JP2023088898A - Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、転移性ホルモン感受性前立腺がん、より具体的には、高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する男性の治療の分野に関する。 FIELD OF THE DISCLOSURE The present disclosure relates to the field of treatment of men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer, more specifically, high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
前立腺がんは、世界的に死亡率及び罹患率の主な原因であり、健康保険に大きな負担を課している。世界中でおよそ１４０万の新規症例及び３７５，０００の死亡例のある前立腺がんは、２０２０年の男性の中で２番目に頻度の高いがんであり、がんによる死亡原因の第５位である（Ｓｕｎｇ Ｈ，Ｆｅｒｌａｙ Ｊ，Ｓｉｅｇｅｌ ＲＬ，ｅｔ ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２０２０：ＧＬＯＢＯＣＡＮ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｆｏｒ ３６ ｃａｎｃｅｒｓ ｉｎ １８５ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．２０２１，７１（３）：２０９－２４９）。 Prostate cancer is a leading cause of mortality and morbidity worldwide and imposes a significant burden on health insurance. With approximately 1.4 million new cases and 375,000 deaths worldwide, prostate cancer is the second most common cancer in men in 2020 and the fifth leading cause of cancer death. (Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021, 71(3):209-249).
転移性ホルモン感受性前立腺がん（ｍＨＳＰＣ）を有する男性は、原発性進行性疾患を有するか、初期診断時に転移を呈する（新規ｍＨＳＰＣ）かのいずれかである。アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）単独又は第一世代抗アンドロゲン剤との組み合わせがｍＨＳＰＣの治療の主力であったが、近年、治療状況は根本的に変化している。現在、延命治療には、ドセタキセル化学療法と、又はアビラテロン、アパルタミド、及びエンザルタミドなどのホルモン剤と、又はドセタキセル及び新規ホルモン剤と（三重療法）、組み合わせたＡＤＴが含まれる。これらの近年の著しい改善にもかかわらず、特に現在承認されている治療法では生存期間が短い高リスク疾患を有する患者に合わせた治療アプローチに対する差し迫った医療ニーズが依然として存在する。これらの高リスク患者にとって、新規の併用療法による早期治療強化が臨床転帰を有意に改善する可能性がある。 Men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) either have primary progressive disease or present with metastasis at initial diagnosis (new mHSPC). Androgen deprivation therapy (ADT) alone or in combination with first-generation antiandrogens has been the mainstay of treatment for mHSPC, but in recent years the therapeutic landscape has changed radically. Currently, life-prolonging treatments include ADT in combination with docetaxel chemotherapy, or hormonal agents such as abiraterone, apalutamide, and enzalutamide, or docetaxel and new hormonal agents (triple therapy). Despite these significant improvements in recent years, there remains a pressing medical need for therapeutic approaches tailored to patients with high-risk disease, especially those with short survival times with currently approved therapies. For these high-risk patients, early intensification of therapy with novel combinations may significantly improve clinical outcomes.
アベマシクリブは、強力な選択的経口ＣＤＫ４＆６阻害剤であり、早期及び進行性／転移性ＨＲ＋／ＨＥＲ２乳がんの治療に承認されている（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ添付文書、２０２１年）。ＡＲシグナル伝達経路がＣＤＫ４＆６－サイクリンＤ１軸を活性化して、前立腺がん細胞の増殖及び生存を維持するという証拠がある（Ｋｎｕｄｓｅｎ ＥＳ，Ｐａｚｚａｇｌｉ Ｃ，Ｂｏｒｎ ＴＬ，ｅｔ ａｌ．Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｎｓ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ＲＤ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８；５８（９）：２０４２－２０４９、Ｘｕ Ｙ，Ｃｈｅｎ ＳＹ，Ｒｏｓｓ ＫＮ，Ｂａｌｋ ＳＰ）。アンドロゲンは、Ｄ－サイクリンのラパマイシン依存的翻訳及びその後のＣＤＫ４＆６の活性化の哺乳類標的を介して、前立腺がん細胞の増殖を誘導する（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．２００６）。加えて、サイクリンＤ１は、新規抗アンドロゲン剤に対する潜在的な耐性機構として提案されている（Ｐａｌ ｅｔ ａｌ．２０１８）。これらの所見は、ＣＤＫ４＆６が前立腺がんの発生及び／又は進行に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。これと一致して、細胞培養及びマウス異種移植前立腺がんモデルにおける前臨床試験は、アベマシクリブが細胞周期停止及び腫瘍増殖阻害を誘導することを示した（Ｔｏｒｒｅｓ－Ｇｕｚｍａｎ Ｒ，Ｂａｑｕｅｒｏ Ｃ，Ｇａｎａｄｏ ＭＰ，ｅｔ ａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ ４８５０：Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＣＤＫ４ ａｎｄ ＣＤＫ６ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０２０；８０（ｓｕｐｐｌ １６））。 Abemaciclib is a potent, selective oral CDK4&6 inhibitor, approved for the treatment of early and advanced/metastatic HR+/HER2 breast cancer (Verzenio package insert, 2021). There is evidence that the AR signaling pathway activates the CDK4&6-cyclin D1 axis to maintain prostate cancer cell proliferation and survival (Knudsen ES, Pazzagli C, Born TL, et al. Elevated cyclins and cyclin-dependent kinase activity in the rhabdomyo sarcoma cell line RD Cancer Res. 1998;58(9):2042-2049, Xu Y, Chen SY, Ross KN, Balk SP). Androgens induce proliferation of prostate cancer cells through mammalian targets of rapamycin-dependent translation of D-cyclins and subsequent activation of CDK4&6 (Xu et al. 2006). In addition, cyclin D1 has been proposed as a potential resistance mechanism to novel antiandrogens (Pal et al. 2018). These findings suggest that CDK4&6 may play an important role in the development and/or progression of prostate cancer. Consistent with this, preclinical studies in cell culture and mouse xenograft prostate cancer models have shown that abemaciclib induces cell cycle arrest and tumor growth inhibition (Torres-Guzman R, Baquero C, Ganado MP, et al., Abstract 4850: Targeting prostate cancer with the CDK4 and CDK6 inhibitor abematic lib. Cancer Res. 2020;80(suppl 16)).
高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療のための方法、使用、及び組成物が本明細書に開示される。これらの高リスク患者にとって、新規の併用療法による早期治療強化が臨床転帰を有意に改善する可能性がある。本開示は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法を提供する。 Disclosed herein are methods, uses, and compositions for the treatment of patients with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer. For these high-risk patients, early intensification of therapy with novel combinations may significantly improve clinical outcomes. The present disclosure provides (i) CDK4 and 6 inhibitors, or pharmaceutically acceptable salts thereof, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and (iii) prednisone, prednisolone. , or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
アベマシクリブは、強力な選択的経口ＣＤＫ４＆６阻害剤であり、早期及び進行性／転移性ＨＲ＋／ＨＥＲ２乳がんの治療に承認されている（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ添付文書、２０２１年）。アビラテロンとアベマシクリブとの同時投与によるＡＲ軸及び細胞周期エントリーの二重阻害は、高リスクｍＨＳＰＣ患者において、ＡＲ軸単独での阻害と比較して、優れた臨床的活性を示す可能性がある。 Abemaciclib is a potent, selective oral CDK4&6 inhibitor, approved for the treatment of early and advanced/metastatic HR+/HER2 breast cancer (Verzenio package insert, 2021). Dual inhibition of the AR axis and cell cycle entry by co-administration of abiraterone and abemaciclib may show superior clinical activity compared to inhibition of the AR axis alone in high-risk mHSPC patients.
一態様では、本開示は、高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, comprising administering (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the patient; , (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provide a method, including:
別の態様では、本開示は、高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療に使用するための、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせを提供する。 In another aspect, the disclosure provides (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer; There is provided a combination of ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
別の態様では、本開示は、高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療用の薬剤の製造におけるＣＤＫ４及び６阻害剤の使用であって、薬剤が、アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は順次に組み合わせて投与される予定である、使用を提供する。 In another aspect, the disclosure is the use of a CDK4 and 6 inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, wherein the medicament is abiraterone or abiraterone acetate, or is to be administered in combination with prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, simultaneously, separately or sequentially, with a pharmaceutically acceptable salt of .
（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの投与は、一方の薬剤が他方の薬剤の投与前に、その投与と同時に、又はその投与後に、又はそれらの任意の組み合わせで投与され得るように、例えば、任意の順序で、例えば、単一サイクル又は２つ以上のサイクルの標準の治療過程中の繰り返し間隔などで、同時又は順次とすることができる。 (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone or in combination with pharmaceutically acceptable salts thereof, one agent may be administered before, concurrently with, or after administration of the other agent, or any combination thereof As such, it can be simultaneous or sequential, eg, in any order, eg, at repeated intervals during a standard course of treatment in a single cycle or two or more cycles.
「ＣＤＫ４及び６阻害剤」、「ＣＤＫ４／６阻害剤」、又は「ＣＤＫ４＆６阻害剤」とは、Ｄ型サイクリン（例えば、サイクリンＤ３）及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ４及び６）タンパク質複合体（例えば、サイクリンＤ：ＣＤＫ４及び６複合体）の活性を阻害する分子を指し、一般的に、キナーゼ活性の阻害によりＧ１期からＳ期への移行を遮断するように機能する。本開示のいくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、又はアベマシクリブである。 A "CDK4 and 6 inhibitor," "CDK4/6 inhibitor," or "CDK4&6 inhibitor" refers to D-type cyclins (e.g., cyclin D3) and cyclin-dependent kinase (CDK4 and 6) protein complexes (e.g., Cyclin D: CDK4 and 6 complexes), which generally function to block the transition from the G1 phase to the S phase by inhibiting kinase activity. In some embodiments of the disclosure, the CDK4 and 6 inhibitor is palbociclib, ribociclib, or abemaciclib.
パルボシクリブ、［６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリド［２，３，－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン］は、（ｉ）閉経後の女性又は男性において内分泌に基づく初期療法としてアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、又は（ｉｉ）内分泌療法後に疾患が進行した患者においてフルベストラントと組み合わせて、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行性又は転移性乳がんの治療に適応される。パルボシクリブは、以下の化学構造を有する。
パルボシクリブは経口摂取され、カプセル剤（１２５ｍｇ、１００ｍｇ、及び７５ｍｇ）として入手可能であり、推奨される開始投薬量は、２１日間にわたって１日１回１２５ｍｇであり、その後に７日間の休薬期間が続く。パルボシクリブは、遊離塩基として、又は一酸付加塩及び二酸付加塩を含む薬学的に許容される塩、例えば、モノイセチオン酸塩、イセチオン酸塩の多形形態、若しくは塩酸塩として調製され得る（例えば、ＷＯ２００３／０６２２３６、ＷＯ２００５／００５４２６、ＷＯ２００８／０３２１５７、米国特許第６，９３６，６１２号、同第７，２０８，４８９号、同第７，３４５，１７１号、同第７，４５６，１６８号、同第７，７８１，５８３号、及び同第７，８６３，２７８号を参照されたい）。パルボシクリブは、遊離塩基形態で無水であり得るか、様々な量の水又は１つ以上の溶媒を含み得る。（例えば、米国特許第１０，７２３，７３０号を参照されたい）。 Palbociclib is taken orally and is available as capsules (125 mg, 100 mg, and 75 mg); the recommended starting dosage is 125 mg once daily for 21 days, followed by a 7-day washout period. Continue. Palbociclib can be prepared as a free base or as a pharmaceutically acceptable salt, including mono- and di-acid addition salts, e.g. , WO2003/062236, WO2005/005426, WO2008/032157, U.S. Pat. See US Pat. Nos. 7,781,583 and 7,863,278). Palbociclib can be anhydrous in its free base form or can contain varying amounts of water or one or more solvents. (See, eg, US Pat. No. 10,723,730).
リボシクリブ、［７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド］は、（ｉ）閉経前／閉経前後若しくは閉経後の女性において内分泌に基づく初期療法としてアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、又は（ｉｉ）内分泌に基づく初期療法として又は内分泌療法時に疾患が進行した後に閉経後の女性においてフルベストラントと組み合わせて、ＨＲ＋／ＨＥＲ２進行性又は転移性乳がんの治療に適応される。リボシクリブは、以下の化学構造を有する。
リボシクリブは経口摂取され、錠剤（２００ｍｇ、コハク酸リボシクリブ ２５４．４０ｍｇと同等である）として入手可能であり、推奨される開始投薬量は、２１日間にわたって１日１回６００ｍｇ（錠剤２００ｍｇ×３）であり、その後に７日間の休薬期間が続く。リボシクリブは、遊離塩基として、又はコハク酸リボシクリブを含む薬学的に許容される塩として調製され得る（例えば、米国特許第９，８６８，７３９号及び同第９，１９３，７３２号を参照されたい）。 Ribociclib is taken orally and is available as tablets (200 mg, equivalent to ribociclib succinate 254.40 mg), with a recommended starting dosage of 600 mg (200 mg tablets x 3) once daily for 21 days. followed by a 7-day washout period. Ribociclib can be prepared as a free base or as a pharmaceutically acceptable salt, including ribociclib succinate (see, for example, U.S. Pat. Nos. 9,868,739 and 9,193,732). .
アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２ｌ９）、［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール）－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミンは、強力な選択的経口ＣＤＫ４＆６阻害剤であり、早期及び進行性／転移性ＨＲ＋／ＨＥＲ２乳がんの治療に承認されている（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（登録商標）添付文書、２０２１年）。アベマシクリブ、塩酸塩及びメシル酸塩を含むその塩形態、並びにがん、具体的には、乳がんの治療用の化合物を含む化合物の作製方法及び使用方法が、ＷＯ２０１０／０７５０７４に開示されている。再発のリスクが高く、かつＫｉ－６７スコアが２０％以上であるＨＲ＋／ＨＥＲ２－リンパ節陽性早期乳がんと診断された成人患者のアジュバント治療のために内分泌療法と組み合わせてアベマシクリブを使用するための方法が、ＷＯ２０１８／２０４１３８に開示されている。アベマシクリブは、以下の構造を有する。
アベマシクリブを含む態様及び実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用に従って、以下の投薬を用いることができる。いくつかの好ましい実施形態では、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で１日２回投与される。同様に好ましくは、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩は、１００ｍｇ～１５０ｍｇの用量で１日２回投与される。より好ましくは、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。より好ましくは、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日２回投与される。より好ましくは、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩は、１５０ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日２回投与される。より好ましくは、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩は、１００ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日２回投与される。より好ましくは、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日２回投与される。好ましくは、アベマシクリブは経口投与される。より好ましくは、アベマシクリブはカプセル剤で投与される。同様により好ましくは、アベマシクリブは錠剤で投与される。 In aspects and embodiments that include abemaciclib, the following dosages can be used in accordance with the methods and uses described herein. In some preferred embodiments, abemaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered twice daily at a dose of 50 mg to 200 mg. Also preferably, abemaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered twice daily at a dose of 100 mg to 150 mg. More preferably, abemaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered twice daily at a dose of 200 mg. More preferably, abemaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 200 mg twice daily in 28-day cycles. More preferably, abemaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 150 mg twice daily in 28-day cycles. More preferably, abemaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 100 mg twice daily in 28-day cycles. More preferably, abemaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 50 mg twice daily in 28-day cycles. Preferably, abemaciclib is administered orally. More preferably, abemaciclib is administered in capsule form. Also more preferably, abemaciclib is administered in tablets.
酢酸アビラテロンの活性代謝物であるアビラテロンは、精巣組織、副腎組織、及び前立腺腫瘍組織に発現するアンドロゲン生合成に必須の酵素であるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）１７（１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０－リアーゼ）を不可逆的に阻害する。酢酸アビラテロンは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）又は転移性高リスク去勢感受性前立腺がん（ＣＳＰＣ）を有する患者の治療のために、プレドニゾン又はプレドニゾロンとの併用が承認されている（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）添付文書、２０２１年）。アビラテロン及び酢酸アビラテロンは、以下の構造を有する。
いくつかの好ましい実施形態では、酢酸アビラテロンは、１０００ｍｇの用量で１日１回投与される。より好ましくは、酢酸アビラテロンは、１０００ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日１回投与される。好ましくは、酢酸アビラテロンは経口投与される。好ましくは、酢酸アビラテロンは錠剤で投与される。いくつかの好ましい実施形態では、酢酸アビラテロンは微粉化されている。いくつかの好ましい実施形態では、酢酸アビラテロン（好ましくは、微粉化された酢酸アビラテロン）は、５００ｍｇの用量で１日１回投与される。より好ましくは、酢酸アビラテロン（好ましくは、微粉化された酢酸アビラテロン）は、５００ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日１回投与される。好ましくは、微粉化された酢酸アビラテロンは経口投与される。好ましくは、微粉化された酢酸アビラテロンは錠剤で投与される。 In some preferred embodiments, abiraterone acetate is administered once daily at a dose of 1000 mg. More preferably, abiraterone acetate is administered at a dose of 1000 mg once daily in 28-day cycles. Preferably, abiraterone acetate is administered orally. Preferably, abiraterone acetate is administered in tablets. In some preferred embodiments, the abiraterone acetate is micronized. In some preferred embodiments, abiraterone acetate (preferably micronized abiraterone acetate) is administered once daily at a dose of 500 mg. More preferably, abiraterone acetate (preferably micronized abiraterone acetate) is administered once daily in a 500 mg dose in a 28-day cycle. Preferably, micronized abiraterone acetate is administered orally. Preferably, micronized abiraterone acetate is administered in tablets.
プレドニゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンは、グルココルチコイドである。プレドニゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンは、以下の構造を有する。
いくつかの好ましい実施形態では、プレドニゾン又はプレドニゾロンは、５ｍｇの用量で１日１回投与される。より好ましくは、プレドニゾン又はプレドニゾロンは、５ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日１回投与される。好ましくは、プレドニゾン又はプレドニゾロンは経口投与される。好ましくは、プレドニゾン又はプレドニゾロンは錠剤で投与される。いくつかの好ましい実施形態では、メチルプレドニゾロンは、４ｍｇの用量で１日２回投与される。より好ましくは、メチルプレドニゾロンは、４ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日２回投与される。好ましくは、メチルプレドニゾロンは経口投与される。好ましくは、メチルプレドニゾロンは錠剤で投与される。 In some preferred embodiments, prednisone or prednisolone is administered once daily at a dose of 5 mg. More preferably, prednisone or prednisolone is administered once daily in a 5 mg dose in 28-day cycles. Preferably, prednisone or prednisolone is administered orally. Preferably the prednisone or prednisolone is administered in tablets. In some preferred embodiments, methylprednisolone is administered at a dose of 4 mg twice daily. More preferably, methylprednisolone is administered at a dose of 4 mg twice daily in 28-day cycles. Preferably, methylprednisolone is administered orally. Preferably, methylprednisolone is administered in tablets.
いくつかの好ましい実施形態では、アベマシクリブは、２００ｍｇの用量で１日２回投与され、酢酸アビラテロンは、１０００ｍｇの用量で１日１回投与され、プレドニゾン又はプレドニゾロンは、５ｍｇの用量で１日１回投与される。いくつかの好ましい実施形態では、アベマシクリブは、２００ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日２回投与され、酢酸アビラテロンは、１０００ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日１回投与され、プレドニゾン又はプレドニゾロンは、５ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日１回投与される。 In some preferred embodiments, abemaciclib is administered at a dose of 200 mg twice daily, abiraterone acetate is administered at a dose of 1000 mg once daily, and prednisone or prednisolone is administered at a dose of 5 mg once daily. administered. In some preferred embodiments, abemaciclib is administered at a dose of 200 mg twice daily in a 28-day cycle, abiraterone acetate is administered at a dose of 1000 mg once daily in a 28-day cycle, prednisone or prednisolone is administered once daily in 28-day cycles at a dose of 5 mg.
いくつかの好ましい実施形態では、アベマシクリブは、２００ｍｇの用量で１日２回投与され、酢酸アビラテロン（好ましくは、微粉化された酢酸アビラテロン）は、５００ｍｇの用量で１日１回投与され、メチルプレドニゾロンは、４ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの好ましい実施形態では、アベマシクリブは、２００ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日２回投与され、酢酸アビラテロン（好ましくは、微粉化された酢酸アビラテロン）は、５００ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日１回投与され、メチルプレドニゾロンは、４ｍｇの用量で、２８日サイクルで１日２回投与される。 In some preferred embodiments, abemaciclib is administered at a dose of 200 mg twice daily, abiraterone acetate (preferably micronized abiraterone acetate) is administered at a dose of 500 mg once daily, and methylprednisolone is administered at a dose of 4 mg twice daily. In some preferred embodiments, abemaciclib is administered at a dose of 200 mg twice daily in cycles of 28 days and abiraterone acetate (preferably micronized abiraterone acetate) is administered at a dose of 500 mg in cycles of 28 days. and methylprednisolone at a dose of 4 mg twice daily in 28-day cycles.
概して、当業者であれば理解するであろうように、本開示の態様及び実施形態によるＣＤＫ４及び６阻害剤は、阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩として調製及び投与され得る。いくつかの実施形態では、アベマシクリブは、遊離塩基として調製及び／又は投与され得る。いくつかの他の実施形態では、アベマシクリブは、例えば、塩酸塩又はメシル酸塩などの薬学的に許容される塩として調製及び／又は投与され得る。いくつかの実施形態では、リボシクリブは、遊離塩基として調製及び／又は投与され得る。いくつかの他の実施形態では、リボシクリブは、例えば、コハク酸リボシクリブなどの薬学的に許容される塩として調製及び／又は投与され得る。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、遊離塩基として調製及び／又は投与され得る。いくつかの他の実施形態では、パルボシクリブは、例えば、イセチオン酸塩又は塩酸塩などの薬学的に許容される塩として調製及び／又は投与され得る。 Generally, CDK4 and 6 inhibitors according to aspects and embodiments of the present disclosure can be prepared and administered as inhibitor compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, as will be appreciated by those of ordinary skill in the art. In some embodiments, abemaciclib may be prepared and/or administered as the free base. In some other embodiments, abemaciclib may be prepared and/or administered as a pharmaceutically acceptable salt, eg, the hydrochloride or mesylate. In some embodiments, ribociclib may be prepared and/or administered as the free base. In some other embodiments, ribociclib can be prepared and/or administered as a pharmaceutically acceptable salt, eg, ribociclib succinate. In some embodiments, palbociclib may be prepared and/or administered as the free base. In some other embodiments, palbociclib may be prepared and/or administered as a pharmaceutically acceptable salt, eg, isethionate or hydrochloride.
概して、当業者であれば理解するであろうように、アビラテロン又は酢酸アビラテロンは、それらの遊離塩基又はそれらの薬学的に許容される塩として調製及び投与され得る。例えば、酢酸アビラテロンの薬学的に許容される塩は、ＷＯ２０１５／０００４５１に開示されている。 Generally, abiraterone or abiraterone acetate can be prepared and administered as their free base or their pharmaceutically acceptable salts, as will be understood by those of ordinary skill in the art. For example, pharmaceutically acceptable salts of abiraterone acetate are disclosed in WO2015/000451.
概して、当業者であれば理解するであろうように、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロンは、それらの遊離塩基又はそれらの薬学的に許容される塩として調製及び投与され得る。例えば、プレドニゾロンの薬学的に許容される塩は、米国特許第Ｎｏ．８，６３７，０７６号に開示されている。 Generally, prednisone, prednisolone, or methylprednisolone can be prepared and administered as their free bases or their pharmaceutically acceptable salts, as will be understood by those of ordinary skill in the art. For example, pharmaceutically acceptable salts of prednisolone are described in US Pat. 8,637,076.
薬学的に許容される塩の形成は、一般に周知である。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ． Ｌ．，“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）、及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照されたい。 The formation of pharmaceutically acceptable salts is generally well known. For example, Gould, P.; L. , "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33:201-217 (1986), Bastin, R.; J. , et al. “Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical NEW CHEMICAL ENTITIES,“ ORGANIC PROCESSS STEARCH AND DEVEL OPMENT, 4: 427-435 (2000), and Berge, S. M. , et al. , "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, (1977).
いくつかの好ましい実施形態では、患者は、４以上の骨転移を有する。 In some preferred embodiments, the patient has 4 or more bone metastases.
いくつかの好ましい実施形態では、患者は、１以上の内臓転移を有する。 In some preferred embodiments, the patient has one or more visceral metastases.
いくつかの好ましい実施形態では、患者は、新規高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する。 In some preferred embodiments, the patient has de novo high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
いくつかの好ましい実施形態では、患者は、再発性高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する。 In some preferred embodiments, the patient has recurrent high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
いくつかの好ましい実施形態では、患者は、組織学的に確認された前立腺腺がんを有する。 In some preferred embodiments, the patient has histologically confirmed prostate adenocarcinoma.
いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法の最初の投与前に、前立腺がんの１つ以上の他の治療的介入（例えば、アンドロゲン遮断療法、第一世代抗アンドロゲン剤又はタキサン療法）を受けた。 In some embodiments, the patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (iii) one or more other therapeutic interventions for prostate cancer (e.g., androgenic blockade therapy, first-generation antiandrogen or taxane therapy).
いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法の最初の投与前に、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）による治療を受けた。いくつかの実施形態では、ＡＤＴは、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストの投与を含んだ。いくつかの実施形態では、ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストは、リプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、又はデガレリクス、又はそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩であった。いくつかの実施形態では、ＡＤＴは、両側精巣摘除術を含んだ。 In some embodiments, the patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (iii) received treatment with androgen deprivation therapy (ADT) prior to the first dose of combination therapy comprising prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; In some embodiments, ADT included administration of a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist or antagonist. In some embodiments, the LHRH agonist or antagonist is liptorelin, deslorelin, nafarelin, histrelin, buserelin, goserelin, gonadorelin, leuprorelin, triptorelin, or degarelix, or any pharmaceutically acceptable was salt. In some embodiments, ADT included bilateral orchiectomy.
いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法の最初の投与前に、タキサンによる治療を受けた。いくつかの実施形態では、タキサンは、ドセタキセルであった。 In some embodiments, the patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (iii) received treatment with a taxane prior to the first dose of combination therapy containing prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; In some embodiments, the taxane was docetaxel.
いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法の最初の投与前に、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）及びタキサン療法（例えば、ドセタキセル）による治療を受けた。いくつかの実施形態では、ＡＤＴは、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストの投与を含んだ。いくつかの実施形態では、ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストは、リプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、又はデガレリクス、又はそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩であった。いくつかの実施形態では、ＡＤＴは、両側精巣摘除術を含んだ。 In some embodiments, the patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (iii) treatment with androgen deprivation therapy (ADT) and taxane therapy (e.g., docetaxel) prior to the first dose of a combination therapy comprising prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; received. In some embodiments, ADT included administration of a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist or antagonist. In some embodiments, the LHRH agonist or antagonist is liptorelin, deslorelin, nafarelin, histrelin, buserelin, goserelin, gonadorelin, leuprorelin, triptorelin, or degarelix, or any pharmaceutically acceptable was salt. In some embodiments, ADT included bilateral orchiectomy.
いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法の最初の投与前に、抗アンドロゲン剤による治療を受けた。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ビカルタミド、ニルタミド、又はフルタミドであった。 In some embodiments, the patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (iii) received treatment with an antiandrogen prior to the first dose of combination therapy comprising prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; In some embodiments, the anti-androgen agent was bicalutamide, nilutamide, or flutamide.
患者が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法の最初の投与前に、１つ以上の他の治療的介入を受けた期間は、数年、数ヶ月、数週間、数日、１日であり得る。いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法の最初の投与前に、３ヶ月以下のアンドロゲン遮断療法を受けた（ドセタキセルを併用せずに受けた場合）。いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法の最初の投与前に、アンドロゲン遮断療法とともに、６周期までのドセタキセルを受けた。 The patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (iii) prednisone, prednisolone, or received one or more other therapeutic interventions prior to the first administration of a combination therapy comprising methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for years, months, weeks, It can be several days, one day. In some embodiments, the patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (iii) received androgen deprivation therapy for ≤ 3 months prior to the first dose of combination therapy comprising prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (without concomitant docetaxel; if received). In some embodiments, the patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (iii) received up to 6 cycles of docetaxel with androgen deprivation therapy prior to the first dose of combination therapy containing prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
１つ以上の他の治療的介入の終了時と、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とを含む併用療法の最初の投与との間の期間は、数年、数ヶ月、数週間、数日、１日、又は２４時間未満であり得る。 (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable and (iii) the first administration of a combination therapy comprising prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be years, months, weeks, It can be several days, one day, or less than 24 hours.
いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの１日以上の投与日に、ＡＤＴによる治療を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、併用療法注に黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストとの同時併用治療を受けるか、又は両側精巣摘除術を受けた。いくつかの実施形態では、ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストは、リプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、又はデガレリクス、又はそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。 In some embodiments, the patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (iii) being treated with ADT on one or more days of administration of prednisone, prednisolone, or methylprednisolone in combination with a pharmaceutically acceptable salt thereof; In some embodiments, the patient receives concurrent treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist or antagonist in combination therapy or undergoes bilateral orchiectomy. In some embodiments, the LHRH agonist or antagonist is liptorelin, deslorelin, nafarelin, histrelin, buserelin, goserelin, gonadorelin, leuprorelin, triptorelin, or degarelix, or any pharmaceutically acceptable is salt.
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される併用療法の投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの投与と比較して、Ｘ線撮影による無増悪生存期間の増加がもたらされる。 In some embodiments, administration of the combination therapy provided herein provides (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone. , or in combination with their pharmaceutically acceptable salts, results in increased radiographic progression-free survival.
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される併用療法の投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの投与と比較して、全生存期間の増加がもたらされる。 In some embodiments, administration of the combination therapy provided herein provides (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone. , or in combination with their pharmaceutically acceptable salts, results in increased overall survival.
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される併用療法の投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの投与と比較して、臨床無増悪生存期間（ｃＰＦＳ）の増加がもたらされる。 In some embodiments, administration of the combination therapy provided herein provides (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone. , or in combination with their pharmaceutically acceptable salts, resulting in increased clinical progression-free survival (cPFS).
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される併用療法の投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの投与と比較して、無去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）生存期間の増加がもたらされる。 In some embodiments, administration of the combination therapy provided herein provides (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone. , or in combination with their pharmaceutically acceptable salts, results in increased castration-resistant prostate cancer (CRPC) survival.
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される併用療法の投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの投与と比較して、無ＰＳＡ増悪期間の増加がもたらされる。 In some embodiments, administration of the combination therapy provided herein provides (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone. , or in combination with their pharmaceutically acceptable salts, resulting in an increased PSA-free period.
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される併用療法の投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの投与と比較して、新たな抗がん治療開始までの期間の増加がもたらされる。 In some embodiments, administration of the combination therapy provided herein provides (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone. , or in combination with their pharmaceutically acceptable salts, resulting in increased time to initiation of new anti-cancer therapy.
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される併用療法の投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの投与と比較して、症状進行までの期間の増加がもたらされる。 In some embodiments, administration of the combination therapy provided herein provides (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone. , or in combination with their pharmaceutically acceptable salts, resulting in increased time to symptom progression.
本発明の様々な態様が以下の番号付き条項に記載される。 Various aspects of the invention are described in the following numbered sections.
条項１．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせを投与することを含む、方法。 Clause 1. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer comprising administering to the patient (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) abiraterone or abiraterone acetate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (iii) a combination of prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
条項２．ＣＤＫ４及び６阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、及びリボシクリブから選択される、条項１に記載の方法。 Clause 2. 2. The method of clause 1, wherein the CDK4 and 6 inhibitor is selected from abemaciclib, palbociclib, and ribociclib.
条項３．ＣＤＫ４及び６阻害剤がアベマシクリブである、条項１に記載の方法。 Article 3. Clause 1. The method of clause 1, wherein the CDK4 and 6 inhibitor is abemaciclib.
条項４．ＣＤＫ４及び６阻害剤がパルボシクリブである、条項１に記載の方法。 Article 4. 2. The method of clause 1, wherein the CDK4 and 6 inhibitor is palbociclib.
条項５．ＣＤＫ４及び６阻害剤がリボシクリブである、条項１に記載の方法。 Article 5. Clause 1. The method of clause 1, wherein the CDK4 and 6 inhibitor is ribociclib.
条項６．アベマシクリブが５０～２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項３に記載の方法。 Clause 6. 4. The method of clause 3, wherein abemaciclib is administered as an oral dose of 50-200 mg twice daily.
条項７．アベマシクリブが５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項３に記載の方法。 Article 7. 4. The method of clause 3, wherein abemaciclib is administered as an oral dose of 50 mg twice daily.
条項８．アベマシクリブが１００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項３に記載の方法。 Article 8. 4. The method of clause 3, wherein abemaciclib is administered as a 100 mg oral dose twice daily.
条項９．アベマシクリブが１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項３に記載の方法。 Article 9. 4. The method of clause 3, wherein abemaciclib is administered as an oral dose of 150 mg twice daily.
条項１０．アベマシクリブが２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項３に記載の方法。 Clause 10. 4. The method of clause 3, wherein abemaciclib is administered as an oral dose of 200 mg twice daily.
条項１１．酢酸アビラテロンが５００ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項１～１０のいずれか一項に記載の方法。 Clause 11. 11. The method of any one of clauses 1-10, wherein abiraterone acetate is administered as an oral dose of 500 mg once daily.
条項１２．酢酸アビラテロンが微粉化された酢酸アビラテロンである、条項１１に記載の方法。 Clause 12. 12. The method of clause 11, wherein the abiraterone acetate is micronized abiraterone acetate.
条項１３．酢酸アビラテロンが１０００ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項１～１０のいずれか一項に記載の方法。 Article 13. 11. The method of any one of clauses 1-10, wherein abiraterone acetate is administered as an oral dose of 1000 mg once daily.
条項１４．プレドニゾン又はプレドニゾロンが５ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項１～１３のいずれか一項に記載の方法。 Article 14. 14. The method of any one of clauses 1-13, wherein the prednisone or prednisolone is administered as a 5 mg oral dose once daily.
条項１５．メチルプレドニゾロンが４ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項１～１３のいずれか一項に記載の方法。 Article 15. 14. The method of any one of clauses 1-13, wherein the methylprednisolone is administered as an oral dose of 4 mg twice daily.
条項１６．アベマシクリブが５０ｍｇの経口用量として２８日サイクルの１～２８日目に１日２回投与される、条項３に記載の方法。 Article 16. 4. The method of clause 3, wherein abemaciclib is administered as a 50 mg oral dose twice daily on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項１７．アベマシクリブが１００ｍｇの経口用量として２８日サイクルの１～２８日目に１日２回投与される、条項３に記載の方法。 Article 17. 4. The method of clause 3, wherein abemaciclib is administered as a 100 mg oral dose twice daily on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項１８．アベマシクリブが１５０ｍｇの経口用量として２８日サイクルの１～２８日目に１日２回投与される、条項３に記載の方法。 Article 18. 4. The method of clause 3, wherein abemaciclib is administered as a 150 mg oral dose twice daily on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項１９．アベマシクリブが２００ｍｇの経口用量として２８日サイクルの１～２８日目に１日２回投与される、条項３に記載の方法。 Article 19. 4. The method of clause 3, wherein abemaciclib is administered as a 200 mg oral dose twice daily on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項２０．酢酸アビラテロンが５００ｍｇの経口用量として２８日サイクルの１～２８日目に１日１回投与される、条項１６～１９のいずれか一項に記載の方法。 Clause 20. 20. The method of any one of clauses 16-19, wherein abiraterone acetate is administered as a 500 mg oral dose once daily on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項２１．酢酸アビラテロンが微粉化された酢酸アビラテロンである、条項２０に記載の方法。 Article 21. 21. The method of clause 20, wherein the abiraterone acetate is micronized abiraterone acetate.
条項２２．酢酸アビラテロンが１０００ｍｇの経口用量として２８日サイクルの１～２８日目に１日１回投与される、条項１６～１９のいずれか一項に記載の方法。 Article 22. 20. The method of any one of clauses 16-19, wherein abiraterone acetate is administered as an oral dose of 1000 mg once daily on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項２３．プレドニゾン又はプレドニゾロンが５ｍｇの経口用量として２８日サイクルの１～２８日目に１日１回投与される、条項１６～２２のいずれか一項に記載の方法。 Article 23. 23. The method of any one of clauses 16-22, wherein the prednisone or prednisolone is administered as a 5 mg oral dose once daily on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項２４．メチルプレドニゾロンが４ｍｇの経口用量として２８日サイクルの１～２８日目に１日２回投与される、条項１６～２２のいずれか一項に記載の方法。 Article 24. 23. The method of any one of clauses 16-22, wherein methylprednisolone is administered as a 4 mg oral dose twice daily on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項２５．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）アベマシクリブと、（ｉｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉｉ）プレドニゾンとの組み合わせを投与することを含む、方法。 Article 25. 1. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer comprising administering to the patient a combination of (i) abemaciclib, (ii) abiraterone acetate, and (iii) prednisone, Method.
条項２６．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）２００ｍｇの経口用量のアベマシクリブを１日２回と、（ｉｉ）１０００ｍｇの経口用量の酢酸アビラテロンを１日１回と、（ｉｉｉ）５ｍｇの経口用量のプレドニゾンを１日１回との組み合わせを投与することを含む、方法。 Article 26. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer comprising administering (i) a 200 mg oral dose of abemaciclib twice daily and (ii) a 1000 mg oral dose of abiraterone acetate. and (iii) a 5 mg oral dose of prednisone once daily in combination.
条項２７．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）２００ｍｇの経口用量のアベマシクリブを２８日サイクルの１～２８日目に１日２回と、（ｉｉ）１０００ｍｇの経口用量の酢酸アビラテロンを２８日サイクルの１～２８日目に１日１回と、（ｉｉｉ）５ｍｇの経口用量のプレドニゾンを２８日サイクルの１～２８日目に１日１回との組み合わせを投与することを含む、方法。 Article 27. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, comprising administering to the patient (i) a 200 mg oral dose of abemaciclib twice daily on days 1-28 of a 28-day cycle; ii) 1000 mg oral dose of abiraterone acetate once daily on days 1-28 of a 28-day cycle and (iii) 5 mg oral dose of prednisone once daily on days 1-28 of a 28-day cycle. A method comprising administering a combination of
条項２８．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）アベマシクリブと、（ｉｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉｉ）プレドニゾロンとの組み合わせを投与することを含む、方法。 Article 28. 1. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer comprising administering to the patient a combination of (i) abemaciclib, (ii) abiraterone acetate, and (iii) prednisolone, Method.
条項２９．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）２００ｍｇの経口用量のアベマシクリブを１日２回と、（ｉｉ）１０００ｍｇの経口用量の酢酸アビラテロンを１日１回と、（ｉｉｉ）５ｍｇの経口用量のプレドニゾロンを１日１回との組み合わせを投与することを含む、方法。 Article 29. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer comprising administering (i) a 200 mg oral dose of abemaciclib twice daily and (ii) a 1000 mg oral dose of abiraterone acetate. and (iii) a 5 mg oral dose of prednisolone once daily in combination.
条項３０．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）２００ｍｇの経口用量のアベマシクリブを２８日サイクルの１～２８日目に１日２回と、（ｉｉ）１０００ｍｇの経口用量の酢酸アビラテロンを２８日サイクルの１～２８日目に１日１回と、（ｉｉｉ）５ｍｇの経口用量のプレドニゾロンを２８日サイクルの１～２８日目に１日１回との組み合わせを投与することを含む、方法。 Clause 30. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, comprising administering to the patient (i) a 200 mg oral dose of abemaciclib twice daily on days 1-28 of a 28-day cycle; ii) 1000 mg oral dose of abiraterone acetate once daily on days 1-28 of a 28-day cycle and (iii) 5 mg oral dose of prednisolone once daily on days 1-28 of a 28-day cycle. A method comprising administering a combination of
条項３１．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）アベマシクリブと、（ｉｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉｉ）メチルプレドニゾロンとの組み合わせを投与することを含む、方法。 Article 31. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer comprising administering to the patient a combination of (i) abemaciclib, (ii) abiraterone acetate, and (iii) methylprednisolone. ,Method.
条項３２．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）２００ｍｇの経口用量のアベマシクリブを１日２回と、（ｉｉ）５００ｍｇの経口用量の微粉化された酢酸アビラテロンを１日１回と、（ｉｉｉ）４ｍｇの経口用量のメチルプレドニゾロンを１日２回との組み合わせを投与することを含む、方法。 Article 32. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer comprising administering (i) a 200 mg oral dose of abemaciclib twice daily and (ii) a 500 mg oral dose of micronized abiraterone acetate once daily and (iii) a 4 mg oral dose of methylprednisolone twice daily.
条項３３．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）２００ｍｇの経口用量のアベマシクリブを２８日サイクルの１～２８日目に１日２回と、（ｉｉ）５００ｍｇの経口用量の微粉化された酢酸アビラテロンを２８日サイクルの１～２８日目に１日１回と、（ｉｉｉ）４ｍｇの経口用量のメチルプレドニゾロンを２８日サイクルの１～２８日目に１日２回との組み合わせを投与することを含む、方法。 Article 33. A method of treating a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, comprising administering to the patient (i) a 200 mg oral dose of abemaciclib twice daily on days 1-28 of a 28-day cycle; ii) a 500 mg oral dose of micronized abiraterone acetate once daily on days 1-28 of a 28-day cycle and (iii) a 4 mg oral dose of methylprednisolone on days 1-28 of a 28-day cycle. twice daily in combination with
条項３４．患者が４以上の骨転移を有する、条項１～３３のいずれか一項に記載の方法。 Article 34. 34. The method of any one of clauses 1-33, wherein the patient has 4 or more bone metastases.
条項３５．患者が１以上の内臓転移を有する、条項１～３４のいずれか一項に記載の方法。 Article 35. 35. The method of any one of clauses 1-34, wherein the patient has one or more visceral metastases.
条項３６．患者が再発性高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する、条項１～３５のいずれか一項に記載の方法。 Article 36. 36. The method of any one of clauses 1-35, wherein the patient has recurrent high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
条項３７．患者が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの最初の投与前に、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）による治療を受けた、条項１～３６のいずれか一項に記載の方法。 Article 37. The patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (iii) prednisone, prednisolone, or the method of any one of clauses 1-36, wherein prior to the first administration of methylprednisolone, or a combination thereof with a pharmaceutically acceptable salt thereof, the subject was treated with androgen deprivation therapy (ADT).
条項３８．ＡＤＴが黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストの投与を含んだ、条項３７に記載の方法。 Article 38. 38. The method of clause 37, wherein ADT comprises administration of a luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonist or antagonist.
条項３９．ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストが、リプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、又はデガレリクス、又はそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩であった、条項３８に記載の方法。 Article 39. the LHRH agonist or antagonist was liptorelin, deslorelin, nafarelin, histrelin, buserelin, goserelin, gonadorelin, leuprorelin, triptorelin, or degarelix, or a pharmaceutically acceptable salt of any of them, Clause 38 The method described in .
条項４０．ＡＤＴが両側精巣摘除術を含んだ、条項３７に記載の方法。 Clause 40. 38. The method of clause 37, wherein ADT comprises bilateral orchidectomy.
条項４１．患者が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの最初の投与前に、タキサンによる治療を受けた、条項１～４０のいずれか一項に記載の方法。 Article 41. The patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (iii) prednisone, prednisolone, 41. The method of any one of clauses 1-40, wherein prior to the first administration of methylprednisolone, or a combination with a pharmaceutically acceptable salt thereof, the patient was treated with a taxane.
条項４２．タキサンがドセタキセルであった、条項４１に記載の方法。 Article 42. 42. The method of clause 41, wherein the taxane was docetaxel.
条項４３．患者が新規高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する、条項１～３５のいずれか一項に記載の方法。 Article 43. 36. The method of any one of clauses 1-35, wherein the patient has de novo high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
条項４４．患者が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との組み合わせの１日以上の投与日に、ＡＤＴによる治療を受ける、条項１～４３のいずれか一項に記載の方法。 Article 44. The patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (iii) prednisone, prednisolone, or receiving treatment with ADT on one or more days of administration of methylprednisolone, or a combination thereof with a pharmaceutically acceptable salt thereof.
条項４５．ＡＤＴが黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストの投与を含む、条項４４に記載の方法。 Article 45. 45. The method of clause 44, wherein ADT comprises administration of a luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonist or antagonist.
条項４６．ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストが、リプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、又はデガレリクス、又はそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、条項４５に記載の方法。 Article 46. Clause 45, wherein the LHRH agonist or antagonist is liptorelin, deslorelin, nafarelin, histrelin, buserelin, goserelin, gonadorelin, leuprorelin, triptorelin, or degarelix, or a pharmaceutically acceptable salt of any of them. described method.
条項４７．組み合わせの投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、Ｘ線撮影による無増悪生存期間の増加がもたらされる、条項１～４６のいずれか一項に記載の方法。 Article 47. By administration of a combination, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination alone 47. The method of any one of clauses 1-46, which results in an increase in radiographic progression-free survival compared to administration of
条項４８．組み合わせの投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、全生存期間の増加がもたらされる、条項１～４７のいずれか一項に記載の方法。 Article 48. By administration of a combination, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination alone Clause 48. The method of any one of clauses 1-47, which results in increased overall survival compared to administration of
条項４９．組み合わせの投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、臨床無増悪生存期間（ｃＰＦＳ）の増加がもたらされる、条項１～４８のいずれか一項に記載の方法。 Article 49. By administration of a combination, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination alone 49. The method of any one of clauses 1-48, which results in increased clinical progression-free survival (cPFS) compared to administration of
条項５０．組み合わせの投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、無去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）生存期間の増加がもたらされる、条項１～４９のいずれか一項に記載の方法。 Clause 50. By administration of a combination, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination alone 50. The method of any one of clauses 1-49, which results in increased castration-resistant prostate cancer (CRPC) survival compared to administration of
条項５１．組み合わせの投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、無ＰＳＡ増悪期間の増加がもたらされる、条項１～５０のいずれか一項に記載の方法。 Article 51. By administration of a combination, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination alone 51. The method of any one of clauses 1-50, which results in an increased PSA-free period compared to administration of
条項５２．組み合わせの投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、新たな抗がん治療開始までの期間の増加がもたらされる、条項１～５１のいずれか一項に記載の方法。 Article 52. By administration of a combination, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination alone 52. The method of any one of clauses 1-51, which results in increased time to initiation of new anti-cancer therapy compared to administration of
条項５３．組み合わせの投与により、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、症状進行までの期間の増加がもたらされる、条項１～５２のいずれか一項に記載の方法。 Article 53. By administration of a combination, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination alone 53. The method of any one of clauses 1-52, which results in increased time to symptom progression compared to administration of
条項５４．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療における、（ｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は順次に組み合わせて使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。 Article 54. (i) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or their A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination simultaneously, separately or sequentially with a pharmaceutically acceptable salt.
条項５５．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療における、（ｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は順次に組み合わせて使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。 Article 55. (i) abiraterone acetate and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, simultaneously and separately, in the treatment of a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, or a CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination sequentially.
条項５６．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療における、（ｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉ）プレドニゾンと同時に、別個に、又は順次に組み合わせて使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。 Article 56. CDK4 and 6 inhibitors or pharmaceuticals thereof for use in combination with (i) abiraterone acetate and (ii) prednisone simultaneously, separately or sequentially in the treatment of patients with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer acceptable salt.
条項５７．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療における、（ｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉ）プレドニゾロンと同時に、別個に、又は順次に組み合わせて使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。 Article 57. CDK4 and 6 inhibitors or pharmaceuticals thereof for use in combination with (i) abiraterone acetate and (ii) prednisolone simultaneously, separately or sequentially in the treatment of patients with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer acceptable salt.
条項５８．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療における、（ｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉ）メチルプレドニゾロンと同時に、別個に、又は順次に組み合わせて使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。 Article 58. A CDK4 and 6 inhibitor or thereof for use in combination with (i) abiraterone acetate and (ii) methylprednisolone simultaneously, separately or sequentially in the treatment of patients with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer pharmaceutically acceptable salts.
条項５９．ＣＤＫ４及び６阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、及びリボシクリブから選択される、条項５４～５８のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。 Article 59. 59. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of clauses 54 to 58, wherein the CDK4 and 6 inhibitor is selected from abemaciclib, palbociclib and ribociclib.
条項６０．ＣＤＫ４及び６阻害剤がアベマシクリブである、条項５９に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。 Article 60. 59. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 59, wherein the CDK4 and 6 inhibitor is abemaciclib.
条項６１．ＣＤＫ４及び６阻害剤がパルボシクリブである、条項５９に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。 Article 61. 59. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 59, wherein the CDK4 and 6 inhibitor is palbociclib.
条項６２．ＣＤＫ４及び６阻害剤がリボシクリブである、条項５９に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。 Article 62. 59. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 59, wherein the CDK4 and 6 inhibitor is ribociclib.
条項６３．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療における、（ｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉ）プレドニゾンと同時に、別個に、又は順次に組み合わせて使用するためのアベマシクリブ。 Article 63. Abemaciclib for simultaneous, separate or sequential use in combination with (i) abiraterone acetate and (ii) prednisone in the treatment of patients with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
条項６４．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療における、（ｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉ）プレドニゾロンと同時に、別個に、又は順次に組み合わせて使用するためのアベマシクリブ。 Article 64. Abemaciclib for simultaneous, separate or sequential use in combination with (i) abiraterone acetate and (ii) prednisolone in the treatment of patients with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
条項６５．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療における、（ｉ）酢酸アビラテロンと、（ｉｉ）メチルプレドニゾロンと同時に、別個に、又は順次に組み合わせて使用するためのアベマシクリブ。 Article 65. Abemaciclib for use in combination, simultaneously, separately or sequentially, with (i) abiraterone acetate and (ii) methylprednisolone in the treatment of patients with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
条項６６．アベマシクリブが５０～２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項６０に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６３～６５のいずれか一項に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Article 66. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 60, or any one of clauses 63-65, wherein abemaciclib is administered as an oral dose of 50-200 mg twice daily. abemaciclib for use as described in Section 1.
条項６７．アベマシクリブが５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項６０に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６３～６５のいずれか一項に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Article 67. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 60, wherein abemaciclib is administered as a 50 mg oral dose twice daily, or according to any one of clauses 63-65 abemaciclib for the described use.
条項６８．アベマシクリブが１００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項６０に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６３～６５のいずれか一項に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Article 68. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 60, wherein abemaciclib is administered as a 100 mg oral dose twice daily, or according to any one of clauses 63-65 abemaciclib for the described use.
条項６９．アベマシクリブが１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項６０に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６３～６５のいずれか一項に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Article 69. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 60, wherein abemaciclib is administered as an oral dose of 150 mg twice daily, or according to any one of clauses 63-65 abemaciclib for the described use.
条項７０．アベマシクリブが２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項６０に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６３～６５のいずれか一項に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Clause 70. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 60, wherein abemaciclib is administered as an oral dose of 200 mg twice daily, or according to any one of clauses 63-65 abemaciclib for the described use.
条項７１．酢酸アビラテロンが５００ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項５５～６２のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６３～７０のいずれか一項に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Article 71. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of clauses 55 to 62, or clause 63, wherein abiraterone acetate is administered as an oral dose of 500 mg once daily. Abemaciclib for use according to any one of claims 1-70.
条項７２．酢酸アビラテロンが２８日サイクルの１～２８日目に投与される、条項７１に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 72. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to clause 71, wherein abiraterone acetate is administered on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項７３．酢酸アビラテロンが１０００ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項５５～６２のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６３～７０のいずれか一項に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Article 73. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of clauses 55 to 62, or clause 63, wherein abiraterone acetate is administered as an oral dose of 1000 mg once daily. Abemaciclib for use according to any one of claims 1-70.
条項７４．酢酸アビラテロンが２８日サイクルの１～２８日目に投与される、条項７３に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 74. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to clause 73, wherein abiraterone acetate is administered on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項７５．酢酸アビラテロンが微粉化された酢酸アビラテロンとして投与される、条項７１～７４のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 75. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to any one of clauses 71 to 74, wherein the abiraterone acetate is administered as micronized abiraterone acetate.
条項７６．プレドニゾンが５ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項５６に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６３に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Article 76. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 56, or abemaciclib for use according to clause 63, wherein prednisone is administered as a 5 mg oral dose once daily. .
条項７７．プレドニゾンが２８日サイクルの１～２８日目に投与される、７６に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 77. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to 76, wherein prednisone is administered on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項７８．プレドニゾロンが５ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項５７に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６４に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Article 78. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 57, or abemaciclib for use according to clause 64, wherein prednisolone is administered as a 5 mg oral dose once daily. .
条項７９．プレドニゾロンが２８日サイクルの１～２８日目に投与される、７８に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 79. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to 78, wherein prednisolone is administered on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項８０．メチルプレドニゾロンが４ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項５８に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項６５に記載の使用するためのアベマシクリブ。 Article 80. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 58, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to clause 65, wherein methylprednisolone is administered as a 4 mg oral dose twice daily Abemashik rib.
条項８１．メチルプレドニゾロンが２８日サイクルの１～２８日目に投与される、条項８０に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 81. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to clause 80, wherein methylprednisolone is administered on days 1-28 of a 28-day cycle.
条項８２．患者が４以上の骨転移を有する、条項５４～８１のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 82. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to any one of clauses 54-81, wherein the patient has 4 or more bone metastases.
条項８３．患者が１以上の内臓転移を有する、条項５４～８２のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 83. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to any one of clauses 54-82, wherein the patient has one or more visceral metastases.
条項８４．患者が再発性高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する、条項５４～８３のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 84. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to any one of clauses 54-83, wherein the patient has recurrent high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
条項８５．患者が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との同時、別個、又は順次組み合わせの最初の投与前に、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）による治療を受けた、条項５４～８４のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又は使用するためのアベマシクリブ。 Article 85. The patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (iii) prednisone, prednisolone, or treated with androgen deprivation therapy (ADT) prior to the first administration of concurrent, separate, or sequential combination with methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any one of clauses 54-84 A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use or abemaciclib for use as described above.
条項８６．ＡＤＴが黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストの投与を含んだ、条項８５に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 86. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to clause 85, wherein the ADT comprises administration of a luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonist or antagonist.
条項８７．ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストが、リプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、又はデガレリクス、又はそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩であった、条項８６に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 87. the LHRH agonist or antagonist was liptorelin, deslorelin, nafarelin, histrelin, buserelin, goserelin, gonadorelin, leuprorelin, triptorelin, or degarelix, or a pharmaceutically acceptable salt of any of them, Clause 86 A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use as described in .
条項８８．ＡＤＴが両側精巣摘除術を含んだ、条項８５に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 88. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to clause 85, wherein the ADT comprises bilateral orchiectomy.
条項８９．患者が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との同時、別個、又は順次組み合わせの最初の投与の前に、タキサンによる治療を受けた、条項５４～８８のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 89. The patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (iii) prednisone, prednisolone, or 89. Use according to any one of clauses 54-88, having been treated with a taxane prior to the first administration of simultaneous, separate or sequential combination with methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, CDK4 and 6 inhibitors or pharmaceutically acceptable salts thereof or abemaciclib for
条項９０．タキサンがドセタキセルであった、条項８９に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 90. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to clause 89, wherein the taxane was docetaxel.
条項９１．患者が新規高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する、条項５４～８３のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 91. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to any one of clauses 54-83, wherein the patient has new high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
条項９２．患者が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩との同時、別個、又は順次組み合わせの１日以上の投与日に、ＡＤＴによる治療を受ける、条項５４～９１のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 92. The patient is administered (i) a CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (iii) prednisone, prednisolone, or 92. Use according to any one of clauses 54-91 being treated with ADT on one or more days of simultaneous, separate or sequential administration with methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. CDK4 and 6 inhibitors or pharmaceutically acceptable salts thereof or abemaciclib for
条項９３．ＡＤＴが黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストの投与を含む、条項９２に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 93. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for use according to clause 92, wherein the ADT comprises administration of a luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonist or antagonist.
条項９４．ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストが、リプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、又はデガレリクス、又はそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、条項９３に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 94. clause 93, wherein the LHRH agonist or antagonist is liptorelin, deslorelin, nafarelin, histrelin, buserelin, goserelin, gonadorelin, leuprorelin, triptorelin, or degarelix, or a pharmaceutically acceptable salt of any of them A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or abemaciclib for the uses described.
条項９５．治療により、（ｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、Ｘ線撮影による無増悪生存期間の増加がもたらされる、条項５４～９４のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 95. The treatment is administration of a combination of (i) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone. a CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of clauses 54 to 94, which results in increased radiographic progression-free survival compared to Abemashik rib.
条項９６．治療により、（ｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、全生存期間の増加がもたらされる、条項５４～９５のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 96. The treatment is administration of a combination of (i) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone. A CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or abemaciclib for use according to any one of clauses 54-95, which results in an increase in overall survival compared to.
条項９７．治療により、（ｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、臨床無増悪生存期間（ｃＰＦＳ）の増加がもたらされる、条項５４～９６のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 97. The treatment is administration of a combination of (i) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone. A CDK4 and 6 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of clauses 54 to 96 that results in increased clinical progression-free survival (cPFS) compared to Abemashik rib.
条項９８．治療により、（ｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、無去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）生存期間の増加がもたらされる、条項５４～９７のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 98. The treatment is administration of a combination of (i) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone. CDK4 and 6 inhibitor for use according to any one of clauses 54 to 97, or pharmaceutically acceptable thereof, resulting in increased castration-resistant prostate cancer (CRPC) survival compared to salt or abemaciclib.
条項９９．治療により、（ｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、無ＰＳＡ増悪期間の増加がもたらされる、条項５４～９８のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Article 99. The treatment is administration of a combination of (i) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone. A CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or abemaciclib for use according to any one of clauses 54-98, which results in increased PSA-free duration compared to .
条項１００．治療により、（ｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、新たな抗がん治療開始までの期間の増加がもたらされる、条項５４～９９のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Clause 100. The treatment is administration of a combination of (i) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone. CDK4 and 6 inhibitor for use according to any one of clauses 54 to 99, or a pharmaceutically acceptable thereof, which results in increased time to initiation of new anti-cancer therapy compared to salt or abemaciclib.
条項１０１．治療により、（ｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩とのみの組み合わせの投与と比較して、症状進行までの期間の増加がもたらされる、条項５４～１００のいずれか一項に記載の使用するためのＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ。 Clause 101. The treatment is administration of a combination of (i) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone. A CDK4 and 6 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or abemaciclib for use according to any one of clauses 54 to 100, which results in an increased time to symptom progression compared to.
条項１０２．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する患者の治療用の薬剤の製造におけるＣＤＫ４及び６阻害剤の使用であって、薬剤が、（ｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は順次に組み合わせて投与される予定である、使用。 Clause 102. Use of a CDK4 and 6 inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of a patient with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, wherein the medicament comprises (i) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable and (ii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which will be administered in combination simultaneously, separately or sequentially.
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有するか、又は高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんと診断された成人男性を指す。 As used herein, the term "patient" refers to an adult male who has or has been diagnosed with high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
本明細書で使用される場合、「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖を特徴とする患者における生理学的状態を指すか、又はそれを説明する。 As used herein, the terms "cancer" and "cancerous" refer to or describe the physiological condition in patients that is typically characterized by unregulated cell growth. .
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療中の患者に効果的な応答を提供する、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブなど）、又はその薬学的に許容される塩の量又は用量、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩の量又は用量、及び（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩の量又は用量を指す。 As used herein, the term "effective amount" refers to (i) a CDK4 and 6 inhibitor (such as abemaciclib, palbociclib, or ribociclib) that provides an effective response to the patient being treated; or an amount or dose of a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) an amount or dose of abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or It refers to the amount or dose of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本明細書で使用される場合、薬剤の組み合わせによる治療に対する患者の「効果的な応答」又はその治療への患者の「応答性」という用語は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、又はリボシクリブなど）、又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）アビラテロン又は酢酸アビラテロン、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び（ｉｉｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容される塩の投与時に患者に付与される臨床的有用性又は治療的有用性を指す。例えば、効果的な応答の尺度には、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（例えば、治験責任医師による評価又は盲検独立判定（ＢＩＣＲ）に基づく）、全生存期間（ＯＳ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、臨床的有用率（ＣＢＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、安全性、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、薬物動態（ＰＫ）、又は完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、若しくは安定疾患（ＳＤ）を含み得る最良総合効果（ＢＯＲ）のうちのいずれか１つ以上が含まれ得るが、これらに限定されない。したがって、効果的な応答は、疾患又は疾患に関連する臨床症状の治癒、排除、又は改善に限定されない。 As used herein, the term "effective response" of a patient to treatment with a combination of agents or "responsiveness" of a patient to that treatment includes (i) a CDK4 and 6 inhibitor (e.g., abemaciclib) , palbociclib, or ribociclib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) abiraterone or abiraterone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) prednisone, prednisolone, or methylprednisolone, or Refers to the clinical or therapeutic benefit conferred on a patient upon administration of pharmaceutically acceptable salts thereof. For example, measures of effective response include progression-free survival (PFS) (e.g., based on investigator-assessed or blinded independent review (BICR)), overall survival (OS), objective response rate ( ORR), clinical benefit rate (CBR), disease control rate (DCR), duration of response (DoR), safety, patient-reported outcome (PRO), pharmacokinetics (PK), or complete response (CR), partial response ( PR), or best overall response (BOR), which may include stable disease (SD). Thus, an effective response is not limited to curing, eliminating, or ameliorating the disease or clinical symptoms associated with the disease.
本明細書で使用される場合、「Ｘ線撮影による無増悪生存期間」（ｒＰＦＳ）という用語は、試験における無作為化日から、固形がん奏効評価基準バージョン１．１（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）［（ＲＥＣＩＳＴ １．１）Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ，Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ，Ｂｏｇａｅｒｔｓ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００９，４５（２）：２２８－２４７）］に従う軟部組織における治験責任医師によって評価されたＸ線撮影による疾患進行若しくは適合された前立腺がん臨床検査ワーキンググループ３（ａｄａｐｔｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ３）［（ＰＣＷＧ３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３４，ｎｏ．１２（Ａｐｒｉｌ ２０，２０１６）１４０２－１４１８］に従う骨疾患が最初に確認された日又は何らかの原因により死亡した日のいずれか早い方までの期間を指す。 As used herein, the term "radiographic progression-free survival" (rPFS) is defined as Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 from the date of randomization in the study. Tumors version 1.1) [(RECIST 1.1) Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid days: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009, 45(2):228-247)], radiographically assessed disease progression in soft tissue or adapted prostate cancer clinical trials Working Group 3 ) [(PCWG3) Journal of Clinical Oncology 34, no. 12 (April 20, 2016) 1402-1418] or the date of death from any cause, whichever comes first.
本明細書で使用される場合、「全生存期間」（ＯＳ）という用語は、試験における無作為化日から、何らかの原因により死亡した日までの期間を指す。 As used herein, the term "overall survival" (OS) refers to the time from the date of randomization in the study to the date of death from any cause.
本明細書で使用される場合、「臨床無増悪生存期間」（ｃＰＦＳ）という用語は、試験における無作為化日から、治験責任医師によって評価されたＸ線撮影による疾患進行が最初に確認された日、症状進行が最初に確認された日、又は何らかの原因により死亡した日のいずれか早い方までの期間を指す。 As used herein, the term "clinical progression-free survival" (cPFS) is defined as the first documented radiographic disease progression assessed by the investigator from the date of randomization in the study Days, date of first evidence of symptom progression, or date of death from any cause, whichever is earlier.
本明細書で使用される場合、「無去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）生存期間」という用語は、試験における無作為化日から、ＰＳＡ進行（血清テストステロン５０ｎｇ／ｄＬ以下（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ以下））、治験責任医師によって評価されたＸ線撮影による進行（血清テストステロン５０ｎｇ／ｄＬ以下（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ以下））のうちのいずれかによって示される去勢抵抗が最初に確認された日、又は何らかの原因により死亡した日のいずれか早い方までの期間を指す。 As used herein, the term “castration-resistant prostate cancer (CRPC) survival” is defined as PSA progression (serum testosterone 50 ng/dL or less (1.73 nmol/L) from the date of randomization in the study. below)), the date of first confirmed castration resistance as indicated by either Investigator-assessed radiographic progression (serum testosterone ≤ 50 ng/dL (≤ 1.73 nmol/L)), or the date of death due to any cause, whichever comes first.
本明細書で使用される場合、「症状進行までの期間」という用語は、試験における無作為化日から、がん関連症候性骨折、骨手術、若しくは骨への放射線照射、又は脊髄圧迫として定義される症候性骨関連事象（ＳＳＥ）；新たな全身抗がん治療の開始を必要とする疾患関連症状の疼痛進行若しくは悪化；又は外科的介入若しくは放射線療法を必要とする局所領域腫瘍進行による臨床的に有意な症状の発症のうちのいずれかのいずれか早い方までの期間を指す。 As used herein, the term "time to symptom progression" is defined as cancer-related symptomatic fracture, bone surgery, or radiation to the bone, or spinal cord compression from the date of randomization in the study. symptomatic skeletal-related events (SSE) reported; pain progression or worsening of disease-related symptoms requiring initiation of new systemic anticancer therapy; refers to the period up to the onset of any of the significantly significant symptoms, whichever comes first.
本明細書で使用される場合、「ＰＳＡ増悪（進行）（までの）期間」という用語は、試験における無作為化日から、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）増悪が最初に観察された日までの期間を指す。ＰＳＡ増悪は、３週間以上後に得られた第２の値によって確認される、最下点（又は試験においてベースラインが最も低い場合、ベースライン値）を超える２５％以上の増加及び２ｎｇ／ｍＬ以上の絶対的増加として定義される。ベースラインから１２週間以内のいずれのベースライン後のＰＳＡ測定値も、ＰＳＡ増悪を決定する際に無視される。 As used herein, the term "time to PSA progression (progression)" is the time period from the date of randomization in the study to the date of first observed prostate-specific antigen (PSA) progression. point to PSA progression is ≥25% increase over nadir (or baseline value if baseline is lowest in study) and ≥2 ng/mL as confirmed by a second value obtained after ≥3 weeks defined as the absolute increase in Any post-baseline PSA measurement within 12 weeks from baseline will be disregarded in determining PSA progression.
本明細書で使用される場合、「新たな抗がん治療開始までの期間」という用語は、試験における無作為化日から、新たな抗がん治療を最初に開始する日までの期間を指す。 As used herein, the term "time to new anticancer therapy" refers to the time period from the date of randomization in the trial to the date of first initiation of new anticancer therapy. .
本明細書で使用される場合、「進行性」又は「転移性」という用語は、元のがん組織の部位ではない身体の１つ以上の部分に転移したがんを意味する。 As used herein, the terms "advanced" or "metastatic" refer to cancer that has spread to one or more parts of the body other than the site of the original cancerous tissue.
本明細書で使用される場合、「治療すること」又は「治療」という用語は、患者への薬物（複数可）の投与を意味する。これらの用語は、疾患の減退、抑制、軽減、食い止め、若しくは改善に関連して使用することもでき、又は疾患進行の生物学的兆候の発症を遅延させるために使用することもできる。 As used herein, the terms "treating" or "treatment" refer to administration of drug(s) to a patient. These terms can also be used in connection with reducing, inhibiting, alleviating, arresting, or ameliorating a disease, or can be used to delay the onset of biological manifestations of disease progression.
本明細書で使用される場合、「高リスク」という用語は、４以上の骨転移又は１以上の内臓転移の存在を指す。 As used herein, the term "high risk" refers to the presence of 4 or more bone metastases or 1 or more visceral metastases.
本明細書で使用される場合、「骨転移」という用語は、骨（例えば、肋骨、骨盤、又は脊椎）に転移したがんを指し、ここで、転移は原発がん部位（例えば、前立腺）に由来するものである。 As used herein, the term "bone metastasis" refers to cancer that has spread to bone (e.g., ribs, pelvis, or spine), where metastasis to the primary cancer site (e.g., prostate). It is derived from
本明細書で使用される場合、「内臓転移」という用語は、内臓（例えば、心臓、肺、肝臓、膵臓、腸）又は体腔（例えば、胸膜、腹膜）に転移したがんを指し、ここで、転移は原発がん部位（例えば、前立腺）に由来するものである。 As used herein, the term "visceral metastases" refers to cancers that have spread to internal organs (e.g., heart, lung, liver, pancreas, intestine) or body cavities (e.g., pleura, peritoneum), where , the metastasis originates from a primary cancer site (eg prostate).
本明細書で使用される場合、「新規転移性ホルモン感受性前立腺がん」という用語は、初期診断時の転移性ホルモン感受性前立腺がんを指す。 As used herein, the term "novel metastatic hormone-sensitive prostate cancer" refers to metastatic hormone-sensitive prostate cancer at initial diagnosis.
本明細書で使用される場合、「再発性転移性ホルモン感受性前立腺がん」又は「再発転移性ホルモン感受性前立腺がん」という用語は、初期治療後に再発及び転移した前立腺がんを指す。 As used herein, the terms "recurrent metastatic hormone-sensitive prostate cancer" or "recurrent metastatic hormone-sensitive prostate cancer" refer to prostate cancer that has recurred and metastasized after initial treatment.
以下の実施例は、単に本開示の様々な態様及び実施形態を例証する役目を果たすものであり、本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。 The following examples merely serve to illustrate various aspects and embodiments of the disclosure and should not be considered as limiting the scope of the disclosure.
実施例１．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺がんを有する男性におけるアビラテロン＋プレドニゾンと組み合わせたアベマシクリブの無作為化二重盲検プラセボ対照試験（「試験」）
以下に詳述するように、高リスクｍＨＳＰＣを有する患者における酢酸アビラテロン＋プレドニゾンにアベマシクリブを追加した際の安全性及び有効性を評価するための臨床試験を、多施設多国籍無作為化二重盲検プラセボ対照第３相試験として行う。およそ９００名の参加者を１：１の比率で無作為化する。
Example 1. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Abemaciclib in Combination with Abiraterone + Prednisone in Men With High-Risk Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (the "Study")
As detailed below, a multicenter, multinational, randomized, double-blind clinical trial was conducted to evaluate the safety and efficacy of adding abemaciclib to abiraterone acetate plus prednisone in patients with high-risk mHSPC. It will be conducted as a placebo-controlled Phase 3 study. Approximately 900 participants will be randomized in a 1:1 ratio.
この試験では、転移性ホルモン感受性前立腺がん（ｍＨＳＰＣ）と称される状態である、身体の他の部分に転移し、かつテストステロンを低下させる治療に応答することが期待される前立腺がんを有する参加者を登録する。加えて、参加者は、以下の２つの高リスク特徴のうち少なくとも１つを有しなければならない。
・４つ以上の病変の所見のある骨に転移した疾患
・身体の柔らかい内臓（例えば、肺、肝臓、及び消化器系臓器）である内臓に転移した疾患
In this trial, men with prostate cancer that has spread to other parts of the body and is expected to respond to testosterone-lowering treatments, a condition called metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) Register participants. Additionally, participants must have at least one of the following two high-risk characteristics:
Disease that has metastasized to bones with evidence of 4 or more lesions. Disease that has metastasized to internal organs that are soft internal organs of the body (e.g., lungs, liver, and digestive organs).
参加者は、無作為化の前にＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストを用いたＡＤＴを開始していたか、又は両側精巣摘除術を受けていなければならない。無作為化の前のＡＤＴは３ヶ月まで、第一世代抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド）とともに、又は伴わないで認められる。 Participants must have started ADT with an LHRH agonist or antagonist or have undergone bilateral orchiectomy prior to randomization. ADT prior to randomization is permitted with or without first-generation antiandrogens (eg, bicalutamide) for up to 3 months.
両側精巣摘除術を受けていない参加者は、本試験を通じてＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストを用いた基礎ＡＤＴを継続する必要がある。 Participants who have not undergone bilateral orchiectomy are required to continue basal ADT with an LHRH agonist or antagonist throughout the study.
肺炎症、心不整脈、臨床的に有意な心血管疾患、コントロール不良高血圧、慢性肝疾患、副腎機能障害、又は活動性全身感染症を含むが、これらに限定されない病状により、本試験への参加が不可能になる場合がある。 Any medical condition that precludes participation in this study, including, but not limited to, pulmonary inflammation, cardiac arrhythmia, clinically significant cardiovascular disease, uncontrolled hypertension, chronic liver disease, adrenal insufficiency, or active systemic infection. It may become impossible.
適格基準の完全なリストを以下に提供する。 A complete list of eligibility criteria is provided below.
治療群：
アビラテロン及びプレドニゾン（又はプレドニゾロン）：
Treatment arm:
Abiraterone and prednisone (or prednisolone):
全ての参加者は、ｍＨＳＰＣ集団に推奨される標準の用法用量に従って、酢酸アビラテロン１０００ｍｇの１日１回の経口投与及びプレドニゾン５ｍｇの１日１回の経口投与を含む治療を受ける。局所アビラテロン処方情報に従って、又はプレドニゾンが市販されていない場合、プレドニゾロンをプレドニゾンの代わりに使用してもよい。 All participants will receive treatment including abiraterone acetate 1000 mg orally once daily and prednisone 5 mg orally once daily according to the standard dosage recommended for the mHSPC population. Prednisone may be used in place of prednisone according to topical abiraterone prescribing information or if prednisone is not available over the counter.
盲検治験薬：
・実験群：アベマシクリブ２００ｍｇを１日２回経口投与
・対照群：プラセボ２００ｍｇを１日２回経口投与
Blinded study drug:
・ Experimental group: 200 mg of abemaciclib orally administered twice daily ・ Control group: 200 mg of placebo orally administered twice daily
酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアベマシクリブ／プラセボを、無作為化後７日以内に開始し、疾患進行、許容できない毒性、又は他の中止基準が満たされるまで、２８日サイクルの１日目から２８日目まで投与する。 Abiraterone acetate, prednisone, and abemaciclib/placebo starting within 7 days after randomization and on Days 1 through 28 of 28-day cycles until disease progression, unacceptable toxicity, or other discontinuation criteria are met up to
両側精巣摘除術を受けていない参加者は、本試験を通じて黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストを用いた基礎ＡＤＴを継続する必要がある。 Participants who have not undergone bilateral orchiectomy are required to continue basal ADT with a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist or antagonist throughout the study.
層別化：
無作為化を以下の要因に従って層別化する。
・新規転移性前立腺がん（初期診断時の転移性疾患）（はい又はいいえ）
・内臓転移（はい又はいいえ）
Stratification:
Randomization will be stratified according to the following factors:
New metastatic prostate cancer (metastatic disease at initial diagnosis) (yes or no)
- Visceral metastases (yes or no)
これらの層別化基準が重要な予後因子及び／又は試験結果にバイアスをかける可能性のある不均衡を表すため、これらの層別化基準を選択した。 These stratification criteria were chosen because they represent important prognostic factors and/or imbalances that could bias study results.
主要評価項目：
本試験の主要評価項目は、治験責任医師によって評価されたＸ線撮影による無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）又は何らかの原因による死亡のいずれか早い方である。
Primary endpoint:
The primary endpoint of the study is investigator-assessed radiographic progression-free survival (rPFS) or death from any cause, whichever comes first.
参加者を安全性について本試験を通じてモニタリングし、活動スケジュールに概説される手順を行う。 Participants will be monitored throughout the study for safety and perform the procedures outlined in the Activity Schedule.
治験薬を中止する全ての参加者は短期及び長期のフォローアップ期間に入り、活動スケジュールに示される手順を行うが、但し、フォローアップに失敗した場合、参加者が同意を撤回した場合、又は死亡した場合を除く。 All participants who discontinue study drug will enter short- and long-term follow-up periods and follow the procedures indicated in the activity schedule, unless follow-up is unsuccessful, the participant withdraws consent, or dies. except when
加えて、Ｘ線撮影による進行が確認される前に治療を中止した参加者は、Ｘ線撮影による進行が確認されるまで定期的な疾患評価を継続し、これらの参加者を症状進行の発展について追跡する。 In addition, participants who discontinued treatment before radiographic progression were continued with periodic disease assessments until radiographic progression was confirmed, and these participants were screened for the development of symptom progression. track about.
Ｘ線撮影による進行の確認により治療を中止した参加者を、症状進行の発展について追跡する。 Participants who discontinue treatment due to radiographic confirmation of progression will be followed for the development of symptom progression.
全ての患者を生存期間について追跡する。 All patients will be followed for survival.
治験責任医師によって評価されたＸ線撮影による疾患進行又は死亡によるｒＰＦＳの主要評価項目に加えて、ＢＩＣＲによるｒＰＦＳを評価する。放射線医学中央ベンダー（ｃｅｎｔｒａｌ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ｖｅｎｄｏｒ）は、ＢＩＣＲレビュー用の画像を収集し、保存する。有効性副次的評価項目には、臨床無増悪生存期間（ｃＰＦＳ）、無去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）生存期間、ＰＳＡ進行までの期間、新たな抗がん治療開始までの期間、症状進行までの期間、及び全生存期間（ＯＳ）が含まれる。
組み入れ基準：
１．書面による同意書を提供し、試験手順に従う意思と能力のある成人男性（地方条例に従う１８歳以上の成年）。
２．組織学的に確認された優位型前立腺腺がん。高分化神経内分泌がん、小細胞又は大細胞神経内分泌がん、肉腫様、及びカルチノイド腫瘍は除外する。
３．高リスク転移性ホルモン感受性前立腺癌は従来のイメージングでドキュメントされた。高リスクは以下に定義される：
・骨スキャンによる４以上の骨転移
及び／又は
・ＣＴ若しくはＭＲＩによる１以上の内臓転移（例えば、肝臓、肺、副腎）。局所浸潤（例えば、膀胱）又はリンパ節転移を内臓転移とはみなさない。唯一の疾患部位として以前に放射線照射を受けた内臓病変は、その後にその部位にＸ線撮影による（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ）進行があったという条件で高リスク転移性疾患基準に合うことができる。
４．参加者は無作為化前にＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストを用いたＡＤＴ、又は両側精巣摘除術を開始していなければならない。
・無作為化前のＡＤＴは３ヶ月まで、第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド）を伴う又は伴わないで認められる。ＡＤＴの開始はＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストが投与された最初の日又は去勢手術の日である。
・ＬＨＲＨアゴニストを受ける参加者は、第一世代抗アンドロゲン剤を周期１の１日目の後２週間まで継続することが認められており、周期１の１日目の後の他のすべての使用は禁止されている。
・両側精巣摘除術を受けていない参加者は、本試験を通じてＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストを継続しなければならない。
５．骨転移の管理のために骨修飾薬（例えば、ビスホスフォネート又はデノスマブ）の投与を受けている患者の場合、無作為化前の少なくとも４週間にわたって用量が安定していなければならない。これは骨粗鬆症の投薬を受けている患者には該当しない。
６．以下に定義されるように、適切な臓器機能を有する：
略語：ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ、ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、Ｇ－ＣＳＦ＝顆粒球コロニー刺激因子、ＬＶＥＦ＝左心室駆出率、ＵＬＮ＝正常上限。
７．スクリーニング時の０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
８．妊娠可能な女性パートナーを有する参加者は、本試験中及び治療薬の最終投与後少なくとも３週間にわたって別の有効な避妊方法とともにコンドームを用いることに合意しなければならない。
Inclusion Criteria:
1. Adult males (18 years of age or older according to local regulations) willing and able to provide written informed consent and to comply with the study procedures.
2. Histologically confirmed predominant prostatic adenocarcinoma. Exclude well-differentiated neuroendocrine carcinomas, small or large cell neuroendocrine carcinomas, sarcomatoid, and carcinoid tumors.
3. High-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer was documented with conventional imaging. High risk is defined as:
• 4 or more bone metastases by bone scan and/or • 1 or more visceral metastases (eg liver, lung, adrenal) by CT or MRI. Local invasion (eg, bladder) or lymph node metastasis are not considered visceral metastases. Visceral lesions that have been previously irradiated as the sole site of disease can meet high-risk metastatic disease criteria provided that there has been subsequent radiographic progression to the site.
4. Participants must have initiated ADT with an LHRH agonist/antagonist or bilateral orchiectomy prior to randomization.
• ADT up to 3 months prior to randomization is permitted with or without first-generation antiandrogens (eg, bicalutamide). The start of ADT is the first day the LHRH agonist/antagonist was administered or the day of surgical castration.
Participants receiving LHRH agonists were allowed to continue first-generation antiandrogens for up to 2 weeks after Day 1 of Cycle 1, and all other uses after Day 1 of Cycle 1 were is prohibited.
• Participants who have not undergone bilateral orchiectomy must continue on LHRH agonist/antagonist throughout the study.
5. For patients receiving bone-modifying drugs (eg, bisphosphonates or denosumab) for the management of bone metastases, the dose must be stable for at least 4 weeks prior to randomization. This does not apply to patients taking medications for osteoporosis.
6. Having adequate organ function as defined below:
Abbreviations: ALT = alanine aminotransferase, AST = aspartate aminotransferase, G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor, LVEF = left ventricular ejection fraction, ULN = upper limit of normal.
7. US East Coast Cancer Clinical Trial Group Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 at Screening.
8. Participants with female partners of childbearing potential must agree to use condoms along with another effective method of contraception during the study and for at least 3 weeks after the last dose of treatment.
除外基準：
以下の基準のうちのいずれかに該当する場合、参加者を本試験から除外する。
１．アビラテロン、プレドニゾン／プレドニゾロン、若しくはアベマシクリブ、又は賦形剤のうちのいずれかに対する既知の又は疑わしい禁忌又は過敏症、経口薬を飲み込むことができない、又は吸収に影響を及ぼす胃腸障害。
２．アベマシクリブ又は任意の他のＣＤＫ４及び６阻害剤による治療歴。
３．テストステロンの去勢レベル（例えば５０ｎｇ／ｄＬ以下、１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ以下）との関連での転移性前立腺がんの発生。
４．ＡＤＴ及び第一世代抗アンドロゲン剤を除く（組み入れ基準４を参照）、転移性前立腺がんに対する全身療法歴（治験薬を含む）がある場合。
５．転移性疾患の観点からの原発性前立腺腫瘍を治療するための放射線療法及び／又は全ての転移性病変に対する放射線療法若しくは手術。無作為化の少なくとも２週間前に投与した場合、１回の緩和放射線療法又は外科的療法が認められる。
６．未治療の脊髄圧迫、脊髄圧迫のリスクが新たに発生した脊髄転移、又は切迫骨折のリスクの高い構造的に不安定な骨病変。
７．既知の未治療のＣＮＳ転移又は任意の軟髄膜疾患歴。無症状患者のＣＮＳ転移スクリーニングの必要はない。注記：疾患が無作為化前の少なくとも８週間にわたって治療後に安定しおり、かつ無作為化前の少なくとも２週間にわたってコルチコステロイドを必要としないという条件で、手術又は放射線療法のいずれかによる脳転移の治療歴がある患者が適格である。
８．治験責任医師の判断により本試験への参加を不可能にするであろう既存の重篤な病状（例えば、間質性肺疾患、安静時の重度の呼吸困難若しくは酸素療法を必要とする重度の呼吸困難、胃若しくは小腸を巻き込む大掛りな外科的切除歴、又は既存のクローン病若しくは潰瘍性大腸炎又はベースライングレード２以上の下痢を引き起こす既存の慢性状態）。
９．過去６ヶ月以内に心筋梗塞、動脈血栓事象、及び／又は重度の若しくは不安定な狭心症によって認められる臨床的に有意な心血管疾患、又はニューヨーク心臓協会クラスＩＩ～ＩＶ心不全。
１０．以下の状態のうちのいずれかの病歴：心血管病因による失神、病理起源の心室性不整脈（心室頻拍及び心室細動を含むが、これらに限定されない）、又は突然の心停止。内科治療によって十分にコントロールされている慢性の血行動態的に安定した心房性不整脈は容認する。
１１．コントロール不良高血圧（収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧９５ｍｍＨｇ以上）。血圧が抗高血圧治療によってコントロールされているという条件で、高血圧歴のある患者は容認する。
１２．臨床的に活動性の又は慢性の肝疾患、中等度／重度の肝障害（チャイルド・ピュークラスＢ及びＣ）、腹水症、又は肝機能不全に伴う出血性障害。
１３．副腎機能不全歴。
１４．無作為化前の２週間以内に大手術を受けた。全ての切開は、無菌で、感染の兆候も症状もない状態で、治癒したか又は治癒中でなければならない。
１５．悪性腫瘍歴又は活動性同時発生悪性腫瘍（非黒色腫性皮膚がんを除く）。任意の起源の上皮内がんを有する患者及び治験責任医師の判断に従い再発の可能性が非常に低い悪性腫瘍歴のある寛解期の患者が本試験に適格である。悪性腫瘍歴のある寛解期の患者を登録する前に、Ｌｉｌｌｙ ＣＲＰ／ＣＲＳがこれらの患者の登録を承認する。
１６．活動性全身感染（例えば、治験薬の投与開始時に抗生物質の静脈内投与［ＩＶ］を必要とする細菌感染、真菌感染、若しくは全身療法を必要とする検出可能なウイルス感染）又はウイルス負荷（既知のヒト免疫不全ウイルス陽性患者又は既知の活動性Ｂ型若しくはＣ型肝炎［例えば、Ｂ型肝炎表面抗原陽性］患者）。登録にスクリーニングは不要である。
１７．無作為化の４週間以内に生ワクチン接種を受けている。不活化ワクチンは容認する。
１８．本試験と科学的に又は医学的に適合性がないと判断された治験薬又は任意の他の種類の医学研究を含む臨床試験に現在登録されている。治療の割り付けが依然として盲検化されている臨床試験に参加したことがある。患者が治験薬を含む臨床試験に参加したことがある場合、無作為化前に３ヶ月又は５半減期（いずれか短い方）が経過していなければならない。患者が承認されていないデバイスの使用を含む臨床試験に現在登録されている場合、適格性を確立するために治験責任医師及びＬｉｌｌｙ ＣＲＰ／ＣＲＳとの合意が必要である。
Exclusion Criteria:
Participants will be excluded from the study if they meet any of the following criteria:
1. Known or suspected contraindications or hypersensitivity to abiraterone, prednisone/prednisolone, or abemaciclib, or any of the excipients, inability to swallow oral medications, or gastrointestinal disturbances affecting absorption.
2. Prior treatment with abemaciclib or any other CDK4 and 6 inhibitor.
3. The incidence of metastatic prostate cancer in relation to testosterone castration levels (eg, 50 ng/dL or less, 1.73 nmol/L or less).
4. Prior systemic therapy (including investigational drug) for metastatic prostate cancer, excluding ADT and first-generation antiandrogens (see Inclusion Criterion 4).
5. Radiotherapy to treat primary prostate tumors in terms of metastatic disease and/or radiotherapy or surgery for all metastatic lesions. One dose of palliative radiotherapy or surgery is permitted if administered at least 2 weeks prior to randomization.
6. Untreated spinal cord compression, new spinal cord metastases at risk of spinal cord compression, or structurally unstable bone lesions at high risk of impending fracture.
7. Known untreated CNS metastases or history of any leptomeningeal disease. There is no need for CNS metastasis screening of asymptomatic patients. Note: No brain metastases due to either surgery or radiotherapy provided disease was stable after treatment for at least 8 weeks prior to randomization and did not require corticosteroids for at least 2 weeks prior to randomization. Previously treated patients are eligible.
8. Pre-existing serious medical condition that, at the discretion of the investigator, would preclude participation in this study (e.g., interstitial lung disease, severe dyspnea at rest or severe dyspnea requiring oxygen therapy) Dyspnea, a history of major surgical resection involving the stomach or small intestine, or pre-existing Crohn's disease or ulcerative colitis or a pre-existing chronic condition causing diarrhea of baseline grade 2 or greater).
9. Clinically significant cardiovascular disease manifested by myocardial infarction, arterial thrombotic event, and/or severe or unstable angina pectoris within the past 6 months, or New York Heart Association Class II-IV heart failure.
10. History of any of the following conditions: syncope of cardiovascular etiology, ventricular arrhythmias of pathological origin (including but not limited to ventricular tachycardia and ventricular fibrillation), or sudden cardiac arrest. Chronic, hemodynamically stable atrial arrhythmias that are well controlled by medical therapy are acceptable.
11. Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >160 mmHg or diastolic blood pressure >95 mmHg). Patients with a history of hypertension are permitted provided blood pressure is controlled with antihypertensive therapy.
12. Clinically active or chronic liver disease, moderate/severe liver injury (Child-Pugh Classes B and C), ascites, or bleeding disorders associated with liver failure.
13. History of adrenal insufficiency.
14. Had major surgery within 2 weeks prior to randomization. All incisions must be sterile, free of signs and symptoms of infection, and healed or in the process of healing.
15. History of malignancy or active concurrent malignancy (excluding non-melanoma skin cancer). Patients with carcinoma in situ of any origin and patients in remission with a history of malignancy with a very low likelihood of recurrence as determined by the investigator are eligible for the study. Prior to enrolling patients in remission with a history of malignancy, Lilly CRP/CRS will approve enrollment of these patients.
16. Active systemic infection (e.g., bacterial, fungal infection requiring intravenous antibiotics [IV] at initiation of study drug, or detectable viral infection requiring systemic therapy) or viral load (known human immunodeficiency virus-positive patients or known active hepatitis B or C [eg, hepatitis B surface antigen-positive] patients). No screening is required for enrollment.
17. Received a live vaccine within 4 weeks of randomization. Inactivated vaccines are acceptable.
18. Currently enrolled in a clinical trial involving an investigational drug or any other type of medical research determined to be scientifically or medically incompatible with this study. Participation in a clinical trial where treatment assignment is still blinded. If the patient has participated in a clinical trial involving investigational drug, 3 months or 5 half-lives (whichever is shorter) must have elapsed prior to randomization. If a patient is currently enrolled in a clinical trial involving the use of an unapproved device, agreement with the Investigator and Lilly CRP/CRS is required to establish eligibility.
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