JP2023068668A - 軟骨細胞から多能性幹細胞を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書には、軟骨細胞の集団から多能性細胞又は分化多能性細胞を生成する方法及び組成物が開示される。
本明細書には、幾つかの実施形態において、多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団から軟骨細胞の集団を生成する方法が開示され、該方法は、i)本明細書に開示される方法に従って多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団を生成する工程;ii)細胞集合体を作るために多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞のコロニーを機械的に切開する工程;iii)集合体由来の細胞を作るために、培養密度まで、組織培養で処理した容器において細胞集合体を培養する工程;iv)軟骨前駆細胞を作るために培養物において少なくとも1度、集合体由来の細胞を継代する工程;及びiv)三次元培養において軟骨前駆細胞を培養する工程を含み、前記方法は、胚様体の形成を含まない。幾つかの実施形態において、集合体由来の細胞は少なくとも2回継代される。幾つかの実施形態において、集合体由来の細胞は少なくとも3回継代される。幾つかの実施形態において、集合体由来の細胞は少なくとも4回継代される。幾つかの実施形態において、集合体由来の細胞は少なくとも5回継代される。幾つかの実施形態において、集合体由来の細胞は少なくとも6回、7回、又は8回継代される。幾つかの実施形態において、三次元培養は、TGF-β3を含む。幾つかの実施形態において、三次元培養はBMP2を含む。幾つかの実施形態において、細胞集合体を作るプロセスは、多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の酵素消化を含まない。幾つかの実施形態において、三次元培養は三次元マトリックスを含む。幾つかの実施形態において、三次元マトリックスは、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブリン、ヒアルロン酸、ポリ-D-ラクチド、ポリ-L-ラクチド、ポリ-DL-ラクチド、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、アテロコラーゲン、フィブリン、アルギン酸塩、寒天、及び/又はゼラチンを含む。幾つかの実施形態において、三次元マトリックスはコラーゲンを含む。幾つかの実施形態において、コラーゲンは架橋結合される。幾つかの実施形態において、コラーゲンは可溶化する。幾つかの実施形態において、三次元マトリックスはプロテオグリカンを含む。幾つかの実施形態において、組織培養で処理した容器はプラスチックである。幾つかの実施形態において、組織培養で処理した容器はポリスチレンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法による軟骨細胞由来の多能性細胞又は分化多能性細胞は、軟骨細胞の前駆体(chondrogenic precusors)を形成するために培養中に誘導される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法による軟骨細胞由来の多能性細胞又は分化多能性細胞は、細胞ペレットなどの三次元フォーマットに関連する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法による軟骨細胞由来の多能性細胞又は分化多能性細胞は、単層に関連する。幾つかの実施形態において、三次元フォーマットは、本明細書に開示される方法による軟骨細胞由来の多脳性細胞又は分化多能性細胞の、インビトロの軟骨形成に起因する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された方法による軟骨細胞由来の多能性細胞又は分化多能性細胞は、例えば、穏やかな遠心分離の下でパックした又はペレット状にした細胞集団として、共に濃縮して培養される。
本明細書に開示された方法による軟骨細胞由来の多能性細胞又は分化多能性細胞はまた、心筋細胞に分化されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書には、多能性細胞又は分化多能性細胞の集団から心筋細胞の集団を生成する方法が開示され、該方法は、i)本明細書に開示される方法に従って多能性細胞又は分化多能性細胞の集団を生成する工程;ii)多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団に、培養培地中で胚様体を形成させる工程;iii)培養培地にBMP4を加える工程;iv)工程iiiの後の1-3日間、BMP4、Activin A、及びFGFbを加える工程;v)工程iiiの後の3-8日間、DKKとVEGFを加える工程;及び、vi)工程iiiの後の8-14日間、DKK、VEGF、及びFGFbを加える工程を含む。幾つかの実施形態において、0日目に、約1ng/ml乃至約10ng/mlのBMP4が、培養培地に加えられる。幾つかの実施形態において、0日目に、約5ng/mlのBMP4が、培養培地に加えられる。幾つかの実施形態において、1日目に、約5ng/ml乃至約20ng/mlのBMP、約1ng/ml乃至約10ng/mlのActivin A、及び約1ng/ml乃至約10ng/mlのFGFbetaが、培養培地に加えられる。幾つかの実施形態において、1日目に、約10ng/mlのBMP4、約6ng/mlのActivin A、及び約5ng/mlのFGFbetaが、培養培地に加えられる。幾つかの実施形態において、3日目に、約50ng/ml乃至約300ng/mlのDKK、及び1ng/ml乃至約10ng/mlのVEGFが、培養培地に加えられる。幾つかの実施形態において、3日目に、約150ng/mlのDKK及び約5ng/mlのVEGFが、培養培地に加えられる。幾つかの実施形態において、8日目に、約50ng/ml乃至約300ng/mlのDKK、約1ng/ml乃至約20ng/mlのVEGF、及び約1ng/ml乃至約10ng/mlのFGFbetaが、培養培地に加えられる。幾つかの実施形態において、8日目に、約150ng/mlのDKK、約10ng/mlのVEGF、及び約5ng/mlのFGFbetaが、培養培地に加えられる。
本明細書には、特定の実施形態において、軟骨組織を再生する方法が開示される。幾つかの実施形態において、軟骨組織は、耳介軟骨、肋軟骨、関節軟骨、椎間軟骨、又は気管軟骨である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法により得られる軟骨細胞又は軟骨前駆細胞は、軟骨組織を再生成する方法に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される軟骨前駆細胞は、骨又は軟骨の欠損症の領域に直接入れられる。幾つかの実施形態において、軟骨前駆細胞は、支持生体材料と共に、骨又は軟骨の欠損症の領域に入れられる。幾つかの実施形態において、本発明により得られる軟骨細胞による、新たな軟骨組織の生成物は、骨又は軟骨の欠損症の組織を統合する。幾つかの実施形態において、新たな軟骨組織は、軟骨又は骨の表面を修復する。幾つかの実施形態において、新たな軟骨組織はII型コラーゲンを含む。幾つかの実施形態において、新たな軟骨組織は、通常の関節軟骨の表面領域、中間領域、及び深い領域の特徴を含む。幾つかの実施形態において、新たな軟骨組織の表面領域はラブリシンを含む。幾つかの実施形態において、新たな軟骨組織は、奇形腫、腫瘍細胞、変形の証拠、異常な構造的特徴、又は他の不適切な細胞型を含まない。
<誘導法:InvivoGenからのpLenti-Smart-hOKSM、遺伝子Oct4、Sox2、Klf4、及びc-Myc>
293FT-P4細胞を解凍し、10%のFBS、4.5g/lのグルコース、50U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、1mMのピルビン酸ナトリウム、4mMのL-グルタミン、及び0.1mMの非必須アミノ酸を含むDMEMにおいて培養して継代した(passed)。5%のCO2インキュベーター中で、細胞を37℃で増殖させた。70-80%の培養密度に達した時、1-2日ごとにこれらの細胞を***した。細胞は、90%の培養密度に達しなかった。二次培養のために、細胞をトリプシン/EDTAで分離し、1:3乃至1:10の比率で***する。
OKSMプラスミドを、水中で1μg/μlの濃度で提供した。188μlの滅菌水を、pLV-OSKMの12μlのアリコートに加えた。12μgのpLV-OSKMを含む、この200μlの溶液を使用して、LENTI-Smart(商標)を再水和した(rehydate)。
0日目:ヒト軟骨のP2細胞を、6ウェルのプレートにおいて適切な密度で播いた(seeded)(~5×104)。細胞密度が形質導入時に~25-50%周密的であるように、細胞を播いた(plated)。
軟骨前駆細胞を、10%のFBSを含むDMEM/F12中で培養することにより、iPSC又はヒト胚性幹細胞(hESC)(WAO9、Wicell)から分化させた。軟骨前駆細胞の軟骨細胞分化を、5×105細胞をスピンダウンすることによりペレット培養物中で行い、ペレットを形成して、そして、BMP4を備えた、又はBMP4の無いTGFβ3を含む軟骨培地(Lonza)中で培養した。2週間後、これらのペレット剤中のII型コラーゲン発現をqPCRと共に確認した。
骨軟骨の試料を、人工膝関節全置換術を受ける、関節炎を患う成人のヒト患者の関節から外科的に切除する。6mm直径の円筒状のプラグの内部を取り除いた。外科用キューレットを使用して、関節面におよそ2mmの大きさの部分的な厚みの欠損症を作る。欠損症を、軟骨細胞由来のiPS細胞から産生した製造された軟骨細胞前駆物質で満たし、それらは以下の機械的な圧力の下で凝集する:5×105の細胞を、10%のFBSで補足したDMEM/F12において5分間150gで、15mlの円錐管中で遠心分離し、TGFs3の存在下、又は不在下で一晩、インキュベートした。4週間後、外植片を固定し、パラフィンに埋め込み、区分して、免疫組織化学的な試験のためにサフラニンOで染色した。
膝に変形性関節症を患う患者の関節炎の膝関節に、アルギニン酸塩中で懸濁した、本発明に係る細胞(例えば、軟骨細胞由来の多能性細胞又は分化多能性細胞の集団、及び/又は、軟骨細胞由来の多能性細胞又は分化多能性細胞の集団に由来する軟骨細胞又は軟骨前駆細胞の集団)を注入した。維持注射剤を必要に応じて与える。
膝に変形性関節症を患う、又は軟骨及び/又は骨の欠損症を患う患者を、本発明に係る細胞(例えば、軟骨細胞由来の多能性細胞又は分化多能性細胞の集団、及び/又は、軟骨細胞由来の多能性細胞又は分化多能性細胞の集団に由来する軟骨細胞又は軟骨前駆細胞の集団)及びマトリックスを外科移植することにより処置した。
Claims (77)
- 軟骨細胞の集団から多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団を生成する方法であって、該方法は:
a)軟骨細胞の集団においてOct3/4ポリペプチド、Sox2ポリペプチド、Klf4ポリペプチド、及びc-Mycポリペプチドの1以上の発現を導く工程;及び
b)色素内皮誘導因子(PEDF)の存在下で軟骨細胞を培養する工程を含む
ことを特徴とする方法。 - Oct3/4ポリペプチド、Sox2ポリペプチド、Klf4ポリペプチド、及びc-Mycポリペプチドの発現を導くために、1以上の発現ベクターを軟骨細胞の集団に導入する工程を更に含む、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 1以上の発現ベクターは、レトロウイルス発現ベクター、レンチウイルス発現ベクター、アデノ随伴ウイルス発現ベクター、又はアデノウイルス発現ベクターである、ことを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 1以上の発現ベクターはレンチウイルス発現ベクターである、ことを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 1以上の発現ベクターは選択マーカーを含む、ことを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞は、Oct4、Rex-1、SSEA4、Tra1-60、及びTra1-81から成る群から選択された2以上の遺伝子を発現する、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 軟骨細胞は成人のヒトに由来する、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団から軟骨細胞の集団を生成する方法であって、該方法は:
i)請求項1に記載の方法に従って多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団を生成する工程;
ii)細胞集合体を製造するために多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞のコロニーを機械的に切開する工程;
iii)集合体由来の細胞を製造するために集密度になるまで、組織培養処理した容器において細胞集合体を培養する工程;
iv)軟骨前駆細胞を製造するために、培養において少なくとも1回、集合体由来の細胞を継代する工程;及び
v)軟骨前駆細胞を三次元培養に置く工程
を含み、
ここで、前記方法は、胚様体の形成を含まない
ことを特徴とする方法。 - 集合体由来の細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも2回継代される、ことを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 集合体由来の細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも3回継代される、ことを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 集合体由来の細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも4回継代される、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 集合体由来の細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも5回継代される、ことを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 集合体由来の細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも6回、7回、又は8回継代される、ことを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 軟骨前駆細胞は、TGF-β3の存在下で三次元集合体培養に入れられる、ことを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 軟骨前駆細胞は、BMP2の存在下で三次元集合体培養に入れられる、ことを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 細胞集合体を製造するプロセスは、多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の、酵素による消化を含まない、ことを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 三次元培養において軟骨前駆細胞を培養する工程は、三次元マトリックス内で細胞を培養する工程を含む、ことを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 三次元マトリックスは、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブリン、ヒアルロン酸、ポリ-D-ラクチド、ポリ-L-ラクチド、ポリ-DL-ラクチド、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、アテロコラーゲン、フィブリン、アルギン酸塩、寒天、及び/又はゼラチンを含む、ことを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 三次元マトリックスはコラーゲンを含む、ことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- コラーゲンは架橋結合される、ことを特徴とする請求項19に記載の方法。
- コラーゲンは可溶化される、ことを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 三次元マトリックスはプロテオグリカンを含む、ことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 組織培養処理した容器はプラスチックである、ことを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 組織培養処理した容器はポリスチレンである、ことを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 誘導されたた多能性幹(iPS)細胞の集団であって、該幹細胞は軟骨細胞の集団に由来する、iPS細胞の集団。
- 細胞は、生きたドナーから得た後に12回以下で継代された軟骨細胞から誘導される、ことを特徴とする請求項25に記載のiPS細胞の集団。
- 細胞は、生きたドナーから得た後に4回以下で継代された軟骨細胞から誘導される、ことを特徴とする請求項26に記載のiPS細胞の集団。
- iPS細胞の集団は、由来する軟骨細胞に類似するDNA低メチル化特性及びDNA過剰メチル化特性を保持する、ことを特徴とする請求項25に記載のiPS細胞の集団。
- Oct4、Rex-25、SSEA4、Tra1-60、及びTra1-81から成る群から選択された2以上の遺伝子を発現する、請求項25に記載のiPS細胞の集団。
- iPS細胞の集団は、軟骨細胞の集団においてOct3/4ポリペプチド、Sox2ポリペプチド、及びKlf4ポリペプチドの発現を導く工程を含む方法によって生成される、ことを特徴とする請求項25に記載のiPS細胞の集団。
- Oct3/4、Sox2、及びKlf4の発現を導く工程は、Oct3/4ポリペプチド、Sox2ポリペプチド、及びKlf4ポリペプチドの発現のために1以上の発現ベクターを軟骨細胞に導入する工程を含む、ことを特徴とする請求項25に記載のiPS細胞の集団。
- 1以上の発現ベクターは、レトロウイルス発現ベクター、レンチウイルス発現ベクター、アデノ随伴ウイルス発現ベクター、又はアデノウイルス発現ベクターである、ことを特徴とする請求項31に記載のiPS細胞の集団。
- 1以上の発現ベクターはレンチウイルス発現ベクターである、ことを特徴とする請求項32に記載のiPS細胞の集団。
- 細胞は約20%未満のアポトーシス性である、ことを特徴とする請求項25に記載のiPS細胞の集団。
- 細胞は約10%未満のアポトーシス性である、ことを特徴とする請求項34に記載のiPS細胞の集団。
- 細胞は、約9%未満のアポトーシス性、約8%未満のアポトーシス性、約7%未満のアポトーシス性、約6%未満のアポトーシス性、約5%未満のアポトーシス性、約4%未満のアポトーシス性、約3%未満のアポトーシス性、約2%未満のアポトーシス性、又は約1%未満のアポトーシス性である、ことを特徴とする請求項35に記載のiPS細胞の集団。
- 細胞の集団であって、細胞の集団は、次の工程:
(i)軟骨細胞においてポリペプチドの発現を誘導することにより軟骨細胞の集団から多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団を生成する工程であって、ポリペプチドは、Oct3/4ポリペプチド、Sox2ポリペプチド、Klf4ポリペプチド、及びc-Mycポリペプチドの1以上を含む、工程;
(ii)多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞のコロニーを機械的に切開する工程;
(iii)軟骨前駆細胞を製造するために培養において少なくとも1回、細胞を継代する工程;及び
(iv)三次元集合体培養に軟骨前駆細胞を置く工程
を含むプロセスにより製造される、細胞の集団。 - 細胞の集団は均一である、ことを特徴とする請求項37に記載の細胞の集団。
- 多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団は、工程(ii)の前に色素内皮誘導因子(PEDF)の存在下で培養される、ことを特徴とする請求項37に記載の細胞の集団。
- 細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも2回継代される、ことを特徴とする請求項37に記載の細胞の集団。
- 集合体由来の細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも3回継代される、ことを特徴とする請求項40に記載の細胞の集団。
- 集合体由来の細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも4回継代される、ことを特徴とする請求項41に記載の細胞の集団。
- 集合体由来の細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも5回継代される、ことを特徴とする請求項42に記載の細胞の集団。
- 集合体由来の細胞は、軟骨前駆細胞を製造するために少なくとも6回、7回、又は8回継代される、ことを特徴とする請求項43に記載の細胞の集団。
- 軟骨組織を再生する方法であって、該方法は、請求項25又は37に係る細胞の集団を骨又は軟骨の欠損症部位に移植する工程を含み、ここで、新たな組織が製造される、方法。
- 細胞の集団は、必要とする被験体の骨又は軟骨の欠損症部位に移植される、ことを特徴とする請求項45に記載の方法。
- 新たな組織は、骨又は軟骨の欠損症の組織を統合する、ことを特徴とする請求項45に記載の方法。
- 新たな組織は、軟骨又は骨の表面を修復する、ことを特徴とする請求項45に記載の方法。
- 新たな組織はII型コラーゲンを含む、ことを特徴とする請求項45に記載の方法。
- 新たな組織は、通常の関節軟骨の表面領域、中間領域、及び深い領域の特徴を含む、ことを特徴とする請求項45に記載の方法。
- 新たな組織の表面領域はラブリシンを含む、ことを特徴とする請求項50に記載の方法。
- 新たな組織は、奇形腫、腫瘍細胞、変形の証拠、異常な構造的特徴、又は他の不適切な細胞型を含まない、ことを特徴とする請求項45に記載の方法。
- 血管浸潤を遮断するための薬剤又はデバイスを、骨又は軟骨の欠損症部位に投与する工程を更に含む、請求項45に記載の方法。
- 骨又は軟骨の欠損症を処置する方法であって、該方法は、請求項25又は37に係る細胞の集団を、骨又は軟骨の欠損症部位に移植する工程を含む、方法。
- 新たな組織が製造される、ことを特徴とする請求項54に記載の方法。
- 新たな組織は、骨又は軟骨の欠損症の組織を統合する、ことを特徴とする請求項55に記載の方法。
- 新たな組織は、軟骨又は骨の表面を修復する、ことを特徴とする請求項55に記載の方法。
- 新たな組織はII型コラーゲンを含む、ことを特徴とする請求項55に記載の方法。
- 新たな組織は、通常の関節軟骨の表面領域、中間領域、及び深い領域の特徴を含む、ことを特徴とする請求項55に記載の方法。
- 新たな組織の表面領域はラブリシンを含む、ことを特徴とする請求項59に記載の方法。
- 必要とする被験体の軟骨関連の障害を処置する方法であって、該方法は、請求項25又は37に記載の細胞の集団を、軟骨損傷又は欠損症の部位に投与する工程を含む、方法。
- 軟骨関連の障害は、関節軟骨外傷、半月板損傷、軟骨形成障害、関節炎、軟骨疾患、軟骨肉腫、軟骨軟化症、多発性軟骨炎、再発性多発性軟骨炎、大腿骨頭すべり症、離断性骨軟骨炎、軟骨異形成症、肋軟骨炎、骨軟骨腫、脊椎症、骨軟骨症、ティーツェ症候群、フランソワの皮膚軟骨角膜ジストロフィー、骨端異形成症、手根関連性骨軟骨腫症、軟骨無形成症、軟骨石灰化症、遺伝性軟骨種症、軟骨腫、軟骨無発生症、内軟骨種、軟骨低形成症、又はKeutel症候群である、ことを特徴とする請求項61に記載の方法。
- 軟骨関連の障害は関節炎である、ことを特徴とする請求項62に記載の方法。
- 関節炎は骨関節炎である、ことを特徴とする請求項63に記載の方法。
- 骨関節炎は、被験体の膝、指、手首、殿部、脊椎、肩、肘、つま先、足首、又は頚部に生じる、ことを特徴とする請求項64に記載の方法。
- 軟骨関連の障害を処置するための薬の製造における、請求項25又は37に係る細胞の集団の使用。
- 軟骨関連の障害は、関節軟骨外傷、半月板損傷、軟骨形成障害、関節炎、軟骨疾患、軟骨肉腫、軟骨軟化症、多発性軟骨炎、再発性多発性軟骨炎、大腿骨頭すべり症、離断性骨軟骨炎、軟骨異形成症、肋軟骨炎、骨軟骨腫、脊椎症、骨軟骨症、ティーツェ症候群、フランソワの皮膚軟骨角膜ジストロフィー、骨端異形成症、手根関連性骨軟骨腫症、軟骨無形成症、軟骨石灰化症、遺伝性軟骨種症、軟骨腫、軟骨無発生症、内軟骨種、軟骨低形成症、又はKeutel症候群である、ことを特徴とする請求項66に記載の使用。
- 軟骨関連の障害は関節炎である、ことを特徴とする請求項66に記載の使用。
- 関節炎は骨関節炎である、ことを特徴とする請求項67に記載の使用。
- 骨関節炎は、被験体の膝、指、手首、殿部、脊椎、肩、肘、つま先、足首、又は頚部に生じる、ことを特徴とする請求項68に記載の使用。
- 軟骨修復インプラントであって、該インプラントは、生体材料と、請求項25又は37に係る細胞の集団とを含む、インプラント。
- 生体材料は、コラーゲン、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸、アルギン酸塩(例えばカルシウム塩)、ポリエチレンオキシド、フィブリン接着剤、ポリ乳酸-ポリグリコール酸のコポリマー、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、ヒト真皮、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項71に記載の軟骨修復インプラント。
- 多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団から心筋細胞の集団を生成する方法であって、該方法は:
i)請求項1に記載の方法に従って多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団を生成する工程;
ii)多能性幹細胞又は分化多能性幹細胞の集団が胚様体を形成するのを可能にする工程;
iii)培養培地にBMP4を加える工程;
iv)工程iiiの後の1-3日間、BMP4、Activin A及びFGFbを加える工程;
v)工程iiiの後の3-8日間、DKKとVEGFを加える工程;及び
vi)工程iiiの後の8-14日間、DKK、VEGF、及びFGFbを加える工程
を含む、方法。 - 0日目に、約5ng/mlのBMP4が、培養培地に加えられる、ことを特徴とする請求項73に記載の方法。
- 1日目に、約10ng/mlのBMP4、約6ng/mlのActivin A、及び約5ng/mlのFGFbetaが、培養培地に加えられる、ことを特徴とする請求項73に記載の方法。
- 3日目に、約150ng/mlのDKK及び約5ng/mlのVEGFが、培養培地に加えられる、ことを特徴とする請求項73に記載の方法。
- 8日目に、約150ng/mlのDKK、約10ng/mlのVEGF、及び約5ng/mlのFGFbetaが、培養培地に加えられる、ことを特徴とする請求項73に記載の方法。
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