JP2023063617A - 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-5-carboxylate derivative and method for producing them - Google Patents

Abstract

To provide a method that makes it possible to readily and efficiently produce a 2-(fluoroalkyl) nicotinate to be a key intermediate in the production of a bactericide in agricultural and horticultural fields.MEANS: The present invention provides 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate derivative represented by general formula (1) and a method for producing the same, by reacting a fluorinated 2-(alkoxymethylidene)-β-keto ester derivative with a vinyl compound (where R1, R2, R3, Rf and X are defined herein).SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は農薬の製造中間体として有用な６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体及びそれらの製造方法に関する。 The present invention relates to 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylic acid ester derivatives useful as intermediates for the production of agricultural chemicals, and methods for producing them.

これまでに２－（フルオロアルキル）ニコチン酸アミド誘導体が農園芸分野における殺菌剤として有用であることが知られており、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステルが、それらの製造中間体であることが知られている（特許文献１～５）。 It has been known that 2-(fluoroalkyl)nicotinamide derivatives are useful as fungicides in the agricultural and horticultural fields, and 2-(fluoroalkyl)nicotinic acid esters are intermediates for their production. are known (Patent Documents 1 to 5).

ところで、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステルの製造方法としては、特許文献６、特許文献７、非特許文献１に、４位がフッ素置換したアセト酢酸エステルとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドから調製したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬、並びにアルキル（ビニル）エーテルを反応させた後に、アンモニアなどの窒素源試薬と反応させることによって、製造できることが知られている。 By the way, as a method for producing a 2-(fluoroalkyl)nicotinic acid ester, Patent Document 6, Patent Document 7, and Non-Patent Document 1 describe preparation from an acetoacetate having a fluorine-substituted 4-position and N,N-dialkylformamide. It is known that they can be prepared by reacting Vilsmeier reagents as well as alkyl (vinyl) ethers followed by reaction with nitrogen source reagents such as ammonia.

また、特許文献８と非特許文献２、非特許文献３には、２－ハロニコチン酸エステルとトリフルオロメタンやフッ素化アルキル有機金属化合物等との反応によって、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステルが合成できることが記載されている。 Further, in Patent Document 8, Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3, a 2-(fluoroalkyl)nicotinate is produced by a reaction of a 2-halonicotinate with trifluoromethane, a fluorinated alkyl organometallic compound, or the like. It is stated that it can be synthesized

また、特許文献９と非特許文献４には、ニコチン酸エステルとフッ素化アルキルスルフィン酸との反応によって、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステルが合成できることが記載されている。 Further, Patent Document 9 and Non-Patent Document 4 describe that 2-(fluoroalkyl)nicotinate can be synthesized by reacting a nicotinic acid ester with a fluorinated alkylsulfinic acid.

また、非特許文献５には、４位がフッ素化されたアミノクロトン酸エステルとアクロレインを反応させることによって、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステルが合成できることが記載されている。 In addition, Non-Patent Document 5 describes that a 2-(fluoroalkyl)nicotinate can be synthesized by reacting an aminocrotonate having a fluorinated position at the 4-position with acrolein.

ＷＯ２００６／０９７４９０号公報WO2006/097490 ＷＯ２０１７／０４２１４２号公報WO2017/042142 ＷＯ２０１６／１３１７３９号公報WO2016/131739 ＷＯ２０１４／０９５６７５号公報WO2014/095675 ＷＯ２０１５／１９７５３０号公報WO2015/197530 ＷＯ２００９／０５４７４２号公報WO2009/054742 ＷＯ２０１５／１９７５３０号公報WO2015/197530 ＷＯ２０１５／０２８４３４１号公報WO2015/0284341 ＷＯ２０１３／０８２０２８号公報WO2013/082028

Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１０巻、９号、１８３５～１８３７ページ、２００８年Organic Letters, Vol. 10, No. 9, pp. 1835-1837, 2008 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７８巻、２２号、１１１２６－１１１４６ページ、 ２０１３年Journal of Organic Chemistry, Vol.78, No.22, pp.11126-11146, 2013 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１６号、６巻、１７４４－１７４７ページ、２０１４年Organic Letters, No. 16, Vol. 6, pp. 1744-1747, 2014 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１３４巻、３号、１４９４－１４９７ページ、２０１２年Journal of the American Chemical Society, Vol. 134, No. 3, pp. 1494-1497, 2012 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１６号，２７５１－２７５７ページ、２００５年Synthesis, No. 16, pp. 2751-2757, 2005

本発明は、農園芸分野の殺菌剤等の製造において、重要な中間体となる２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステル誘導体を簡便且つ効率良く製造する方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a method for simply and efficiently producing 2-(fluoroalkyl)nicotinate derivatives, which are important intermediates in the production of fungicides and the like in the agricultural and horticultural fields.

本発明者は、上記課題を解決するべく、鋭意検討したところ、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステル誘導体は、６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体から簡便且つ効率良く製造できること、および、フッ素化された２－（アルコキシメチリデン）－β－ケトエステル誘導体とビニル化合物を反応させることにより当該カルボン酸エステル誘導体を簡便且つ効率良く製造できること見出し、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention conducted intensive studies to solve the above problems, and found that the 2-(fluoroalkyl)nicotinic acid ester derivative is 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylic acid. It has been found that it can be easily and efficiently produced from an ester derivative, and that the carboxylic acid ester derivative can be produced simply and efficiently by reacting a fluorinated 2-(alkoxymethylidene)-β-ketoester derivative with a vinyl compound, The present invention has been completed.

すなわち本出願に係る発明の第１の態様は、下記式（１）

（式中、Ｒ¹はＣ_１～Ｃ_６アルキル基を表し、Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル基、を表し、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_８アルキル基、置換されていてもよいフェニル基（該基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基の群からなる同一又は異なった基がモノ置換あるいはポリ置換していてもよい）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（該基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基の群からなる同一又は異なった基がモノ置換あるいはポリ置換していてもよい）を表し、Ｒ_ｆはフッ素原子が置換しているＣ_１～Ｃ_４アルキル基を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。）で表される６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体に関するものである。 That is, the first aspect of the invention according to the present application is the following formula (1)

(wherein R ¹ represents a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ² represents a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ³ represents a C ₁ -C ₈ alkyl group, an optionally substituted phenyl group (The group may be monosubstituted or polysubstituted by the same or different groups consisting of a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group), an optionally substituted C3-C6 cyclo represents an alkyl group (which may be monosubstituted or polysubstituted by the same or different groups consisting of a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, and a C1-C6 haloalkyl group), R _f represents a C ₁ to C ₄ alkyl group substituted with a fluorine atom, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom.) 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H- It relates to pyran-5-carboxylic acid ester derivatives.

また、本出願に係る発明の第２の態様は、下記式（２）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ_ｆは前記と同じ意味を表す。）で表されるフッ素化された２－（アルコキシメチリデン）－β－ケトエステル誘導体（２）と、下記式（３）

（式中、Ｒ^３及びＸは、前記と同じ意味を表す。）で表されるビニル化合物を反応させることを特徴とする、下記式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ_ｆ及びＸは、前記と同じ意味を表す。）で表される６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体の製造方法に関するものである。 Further, a second aspect of the invention according to the present application is represented by the following formula (2)

(Wherein, R ¹ , R ² and R _f have the same meanings as above.) A fluorinated 2-(alkoxymethylidene)-β-ketoester derivative (2) represented by the following formula (3) )

(Wherein, R ³ and X represent the same meanings as described above.) The following formula (1), characterized by reacting a vinyl compound represented by

(Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R _f and X are the same as defined above.) 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5- The present invention relates to a method for producing a carboxylic acid ester derivative.

本発明により、農薬製造中間体等として有用な６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）、及びそれらの製造方法を提供することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylic acid ester derivatives (1) useful as intermediates for agricultural chemical production and the like, and production methods thereof can be provided. .

本発明の６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）及びそれらの製造方法について詳細に説明する。 The 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylic acid ester derivative (1) of the present invention and methods for producing them will be described in detail.

まず、本発明の６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）について詳細に説明する。

（Ｒ¹又はＲ^２で表されるＣ_１～Ｃ_６アルキル基としては、直鎖又は分枝していても良く、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を例示することができ、容易に製造できるなどの理由から、好ましくはメチル基又はエチル基等を例示することができる。） First, the 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylic acid ester derivative (1) of the present invention will be described in detail.

(The C ₁ -C ₆ alkyl group represented by R ¹ or R ² may be linear or branched, and may be methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, Sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, etc. can be exemplified, and the reason is that it can be easily produced. from, preferably a methyl group or an ethyl group, etc. can be exemplified.)

Ｒ^３で表されるＣ_１～Ｃ_８アルキル基としては、直鎖又は分枝していても良く、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等を例示することができ、好ましくはエチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基等を例示することができる。 The C ₁ -C ₈ alkyl group represented by R ³ may be linear or branched, and includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and sec-butyl group. , isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, etc., and preferably can be exemplified by ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, isobutyl group and the like.

Ｒ^３で表される置換されていてもよいフェニル基としてはフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基等を例示することができる。 The optionally substituted phenyl group represented by R ³ includes a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 3-chlorophenyl group and a 4-chlorophenyl group. group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group and the like.

Ｒ^３で表される置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプルピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４－メチルシクロヘキシル基等を例示することができる。 Examples of the optionally substituted C3-C6 cycloalkyl group represented by R ³ include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 4-methylcyclohexyl group and the like.

Ｒ_ｆで表されるフッ素原子が置換しているＣ_１～Ｃ_４アルキル基としては、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基等を例示することができ、好ましくはジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等を例示することができる。 The fluorine atom-substituted C ₁ -C ₄ alkyl group represented by R _f includes a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a heptafluoropropyl group, and a nonafluorobutyl group. groups and the like, preferably difluoromethyl group, trifluoromethyl group and the like.

次に、本発明の６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）の製造方法について詳細に説明する。

（式中、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ_ｆ及びＸは、前記と同じ意味を表す。） Next, the method for producing the 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylic acid ester derivative (1) of the present invention will be described in detail.

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R _f and X have the same meanings as above.)

工程－１は、式（２）で表されるフッ素化された２－（アルコキシメチリデン）－β－ケトエステル誘導体と式（３）で示されるビニル化合物を反応させることによって、６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）を製造する工程である。式（２）で表される２－（アルコキシメチリデン）－β－ケトエステル誘導体および式（３）で表されるビニル化合物は、公知であり、市販品を使用することができる。また、２－（アルコキシメチリデン）－β－ケトエステル誘導体（２）は入手可能な試薬から実験化学講座、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓなどに記載の公知の方法に準じて容易に製造することもできる。
本反応では、２－（アルコキシメチリデン）－β－ケトエステル誘導体（２）に対して、０．１～３０当量のビニル化合物（３）を用いて反応させることにより、目的物を得ることができる。ビニル化合物（３）の当量は、１当量以上用いることによって、目的物を収率良く得ることができる。 In step-1, a 6-(fluoroalkyl )-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylic acid ester derivative (1). The 2-(alkoxymethylidene)-β-ketoester derivative represented by formula (2) and the vinyl compound represented by formula (3) are known and commercially available products can be used. The 2-(alkoxymethylidene)-β-ketoester derivative (2) can also be easily produced from available reagents according to known methods described in Jikken Kagaku Koza, Organic Syntheses, and the like.
In this reaction, the desired product can be obtained by reacting 2-(alkoxymethylidene)-β-ketoester derivative (2) with 0.1 to 30 equivalents of vinyl compound (3). . By using 1 equivalent or more of the vinyl compound (3), the desired product can be obtained in good yield.

本反応は無溶媒下及び溶媒存在下のどちらでも行うことができる。用いる溶媒としては、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、水あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。 This reaction can be carried out either in the absence of a solvent or in the presence of a solvent. Any solvent can be used as long as it does not harm the reaction, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, and aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane and octane can be used. , diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane and other ether solvents; acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone and other ketone solvents; chloroform, dichloromethane and other halogen solvents; nitrile solvents such as pionitrile; ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and methyl propionate; amide solvents such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butanol, dimethylsulfoxide, water, or mixed solvents thereof can be used.

また、０～２００度の反応温度の範囲で反応させることによって、目的物を得ることができる。反応させる２－（アルコキシメチリデン）－β－ケトエステル誘導体（２）やビニル化合物（３）、又は反応に使用する溶媒の沸点温度に依存する場合もあるが、２０～１５０度の反応温度の範囲で反応させることによって、目的物を収率良く得ることができる。 Also, the desired product can be obtained by reacting at a reaction temperature in the range of 0 to 200 degrees. Depending on the boiling point temperature of the 2-(alkoxymethylidene)-β-ketoester derivative (2) and vinyl compound (3) to be reacted, or the solvent used in the reaction, the reaction temperature range is 20 to 150 degrees. By reacting with, the desired product can be obtained in good yield.

反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であれば、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等により精製することもできる。 After completion of the reaction, the target product can be obtained by a normal post-treatment operation, but if necessary, it can be purified by distillation, column chromatography, or the like.

なお、式（１）において表される６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステルの代表例を下記表１にまとめて例示するが、これらの化合物に限定されるものではない。化合物番号は以後の記載において参照される。 Incidentally, representative examples of 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylic acid esters represented by formula (1) are listed in Table 1 below. It is not limited. Compound numbers are referenced in the following description.

表中、「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「ｎＰｒ」はノルマルプロピル基、「ｉＰｒ」はイソプロピル基、「ｎＢｕ」はノルマルブチル基、「ｓＢｕ」はｓｅｃ－ブチル基、「ｉＢｕ」はイソブチル基、「ｔＢｕ」はｔｅｒｔ－ブチル基、「ｎＰｅｎ」はノルマルペンチル基、「ｎＨｅｘ」はノルマルヘキシル基、「ｃＨｅｘ」はシクロヘキシル基、「ｎＯｃｔ」はノルマルオクチル基、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。 In the table, "Me" is a methyl group, "Et" is an ethyl group, "nPr" is a normal propyl group, "iPr" is an isopropyl group, "nBu" is a normal butyl group, "sBu" is a sec-butyl group, " iBu” is an isobutyl group, “tBu” is a tert-butyl group, “nPen” is a normal pentyl group, “nHex” is a normal hexyl group, “cHex” is a cyclohexyl group, “nOct” is a normal octyl group, and “Ph” is represents a phenyl group.

次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Next, the present invention will be specifically described with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to these.

〔実施例１〕
（１）エチル ４－エトキシ－２－プロポキシ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－１２９）

２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）にプロピル（ビニル）エーテル（２．２０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して標記化合物（収量３．００ｇ、収率７５％）を得た。 [Example 1]
(1) Synthesis of ethyl 4-ethoxy-2-propoxy-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-129)

Propyl (vinyl) ether (2.20 g, 25.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 12.5 mmol) at 65°C. and stirred for 2 hours. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound (yield: 3.00 g, yield: 75%). ).

〔実施例２〕
（２）エチル ４－エトキシ－２－イソブトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－１３２）

２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）にイソブチル（ビニル）エーテル（２．５０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、８３℃で７時間半、撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して標記化合物（収量３．００ｇ、収率７１％）を得た。 [Example 2]
(2) Synthesis of ethyl 4-ethoxy-2-isobutoxy-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-132)

Isobutyl (vinyl) ether (2.50 g, 25.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 12.5 mmol) at 83°C. and stirred for 7.5 hours. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound (yield: 3.00 g, yield: 71%). ).

〔実施例３〕
（３）エチル ４－エトキシ－２－オクトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－１３５）

２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）にビニル（オクチル）エーテル（２．９０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を加え、１７７℃で６時間半撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して標記化合物（収量２．１０ｇ、収率４３％）を得た。 [Example 3]
(3) Synthesis of ethyl 4-ethoxy-2-octoxy-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-135)

Vinyl (octyl) ether (2.90 g, 18.7 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 12.5 mmol) at 177°C. and stirred for 6 and a half hours. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound (yield: 2.10 g, yield: 43%). ).

〔実施例４〕
（４）エチル ２－（シクロヘキソキシ）－４－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシレイトの合成（Ｎｏ．１－１３７）

２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）にシクロヘキシル（ビニル）エーテル（３．２０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、１５２℃で６時間半撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して標記化合物（収量４．２０ｇ、収率９２％）を得た。 [Example 4]
(4) Synthesis of ethyl 2-(cyclohexoxy)-4-ethoxy-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-137)

Cyclohexyl (vinyl) ether (3.20 g, 25.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 12.5 mmol) at 152°C. and stirred for 6 and a half hours. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound (yield: 4.20 g, yield: 92%). ).

〔実施例５〕
（５）エチル ４－エトキシ－２－フェニルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－１７８）

２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）にフェニル（ビニル）スルフィド（３．４０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、７８℃で６時間半撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して標記化合物（収量２．１０ｇ、収率４５％）を得た。 [Example 5]
(5) Synthesis of ethyl 4-ethoxy-2-phenylsulfanyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-178)

Phenyl (vinyl) sulfide (3.40 g, 25.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 12.5 mmol) at 78°C. and stirred for 6 and a half hours. After concentrating the resulting reaction solution under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound (yield: 2.10 g, yield: 45%). ).

〔実施例６〕
（６）エチル ４－エトキシ－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－１７２）

２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）にエチル（ビニル）スルフィド（２．２０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、９１℃で３時間半撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して、黄色油状の標記化合物（収量３．５０ｇ、収率８４％）を得た。 [Example 6]
(6) Synthesis of ethyl 4-ethoxy-2-ethylsulfanyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-172)

Ethyl (vinyl) sulfide (2.20 g, 25.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 12.5 mmol) at 91°C. and stirred for 3.5 hours. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound as a yellow oil (yield: 3.50 g, Yield 84%) was obtained.

〔実施例７〕
（７）エチル ６－（ジフルオロメチル）－２，４－ジエトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－２５）

２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（１．００ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）にエチルビニルエーテル（６４９ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で８時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（収量１．２０ｇ、収率９１％）を得た。 [Example 7]
(7) Synthesis of ethyl 6-(difluoromethyl)-2,4-diethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-25)

Ethyl vinyl ether (649 mg, 9.00 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4-difluoro-3-oxobutyrate (1.00 g, 4.50 mmol) and stirred at 50° C. for 8 hours. The resulting reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a yellow oil (1.20 g, 91% yield).

〔実施例８〕
（８）エチル ６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－２－プロポキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－２６）

２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）にプロピル（ビニル）エーテル（２．３０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間半撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して、黄色油状の標記化合物（収量３．７０ｇ、収率８８％）を得た。 [Example 8]
(8) Synthesis of ethyl 6-(difluoromethyl)-4-ethoxy-2-propoxy-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-26)

Propyl (vinyl) ether (2.30 g, 27.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4-difluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 13.5 mmol), and the mixture was stirred at 65°C for 2 hours. Semi-stirred. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound as a yellow oil (yield: 3.70 g, Yield 88%) was obtained.

〔実施例９〕
（９）エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－２８）

２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（５００ｇ，２．３０ｍｏｌ）にブチル（ビニル）エーテル（２７１ｇ，２．７０ｍｏｌ）を加え、９４℃で１時間半撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（収量７４７ｇ、収率１００％）を得た。 [Example 9]
(9) Synthesis of ethyl 2-butoxy-6-(difluoromethyl)-4-ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-28)

Butyl (vinyl) ether (271 g, 2.70 mol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4-difluoro-3-oxobutyrate (500 g, 2.30 mol), and the mixture was stirred at 94° C. for 1.5 hours. The resulting reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a yellow oil (yield: 747 g, yield: 100%).

〔実施例１０〕
（１０）エチル ６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－２－イソブトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－２９）

２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）にイソブチル（ビニル）エーテル（２．７０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を加え、８３℃で５時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して、無色油状の標記化合物（収量４．１０ｇ、収率９４％）を得た。 [Example 10]
(10) Synthesis of ethyl 6-(difluoromethyl)-4-ethoxy-2-isobutoxy-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-29)

Isobutyl (vinyl) ether (2.70 g, 27.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4-difluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 13.5 mmol), and the mixture was stirred at 83°C for 5 hours. Stirred. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound as a colorless oil (yield: 4.10 g, Yield 94%) was obtained.

〔実施例１１〕
（１１）エチル ６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－２－オクトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－３２）

２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）にビニル（オクチル）エーテル（３．２０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で５時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して、黄色油状の標記化合物（収量４．２０ｇ、収率８２％）を得た。 [Example 11]
(11) Synthesis of ethyl 6-(difluoromethyl)-4-ethoxy-2-octoxy-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-32)

Vinyl (octyl) ether (3.20 g, 20.3 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4-difluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 13.5 mmol) at 160° C. for 5 hours. Stirred. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound as a yellow oil (yield: 4.20 g, Yield 82%) was obtained.

〔実施例１２〕
（１２）エチル ２－（シクロヘキソキシ）－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－３４）

２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）にシクロヘキシル（ビニル）エーテル（３．４０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を加え、１５２℃で５時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して、黄色油状の標記化合物（収量４．１０ｇ、収率８８％）を得た。 [Example 12]
(12) Synthesis of ethyl 2-(cyclohexoxy)-6-(difluoromethyl)-4-ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-34)

Cyclohexyl (vinyl) ether (3.40 g, 27.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4-difluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 13.5 mmol), and the mixture was stirred at 152°C for 5 hours. Stirred. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound as a yellow oil (yield: 4.10 g, Yield 88%) was obtained.

〔実施例１３〕
（１３）エチル ６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－２－フェニルスルファニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成
（Ｎｏ．１－７５）

２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）にフェニル（ビニル）スルフィド（３．７０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を加え、７８℃で８時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して、黄色油状の標記化合物（収量２．２０ｇ、収率４６％）を得た。 [Example 13]
(13) Synthesis of ethyl 6-(difluoromethyl)-4-ethoxy-2-phenylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-75)

Phenyl (vinyl) sulfide (3.70 g, 27.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4-difluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 13.5 mmol), and the mixture was stirred at 78°C for 8 hours. Stirred. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound as a yellow oil (yield: 2.20 g, Yield 46%) was obtained.

〔実施例１４〕
（１４）エチル ６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－２－エチルスルファニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成（Ｎｏ．１－６９）

２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（３．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）にエチル（ビニル）スルフィド（２．４０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を加え、９１℃で３時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製して、黄色油状の標記化合物（収量３．３０ｇ、収率８０％）を得た。 [Example 14]
(14) Synthesis of ethyl 6-(difluoromethyl)-4-ethoxy-2-ethylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (No. 1-69)

Ethyl (vinyl) sulfide (2.40 g, 27.0 mmol) was added to ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4-difluoro-3-oxobutyrate (3.00 g, 13.5 mmol), and the mixture was stirred at 91°C for 3 hours. Stirred. After concentrating the obtained reaction solution under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/hexane=1:5) to give the title compound as a yellow oil (yield: 3.30 g, Yield 80%) was obtained.

上記合成例および前記製造方法に基づき製造した本発明に係る化合物の^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）σ（ｐｐｍ）値および性状等を表２に示す。^１ＨＮＭＲデ－タは、ＪＮＭ－ＥＣＳ４００スペクトロメ－タ－（日本電子株式会社製）により測定した。 Table 2 shows the ¹ HNMR spectrum (CDCl ₃ ) σ (ppm) values and properties of the compounds according to the present invention produced according to the above synthesis examples and production methods. ¹ H NMR data was measured with a JNM-ECS400 spectrometer (manufactured by JEOL Ltd.).

［実施例１５］
２－ジフルオロメチルニコチン酸エチルの合成

エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（１．００ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）に酢酸アンモニウム（４７８ｍｇ，６．２１ｍｍｏｌ）、２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（１．５８ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を加え、７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応溶液に酢酸エチル、水を加えて、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１/３）により精製して、橙色透明液体の標記化合物（収量３７０ｍｇ、収率６０％）を得た。
^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３） σ：８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）． [Example 15]
Synthesis of ethyl 2-difluoromethylnicotinate

To ethyl 2-butoxy-6-(difluoromethyl)-4-ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxylate (1.00 g, 3.10 mmol) ammonium acetate (478 mg, 6.21 mmol), A 20% sodium ethoxide ethanol solution (1.58 g, 4.65 mmol) was added, and the mixture was stirred at 78°C for 2 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/n-hexane=1/3) to obtain the title compound as an orange transparent liquid (yield: 370 mg, yield: 60%).
¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ ) σ: 8.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8 .0Hz, J2 = 4.8Hz), 7.43 (1H, t, J = 54.2Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz).

本発明によれば、農園芸場面用殺菌剤の中間体である２－（フッ素置換アルキル）ニコチンエステル誘導体を効率的に製造、提供することができる。


INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to efficiently produce and provide a 2-(fluorine-substituted alkyl) nicotine ester derivative that is an intermediate of a fungicide for agricultural and horticultural use.

Claims (2)

下記式（１）

（式中、Ｒ¹はＣ_１～Ｃ_６アルキル基を表し、Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル基を表し、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_８アルキル基、置換されていてもよいフェニル基（該基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基の群からなる同一又は異なった基がモノ置換あるいはポリ置換していてもよい）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（該基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基の群からなる同一又は異なった基がモノ置換あるいはポリ置換していてもよい）を表し、Ｒ_ｆはフッ素原子が置換しているＣ_１～Ｃ_４アルキル基を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。）で表される６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体 Formula (1) below

(In the formula, R ¹ represents a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ² represents a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ³ represents a C ₁ -C ₈ alkyl group, an optionally substituted phenyl group ( The group may be monosubstituted or polysubstituted by the same or different groups consisting of a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group), optionally substituted C3-C6 cycloalkyl group (which may be monosubstituted or polysubstituted by the same or different groups consisting of a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, and a C1-C6 haloalkyl group); 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran represented by _f represents a C ₁ to C ₄ alkyl group substituted with a fluorine atom, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom. -5-carboxylic acid ester derivative 下記式（２）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ_ｆは前記と同じ意味を表す。）で表されるフッ素化された２－（アルコキシメチリデン）－β－ケトエステル誘導体（２）と、下記式（３）

（式中、Ｒ^３及びＸは、前記と同じ意味を表す。）で表されるビニル化合物を反応させることを特徴とする、下記式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ_ｆ及びＸは、前記と同じ意味を表す。）で表される６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体の製造方法。 Formula (2) below

(Wherein, R ¹ , R ² and R _f have the same meanings as above.) A fluorinated 2-(alkoxymethylidene)-β-ketoester derivative (2) represented by the following formula (3) )

(Wherein, R ³ and X represent the same meanings as described above.) The following formula (1), characterized by reacting a vinyl compound represented by

(Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R _f and X are the same as defined above.) 6-(fluoroalkyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-5- A method for producing a carboxylic acid ester derivative.