JP2023058661A - 医薬品を調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)FT4パウダーレオメータの使用により決定された以下のパラメータ(i)~(viii)、
(i)特定基本流動エネルギー(sBFE)が最大で60mJ/g、
(ii)安定性指標(SI)が0.75~1.25、
(iii)比エネルギー(SE)が最大で10mJ/g、
(iv)15kPaでの最大原理応力(major principle stress)(MPS-15)が最大で40、
(v)15kPaでの流れ関数(FF-15)が少なくとも1.3、
(vi)15kPaでの圧縮後のかさ密度(CBD-15)が少なくとも0.26g/mL、
(vii)圧縮率が最大で47%、及び
(viii)壁摩擦角(WFA)が最大で40°、
のうちの少なくとも5つに適合する医薬品有効成分(API)を用意する工程と、
(b)工程(a)のAPIを真空アシスト式測定及び充填デバイスを使用して医薬担体の胴体部材に分配する工程と、
(c)前記医薬担体の胴体部材を前記医薬担体の相補的な蓋部材で覆い、それにより医薬品を生産する工程と、
を含む医薬品の調製方法を提供する。
(a)API粉末を真空アシスト式測定及び充填デバイスを使用して医薬担体又は剤形の胴体部材に分配する工程と、
(b)前記医薬担体又は剤形の胴体部材を前記医薬担体又は剤形の相補的な蓋部材で覆い、それにより充填された医薬担体又は剤形を生産する工程と、
を含み、
純粋なAPIは、FT4パウダーレオメータの使用により決定された以下のパラメータ(i)~(viii)、
(i)特定基本流動エネルギー(sBFE)が最大で60mJ/g、
(ii)安定性指標(SI)が0.75~1.25、
(iii)比エネルギー(SE)が最大で10mJ/g、
(iv)15kPaでの最大原理応力(major principle stress)(MPS-15)が最大で40、
(v)15kPaでの流れ関数(FF-15)が少なくとも1.3、
(vi)15kPaでの圧縮後のかさ密度(CBD-15)が少なくとも0.26g/mL、
(vii)圧縮率が最大で47%、
(viii)壁摩擦角(WFA)が最大で40°、
のうちの少なくとも5つに適合する方法を提供する。
(i)特定基本流動エネルギー(sBFE)が最大で60mJ/g、
(ii)安定性指標(SI)が0.75~1.25、
(iii)比エネルギー(SE)が最大で10mJ/g、
(iv)15kPaでの最大原理応力(major principle stress)(MPS-15)が最大で40、
(v)15kPaでの流れ関数(FF-15)が少なくとも1.3、
(vi)15kPaでの圧縮後のかさ密度(CBD-15)が少なくとも0.26g/mL、
(vii)圧縮率が最大で47%、及び
(viii)壁摩擦角(WFA)が最大で40°、
のうちの少なくとも5つに適合するかどうかを決定する工程を含む方法を提供する。
(a)FT4パウダーレオメータの使用により決定された以下のパラメータ(i)~(viii)、
(i)特定基本流動エネルギー(sBFE)が最大で60mJ/g、
(ii)安定性指標(SI)が0.75~1.25、
(iii)比エネルギー(SE)が最大で10mJ/g、
(iv)15kPaでの最大原理応力(major principle stress)(MPS-15)が最大で40、
(v)15kPaでの流れ関数(FF-15)が少なくとも1.3、
(vi)15kPaでの圧縮後のかさ密度(CBD-15)が少なくとも0.26g/mL、
(vii)圧縮率が最大で47%、及び
(viii)壁摩擦角(WFA)が最大で40°、
のうちの少なくとも5つに適合する医薬品有効成分(API)を用意する工程と、
(b)工程(a)のAPIを真空アシスト式測定及び充填デバイスを使用して医薬担体の胴体部材に分配する工程と、
(c)前記医薬担体の胴体部材を前記医薬担体の相補的な蓋部材で覆い、それにより医薬品を生産する工程と、
を含む医薬品の調製方法を提供する。
本発明者は、粉末の充填挙動を識別及び予測することができる「8パラメータモデル」を開発した。8つのパラメータは以下の通りである。
sBFE:特定基本流動エネルギー(mJ/g):BFE(標準FT4試験プラットフォームから得られる)をサンプルの分割質量で除して得られる
SI:安定性指標、標準変数、無次元
SE:比エネルギー(mJ/g)、標準変数
MPS@15kPa:最大主応力、標準変数
FF@15kPa:流れ関数(無次元)、せん断セルによる、標準変数
CBD@15kPa:圧縮後のかさ密度(g/mL)、標準変数(せん断セルによる)
CPS:圧縮率(%)、標準変数
WFA:壁摩擦角(度)、標準変数。
(i)sBFEは最大で25mJ/g、特に、最大で6mJ/g、及び/又は
(ii)SIは0.83~1.18、特に、0.9~1.1、及び/又は
(iii)SEは最大で8mJ/g、特に、最大で6mJ/g、及び/又は
(iv)MPS-15は最大で33、特に、最大で25、及び/又は
(v)FF-15は少なくとも3、特に、少なくとも10、及び/又は
(vi)CBD-15は少なくとも0.45g/mL、特に、少なくとも0.6g/mL、及び/又は
(vii)圧縮率は最大で35%、特に、3~15%、及び/又は
(viii)WFAは最大で34°、特に、最大で28°。
25mm_1C_Split_Rep+VFR_R01、
25mm_Shear_15kPa、
25mm_Compressibility_1-15kPa、
25mm_Wall Friction_30kPa。
グループ1-(i)sBFE、(ii)SI、(iii)SE
グループ2-(iv)MPS-15、(v)FF-15、(vi)CBD-15
グループ3-(vii)CPS
グループ4-(viii)WFA。
方法の工程(b)では、工程(a)のAPIが真空アシスト式測定及び充填デバイスを使用して医薬担体の胴体部材に分配される。このようなデバイスは、0.25mg未満から0.5グラムまでの供給を可能にし、この範囲にわたって非常に精密な供給を行う。したがって、本開示の方法は、0.25mgと少なくなり得る総充填質量を、任意の古典的な調合工程を伴うことなく高精度で供給することを可能にする。真空アシスト式測定及び充填デバイスは、流動性が乏しく且つ凝集性の粉末の充填を可能にする。用量形成中、低い機械的ストレスが粉末に加えられ、他の充填原理の点から、機器表面への付着のリスクが低下する。これらの利点により、固形経口製品の大規模被包において従来使用されている従来の技術に比べて処理可能な粉末特性が広範囲になり、且つ純粋な原薬の被包のプロセス堅牢性が高くなる。
医薬担体は、経口剤形はもとより、ドライパウダー吸入器の単回用量形態(mono-dose form)を含む。医薬担体は、ゼラチン又はヒプロメロースなどの材料で作られた2部品カプセルなどの従来のカプセルを含む。純粋な又は修正APIを従来のカプセルに充填する代わりとして、APIはまた、本明細書中に記載されるPrescido(商標)容器などの射出成形容器に充填され得る。Prescido(商標)容器はカプセルと同じように充填されるカプセルであるが、フィルムコーティングされた錠剤の外観を有する。これにより、従来のカプセル以外の剤形提示が望まれる場合に選択する販売のための追加的な提示オプションを作成する。図4(上列)は、Prescido(商標)プラットフォームの様々な設計を示す。
(i)特定基本流動エネルギー(sBFE)が最大で60mJ/g、
(ii)安定性指標(SI)が0.75~1.25、
(iii)比エネルギー(SE)が最大で10mJ/g、
(iv)15kPaでの最大原理応力(major principle stress)(MPS-15)が最大で40、
(v)15kPaでの流れ関数(FF-15)が少なくとも1.3、
(vi)15kPaでの圧縮後のかさ密度(CBD-15)が少なくとも0.26g/mL、
(vii)圧縮率が最大で47%、及び
(viii)壁摩擦角(WFA)が最大で40°、
のうちの少なくとも5つに適合する医薬品有効成分(API)を用意する工程と、
(b)工程(a)のAPIを真空アシスト式測定及び充填デバイスを使用して医薬担体の胴体部材に分配する工程と、
(c)前記医薬担体の胴体部材を前記医薬担体の相補的な蓋部材で覆い、それにより医薬品を生産する工程と、
を含む医薬品の調製方法。
(ii)SIは0.83~1.18、特に、0.9~1.1、及び/又は
(iii)SEは最大で8mJ/g、特に、最大で6mJ/g、及び/又は
(iv)MPS-15は最大で33、特に、最大で25、及び/又は
(v)FF-15は少なくとも3、特に、少なくとも10、及び/又は
(vi)CBD-15は少なくとも0.45g/mL、特に、少なくとも0.6g/mL、及び/又は
(vii)圧縮率は最大で35%、特に、3~15%、及び/又は
(viii)WFAは最大で34°、特に、最大で28°
である、実施形態1に記載の方法。
(i)25mm_1C_Split_Rep+VFR_R01、
(ii)25mm_Shear_15kPa、
(iii)25mm_Compressibility_1-15kPa、及び
(iv)25mm_Wall Friction_30kPa
を使用することにより決定される、実施形態1又は2に記載の方法。
(ii)SIが1.1を超える場合、APIは、APIの測定及び分配を補助するためにスターラを備える真空アシスト式測定及び充填デバイスと併せて使用するのには適していない、実施形態6~8のいずれか1つに記載の方法。
特に、閉鎖機構(34)は、蓋部材(22)の第2壁部(28)から突出する第2スナップ部(38)に面し、これと相互作用するように、胴体部材(24)の第2壁部(32)から突出する第1スナップ部(36)を含み、
特に、第1スナップ部(36)は、第1スナップ部(36)と第2スナップ部(38)の分離、ゆえに、蓋部材(22)と胴体部材(24)の分離を防止するように、第2スナップ部(38)上に設けられた対応する突出部(39)と係合するように適合された突出部(37)を含み、
更に特に、第1スナップ部(36)上に設けられた突出部(37)は、第2スナップ部(36)の自由端部の方向にテーパする第2スナップ部(38)上に設けられた突出部(39)上に形成された第2の傾斜係合面(47)と係合するように適合された第1の傾斜係合面(45)を形成するように、第1スナップ部(36)の自由端部の方向にテーパし、
最も好ましくは、第1スナップ部及び第2スナップ部(36,38)のうちの1つは、第2壁部(28,32)の内周の領域内において蓋部材(22)又は胴体部材(24)の第2壁部(28,32)から突出し、第1スナップ部及び第2スナップ部(36,38)のうちのもう一方は、第2壁部(28,32)の外周の領域内において蓋部材(22)又は胴体部材(24)の第2壁部(28,32)から突出する、
実施形態1~23のいずれか1つに記載の方法。
特に、内リブ(40)は、第3傾斜係合面(49)を形成するように内リブ(40)の自由端の方向に向かって先細りしており、第3傾斜係合面(49)は、蓋部材(22)又は胴体部材(24)の第2壁部(28、32)から第2壁部(28、32)の外周領域に突出している第1又は第2スナップ部(36、38)と対面している、実施形態24に記載の方法。
25mm_1C_Split_Rep+VFR_R01、
25mm_Shear_15kPa、
25mm_Compressibility_1-15kPa、
25mm_Wall Friction_30kPa。
sBFE:特定基本流動エネルギー(mJ/g):BFE(標準FT4試験プラットフォームから得られる)をサンプルの分割質量で除して得られる。
SI:安定性指標、標準変数、無次元。
SE:比エネルギー(mJ/g)、標準変数
MPS@15kPa:最大主応力、標準変数
FF@15kPa:流れ関数(無次元)、せん断セルによる、標準変数
CBD@15kPa:圧縮後のかさ密度(g/mL)、標準変数(せん断セルによる)
CPS:圧縮率(%)、標準変数
WFA:壁摩擦角(度)、標準変数。
LEE011を含む医薬製品の大量生産が、そうした化合物の開発ライフサイクルの初期段階から求められた。APIのいくつかのバッチを結晶化し、篩分し、ここで説明する両タイプの真空ドラム設備、即ち標準的な充填機及び音波充填機を使用する設備プラットフォームプラットフォームによってカプセルに充填した。使用した粉末種類の大半の充填性能は特に用量均一性(用量範囲10~250mg)の点において十分に良好であったが、機械ホッパー内の粉末挙動/流動性、及び動作中の部品間の摩擦発生は、平均的に、非常に長期間の運転中にいくらかの課題及びプロセス停止時間を引き起こす困難な側面であった。標準的な充填技術は特にいくらかの最適化後に、LEE011粉末に関連するそうした固有の困難に対処することができた(数百万個のカプセルユニットが無事に充填された)が、音波充填技術は、特に、MPSパラメータが特に高いと測定されたときには、粉末トラフ内における粉末の蓄積のせいで、重要な、プロセス停止時間及び部品の破損の発現を示した。「8パラメータモデル」は、MPS及びWFが同時に高い粉末の音波充填を選択しないように忠告することができた。とはいえ、1つの例(6.)ではこれらの値にもかかわらず充填することができた。
大きなバッチの製造に適した特定スループットでの純粋な原薬の充填は、業界では一般に確立されていない。API LXS196では、粒子特性と充填プロセスが一体的に開発されている。記載する方法は、臨床供給用のLXS196カプセルを6時間以内に40,000カプセルを超えるスループットで製造することを可能とした。生産したカプセルの総数のうち良好なカプセルの割合は98.8%であった。簡略化された製造プロセスが、純粋な原薬の篩分及び被包(静電容量センサによる100%重量制御、除塵及び金属検査を含む)を実施するだけで実現された。同様に、最大400mgの用量がカプセルサイズ0に充填された。更に、インハウスで開発した高用量技術(タッピング機構)を適用することで、自動式ドラム充填設備で450mgを超える用量が被包された。
1ミリグラム未満の量のAPIを含む粉末の供給は、カプセル充填の最先端である。困難を克服するために、生薬開発において、低用量製剤の標準的なプロセスは、APIがサーバル(serval)混合工程以内で賦形剤と混合され、希釈され、これにより、数ミリグラムの希釈されたブレンドの、カプセルへの最終供給を可能にすると説明している。最低数ミリグラム以上から始まるカプセル充填で典型的に用いられる質量検査用の静電容量センサを備える機械にも同じことが当てはまる。
NBU928は、結晶化プロセスが困難なフマル酸塩である。得られる粒子は、細長いアスペクト比を典型的には有し、結晶は長さ最大400μmの短冊状であり、強い凝集傾向を有する。このような種類の結晶形状は、得られる粉末を任意のカプセル充填設備で直接加工できないバルクにする。したがって、このAPI粉末には粒子エンジニアリング処理を施し、結晶のショット辺(shot side)を選択的に成長させ、次いで、ピンミル設備により粉砕して、非常に規則的な破片を得、より安定なアスペクト比を持ち、凝集がなく、平均直径(X50)が約25μmのより小さな粒子をもたらした。新たに粉砕されたAPI粉末(ロット番号NBU928-metzgch4-001-03)のレオロジー的特性は、標準的なPDP充填技術での困難な加工性を示唆する(バルク通気レベルの特定の不安定性による、スターラのせん断力の作用下でのホッパー内における粉末のブリッジングが予想される)が、音波充填機真空ドラム設備における完璧な加工性を示唆する。実際、非常に良好なカプセル充填性能が5~50mgの要求用量範囲において得られた。
CDZ173はモノリン酸塩化合物である。CDZ173は、アスペクト比10超、凝集/融合した棒状の結晶、非常に低いかさ密度(常に0.2g/mL未満、頻繁に0.12g/mL未満)を有する針状の結晶を特徴とする。CDZ173は、ここでは、2つの異なる種類(粉砕及び非粉砕)で報告される。ライン6は、その特性は本発明者のモデルのパラメータ外ではあった(判定基準の4/8が満たされていた)ものの(非常に低い速度/スループットで)充填することができる境界線であり、その一方、ライン7の材料は、結晶化における重要な変化が追求されない限り(ここでは記載されない)、本開示の加工方法では充填することができなかった。
Claims (15)
- (a)FT4パウダーレオメータの使用により決定された以下のパラメータ(i)~(viii)、
(i)特定基本流動エネルギー(sBFE)が最大で60mJ/g、
(ii)安定性指標(SI)が0.75~1.25、
(iii)比エネルギー(SE)が最大で10mJ/g、
(iv)15kPaでの最大原理応力(MPS-15)が最大で40、
(v)15kPaでの流れ関数(FF-15)が少なくとも1.3、
(vi)15kPaでの圧縮後のかさ密度(CBD-15)が少なくとも0.26g/mL、
(vii)圧縮率が最大で47%;及び
(viii)壁摩擦角(WFA)が最大で40°、
のうちの少なくとも5つに適合する純粋な医薬品有効成分(API)を用意する工程と、
(b)工程(a)の前記純粋なAPIを真空アシスト式測定及び充填デバイスを使用して医薬担体の胴体部材に分配する工程と、
(c)前記医薬担体の前記胴体部材を前記医薬担体の相補的な蓋部材で覆い、それにより医薬品を生産する工程と、
を含む、医薬品の調製方法。 - 前記パラメータのうちの少なくとも1つはパラメータ(i)~(iii)から選択され、前記パラメータのうちの少なくとも1つはパラメータ(iv)~(vi)から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記パラメータのうちの少なくとも1つはパラメータ(i)又はパラメータ(iii)であり、前記パラメータのうちの少なくとも1つはパラメータ(iv)又はパラメータ(v)である、請求項2に記載の方法。
- 前記パラメータのうちの少なくとも1つはパラメータ(vii)又はパラメータ(viii)である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬品は経口剤形である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真空アシスト式測定及び充填デバイスは回転可能なドラムである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真空アシスト式測定及び充填デバイスは回転可能なドラムであり、前記APIの測定及び分配を補助するためにスターラ又は音波/超音波デバイスのいずれかを備え、
前記真空アシスト式測定及び充填デバイスがスターラを備える場合、前記スターラは、1サイクル当たり1~4回転に設定され、
前記真空アシスト式測定及び充填デバイスが、前記回転可能なドラムのキャビティに入る粉末のマイクロブリッジングを押して破壊するポゴ又はポールである超音波デバイスを備える場合、前記ポゴ又はポールは、10,000Hz~180,000Hzの振動数を適用する、
請求項6に記載の方法。 - 前記真空アシスト式測定及び充填デバイスは、流動化デバイス及び超音波変換器を備えた粉末トラフを含む、請求項6又は7に記載の方法。
- 供給は、振動ホッパーから粉末トラフへと行われ、前記ホッパーは、前記粉末トラフに向かって、センサにより作動される、請求項8に記載の方法。
- 供給は、それぞれ音波デバイスを備えるホッパーから粉末トラフへと、100~1000Hzの振動数を使用して行われ、前記ホッパーは、前記粉末トラフに向かって、好ましくは、センサにより作動される、請求項8に記載の方法。
- 前記純粋なAPIは最大で5%(w/w)の添加剤を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)における前記純粋なAPIの用量は0.1mg~550mgの範囲内である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)における前記純粋なAPIの用量は、5%未満の二乗平方根偏差(RSD)を有する、請求項12に記載の方法。
- 前記純粋なAPIは、工程(c)の前に振動、振とう、又はタッピングによって前記医薬担体の前記胴体部材内で集められる、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 連続プロセスである、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
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