、請求項163に記載の方法。
- 前記β17-エストラジオールは、約1.0mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項164に記載の方法。
- 前記β17-エストラジオールは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項164に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項163に記載の方法。
- 前記エチニルエストラジオールは、約5.0μg/日の用量で前記患者に投与される、請求項167に記載の方法。
- 前記エチニルエストラジオールは、約2.5μg/日の用量で前記患者に投与される、請求項167に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、請求項163に記載の方法。
- 前記抱合体エストロゲンは、約0.625mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項170に記載の方法。
- 前記抱合体エストロゲンは、約0.45mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項170に記載の方法。
- 前記抱合体エストロゲンは、約0.3mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項170に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項156~173のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、請求項174に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、請求項175に記載の方法。
- 前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約1.0mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項176に記載の方法。
- 前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項176に記載の方法。
- 前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.1mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項176に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、請求項175に記載の方法。
- 前記プロゲステロンは、約200mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項180に記載の方法。
- 前記プロゲステロンは、約100mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項180に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、請求項175に記載の方法。
- 前記ノルゲスチメートは、約0.09mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項183に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、請求項175に記載の方法。
- 前記メドロキシプロゲステロンは、約5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項185に記載の方法。
- 前記メドロキシプロゲステロンは、約2.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項185に記載の方法。
- 前記メドロキシプロゲステロンは、約1.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項185に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、請求項175に記載の方法。
- 前記ドロスピレノンは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項189に記載の方法。
- 前記ドロスピレノンは、約0.25mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項189に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、約1.0mgのβ17-エストラジオール及び約0.5mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項156~161のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、約0.5mgのβ17-エストラジオール及び約0.1mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項156~161のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、請求項144~193のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、請求項144~194のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、5%超のBMDの低下を呈さない、請求項144~195のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、1%超のBMDの低下を呈さない、請求項196に記載の方法。
- 前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、請求項196または197に記載の方法。
- 前記化合物が、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである、請求項199に記載のキット。
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