JP2023054316A - 抗菌性アミノグリコシド類似体の合成 - Google Patents
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- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
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Abstract
【課題】抗菌性シソマイシン型アミノグリコシド化合物を調製する方法を提供すること【解決手段】本開示は、抗菌性シソマイシン型アミノグリコシド化合物を調製するための新規方法、ならびにそのような方法に有用な関連する中間体およびその結晶形態に関する。本開示は、拡張可能であり、商業規模で再現可能であり、収率が良好な、プラゾマイシンを含む式(9)の化合物を調製するためのプロセスを提供する。これらのプロセスは、反応条件の新しい組み合わせの実験および開発により得られた新規中間化合物を提供することができる反応を含む。プロセスはまた、特定の中間体の結晶化を含み得る。これらの特定の中間体の結晶化は、予想外にも、精製の改善(例えば、不純物がより低いこと)に寄与し、従来の精製方法と比較して精製を簡素化することができる。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2017年10月19日に出願された米国仮出願第62/574,544号の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年10月19日に出願された米国仮出願第62/574,544号の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
政府利益の陳述
本発明は、契約番号HHSO100201000046C下での米生物医学先端研究開発局、事前準備対応担当次官補局、中央政府予算(Office of the Secretary)、保健福祉省からの政府の資金でなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、契約番号HHSO100201000046C下での米生物医学先端研究開発局、事前準備対応担当次官補局、中央政府予算(Office of the Secretary)、保健福祉省からの政府の資金でなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本開示は、抗菌性アミノグリコシド化合物を調製するための新規方法、ならびにそのような方法において有用な関連する中間体および中間体の結晶形態に関する。
現在、全ての入院患者のうちの少なくとも30%が抗生物質による1回以上の治療を受け、何百万人もの潜在的に致死性の感染症を治癒している。これらの医薬品は、医師に利用可能な医薬品のうちの最も誤用されるものとなっている。しかしながら、抗菌剤を広く使用した結果の1つとして、抗生物質耐性の病原体が出現しており、その結果、新しい薬剤に対するニーズがますます高まっている。
新しい薬剤の抗菌活性が最初に試験される場合、感受性および耐性のパターンが通常定義される。微生物は、抗生物質の存在下で生存することを可能にする一連の巧妙な変化を進化させるので、残念ながら、この活性スペクトルは、その後に顕著な程度へと変化し得る。薬剤耐性のメカニズムは、微生物間によって異なり、薬剤間によって異なる。
多剤耐性グラム陰性細菌に対して活性を有する新しいアミノグリコシド抗生物質を開発する努力により、6’-およびN-1位で修飾されたシソマイシンおよびネオマイシン類似体がもたらされている。1-N位の選択的官能化のための特定の合成技術が既知である。1-N位の選択的修飾は、典型的には、保護基を利用する多工程手順で達成される。最初に、アミノグリコシド足場の1-Nおよび3”N位を、二価金属イオン(通常は、亜鉛、ニッケル、銅、またはコバルト)との遷移金属複合体を形成することによって遮断する。次いで、標準的な窒素保護基を利用して(典型的には、これらのアミンは、カルバメートまたはアセテートとして保護される)、全ての他の位(6’-2’-および3-N)を保護する。6’-2’-および3-N位を保護して、遷移金属錯体を除去し、1-N位を高選択的に修飾する。この時点で、6’-2’-および3-N位を典型的には保護し、唯一の残りの遊離アミンは、典型的なアシル化またはアルキル化反応において1-Nアミンよりも反応が遅い、第二級3”Nアミンである。
対照的に、6’-N位の選択的官能化は、依然として厄介な問題である。6’-N位は、様々な反応条件に対して最も反応性の高い位置であり、従来の方法は、6’-Nアミンを官能化または保護するために、この比較的高い反応性に依存している。しかしながら、6’-Nと他の位(特に2’-、3-、および1-N)との間で反応性の差は大きくない。その結果、6’-N位を直接官能化する試みは、異性体副生成物および過剰反応副生成物(二官能化または三官能化アミノグリコシド誘導体)の形成によって複雑化する。高量の副生成物の形成は、米国特許第8,383,596号、同第8,822,424号、同第9,266,919号、同第9,688,711号、および米国公開第2012-02
14759号に記載されているものなどの6’-N官能化アミノグリコシド誘導体の産生に多大な時間およびコストがかかる精製手順の実施を必要とする。
薬剤の発見および開発プロセスを加速するため、アミノグリコシド抗生物質を合成するための新しい方法が、細菌感染の治療のための潜在的に新しい薬剤である一連の化合物を提供するために必要である。本開示は、これらのニーズを満たし、さらなる関連する利点を提供し得る。
14759号に記載されているものなどの6’-N官能化アミノグリコシド誘導体の産生に多大な時間およびコストがかかる精製手順の実施を必要とする。
薬剤の発見および開発プロセスを加速するため、アミノグリコシド抗生物質を合成するための新しい方法が、細菌感染の治療のための潜在的に新しい薬剤である一連の化合物を提供するために必要である。本開示は、これらのニーズを満たし、さらなる関連する利点を提供し得る。
簡潔に述べると、本開示は、抗菌性アミノグリコシド化合物を調製するための新規方法、ならびに新規方法で使用される新規の中間体および特定の中間体の結晶形態に関する。
本開示は、拡張可能であり、商業規模で再現可能であり、収率が良好な、プラゾマイシンを含む式(9)の化合物を調製するためのプロセスを提供する。これらのプロセスは、反応条件の新しい組み合わせの実験および開発により得られた新規中間化合物を提供することができる反応を含む。プロセスはまた、特定の中間体の結晶化を含み得る。これらの特定の中間体の結晶化は、予想外にも、精製の改善(例えば、不純物がより低いこと)に寄与し、従来の精製方法と比較して精製を簡素化することができる。
本開示の一態様は、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、(a)式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを形成することを含み、式中、
は、単結合または二重結合であり、R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、R3は、HまたはC1~C3アルキルである、プロセスに関する。特定のそのような実施形態では、工程(a)は、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、PNZ-Btは、式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに対して、約1.0~1.2モル当量で存在する。
またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを形成することを含み、式中、
前述または以下のいくつかの実施形態では、
は、単結合または二重結合である。前述または以下の特定の実施形態では、
は、単結合である。前述または以下の他の実施形態では、
は、二重結合である。前述または以下のいくつかの実施形態では、R1、R2、またはR3は、Hである。
本開示の別の態様は、工程(b1)または(b2):(b1)R1、R2、およびR3がHである場合、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程;あるいは(b2)R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1~C3アルキルである場合、最初に前記C1~C3アルキルを除去し、次いで、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含む、プロセスに関する。特定のそのような実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc2OまたはBoc-ONbである。いくつかの実施形態では、工程(b1)または(b2)は、ルイス酸の存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、ルイス酸は、Zn(OAc)2、ZnCl2、またはZn(OPiv)2である。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、銅イオンまたはニッケルイオンを含む。いくつかの実施形態では、工程(b1)または(b2)は、トリエチルアミンの存在下で行われる。特定の実施形態では、工程(b1)または(b2)は、メタノールの存在下で行われる。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程;あるいは(b2)R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1~C3アルキルである場合、最初に前記C1~C3アルキルを除去し、次いで、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含む、プロセスに関する。特定のそのような実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc2OまたはBoc-ONbである。いくつかの実施形態では、工程(b1)または(b2)は、ルイス酸の存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、ルイス酸は、Zn(OAc)2、ZnCl2、またはZn(OPiv)2である。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、銅イオンまたはニッケルイオンを含む。いくつかの実施形態では、工程(b1)または(b2)は、トリエチルアミンの存在下で行われる。特定の実施形態では、工程(b1)または(b2)は、メタノールの存在下で行われる。
本開示の一態様は、(c)式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もし
くはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させて、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。特定のそのような実施形態では、工程(c)は、活性化試薬およびペプチド結合試薬の存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、活性化試薬は、HOBtである。特定のそのような実施形態では、活性化試薬は、
に対して、約0.05~1.0モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、ペプチド結合試薬は、EDACまたはPyBOPである。特定のそのような実施形態では、ペプチド結合試薬は、
に対して、約1.0~1.4モル当量で存在する。
くはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。特定のそのような実施形態では、工程(c)は、活性化試薬およびペプチド結合試薬の存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、活性化試薬は、HOBtである。特定のそのような実施形態では、活性化試薬は、
いくつかの実施形態では、工程(c)は、酸性条件で行われる。特定のそのような実施形態では、酸性条件は、pH約4~7である。特定のそのような実施形態では、酸性条件は、pH約5である。
本開示の一態様は、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含むプロセスに関する。いくつかの実施形態では、該プロセスは、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む。
本開示の別の態様は、(d)式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。特定のそのような実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc2Oである。いくつかの実施形態では、工程(d)は、アルコールの存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。いくつかの実施形態では、工程(d)は、最大約60℃の温度で行われる。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。特定のそのような実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc2Oである。いくつかの実施形態では、工程(d)は、アルコールの存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。いくつかの実施形態では、工程(d)は、最大約60℃の温度で行われる。
本開示の一態様は、(e)式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。特定のそのような実施形態では、PNZ脱保護試薬は、亜ジチオン酸ナトリウムである。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。特定のそのような実施形態では、PNZ脱保護試薬は、亜ジチオン酸ナトリウムである。
本開示の別の態様は、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含むプロセスに関する。いくつかの実施形態では、該プロセスは、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、該プロセスは、(f)式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
(式中、LG1は、離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む。特定のそのような実施形態では、離脱基は、ヨードである。いくつかの実施形態では、
は、式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、工程(f)は、実質的に水を含まない条件で行われる。特定の実施形態では、工程(f)は、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、工程(f)は、NaHCO3の存在下で行われる。特定の実施形態では、工程(f)は、約30℃~40℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、工程(f)は、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む。特定のそのような実施形態では、離脱基は、ヨードである。いくつかの実施形態では、
本開示の一態様は、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含むプロセスに関する。本開示の別の態様は、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含むプロセスに関する。
本開示の別の態様は、(g)式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。工程(g)のいくつかの実施形態では、Boc除去試薬はTFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る。いくつかの実施形態では、該プロセスは、TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。工程(g)のいくつかの実施形態では、Boc除去試薬はTFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る。いくつかの実施形態では、該プロセスは、TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む。
本開示の一態様は、(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含むプロセスに関する。いくつかの実施形態では、工程(h)における酸は、硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る(式中、xは1~5である)。
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る(式中、xは1~5である)。
以下または前述のいずれかのいくつかの実施形態では、式(1)~(3)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、および4”における立体化学は、式(X)のように示され、式中、
は、水素または部分への結合点を示す:
(X)。
以下または前述のいずれかのいくつかの実施形態では、式(4)~(9)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、4”、および1-zにおける立体化学は、式(Y)のように示され、式中、
は、水素または部分への結合点を示す:
(Y)。
本開示の一態様は、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、該プロセスが、(a)式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることを含み、式中、
は、単結合または二重結合である、プロセスに関する。いくつかの実施形態では、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることによって調製される。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、該プロセスが、(a)式(4)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることを含み、式中、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
他の実施形態では、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、(b1)式(2a)の化合物:
(2a)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させるか、あるいは(b2)式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC1~C3アルキルを除去し(式中、R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、R3は、HまたはC1~C3アルキルであり、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上は、独立して、C1~C3アルキルである)、次いで、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させるか、あるいは(b2)式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC1~C3アルキルを除去し(式中、R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、R3は、HまたはC1~C3アルキルであり、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上は、独立して、C1~C3アルキルである)、次いで、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される。
いくつかの実施形態では、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される。特定の実施形態では、工程(a)、(b1)、または(b2)におけるBoc保護基試薬は、Boc2Oである。いくつかの実施形態では、工程(a)、(b1)、または(b2)は、アルコールの存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。いくつかの実施形態では、工程(a)、(b1)、または(b2)は、最大約60℃の温度で行われる。
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される。特定の実施形態では、工程(a)、(b1)、または(b2)におけるBoc保護基試薬は、Boc2Oである。いくつかの実施形態では、工程(a)、(b1)、または(b2)は、アルコールの存在下で行われる。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。いくつかの実施形態では、工程(a)、(b1)、または(b2)は、最大約60℃の温度で行われる。
本開示の一態様は、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、該プロセスが、(f)式(6)の化合物、
(6)またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることを含み、式中、LG1は、脱離基であり、
は、単結合または二重結合である、プロセスに関する。特定のそのような実施形態では、離脱基は、ヨードである。いくつかの実施形態では、
は、式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、工程(f)は、実質的に水を含まない条件で行われる。特定の実施形態では、工程(f)は、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、工程(f)は、NaHCO3の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、工程(f)は、約30℃~40℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、工程(f)は、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、該プロセスが、(f)式(6)の化合物、
本開示の別の態様は、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させることによって調製されるプロセスに関する。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させることによって調製されるプロセスに関する。
本開示の一態様は、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに関する。特定のそのような実施形態では、式(4)の化合物は、以下の式:
(4a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物である。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに関する。特定のそのような実施形態では、式(4)の化合物は、以下の式:
またはその塩もしくはその溶媒和物である。
本開示の別の態様は、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物に関する。
本開示の一態様は、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、
またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセスに関する。
またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセスに関する。
本開示の別の態様は、結晶性((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物に関する。
本開示の一態様は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(6)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセスに関する。
特定のそのような実施形態では、工程(d)は、低温で行われる。
(a)式(6)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセスに関する。
特定のそのような実施形態では、工程(d)は、低温で行われる。
本開示の別の態様は、式(7)の化合物:
その塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに関する。特定のそのような実施形態では、式(7)の化合物は、式:
(7a)
またはその塩もしくはその溶媒和物である。
またはその塩もしくはその溶媒和物である。
本開示の一態様は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物に関する。
本開示の別の態様は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(7a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセスに関する。
(a)式(7a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセスに関する。
本開示の詳細は、以下の付随の説明に記載される。本明細書に記載される方法および材料と同様または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料をここに説明する。本開示の他の特徴、目的、および利点は、本説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈が明らかに別段の指示をしていない限り、複数も含む。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の各実施形態は、単独であってもよいし、または任意の1つ以上の他の実施形態と組み合わせであってもよい。
本開示の様々な態様は、付随の図面を参照することによって例示される。
本開示は、抗菌性アミノグリコシド化合物を調製するための新規方法、ならびにそのような方法において有用な中間体および特定の中間体の特定の結晶形態に関する。
上記で説明したように、本開示は、商業規模で拡張可能であり、再現性があり、収率が良好な、硫酸プラゾマイシンを含む式(9)の化合物を調製するためのプロセスを提供する。該プロセスは、特定の新規中間化合物を提供することができる反応および条件の組み合わせを含む。該プロセスはまた、特定の実施形態では、特定の中間体の結晶化も含み、該結晶化は、驚くべきことに、精製プロセス(例えば、不純物を除去し、それにより、不純物レベルを低下させることによる)を助け、したがって、従来の精製プロセスと比較してより容易な精製を提供する。
一態様では、本開示は、式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
は、単結合または二重結合であり、R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、R3は、HまたはC1~C3アルキルである)を調製するためのプロセスに関する。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
別の態様では、本開示は、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
は、単結合または二重結合である)を調製するためのプロセスに関する。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
一態様では、本開示は、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
は、単結合または二重結合である)を調製するためのプロセスに関する。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
別の態様では、本開示は、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
は、単結合または二重結合である)を調製するためのプロセスに関する。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
一態様では、本開示は、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
は、単結合または二重結合である)を調製するためのプロセスに関する。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
別の態様では、本開示は、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
は、単結合または二重結合である)を調製するためのプロセスに関する。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
いくつかの態様では、本開示は、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
は、単結合または二重結合である)を調製するためのプロセスに関する。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
別の態様では、本開示は、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマー(式中、xは、1~5であり、
は、単結合または二重結合である)を調製するためのプロセスに関する。
いくつかの実施形態では、式(1)~(3)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、および4”における立体化学は、式(X)のように示され、式中、
は、水素または部分への結合点を示す:
(X)。
いくつかの実施形態では、式(4)~(9)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、4”、および1-zにおける立体化学は、式(Y)のように示され、式中、
は、水素または部分への結合点を示す:
(Y)。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a):
(6a)
またはその溶媒和物に関する。
またはその溶媒和物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物に関する。
用語および略語
本開示で使用される「a」および「an」という冠詞は、冠詞の文法的主語のうちの1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指し得る。例には、「要素」は、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
本開示で使用される「a」および「an」という冠詞は、冠詞の文法的主語のうちの1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指し得る。例には、「要素」は、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
本開示で使用される場合、「および/または」は、別段で指示がない限り、「および」または「または」のいずれかを意味し得る。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指し得る。C1~C3アルキル基は、1~3個の炭素原子を含む。C1~C3アルキル基の例には、メチル、エチル、およびプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
「Boc保護基試薬」は、アミン基にBoc保護基を取り付けるために使用され得る試薬を指し得る。Boc保護基試薬の例には、Boc無水物(Boc2O)、N-tert-ブトキシカルボニルイミダゾール、2-(tert-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル、2-(tert-ブトキシカルボニルチオ)-4,6-ジメチルピリミジン、1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,4-トリアゾール、tert-ブチルフェニルカーボネート、N-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)フタルイミド、tert-ブチル2,4,5-トリクロロフェニルカーボネート、およびtert-ブチル((4R,7S)-1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-4,7-メタノイソインドール-2-イル)カーボネート(Boc-ONb)が含まれるが、これらに限定されない。
「Boc除去試薬」は、アミン基上のBoc保護基を切断するために使用され得る試薬を指し得る。Boc除去試薬の例には、TFA、リン酸水溶液、メタンスルホン酸(MSAまたはMsOH)、SnCl4、HCl/ジオキサン、およびHCl/MeOHが含まれるが、これらに限定されない。Boc除去試薬のさらなる例には、HCl、H2SO4、およびPTSA(p-トルエンスルホン酸またはトシル酸)が含まれる。
「ルイス酸」は、ドナー化合物から電子対を受け取り得る化合物またはイオン種を指し得る。ルイス酸の例には、Zn(OAc)2、ZnCl2、Zn(OPiv)2が含まれるが、これらに限定されない。さらに、銅およびニッケル陽イオンなどの他の金属陽イオンは、ルイス酸として作用し得る。
「PNZ保護基試薬」は、アミン基にp-ニトロベンジルオキシカルボニル保護基を取り付けるために使用され得る試薬を指し得る。PNZ保護基試薬の例には、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾールおよび4-ニトロベンジル1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレートが含まれるが、これらに限定されない。
「PNZ脱保護試薬」は、アミン基上のp-ニトロベンジルオキシカルボニル保護基を切断するために使用され得る試薬を指し得る。PNZ脱保護剤の例には、亜ジチオン酸ナトリウム、およびH2およびPd/CまたはPtO2による水素化が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「保護基」という用語は、合成手順中に望ましくない反応からヒドロキシル基およびアミノ基を含むがこれらに限定されない反応性基を保護するための、当該技術分野で既知である不安定な化学部分を指し得る。保護基で保護されたヒドロキシル基およびアミノ基は、本明細書においてそれぞれ「保護されたヒドロキシル基」および「保護されたアミノ基」と称される。保護基は、典型的には、他の反応性部位における反応中に部位を保護し、次いで、除去して、元のままの保護されていない基とするかまたはさらなる反応のために利用可能であるようにするために、選択的かつ/または直交的に使用することができる。当該技術分野で既知の保護基は、一般に、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York(1999)に記載される。基は、前駆体として本明細書に記載のアミノグリコシドに選択的に組み込まれ得る。例えば、アミノ基は、合成における所望の点でアミノ基に化学的に変換され得るアジド基として本明細書に記載の化合物に配置され得る。一般に、基は、適切なときに最終基に変換するために、親分子の他の領域を修飾する反応に対して不活性である前駆体として保護されるかまたは存在する。さらに、代表的な保護基または前駆体基は、Agrawal,et al.,Protocols for Oligonucleotide Conjugates,Eds,Humana Press;New Jersey,1994;Vol.26 pp.1-72で説明されている。「ヒドロキシル保護基」の例には、t-ブチル、t-ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、2-トリメチルシリルエチル、p-クロロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル、2,6-ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、p-ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリフェニルシリル、ベンゾイルフォルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバレート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、9-フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、およびトシレートが含まれるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」の例には、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エトキシカルボニル(Bpoc)、t-ブトキシカルボニル(Boc)、アリルオキシカルボニル(Alloc)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-ニトロベンジルオキシカルボニル(PNZ)、ホルミル、アセチル、トリハロアセチル(例えば、トリフルオロアセチル)、ベンゾイル、ニトロフェニルアセチル、2ニトロベンゼンスルホニル、フタルイミド、およびジチアスクシノイルが含まれるが、これらに限定されない。
式(9)の化合物およびその中間体の調製:
本開示は、以下の構造を有する式(9)の化合物:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、
は、単結合または二重結合であり、xは、1~5である)の合成のためのプロセス、方法、試薬、および中間体を含む。
本開示は、以下の構造を有する式(9)の化合物:
硫酸プラゾマイシンは、(2”R,3”R,4”R,5”R)-2”-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-アミノ-6-[(2’”S)-4’”-アミノ-2’”-ヒドロキシブタンアミド)アミノ]-3-[(2’S,3’R)-3’-アミノ-6’-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-3’,4’-ジヒドロ-2H-ピラン-2’-イルオキシ]-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]-5”-メチル-4”-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3”,5”-ジオール硫酸塩とも称され得る。プラゾマイシンは、
6’-(ヒドロキシルエチル)-1-(HABA)-シソマイシン;
6’-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-(4-アミノ-2(S)-ヒドロキシ-ブチリル)-シソマイシン;
(2S)-4-アミノ-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-アミノ-4-[[(2S,3R)-3-アミノ-6-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]オキシ]-2-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ-3-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-ヒドロキシブタンアミド;
ブタンアミド、4-アミノ-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-アミノ-4-[[(2S,3R)-3-アミノ-3,4-ジヒドロ-6-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-2H-ピラン-2-イル]オキシ]-2-[[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-β-L-アラビノピラノシル]オキシ]-3-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-ヒドロキシ-、(2S)-;
D-ストレプタミン、O-2-アミノ-2,3,4,6-テトラデオキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-a-D-グリセロ-ヘキセ-4-エノピラノシル-(1→4)-O-[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-b-L-アラビノピラノシル-(1→6)]-N1-[(2S)-4-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソブチル]-2-デオキシ-;
O-2-アミノ-2,3,4,6-テトラデオキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-a-D-グリセロ-ヘキセ-4-エノピラノシル-(1→4)-O-[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-b-L-アラビノピラノシル-(1→6)]-N1-[(2S)-4-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソブチル]-2-デオキシ-D-ストレプタミン;および
(2S)-4-アミノ-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-アミノ-4-{[(2S,3R)-3-アミノ-6-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]オキシ}-2-{[3-デオキシ-4-
C-メチル-3-(メチルアミノ)-β-L-アラビノピラノシル]オキシ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-ヒドロキシブタンアミドとも称され得る。
6’-(ヒドロキシルエチル)-1-(HABA)-シソマイシン;
6’-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-(4-アミノ-2(S)-ヒドロキシ-ブチリル)-シソマイシン;
(2S)-4-アミノ-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-アミノ-4-[[(2S,3R)-3-アミノ-6-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]オキシ]-2-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ-3-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-ヒドロキシブタンアミド;
ブタンアミド、4-アミノ-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-アミノ-4-[[(2S,3R)-3-アミノ-3,4-ジヒドロ-6-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-2H-ピラン-2-イル]オキシ]-2-[[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-β-L-アラビノピラノシル]オキシ]-3-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-ヒドロキシ-、(2S)-;
D-ストレプタミン、O-2-アミノ-2,3,4,6-テトラデオキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-a-D-グリセロ-ヘキセ-4-エノピラノシル-(1→4)-O-[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-b-L-アラビノピラノシル-(1→6)]-N1-[(2S)-4-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソブチル]-2-デオキシ-;
O-2-アミノ-2,3,4,6-テトラデオキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-a-D-グリセロ-ヘキセ-4-エノピラノシル-(1→4)-O-[3-デオキシ-4-C-メチル-3-(メチルアミノ)-b-L-アラビノピラノシル-(1→6)]-N1-[(2S)-4-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソブチル]-2-デオキシ-D-ストレプタミン;および
(2S)-4-アミノ-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-アミノ-4-{[(2S,3R)-3-アミノ-6-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]オキシ}-2-{[3-デオキシ-4-
C-メチル-3-(メチルアミノ)-β-L-アラビノピラノシル]オキシ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-ヒドロキシブタンアミドとも称され得る。
上述したように、本開示は、商業的な量にまで拡張可能であるだけでなく、そのような商業的規模においてバッチ間で確実に再現可能でもあり、かつ収率も良好である、硫酸プラゾマイシンを含む式(9)の化合物を調製するためのプロセスを提供する。したがって
、本明細書に記載の合成方法および精製プロセスは、式(9)の化合物およびその中間体を調製するための拡張可能でありかつ経済的に有利なプロセスを概説し、該プロセスは、調製中に高価なおよび/または精緻な工程に依存せず、したがって、この方法は特に抗生物質の大規模な生産に適している。
、本明細書に記載の合成方法および精製プロセスは、式(9)の化合物およびその中間体を調製するための拡張可能でありかつ経済的に有利なプロセスを概説し、該プロセスは、調製中に高価なおよび/または精緻な工程に依存せず、したがって、この方法は特に抗生物質の大規模な生産に適している。
該プロセスは、反応条件と工程の組み合わせにより新規中間化合物を得ることができる反応を含む。例えば、6’-N位の選択的官能化が課題であった。しかしながら、本開示に記載されるように、本明細書に記載の式(6)の化合物と式(7)の化合物との反応により、予想外にもモノアルキル化生成物が得られたが、通常の状況では、そのような反応は過剰アルキル化をもたらすことが予想される。
該プロセスはまた、特定の中間体の結晶化を含み得る。本明細書に記載されるように、特定の中間体の結晶化は、精製プロセス(例えば、不純物を低減する)を助け、従来の精製プロセスと比較して精製プロセスを簡素化する。例えば、従来の精製プロセスでは、より悪い純度および/または特性の単離化合物を提供し得る沈殿を含んだ。沈殿工程はまた、収率を低下させ、不純物レベルのバッチ間の変動をより高くし得る。本明細書に記載するように、結晶化は、不純物を除去するために作用することができる。さらに、最初に適切な結晶化条件を決定するには大きな努力が必要であるが、結晶化条件が決定されると、プロセスは簡単で再現可能である。例えば、結晶試料は、その後の結晶化の種結晶として使用するために、前のラウンドの結晶化から回収することができる。以下に説明するように、式(4)、(6)、および(7)の化合物は結晶化することができる。
本明細書に記載の化合物および化合物の製造プロセスは、本明細書に記載の化合物の塩を含み得る。代表的な塩には、例えば、水溶性および非水溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソネート(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩(estolate)、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、セチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル酸塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エインボネート(einbonate)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジ、および吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
塩はまた、酸付加塩を含み得る。「酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたはその他望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれるがこれらに限定されない無機酸、および酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸
、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-l、5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、l-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサルチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などが含まれるがこれらに限定されない有機酸で形成される塩を指し得る。
、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-l、5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、l-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサルチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などが含まれるがこれらに限定されない有機酸で形成される塩を指し得る。
本明細書に記載の化合物および化合物の製造プロセスは、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を含み得る。「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒によって形成される、変動化学量論(stoichiometry)の複合体を指し得る。本開示の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨ぎ得ない。好適な溶媒の例には、水、MeOH、EtOH、およびAcOHが含まれ得るが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と称される。水和物は、化学量論量の水を含む組成物および変動量の水を含む組成物を含み得る。
当業者は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかに立体中心が存在するかどうか、および化合物の製造プロセスを認識するであろう。したがって、本開示は、(立体化学が本明細書で特定されていない限り)可能な立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーも含む。さらに、当業者は、本明細書に記載の化合物について位置異性体または幾何異性体が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本開示は、(異性体が本明細書で特定されていない限り)全ての可能な位置異性体または幾何異性体を含む。本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていないか、または幾何学的もしくは位置異性体が特定されていない場合、全ての立体異性体および幾何学的もしくは位置異性体が企図され、本明細書に記載の化合物および化合物の製造プロセスに含まれる。立体化学または幾何学的もしくは位置異性体が特定されている場合、その立体化学または幾何学的もしくは位置異性体がそのように特定および定義される。
「立体異性体」という用語は、同じ数および種類の原子を有し、それらの原子間で同じ結合接続を共有するが、3次元構造において異なる化合物セットを指し得る。「立体異性体」という用語は、この化合物セットの任意のメンバーを指し得る。例えば、立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。本明細書に記載の化合物および化合物の製造プロセスは、立体異性体を含み得る。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対を指し得る。「エナンチオマー」という用語は、この立体異性体の対の単一のメンバーを指し得る。「ラセミ」という用語は、エナンチオマーの対の1:1混合物を指し得る。本明細書に記載の化合物および化合物の製造プロセスは、エナンチオマーを含み得る。本明細書に開示される各化合物は、(エナンチオマーが本明細書で特定されていない限り)化合物の一般構造に適合する全てのエナンチオマーを含み得る。化合物は、(立体化学が本明細書で特定されていない限り)ラセミ形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態または立体化学に関する任意の他の形態であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、(S)-エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は、(R)-エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、化合物は、(+)または(-)エナンチオマーである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の化合物の主に1つのエナンチオマーを提供するように豊富化させ得る。エナンチオマー的に豊富な(enantiomerically enriched)混合物は、例えば、少な
くとも60molパーセント、またはより好ましくは少なくとも75、80、85、90、95、96、97、98、99、99、99.5、もしくはさらに100molパーセントの一方のエナンチオマーを含み得る。いくつかの実施形態では、一方のエナンチオマーが豊富な本明細書に記載の化合物は、他方のエナンチオマーが実質的になくてもよく、ここで、実質的にないとは、問題となっている物質が、例えば化合物混合物中で他方のエナンチオマーの量と比較して、10%未満、もしくは5%未満、もしくは4%未満、もしくは3%未満、もしくは2%未満、もしくは1%未満を構成することを意味する。例えば、化合物混合物が98 gの第1のエナンチオマーおよび2gの第2のエナンチオマーを含む場合、98mol%の第1のエナンチオマーのおよび2mol%のみの第2のエナンチオマーを含むと言うであろう。
くとも60molパーセント、またはより好ましくは少なくとも75、80、85、90、95、96、97、98、99、99、99.5、もしくはさらに100molパーセントの一方のエナンチオマーを含み得る。いくつかの実施形態では、一方のエナンチオマーが豊富な本明細書に記載の化合物は、他方のエナンチオマーが実質的になくてもよく、ここで、実質的にないとは、問題となっている物質が、例えば化合物混合物中で他方のエナンチオマーの量と比較して、10%未満、もしくは5%未満、もしくは4%未満、もしくは3%未満、もしくは2%未満、もしくは1%未満を構成することを意味する。例えば、化合物混合物が98 gの第1のエナンチオマーおよび2gの第2のエナンチオマーを含む場合、98mol%の第1のエナンチオマーのおよび2mol%のみの第2のエナンチオマーを含むと言うであろう。
「ジアステレオマー」という用語は、単結合の周りの回転によって重ね合わせることができない立体異性体のセットを指し得る。例えば、シスおよびトランス二重結合、二環系でのエンドおよびエキソ置換、ならびに異なる相対配置を有する複数の立体幾何中心を含む化合物は、ジアステレオマーであるとみなす。「ジアステレオマー」との用語は、この化合物セットの任意のメンバーを指し得る。提示されるいくつかの例では、合成経路により、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成し得る。本明細書に記載の化合物および化合物の製造プロセスは、ジアステレオマーを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示される化合物の主に1つのジアステレオマーを提供するように豊富化され得る。ジアステレオマー的に豊富な混合物は、例えば、少なくとも60molパーセント、またはより好ましくは、少なくとも75、99、95、96、97、98、99、もしくは100molパーセントの一方のジアステレオマーを含み得る。
さらに、本明細書に記載の化合物および化合物の製造プロセスは、全ての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、本明細書に記載の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス形態およびトランス形態の両方ならびに混合物が本開示の範囲内に包含され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、(本明細書で配置が特定されていない限り)EまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、(配置が本明細書で特定されていない限り)シスまたはトランス配置を有し得る。
本明細書に記載の化合物は、全ての同位体標識化合物をさらに含み得る。「同位体」または「放射標識」化合物は、1つ以上の原子が、典型的に天然に見られる(すなわち、天然に存在する)原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられたまたは置換された化合物である。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物において、水素原子は、1つ以上の重水素または三重水素によって置き換えられまたは置換され得る。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬剤および/または基質組織分布研究において有用であり得る。放射性同位体三重水素、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cは、それらの組み込みの容易性および既存の検出手段に照らして、この目的に特に有用である。重水素などのより重い同位体、すなわち、2Hでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の低減に起因する特定の治療上の利点を提供し得、したがって、いくつかの状況で好ましいものであり得る。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る好適な同位体には、2H(重水素についてはDとしても記載されている)、3H(三重水素についてはTとしても記載されている)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、および131Iが含まれるが、これらに限定されない。陽電子放出同位体、例えば11C、18F、15O、および13Nでの置換は、陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用であり得る。
本明細書に記載の式のいずれかの化合物は、本明細書に提供されるガイダンスと併せて、以下の合成スキームおよび実施例によって部分的に記載される有機合成の当該技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、感受性基または反応性基に対する保護基が、一般原理または本明細書に提供されるガイダンスに従う化学に従って必要に応じて使用され得ることを理解されたい。保護基は、有機合成の標準的な方法(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第3版,Wiley,New York 1999)に従って操作され得る。これらの基は、本明細書に提供される詳細な教示に基づいて、当業者には容易に明白である方法を用いて、化合物合成の都合の良い工程で除去され得る。選択プロセスならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本開示と一致するものである。
スキーム2は、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成を示す。スキーム2では、R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、R3は、HまたはC1~C3アルキルであり、
は、単結合または二重結合である。
式(2)の化合物の合成
スキーム2を続けて参照すると、いくつかの実施形態では、スキーム2に詳述される反応は、最大約60℃の温度で行われる。式(1)の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ保護基試薬と接触させて、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを形成し得る。いくつかの実施形態では、PNZ保護基試薬は、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)および4-ニトロベンジル1H-ベンゾー[d]イミダゾール-1-カルボキシレートから選択される。いくつかの実施形態では、PNZ保護基試薬は、PNZ-Btである。
スキーム2を続けて参照すると、いくつかの実施形態では、スキーム2に詳述される反応は、最大約60℃の温度で行われる。式(1)の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ保護基試薬と接触させて、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを形成し得る。いくつかの実施形態では、PNZ保護基試薬は、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)および4-ニトロベンジル1H-ベンゾー[d]イミダゾール-1-カルボキシレートから選択される。いくつかの実施形態では、PNZ保護基試薬は、PNZ-Btである。
特定のそのような実施形態では、PNZ保護基試薬は、式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに対して、約1.0~1.2モル当量で反応中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとPNZ保護基試薬との間の反応は、ジクロロメタン、ア
ルコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われ得る。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。メタノールの存在は、R1、R2、および/またはR3がHである場合、反応の選択性を増加させ得る。他の実施形態では、式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとPNZ保護基試薬との間の反応は、ジクロロメタン、エタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われ得る。
ルコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われ得る。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。メタノールの存在は、R1、R2、および/またはR3がHである場合、反応の選択性を増加させ得る。他の実施形態では、式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとPNZ保護基試薬との間の反応は、ジクロロメタン、エタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われ得る。
いくつかの実施形態では、式(2)の化合物は、実質的に精製することなく、次の反応において使用することができる。
特定の実施形態では、式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のR1、R2、およびR3はHである。特定のそのような実施形態では、式(2)の化合物は、式(2a)の化合物:
(2a)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーである。特定のそのような実施形態では、
は、二重結合である。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーである。特定のそのような実施形態では、
いくつかの実施形態では、PNZ保護基試薬と接触させる式(1)の化合物は、シソマイシン遊離塩基(以下に示す)であり得る
.
特定のそのような実施形態では、式(2)の化合物は、式(2b)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物である。
特定のそのような実施形態では、式(2)の化合物は、式(2b)の化合物:
式(3)の化合物の合成
スキーム2を続けて参照すると、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーから合成され得る。特定のそのような実施形態では、
は、二重結合である。
スキーム2を続けて参照すると、式(3)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーから合成され得る。特定のそのような実施形態では、
R1、R2、およびR3がHである場合、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc(tert-ブチルオキシカルボニル)保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。他の実施形態では、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1~C3アルキルである場合、1つ以上のC1~C3アルキル基を除去し、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。
いくつかの実施形態では、Boc保護基試薬は、ジ-tert-ブチルジカーボネート、N-(t-ブトキシカルボニルオキシ)-5-ノルボルネン-エンド-2,3-ジカルボキシミド、N-tert-ブトキシカルボニルイミダゾール、2-(tert-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル、2-(tert-ブトキシカルボニルチオ)-4,6-ジメチルピリミジン、1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,4-トリアゾール、tert-ブチルフェニルカーボネート、N-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)フタルイミド、またはtert-ブチル2,4,5-トリクロロフェニルカーボネートである。いくつかの実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc2O(Boc無水物;ジ-tert-ブチルジカーボネート)またはBoc-ONb(N-(t-ブトキシカルボニルオキシ)-5-ノルボルネン-エンド-2,3-ジカルボキシミド)である。特定のそのような実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc2Oである。特定のそのような実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc-ONbである。
式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとBoc保護基試薬との間の反応は、ルイス酸の存在下で行われ得る。特定のそのような実施形態では、ルイス酸は、Zn(OAc)2、ZnCl2、またはZn(OPiv)2である。代替的に、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとBoc保護基試薬との間の反応はまた、銅イオンまたはニッケルイオンを含むルイス酸の存在下で行われ得る。
さらに、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとBoc保護基試薬との間の反応は、アミンの存在
下で行われ得る。いくつかの実施形態では、アミンは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(DBU)、ピリジン、ピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、2,6-ルチジン、ジメチルアニリン、N-メチルピリリドン、N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルイミダゾール、N-エチルジメチルアミン、トリメチルアミン、またはトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、アミンは、トリエチルアミンである。
下で行われ得る。いくつかの実施形態では、アミンは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(DBU)、ピリジン、ピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、2,6-ルチジン、ジメチルアニリン、N-メチルピリリドン、N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルイミダゾール、N-エチルジメチルアミン、トリメチルアミン、またはトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、アミンは、トリエチルアミンである。
さらに、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとBoc保護基試薬との間の反応は、アルコールの存在下で行われ得る。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。
いくつかの実施形態では、式(3)の化合物は、実質的に精製することなく次の反応において使用することができる。
いくつかの実施形態では、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(2b)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物を、Boc保護基試薬と接触させることによって合成した、式(3a)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物であり得る。
式(4)の化合物の合成
スキーム2を続けて参照すると、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させて、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、
は、二重結合である。
スキーム2を続けて参照すると、式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、
活性化試薬は、カルボン酸基のカルボニルを求核攻撃を受けやすいものに変換する試薬を指す。いくつかの実施形態では、活性化試薬は、HATU、HOOBt、HOSu、HOAt、DMAP、BOP、PyBOP、PyBrOP、PyAOP、PyOxim、DEPBT、TBTU、HBTU、HCTU、HDMC、COMU、CDI、またはHOBtである。特定のそのような実施形態では、活性化試薬は、HOBtである。いくつかの実施形態では、活性化試薬は、
に対して、約0.05~1.0モル当量で存在する。
いくつかの実施形態では、ペプチド結合試薬は、DCC、EDC、DIC、WSC、EDAC、またはPyBOPである。いくつかの実施形態では、ペプチド結合試薬は、EDACまたはPyBOPである。特定のそのような実施形態では、ペプチド結合試薬は、EDACである。いくつかの実施形態では、ペプチド結合試薬は、
に対して、約1.0~1.4モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、ペプチド結合試薬は、
に対して、約1.0、1.1、1.2、1.3、または1.4モル当量で存在する。
式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーと
との間の反応は、酸性条件で行われ得る。特定のそのような実施形態では、酸性条件は、pH約4~7である。特定のそのような実施形態では、酸性条件は、pH約5である。
式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーと
との間の反応は、アルコールの存在下で行われ得る。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。
式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(3a)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物を、
と接触させることによって合成した、式(4a)の化合物
またはその塩もしくはその溶媒和物であり得る。
本開示は、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することを含むプロセスをさらに提供する。本開示はまた、例えば、実施例1において以下に記載されるように、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することを含むプロセスも提供する。
本明細書に記載されるように、特定の条件下での特定の結晶化工程は、不純物を除去することにより精製を助け得る。さらに、結晶化条件が確立されれば、精製の1つの手段として結晶化を使用することにより、従来の精製方法と比較して、収率が良好であることおよびバッチ間での不純物の変動が低下することの両方をもたらすことができる。
スキーム3:式(6)の化合物の合成
スキーム3:式(6)の化合物の合成
式(5)の化合物の合成
スキーム3を続けて参照すると、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、
は、二重結合である。
スキーム3を続けて参照すると、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、
標準的なBoc保護基試薬は、この変換に使用され得、N-tert-ブトキシカルボニルイミダゾール、2-(tert-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル、2-(tert-ブトキシカルボニルチオ)-4,6-ジメチルピリミジン、1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,4-トリアゾール、tert-ブチルフェニルカーボネート、N-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)フタルイミド、tert-ブチル2,4,5-トリクロロフェニルカーボネート、Boc2O、およびBoc-ONbを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、Boc保護基試薬は、Boc2Oである。
いくつかの実施形態では、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとBoc保護基試薬との間の反応は、最大約60℃の温度で行われ得る。いくつかの実施形態では、式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとBoc保護基試薬との間の反応は、アルコールの存在下で行われ得る。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールまたはエタノールである。特定のそのような実施形態では、アルコールは、メタノールである。式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーとBoc保護基試薬との間の反応におけるアルコールの使用は、次の反応で用いるテレスコーピング(telescoping)を助け得る。
いくつかの実施形態では、式(5)の化合物は、実質的に精製することなく次の反応において使用することができる。
式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(4a)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物をBoc保護基試薬と接触させることによって合成した、式(5a)の化合物:
その塩もしくはその溶媒和物であり得る。
式(6)の化合物の合成
スキーム3を続けて参照すると、式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、
は、二重結合である。
スキーム3を続けて参照すると、式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、
いくつかの実施形態では、PNZ脱保護試薬は、亜ジチオン酸ナトリウムである。他の実施形態では、PNZ脱保護反応は、H2およびPd/CまたはPtO2などの触媒による水素化であり得る。亜ジチオン酸ナトリウムは、より大規模で使用することが容易であり、化学選択性的であり、危険性が低く、特別な機器を使用する必要がないものであり得るので、水素化を必要とする脱保護反応よりも有利であり得る。
式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(5a)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物をPNZ脱保護試薬と接触させることによって合成した、式(6a)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物であり得る。
本開示は、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製するためのプロセスをさらに提供する。本開示はまた、例えば実施例2において以下に記載されるように、式(6)の化
合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することを含むプロセスを提供する。
合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することを含むプロセスを提供する。
したがって、上記のように、この結晶化は、精製プロセス(例えば、不純物を低下させる)を助け、従来の精製方法と比較して精製プロセスを簡素化し、それにより、プロセス全体について大きな再現性をもたらし得る。
スキーム4:式(7)の化合物の合成
スキーム4:式(7)の化合物の合成
スキーム4は、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成を示す。
は、単結合または二重結合である。いくつかの実施形態では、
は、二重結合である。
式(6)の化合物から式(7)の化合物への反応は、アルキル化に関して驚くべきものである。通常の状況下では、式(6)の化合物上の基などの第一級アミンは、2回以上アルキル化する傾向がある。したがって、式(7)の化合物が第二級アミンを含む(例えば、-CH2CH2OHで1回アルキル化される)ことは驚くべきことである。以下に説明するように、溶媒の選択および過剰アルキル化を防止するための試薬の使用を含む反応条件は、適切な部位でのモノアルキル化をもたらすことができる。
式(7)の化合物の合成
スキーム4を続けて参照すると、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
(式中、LG1は離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。特定のそのような実施形態では、脱離基は、ヨード、ブロモ、またはクロロである。特定のそのような実施形態では、離脱基は、ヨードである。いくつかの実施形態では、
は、式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する。
スキーム4を続けて参照すると、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーと
との間の反応は、実質的に水を含まない条件下で行われ得る。いくつかの実施形態では、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーと
との間の反応は、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われ得る。アセトンは、反応の選択性を助け、モノアルキル化を促進し得る。アセトニトリルは、共沸物によって水を除去するために用い得る。
いくつかの実施形態では、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーと
との間の反応は、NaHCO3、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、硫酸ナトリウム、DIPEA、リン酸ナトリウム、オルトギ酸トリメチル、およびヘキサメチルジシランの存在下で行われ得る。特定のそのような実施形態では、反応は、NaHCO3の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーと
との間の反応は、約30℃~40℃の温度で行われ得る。特定のそのような実施形態では、温度は、約35℃である。50℃超の温度により、ジアルキル化された副生成物が形成され得る。
式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーと
との間の反応は、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することによってクエンチされ得る。DABCOは、実質的に反応を停止し、過剰アルキル化を防止するために使用され得る。代替的に、式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーと
との間の反応は、1-プロピルアミン、ピペリジン、ジエチルアミン、N-エチルジメチルアミン、トリエチルアミン、DBU、MeOH、炭酸緩衝液、ジメチルアミン、システイン、ジエタノールアミン、またはNaOHを添加することによってクエンチされ得る。
いくつかの実施形態では、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(6a)の化合物、または
その塩もしくはその溶媒和物を
と接触させることによって合成した、式(7a)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物であり得る。
その塩もしくはその溶媒和物を
本開示は、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製するためのプロセスをさらに提供する。本開示はまた、例えば実施例3において以下に記載されるように、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することを含むプロセスを提供する。
この結晶化は、精製プロセス(例えば、不純物を低下させる)を助け、従来の精製方法と比較して精製を簡素化し得る。結晶化はまた、不純物を除去するために作用することができる。
スキーム5:式(9)の化合物の合成
スキーム5:式(9)の化合物の合成
スキーム5は、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成を示す。
は、単結合または二重結合であり、×は、1~5である。いくつかの実施形態では、
は、二重結合である。いくつかの実施形態では、xは、2~3である。
式(8)の化合物の合成
スキーム5を続けて参照すると、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。いくつかの実施形態では、Boc除去試薬は、TFA、MsOH(メタンスルホン酸またはCH3SO3H)、PTSA(p-トルエンスルホン酸またはトシル酸)、H2SO4、またはHClである。いくつかの実施形態では、Boc除去試薬は、TFAまたはMsOHである。いくつかの実施形態では、Boc除去試薬はTFA、H2SO4、またはHClである。
スキーム5を続けて参照すると、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。いくつかの実施形態では、Boc除去試薬は、TFA、MsOH(メタンスルホン酸またはCH3SO3H)、PTSA(p-トルエンスルホン酸またはトシル酸)、H2SO4、またはHClである。いくつかの実施形態では、Boc除去試薬は、TFAまたはMsOHである。いくつかの実施形態では、Boc除去試薬はTFA、H2SO4、またはHClである。
いくつかの実施形態では、Boc除去試薬はTFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る。脱保護反応が無水であることを必要とするので、TFAは、典型的には、この変換に使用される。
Boc基を除去する工程は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、基質の加水分解および化合物(IMP-1)の存在をもたらし得る。
(IMP-1)
特定の実施形態では、Boc基を除去する工程は、実質的な加水分解をもたらさず、反応の直後に(例えば任意の精製前に)、化合物(IMP-1)の存在は最小化される。特定の実施形態では、化合物(IMP-1)の存在または量は、HPLCによって決定され得る。特定の実施形態では、化合物IMP-1は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、0~7%、例えば約0、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、または7%の量で存在することができる。IMP-1の量が0%である場合、この量は、当業者によって既知でありかつ日常的に使用される典型的な分析方法(例えば、HPLC)の検出レベル未満のレベルで、特定の不純物が存在することができることを示す。
特定の実施形態では、Boc基を除去する工程は、実質的な加水分解をもたらさず、反応の直後に(例えば任意の精製前に)、化合物(IMP-1)の存在は最小化される。特定の実施形態では、化合物(IMP-1)の存在または量は、HPLCによって決定され得る。特定の実施形態では、化合物IMP-1は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、0~7%、例えば約0、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、または7%の量で存在することができる。IMP-1の量が0%である場合、この量は、当業者によって既知でありかつ日常的に使用される典型的な分析方法(例えば、HPLC)の検出レベル未満のレベルで、特定の不純物が存在することができることを示す。
特定の実施形態では、酸は、TFAまたはMsOHであり、化合物IMP-1の量は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、約0~7%であり得る。いくつかの場合では、酸は、TFAまたはMsOHであり、化合物IMP-1の量は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、約0~2.5%であり得る。いくつかの場合では、酸は、TFAであり、化合物IMP-1の量は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、約0~2.5%、例えば、約0、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、または2.5%であり得る。いくつかの場合では、酸は、MsOHであり、化合物IMP-1の量は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、約0~2.5%、例えば、約0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、または2.5%であり得る。
いくつかの場合では、酸は、HClであり、化合物IMP-1の量は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、約0~1%、例えば、約0、0.2、0.4、0.6、0.8、または1%であり得る。
いくつかの場合では、酸は、H2SO4であり、化合物IMP-1の量は、反応直後に(例えば任意の精製前に)、0~7%、例えば、約0、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、または7%であり得る。
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、様々なBoc除去試薬と接触させる場合、IMP-1の量は、Boc除去試薬の同一性に応じて変動し得る。下の表は、式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーと様々なBoc除去試薬との反応からのIMP-1の量を示す。
いくつかの実施形態では、式(8)の化合物は、実質的に精製することなく次の反応において使用することができる。
いくつかの実施形態では、式(8)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(7a)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物を、Boc除去試薬と接触させることによって合成した、式(8a)の化合物:
またはその溶媒和物であり得る。
式(9)の化合物の合成
酸を用いた塩形成を行って、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。式(8)の化合物が既にTFA塩などの塩である場合、塩を除去して、式(8)の化合物、その溶媒和物、そのエナン
チオマーもしくはそのジアステレオマーを得た後、異なる塩を形成してもよい。
酸を用いた塩形成を行って、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得てもよい。式(8)の化合物が既にTFA塩などの塩である場合、塩を除去して、式(8)の化合物、その溶媒和物、そのエナン
チオマーもしくはそのジアステレオマーを得た後、異なる塩を形成してもよい。
いくつかの実施形態では、塩形成工程における酸は硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る。いくつかの実施形態では、xは、2~3である。式(9)の化合物の硫酸塩は、他の塩と比較して向上した安定性を有し得る。いくつかの実施形態では、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーは、式(8a)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物で塩形成を行うことによって合成した、硫酸プラゾマイシン:
またはその溶媒和物(式中、xは、1~5である)であり得る。いくつかの実施形態では、xは、2~3である。
結晶化合物およびその調製および特徴付け:
ある態様では、本開示は、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを合成するために使用され得る合成プロセスにおける中間体に関する。これらの中間体は、結晶形態であり得る。本開示は、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを合成するために使用され得る合成プロセスにおける結晶性中間体の製造方法を提供する。本開示の結晶性中間体は、x線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、および熱重量分析(tga)によって特徴付けられ得る。XRPD、DSC、およびTGAデータの収集方法、ならびに本開示の結晶性中間体の特性は、以下の実施例でさらに例示される。
化合物4および4a
ある態様では、本開示は、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを合成するために使用され得る合成プロセスにおける中間体に関する。これらの中間体は、結晶形態であり得る。本開示は、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを合成するために使用され得る合成プロセスにおける結晶性中間体の製造方法を提供する。本開示の結晶性中間体は、x線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、および熱重量分析(tga)によって特徴付けられ得る。XRPD、DSC、およびTGAデータの収集方法、ならびに本開示の結晶性中間体の特性は、以下の実施例でさらに例示される。
化合物4および4a
いくつかの実施形態では、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成における中間体は、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーである。特定のそのような実施形態では、式(4)の化合物は、以下の式のもの:
(4a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物である。特定のそのような実施形態では、式(4a)の化合物は、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、またはその溶媒和物である。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーである。特定のそのような実施形態では、式(4)の化合物は、以下の式のもの:
またはその塩もしくはその溶媒和物である。特定のそのような実施形態では、式(4a)の化合物は、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、またはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、またはその溶媒和物は、ピーク位置が実質的に図1に示されるものに従ったXRPDパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、またはその溶媒和物は、図2に示されるTGAトレースによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,
4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、またはその溶媒和物は、図3のDSCプロファイルによって特徴付けられる。
4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、またはその溶媒和物は、図3のDSCプロファイルによって特徴付けられる。
本開示は、結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセスに関する。
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセスに関する。
結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートを調製するためのいくつかの実施形態では、種晶添加(seeding)を伴う75±3℃での1.5%脱イオン(DI)水を含むアセトニトリル、続いて冷却を結晶化に使用し得る。さらに、結晶化は、65±3℃または70±3℃で行われ、続いて冷却し得る。いくつかの実施形態では、脱イオン(DI)水を含むまたは含まない1-プロパノールを、tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートの結晶化のために、アセトニトリルの代わりに使用し得る。検査した結晶化条件を実施例1および表5に要約する。
化合物6a
いくつかの実施形態では、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成における中間体は、式(6a)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物である。特定のそのような実施形態では、本開示は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物を提供する。
いくつかの実施形態では、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成における中間体は、式(6a)の化合物:
いくつかの実施形態では、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物は、ピーク位置が実質的に図4および表1に示されるものに従ったXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、例えば表1に示されるようなXRPDパターンにおける回折角度に対して約±0.2°2θの変動がある。
特定の実施形態では、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物は、X線粉末回折での約6.10、10.66、12.17、17.65、および18.55度における1つ以上の2θ値によって特徴付けられ、ここで、XRPDパターンにおける回折角に対して約±0.2°2θの変動がある。
いくつかの実施形態では、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物は、図5に示されるTGAトレースによって特徴付けられる。結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバ
メート、またはその溶媒和物のDSCにおける主な発熱事象は、231.8℃の左限温度および-52.9kJ/kgのエネルギーで発生した(図6)。
メート、またはその溶媒和物のDSCにおける主な発熱事象は、231.8℃の左限温度および-52.9kJ/kgのエネルギーで発生した(図6)。
本開示は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(6)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセスに関する。
(a)式(6)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセスに関する。
いくつかの実施形態では、工程(d)は、低温で行われる。いくつかの実施形態では、工程(d)は、約15~25℃、例えば、約15~20℃または約20~25℃で行われる。
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)、2%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)、または8%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)を使用し得る。特定のそのような実施形態では、1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)を使用し得る。酢酸イソプロピルは、結晶化には必要ないが、抽出溶媒として存在し得る。1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)から粘着性固体として固体を単離した場合、濾過が容易であり得、いくつかの潮解(deliquescence)が、2%および8%の両方の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)から単離した固体から観察された。さらに、1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)から単離した材料は結晶性であった。しかしながら、2%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)から単離した材料は不規則であり、8%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)から単離した材料は少量のx線非晶質材料を含み得る。検査した結晶化条件を実施例2に要約する。
化合物7および7a
いくつかの実施形態では、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成における中間体は、式(7)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーである。特定のそのような実施形態では、式(7)の化合物は、以下の式のもの:
(7a)
またはその塩もしくはその溶媒和物である。特定のそのような実施形態では、式(7a)の化合物は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式(9)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの合成における中間体は、式(7)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物である。特定のそのような実施形態では、式(7a)の化合物は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物は、ピーク位置が実質的に図7および表2に示されるものに従ったXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、例えば表2に示されるように、XRPDパターンにおける回折角度に対して約±0.2°2θの変動がある。
特定の実施形態では、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物は、X線粉末回折での約5.17、7.39、10.85、および12.17度における1つ以上の2θ値によって特徴付けられ、ここで、XRPDパターンにおける回折角に対して約±0.2°2θの変動がある。
いくつかの実施形態では、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2
-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物は、図8に示されるTGAトレースによって特徴付けられる。結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物のDSCプロファイルを図9に示す。
-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物は、図8に示されるTGAトレースによって特徴付けられる。結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、またはその溶媒和物のDSCプロファイルを図9に示す。
本開示は、結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(7a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセスを提供する。
(a)式(7a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセスを提供する。
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、種晶添加を伴って0.75~2%w/wの水を添加した10%v/v IPAc/ACNを使用し得る。さらに、種晶添加温度での長い保持時間(例えば、60℃~65℃で2時間超)および遅い冷却勾配(cooling ramp)(例えば、5~10℃/時間で60℃から0℃まで低下)が、流動性スラリーを得るために使用され得る。結晶化の堅牢性(robustness)を制御するのに、含水量を使用し得る。0.5~2%の水を添加した結晶化は、一貫した回収率(例えば、一般に80%超)とともにより再現性が高く、純度が向上し得る。この手順は、未反応の式(6a)の化合物、ペンタ-Boc不純物(例えば、63%の除去を組み合わせる)、およびジアルキル化された副生成物(例えば、36%の除去)を十分に除去し得、容易に濾過可能でありかつ洗浄可能な固体生成物を提供し得る。検査した結晶化条件を実施例3および表7~11に要約する。
例示的実施形態
本開示のいくつかの実施形態は、以下の実施形態Iである。
本開示のいくつかの実施形態は、以下の実施形態Iである。
実施形態I-1。式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、
(a)式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、形成すること
式中、
は、単結合または二重結合であり、
R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、
R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、
R3は、HまたはC1~C3アルキルである)を含む、プロセス。
(a)式(1)の化合物:
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、形成すること
式中、
R1は、HまたはC1~C3アルキルであり、
R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、
R3は、HまたはC1~C3アルキルである)を含む、プロセス。
実施形態I-2。工程(a)が、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、実施形態I-1に記載のプロセス。
実施形態I-3。PNZ-Btが、式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに対して、約1.0~1.2モル当量で存在する、実施形態I-1またはI-2に記載のプロセス。
実施形態I-4。工程(b1)または(b2):
(b1)R1、R2、およびR3がHである場合、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程、あるいは
(b2)R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1~C3アルキルである場合、最初に前記C1~C3アルキルを除去し、次いで式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含む、実施形態I-1~I-3のいずれか1つに記載のプロセス。
(b1)R1、R2、およびR3がHである場合、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程、あるいは
(b2)R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1~C3アルキルである場合、最初に前記C1~C3アルキルを除去し、次いで式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含む、実施形態I-1~I-3のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-5。Boc保護基試薬が、Boc2OまたはBoc-ONbである、実施形態I-4に記載のプロセス。
実施形態I-6。工程(b1)または(b2)が、ルイス酸の存在下で行われる、実施形態I-4またはI-5に記載のプロセス。
実施形態I-7。ルイス酸が、Zn(OAc)2、ZnCl2、またはZn(OPiv)2である、実施形態I-6に記載のプロセス。
実施形態I-8。ルイス酸が、銅イオンまたはニッケルイオンを含む、実施形態I-6に記載のプロセス。
実施形態I-9。工程(b1)または(b2)が、トリエチルアミンの存在下で行われる、実施形態I-4~I-8のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-10。工程(b1)または(b2)が、メタノールの存在下で行われる、実施形態I-4~I-8のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-11。
(c)式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させて、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-4~I-10のいずれか1つに記載のプロセス。
(c)式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-4~I-10のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-12。工程(c)が、活性化試薬およびペプチド結合試薬の存在下で行われる、実施形態I-11に記載のプロセス。
実施形態I-13。活性化試薬が、HOBtである、実施形態I-12に記載のプロセス。
実施形態I-15。ペプチド結合試薬が、EDACまたはPyBOPである、実施形態I-12に記載のプロセス。
実施形態I-17。工程(c)が、酸性条件で行われる、実施形態I-11~I-16のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-18。酸性条件が、pH約4~7である、実施形態I-17に記載のプロ
セス。
セス。
実施形態I-19。酸性条件が、pH約5である、実施形態I-17に記載のプロセス。
実施形態I-20。式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、実施形態I-11~I-19のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-21。式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、実施形態I-11~I-20のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-22。
(d)式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-11~I-21のいずれか1つに記載のプロセス。
(d)式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-11~I-21のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-23。Boc保護基試薬が、Boc2Oである、実施形態I-22に記載のプロセス。
実施形態I-24。工程(d)が、アルコールの存在下で行われる、実施形態I-22またはI-23に記載のプロセス。
実施形態I-25。アルコールが、メタノールである、実施形態I-24に記載のプロセス。
実施形態I-26。工程(d)が、最大約60℃の温度で行われる、実施形態I-22~I-25のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-27。
(e)式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-22~I-26のいずれか1つに記載のプロセス。
(e)式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-22~I-26のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-28。PNZ脱保護試薬が、亜ジチオン酸ナトリウムである、実施形態I-27に記載のプロセス。
実施形態I-29。式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、実施形態I-27またはI-28に記載のプロセス。
実施形態I-30。式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、実施形態I-27~I-29のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-31。
(f)式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
(式中、LG1が、離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-27~I-30のいずれか1つに記載のプロセス。
(f)式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-27~I-30のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-32。脱離基が、ヨードである、実施形態I-31に記載のプロセス。
実施形態I-34。工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、実施形態I-31~I-33のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-35。工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、実施形態I-31~I-34のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-36。工程(f)が、NaHCO3の存在下で行われる、実施形態I-31~I-35のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-37。工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、実施形態I-31~I-36のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-38。1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、実施形態I-31~I-37のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-39。式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、実施形態I-31~I-38のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-40。式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、実施形態I-31~I-39のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-41。
(g)式(7)の化合物をBoc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-31~I-40のいずれか1つに記載のプロセス。
(g)式(7)の化合物をBoc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-31~I-40のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-42。Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、実施形態I-41に記載のプロセス。
実施形態I-43。TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-42に記載のプロセス。
実施形態I-44。
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、プロセス実施形態I-41またはI-43。
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、プロセス実施形態I-41またはI-43。
実施形態I-45。工程(h)における酸が硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る、実施形態I-44に記載のプロセス。
実施形態I-46。R1、R2、またはR3がHである、実施形態I-1~I-3のい
ずれか1つに記載のプロセス。
ずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-48。式(1)~(3)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、および4”における立体化学が、式(X)のように示され、
が、水素または部分への結合点を示す、実施形態I-1~I-10のいずれか1つに記載のプロセス:
(X)。
実施形態I-49。式(4)~(9)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、4”、および1-zにおける立体化学が、式(Y)のように示され、
が、水素または部分への結合点を示す、実施形態I-11~I-47のいずれか1つに記載のプロセス:
(Y)。
実施形態I-50。式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、
該プロセスが、
(a)式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることを含み、式中、
が、単結合または二重結合である、プロセス。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、
該プロセスが、
(a)式(4)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることを含み、式中、
実施形態I-51。式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることによって調製される、実施形態I-50に記載のプロセス。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
実施形態I-52。式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそ
のエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、
(b1)式(2a)の化合物:
(2a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬を接触させること、あるいは
(b2)式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC1~C3アルキルを除去し
(式中、R1が、HまたはC1-C3アルキルであり、R2が、HまたはC1-C3アルキルであり、R3が、HまたはC1-C3アルキルであり、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1-C3アルキルである)、
次いで、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-51に記載のプロセス。
のエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、
(b1)式(2a)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬を接触させること、あるいは
(b2)式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC1~C3アルキルを除去し
(式中、R1が、HまたはC1-C3アルキルであり、R2が、HまたはC1-C3アルキルであり、R3が、HまたはC1-C3アルキルであり、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1-C3アルキルである)、
次いで、式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-51に記載のプロセス。
実施形態I-53。式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、実施形態I-52に記載のプロセス。
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、実施形態I-52に記載のプロセス。
実施形態I-54。Boc保護基試薬が、Boc2Oである、実施形態I-50~I-53のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-55。工程(a)、(b1)、または(b2)が、アルコールの存在下で
行われる、実施形態I-50~I-54のいずれか1つに記載のプロセス。
行われる、実施形態I-50~I-54のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-56。アルコールが、メタノールである、実施形態I-55に記載のプロセス。
実施形態I-57。工程(a)、(b1)、または(b2)が、最大約60℃の温度で行われる、実施形態I-50~I-56のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-58。
(e)式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-50~I-57のいずれか1つに記載のプロセス。
(e)式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-50~I-57のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-59。PNZ脱保護試薬が、亜ジチオン酸ナトリウムである、実施形態I-58に記載のプロセス。
実施形態I-60。式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、実施形態I-50~I-59のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-61。式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、実施形態I-50~I-60のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-62。
(f)式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
(式中、LG1は離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-50~I-61のいずれか1つに記載のプロセス。
(f)式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-50~I-61のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-63。脱離基が、ヨードである、実施形態I-62に記載のプロセス。
実施形態I-65。工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、実施形態I-62~I-64のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-66。工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、実施形態I-62~I-65のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-67。工程(f)が、NaHCO3の存在下で行われる、実施形態I-62~I-66のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-68。工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、実施形態I-62~I-67のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-69。1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、実施形態I-62~I-68のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-70。式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、実施形態I-62~I-69のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-71。式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、実施形態I-62~I-70のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-72。
(g)式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオ
マーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-62~I-71のいずれか1つに記載のプロセス。
(g)式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオ
マーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-62~I-71のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-73。Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、実施形態I-72に記載のプロセス。
実施形態I-74。TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-73に記載のプロセス。
実施形態I-75。
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-72またはI-74に記載のプロセス。
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-72またはI-74に記載のプロセス。
実施形態I-76。工程(h)における酸が硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る、実施形態I-75に記載のプロセス。
実施形態I-77。式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、該プロセスが、
(f)式(6)の化合物、
(6)またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
とさせることを含み、式中、LG1が、脱離基であり、
が、単結合または二重結合である、プロセス。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、該プロセスが、
(f)式(6)の化合物、
実施形態I-78。式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-77に記載のプロセス。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-77に記載のプロセス。
実施形態I-79。式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-78に記載のプロセス。
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-78に記載のプロセス。
実施形態I-80。式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(3)の化合物:
(3)
その塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることによって調製される、実施形態I-79に記載のプロセス。
その塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
実施形態I-81。式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、
(b1)式(2a)の化合物:
(2a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させること、または
(b2)式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC1~C3アルキルを除去し
(式中、R1が、HまたはC1-C3アルキルであり、R2が、HまたはC1-C3アルキルであり、R3が、HまたはC1-C3アルキルであり、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1-C3アルキルである)、
次いで、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-80に記載のプロセス。
(b1)式(2a)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させること、または
(b2)式(2)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC1~C3アルキルを除去し
(式中、R1が、HまたはC1-C3アルキルであり、R2が、HまたはC1-C3アルキルであり、R3が、HまたはC1-C3アルキルであり、R1、R2、またはR3のうちの1つ以上が、独立して、C1-C3アルキルである)、
次いで、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される、実施形態I-80に記載のプロセス。
実施形態I-82。式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、実施形態I-81に記載のプロセス。
またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、実施形態I-81に記載のプロセス。
実施形態I-83。脱離基が、ヨードである、実施形態I-77~I-82のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-85。工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、実施形態I-77~I-84のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-86。工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、実施形態I-77~I-85のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-87。工程(f)が、NaHCO3の存在下で行われる、実施形態I-7
7~I-86のいずれか1つに記載のプロセス。
7~I-86のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-88。工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、実施形態I-77~I-87のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-89。1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、実施形態I-77~I-88のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-90。式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、実施形態I-77~I-89のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-91。式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、実施形態I-77~I-90のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-92。
(g)式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-77~I-91のいずれか1つに記載のプロセス。
(g)式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-77~I-91のいずれか1つに記載のプロセス。
実施形態I-93。Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、実施形態I-92に記載のプロセス。
実施形態I-94。TFA塩を除去して、式(8)の化合物またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-93に記載のプロセス。
実施形態I-95。
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-92またはI-94のプロセス。
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、実施形態I-92またはI-94のプロセス。
実施形態I-96工程(h)における酸は硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る、実施形態I-95に記載のプロセス。
実施形態I-100。結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物。
実施形態I-101。結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((
S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
実施形態I-102。結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物。
実施形態I-103。結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(6a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセス。
(a)式(6a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセス。
実施形態I-104。工程(d)が、低温で行われる、実施形態I-103に記載のプロセス。
実施形態I-107。結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物。
実施形態I-108。結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(7a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセス。
(a)式(7a)またはその塩もしくは溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含むプロセス。
本開示は、以下の実施例によってさらに例示され、該実施例は、範囲または真意において本開示を本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供され、それにより本開示の範囲に制限されることを意図するものではないことを理解されたい。本開示の真意および/または
付随の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自身を示唆し得る様々な他の実施形態、修正、およびその等価物に対してリゾートを有し得ることをさらに理解されたい。
付随の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自身を示唆し得る様々な他の実施形態、修正、およびその等価物に対してリゾートを有し得ることをさらに理解されたい。
別段の記載がない限り、出発成分は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem(米国)などの供給源から入手するか、もしくは当業者に既知の供給源に従って合成されるか(例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms、およびStructure,第5版(Wiley,December 2000))、または本明細書に記載されるように調製され得る。
シソマイシン遊離塩基は、発酵グリコシドであり、Zhejiang Zhenyuan Pharmaceutical Co.Ltd.から入手した。Boc-(S)-HABAは、Senn Chemicals AGまたはPorton Fine Chemicals Inc.から入手した。PNZ-Btは、Luxembourg BioTechnologies LTD(KINSY S.L.)、またはPorton Fine Chemicals Inc.から入手した。2-ヨードエタノールは、Dona Chemicals(ポーランド)から入手した。
以下の略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用されかつ定義されていない任意の他の略語は、それらの標準的な一般的に受け入れられている意味を有する。
%a/a:面積標準化パーセント
Ac:アセテート
ACN:アセトニトリル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
BocO2:ジ-tert-ブチルジカーボネートまたは無水Boc
Boc-ONb:tert-ブチル((4R,7S)-1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-4,7-メタノイソインドール-2-イル)カーボネート
DABCO: 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン
DCM:ジクロロメタン
DI:脱イオン水
DIPE:ジイソプロイルエーテル
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド、
DSC:示差走査熱量測定
EDAC: N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH:エタノール
GC:ガスクロマトグラフィー
hまたはhr:時間
HABA: 4-アミノ-2-ヒドロキシ-ブタン酸
HCl:塩酸
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
IPA:イソプロピルアルコール
IPAc:酢酸イソプロピル
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
min:分
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
NaOH:水酸化ナトリウム
PNZ-Bt:1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール
ppm:百万分率
PrOH:プロパノール
PyBOP:(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RTまたはrt:室温
TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TGA::熱重量分析
THF:テトラヒドロフラン
UPLC:超性能液体クロマトグラフィー
UV:紫外線
v/v:体積分率
volまたはvols:体積
%w/w:重量パーセント(weight for weight percent)
wt:重量
XRPD:X線粉体回折
Zn(OPiv)2:ピバル酸亜鉛
%a/a:面積標準化パーセント
Ac:アセテート
ACN:アセトニトリル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
BocO2:ジ-tert-ブチルジカーボネートまたは無水Boc
Boc-ONb:tert-ブチル((4R,7S)-1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-4,7-メタノイソインドール-2-イル)カーボネート
DABCO: 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン
DCM:ジクロロメタン
DI:脱イオン水
DIPE:ジイソプロイルエーテル
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド、
DSC:示差走査熱量測定
EDAC: N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH:エタノール
GC:ガスクロマトグラフィー
hまたはhr:時間
HABA: 4-アミノ-2-ヒドロキシ-ブタン酸
HCl:塩酸
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
IPA:イソプロピルアルコール
IPAc:酢酸イソプロピル
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
min:分
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
NaOH:水酸化ナトリウム
PNZ-Bt:1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール
ppm:百万分率
PrOH:プロパノール
PyBOP:(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RTまたはrt:室温
TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TGA::熱重量分析
THF:テトラヒドロフラン
UPLC:超性能液体クロマトグラフィー
UV:紫外線
v/v:体積分率
volまたはvols:体積
%w/w:重量パーセント(weight for weight percent)
wt:重量
XRPD:X線粉体回折
Zn(OPiv)2:ピバル酸亜鉛
X線粉体回折
XRPDパターンを、Optixの長い微小焦点源を使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用するPanalytical X’Pert PRO MPD回折計で収集した。楕円傾斜型多層膜ミラー(elliptically graded multilayer mirror)を使用して、Cu Kαx線の焦点を検体を経由してかつ検出器に集めた。分析前に、シリコン検体(NIST SRM 640d)を分析して、Si111ピークの観察位置がNIST認定位置と一致していることを確かめた。試料の検体を3μm厚フィルム間に挟み、透過型幾何形状において分析した。ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション(short antiscatter extension)、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって発生するバックグランドを最小限に抑えた。入射および回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散により拡大するのを最小限に抑えた。回折パターンを、検体から240mmに位置する走査型位置敏感型検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。
XRPDパターンを、Optixの長い微小焦点源を使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用するPanalytical X’Pert PRO MPD回折計で収集した。楕円傾斜型多層膜ミラー(elliptically graded multilayer mirror)を使用して、Cu Kαx線の焦点を検体を経由してかつ検出器に集めた。分析前に、シリコン検体(NIST SRM 640d)を分析して、Si111ピークの観察位置がNIST認定位置と一致していることを確かめた。試料の検体を3μm厚フィルム間に挟み、透過型幾何形状において分析した。ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション(short antiscatter extension)、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって発生するバックグランドを最小限に抑えた。入射および回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散により拡大するのを最小限に抑えた。回折パターンを、検体から240mmに位置する走査型位置敏感型検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。
熱分析
0℃~300℃の温度勾配を有するTA Instruments DSCを用いて、10℃/分の速度で、示差走査熱量測定(DSC)を行った。標準的なアルミニウムパンを使用した。
0℃~300℃の温度勾配を有するTA Instruments DSCを用いて、10℃/分の速度で、示差走査熱量測定(DSC)を行った。標準的なアルミニウムパンを使用した。
熱重量分析(TGA)はTA Instruments 2950熱重量分析器を使用して行った。温度較正は、ニッケルおよびAlumeI(商標)を使用して行った。各試料を白金パンに入れ、TG加熱炉に入れた。加熱炉を窒素パージ下で加熱した。
シソマイシン遊離塩基(1.0kg±1%、2.23mol)を反応器に充填し、続いてMeOH(3.96kg±5%または5L±5%)、次いでDCM(6.64kg±5%または5L±5%)を充填する。次いで、温度を15±5℃に安定させ、混合物を撹拌して完全溶解を達成する。溶解を助けるために、温度を約30℃まで上昇させることができる。溶解後、混合物を15±5℃の温度に冷却する。別の混合タンク中で、PNZ-Bt[(0.696kg)±1%,2.33mol)]をDCM(18.59kg±5%または14L±5%)に溶解する。15±5℃のバッチ温度を維持しながら、PNZ-Bt溶液を約1~約4時間の期間にわたって反応器に充填する。PNZ-Bt溶液を調製するとき、PNZ-Btの溶解を容易にするために、充填タンクジャケットを約35℃以上に加熱しない。PNZ-Btの完全な溶解は必要ない。
PNZ-Bt溶液の充填に使用される充填システムをDCM(1.33kg±5%または1L±5%)ですすぎ、すすぎ液を反応器に送り込む(Tバッチ=15±5℃)。バッチを15±5℃で撹拌し、反応完了のために内容物をサンプリングする。シソマイシンの含有量がHPLC分析によって評価される面積で約2.0%以下である場合(使用するHPLC法については表3を参照のこと)、反応が完了したとみなす。最初の試料は、PNZ-Bt充填完了の約15分間~12時間後に採取される。いくつかの実施形態では、最初の試料は、PNZ-Bt充填完了の約30分後に採取される。DCM溶液中の追加のPNZ-Btを、反応を完了させるために必要に応じて充填する。追加のPNZ-Btの充填量は、以下の式で計算される:充填=P1*D1/(100-D1±1%、式中、P1=kgでの最初に充填したPNZ-Btの量、およびD1=HPLCによる%面積での未消費シソマイシン量。反応が完了したら、残留体積が5L±5%となるまで、バッチを、真空下にて、約40℃以下のジャケット温度(例えば、10~40℃)で濃縮する。
次いで、化合物2bを含む反応器にMeOH(5.54kg±5%または7.00L±5%)を充填する。次の反応(パート2)の前に、混合物を約25℃以下の温度(例えば、0~25℃)で約48時間以下(例えば、0~48時間)維持することができる。
パート2:化合物3aの合成
約27℃~約35℃(標的約33℃)のバッチ温度を維持しながら、トリエチルアミン[(1.48L)±2%または(1.08kg±2%)]をパート1の最後で言及した化合物2bを含む反応器に充填する。トリエチルアミンの充填に使用する充填システムをMeOH(2.38kg±5%または3.00L±5%)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加する。バッチ温度を約27℃~約35℃(標的約33℃)に安定させる。Zn(OAc)2・2H2O(1.63kg±2%)をバッチに充填し、酢酸亜鉛二水和物の充填に使用する充填システムをMeOH(2.38kg±5%、または3.00L±5%)ですすぎ、反応混合物にすすぎを添加する。混合物を約27℃~約35℃(標的約33℃)で約30分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、混合物を約27℃~約35℃(標的約33℃)で約60分間以下撹拌する。
別の混合タンク中に、MeOH(1.58kg±5%または2.00L±5%)中のBoc2O[(2.55kg)±2%、11.7mol]の溶液を調製する。約27℃~約35℃(標的約33℃)のバッチ温度を維持しながら、調製したBoc2O溶液を約15分間~12時間にわたって反応器に充填する。特定の実施形態では、約27℃~約35℃(標的約33℃)のバッチ温度を維持しながら、調製されたBoc2O溶液を約1時間以
下にわたって反応器に充填する。Boc2O溶液に使用される充填システムをメタノール(0.16kg±5%または0.20L±5%)ですすぎ、すすぎ液を反応器に添加する。
下にわたって反応器に充填する。Boc2O溶液に使用される充填システムをメタノール(0.16kg±5%または0.20L±5%)ですすぎ、すすぎ液を反応器に添加する。
バッチを約20~40℃の標的温度で約3~24時間保持し、試料内容物を反応完了についてサンプリングする。特定の実施形態では、バッチを約33℃の標的温度で約5時間以下保持し、試料内容物を反応完了についてサンプリングする。化合物3aに対するモノ-Boc-化合物2b中間体:
の含有量がHPLC分析による面積で約2.0%以下である場合(使用されるHPLC法については表4を参照のこと)、反応が完了したとみなす。反応完了を確認するために最初に採取する試料を約15分間~12時間後に採取する。特定の実施形態では、反応完了を確認するために採取する最初の試料を約5時間以上後に採取し、その後の試料(必要に応じて)を約3時間の間隔で採取する。この保持中のバッチ温度は、約27~35℃の範囲外としない。特定の場合では、追加のBoc2Oを充填して反応を完了させる。上記で調製したBoc2O溶液に使用されるのと同じ濃度のBoc2Oで充填を行う。充填するBoc2O量は、以下の式に従って計算される:充填=P2*2*D2/[100-(2*D20]±2%、式中、P2=kgでの最初に充填したBoc2Oの量、およびD2=HPLCによる%面積での残留モノ-Boc-化合物2bの量。
反応が完了したら、残留体積が12L±5%となるまで、反応混合物を、真空下にて、約40℃以下のジャケット温度(例えば、20~40℃)で濃縮する。約20℃~約30℃のバッチ温度を維持し、この温度範囲で約15分間~12時間保持しながら、約25%w/w(5.46kg±5%または6.00L±5%)のアンモニアを充填する。特定の実施形態では、約20℃~約30℃のバッチ温度を維持し、この温度範囲で約1時間以下保持しながら、約25%w/w(5.46kg±5%または6.00L±5%)のアンモニアを充填する。添加により発熱する。
DCM(13.28kg±5%または10.00L±5%)をバッチに充填し、内容物を25±5℃で約12分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、DCM(13.28kg±5%または10.00L±5%)をバッチに充填し、内容物を25±5℃で約30分間以下撹拌する。内容物を約30分間~12時間沈降させ、分離する。特定の実施形態では、内容物を少なくとも約45分間以上沈降させ、分離する。有機相(下部の相)を受容器に移し、水相を廃棄のために排出する。生成物は有機相中にある。
有機相を再び反応器に充填する。混合タンク中で混合される約25%w/w(2.28kg±5%または2.50L±5%)のアンモニアおよびDI水(2.5kg±5%または2.5L±5%)を有機相に充填し、25±5℃で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、混合タンク中で混合される約25%w/w(2.28kg±5%または2.50L±5%)のアンモニアおよびDI水(2.5kg±5%または2.5L±5%)を有機相に充填し、25±5℃で約30分間以下撹拌する。内容物を約30分間~12時間沈降させ、分離する。特定の実施形態では、内容物を少なくとも約45分間沈降させ、分離する。有機相(下部の相)を受容器に移し、水相を廃棄のために排出する。生成物は有機相中にある。
有機相を反応器に充填し、MeOH(0.79kg±5%または1.00L±5%)を有機相に充填し、25±5℃で約15~約30分間撹拌する。DI水(5.0kg±5%、または5.0L±5%)を混合物に充填し、25±5℃で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、DI水(5.0kg±5%、または5.0L±5%)を混合物に充填し、25±5℃で約30分間以下撹拌する。内容物を約30分間~12時間沈降させ、分離する。特定の実施形態では、内容物を少なくとも約1時間以上沈降させ、分離する。有機相(下部の相)を受容器に移し、水相を廃棄のために排出する。生成物は有機相中にある。
有機相を再び反応器に充填する。MeOH(1.98kg±5%または2.50L±5%)を有機相に充填し、25±5℃で約15~約30分間撹拌する。DI水(5.0kg±5%または5.0L±5%)を混合物に充填し、25±5℃で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、DI水(5.0kg±5%、または5.0L±5%)を混合物に充填し、25±5℃で約30分間以下撹拌する。内容物を約30分間~12時間沈降させ、分離する。特定の実施形態では、内容物を少なくとも約2時間以上沈降させ、分離する。有機相(下部の相)を受容器に移し、水相を廃棄のために排出する。生成物は有機相中にある。残留体積が約9L±5%となるまで、バッチを約40℃以下(例えば、20~40℃)のジャケット温度で真空下とする。混合物を約25℃以下(例えば、0~25℃)の温度で約48時間以下(例えば、0~48時間)維持することができる。
パート3:化合物4aの合成
20±5℃の反応温度を維持しながら、DI水(0.5kg±5%または0.5L±5%)を化合物3aを含むパート2の混合物に充填する。Boc-(S)-HABA[(0.512kg)±2%、2.34mol]を反応混合物に充填し、温度を20±5℃の範囲内に維持する。Boc-(S)-HABAの充填に使用される充填システムをDCM(0.27kg±5%または0.20L±5%)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加する。混合物を20±5℃のバッチ温度で撹拌する。
20±5℃の反応温度を維持しながら、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(HOBt・H2O、0.057kg±2%、0.42mol)を充填する。HOBt・H2Oの充填に使用される充填システムをDCM(0.27kg±5%または0.2L±5%)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加する。
20±5℃の温度範囲を維持しながら、バッチのpHを5.0±0.2に調整する。バッチpHは、2M HCl溶液を添加することによって(必要に応じて)調整される。必要な酸性溶液を、濃縮HCl(1.392kg±5%または1.18L±5%)をDI水(6.00kg±5%または6.00L±5%)に添加することによって別の好適な容器中で調製する。pH調整は、典型的には、約3.5~約4.5L/kgの充填を必要とする。特定の場合では、pHが約4.8未満(例えば、約5.0+/-0.2)に低下する場合、2M NaOHの溶液を(必要に応じて)添加して、バッチpHを所定の5.0±0.2の範囲内とする。特定の例では、必要に応じて、塩基性溶液をNaOH(0.56kg±5%)およびDI水(7.0kg±5%または7.0L±5%)から好適な容器中で調製する。
20±5℃の温度範囲を維持しながら、EDAC[(0.447kg)±2%、2.33mol]をバッチに充填する。EDACの充填に使用される充填システムをDCM(0.27kg±5%または0.20L±5%)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加する。混合物を20±5℃の反応温度で約15分間~6時間撹拌し、反応完了についてサンプリングする。特定の実施形態では、混合物を20±5℃の反応温度で約1時間以下撹拌し、反応完了についてサンプリングされる。化合物4aに対する化合物3aの含有量がHPLC分析(表4に要約した方法)による面積で約1.0%以下である場合、反応は完了したとみなすことができる。pHを各サンプリングで確認し、必要に応じて調整し、pH約4.8~約6.0を維持する。特定の場合では、必要に応じて、HClまたはNaOH溶液を上記のように添加する。最初の試料を約15分間~6時間の保持時間後に採取する。特定の実施形態では、最初の試料を約1時間の保持時間後に回収する。特定の実施形態では、追加の試料を約3時間の間隔で回収する。2つの試料を回収した後に反応が完了しない場合、以下の式に従って追加のEDACおよびBoc-(S)-HABAを充填し、反応を完了させる。充填=P3*D3/(100-D3)、式中、P3=kgでの最初に充填したEDACまたはBoc-(S)-HABAの量、およびD3=a/a%での未消費化合物3a量。
完了したら、20±5℃の反応温度を維持しながら、MeOH(1.58kg±5%ま
たは2.00L±5%)を反応物に充填する。次いで、20±5℃のバッチ温度を維持しながら、DCM(15.94kg±5%または12.00L±5%)を反応物に充填する。次いで、20±5℃のバッチ温度を維持しながら、DI水(5.0kg±5%または5.0L±5%)を反応物に充填する。バッチpHは、25±5℃の温度を維持しながら、2M NaOH溶液を添加することによって(必要に応じて)、約9.0~約10.0に調整する。pH調整は、典型的には、約3.5~約4.5L/kgの2M NaOH充填を必要とする。バッチpHが10.0を超える場合、2M HCl溶液を充填して所定の範囲を達成する。混合物を約20℃~約38℃の温度で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、混合物を約20℃~約38℃の温度で約30分間以下撹拌する。次いで、内容物を約30分間~12時間沈降させ、分離する。特定の実施形態では、次いで内容物を少なくとも約1時間以上沈降させ、分離する。有機相(下部の相)を受容器に移し、水相を廃棄のために排出する。生成物は有機相中にある。約20℃~約38℃の間でバッチ温度を維持しながら、有機相を再びMeOH(2.38kg±5%または3.00L±5%)に反応器に充填する。次いで、DI水(7.0kg±5%、または7.0L±5%)を混合物に充填し、約20℃~約38℃の温度で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、DI水(7.0kg±5%または7.0L±5%)を次いで混合物に充填し、約20℃~約38℃の温度で約30分間以下撹拌する。内容物を約30分間~12時間沈降させ、分離する。特定の実施形態では、内容物を少なくとも約1時間以上沈降させ、分離する。有機相(下部の相)を受容器に移し、水相を廃棄のために排出する。生成物は有機相中にある。残留体積が約10L±5%となるまで、バッチを約40℃以下(例えば、20~40℃)のジャケット温度で真空下にて濃縮する。
たは2.00L±5%)を反応物に充填する。次いで、20±5℃のバッチ温度を維持しながら、DCM(15.94kg±5%または12.00L±5%)を反応物に充填する。次いで、20±5℃のバッチ温度を維持しながら、DI水(5.0kg±5%または5.0L±5%)を反応物に充填する。バッチpHは、25±5℃の温度を維持しながら、2M NaOH溶液を添加することによって(必要に応じて)、約9.0~約10.0に調整する。pH調整は、典型的には、約3.5~約4.5L/kgの2M NaOH充填を必要とする。バッチpHが10.0を超える場合、2M HCl溶液を充填して所定の範囲を達成する。混合物を約20℃~約38℃の温度で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、混合物を約20℃~約38℃の温度で約30分間以下撹拌する。次いで、内容物を約30分間~12時間沈降させ、分離する。特定の実施形態では、次いで内容物を少なくとも約1時間以上沈降させ、分離する。有機相(下部の相)を受容器に移し、水相を廃棄のために排出する。生成物は有機相中にある。約20℃~約38℃の間でバッチ温度を維持しながら、有機相を再びMeOH(2.38kg±5%または3.00L±5%)に反応器に充填する。次いで、DI水(7.0kg±5%、または7.0L±5%)を混合物に充填し、約20℃~約38℃の温度で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、DI水(7.0kg±5%または7.0L±5%)を次いで混合物に充填し、約20℃~約38℃の温度で約30分間以下撹拌する。内容物を約30分間~12時間沈降させ、分離する。特定の実施形態では、内容物を少なくとも約1時間以上沈降させ、分離する。有機相(下部の相)を受容器に移し、水相を廃棄のために排出する。生成物は有機相中にある。残留体積が約10L±5%となるまで、バッチを約40℃以下(例えば、20~40℃)のジャケット温度で真空下にて濃縮する。
パート4:化合物4 aの結晶化
アセトニトリル(7.87kg±5%または10.00L±5%)をパート3のバッチに約5分間~4時間充填する。特定の実施形態では、アセトニトリル(7.87kg±5%または10.00L±5%)をパート3のバッチに約10分間以上充填する。混合物を約40℃以下(例えば、20~40℃)のジャケット温度で真空下にて濃縮して、約10L±5%の最終残留体積を得る。アセトニトリル(7.87kg±5%または10.00L±5%)をバッチに充填し、約40℃以下(例えば、20~40℃)のジャケット温度で真空下にて濃縮して、約10L±5%の最終残留体積を得る。次いで、アセトニトリル(変動量)を充填して、約25L±5%の最終バッチ体積を達成する。反応器の内容物は、白色固体の濃厚な(thick)不透明スラリーである。
アセトニトリル(7.87kg±5%または10.00L±5%)をパート3のバッチに約5分間~4時間充填する。特定の実施形態では、アセトニトリル(7.87kg±5%または10.00L±5%)をパート3のバッチに約10分間以上充填する。混合物を約40℃以下(例えば、20~40℃)のジャケット温度で真空下にて濃縮して、約10L±5%の最終残留体積を得る。アセトニトリル(7.87kg±5%または10.00L±5%)をバッチに充填し、約40℃以下(例えば、20~40℃)のジャケット温度で真空下にて濃縮して、約10L±5%の最終残留体積を得る。次いで、アセトニトリル(変動量)を充填して、約25L±5%の最終バッチ体積を達成する。反応器の内容物は、白色固体の濃厚な(thick)不透明スラリーである。
次いでバッチを加熱還流し(約82℃)、約5分間~12時間保持する。特定の実施形態では、次いで、バッチを加熱還流し(約82℃)、約15分間以下保持する。保持期間中、全ての固体が溶解しないことが予想される。還流を維持しながら、混合物にDI水(0.375kg±5%、または0.375L±5%)を充填する。バッチを約30~約60分間撹拌し、均一溶液を達成する。約30~60分以内に均一溶液が得られない場合、追加の部分(portion)のDI水(0.125kg±5%または0.125L±5%)を充填して、残留固体を溶解させる。より多くの水を添加することは、典型的には、品質に対して僅かな有益な効果を有するが、より低い収量をもたらし得る。均一溶液を得たら、バッチを約15分間~12時間にわたって75±3℃の温度に冷却する。特定の実施形態では、均一溶液を得たら、バッチを約1時間以下にわたって75±3℃の温度に冷却する。
75±3℃の温度を維持しながら、バッチに化合物4a種(0.01kg±2%)を充填する。種スラリー充填容器およびラインをアセトニトリル(0.08kg±5%または0.10L±5%)ですすぎ、すすぎ液をバッチに添加する。次いで、バッチを約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、次いで、バッチを約30分以上撹拌する。バッチを30分間~12時間にわたって50±5℃の温度に冷却し、適度な撹拌でさらに
約2~12時間保持して、濃厚なスラリーを得る。特定の実施形態では、バッチを約2時間以上にわたって50±5℃の温度に冷却し、適度な撹拌でさらに約2~12時間保持して、濃厚なスラリーを得る。バッチを約1~24時間にわたって約-5~約5℃の温度範囲に冷却し、さらに約4~12時間保持する。特定の実施形態では、バッチを約-5~約5℃の温度範囲に約1時間以上冷却し、さらに約4~12時間保持する。バッチを濾過し、脱液し(deliquored)、濾過ケーキを0±5℃のアセトニトリル(0.79kg±5%または1.00L±5%)で洗浄し、脱液する。
約2~12時間保持して、濃厚なスラリーを得る。特定の実施形態では、バッチを約2時間以上にわたって50±5℃の温度に冷却し、適度な撹拌でさらに約2~12時間保持して、濃厚なスラリーを得る。バッチを約1~24時間にわたって約-5~約5℃の温度範囲に冷却し、さらに約4~12時間保持する。特定の実施形態では、バッチを約-5~約5℃の温度範囲に約1時間以上冷却し、さらに約4~12時間保持する。バッチを濾過し、脱液し(deliquored)、濾過ケーキを0±5℃のアセトニトリル(0.79kg±5%または1.00L±5%)で洗浄し、脱液する。
生成物を約55℃以下(例えば、0~55℃)の温度で真空下にて乾燥させる。乾燥時の損失が約1%w/w以下である場合、乾燥は完了したとみなす。生成物を乾燥窒素の吹付下で乾燥させる。乾燥後の生成物を好適なふるい操作で砕塊し得る。シソマイシン遊離塩基から化合物4aまでの3工程にわたる収率は約65%である。
約70%の高収率、少なくとも約88.08%以上の高純度(結晶化前の材料の純度は約77.75%であった)、および混合物の濾過が容易であるため、75±3℃で1.5% DI水を用いたアセトニトリル中での種晶添加結晶化、続いて冷却を選択し得る。しかしながら、いくつかの結晶化手順を試験した後に、75±3℃で1.5%DI水を用いたアセトニトリル、続いて冷却を選択した。これらは表5に詳述されている。アセトニトリルとの共溶媒としての水(約1.5%)の使用により、結晶化に必要な処理体積が低減し得る。
パート5:化合物4aの特性決定データ
化合物4aのXRPDスペクトルを図1に示す。化合物4aのTGAは、25~189℃において0.1重量%の変化しかなかったので無水/非溶媒和材料と一致し、これは低揮発性内容物を示唆した(図2)。化合物4aのDSCプロファイルを図3に示す。
化合物4aのXRPDスペクトルを図1に示す。化合物4aのTGAは、25~189℃において0.1重量%の変化しかなかったので無水/非溶媒和材料と一致し、これは低揮発性内容物を示唆した(図2)。化合物4aのDSCプロファイルを図3に示す。
化合物4a(1.0kg±1%)およびMeOH(7.92kg±5%または10.00L±5%)を反応器に充填する。混合物を50±5℃の温度に加熱する。50±5℃の温度を維持しながら、メタノール(0.20kg±5%または0.25L±5%)中のBoc2O(0.255kg±2%)の溶液を反応器に添加する。メタノール(0.20kg±5%または0.25L±5%)とともにBoc2O溶液の充填に使用する充填システムをすすぎ、50±5℃の温度を維持しながら、すすぎ液を反応混合物に添加する。反応完了までバッチを50±5℃で保持する。化合物4aの含有量がHPLCによる面積で約3.0%以下である場合(使用するHPLC法については表6を参照のこと)、反応が完了したとみなすことができる。分析用の最初の試料を反応時間の約15分間~12時間後に回収する。特定の実施形態では、分析用の最初の試料を反応時間の3時間後に回収し、必要に応じて、その後の試料を約3時間の間隔で回収する。反応を完了するために必要な場合、メタノール溶液中の追加のBoc2Oを反応混合物に添加する。追加する量は、以下の式に従って算出する:充填=P1×(A2/[100-A2])±1%、式中、P1=反応において初期に充填されたBoc2Oの量(kg)、およびA2=a/a%での最後の試料中の未消費化合物4aの量。
脱イオン水(7.78kg±5%または7.78L±5%)を反応器に充填し、固体水酸化ナトリウム(0.39kg±1%)を添加し、続いて視覚的に溶解するまで撹拌する。脱イオン水の一部を、水酸化ナトリウムの充填後および/または亜ジチオン酸ナトリウムの充填後に充填し、これらの材料の充填に使用する充填デバイスをすすぐために使用し得る。温度を約0~5℃に安定させる。溶液の温度を約0℃~約5℃に保ちながら、亜ジチオン酸ナトリウム(1.196kg±1%)を塩基性水溶液に添加する。添加中の温度を高くすることにより、生成物の純度が低くなり得る。混合物を約0~5℃で5分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、混合物を約0~5℃で約15分間以下撹拌する。ジチオナイト溶液は、Na2S2O4充填から約0~4時間以内に使用しなければならない。特定の実施形態では、ジチオナイト溶液は、Na2S2O4充填から約90分以内に使用しなければならない。
混合物の温度を約-5℃~約15℃未満に維持しながら、パート1の反応混合物を約1~8時間(例えば、1~4時間)にわたって塩基性亜ジチオン酸ナトリウム溶液に添加す
る。特定の実施形態では、混合物の温度を約10℃未満に維持しながら、パート1の反応混合物を約1~4時間にわたって塩基性亜ジチオン酸ナトリウム溶液に添加する。添加により発熱し、添加をより速くすることにより、ガム状の固形物が得られる。反応混合物の充填に使用する充填システムをメタノール(0.40kg±5%または0.50L±5%)ですすぎ、すすぎ液をバッチに添加する。バッチを約1~4時間の期間にわたって約25℃~約30℃の温度に加熱する。特定の実施形態では、バッチを約2時間の期間にわたって約25℃~約30℃の温度に加熱する。典型的には、最大ジャケット温度は、約25~35℃であり、約10℃以下(例えば、0~10℃)のジャケット温度とバッチ温度との間のΔTを維持する。特定の実施形態では、最大ジャケット温度は約30℃であり、約10℃以下のジャケット温度とバッチ温度との間のΔTを維持する。反応が完了するまでバッチを約25~30℃の温度で撹拌する。より高い反応温度により、不純物の量が多くなり得る。
る。特定の実施形態では、混合物の温度を約10℃未満に維持しながら、パート1の反応混合物を約1~4時間にわたって塩基性亜ジチオン酸ナトリウム溶液に添加する。添加により発熱し、添加をより速くすることにより、ガム状の固形物が得られる。反応混合物の充填に使用する充填システムをメタノール(0.40kg±5%または0.50L±5%)ですすぎ、すすぎ液をバッチに添加する。バッチを約1~4時間の期間にわたって約25℃~約30℃の温度に加熱する。特定の実施形態では、バッチを約2時間の期間にわたって約25℃~約30℃の温度に加熱する。典型的には、最大ジャケット温度は、約25~35℃であり、約10℃以下(例えば、0~10℃)のジャケット温度とバッチ温度との間のΔTを維持する。特定の実施形態では、最大ジャケット温度は約30℃であり、約10℃以下のジャケット温度とバッチ温度との間のΔTを維持する。反応が完了するまでバッチを約25~30℃の温度で撹拌する。より高い反応温度により、不純物の量が多くなり得る。
0.43以下の相対保持時間でのピークの内容物:
がHPLCによって約3.0%a/a以下である場合(表6に詳述する方法と同じ)、反応が完了したとみなす。特定の実施形態では、最初の試料を加熱期間の終了時に採取し、その後の試料を約3時間間隔で採取する。
反応が完了したら、混合物を、真空下にて、約20~40℃のジャケット温度で最終体積13L±5%まで蒸留する。特定の実施形態では、反応が完了したら、混合物を、真空下にて、約35℃以下のジャケット温度で最終体積13L±5%まで蒸留する。約25~40℃の温度を維持しながら、IPAc(3.49kg±5%または4.00L±5%)をバッチに充填する。次いで、約25~40℃の温度を維持しながら、脱イオン水(7.0kg±5%または7.0L±5%)をバッチに充填する。混合物を約30~40℃の温度で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、混合物を約30~40℃の温度で約20分以上撹拌する。一部の未溶解の塩の存在でも支障なく相分離が進み得る限り、塩の完全な溶解は必要ない。
撹拌を停止し、層を約30分間~12時間分離させる。特定の実施形態では、撹拌を停止し、層を約1時間以上分離させる。水相(水相1)を受容器に移す。生成物豊富な有機相(有機相1)を別の受容器に移す。約25~40℃の温度を維持しながら、IPAc(1.74kg±5%または2.00L±5%)を水相1に充填する。混合物を35±5℃の温度で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、混合物を35±5℃の温度で約20分以上撹拌する。塩は約30℃未満で沈殿し得る。撹拌を停止し、層を約30分間~12時間分離させる。特定の実施形態では、撹拌を停止し、層を約1時間以上分離させる。下部の水相(水相2)を廃棄する。
有機相1および2を好適な受容器中で合わせる。約6.5%w/wの重炭酸ナトリウム水溶液を、NaHCO3(0.42kg±5%)を脱イオン水(6.00kg±5%または6.00L±5%)に溶解させることによって調製する。この溶液の温度を25±5℃に安定させる。約2~6Lの6.5%w/wNaHCO3溶液を合わせた有機相に充填する。特定の実施形態では、約3Lの6.5%w/wNaHCO3溶液を合わせた有機相に充填する。溶液を25±5℃の温度で約15分間~12時間撹拌する。特定の実施形態で
は、溶液を25±5℃の温度で約20分以上撹拌する。次いで、撹拌を停止し、層を0~48時間程度分離させる。特定の実施形態では、次いで、撹拌を停止し、層を約1時間以上分離させる。下部の水相を廃棄する。有機相(有機相3)を約25℃以下(例えば、0~25℃)で約0~48時間維持し得る。特定の実施形態では、下部の水相を廃棄する。有機相(有機相3)を約25℃以下で最大約24時間維持し得る。
は、溶液を25±5℃の温度で約20分以上撹拌する。次いで、撹拌を停止し、層を0~48時間程度分離させる。特定の実施形態では、次いで、撹拌を停止し、層を約1時間以上分離させる。下部の水相を廃棄する。有機相(有機相3)を約25℃以下(例えば、0~25℃)で約0~48時間維持し得る。特定の実施形態では、下部の水相を廃棄する。有機相(有機相3)を約25℃以下で最大約24時間維持し得る。
約2~6Lの6.5%w/w NaHCO3溶液を有機相3に充填する。特定の実施形態では、約3Lの6.5%w/wNaHCO3溶液を有機相3に充填する。混合物を25±5℃の温度で約30分間~12時間撹拌する。特定の実施形態では、混合物を25±5℃の温度で約20分以上撹拌する。次いで、撹拌を停止し、層を約1時間以上分離させる。下部の水相を廃棄する。有機相(有機相4)を約20~25℃以下で最大約24時間維持し得る。特定の実施形態では、有機相(有機相4)を約25℃以下で最大約24時間維持し得る。
有機相4を、真空下にて、約50℃以下(例えば、20~50℃)のジャケット温度で3L±5%の最終体積まで蒸留する。IPAc(2.62kg±5%またを3.00L±5%)をバッチに充填する混合物を、真空下にて、約50℃以下(例えば、20~50℃)のジャケット温度でて3L±5%の最終体積まで蒸留する。IPAc(2.62kg±5%または3.00L±5%)をバッチに充填する。次いで、混合物を、真空下にて、約50℃以下(例えば、20~50℃)のジャケット温度で4.5L±5%の最終体積まで蒸留する。次いで、約35~40℃の温度を維持しながら、脱イオン水(0.135kg±5%または0.135L±5%)をバッチに充填する。バッチの温度を約15~約30℃に調節する。約15~30℃の温度を維持しながら、DCM(5.98kg±5%または4.50L±5%)をバッチに充填する。いくつかの場合では、化合物6aの完全な溶解が達成されたにもかかわらず、混合物は濁っている。
約20~25℃の温度を維持しながら、化合物6a種(0.02kg±2%)をバッチ溶液に充填する。結晶化は観察されるが、結晶化速度は遅くなり得る。混合物を約20~25℃の温度で約1~2時間混ぜ、スラリーが現れる。スラリーが観察されない場合、混合物を約15~20℃の温度に冷却し、約15~20℃の温度を約1~約2時間維持しながら、追加の化合物6a種(0.02kg±2%)をバッチ溶液に添加する。その後、スラリーが現れる。種晶添加中および種晶添加後の温度を低くすることにより、純度は低くなるが、収率は高くなり得る。
バッチを約15~25℃に冷却し、この温度範囲で約18~24時間撹拌する。バッチを約1~12時間にわたって約5℃~約-5℃の温度に冷却し、この温度範囲で約6~12時間撹拌しながら保持する。特定の実施形態では、バッチを約2時間にわたって約5℃~約5℃の温度に冷却し、約6~12時間撹拌しながらこの温度範囲で保持する。このエージング時間は収率に重要である。バッチを好適なフィルタに排出し、脱液する。湿ケーキを約5℃~-5℃のDCM溶液(1.33kg±5%または1.00L±5%)で洗浄し、続いて脱液する。生成物を、真空下にて、約45℃以下(例えば、0~45℃)で乾燥させる。乾燥時の損失が約1%w/w以下の場合、乾燥は完了する。生成物を、真空下にて、窒素吹付で乾燥させ得る。生成物を乾燥操作後にふるいをかけ得る。化合物4aから化合物6aまでの2工程にわたる収率は、約85%である。蒸留の最終体積、DCM量、含水量、種晶添加およびエージング温度、ならびに種晶添加後のエージング時間などの変動のうちのいくつかをより厳しくすることにより、典型的な純度結果を伴う典型的な結晶化を提供し得る。水は収率に影響を及ぼし得るが、生成物の質とは関係がないようである。
パート3:化合物6aの結晶化条件の最適化
約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)、約2%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)、および約8%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)中の化合物6aの溶解度は、温度に強い依存性を示す。高温では、約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)中で限定的な溶解度が観察され得、約2%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)および8%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)中で中程度の溶解度が観察され得る。曇点は全て、反応器が約6~8℃の最低温度に達すると発生し、全ての条件下で大きな準安定域幅を示す可能性がある。約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)中の約7.9mg/mLでは、雲点は約6~8℃で約3時間および8時間まで発生しない。これらの結果は、種晶添加の使用がなければ、主な核生成事象(自発的核生成)のタイミングについて不一致となることが予想され得ることを示し得る。さらに、核生成は、高い過飽和レベルで一貫して発生し、時には、低い結晶化度、結晶欠陥、例えば、溶媒の含有、および/または小さな粒子の形成をもたらす。
約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)、約2%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)、および約8%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)中の化合物6aの溶解度は、温度に強い依存性を示す。高温では、約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)中で限定的な溶解度が観察され得、約2%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)および8%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)中で中程度の溶解度が観察され得る。曇点は全て、反応器が約6~8℃の最低温度に達すると発生し、全ての条件下で大きな準安定域幅を示す可能性がある。約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)中の約7.9mg/mLでは、雲点は約6~8℃で約3時間および8時間まで発生しない。これらの結果は、種晶添加の使用がなければ、主な核生成事象(自発的核生成)のタイミングについて不一致となることが予想され得ることを示し得る。さらに、核生成は、高い過飽和レベルで一貫して発生し、時には、低い結晶化度、結晶欠陥、例えば、溶媒の含有、および/または小さな粒子の形成をもたらす。
溶解度および準安定域幅の決定実験からの各溶媒系からの選択された試料を真空濾過によって単離する。固体を約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)から単離した場合、濾過の問題は認められない。しかし、約2%および約8%の両方の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)から単離した固体からは、粘着性固体およびいくつかの潮解が観察される。約1%の水を含むジクロロメタン/酢酸イソプロピル(50/50v/v)から単離した材料は結晶性である。約2%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)から単離した材料は不規則であり、約8%の水を含む酢酸イソプロピル/ジクロロメタン(71/29v/v)から単離した材料は少量のx線非晶質材料を含み得る。
パート4:化合物6aの特性決定データ
化合物6aのXRPDスペクトルを図4に示し、ピーク位置は表1に列挙するものに実質的に従う。化合物6aのTGAは、24.1~78.6℃で4.5重量%の損失を示した(図5)。化合物6aのDSCにおける主な発熱事象は、231.8℃の左限界温度および-52.9kJ/kgのエネルギーで発生した(図6)。
化合物6aのXRPDスペクトルを図4に示し、ピーク位置は表1に列挙するものに実質的に従う。化合物6aのTGAは、24.1~78.6℃で4.5重量%の損失を示した(図5)。化合物6aのDSCにおける主な発熱事象は、231.8℃の左限界温度および-52.9kJ/kgのエネルギーで発生した(図6)。
化合物6a(1.0kg±1%)およびアセトニトリル(3.94kg±5%<>5.00L±5%)を反応器に充填する。混ぜながら温度を約15℃~約30℃で安定させる。溶液は濁っていてもよい。混合物を、真空下にて、約45℃の最高温度(例えば、20~45℃)で2L±5%の最終体積まで蒸留する。
カール・フィッシャー(Karl Fischer)による含水量の決定のために試料を採取する。含水量が約0.30%w/w以下である場合、反応を次の工程に進める。さ
もなくば、アセトニトリル(2.36kg±5%<>3.00L±5%)を反応器に充填し、蒸留後の溶液中の含水量がカール・フィッシャーによる約0.30%w/w以下になるまで蒸留を繰り返す。
もなくば、アセトニトリル(2.36kg±5%<>3.00L±5%)を反応器に充填し、蒸留後の溶液中の含水量がカール・フィッシャーによる約0.30%w/w以下になるまで蒸留を繰り返す。
反応混合物を約30℃~約15℃の温度に冷却し、アセトン(3.94kg±5%<>5.00L±5%)を反応器に充填する。アセトンの一部を重炭酸ナトリウムおよび/または2-ヨードエタノール充填後に充填し、これらの充填に使用する充填システムをすすぐために使用し得る。
反応混合物を約33℃~約37℃の温度に加熱する(標的は約35℃である)。約33℃~約37℃の反応混合物の温度を維持しながら(標的は約35℃である)、重炭酸ナトリウム(0.177kg±2%)を反応器に充填する。反応混合物の温度を約33℃~約37℃に維持しながら(標的は約35℃である)、2-ヨードエタノール(0.226kg±2%<>0.102L±2%)を反応混合物に充填する。化合物7aに対する化合物6aの含有量がHPLCによる面積で約2.5%以下になるまで、反応混合物を約33℃~約37℃の温度で(標的は約35℃である)混ぜる。反応を完了するために必要な場合、追加の2-ヨードエタノールを反応混合物に添加する。Kgでの追加の2-ヨードエタノールの量は、以下の式を用いて計算される:[P2xD/(100-D)]±2%、式中、P2は、反応中に最初に充填されたkgでの2-ヨードエタノールの量であり、Dは、最後のプロセス内(in-process)対照試料中のHPLCによる%面積での非消費化合物6aの含有量である。面積パーセントは、HPLC-UVによって決定される:Zorbax SB-CN、3.5μm、150x4.6mm、A:25mM K2HPO4;B:アセトニトリル勾配:25分間で5~80%B、5分間保持;5分間再平衡、流量:1.0mL/分、UV:210nm、カラム温度:30℃。
完了したら、反応混合物を約25℃~約20℃の温度に冷却する。約20℃~約25℃の温度を維持しながら、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO、0.24kg±2%)を反応混合物に充填し、GCによる2-ヨードエタノールの含有量が該方法の乾燥時の損失より低くなるまで(<0.003%w/w)、この温度範囲で混ぜる。GC法は、0.32mmのI.D.を備えた50cmDB-1カラムを使用する。最初のオーブン温度は約70℃であり、約1分保持し、続いて勾配を約10℃/分間~約250℃とする。約15℃~約30℃の温度を維持しながら、脱イオン水(5.00kg±5%<>5.00L±5%)を混合物に添加する。この添加により発熱する。約15℃~約30℃の温度を維持しながら、酢酸イソプロピル(4.36kg±5%<>5.00L±5%)を添加し、混合物を約15℃~約30℃の温度で約5分間~12時間混ぜる。特定の実施形態では、約15℃~約30℃の温度を維持しながら、酢酸イソプロピル(4.36kg±5%<>5.00L±5%)を添加し、混合物を約15℃~約30℃の温度で約20分以上混ぜる。次いで、混ぜることを停止し、層を約30分間~12時間分離させる。特定の実施形態では、次いで、混ぜることを停止し、層を少なくとも約30分間以上分離させる。水相1(下部の相)を排出し、有機相1を受容器中に排出する。生成物は有機相中にある。
酢酸イソプロピル(2.62kg±5%<>3.00L±5%)を水相1に添加し、混合物を約15℃~約30℃の温度で約15分間~12時間混ぜる。特定の実施形態では、酢酸イソプロピル(2.62kg±5%<>3.00L±5%)を水相1に添加し、混合物を約15℃~約30℃の温度で約20分以上混ぜる。混ぜることを停止し、層を少なくとも約30分間以上(例えば、30分間~12時間)分離させる。水相2(下部の相)を廃棄のために排出する。有機相2を受容器に排出する。生成物は有機相中にあり、有機相1および2を合わせる。
塩化ナトリウム水溶液を、塩化ナトリウム(技術(technical))(2.00kg±1%)を脱イオン水(5.80kg±5%<>5.80L±5%)に溶解することによって調製する。約2~6Lの塩化ナトリウム水溶液を合わせた有機相に充填し、混合物を約15℃~約30℃の温度で約15分間~12時間混ぜる。特定の実施形態では、約3Lの塩化ナトリウム水溶液を合わせた有機相に充填し、混合物を約15℃~約30℃の温度で約20分以上混ぜる。混ぜることを停止し、層を約15分間~12時間分離させる。特定の実施形態では、混ぜることを停止し、層を少なくとも約30分間以上分離させる。水相3(下部の相)を廃棄のために排出する。生成物を含む有機相3を受容器中に排出する。
約2~6Lの塩化ナトリウム水溶液を合わせた有機相に充填し、混合物を約15℃~約30℃の温度で約15分間~12時間混ぜる。特定の実施形態では、約3Lの塩化ナトリウム水溶液を合わせた有機相に充填し、混合物を約15℃~約30℃の温度で約20分以上混ぜる。混ぜることを停止し、層を少なくとも約30分間以上(例えば、30分間~12時間)分離させる。水相4(下部の相)を廃棄のために排出する。生成物を含む有機相4を受容器中に排出する。
有機相を、真空下にて、約20~50℃(例えば、50℃)の最大ジャケット温度で2L±5%の最終体積まで蒸留する。アセトニトリル(8.03kg±5%<>10.20L±5%)を混合物に充填し、混合物を、真空下にて、約20~50℃(例えば、50℃)の最大ジャケット温度で7.2L±5%の最終体積まで蒸留する。酢酸イソプロピル(0.70kg±5%<>0.80L±5%)および脱イオン水(0.095kg±2%<>0.095L±2%)を溶液に充填し、溶液を約70℃~約80℃の温度に加熱し、化合物7aの完全な溶解を確実にする。
化合物7aの溶液を約65℃~約60℃の温度に冷却する。種を添加する前に結晶化が生じた場合、完全に溶解するまで、混合物を再び約70℃~約80℃の温度に加熱し得る。種を添加する前に、混合物を約65℃~約60℃の温度に冷却する。約60℃~約65℃の温度を維持しながら、化合物7a種(0.02kg±5%kg)を化合物7aの溶液に充填する。化合物7a種の充填に使用する充填システムをアセトニトリル(0.04kg±5%<>0.05L±5%)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加する。混合物を約60℃~約65℃の温度で約4~約6時間混ぜる。非常に濃厚な懸濁液が形成される。
混合物を約12時間にわたって約5℃~約0℃の温度に冷却し、この温度範囲で約1~約2時間混ぜる。標的冷却速度は約5~10℃/時間である。生成物を濾過し、約0℃~約5℃の温度に予め冷却したアセトニトリル(2.83kg±5%<>3.60L±5%)で洗浄する。次いで、生成物を、真空下にて、約45℃以下(例えば、0~45℃)の温度で、乾燥時の損失が約1%w/w以下になるまで乾燥させる。生成物を窒素吹付で乾燥させる。乾燥中または乾燥後に生成物をふるいにかけ得る。化合物7aの収率は約90%である。
パート2:ハロエタノールによる6’アミンアルキル化の最適化
6’アミノアルキル化のいくつかの条件を試験した後に、ACNの共沸蒸留を選択し、続いて、アセトン、2-ヨードエタノール、および重炭酸ナトリウムを添加し、DABCOを使用して反応物をクエンチした。
6’アミノアルキル化のいくつかの条件を試験した後に、ACNの共沸蒸留を選択し、続いて、アセトン、2-ヨードエタノール、および重炭酸ナトリウムを添加し、DABCOを使用して反応物をクエンチした。
6’アミンをハロエタノールでアルキル化する2つのアプローチを最初に調べた。第1のアプローチでは、6’アミンをo-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(ノシル-Cl))を使用して活性化して、対応する6’アミノノシレート(nosylate)を得た。2-ヨードまたは2-ブロモエタノールを使用したノシレートのその後のアルキル化は
、TBDMSヒドロキシル保護の有無にかかわらず最適ではなく、溶媒(例えば、THF、ACN、またはDMF)、塩基(例えば、DIPEAまたはK2CO3)および温度(例えば、周囲~約80℃)の変化によってほとんど改善されなかった。第2のアプローチは、NaIおよびNa2CO3の存在下で、周囲温度で2-ブロモエタノールを使用して直接6’アミンアルキル化することにより、より完全な変換およびより清浄な粗生成物が得られる可能性があった。2-ブロモエタノール、ヨウ化ナトリウム、および炭酸ナトリウム条件をさらなる評価および進展のために選択した。
、TBDMSヒドロキシル保護の有無にかかわらず最適ではなく、溶媒(例えば、THF、ACN、またはDMF)、塩基(例えば、DIPEAまたはK2CO3)および温度(例えば、周囲~約80℃)の変化によってほとんど改善されなかった。第2のアプローチは、NaIおよびNa2CO3の存在下で、周囲温度で2-ブロモエタノールを使用して直接6’アミンアルキル化することにより、より完全な変換およびより清浄な粗生成物が得られる可能性があった。2-ブロモエタノール、ヨウ化ナトリウム、および炭酸ナトリウム条件をさらなる評価および進展のために選択した。
約2~約3モル当量の2-ブロモエタノールにより、反応条件が改善することが見出され、僅かに少ないジアルキル化された副生成物が約2当量で形成された。変換範囲は約51~68%であり、65%超の変換を達成するためには約1~2当量のNaIが必要であった。しかしながら、ブロモエタノールおよびヨウ化ナトリウムは、反応混合物に対する水の可能な有意な寄与要因として同定された。反応混合物中の水は、結果に対して最適ではなく、より高いレベルのジアルキル化された副生成物と相関性がある可能性があった。化合物6aによっても、潜在的に、有意な水がバッチに寄与したが、これは、アセトニトリルを使用した共沸蒸留によって除去することができた。エタノールまたは後に影響を受けた生成物沈殿物(イソプロパノール)など、他の共沸溶媒は、潜在的に有効性が低かった。アセトンは、アルキル化反応のための可能な好ましい溶媒として同定された。理論によって限定されないが、アルキル化を妨げ得た潜在的なアセトンイミニウム種の中間体がLC/MSの証拠に基づいて推定された。理論によって制限されないが、バッチ中の水がこの仮定されたイミンの形成を阻害したかまたは該イミンを不安定化させ、これにより、ジアルキル化された副生成物の形成が可能となった可能性がある。理論によって限定されないが、乾燥剤としての炭酸ナトリウムの役割は、該炭酸ナトリウムが炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、およDIPEAよりも高い収率をもたらすので重要であり得る。約-10℃、約0℃、および約23℃と比較して約35℃の反応温度では、最小相対量のジアルキル化された副生成物とともに最大相対度の変換がもたらされた。より高い反応温度(例えば、約50℃)は、より多くのジアルキル化された副生成物の形成をもたらし得る。
しかしながら、ブロモエタノールおよびヨウ化ナトリウムは、副生成物の形成をもたらす反応混合物中の水の主な寄与物である可能性があり、2-ヨードエタノールをインサイチューで生成するために使用され、2-ヨードエタノールも試験した。ブロモエタノールはまた、2-ヨードエタノールよりも非常に遅い反応をもたらした。アセトン中の約1.2モル当量の2-ヨードエタノールの使用は、約35℃、約24時間で約86%の収率の化合物7aを得るのに十分であり、化合物6aはわずか約2%であり、ジアルキル化された不純物は約2.6%であった。約1.1モル当量の2-ヨードエタノールの使用により、収率約83%の化合物7aが得られ、化合物6aは約6.9%であり、ジアルキル化された不純物は約1.5%であり、約1.5モル当量の2-ヨードエタノールの使用により、収率約87%の化合物7aが得られ、化合物6aは約1.9%であり、ジアルキル化された不純物は約2.3%であった。より長い反応時間(約41時間または約48時間)は、化合物6aをさらに消費せずに、化合物7aの減少をもたらし得る。NaHCO3は、反応のための塩基として試験され、Na2CO3、Na2SO4、トリメチルアミン、オルトギン酸トリメチル、およびヘキサメチルジシラザンよりも好ましいものであり得る。Na2CO3は、NaHCO3およびNa2SO4と比較して、反応終了時に比較的により高い最終pHおよびより高い量のジアルキル化された副生成物をもたらし、Na2SO4は、単離された生成物中に新たな不純物の発生をもたらした。ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、水酸化ナトリウム水溶液、DBU、システイン、およびMeOHなどの試験された他のスカベンジャーが、プロセス内および単離された生成物レベルの間で約63~1030%のジアルキル化された副生成物の増加を示し、このことは、残留2-ヨードエタノールが破壊され得ないことを示唆しているので、DABCOは
、過剰2-ヨードエタノールに対する好ましいクエンチ剤であり得る。
、過剰2-ヨードエタノールに対する好ましいクエンチ剤であり得る。
約5体積のACN中の化合物6aの共沸乾燥は、アセトン、2-ヨードエタノール、および重炭酸ナトリウムを用いたアミンアルキル化反応に良好に作用し、続いてDABCOが反応をクエンチすることが見出された。約5体積のアセトン、NaHCO3、および約1.2モル当量の2-ヨードエタノールと、約2~40℃の反応温度と、の組み合わせ条件により、低レベルのジアルキル化された副生成物とともに2%未満の化合物6aが達成された。特定の実施形態では、約5体積のアセトン、NaHCO3、および約1.2モル当量の2-ヨードエタノールと、約35℃の反応温度と、の組み合わせ条件により、低レベルのジアルキル化された副生成物とともに2%未満の化合物6aが達成された。さらに、塩水を用い、酸および塩基抽出を用いずに、簡素化したワークアップを使用して調製された化合物7aの品質が、酸および塩基抽出を用いた長期のワークアップよりも優れているものであり得ることが見出された。また、食塩水洗浄による水洗浄の置き換えは、生成物品質の損失を伴わずに約15パーセントのモル収率の増加と相関した。
パート3:化合物7aの結晶化条件の最適化
種晶添加を伴う、約0.75~2%w/w水を添加した約8体積の10%v/v IPAc/ACNからの粗化合物7aの結晶化前に、いくつかの結晶化手順を試験した(表7~11を参照のこと)。さらに、種晶添加温度での長い保持時間(約60℃~約65℃で2時間超)および遅い冷却勾配(約5~10℃/時間で約60℃~約0℃まで低下)が、流動性スラリーを得るのに最適であり得る。この手順は、未反応化合物6a、ペンタ-Boc不純物(約63%の除去を組み合わせる)、およびジアルキル化された副生成物(約36%の除去)を十分に除去し、容易に濾過可能でありかつ洗浄可能な固体生成物を提供し得る。生成物が針状または棒状結晶となったので、IPAc/ACNからの結晶化合物7aの脱液特性により、母液中の不純物の除去が改善し得る。対照的に、IPAcおよびn-ヘプタンを用いた実験により、非晶質材料が生成され、これを濾過してゆっくりと脱液し、不純物を生成物中に残留させた。
(a)濃厚な、混ぜることが不能なスラリー。濾過を可能にするために、追加の溶媒(一般的に5体積)を添加した。
(a)スラリー(b)アセトニトリルおよびヘプタンは、室温で非混和性である。(c)濃厚な、撹拌不能なスラリー。濾過を可能にするために、追加の溶媒(一般的に5体積)を添加した。(d)固体化合物7aを添加したが、種として機能しなかった。(e)結晶化により、結晶が4時間にわたって形成され、次いでほぼ還流加熱させて固体を溶解した。溶液を室温に冷却し、15時間混ぜた後に固体を回収した。結晶化プロセスをゆっくり冷却した場合、得られた生成物は細い針様の形態を有した。
(a)1L反応器中の固体質量。
(a)0.5%に調整した含水量、(b)1%に調整した含水量、(c)2.7%に調整した含水量、(d)3回の温度サイクル65~40、70~40、70~0;形成された結晶は「棒状」であった、(e)使用した乾燥種、(f)「棒状」(針状ではない)の化合物7aを種晶添加した。
(A)含水量を約0.3%に調整した、(b)含水量を0.5%に調整した、(c)おそらく含水量の不適切な調整に起因する低い回収、(D)3.5%に調整した含水量。この項目は、生成物の損失および試薬の除去を調べるために、酸/塩基ワークアップの代わりに食塩水洗浄手順を使用した。表中の他の項目は、酸/塩基ワークアップの代わりに水洗
浄手順のみを使用した。
種晶添加を伴う、約0.75~2%w/w水を添加した約8体積の10%v/v IPAc/ACNからの粗化合物7aの結晶化前に、いくつかの結晶化手順を試験した(表7~11を参照のこと)。さらに、種晶添加温度での長い保持時間(約60℃~約65℃で2時間超)および遅い冷却勾配(約5~10℃/時間で約60℃~約0℃まで低下)が、流動性スラリーを得るのに最適であり得る。この手順は、未反応化合物6a、ペンタ-Boc不純物(約63%の除去を組み合わせる)、およびジアルキル化された副生成物(約36%の除去)を十分に除去し、容易に濾過可能でありかつ洗浄可能な固体生成物を提供し得る。生成物が針状または棒状結晶となったので、IPAc/ACNからの結晶化合物7aの脱液特性により、母液中の不純物の除去が改善し得る。対照的に、IPAcおよびn-ヘプタンを用いた実験により、非晶質材料が生成され、これを濾過してゆっくりと脱液し、不純物を生成物中に残留させた。
(a)0.5%に調整した含水量、(b)1%に調整した含水量、(c)2.7%に調整した含水量、(d)3回の温度サイクル65~40、70~40、70~0;形成された結晶は「棒状」であった、(e)使用した乾燥種、(f)「棒状」(針状ではない)の化合物7aを種晶添加した。
(A)含水量を約0.3%に調整した、(b)含水量を0.5%に調整した、(c)おそらく含水量の不適切な調整に起因する低い回収、(D)3.5%に調整した含水量。この項目は、生成物の損失および試薬の除去を調べるために、酸/塩基ワークアップの代わりに食塩水洗浄手順を使用した。表中の他の項目は、酸/塩基ワークアップの代わりに水洗
浄手順のみを使用した。
結晶化の堅牢性を制御するには、含水量が重要であり得る。約0~2%の水を添加して、変動的な準安定域を決定した。約0%の水の添加(水分約0.2~0.3%)による「無水」での実施により、約55~60℃で透明点を有し、周囲温度未満(約8~15℃)で曇点を有する広い準安定域が生じた。約0.5~2%の水を添加することにより、準安定域がかなり狭くなり、より高い温度では透明点を伴った。この観察は、混合物中のある程度のレベルの水(最初は約0.5~1%)が結晶化をより再現可能かつ堅牢にし得ることを示唆した。化合物6aから化合物7aへのワークアップ中のIPAcからACNへの共沸乾燥溶媒交換後におけるカール・フィッシャー水の決定により、溶液がほぼ乾燥していることが示されたので(約200ppm水)、共沸乾燥後に行う結晶化を非常に広い準安定域を有する無水様式で操作した。これは非常にゆっくりとした脱飽和をもたらし、自発的な核形成の機会を高め得る。約0.5~2%の水を添加した結晶化は、一貫した回収率(概して約80%超)およびより高い純度を伴って、再現性がより高くなり得る。
パート4:化合物7aの特性決定データ
化合物7aのXRPDスペクトルを図7に示し、ピーク位置は表2に列挙するものに実質的に従う。化合物7aのTGAプロファイルを図8に示す。化合物7aのDSCプロファイルを図9に示す。
実施例4:硫酸プラゾマイシンの合成
パート1:化合物8aの合成
化合物7aのXRPDスペクトルを図7に示し、ピーク位置は表2に列挙するものに実質的に従う。化合物7aのTGAプロファイルを図8に示す。化合物7aのDSCプロファイルを図9に示す。
実施例4:硫酸プラゾマイシンの合成
化合物7a(1.0kg±1%、1.00mol)を反応器に充填する。ジクロロメタン(5.0L±5%)を充填し、混合物を約0~5℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(TFA、3.0L±5%、39.5mol)を、約0~5℃の温度を維持する速度で混合物に充填する。次いで、混合物を約20~25℃に加熱し、約1~2時間混ぜる。次いで、
混合物を、真空下にて、約20~40℃の反応器ジャケット温度を維持しながら3L±5%の最終体積まで蒸留する。特定の実施形態では、次いで、混合物を、真空下にて、約30℃の反応器ジャケット温度を維持しながら3L±5%の最終体積まで蒸留する。次いで、混合物を約20~25℃に冷却し、次いで約1~4時間混ぜた後、約0~10℃に冷却する。次いで、約0~10℃の温度を維持しながら、得られた溶液を水(約2.5L、約0~5℃に予め冷却された)を充填した反応器に充填する。
混合物を、真空下にて、約20~40℃の反応器ジャケット温度を維持しながら3L±5%の最終体積まで蒸留する。特定の実施形態では、次いで、混合物を、真空下にて、約30℃の反応器ジャケット温度を維持しながら3L±5%の最終体積まで蒸留する。次いで、混合物を約20~25℃に冷却し、次いで約1~4時間混ぜた後、約0~10℃に冷却する。次いで、約0~10℃の温度を維持しながら、得られた溶液を水(約2.5L、約0~5℃に予め冷却された)を充填した反応器に充填する。
反応器に酢酸イソプロピル(IPAc、3.0L±5%)を充填し、混合物を約20~30分間混ぜた後に混ぜることを停止し、層を分離させる。下部の水層(水相1)を排出し、水(約0.5L±5%)を充填することによって有機相を2回抽出し、混合物を約15分間~12時間混ぜた後、混ぜることを停止し、層を分離させる。特定の実施形態では、下部の水層(水相1)を排出し、有機相を水で充填することによって2回抽出し(約0.5L±5%)、混合物を約30分間混ぜた後、混ぜることを停止し、層を分離させる。各下部の水層(水相2および3)を回収し、水相1と合わせる。次いで、合わせた水相をIPAcで3回洗浄し、IPAcを充填し(3.0L±5%)、約20~30分間混ぜることによってTFAを除去した後、混ぜることを停止し、層を分離させる。下部の水相を排出し、pHを測定してpH>2.0を確かめる。pHが2.0以下である場合、pHが約2.0超となるまでIPAc洗浄を繰り返す。
パート2:硫酸プラゾマイシンの合成
パート2:硫酸プラゾマイシンの合成
次いで、パート1の水相を9.0L±5%の最終体積まで水で希釈し、pHが約5.8~約6.2の間になるまでアンモニア水溶液(約25%のアンモニア(4kg±5%)を水(96kg±5%)に希釈することによってから調製したもの)で処理する。伝導率を測定して、伝導率が約20mS/cm以下(例えば、0~20mS/cm)であることを確かめる。伝導率が20mS/cm超である場合、追加の水を添加して、約20mS/cm以下(例えば、0~20mS/cm)の伝導率にする。
アンモニア形態に予め変換されたAmberlite CG-50(1型)樹脂(2.17kg)を含むイオン交換カラムに溶液を充填することにより、粗化合物8aTFA塩溶液をイオン交換クロマトグラフィーによって精製する。カラムを水(1カラム体積±5%)で溶出してトリフルオロ酢酸アンモニウムを溶出させ、次いで、アンモニア水溶液(約25%のアンモニア(2.0kg±5%)を水(96.0kg±5%)に希釈することによって調製されたもの)で溶出させる。クロマトグラフィーを紫外線吸収によってモニタリングする。画分を回収し、UPLCによって分析し、約95%超(面積)の化合物8a遊離塩基(TFA塩を含まない化合物)を有する画分をプールする。
合わせたクロマトグラフィー画分をフィルタ(多孔性≦5ミクロン)に通し、フィルタを水(1L±5%)ですすぐ。約0~10℃の温度を維持しながら、得られた溶液をDow Filmtec XLE膜を介してナノ濾過して16L±5%の最終体積まで濃縮した。次いで、Dow Filmtec XLE膜を介して透析することによって、アンモニアを除去する。
化合物8a遊離塩基の溶液を約0~5℃に冷却し、pHが約6.0~6.5になるまで硫酸水溶液(純粋な硫酸(0.51kg±5%)をDI水(0.72L±5%)に溶解することによって調製したもの)で処理する。得られた硫酸プラゾマイシン溶液を活性炭フィルタ(R55SP)に通し、フィルタを水で洗浄する。
溶液をDow Filmtec XLE膜を用いてナノ濾過によって濃縮し、次いで0.22ミクロンフィルタを通して濾過する。次いで、噴霧乾燥装置の出口温度を約60~100℃に維持しながら、得られた溶液を噴霧乾燥装置に供給し、非晶質固体として硫酸プラゾマイシンを回収する。
実施例5:シソマイシンからの4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタナミド)-3-((((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の調製手順の例。
実施例5:シソマイシンからの4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタナミド)-3-((((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の調製手順の例。
実施例5a
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(207g、0.694mol、1.04当量)の溶液を、反応温度を約15℃に維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。30分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、真空下にて第2の濃縮を行って4500mLの体積標的とした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(207g、0.694mol、1.04当量)の溶液を、反応温度を約15℃に維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。30分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、真空下にて第2の濃縮を行って4500mLの体積標的とした。
メタノール(900mL)を反応混合物に充填し、温度を27.5℃で安定させた。トリエチルアミン(442mL、3.189mol、4.76当量)および酢酸亜鉛二水和物(487g、2.219mol、3.31当量)を順次充填し、混合物を1時間混ぜた。メタノール(600mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(759g、3.478mol、5.19当量)の予め調製した溶液を70分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(60mL)ですすいで、移しを完了した。添加後、反応物を27.5℃で9.5時間混ぜ、その時点で、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニト
ロベンジル(((2S,3R)-3-アミノ-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、およびモノ-Boc保護中間体=4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート)によって完了したとみなした。粗反応混合物を、真空下にて、3600mLの最終体積まで濃縮した。温度を20~30℃に安定させ、1.5時間にわたって25%のアンモニア(1800mL)を添加して反応物をクエンチした(注意:添加により発熱、20~30℃の反応温度を維持するように添加速度を制御した)。ジクロロメタン(3000mL)を添加し、二相混合物を20分間混ぜ、その後撹拌を停止し、層を分離させた。下部の生成物豊富な有機層(OP1)を受容器に移し、上部の枯渇水層(AQ1)を廃棄物に移した。OP1を、水(750mL)および25%アンモニア(750mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP2)を受容器に移し、上部の水層(AQ2)を廃棄物に移した。OP2を、メタノール(300mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP3)を受容器に移し、上部の水層(AQ3)を廃棄物に移した。OP3を、メタノール(300mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP4)を受容器に移し、上部の水層(AQ4)を廃棄物に移した。最終の洗浄した有機相(OP4)を反応器に戻し、真空下にて2700mLの体積まで濃縮した。
ロベンジル(((2S,3R)-3-アミノ-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、およびモノ-Boc保護中間体=4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート)によって完了したとみなした。粗反応混合物を、真空下にて、3600mLの最終体積まで濃縮した。温度を20~30℃に安定させ、1.5時間にわたって25%のアンモニア(1800mL)を添加して反応物をクエンチした(注意:添加により発熱、20~30℃の反応温度を維持するように添加速度を制御した)。ジクロロメタン(3000mL)を添加し、二相混合物を20分間混ぜ、その後撹拌を停止し、層を分離させた。下部の生成物豊富な有機層(OP1)を受容器に移し、上部の枯渇水層(AQ1)を廃棄物に移した。OP1を、水(750mL)および25%アンモニア(750mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP2)を受容器に移し、上部の水層(AQ2)を廃棄物に移した。OP2を、メタノール(300mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP3)を受容器に移し、上部の水層(AQ3)を廃棄物に移した。OP3を、メタノール(300mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP4)を受容器に移し、上部の水層(AQ4)を廃棄物に移した。最終の洗浄した有機相(OP4)を反応器に戻し、真空下にて2700mLの体積まで濃縮した。
水(150mL)、Boc-(S)-HABA(153g、0.698mol、1.04当量)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(17g、0.125mol、0.19当量)を反応器に添加した。各固体充填物(Boc-(S)-HABAおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)の後、ジクロロメタン(60mL)を使用して充填システムをすすぎ流した。2M塩酸(1250mL)を使用して、反応混合物のpHを5.5に調整した。pH調整後、1-エチル-3-(3’ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(133g、0.694mol、1.03当量)を反応混合物に充填した。ジクロロメタン(60mL)を使用して、固体充填物をすすぎ流した。70分後、反応物をサンプリングし、HPLC(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-アミノ-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)metの消費)によって完了したとみなした。メタノール(600mL)を反応混合物に充填し、続いてジクロロメタン(3600mL)および水(1500mL)を充填した。水酸化ナトリウム(1200mL)を使用して、pHを9.5に調整した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物が豊富な有機層(OP5)を受容器に移し、上部の水層(AQ5)を廃棄物に移した。OP5、続いて水(2100mL)を反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP6)を受容器に移し、上部の水層(AQ6)を廃棄物に移した。OP6を反応器に戻し、真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(約
4500mL)を反応混合物に7500mLの最終体積標的まで充填した。
4500mL)を反応混合物に7500mLの最終体積標的まで充填した。
混合物を加熱還流し(83℃)、2つの部分の水(75mLおよび38mL)を順次添加して溶液を生成した。溶液を75℃に冷却し、その後、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、種(3g、0.0029mol、0.004当量)を反応混合物に充填した。新たに形成されたスラリーを5時間にわたって3℃に冷却し、さらに4時間にわたって0~5℃で混ぜた。混合物を濾過し、アセトニトリル(300mLの2つの部分)で洗浄し、真空下にて乾燥して、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(345.19g、モル収率50%)を得た。
実施例5b
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、1当量、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(207g、0.694mol、1.04当量)の溶液を、反応温度を約15℃に維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。30分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を、真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、1当量、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(207g、0.694mol、1.04当量)の溶液を、反応温度を約15℃に維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。30分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を、真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。
メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、温度を20℃で安定させた。トリエチルアミン(498mL、3.593mol、5.36当量)および酢酸亜鉛二水和物(425g、1.935mol、2.89当量)を順次充填し、混合物を1時間混ぜた。予め調製したメタノール(600mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(894g、4.096mol、6.11当量)の溶液を、80分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(60mL)ですすいで、移しを完了した。添加後、反応物を20℃で5時間混ぜ、その時点で、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-アミノ-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、およびモノ-Boc保護中間体=4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物
を真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。温度を20~30℃で安定させ、1.5時間にわたって25%のアンモニア(1500mL)を添加して反応物をクエンチした(注意:添加により発熱、20~30℃の反応温度を維持するように添加速度を制御した)。ジクロロメタン(3000mL)を添加し、二相混合物を混ぜ、その後、撹拌を停止し、層を分離させた。下部の生成物豊富な有機層(OP1)を受容器に移し、上部の枯渇水層(AQ1)を廃棄物に移した。OP1を、水(750mL)および25%アンモニア(750mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP2)を受容器に移し、上部の水層(AQ2)を廃棄物に移した。OP2を、メタノール(225mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP3)を受容器に移し、上部の水層(AQ3)を廃棄物に移した。OP3を、メタノール(225mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP4)を受容器に移し、上部の水層(AQ4)を廃棄物に移した。最終の洗浄した有機相(OP4)を反応器に戻し、真空下にて2700mLの体積まで濃縮した。
を真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。温度を20~30℃で安定させ、1.5時間にわたって25%のアンモニア(1500mL)を添加して反応物をクエンチした(注意:添加により発熱、20~30℃の反応温度を維持するように添加速度を制御した)。ジクロロメタン(3000mL)を添加し、二相混合物を混ぜ、その後、撹拌を停止し、層を分離させた。下部の生成物豊富な有機層(OP1)を受容器に移し、上部の枯渇水層(AQ1)を廃棄物に移した。OP1を、水(750mL)および25%アンモニア(750mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP2)を受容器に移し、上部の水層(AQ2)を廃棄物に移した。OP2を、メタノール(225mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP3)を受容器に移し、上部の水層(AQ3)を廃棄物に移した。OP3を、メタノール(225mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP4)を受容器に移し、上部の水層(AQ4)を廃棄物に移した。最終の洗浄した有機相(OP4)を反応器に戻し、真空下にて2700mLの体積まで濃縮した。
水(150mL)、Boc-(S)-HABA(153g、0.698mol、1.04当量)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(17g、0.126mol、0.19当量)を反応器に添加した。各固体(Boc-(S)-HABAおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)の充填後、ジクロロメタン(60mL)を使用して充填システムをすすぎ流した。2Mの塩酸(1098mL)を使用して、反応混合物のpHを6.2に調整した。pH調整後、1-エチル-3-(3’ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(133g、0.694、1.03当量)を反応混合物に充填した。ジクロロメタン(60mL)を使用して、固体充填物をすすぎ流した。2時間後、反応物をサンプリングし、HPLC(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-アミノ-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)metの消費)によって完了したとみなした。メタノール(525mL)を反応混合物に充填し、続いてジクロロメタン(3600mL)および水(1500mL)を充填した。水酸化ナトリウム(365mL)を使用して、pHを8.5に調整した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物が豊富な有機層(OP5)を受容器に移し、上部の水層(AQ5)を廃棄物に移した。OP5、続いて水(2100mL)を反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP6)を受容器に移し、上部の水層(AQ6)を廃棄物に移した。OP6を反応器に戻し、真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(約6000mL)を反応混合物に9000mLの最終体積標的まで充填した。
混合物を加熱還流し(83℃)、2つの部分の水(75mLおよび38mL)を順次添加して溶液を生成した。溶液を75℃に冷却し、その後、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート
、式(4a)、種(3g、0.0029mol、0.004当量)を反応混合物に充填した。新たに形成されたスラリーを5時間にわたって3℃に冷却し、さらに4時間にわたって0~5℃で混ぜた。混合物を濾過し、アセトニトリル(300mLの2つの部分)で洗浄し、真空下にて乾燥させて、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(340.68g、モル収率49%)を得た。
、式(4a)、種(3g、0.0029mol、0.004当量)を反応混合物に充填した。新たに形成されたスラリーを5時間にわたって3℃に冷却し、さらに4時間にわたって0~5℃で混ぜた。混合物を濾過し、アセトニトリル(300mLの2つの部分)で洗浄し、真空下にて乾燥させて、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(340.68g、モル収率49%)を得た。
実施例5c
オーバーヘッド撹拌器ジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、1当量、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(189g、0.664mol、0.99当量)の溶液を、反応温度を約15℃で維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。29分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、真空下にて第2の濃縮を行って4500mLの体積標的とした。
オーバーヘッド撹拌器ジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、1当量、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(189g、0.664mol、0.99当量)の溶液を、反応温度を約15℃で維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。29分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、真空下にて第2の濃縮を行って4500mLの体積標的とした。
メタノール(900mL)を反応混合物に充填し、温度を35℃で安定させた。トリエチルアミン(385mL、2.777mol、4.14当量)および酢酸亜鉛二水和物(549g、2.501mol、3.73当量)を順次充填し、混合物を1時間混ぜた。予め調製したメタノール(600mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(620g、2.841mol、4.24)の溶液を60分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(60mL)ですすいで、移しを完了した。添加後、反応物を35℃で5時間混ぜ、その時点で、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-アミノ-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、およびモノ-Boc保護中間体=4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積4200mLまで濃縮した。温度を20~30℃で安定させ、25%のアンモニア(2100mL)を1時間27分にわたって添加して反応物をクエンチした(注意:添加により発熱、反応温度を20~30℃で維持するように添加速度を制御した)。ジクロロメタン(3000mL)を添加し、二相混合物を20分間混ぜ、その後撹拌を停止し、層を分離させた。下部の生成物豊富な有機層(OP1)を受容器に移し、上部の枯渇水層(AQ1)を廃棄物に移した。OP1を、水(750mL)および25%アンモニア(750mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP2)を受容器に移し、上部の水層(AQ2)を廃棄物に移した。OP2を、メタノール(375mL)および水(1500mL)を充填
した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP3)を受容器に移し、上部の水層(AQ3)を廃棄物に移した。OP3を、メタノール(375mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP4)を受容器に移し、上部の水層(AQ4)を廃棄物に移した。最終の洗浄した有機相(OP4)を反応器に戻し、真空下にて2700mLの体積まで濃縮した。
した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP3)を受容器に移し、上部の水層(AQ3)を廃棄物に移した。OP3を、メタノール(375mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP4)を受容器に移し、上部の水層(AQ4)を廃棄物に移した。最終の洗浄した有機相(OP4)を反応器に戻し、真空下にて2700mLの体積まで濃縮した。
水(150mL)、Boc-(S)-HABA(153g、0.698mol、1.04当量)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(17g、0.126mol、0.19当量)を反応器に添加した。各固体(Boc-(S)-HABAおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)の充填後、ジクロロメタン(60mL)を使用して充填システムをすすぎ流した。2M塩酸(1250mL)を使用して、反応混合物のpHを4.8に調整した。pH調整後、1-エチル-3-(3’ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(133g、0.694mol、1.03当量)を反応混合物に充填した。ジクロロメタン(60mL)を使用して、固体充填物をすすぎ流した。70分後、反応物をサンプリングし、HPLC(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-アミノ-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)metの消費)によって完了したとみなした。メタノール(675mL)を反応混合物に充填し、続いてジクロロメタン(3600mL)および水1500mL)を充填した。水酸化ナトリウム(1264mL)を使用して、pHを10.5に調整した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物が豊富な有機層(OP5)を受容器に移し、上部の水層(AQ5)を廃棄物に移した。OP5、続いて水(2100mL)を反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP6)を受容器に移し、上部の水層(AQ6)を廃棄物に移した。OP6を反応器に戻し、真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(約3000mL)を反応混合物に6000mLの最終体積標的まで充填した。
混合物を加熱還流し(83℃)、2つの部分の水(75mLおよび38mL)を順次添加して溶液を生成した。溶液を75℃に冷却し、その後、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、種(3g、0.0029mmol、0.004当量)を反応混合物に充填した。新たに形成されたスラリーを5時間にわたって3℃に冷却し、さらに4時間にわたって0~5℃で混ぜた。混合物を濾過し、アセトニトリル(300mLの2つの部分)で洗浄し、真空下にて乾燥させて、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,
4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(347.03g、収率50%)を得た。
4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(347.03g、収率50%)を得た。
実施例5d
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット状のガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(90.0g、KF=5.65)に続いて、メタノール(450mL)およびジクロロメタン(450mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(1260mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(62g)の溶液を、反応温度を約15℃で維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(90mL)ですすいで、添加を完了した。32分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積450mLまで濃縮した。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット状のガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(90.0g、KF=5.65)に続いて、メタノール(450mL)およびジクロロメタン(450mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(1260mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(62g)の溶液を、反応温度を約15℃で維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(90mL)ですすいで、添加を完了した。32分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積450mLまで濃縮した。
メタノール(1350mL)を反応混合物に充填し、反応物をさらに真空下にて1350mLの最終体積標的まで濃縮した。第2の部分のメタノール(270mL)を反応混合物に充填し、温度を27.5℃で安定させた。トリエチルアミン(132mL、0.952mol、4.74当量)および酢酸亜鉛二水和物(146g、0.665mol、3.31当量)を順次充填し、混合物を1時間混ぜた。予め調製したメタノール(180mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(228g、1.045mol、5.19当量)の溶液を70分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(18mL)ですすいで、移しを完了した。添加後、反応物を27.5℃で13時間撹拌し、その時点で、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-アミノ-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、およびモノ-Boc保護中間体=4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1080mLまで濃縮した。温度を20~30℃で安定させ、37分間にわたって25%のアンモニア(540mL)を添加して反応物をクエンチした(注意:添加により発熱、反応温度を20~30℃で維持するように添加速度を制御した)。ジクロロメタン(900mL)を添加し、二相混合物を20分間混ぜ、その後、撹拌を停止し、層を分離させた。下部の生成物豊富な有機層(OP1)を受容器に移し、上部の枯渇水層(AQ1)を廃棄物に移した。OP1を、水(225mL)および25%アンモニア(225mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP2)を受容器に移し、上部の水層(AQ2)を廃棄物に移した。OP2を、メタノール(90mL)および水(450mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP3)を受容器に移し、上部の水層(AQ3)を廃棄物に移した。OP3を、メタノール(90mL)および水(450mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP4)を受容器に移し、上部の水層(AQ4)を廃棄物に移した。最終の洗浄した有機相(OP4)を反応器に戻し、真空下にて810mLの体積まで濃縮した。
水(45mL)、Boc-(S)-HABA(46g、0.210mol、1.04当量)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5g、0.037mol、0.18当
量)を反応器に添加した。各固体(Boc-(S)-HABAおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)の充填後、ジクロロメタン(18mL)を使用して充填システムをすすぎ流した。2M塩酸(380mL)を使用して、反応混合物のpHを5.5に調整した。pH調整後、1-エチル-3-(3’ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(40g、0.209mol、1.04当量)を反応混合物に充填した。ジクロロメタン(18mL)を使用して、固体充填物をすすぎ流した。2時間40分後、反応物をサンプリングし、HPLC(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-アミノ-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)metの消費)によって完了したとみなした。メタノール(180mL)を反応混合物に充填し、続いてジクロロメタン(1080mL)および水(450mL)を充填した。水酸化ナトリウム(400mL)を使用して、pHを9.5に調整した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物が豊富な有機層(OP5)を受容器に移し、上部の水層(AQ5)を廃棄物に移した。OP5、続いて水(630mL)を反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP6)を受容器に移し、上部の水層(AQ6)を廃棄物に移した。OP6を反応器に戻し、真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。アセトニトリル(900mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて900mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(900mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて900mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(約1350mL)を反応混合物に2250mLの最終体積標的まで充填した。
量)を反応器に添加した。各固体(Boc-(S)-HABAおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)の充填後、ジクロロメタン(18mL)を使用して充填システムをすすぎ流した。2M塩酸(380mL)を使用して、反応混合物のpHを5.5に調整した。pH調整後、1-エチル-3-(3’ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(40g、0.209mol、1.04当量)を反応混合物に充填した。ジクロロメタン(18mL)を使用して、固体充填物をすすぎ流した。2時間40分後、反応物をサンプリングし、HPLC(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-アミノ-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)metの消費)によって完了したとみなした。メタノール(180mL)を反応混合物に充填し、続いてジクロロメタン(1080mL)および水(450mL)を充填した。水酸化ナトリウム(400mL)を使用して、pHを9.5に調整した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物が豊富な有機層(OP5)を受容器に移し、上部の水層(AQ5)を廃棄物に移した。OP5、続いて水(630mL)を反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP6)を受容器に移し、上部の水層(AQ6)を廃棄物に移した。OP6を反応器に戻し、真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。アセトニトリル(900mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて900mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(900mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて900mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(約1350mL)を反応混合物に2250mLの最終体積標的まで充填した。
混合物を加熱還流し(約80℃)、2つの部分の水(23mLおよび11mL)を順次添加して溶液を生成した。溶液を75℃に冷却し、その後、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、種(1g、0.0010mol、0.005当量)を反応混合物に充填した。新たに形成されたスラリーを5時間にわたって3℃に冷却し、さらに4時間にわたって0~5℃で混ぜた。混合物を濾過し、アセトニトリル(300mLの2つの部分)で洗浄し、真空下にて乾燥させて、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(105.43g、モル収率51%)を得た。
実施例5e
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、1当量、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(226g、0.758mol、1.13当量)の溶液を、反応温
度を約15℃に維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。30分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、真空下にて第2の濃縮を行って4500mLの体積標的とした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、シソマイシン遊離塩基(300.0g、0.670mol、1当量、KF=5.65)、続いてメタノール(1500mL)およびジクロロメタン(1500mL)を充填した。溶解後、反応温度を15℃で安定させた。ジクロロメタン(4200mL)中のp-ニトロベンジルベンゾトリアゾールカルバメート(226g、0.758mol、1.13当量)の溶液を、反応温
度を約15℃に維持しながら3時間にわたって反応器に添加した。ジクロロメタン(300mL)ですすいで、添加を完了した。30分後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(シソマイシンの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて最終体積1500mLまで濃縮した。メタノール(4500mL)を反応混合物に充填し、真空下にて第2の濃縮を行って4500mLの体積標的とした。
メタノール(900mL)を反応混合物に充填し、温度を20℃で安定させた。トリエチルアミン(498mL、3.593mol、5.36当量)および酢酸亜鉛二水和物(425g、1.936mol、2.89当量)を順次充填し、混合物を1時間混ぜた。予め調製したメタノール(600mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(894g、4.096mol、6.11当量)の溶液を60分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(60mL)ですすいで、移しを完了した。添加後、反応物を20.0℃で9時間撹拌し、その時点で、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-アミノ-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、およびモノ-Boc保護中間体=4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-ジアミノ-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。粗反応混合物を真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。温度を20~30℃で安定させ、109分間にわたって25%のアンモニア(1500mL)を添加して反応物をクエンチした(注意:添加により発熱、反応温度を20~30℃で維持するように添加速度を制御した)。ジクロロメタン(3000mL)を添加し、二相混合物を20分間混ぜ、その後撹拌を停止し、層を分離させた。下部の生成物豊富な有機層(OP1)を受容器に移し、上部の枯渇水層(AQ1)を廃棄物に移した。OP1を、水(750mL)および25%アンモニア(750mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP2)を受容器に移し、上部の水層(AQ2)を廃棄物に移した。OP2を、メタノール(225mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP3)を受容器に移し、上部の水層(AQ3)を廃棄物に移した。OP3を、メタノール(225mL)および水(1500mL)を充填した反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP4)を受容器に移し、上部の水層(AQ4)を廃棄物に移した。最終の洗浄した有機相(OP4)を反応器に戻し、真空下にて2700mLの体積まで濃縮した。
水(150mL)、Boc-(S)-HABA(153g、0.698mol、1.04当量)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(17g、0.126mol、0.19当量)を反応器に添加した。各固体(Boc-(S)-HABAおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)の充填後、ジクロロメタン(60mL)を使用して充填システムをすすぎ流した。2Mの塩酸(1112mL)を使用して、反応混合物のpHを6.2に調整した。pH調整後、1-エチル-3-(3’ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(133g、0694mol、1.03当量)を反応混合物に充填した。ジクロロメタン(60mL)を使用して、固体充填物をすすぎ流した。4時間後、反応物をサンプリングし、HPLC(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-アミノ-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチ
ルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)metの消費)によって完了したとみなした。メタノール(525mL)を反応混合物に充填し、続いてジクロロメタン(3600mL)および水1500mL)を充填した。水酸化ナトリウム(430mL)を使用して、pHを8.5に調整した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物が豊富な有機層(OP5)を受容器に移し、上部の水層(AQ5)を廃棄物に移した。OP5、続いて水(2100mL)を反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP6)を受容器に移し、上部の水層(AQ6)を廃棄物に移した。OP6を反応器に戻し、真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(約6000mL)を反応混合物に9000mLの最終体積標的まで充填した。
ルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)metの消費)によって完了したとみなした。メタノール(525mL)を反応混合物に充填し、続いてジクロロメタン(3600mL)および水1500mL)を充填した。水酸化ナトリウム(430mL)を使用して、pHを8.5に調整した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物が豊富な有機層(OP5)を受容器に移し、上部の水層(AQ5)を廃棄物に移した。OP5、続いて水(2100mL)を反応器に戻した。層を撹拌によって混合し、次いで分離させ、その後、下部の生成物豊富な有機層(OP6)を受容器に移し、上部の水層(AQ6)を廃棄物に移した。OP6を反応器に戻し、真空下にて3000mLの最終体積まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(3000mL)を反応器に充填し、混合物を真空下にて3000mLの最終体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(約6000mL)を反応混合物に9000mLの最終体積標的まで充填した。
混合物を加熱還流し(83℃)、2つの部分の水(75mLおよび38mL)を順次添加して溶液を生成した。溶液を80℃に冷却し、その後、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、種(3g、0.0029mol、0.004当量)を反応混合物に充填した。新たに形成されたスラリーを5時間にわたって3℃に冷却し、さらに4時間にわたって0~5℃で混ぜた。混合物を濾過し、アセトニトリル(300mLの2つの部分)で洗浄し、真空下にて乾燥させて、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(364.8g、モル収率53%)を得た。
実施例6:4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)からのtert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の調製手順の例。
実施例6:4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)からのtert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の調製手順の例。
実施例6a
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(47℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。3時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(47℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。3時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えた第2のジャケット付きガラス反応器(反応器B)に、水(2810g)および水酸化ナトリウム(131g、3.275mol、10.52当量)を充填した。この塩基性溶液を10℃に冷却した。亜ジチオン酸ナトリウム(402g)を溶液に充填し、温度を12.5℃で安定させた。
中間体tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートを含む反応混合物(反応器A)を、亜ジチオン酸塩反応混合物の温度を12.5℃で
維持しながら、1時間にわたって亜ジチオン酸ナトリウム混合物(反応器B)に移した。メタノール(160mL)を充填して、移しを完了した。添加終了時に、反応混合物を3時間にわたって20℃に加熱した。14時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-アミノベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。反応物を、真空下にて、35℃の最大ジャケット温度で最終体積4160mLまで濃縮した。酢酸イソプロピル(1280mL)および水(1920mL)を反応混合物に充填した。層を35℃で撹拌することによって混合し、次いで分離させ、その後、下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に移した。AP1を反応器に戻し、さらに別の部分の酢酸イソプロピル(640mL)で抽出して、水層2(AP2)および有機層(OP2)を生成した。AP2を廃棄物に送り、OP2を反応器中でOP1と合わせた。この合わせた生成物豊富な有機溶液を、2つの部分の6.5%重炭酸ナトリウム溶液(960mLの2つの部分)で洗浄した。洗浄した有機相を、真空下にて、960mLの体積標的まで濃縮した。酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を960mLの体積標的まで行った。別の部分の酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第3の共沸蒸留を1120mLの体積標的まで行った。温度を37.5℃で安定させ、水(17mL)を混合物に充填して、1.5%w/wのKFを達成した。ジクロロメタン(1120mL)を反応器に充填し、温度を10.7℃で安定させた。混合物に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(6.4g、0.0067mol、0.02当量)を種晶添加した。1つの部分のジクロロメタン(32mL)を使用して、種をすすぎ流した。種晶添加混合物を10℃で2時間混ぜ、2時間の期間にわたって0℃に冷却した。スラリーをさらに3.5時間混ぜ、その後、これを濾過し、ジクロロメタン(320mL)で洗浄した。単離した材料を真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(259.66g、モル収率88%)を得た。
維持しながら、1時間にわたって亜ジチオン酸ナトリウム混合物(反応器B)に移した。メタノール(160mL)を充填して、移しを完了した。添加終了時に、反応混合物を3時間にわたって20℃に加熱した。14時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-アミノベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。反応物を、真空下にて、35℃の最大ジャケット温度で最終体積4160mLまで濃縮した。酢酸イソプロピル(1280mL)および水(1920mL)を反応混合物に充填した。層を35℃で撹拌することによって混合し、次いで分離させ、その後、下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に移した。AP1を反応器に戻し、さらに別の部分の酢酸イソプロピル(640mL)で抽出して、水層2(AP2)および有機層(OP2)を生成した。AP2を廃棄物に送り、OP2を反応器中でOP1と合わせた。この合わせた生成物豊富な有機溶液を、2つの部分の6.5%重炭酸ナトリウム溶液(960mLの2つの部分)で洗浄した。洗浄した有機相を、真空下にて、960mLの体積標的まで濃縮した。酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を960mLの体積標的まで行った。別の部分の酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第3の共沸蒸留を1120mLの体積標的まで行った。温度を37.5℃で安定させ、水(17mL)を混合物に充填して、1.5%w/wのKFを達成した。ジクロロメタン(1120mL)を反応器に充填し、温度を10.7℃で安定させた。混合物に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(6.4g、0.0067mol、0.02当量)を種晶添加した。1つの部分のジクロロメタン(32mL)を使用して、種をすすぎ流した。種晶添加混合物を10℃で2時間混ぜ、2時間の期間にわたって0℃に冷却した。スラリーをさらに3.5時間混ぜ、その後、これを濾過し、ジクロロメタン(320mL)で洗浄した。単離した材料を真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(259.66g、モル収率88%)を得た。
実施例6b
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2
-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(50℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を5分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。5時間後、メタノール(1.9mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(1.92g)の予め調製した溶液の追加の部分を反応溶液に添加した。1時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2
-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(50℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を5分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。5時間後、メタノール(1.9mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(1.92g)の予め調製した溶液の追加の部分を反応溶液に添加した。1時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えた第2のジャケット付きガラス反応器(反応器B)に、水(2490g)および水酸化ナトリウム(125g、3.125mol、10.04当量)を充填した。この塩基性溶液を5℃に冷却した。亜ジチオン酸ナトリウム(383g、2.200mol、7.07当量)を溶液に充填し、温度を7.5℃で安定させた。
中間体tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートを含む反応混合物(反応器A)を、亜ジチオン酸塩反応混合物の温度を7.5℃で維持しながら、1時間にわたって亜ジチオン酸ナトリウム混合物(反応器B)に移した。メタノール(160mL)を充填して、移しを完了した。添加終了時に、反応混合物を2時間にわたって27.5℃に加熱した。7時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-アミノベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。反応物を、真空下にて、35℃の最大ジャケット温度で最終体積4160mLまで濃縮した。酢酸イソプロピル(1280mL)および水(1920mL)を反応混合物に充填した。層を35℃で撹拌することによって混合し、次いで分離させ、その後、下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に移した。AP1を反応器に戻し、さらに別の部分の酢酸イソプロピル(640mL)で抽出して、水層2(AP2)および有機層(OP2)を生成した。AP2を廃棄物に送り、OP2を反応器中でOP1と合わせた。この合わせた生成物豊富な有機溶液を、2つの部分の6.5%重炭酸ナトリウム溶液(960mLの2つの部分)で洗浄した。洗浄した有機相を、真空下にて、960mLの体積標的まで濃縮した。酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を960mLの体積標的まで行った。別の部分の
酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第3の共沸蒸留を1440mLの体積標的まで行った。温度を37.5℃で安定させ、水(42mL)を混合物に充填して、2.9%w/wのKFを達成した。ジクロロメタン(1440mL)を反応器に充填し、温度を22.5℃で安定させた。混合物に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(6.4g、0.0067mol、0.02当量)を種晶添加した。1つの部分のジクロロメタン(32mL)を使用して、種をすすぎ流した。種晶添加混合物を22.5℃で2時間混ぜ、2時間の期間にわたって0℃に冷却した。スラリーをさらに3.5時間混ぜ、その後、これを濾過し、ジクロロメタン(320mL)で洗浄した。単離した材料を真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(257.77g、収率87%)を得た。
酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第3の共沸蒸留を1440mLの体積標的まで行った。温度を37.5℃で安定させ、水(42mL)を混合物に充填して、2.9%w/wのKFを達成した。ジクロロメタン(1440mL)を反応器に充填し、温度を22.5℃で安定させた。混合物に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(6.4g、0.0067mol、0.02当量)を種晶添加した。1つの部分のジクロロメタン(32mL)を使用して、種をすすぎ流した。種晶添加混合物を22.5℃で2時間混ぜ、2時間の期間にわたって0℃に冷却した。スラリーをさらに3.5時間混ぜ、その後、これを濾過し、ジクロロメタン(320mL)で洗浄した。単離した材料を真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(257.77g、収率87%)を得た。
実施例6c
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(50℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.394mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。3時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(50℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.394mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。3時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えた第2のジャケット付きガラス反応器(反応器B)に、水(2170g)および水酸化ナトリウム(118g、2.950mol、9.48当量)を充填した。この塩基性溶液を0℃に冷却した。亜ジチオン酸ナトリウム(364g、2.091mol、6.72当量)を溶液に充填し、温度を2.5℃で安定させた。
中間体tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートを含む反応混合物(反応器A)を、亜ジチオン酸塩反応混合物の温度を2.5℃で維持しながら、5時間にわたって亜ジチオン酸ナトリウム混合物(反応器B)に移した。メタノール(160mL)を充填して、移しを完了した。添加終了時に、反応混合物を1時間にわたって35℃に加熱した。3時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-アミノベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。反応物を、真空下にて、35℃の最大ジャケット温度で最終体積4160mLまで濃縮した。酢酸イソプロピル(1280mL)および水(1920mL)を反応混合物に充填した。層を35℃で撹拌することによって混合し、次いで分離させ、その後、下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に移した。AP1を反応器に戻し、さらに別の部分の酢酸イソプロピル(640mL)で抽出して、水層2(AP2)および有機層(OP2)を生成した。AP2を廃棄物に送り、OP2を反応器中でOP1と合わせた。この合わせた生成物豊富な有機溶液を、2つの部分の6.5%重炭酸ナトリウム溶液(960mLの2つの部分)で洗浄した。洗浄した有機相を、真空下にて、960mLの体積標的まで濃縮した。酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を960mLの体積標的まで行った。別の部分の酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第3の共沸蒸留を1760mLの体積標的まで行った。温度を37.5℃で安定させ、水(71.2mL)を混合物に充填して、3.9%w/wのKFを達成した。ジクロロメタン(1760mL)を反応器に充填し、温度を35℃で安定させた。混合物に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(6.4g、0.0067mol、0.02当量)を種晶添加した。1つの部分のジクロロメタン(32mL)を使用して、種をすすぎ流した。種晶添加混合物を35℃で2時間混ぜ、2時間の期間にわたって0℃に冷却した。スラリーをさらに3.5時間混ぜ、その後、これを濾過し、ジクロロメタン(320mL)で洗浄した。単離した材料を真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(103.5g、0.109mol、モル収率35%)を得た。
実施例6d
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(47℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。6時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、1当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(47℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。6時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えた第2のジャケット付きガラス反応器(反応器B)に、水(2810g)および水酸化ナトリウム(131.2g、3.280mol、10.54当量)を充填した。この塩基性溶液を10℃に冷却した。亜ジチオン酸ナトリウム(401.9g、2.308mol、7.42当量)を溶液に充填し、温度を12.5℃で安定させた。
中間体tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートを含む反応混合物(反応器A)を、亜ジチオン酸塩反応混合物の温度を12.5℃で維持しながら、1時間にわたって亜ジチオン酸ナトリウム混合物(反応器B)に移した。メタノール(160mL)を充填して、移しを完了した。添加終了時に、反応混合物を3時間にわたって20℃に加熱した。18時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-アミノベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。反応物を、真空下にて、35℃の最大ジャケット温度で最終体積4160mLまで濃縮した。酢酸イソプロピル(1280mL)および水(1920mL)を反応混合物に充填した。層を35℃で撹拌することによって混合し、次
いで分離させ、その後、下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に移した。AP1を反応器に戻し、さらに別の部分の酢酸イソプロピル(640mL)で抽出して、水層2(AP2)および有機層(OP2)を生成した。AP2を廃棄物に送り、OP2を反応器中でOP1と合わせた。この合わせた生成物豊富な有機溶液を、2つの部分の6.5%重炭酸ナトリウム溶液(960mLの2つの部分)で洗浄した。洗浄した有機相を、真空下にて、960mLの体積標的まで濃縮した。酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を960mLの体積標的まで行った。別の部分の酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第3の共沸蒸留を1280mLの体積標的まで行った。温度を37.5℃で安定させ、水(26mL)を混合物に充填して、2.1%w/wのKFを達成した。ジクロロメタン(1280mL)を反応器に充填し、温度を15.1℃で安定させた。混合物に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(6.4g、0.0067mol、0.02当量)を種晶添加した。1つの部分のジクロロメタン(32mL)を使用して、種をすすぎ流した。種晶添加混合物を15℃で2時間混ぜ、2時間の期間にわたって0℃に冷却した。スラリーをさらに3.5時間混ぜ、その後、これを濾過し、ジクロロメタン(320mL)で洗浄した。単離した材料を真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(257.5g、0.271mol、モル収率87%)を得た。
いで分離させ、その後、下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に移した。AP1を反応器に戻し、さらに別の部分の酢酸イソプロピル(640mL)で抽出して、水層2(AP2)および有機層(OP2)を生成した。AP2を廃棄物に送り、OP2を反応器中でOP1と合わせた。この合わせた生成物豊富な有機溶液を、2つの部分の6.5%重炭酸ナトリウム溶液(960mLの2つの部分)で洗浄した。洗浄した有機相を、真空下にて、960mLの体積標的まで濃縮した。酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を960mLの体積標的まで行った。別の部分の酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第3の共沸蒸留を1280mLの体積標的まで行った。温度を37.5℃で安定させ、水(26mL)を混合物に充填して、2.1%w/wのKFを達成した。ジクロロメタン(1280mL)を反応器に充填し、温度を15.1℃で安定させた。混合物に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(6.4g、0.0067mol、0.02当量)を種晶添加した。1つの部分のジクロロメタン(32mL)を使用して、種をすすぎ流した。種晶添加混合物を15℃で2時間混ぜ、2時間の期間にわたって0℃に冷却した。スラリーをさらに3.5時間混ぜ、その後、これを濾過し、ジクロロメタン(320mL)で洗浄した。単離した材料を真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(257.5g、0.271mol、モル収率87%)を得た。
実施例6e
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(47℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。8時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)
によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)、(320g、0.311mol、当量)を充填した。メタノール(3200mL)を反応器に充填し、温度を45~55℃(47℃)で安定させた。メタノール(80mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(81.60g、0.374mol、1.20当量)の予め調製した溶液を3分間にわたって反応溶液に添加した。メタノール(80mL)ですすいで、充填を完了した。8時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(4-ニトロベンジル(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メチル)カルバメート、式(4a)の消費)
によって完了したとみなした。
オーバーヘッド撹拌器を備えた第2のジャケット付きガラス反応器(反応器B)に、水(2170g)および水酸化ナトリウム(118.4g、2.960mol、9.51当量)を充填した。この塩基性溶液を0℃に冷却した。亜ジチオン酸ナトリウム(363.5g、2.088mol、6.71当量)を溶液に充填し、温度を2.5℃で安定させた。
中間体tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートを含む反応混合物(反応器A)を、亜ジチオン酸塩反応混合物の温度を2.5℃で維持しながら、5時間にわたって亜ジチオン酸ナトリウム混合物(反応器B)に移した。メタノール(160mL)を充填して、移しを完了した。添加終了時に、反応混合物を1時間にわたって35℃に加熱した。4時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-アミノベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメートの消費)によって完了したとみなした。反応物を、真空下にて、35℃の最大ジャケット温度で最終体積4160mLまで濃縮した。酢酸イソプロピル(1280mL)および水(1920mL)を反応混合物に充填した。層を35℃で撹拌することによって混合し、次いで分離させ、その後、下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に移した。AP1を反応器に戻し、さらに別の部分の酢酸イソプロピル(640mL)で抽出して、水層2(AP2)および有機層(OP2)を生成した。AP2を廃棄物に送り、OP2を反応器中でOP1と合わせた。この合わせた生成物豊富な有機溶液を、2つの部分の6.5%重炭酸ナトリウム溶液(960mLの2つの部分)で洗浄した。洗浄した有機相を、真空下にて、960mLの体積標的まで濃縮した。酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を960mLの体積標的まで行った。別の部分の酢酸イソプロピル(960mL)を反応器に充填し、第3の共沸蒸留を1600mLの体積標的まで行った温度を37.5℃で安定させ、水(29mL)を混合物に充填して、3.5%w/wのKFを達成した。ジクロロメタン(1600mL)を反応器に充填し、温度を30℃で安定させた。混合物にtert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(6.4g、0.0067mol、0.02当量)を種晶添加した。1つの部分のジクロロメタン(32mL)を使用して、種をすすぎ流した。種晶添加混合物を30℃で2時間混ぜ、2時間の期間にわたって0℃に冷却した。スラリーをさらに3.5時間混ぜ、その後、これを濾過し、ジクロロメタン(320mL)で洗浄した。単離した材料を真空オーブン中で乾燥
させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(259.50g、0.273mol、モル収率88%)を得た。
実施例7:tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)からのtert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)の調製手順の例。
させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(259.50g、0.273mol、モル収率88%)を得た。
実施例7:tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)からのtert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)の調製手順の例。
実施例7a
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(250g、0.263mol、1当量)を充填した。アセトニトリル(1250mL)を反応器に充填し、温度を15~30℃(27.4℃)で安定させた。混合物を真空下にて500mLの最終体積標的まで濃縮した。溶液をKFでの水含有量についてサンプリングし、0.27%w/wの結果を得た。追加の部分のアセトニトリル(750mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を行って500mLの体積標的にした。混合物をKFについてサンプリングし、0.08%w/wの結果を得た。反応温度を29.9℃で安定させ、アセトン(1250mL)を混合物に充填した。反応物を加熱し、温度を40℃で安定させた。重炭酸ナトリウム(44.25g、0.527mol、2当量)を反応混合物に充填し、続いて2-ヨードエタノール(65.2g、29.6mL、0.379mol、1.44当量)を充填した。23時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2
S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の消費)によって完了したとみなした。反応物を22.7℃に冷却し、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60.0g、0.535mol、2.03当量)を固体として充填した。2-ヨードエタノールの破壊をGC法によってモニタリングし、18時間後、この試薬のクエンチが完了したとみなした。水(1250mL)および酢酸イソプロピル(1250mL)を反応混合物に充填した。反応器内容物を25分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に回収した。AP1を反応器に戻し、第2の部分の酢酸イソプロピル(750mL)を充填した。反応器内容物を30分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を受容器に回収した。OP1およびOP2を反応器中で合わせ、2つの部分の飽和塩化ナトリウム溶液(750mL、100gのNaCl/290mLの水を溶解させることによって調製したもの)で抽出した。洗浄した有機相(OP4)を真空下にて500mLの体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(2550mL)を反応器に充填した。第2の共沸真空蒸留を2050mLの体積標的まで行った。酢酸イソプロピル(200mL)を混合物に充填した。2.0%のKFが得られるまで水(35.4mL)を混合物に充填した。反応器内容物を75℃に加熱し、そこでの溶液を得た。反応混合物を65℃に冷却し、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(5g、0.0050mol、0.02当量)を種晶添加した。撹拌を65℃で8時間維持し、その間に濃厚なスラリーが形成された。混合物を12時間にわたって65℃~2.5℃に冷却した。スラリーを濾過し、アセトニトリル(900mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(203.8g、0.205mol、収率78%)を得た。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(250g、0.263mol、1当量)を充填した。アセトニトリル(1250mL)を反応器に充填し、温度を15~30℃(27.4℃)で安定させた。混合物を真空下にて500mLの最終体積標的まで濃縮した。溶液をKFでの水含有量についてサンプリングし、0.27%w/wの結果を得た。追加の部分のアセトニトリル(750mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を行って500mLの体積標的にした。混合物をKFについてサンプリングし、0.08%w/wの結果を得た。反応温度を29.9℃で安定させ、アセトン(1250mL)を混合物に充填した。反応物を加熱し、温度を40℃で安定させた。重炭酸ナトリウム(44.25g、0.527mol、2当量)を反応混合物に充填し、続いて2-ヨードエタノール(65.2g、29.6mL、0.379mol、1.44当量)を充填した。23時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2
S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の消費)によって完了したとみなした。反応物を22.7℃に冷却し、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60.0g、0.535mol、2.03当量)を固体として充填した。2-ヨードエタノールの破壊をGC法によってモニタリングし、18時間後、この試薬のクエンチが完了したとみなした。水(1250mL)および酢酸イソプロピル(1250mL)を反応混合物に充填した。反応器内容物を25分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に回収した。AP1を反応器に戻し、第2の部分の酢酸イソプロピル(750mL)を充填した。反応器内容物を30分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を受容器に回収した。OP1およびOP2を反応器中で合わせ、2つの部分の飽和塩化ナトリウム溶液(750mL、100gのNaCl/290mLの水を溶解させることによって調製したもの)で抽出した。洗浄した有機相(OP4)を真空下にて500mLの体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(2550mL)を反応器に充填した。第2の共沸真空蒸留を2050mLの体積標的まで行った。酢酸イソプロピル(200mL)を混合物に充填した。2.0%のKFが得られるまで水(35.4mL)を混合物に充填した。反応器内容物を75℃に加熱し、そこでの溶液を得た。反応混合物を65℃に冷却し、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(5g、0.0050mol、0.02当量)を種晶添加した。撹拌を65℃で8時間維持し、その間に濃厚なスラリーが形成された。混合物を12時間にわたって65℃~2.5℃に冷却した。スラリーを濾過し、アセトニトリル(900mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(203.8g、0.205mol、収率78%)を得た。
実施例7b
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(250g、0.263mol、1当量)を充填した。アセトニトリル(1250mL)を反応器に充填し、温度を15~30℃(30℃)で安定させた。
混合物を真空下にて500mLの最終体積標的まで濃縮した。溶液をKFでの水含有量についてサンプリングし、0.18%w/wの結果を得た。追加の部分のアセトニトリル(750mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を500mLの体積標的まで行った。混合物をKFについてサンプリングし、0.075%w/wの結果を得た。反応温度を29.9℃で安定させ、アセトン(1250mL)を混合物に充填した。反応物を加熱し、温度を40℃で安定させた。重炭酸ナトリウム(44.25g、0.527mol、2.0当量)を反応混合物に充填し、続いて2-ヨードエタノール(56.6g、25.7mL、0.329mol、1.25当量)を充填した。56時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の消費)によって完了したとみなした。反応物を22.7℃に冷却し、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60.0g、0.535mol、2.0当量)を固体として充填した。2-ヨードエタノールの破壊をGC法によってモニタリングし、18時間後、この試薬のクエンチが完了したとみなした。水(1250mL)および酢酸イソプロピル(1250mL)を反応混合物に充填した。反応器内容物を25分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に回収した。AP1を反応器に戻し、第2の部分の酢酸イソプロピル(750mL)を充填した。反応器内容物を30分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を受容器に回収した。OP1およびOP2を反応器中で合わせ、2つの部分の飽和塩化ナトリウム溶液(750mL、100gのNaCl/290mLの水を溶解させることによって調製したもの)で抽出した。洗浄した有機相(OP4)を真空下に500mLの体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(2550mL)を反応器に充填した。第2の共沸真空蒸留を1800mLの体積標的まで行った。酢酸イソプロピル(200mL)を混合物に充填した。1.46%のKFが得られるまで水(22.8mL)を混合物に充填した。反応器内容物を75℃に加熱し、溶液を得た。反応混合物を62.5℃に冷却し、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(5g、0.0050mol、0.02当量)を種晶添加した。撹拌を62.5℃で5時間維持し、その間に濃厚なスラリーが形成された。混合物を12時間にわたって65℃~2.5℃に冷却した。スラリーを濾過し、アセトニトリル(900mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(208.1g、0.220mol、モル収率83%)を得た。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(250g、0.263mol、1当量)を充填した。アセトニトリル(1250mL)を反応器に充填し、温度を15~30℃(30℃)で安定させた。
混合物を真空下にて500mLの最終体積標的まで濃縮した。溶液をKFでの水含有量についてサンプリングし、0.18%w/wの結果を得た。追加の部分のアセトニトリル(750mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を500mLの体積標的まで行った。混合物をKFについてサンプリングし、0.075%w/wの結果を得た。反応温度を29.9℃で安定させ、アセトン(1250mL)を混合物に充填した。反応物を加熱し、温度を40℃で安定させた。重炭酸ナトリウム(44.25g、0.527mol、2.0当量)を反応混合物に充填し、続いて2-ヨードエタノール(56.6g、25.7mL、0.329mol、1.25当量)を充填した。56時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の消費)によって完了したとみなした。反応物を22.7℃に冷却し、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60.0g、0.535mol、2.0当量)を固体として充填した。2-ヨードエタノールの破壊をGC法によってモニタリングし、18時間後、この試薬のクエンチが完了したとみなした。水(1250mL)および酢酸イソプロピル(1250mL)を反応混合物に充填した。反応器内容物を25分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に回収した。AP1を反応器に戻し、第2の部分の酢酸イソプロピル(750mL)を充填した。反応器内容物を30分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を受容器に回収した。OP1およびOP2を反応器中で合わせ、2つの部分の飽和塩化ナトリウム溶液(750mL、100gのNaCl/290mLの水を溶解させることによって調製したもの)で抽出した。洗浄した有機相(OP4)を真空下に500mLの体積標的まで濃縮した。アセトニトリル(2550mL)を反応器に充填した。第2の共沸真空蒸留を1800mLの体積標的まで行った。酢酸イソプロピル(200mL)を混合物に充填した。1.46%のKFが得られるまで水(22.8mL)を混合物に充填した。反応器内容物を75℃に加熱し、溶液を得た。反応混合物を62.5℃に冷却し、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(5g、0.0050mol、0.02当量)を種晶添加した。撹拌を62.5℃で5時間維持し、その間に濃厚なスラリーが形成された。混合物を12時間にわたって65℃~2.5℃に冷却した。スラリーを濾過し、アセトニトリル(900mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(208.1g、0.220mol、モル収率83%)を得た。
実施例7c
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(250g、0.263mol、1当量)を充填した。アセトニトリル(1250mL)を反応器に充填し、温度を15~30℃(24.3℃)で安定させた。混合物を真空下にて500mLの最終体積標的まで濃縮した。溶液をKFでの水含有量についてサンプリングし、0.22%w/wの結果を得た。追加の部分のアセトニトリル(750mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を500mLの体積標的まで行った。混合物をKFについてサンプリングし、0.097%w/wの結果を得た。反応温度を29.9℃で安定させ、アセトン(1250mL)を混合物に充填した。反応物を加熱し、温度を29.9℃で安定させた。重炭酸ナトリウム(44.25g、0.527、2.0当量)を反応混合物に充填し、続いて2-ヨードエタノール(44.4g、20.14mL、0.258mol、0.98当量)を充填した。43時間後、追加の部分の2-ヨードエタノール(0.25mL)を反応混合物に添加した。9.5時間後、第3の部分の2-ヨードエタノール(0.3mL)を反応混合物に添加した。さらに2時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の消費)によって完了したとみなした。反応物を22.7℃に冷却し、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60.0g、0.535mol、2.03当量)を固体として充填した。2-ヨードエタノールの破壊をGC法によってモニタリングし、10時間後、この試薬のクエンチが完了したとみなした。水(1250mL)および酢酸イソプロピル(1250mL)を反応混合物に充填した。反応器内容物を25分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に回収した。AP1を反応器に戻し、第2の部分の酢酸イソプロピル(750mL)を充填した。反応器内容物を30分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を受容器に回収した。OP1およびOP2を反応器中で合わせ、2つの部分の飽和塩化ナトリウム溶液(750mL、100gのNaCl/290mLの水を溶解させることによって調製したもの)で抽出した。洗浄した有機相(OP4)を真空下に濃縮して500mLの体積標的にた。アセトニトリル(2550mL)を反応器に充填した。第2の共沸真空蒸留を行って1550mLの体積標的にした。酢酸イソプロピル(200mL)を混合物に充填した。0.85%のKFが得られるまで水(10.7mL)を混合物に充填した。反応器内容物を75℃に加熱し、溶液を得た。反応混合物を57℃に冷却し、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(5g、0.0050mol、0.02当量)を種晶添加した。撹拌を57℃で2時間維持し、その間に濃厚なスラリーが形成された。混合物を12時間にわたって65℃~2.5℃に冷却した。スラ
リーを濾過し、アセトニトリル(900mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(218.1g、0.220mol、モル収率83%)を得た。
実施例8:Tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)からのプラゾマイシンの調製手順の例およびCG-50樹脂床の再生。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、(250g、0.263mol、1当量)を充填した。アセトニトリル(1250mL)を反応器に充填し、温度を15~30℃(24.3℃)で安定させた。混合物を真空下にて500mLの最終体積標的まで濃縮した。溶液をKFでの水含有量についてサンプリングし、0.22%w/wの結果を得た。追加の部分のアセトニトリル(750mL)を反応器に充填し、第2の共沸蒸留を500mLの体積標的まで行った。混合物をKFについてサンプリングし、0.097%w/wの結果を得た。反応温度を29.9℃で安定させ、アセトン(1250mL)を混合物に充填した。反応物を加熱し、温度を29.9℃で安定させた。重炭酸ナトリウム(44.25g、0.527、2.0当量)を反応混合物に充填し、続いて2-ヨードエタノール(44.4g、20.14mL、0.258mol、0.98当量)を充填した。43時間後、追加の部分の2-ヨードエタノール(0.25mL)を反応混合物に添加した。9.5時間後、第3の部分の2-ヨードエタノール(0.3mL)を反応混合物に添加した。さらに2時間後、反応物をサンプリングし、HPLC分析(tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)の消費)によって完了したとみなした。反応物を22.7℃に冷却し、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60.0g、0.535mol、2.03当量)を固体として充填した。2-ヨードエタノールの破壊をGC法によってモニタリングし、10時間後、この試薬のクエンチが完了したとみなした。水(1250mL)および酢酸イソプロピル(1250mL)を反応混合物に充填した。反応器内容物を25分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を受容器に回収した。AP1を反応器に戻し、第2の部分の酢酸イソプロピル(750mL)を充填した。反応器内容物を30分間撹拌し、層を分離させた。下部の水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を受容器に回収した。OP1およびOP2を反応器中で合わせ、2つの部分の飽和塩化ナトリウム溶液(750mL、100gのNaCl/290mLの水を溶解させることによって調製したもの)で抽出した。洗浄した有機相(OP4)を真空下に濃縮して500mLの体積標的にた。アセトニトリル(2550mL)を反応器に充填した。第2の共沸真空蒸留を行って1550mLの体積標的にした。酢酸イソプロピル(200mL)を混合物に充填した。0.85%のKFが得られるまで水(10.7mL)を混合物に充填した。反応器内容物を75℃に加熱し、溶液を得た。反応混合物を57℃に冷却し、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(5g、0.0050mol、0.02当量)を種晶添加した。撹拌を57℃で2時間維持し、その間に濃厚なスラリーが形成された。混合物を12時間にわたって65℃~2.5℃に冷却した。スラ
リーを濾過し、アセトニトリル(900mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(218.1g、0.220mol、モル収率83%)を得た。
実施例8:Tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)からのプラゾマイシンの調製手順の例およびCG-50樹脂床の再生。
実施例8a
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(150g、0.151mol、1当量)およびジクロロメタン(750mL)を充填した。混合物を0~5℃(0.6℃)で混ぜた。トリフルオロ酢酸を、0~5℃の温度を維持しながら反応混合物にゆっくり添加した[添加による発熱に注意]。添加終了時に、反応溶液を22.5℃に加熱し、その温度で2時間保持した。反応混合物を、真空下にて、蒸留することによって450mLの最終体積標的まで濃縮した。濃縮反応混合物を22.5℃でさらに2時間保持し、その後、温度を0~10℃(3.0℃)で安定させた。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(150g、0.151mol、1当量)およびジクロロメタン(750mL)を充填した。混合物を0~5℃(0.6℃)で混ぜた。トリフルオロ酢酸を、0~5℃の温度を維持しながら反応混合物にゆっくり添加した[添加による発熱に注意]。添加終了時に、反応溶液を22.5℃に加熱し、その温度で2時間保持した。反応混合物を、真空下にて、蒸留することによって450mLの最終体積標的まで濃縮した。濃縮反応混合物を22.5℃でさらに2時間保持し、その後、温度を0~10℃(3.0℃)で安定させた。
オーバーヘッド撹拌器を備えた第2のジャケット付きガラス反応器(反応器B)に水(375mL)を充填し、0℃~5℃(2.5℃)の温度に冷却した。反応器Aの内容物を、0~10℃の温度を維持しながら45分間にわたって反応器Bの内容物に移した[添加による発熱に注意]。酢酸イソプロピルを反応混合物に充填し、二相混合物が生成された。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を分離した。OP1を反応器に戻し、水(75mL)を混合物に充填した。反応器内容物をオーバーヘ
ッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を回収した。OP2を反応器に戻し、水(75mL)を充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP3)および上部の有機層(OP3)を収集した。3つの生成物豊富な水層(AP1、AP2、およびAP3)を反応器に戻し、合わせた。合わせた有機層のpHを0.15として測定した。酢酸イソプロピル(450)を合わせた水相に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP4)および上部の有機層(OP4)を回収した。合わせたAP4のpHを0.73として測定した。AP4を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP5)および上部の有機層(OP5)を回収した。AP5のpHを1.78として測定した。AP5を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP6)および上部の有機層(OP6)を回収した。AP6のpHを2.95として測定した。AP6を反応器に戻し、pHを1%アンモニア溶液(34.7mL)を用いて5.8~6.2(最終pH6.01)に調整した。pH調整中に温度を0~10℃で維持した。1350mLの最終体積まで、水(約820mL)を反応混合物に充填した。再びpHを測定し(5.67)、1%のアンモニア溶液(11.7mL)を使用して5.8~6.2(6.01)に調整した。溶液の伝導率を15.36mS/cmとして測定した。
ッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を回収した。OP2を反応器に戻し、水(75mL)を充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP3)および上部の有機層(OP3)を収集した。3つの生成物豊富な水層(AP1、AP2、およびAP3)を反応器に戻し、合わせた。合わせた有機層のpHを0.15として測定した。酢酸イソプロピル(450)を合わせた水相に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP4)および上部の有機層(OP4)を回収した。合わせたAP4のpHを0.73として測定した。AP4を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP5)および上部の有機層(OP5)を回収した。AP5のpHを1.78として測定した。AP5を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP6)および上部の有機層(OP6)を回収した。AP6のpHを2.95として測定した。AP6を反応器に戻し、pHを1%アンモニア溶液(34.7mL)を用いて5.8~6.2(最終pH6.01)に調整した。pH調整中に温度を0~10℃で維持した。1350mLの最終体積まで、水(約820mL)を反応混合物に充填した。再びpHを測定し(5.67)、1%のアンモニア溶液(11.7mL)を使用して5.8~6.2(6.01)に調整した。溶液の伝導率を15.36mS/cmとして測定した。
粗プラゾマイシンのこの溶液を、水で満たしたヘッドスペースを有するアンモニウム形態のCG-50樹脂(325.5g)を充填したXK-50/100カラムに充填した。カラム温度を13℃で安定させた。粗溶液を10~20cm/h(約9.2mL/分)の線流速によりダウンフロー様式で充填した。粗溶液を樹脂床に充填した後、水(1カラム体積、1620mL)を、10~20cm/時(9.2mL/分)の線流速で、ダウンフロー様式で充填した。水の充填終了時に、0.43%アンモニア溶液(5Lの水中の86.7gの25%アンモニアから調製したもの)を、210nmでのUV吸光度トレースから判断した際にプラゾマイシンがカラムから溶出するまで、カラムにダウンフロー様式で充填した。プラゾマイシンの溶出が完了したとみなされた後、カラムをダウンフロー様式で5%アンモニア溶液でさらに洗浄した。生成物豊富な画分(#36~58)を合わせて、6520mLの精製されたプラゾマイシン遊離塩基溶液を得た。溶液のアンモニア含有量をイオンクロマトグラフィーにより2720μg/mLとして測定し、プラゾマイシン遊離塩基濃度をUPLCにより1.17%w/vとして測定した。この溶液を、透析様式でXLE膜を使用した逆浸透によって、プラゾマイシン(%w/v)に対するアンモニア(μg/mL)が20未満になるまで処理した。この基準を達成するために6ダイアボリューム(diavolume)の水を処理した。透析プロセスによるアンモニア除去中、温度を10℃未満に維持した。アンモニア除去プロセス後、6M硫酸溶液(57.5)を使用して、精製されたプラゾマイシン溶液のpHを6.0に調整した。pH調整中の温度を0~5℃で維持した。中和溶液を、72L/時.m2(18mL/分)の流速で、予め洗浄したZetacarbonR55炭カートリッジに通した。濾過後、カートリッジを水(1068mL)で洗浄し、洗浄物を濾過したプラゾマイシン溶液と合わせた。合わせた濾液および洗浄物を、ナノ濾過様式で、XLE膜を用いた逆浸透を用いて540mLに濃縮した。濃縮した溶液を0.22ミクロンフィルタに通し、Buchiラボラトリ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥により単離した(89.05g、0.106mol、モル収率70%)。
実施例8b-樹脂の再生
CG-50樹脂(326g)を含むXK-50/100カラムを以下の工程によって再
生した。110mS/cmの伝導率が溶出液において達成されるまで、4%水酸化ナトリウム溶液(11.8Lの水中の0.49kgのNaOH)をアップフロー様式で充填した。次いで、溶出液における1.5mS/cmの伝導率が達成されるまで、水をアップフロー様式で充填した。溶出液におけるmS/cmの伝導率が達成されるまで、2%硫酸溶液(4.9Lの水中の0.10kg濃硫酸から調製したもの)をアップフロー様式で充填した。4.8mS/cmの最終伝導率が達成されるまで、水(4782mL)をアップフロー様式で充填した。2%アンモニア溶液(9.6Lの水中の400gの25%アンモニアから調製したもの)をアップフロー様式で充填した。溶出液の最終伝導率は、970μS/cm(pH12.04)であった。樹脂をフローなしで1時間沈降させた。水(3419mL)をダウンフロー様式で充填した(13.1mL/分)。
CG-50樹脂(326g)を含むXK-50/100カラムを以下の工程によって再
生した。110mS/cmの伝導率が溶出液において達成されるまで、4%水酸化ナトリウム溶液(11.8Lの水中の0.49kgのNaOH)をアップフロー様式で充填した。次いで、溶出液における1.5mS/cmの伝導率が達成されるまで、水をアップフロー様式で充填した。溶出液におけるmS/cmの伝導率が達成されるまで、2%硫酸溶液(4.9Lの水中の0.10kg濃硫酸から調製したもの)をアップフロー様式で充填した。4.8mS/cmの最終伝導率が達成されるまで、水(4782mL)をアップフロー様式で充填した。2%アンモニア溶液(9.6Lの水中の400gの25%アンモニアから調製したもの)をアップフロー様式で充填した。溶出液の最終伝導率は、970μS/cm(pH12.04)であった。樹脂をフローなしで1時間沈降させた。水(3419mL)をダウンフロー様式で充填した(13.1mL/分)。
樹脂床充填を、トリフルオロ酢酸アンモニアパルスを適用することによって試験した。トリフルオロ酢酸アンモニウム(1.397g)を水(106mL)中に溶解させることによって、トリフルオロ酢酸アンモニア溶液を調製した。この0.1Mトリフルオロ酢酸アンモニウム溶液(27.5mL)を、液体ピストン様式でCG-50樹脂床の表面の真上に充填した。トリフルオロ酢酸アンモニウムパルスのUV吸光度を210nmにおいて観察することができるまで、水をダウンフロー様式で充填した。樹脂床は、充填され、かつ粗プラゾマイシンの精製に使用するのに好適であるとみなされた。
実施例8c
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-((((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(150g、0.151mol、1当量)およびジクロロメタン(750mL)を充填した。混合物を0~5℃(0.0℃)で混ぜた。トリフルオロ酢酸を、0~5℃の温度を維持しながら反応混合物にゆっくり添加した[添加による発熱に注意]。添加終了時に、反応溶液を22.5℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、真空下にて、蒸留することによって450mLの最終体積標的まで濃縮した。濃縮反応混合物を22.5℃でさらに8時間保持し、その後、温度を0~10℃(5.0℃)で安定させた。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-((((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(150g、0.151mol、1当量)およびジクロロメタン(750mL)を充填した。混合物を0~5℃(0.0℃)で混ぜた。トリフルオロ酢酸を、0~5℃の温度を維持しながら反応混合物にゆっくり添加した[添加による発熱に注意]。添加終了時に、反応溶液を22.5℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、真空下にて、蒸留することによって450mLの最終体積標的まで濃縮した。濃縮反応混合物を22.5℃でさらに8時間保持し、その後、温度を0~10℃(5.0℃)で安定させた。
オーバーヘッド撹拌器を備えた第2のジャケット付きガラス反応器(反応器B)に水(375mL)を充填し、0℃~5℃(0.3℃)の温度に冷却した。反応器Aの内容物を、0~10℃の温度を維持しながら19分間にわたって反応器Bの内容物に移した[添加による発熱に注意]。酢酸イソプロピルを反応混合物に充填し、二相混合物が生成された。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を分離した。OP1を反応器に戻し、水(75mL)を混合物に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を回収した。OP2を反応器に戻し、水(75mL)を充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP3)および上部の有機層(OP3)を収集した。3つの生成物豊富な水層(AP1、AP2、およびAP3)を反応器に戻し、合わせた。合わせた有機層のpHを0.49として測定した。酢酸イソプロピル(450)を合わせた水相に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP4)およ
び上部の有機層(OP4)を回収した。合わせたAP4のpHを0.85として測定した。AP4を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP5)および上部の有機層(OP5)を回収した。AP5のpHを1.72として測定した。AP5を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP6)および上部の有機層(OP6)を回収した。AP6のpHを2.86として測定した。AP6を反応器に戻し、1%アンモニア溶液(21mL)を用いて、pHを5.8~6.2(最終pH5.99)に調整した。pH調整中に温度を0~10℃で維持した。1350mLの最終体積まで、水(約820mL)を反応混合物に充填した。pHを再び測定し(5.54)、1%のアンモニア溶液(10mL)を使用して5.8~6.2(6.01)に調整した。溶液の伝導率を14.92mS/cmとして測定した。
び上部の有機層(OP4)を回収した。合わせたAP4のpHを0.85として測定した。AP4を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP5)および上部の有機層(OP5)を回収した。AP5のpHを1.72として測定した。AP5を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP6)および上部の有機層(OP6)を回収した。AP6のpHを2.86として測定した。AP6を反応器に戻し、1%アンモニア溶液(21mL)を用いて、pHを5.8~6.2(最終pH5.99)に調整した。pH調整中に温度を0~10℃で維持した。1350mLの最終体積まで、水(約820mL)を反応混合物に充填した。pHを再び測定し(5.54)、1%のアンモニア溶液(10mL)を使用して5.8~6.2(6.01)に調整した。溶液の伝導率を14.92mS/cmとして測定した。
粗プラゾマイシンのこの溶液を、水を満たしたヘッドスペースを有するアンモニウム形態のCG-50樹脂(325.5g)を充填したXK-50/100カラムに充填した。カラム温度を20℃で安定させた。粗溶液を10~20cm/時(約9.2mL/分)の線流速によりダウンフロー様式で充填した。粗溶液を樹脂床に充填した後。水(1カラム体積、1620mL)を、10~20cm/時(9.2mL/分)の線流速によりダウンフロー様式で充填した。水の充填終了時に、0.50%アンモニア溶液(5Lの水中の102gの25%アンモニアから調製したもの)を、210nmにおけるUV吸光度トレースから判断した際にプラゾマイシンがカラムから溶出するまで、ダウンフロー様式でカラムに充填した。アンモニア溶液を38cm/時(12.4mL/分)の線流速で充填した。生成物豊富な画分(#34~50)を合わせて、4800mLの精製されたプラゾマイシン遊離塩基溶液を得た。溶液のアンモニア含有量をイオンクロマトグラフィーにより3200μg/mLとして測定し、プラゾマイシン遊離塩基濃度をUPLCにより1.52%w/vとして測定した。この溶液を、透析様式でXLE膜を使用した逆浸透によって、プラゾマイシン(%w/v)に対するアンモニア(μg/mL)が20未満になるまで処理した。この基準を達成するために9ダイアボリュームの水を処理した。透析プロセスによるアンモニア除去中、温度を10℃未満に維持した。アンモニア除去プロセス後、精製されたプラゾマイシン溶液のpHを、6M硫酸溶液(52.5)を使用して6.47に調整した。pH調整中の温度を0~5℃で維持した。中和溶液を、72L/時.m2(15mL/分)の流速で、予め洗浄したZetacarbon R55炭カートリッジに通した。濾過後、カートリッジを水(1068mL)で洗浄し、洗浄物を濾過したプラゾマイシン溶液と合わせた。合わせた濾液および洗浄物を、ナノ濾過様式で、XLE膜を用いた逆浸透を用いて540mLに濃縮した。濃縮した溶液を0.22ミクロンフィルタに通し、Buchiラボラトリ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥により単離した(88.42g、0.106mol、モル収率70%)。
実施例8d
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-((((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(150g、0.151mol、1当量)およびジクロロメタン(750mL)を充填した。混合物を0~5℃(0.9℃)で混ぜた。トリフルオロ酢酸を、0~5℃の温度を維持しながら反
応混合物にゆっくり添加した[添加による発熱に注意]。添加終了時に、反応溶液を22.5℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、真空下にて、蒸留することによって450mLの最終体積標的まで濃縮した。濃縮反応混合物を22.5℃でさらに6時間保持し、その後、温度を0~10℃(6.5℃)で安定させた。
オーバーヘッド撹拌器を備えたジャケット付きガラス反応器(反応器A)に、tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-((((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、(150g、0.151mol、1当量)およびジクロロメタン(750mL)を充填した。混合物を0~5℃(0.9℃)で混ぜた。トリフルオロ酢酸を、0~5℃の温度を維持しながら反
応混合物にゆっくり添加した[添加による発熱に注意]。添加終了時に、反応溶液を22.5℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、真空下にて、蒸留することによって450mLの最終体積標的まで濃縮した。濃縮反応混合物を22.5℃でさらに6時間保持し、その後、温度を0~10℃(6.5℃)で安定させた。
オーバーヘッド撹拌器を備えた第2のジャケット付きガラス反応器(反応器B)に水(375mL)を充填し、0℃~5℃(3.5℃)の温度に冷却した。反応器Aの内容物を、0~10℃の温度を維持しながら7分間にわたって反応器Bの内容物に移した[添加による発熱に注意]。酢酸イソプロピルを反応混合物に充填し、二相混合物が生成された。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP1)および上部の有機層(OP1)を分離した。OP1を反応器に戻し、水(75mL)を混合物に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP2)および上部の有機層(OP2)を回収した。OP2を反応器に戻し、水(75mL)を充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP3)および上部の有機層(OP3)を収集した。3つの生成物豊富な水層(AP1、AP2、およびAP3)を反応器に戻し、合わせた。合わせた有機層のpHを0.47として測定した。酢酸イソプロピル(450)を合わせた水相に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP4)および上部の有機層(OP4)を回収した。合わせたAP4のpHを0.83として測定した。AP4を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP5)および上部の有機層(OP5)を回収した。AP5のpHを1.90として測定した。AP5を反応器に戻した。酢酸イソプロピル(450)を反応器に充填した。反応器内容物をオーバーヘッド撹拌器により混合し、次いで、撹拌を停止して層を分離させた。下部の生成物豊富な水層(AP6)および上部の有機層(OP6)を回収した。AP6のpHを3.1として測定した。AP6を反応器に戻し、1%アンモニア溶液(35mL)を用いて、pHを5.8~6.2(最終pH6.04)に調整した。pH調整中に温度を0~10℃で維持した。1350mLの最終体積まで水(約820mL)を反応混合物に充填した。pHを再び測定し(5.83)、1%のアンモニア溶液(5mL)を使用して5.8~6.2(6.01)に調整した。溶液の伝導率を15.29mS/cmとして測定した。
この粗プラゾマイシン溶液を、水を満たしたヘッドスペースを有するアンモニウム形態のCG-50樹脂(325.5g)を充填したXK-50/100カラムに充填した。カラム温度を27℃で安定させた。粗溶液を10~20cm/時(約9.2mL/分)の線流速によりダウンフロー様式で充填した。粗溶液を樹脂床に充填した後。水(1カラム体積、1620mL)を、10~20cm/時(9.2mL/分)の線流速によりダウンフロー様式で充填した。水の充填終了時に、0.50%アンモニア溶液(5Lの水中の102gの25%のアンモニアから調製したもの)を、210nmでのUV吸光度トレースから判断した際にプラゾマイシンがカラムから溶出するまで、ダウンフロー様式でカラムに充填した。アンモニア溶液を38cm/時(12.4mL/分)の線流速で充填した。生成物豊富な画分(#31~45)を合わせて、4072mLの精製されたプラゾマイシン遊離塩基溶液を得た。溶液のアンモニア含有量をイオンクロマトグラフィーにより4060μg/mLとして測定し、プラゾマイシン遊離塩基濃度をUPLCにより1.52%w/vとして測定した。この溶液を、透析様式でXLE膜を使用した逆浸透によって、プラゾマイシン(%w/v)に対するアンモニア(μg/mL)が20未満になるまで処理した。この基準を達成するために5ダイアボリュームの水を処理した。透析プロセスによるアンモニア除去中、温度を10℃未満に維持した。アンモニア除去プロセス後、精製され
たプラゾマイシン溶液のpHを、6M硫酸溶液(56)を使用して6.74に調整した。pH調整中の温度を0~5℃で維持した。中和溶液を、72L/時.m2(15mL/分)の流速で、予め洗浄したZetacarbon R55炭カートリッジに通した。濾過後、カートリッジを水(1068mL)で洗浄し、洗浄物を濾過したプラゾマイシン溶液と合わせた。合わせた濾液および洗浄物を、ナノ濾過様式で、XLE膜を用いた逆浸透を用いて540mLに濃縮した。濃縮した溶液を0.22ミクロンフィルタに通し、Buchiラボラトリ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥により単離した(95.86g、0.114mol、収率76%)。
たプラゾマイシン溶液のpHを、6M硫酸溶液(56)を使用して6.74に調整した。pH調整中の温度を0~5℃で維持した。中和溶液を、72L/時.m2(15mL/分)の流速で、予め洗浄したZetacarbon R55炭カートリッジに通した。濾過後、カートリッジを水(1068mL)で洗浄し、洗浄物を濾過したプラゾマイシン溶液と合わせた。合わせた濾液および洗浄物を、ナノ濾過様式で、XLE膜を用いた逆浸透を用いて540mLに濃縮した。濃縮した溶液を0.22ミクロンフィルタに通し、Buchiラボラトリ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥により単離した(95.86g、0.114mol、収率76%)。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、
(a)式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、前記式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、形成することを含み、
式中、
は、単結合または二重結合であり、
R 1 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、
R 2 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、
R 3 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルである、プロセス。
(項2)
工程(a)が、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、上記項1に記載のプロセス。
(項3)
前記PNZ-Btが、前記式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに対して、約1.0~1.2モル当量で存在する、上記項1または2に記載のプロセス。
(項4)
工程(b1)または(b2):
(b1)R 1 、R 2 、およびR 3 がHである場合、前記式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程、あるいは
(b2)R 1 、R 2 、またはR 3 のうちの1つ以上が、独立して、C 1 ~C 3 アルキルである場合、最初に前記C 1 ~C 3 アルキルを除去し、次いで、前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含む、上記項1~3のいずれか一項に記載のプロセス。
(項5)
前記Boc保護基試薬が、Boc 2 OまたはBoc-ONbである、上記項4に記載のプロセス。
(項6)
工程(b1)または(b2)が、ルイス酸の存在下で行われる、上記項4または5に記載のプロセス。
(項7)
前記ルイス酸が、Zn(OAc) 2 、ZnCl 2 、またはZn(OPiv) 2 である、上記項6に記載のプロセス。
(項8)
前記ルイス酸が、銅イオンまたはニッケルイオンを含む、上記項6に記載のプロセス。
(項9)
工程(b1)または(b2)が、トリエチルアミンの存在下で行われる、上記項4~8のいずれか一項に記載のプロセス。
(項10)
工程(b1)または(b2)が、メタノールの存在下で行われる、上記項4~8のいずれか一項に記載のプロセス。
(項11)
(c)前記式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させて、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項4~10のいずれか一項に記載のプロセス。
(項12)
工程(c)が、活性化試薬およびペプチド結合試薬の存在下で行われる、上記項11に記載のプロセス。
(項13)
前記活性化試薬が、HOBtである、上記項12に記載のプロセス。
(項14)
前記活性化試薬が、
に対して、約0.05~1.0モル当量で存在する、上記項13に記載のプロセス。
(項15)
前記ペプチド結合試薬が、EDACまたはPyBOPである、上記項12に記載のプロセス。
(項16)
前記ペプチド結合試薬が、
に対して、約1.0~1.4モル当量で存在する、上記項15に記載のプロセス。
(項17)
工程(c)が、酸性条件で行われる、上記項11~16のいずれか一項に記載のプロセス。
(項18)
前記酸性条件が、pH約4~7である、上記項17に記載のプロセス。
(項19)
前記酸性条件が、pH約5である、上記項17に記載のプロセス。
(項20)
式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項11~19のいずれか一項に記載のプロセス。
(項21)
前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項11~20のいず
れか一項に記載のプロセス。
(項22)
(d)前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項11~21のいずれか一項に記載のプロセス。
(項23)
前記Boc保護基試薬が、Boc 2 Oである、上記項22に記載のプロセス。
(項24)
工程(d)が、アルコールの存在下で行われる、上記項22または23に記載のプロセス。
(項25)
前記アルコールが、メタノールである、上記項24に記載のプロセス。
(項26)
工程(d)が、最大約60℃の温度で行われる、上記項22~25のいずれか一項に記載のプロセス。
(項27)
(e)前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項22~26のいずれか一項に記載のプロセス。
(項28)
前記PNZ脱保護試薬が、亜ジチオン酸ナトリウムである、上記項27に記載のプロセス。
(項29)
式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項27または28に記載のプロセス。
(項30)
前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項27~29のいずれか一項に記載のプロセス。
(項31)
(f)前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
(式中、LG 1 が、離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項27~30のいずれか一項に記載のプロセス。
(項32)
前記離脱基が、ヨードである、上記項31に記載のプロセス。
(項33)
前記
が、前記式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する、上記項31に記載のプロセス。
(項34)
工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、上記項31~33のいずれか一項に記載のプロセス。
(項35)
工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、上記項31~34のいずれか一項に記載のプロセス。
(項36)
工程(f)が、NaHCO 3 の存在下で行われる、上記項31~35のいずれか一項に記載のプロセス。
(項37)
工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、上記項31~36のいずれか一項に記載のプロセス。
(項38)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、上記項31~37のいずれか一項に記載のプロセス。
(項39)
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーも
しくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項31~38のいずれか一項に記載のプロセス。
(項40)
前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項31~39のいずれか一項に記載のプロセス。
(項41)
(g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項31~40のいずれか一項に記載のプロセス。
(項42)
前記Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、上記項41に記載のプロセス。
(項43)
前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項42に記載のプロセス。
(項44)
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項41または43に記載のプロセス。
(項45)
工程(h)における前記酸が硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xが1~5である)を得る、上記項44に記載のプロセス。
(項46)
R 1 、R 2 、またはR 3 が、Hである、上記項1~3のいずれか一項に記載のプロセス。
(項47)
が、二重結合である、上記項1~46のいずれか一項に記載のプロセス。
(項48)
式(1)~(3)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、および4”における立体化学が、式(X)のように示され、
が、水素または部分への結合点を示す、上記項1~10のいずれか一項に記載のプロセス:
(X)。
(項49)
式(4)~(9)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、4”、および1-zにおける立体化学が、式(Y)のように示され、
が、水素または部分への結合点を示す、上記項11~47のいずれか一項に記載のプロセス:
(Y)。
(項50)
式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
(a)式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることを含み、式中、
が、単結合または二重結合である、プロセス。
(項51)
前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることによって調製される、上記項50に記載のプロセス。
(項52)
前記式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、
(b1)式(2a)の化合物:
(2a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレ
オマーを、Boc保護基試薬と接触させること、あるいは
(b2)式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC 1 ~C 3 アルキルを除去し
(式中、R 1 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 2 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 3 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 1 、R 2 、またはR 3 のうちの1つ以上が、独立して、C 1 ~C 3 アルキルである)、
次いで、前記式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される、上記項51に記載のプロセス。
(項53)
前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、上記項52に記載のプロセス。
(項54)
前記Boc保護基試薬が、Boc 2 Oである、上記項50~53のいずれか一項に記載のプロセス。
(項55)
工程(a)、(b1)、または(b2)が、アルコールの存在下で行われる、上記項50~54のいずれか一項に記載のプロセス。
(項56)
前記アルコールが、メタノールである、上記項55に記載のプロセス。
(項57)
工程(a)、(b1)、または(b2)が、最大約60℃の温度で行われる、上記項50~56のいずれか一項に記載のプロセス。
(項58)
(e)前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項50~57のいずれか一項に記載のプロセス。
(項59)
前記PNZ脱保護試薬が、亜ジチオン酸ナトリウムである、上記項58に記載のプロセス。
(項60)
式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項50~59のいずれか一項に記載のプロセス。
(項61)
前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項50~60のいずれか一項に記載のプロセス。
(項62)
(f)前記式(6)の化合物を
(式中、LG 1 が離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項50~61のいずれか一項に記載のプロセス。
(項63)
前記離脱基が、ヨードである、上記項62に記載のプロセス。
(項64)
が、前記式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する、上記項62に記載のプロセス。
(項65)
工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、上記項62~64のいずれか一項に記載のプロセス。
(項66)
工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、上記項62~65のいずれか一項に記載のプロセス。
(項67)
工程(f)が、NaHCO 3 の存在下で行われる、上記項62~66のいずれか一項に記載のプロセス。
(項68)
工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、上記項62~67のいずれか一項に記載のプロセス。
(項69)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、上記項62~68のいずれか一項に記載のプロセス。
(項70)
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項62~69のいずれか一項に記載のプロセス。
(項71)
前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項62~70のいずれか一項に記載のプロセス。
(項72)
(g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項62~71のいずれか一項に記載のプロセス。
(項73)
前記Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、上記項72に記載のプロセス。
(項74)
前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項73に記載のプロセス。
(項75)
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項72または7
4に記載のプロセス。
(項76)
工程(h)における前記酸が硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る、上記項75に記載のプロセス。
(項77)
式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
(f)式(6)の化合物、
(6)またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることを含み、式中、LG 1 が、脱離基であり、
が、単結合または二重結合である、プロセス。
(項78)
前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
PNZ脱保護試薬と接触させることによって調製される、上記項77に記載のプロセス。
(項79)
前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることによって調製される、上記項78に記載のプロセス。
(項80)
前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることによって調製される、上記項79に記載のプロセス。
(項81)
前記式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマ
ーもしくはそのジアステレオマーが、
(b1)式(2a)の化合物:
(2a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させること、あるいは
(b2)式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC 1 ~C 3 アルキルを除去し
(式中、R 1 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 2 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 3 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 1 、R 2 、またはR 3 のうちの1つ以上が、独立して、C 1 ~C 3 アルキルである)、
次いで、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される、上記項80に記載のプロセス。
(項82)
前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、上記項81に記載のプロセス。
(項83)
前記離脱基が、ヨードである、上記項77~82のいずれか一項に記載のプロセス。
(項84)
が、前記式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する、上記項83に記載のプロセス。
(項85)
工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、上記項77~84のいずれか一項に記載のプロセス。
(項86)
工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、上記項77~85のいずれか一項に記載のプロセス。
(項87)
工程(f)が、NaHCO 3 の存在下で行われる、上記項77~86のいずれか一項に記載のプロセス。
(項88)
工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、上記項77~87のいずれか一項に記載のプロセス。
(項89)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、上記項77~88のいずれか一項に記載のプロセス。
(項90)
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項77~89のいずれか一項に記載のプロセス。
(項91)
前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項77~90のいずれか一項に記載のプロセス。
(項92)
(g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項77~91のいずれか一項に記載のプロセス。
(項93)
前記Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩、もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、上記項92に記載のプロセス。
(項94)
前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項93に記載のプロセス。
(項95)
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることを含む、上記項92または94に記載のプロセス。
(項96)
工程(h)における前記酸が、硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る、上記項95に記載のプロセス。
(項97)
が、二重結合である、上記項50~96のいずれか一項に記載のプロセス。
(項98)
式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー。
(項99)
前記式(4)の化合物が、以下の式:
(4a)
である、上記項98に記載の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物。
(項100)
結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)
-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物。
(項101)
結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの前記溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の前記加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの前記溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの前記溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
(項102)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物。
(項103)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(6)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の前記溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの前記混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの前記混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
(項104)
工程(d)が、低温で行われる、上記項103に記載のプロセス。
(項105)
式(7)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー。
(項106)
前記式(7)の化合物が、以下の式:
(7a)
である、上記項105に記載の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物。
(項107)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ジヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物。
(項108)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(7a)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の前記溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの前記混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
(項1)
式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、
(a)式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させて、前記式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、形成することを含み、
式中、
は、単結合または二重結合であり、
R 1 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、
R 2 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、
R 3 は、HまたはC 1 ~C 3 アルキルである、プロセス。
(項2)
工程(a)が、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、上記項1に記載のプロセス。
(項3)
前記PNZ-Btが、前記式(1)の化合物またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーに対して、約1.0~1.2モル当量で存在する、上記項1または2に記載のプロセス。
(項4)
工程(b1)または(b2):
(b1)R 1 、R 2 、およびR 3 がHである場合、前記式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程、あるいは
(b2)R 1 、R 2 、またはR 3 のうちの1つ以上が、独立して、C 1 ~C 3 アルキルである場合、最初に前記C 1 ~C 3 アルキルを除去し、次いで、前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る工程をさらに含む、上記項1~3のいずれか一項に記載のプロセス。
(項5)
前記Boc保護基試薬が、Boc 2 OまたはBoc-ONbである、上記項4に記載のプロセス。
(項6)
工程(b1)または(b2)が、ルイス酸の存在下で行われる、上記項4または5に記載のプロセス。
(項7)
前記ルイス酸が、Zn(OAc) 2 、ZnCl 2 、またはZn(OPiv) 2 である、上記項6に記載のプロセス。
(項8)
前記ルイス酸が、銅イオンまたはニッケルイオンを含む、上記項6に記載のプロセス。
(項9)
工程(b1)または(b2)が、トリエチルアミンの存在下で行われる、上記項4~8のいずれか一項に記載のプロセス。
(項10)
工程(b1)または(b2)が、メタノールの存在下で行われる、上記項4~8のいずれか一項に記載のプロセス。
(項11)
(c)前記式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させて、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項4~10のいずれか一項に記載のプロセス。
(項12)
工程(c)が、活性化試薬およびペプチド結合試薬の存在下で行われる、上記項11に記載のプロセス。
(項13)
前記活性化試薬が、HOBtである、上記項12に記載のプロセス。
(項14)
前記活性化試薬が、
に対して、約0.05~1.0モル当量で存在する、上記項13に記載のプロセス。
(項15)
前記ペプチド結合試薬が、EDACまたはPyBOPである、上記項12に記載のプロセス。
(項16)
前記ペプチド結合試薬が、
に対して、約1.0~1.4モル当量で存在する、上記項15に記載のプロセス。
(項17)
工程(c)が、酸性条件で行われる、上記項11~16のいずれか一項に記載のプロセス。
(項18)
前記酸性条件が、pH約4~7である、上記項17に記載のプロセス。
(項19)
前記酸性条件が、pH約5である、上記項17に記載のプロセス。
(項20)
式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項11~19のいずれか一項に記載のプロセス。
(項21)
前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項11~20のいず
れか一項に記載のプロセス。
(項22)
(d)前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させて、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項11~21のいずれか一項に記載のプロセス。
(項23)
前記Boc保護基試薬が、Boc 2 Oである、上記項22に記載のプロセス。
(項24)
工程(d)が、アルコールの存在下で行われる、上記項22または23に記載のプロセス。
(項25)
前記アルコールが、メタノールである、上記項24に記載のプロセス。
(項26)
工程(d)が、最大約60℃の温度で行われる、上記項22~25のいずれか一項に記載のプロセス。
(項27)
(e)前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項22~26のいずれか一項に記載のプロセス。
(項28)
前記PNZ脱保護試薬が、亜ジチオン酸ナトリウムである、上記項27に記載のプロセス。
(項29)
式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項27または28に記載のプロセス。
(項30)
前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項27~29のいずれか一項に記載のプロセス。
(項31)
(f)前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
(式中、LG 1 が、離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項27~30のいずれか一項に記載のプロセス。
(項32)
前記離脱基が、ヨードである、上記項31に記載のプロセス。
(項33)
前記
が、前記式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する、上記項31に記載のプロセス。
(項34)
工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、上記項31~33のいずれか一項に記載のプロセス。
(項35)
工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、上記項31~34のいずれか一項に記載のプロセス。
(項36)
工程(f)が、NaHCO 3 の存在下で行われる、上記項31~35のいずれか一項に記載のプロセス。
(項37)
工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、上記項31~36のいずれか一項に記載のプロセス。
(項38)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、上記項31~37のいずれか一項に記載のプロセス。
(項39)
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーも
しくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項31~38のいずれか一項に記載のプロセス。
(項40)
前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項31~39のいずれか一項に記載のプロセス。
(項41)
(g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項31~40のいずれか一項に記載のプロセス。
(項42)
前記Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、上記項41に記載のプロセス。
(項43)
前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項42に記載のプロセス。
(項44)
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項41または43に記載のプロセス。
(項45)
工程(h)における前記酸が硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xが1~5である)を得る、上記項44に記載のプロセス。
(項46)
R 1 、R 2 、またはR 3 が、Hである、上記項1~3のいずれか一項に記載のプロセス。
(項47)
が、二重結合である、上記項1~46のいずれか一項に記載のプロセス。
(項48)
式(1)~(3)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、および4”における立体化学が、式(X)のように示され、
が、水素または部分への結合点を示す、上記項1~10のいずれか一項に記載のプロセス:
(X)。
(項49)
式(4)~(9)中の炭素原子1、3、4、5、6、1’、2’、1”、2”、3”、4”、および1-zにおける立体化学が、式(Y)のように示され、
が、水素または部分への結合点を示す、上記項11~47のいずれか一項に記載のプロセス:
(Y)。
(項50)
式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
(a)式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることを含み、式中、
が、単結合または二重結合である、プロセス。
(項51)
前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることによって調製される、上記項50に記載のプロセス。
(項52)
前記式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、
(b1)式(2a)の化合物:
(2a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレ
オマーを、Boc保護基試薬と接触させること、あるいは
(b2)式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC 1 ~C 3 アルキルを除去し
(式中、R 1 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 2 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 3 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 1 、R 2 、またはR 3 のうちの1つ以上が、独立して、C 1 ~C 3 アルキルである)、
次いで、前記式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される、上記項51に記載のプロセス。
(項53)
前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、上記項52に記載のプロセス。
(項54)
前記Boc保護基試薬が、Boc 2 Oである、上記項50~53のいずれか一項に記載のプロセス。
(項55)
工程(a)、(b1)、または(b2)が、アルコールの存在下で行われる、上記項50~54のいずれか一項に記載のプロセス。
(項56)
前記アルコールが、メタノールである、上記項55に記載のプロセス。
(項57)
工程(a)、(b1)、または(b2)が、最大約60℃の温度で行われる、上記項50~56のいずれか一項に記載のプロセス。
(項58)
(e)前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、PNZ脱保護試薬と接触させて、式(6)の化合物:
(6)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項50~57のいずれか一項に記載のプロセス。
(項59)
前記PNZ脱保護試薬が、亜ジチオン酸ナトリウムである、上記項58に記載のプロセス。
(項60)
式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項50~59のいずれか一項に記載のプロセス。
(項61)
前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項50~60のいずれか一項に記載のプロセス。
(項62)
(f)前記式(6)の化合物を
(式中、LG 1 が離脱基である)と接触させて、式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項50~61のいずれか一項に記載のプロセス。
(項63)
前記離脱基が、ヨードである、上記項62に記載のプロセス。
(項64)
が、前記式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する、上記項62に記載のプロセス。
(項65)
工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、上記項62~64のいずれか一項に記載のプロセス。
(項66)
工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、上記項62~65のいずれか一項に記載のプロセス。
(項67)
工程(f)が、NaHCO 3 の存在下で行われる、上記項62~66のいずれか一項に記載のプロセス。
(項68)
工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、上記項62~67のいずれか一項に記載のプロセス。
(項69)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、上記項62~68のいずれか一項に記載のプロセス。
(項70)
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項62~69のいずれか一項に記載のプロセス。
(項71)
前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項62~70のいずれか一項に記載のプロセス。
(項72)
(g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項62~71のいずれか一項に記載のプロセス。
(項73)
前記Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、上記項72に記載のプロセス。
(項74)
前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項73に記載のプロセス。
(項75)
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項72または7
4に記載のプロセス。
(項76)
工程(h)における前記酸が硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る、上記項75に記載のプロセス。
(項77)
式(7)の化合物:
(7)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
(f)式(6)の化合物、
(6)またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることを含み、式中、LG 1 が、脱離基であり、
が、単結合または二重結合である、プロセス。
(項78)
前記式(6)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(5)の化合物:
(5)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
PNZ脱保護試薬と接触させることによって調製される、上記項77に記載のプロセス。
(項79)
前記式(5)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させることによって調製される、上記項78に記載のプロセス。
(項80)
前記式(4)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(3)の化合物:
(3)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、
と接触させることによって調製される、上記項79に記載のプロセス。
(項81)
前記式(3)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマ
ーもしくはそのジアステレオマーが、
(b1)式(2a)の化合物:
(2a)、
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc保護基試薬と接触させること、あるいは
(b2)式(2)の化合物:
(2)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー中のC 1 ~C 3 アルキルを除去し
(式中、R 1 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 2 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 3 が、HまたはC 1 ~C 3 アルキルであり、R 1 、R 2 、またはR 3 のうちの1つ以上が、独立して、C 1 ~C 3 アルキルである)、
次いで、式(2)の化合物をBoc保護基試薬と接触させることによって調製される、上記項80に記載のプロセス。
(項82)
前記式(2)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーが、式(1)の化合物:
(1)
またはそのエナンチオマーまたはそのジアステレオマーを、1-{[(p-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}-1H-ベンゾトリアゾール(PNZ-Bt)と接触させることによって調製される、上記項81に記載のプロセス。
(項83)
前記離脱基が、ヨードである、上記項77~82のいずれか一項に記載のプロセス。
(項84)
が、前記式(6)の化合物に対して、約1.0~1.5モル当量で存在する、上記項83に記載のプロセス。
(項85)
工程(f)が、実質的に水を含まない条件で行われる、上記項77~84のいずれか一項に記載のプロセス。
(項86)
工程(f)が、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、上記項77~85のいずれか一項に記載のプロセス。
(項87)
工程(f)が、NaHCO 3 の存在下で行われる、上記項77~86のいずれか一項に記載のプロセス。
(項88)
工程(f)が、約30℃~40℃の温度で行われる、上記項77~87のいずれか一項に記載のプロセス。
(項89)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を反応混合物に添加することをさらに含む、上記項77~88のいずれか一項に記載のプロセス。
(項90)
式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの結晶形態を調製することをさらに含む、上記項77~89のいずれか一項に記載のプロセス。
(項91)
前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを単離することをさらに含む、上記項77~90のいずれか一項に記載のプロセス。
(項92)
(g)前記式(7)の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを、Boc除去試薬と接触させて、式(8)の化合物:
(8)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項77~91のいずれか一項に記載のプロセス。
(項93)
前記Boc除去試薬が、TFAであり、それにより、式(8)の化合物のTFA塩、もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得る、上記項92に記載のプロセス。
(項94)
前記TFA塩を除去して、式(8)の化合物、またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることをさらに含む、上記項93に記載のプロセス。
(項95)
(h)酸で塩形成を行い、式(8)の化合物の塩またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーを得ることを含む、上記項92または94に記載のプロセス。
(項96)
工程(h)における前記酸が、硫酸であり、それにより、式(9)の化合物の硫酸塩:
またはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー(式中、xは1~5である)を得る、上記項95に記載のプロセス。
(項97)
が、二重結合である、上記項50~96のいずれか一項に記載のプロセス。
(項98)
式(4)の化合物:
(4)
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー。
(項99)
前記式(4)の化合物が、以下の式:
(4a)
である、上記項98に記載の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物。
(項100)
結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)
-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物。
(項101)
結晶性tert-ブチル((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-6-(((((4-ニトロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート、式(4a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(4a)またはその塩もしくはその溶媒和物をアセトニトリルで処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)からの前記溶液を加熱することと、
(c)工程(b)の前記加熱溶液に水を添加することと、
(d)工程(c)からの前記溶液を冷却することと、
(e)工程(d)からの前記溶液に種結晶を充填することと、
(f)得られた固体を単離して、結晶性の式(4a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
(項102)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物。
(項103)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(アミノメチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(6a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(6)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の前記溶液に水を添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの前記混合物にジクロロメタンを添加して混合物を生成することと、
(d)工程(c)からの前記混合物に種結晶を充填することと、
(e)得られた固体を単離して、結晶性の式(6a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
(項104)
工程(d)が、低温で行われる、上記項103に記載のプロセス。
(項105)
式(7)の化合物:
またはその塩もしくはその溶媒和物もしくはそのエナンチオマーもしくはそのジアステレオマー。
(項106)
前記式(7)の化合物が、以下の式:
(7a)
である、上記項105に記載の化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物。
(項107)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ジヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物。
(項108)
結晶性tert-ブチル((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-((S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタンアミド)-3-(((2S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)カルバメート、式(7a)、またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(7a)またはその塩もしくはその溶媒和物を酢酸イソプロピル(IPAc)で処理して溶液を生成することと、
(b)工程(a)の前記溶液にアセトニトリルを添加して混合物を生成することと、
(c)工程(b)からの前記混合物に種結晶を充填することと、
(d)得られた固体を単離して、結晶性の式(7a)またはその溶媒和物を得ることと、を含む、プロセス。
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