JP2023018038A - シヌクレイン病の治療のための投与レジメン - Google Patents

シヌクレイン病の治療のための投与レジメン Download PDF

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Abstract

【課題】シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病のリスクがある対象の治療または予防方法を提供する。【解決手段】対象に３０００～５０００ｍｇの用量のアルファ－シヌクレインに対する抗体を３～５週の間隔で静脈内投与すること、または対象に実質的に同じ曲線下面積で抗体を送達する別のレジメンを投与することを含む、方法とする。【選択図】なし

Description

配列表
配列番号１～１５１を含む配列表が添付されており、参照することにより全体が組み込まれる。５０３７２５ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔという名称のリストは、２０１７年９月２７日にＡＳＣＩＩ形式で作成され、１２７，１５１バイトのサイズである。
レビー小体病（ＬＢＤ）は、ドーパミン作動系の変性、運動変化、認知障害、ならびにレビー小体（ＬＢ）および／またはレビー神経突起の形成により特徴付けられる。［McKeith et al., Neurology (1996) 47:1113-24］。レビー小体病は、パーキンソン病（特発性パーキンソン病を含む）、およびレビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）を含む。レビー小体病は、加齢集団における運動障害および認知衰退の一般的な原因である［Galasko et al., Arch. Neurol. (1994) 51:888-95］。便秘は、レビー小体病を有する対象の別の一般的な症状である［Ondo et al., Neurology 2012;78;1650-1654; Ashraf et al., Movement Disorders 12, 946-951 (1997)］。
アルファ－シヌクレインは、通常シナプスと関連付けられるタンパク質であり、神経可塑性、学習および記憶において役割を果たすと考えられている。アルファ－シヌクレインはまた、レビー小体病の病理発生における中心的役割と関係している。該タンパク質は、病態において凝集して不溶性原線維を形成し得る。例えば、アルファ－シヌクレインは、ＬＢにおいて蓄積する［Spillantini et al., Nature (1997) 388:839-40；Takeda et al., J. Pathol. (1998) 152:367-72；Wakabayashi et al., Neurosci. Lett. (1997) 239:45-8］。アルファ－シヌクレイン遺伝子における突然変異は、パーキンソニズムの希少な家族性形態と同時分離する［Kruger et al., Nature Gen. (1998) 18:106-8；Polymeropoulos, et al., Science (1997) 276:2045-7］。トランスジェニックマウス［Masliah et al., Science (2000) 287:1265-9］およびショウジョウバエ［Feany et al., Nature (2000) 404:394-8］におけるアルファ－シヌクレインの過剰発現は、レビー小体病のいくつもの病理学的な態様を模倣する。アルファ－シヌクレインの可溶性オリゴマーは神経毒性であり得る［Conway et al., Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97:571-576］。ヒト、マウス、およびハエのような多様な種および動物モデルにおける類似の形態学的および神経学的変化を有するアルファ－シヌクレインの蓄積は、この分子がレビー小体病の発症に寄与することを示唆する。
アルファ－シヌクレインを対象とする免疫療法は、レビー小体病のマウスモデルにおいてアルファ－シヌクレインの沈着および行動症状を低減させることが報告されている［Masliah et al., PLoS ONE 6(4): e19338. doi:10.1371/journal.pone.0019338］。
一態様では、本発明は、シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病のリスクがある対象の治療または予防の実行の方法であって、対象に３０００～５０００ｍｇの用量のアルファ－シヌクレインに対する抗体を３～５週の間隔で静脈内投与すること、または対象に実質的に同じ曲線下面積で抗体を送達する別のレジメンを投与することを含む、方法を提供する。一部のそのような方法では、用量は３５００～４５００ｍｇである。
一部のそのような方法では、抗体は、シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病のリスクがある複数の対象に投与され、対象は１つまたは２つの固定用量を受ける。一部のそのような方法では、６５ｋｇ未満の体重を有する対象は３５００ｍｇの用量の抗体を受け、６５ｋｇ以上の体重を有する対象は４５００ｍｇの用量を受ける。
一部のそのような方法では、用量は４５～７５ｍｇ／ｋｇである。一部のそのような方法では、用量は５０～７０ｍｇ／ｋｇである。
一部のそのような方法では、間隔は２８日である。一部のそのような方法では、対象は少なくとも６用量の抗体を３～５週の間隔で受ける。一部のそのような方法では、対象は少なくとも１２用量の抗体を３～５週の間隔で受ける。一部のそのような方法では、対象は少なくとも１８用量の抗体を３～５週の間隔で受ける。一部のそのような方法では、間隔は４週である。一部のそのような方法では、対象は少なくとも５２週間４週毎に抗体を受ける。
一部のそのような方法は、運動の変化、認知障害、自律機能障害、胃腸機能障害、幻視または心理学的症状について対象をモニターすることをさらに含む。
一部のそのような方法では、モニターすることは、
（ａ）シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病を有することが疑われる対象の運動障害に関するモバイルデバイスの内部および／または外部のセンサーから取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを対象に提供し、その後に対象が、運動障害がある場合に運動障害を明らかにするために一連の運動を行い、デバイスの内部または外部のセンサーが運動に関するデータを取得すること、
（ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること、ならびに
（ｃ）対象から取得されたデータを対照データと比較して、対象における運動障害の存在または程度をアセスメントすること
を含む。
一部のそのような方法では、モバイルデバイスは、対象の上肢および下肢に取り付けられた少なくとも２つの外部のセンサーからのデータを受信および送信するようにプログラムされている。一部のそのような方法では、モバイルデバイスは、対象の上肢および下肢上のセンサーからのデータを取得する。一部のそのような方法では、モバイルデバイスは、対象により携帯され、かつ内部のセンサーからのデータを取得する。一部のそのような方法では、一連の運動は、デバイスのタッピング、着座および起立を含む。一部のそのような方法では、モニターすることは、抗体を投与することに応答した運動障害の低減または認知障害の低減を指し示す。
一部のそのような方法では、抗体は、アルファシヌクレインの残基１１５～１３０内に結合する。
一部のそのような方法では、抗体は、アルファシヌクレインの残基１１８～１２６内に結合する。
一部のそのような方法では、抗体は、アルファシヌクレインの残基１１７～１２３内に結合する。一部のそのような方法では、抗体はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１である。一部のそのような方法では、抗体は、それぞれ配列番号１３９～１４１に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１４３～１４５に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号１３８に指定される重鎖可変領域および配列番号１４２に指定される軽鎖可変領域を含む。
一部のそのような方法では、抗体は、配列番号５の３つの軽鎖Ｋａｂａｔ ＣＤＲおよび配列番号１０の３つの重鎖Ｋａｂａｔ ＣＤＲを含む。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号８～１１のいずれかの重鎖可変領域および配列番号３～５のいずれかの軽鎖可変領域を含み、好ましくは、重鎖可変領域は配列番号１０の重鎖可変領域であり軽鎖可変領域は配列番号５の軽鎖可変領域である。
一部のそのような方法では、抗体はヒトＩｇＧ１アイソタイプの抗体である。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号３５のＣ末端リジンが存在しなくてもよい配列番号３５の重鎖定常領域および配列番号３０の軽鎖定常領域を含む。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号３５のＣ末端リジンが存在しなくてもよい配列番号３５の重鎖定常領域および配列番号１３の軽鎖定常領域を含む。
一部のそのような方法では、抗体は９Ｅ４である。一部のそのような方法では、抗体は、それぞれ配列番号１４６～１４８に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１４９～１５１に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号３７に指定される重鎖および配列番号３２に指定される軽鎖を含み、配列番号３７のＣ末端リジンは存在しなくてもよい。
一部のそのような方法では、抗体は、アルファ－シヌクレインの残基１～２０内に結合する。一部のそのような方法では、抗体は、アルファ－シヌクレインの残基４～１５内に結合する。
一部のそのような方法では、抗体はＮＩ－２０２．１２Ｆ４である。一部のそのような方法では、抗体は、それぞれ配列番号１３１～１３３に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１３５～１３７に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号１３０に指定される重鎖可変領域および配列番号１３４に指定される軽鎖可変領域を含む。
一部のそのような方法では、対象は６５ｋｇ未満の体重を有し、３５００ｍｇの用量の抗体を４週毎に投与される。
一部のそのような方法では、３０００～５０００ｍｇの範囲内の抗体を投与する前に、２０００ｍｇの負荷用量の抗体を投与し、３５００ｍｇの用量に到達するまで、２０００ｍｇ以上であるが３５００ｍｇ未満である１つまたは複数のその後の用量で漸増滴定（ｕｐｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を行ってもよく、全ての用量は、３～５週の間隔により分離されている。
一部のそのような方法では、３５００ｍｇの用量は、２０００ｍｇの用量の後の次の間隔において投与される。一部のそのような方法では、用量は、３５００ｍｇの用量の投与の前に複数の間隔にわたり徐々に増加される。一部のそのような方法では、対象は、６５ｋｇより重い体重を有し、４５００ｍｇの用量の抗体を４週毎に投与される。
一部のそのような方法では、抗体を４５００ｍｇで投与する前に、２０００ｍｇの負荷用量の抗体を投与し、４５００ｍｇの用量に到達するまで、２０００ｍｇ以上であるが４５００ｍｇ未満である１つまたは複数のその後の用量を用いる漸増滴定を行ってもよく、全ての用量は、３～５週の間隔により分離されている。
一部のそのような方法では、４５００ｍｇの用量は、２０００ｍｇの用量の後の次の間隔において投与される。一部のそのような方法では、用量は、４５００ｍｇの用量の投与の前に複数の間隔にわたり徐々に増加される。
一部のそのような方法は、運動の変化、認知障害、自律機能障害、胃腸機能障害、幻視または心理学的症状について対象をモニターすることをさらに含む。
一部のそのような方法では、モニターすることは、
（ａ）シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病を有することが疑われる対象の運動障害に関するモバイルデバイスの内部および／または外部のセンサーから取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを対象に提供し、その後に対象が、運動障害がある場合に運動障害を明らかにするために一連の運動を行い、デバイスの内部または外部のセンサーが運動に関するデータを取得すること、
（ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること、ならびに
（ｃ）対象から取得されたデータを対照データと比較して、対象における運動障害の存在または程度をアセスメントすること
を含む。
一部のそのような方法では、モバイルデバイスは、対象の上肢および下肢に取り付けられた少なくとも２つの外部のセンサーからのデータを受信および送信するようにプログラムされている。一部のそのような方法では、モバイルデバイスは、対象の上肢および下肢上のセンサーからのデータを取得する。一部のそのような方法では、モバイルデバイスは、対象により携帯され、内部のセンサーからのデータを取得する。一部のそのような方法では、一連の運動は、デバイスのタッピング、着座および起立を含む。一部のそのような方法では、モニターすることは、抗体を投与することに応答した運動障害の低減または認知障害の低減を指し示す。
一部のそのような方法では、シヌクレイン病はパーキンソン病である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病は、レビー小体を伴う認知症である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病は複数系萎縮（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｔｒｏｐｈｙ）である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病は進行性核上性麻痺である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病はＲＥＭ睡眠行動障害である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病は、扁桃体のレビー小体を伴うアルツハイマー病である。一部のそのような方法では、対象は該疾患を有する。
一部のそのような方法では、対象は、抗体と併用されるパーキンソン病用の症候性治療を受けていない。一部のそのような方法では、抗体は、レボドパと併用して投与される。
別の態様では、本発明は、レビー小体病を有する対象の治療または予防の実行の方法であって、対象に１３００～１７００ｍｇの用量のアルファ－シヌクレインに対する抗体を３～５週の間隔で静脈内投与すること、または対象に実質的に同じ曲線下面積で抗体を送達する別のレジメンを投与することを含む、方法を提供する。
一部のそのような方法では、用量は１５００ｍｇである。一部のそのような方法では、抗体は、レビー小体病を有する複数の対象に投与され、対象は１つまたは２つの固定用量を受ける。一部のそのような方法では、対象は１８～２５ｍｇ／ｋｇの用量を受ける。一部のそのような方法では、対象は２０ｍｇ／ｋｇの用量を受ける。
一部のそのような方法では、間隔は２８日である。一部のそのような方法では、対象は少なくとも６用量の抗体を３～５週の間隔で受ける。一部のそのような方法では、対象は少なくとも１２用量の抗体を３～５週の間隔で受ける。一部のそのような方法では、対象は少なくとも１８用量の抗体を３～５週の間隔で受ける。一部のそのような方法では、間隔は４週である。一部のそのような方法では、対象は少なくとも５２週間４週毎に抗体を受ける。
一部のそのような方法は、運動の変化、認知障害、自律機能障害、胃腸機能障害、幻視または心理学的症状について対象をモニターすることをさらに含む。
一部のそのような方法では、モニターすることは、
（ａ）レビー小体病を有するかまたはレビー小体病を有することが疑われる対象の運動障害に関するデバイスの内部および／または外部のセンサーから取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを対象に提供し、その後に対象が、運動障害がある場合に運動障害を明らかにするために一連の運動を行い、デバイスの内部または外部のセンサーが運動に関するデータを取得すること、
（ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること、ならびに
（ｃ）対象から取得されたデータを対照データと比較して、対象における運動障害の存在または程度をアセスメントすること
を含む。
一部のそのような方法では、モバイルデバイスは、対象の上肢および下肢に取り付けられた少なくとも２つの外部のセンサーからのデータを受信および送信するようにプログラムされている。
一部のそのような方法では、モバイルデバイスは、対象の上肢および下肢上のセンサーからのデータを取得する。一部のそのような方法では、モバイルデバイスは、対象により携帯され、内部のセンサーからのデータを取得する。一部のそのような方法では、一連の運動は、デバイスのタッピング、着座および起立を含む。一部のそのような方法では、モニターすることは、抗体を投与することに応答した運動障害の低減または認知障害の低減を指し示す。
一部のそのような方法では、抗体は、アルファシヌクレインの残基１１５～１３０内に結合する。
一部のそのような方法では、抗体は、アルファシヌクレインの残基１１８～１２６内に結合する。
一部のそのような方法では、抗体は、アルファシヌクレインの残基１１７～１２３内に結合する。
一部のそのような方法では、抗体はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１である。一部のそのような方法では、抗体は、それぞれ配列番号１３９～１４１に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１４３～１４５に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号１３８に指定される重鎖可変領域および配列番号１４２に指定される軽鎖可変領域を含む。
一部のそのような方法では、抗体は、配列番号５の３つの軽鎖Ｋａｂａｔ ＣＤＲおよび配列番号１０の３つの重鎖Ｋａｂａｔ ＣＤＲを含む。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号８～１１のいずれかの重鎖可変領域および配列番号３～５のいずれかの軽鎖可変領域を含み、好ましくは、重鎖可変領域は配列番号１０の重鎖可変領域であり、軽鎖可変領域は配列番号５の軽鎖可変領域である。
一部のそのような方法では、抗体はヒトＩｇＧ１アイソタイプの抗体である。
一部のそのような方法では、抗体は、Ｃ末端リジンが存在しなくてもよい配列番号３５の重鎖定常領域、および、配列番号３０の軽鎖定常領域を含む。一部のそのような方法では、抗体は、Ｃ末端リジンが存在しなくてもよい配列番号３５の重鎖定常領域、および、配列番号１３の軽鎖定常領域を含む。
一部のそのような方法では、抗体は、それぞれ配列番号１４６～１４８に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１４９～１５１に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号３７に指定される重鎖および配列番号３２に指定される軽鎖を含み、配列番号３７のＣ末端リジンは存在しなくてもよい。
一部のそのような方法では、抗体は、アルファ－シヌクレインの残基１～２０内に結合する。一部のそのような方法では、抗体は、アルファ－シヌクレインの残基４～１５内に結合する。
一部のそのような方法では、抗体はＮＩ－２０２．１２Ｆ４である。一部のそのような方法では、抗体は、それぞれ配列番号１３１～１３３に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１３５～１３７に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部のそのような方法では、抗体は、配列番号１３０に指定される重鎖可変領域および配列番号１３４に指定される軽鎖可変領域を含む。
一部のそのような方法では、シヌクレイン病はパーキンソン病である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病は、レビー小体を伴う認知症である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病は複数系萎縮である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病は進行性核上性麻痺である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病はＲＥＭ睡眠行動障害である。一部のそのような方法では、シヌクレイン病は、扁桃体のレビー小体を伴うアルツハイマー病である。一部のそのような方法では、対象は該疾患を有する。
一部のそのような方法では、対象は、抗体と併用されるパーキンソン病用の症候性治療を受けていない。一部のそのような方法では、抗体は、レボドパと併用して投与される。
定義
「抗体」という用語は、インタクトな抗体およびその結合断片を含む。典型的には、断片は、それらが由来するインタクトな抗体と標的への特異的結合について競合する。断片としては、分離した重鎖、分離した軽鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｆｖ、単鎖抗体、および単一ドメイン抗体が挙げられる。「抗体」という用語はまた、二重特異性抗体を含む。二重特異的または二機能性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖ペアおよび２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である［例えば、Songsivilai and Lachmann, Clin. Exp. Immunol., 79:315-321 (1990)；Kostelny et al., J. Immunol., 148:1547-53 (1992)を参照］。
基本的な抗体構造単位はサブユニットの四量体である。各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一ペアを含み、各ペアは、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約１００～１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含む。最初に発現される時に、この可変領域は、典型的には、切断可能なシグナルペプチドに連結される。シグナルペプチドを有しない可変領域は、成熟可変領域と称されることがある。したがって、例えば、軽鎖成熟可変領域は、軽鎖シグナルペプチドを有しない軽鎖可変領域を意味する。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を定義する。定常領域は、ＣＨ１領域、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、およびＣＨ３領域のいずれかまたは全てを含むことができる。
軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンとして分類され、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥとして抗体のアイソタイプを定義する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結され、重鎖はまた、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。［一般に、Fundamental Immunology (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y., 1989), Ch. 7を参照］（参照することによりその全体が全ての目的のために組み込まれる）。
各軽鎖／重鎖ペアの成熟可変領域は抗体結合部位を形成する。したがって、インタクトな抗体は２つの結合部位を有する。二機能性または二重特異性抗体を除いて、２つの結合部位は同じである。鎖は全て、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域により連結された比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を呈する。各ペアの２つの鎖からのＣＤＲはフレームワーク領域によりアライメントされて、特定のエピトープへの結合を可能とする。Ｎ末端からＣ末端へ、軽鎖および重鎖の両方は、領域ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各領域へのアミノ酸の割当ては、Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991)、またはChothia & Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)；Chothia et al., Nature 342:878-883 (1989)の定義による。Ｋａｂａｔはまた、異なる重鎖の間または異なる軽鎖の間の対応する残基が同じ数を割り当てられる広く使用されるナンバリング規則（Ｋａｂａｔのナンバリング）を提供する。
配列同一性のパーセンテージは、Ｋａｂａｔナンバリング規則により最大限にアライメントされた抗体配列を用いて決定される。アライメント後、対象抗体領域（例えば、重鎖または軽鎖の成熟可変領域全体）が参照抗体の同じ領域と比較される場合、対象抗体領域と参照抗体領域との間の配列同一性パーセンテージは、対象抗体領域および参照抗体領域の両方において同じアミノ酸により占有される位置の数を、２つの領域のアライメントされた位置の総数（ギャップはカウントしない）により割ったものに１００を掛けてパーセンテージに変換したものである。
保存的または非保存的としてアミノ酸置換を分類する目的のために、アミノ酸は以下の通りに分類される：群Ｉ（疎水性側鎖）：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；群ＩＩ（中性親水性側鎖）：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；群ＩＩＩ（酸性側鎖）：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；群ＩＶ（塩基性側鎖）：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；群Ｖ（鎖配向に影響する残基）：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および群ＶＩ（芳香族側鎖）：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。保存的置換は、同じクラスのアミノ酸の間の置換を伴う。非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することを構成する。
本発明の抗体は、典型的には、少なくとも１０６、１０７、１０８、１０９、または１０１０Ｍ－１の親和性定数でそれらの指定される標的に結合する。そのような結合は、検出可能な程度により強く、少なくとも１つの関連しない標的に対して起こる非特異的結合から区別可能であるという点で特異的結合である。特異的結合は、特定の官能基または特定の空間的フィット（例えば、ロックおよびキーの種類）の間の結合の形成の結果であり得る一方、非特異的結合は通常、ファンデルワールス力の結果である。しかしながら、特異的結合は、モノクローナル抗体が１つおよびただ１つの標的に結合することを必ずしも含意しない。
「症状」という用語は、対象により知覚されるような、歩行の変化などの、疾患の主観的な証拠を指す。「徴候」は、医師により観察されるような疾患の客観的な証拠を指す。
対象が少なくとも１つの既知のリスク因子（例えば、遺伝的、生化学的、家族歴、環境的曝露）を有し、リスク因子を有しない個体より統計的に有意に高い疾患を発症するリスクに個体を置く場合、個体は疾患の増加したリスクがある。統計的有意性はｐ≦０．０５を意味する。
そうでないことが文脈から明らかでなければ、「約」という用語は、記載される値の平均の標準偏差または記載される値の＋／－５％のうちのより大きい方に入る値を包含する。
「９Ｅ４抗体」という用語は、各ＣＤＲが実質的に９Ｅ４のものである任意の抗体を指し、したがって、マウス、キメラ、ベニア化（ｖｅｎｅｅｒｅｄ）、およびヒト化９Ｅ４を含む。５Ｃ１および１Ｈ７などの他の抗体への言及は、対応する意味を有する。
本発明の抗体は、該抗体と同じ適応症のための別の治療と併用して投与することができ、他の治療は、抗体が投与される期間中に少なくとも１回投与されることを意味し、そのような期間は、抗体の最初の投与の１か月前に始まり、最後の投与の１か月後に終了する。他の治療は、この期間中に反復的間隔で投与することができ、該反復的間隔は、抗体が投与される間隔と同じであってもよく、または同じでなくてもよい。他の治療は症候性治療であってもよい。
治療は、疾患の原因、すなわちその病因ではなく、その１つまたは複数の症状にのみ影響する場合に症候性である。
本明細書において使用される「モバイルデバイス」という用語は、活動測定値のデータセットを得るために好適なセンサーおよびデータ記録機器を含む任意の携帯型デバイスを指す。典型的には、モバイルデバイスは、活動を測定するためのセンサーを含む。これはまた、データプロセッサーおよび保存装置の他に、モバイルデバイス上で活動試験を電子的にシミュレートするためのディスプレイを必要とすることがある。さらに、対象の活動からデータが記録されてデータセットに編集され、該データセットがモバイルデバイス自体または第２のデバイスのいずれかにおいて本発明の方法により評価される。想定される特定の構成に応じて、取得されたデータセットをモバイルデバイスから１つまたは複数のさらなるデバイスに送信するためにモバイルデバイスがデータ送信機器を含むことが必要なことがある。本発明によるモバイルデバイスとして特に良好に適するのは、スマートフォン、スマートウォッチ、装着型センサー、携帯型マルチメディアデバイスまたはタブレットコンピューターである。あるいは、データ記録機器、および適宜、処理機器を有する携帯型センサーが使用されてもよい。さらに、行われる活動試験の種類に応じて、モバイルデバイスは、試験のために実行すべき活動に関して対象に指示を示すように構成される。
そうでないことが文脈から明らかでなければ、範囲への言及は、範囲内の任意の整数を含む。
治療レジメンは、用量、投与の頻度、投与の経路、および投与の総継続時間のいずれかまたは全てを含む免疫療法剤の投与を特徴付けるパラメーターの組合せを指す。
配列の簡単な説明
配列番号１はｍ９Ｅ４ＶＬ可変領域である。
配列番号２は６３１０２８８９Ｈｕ９Ｅ４ＶＬＦｒ可変領域である。
配列番号３はＨｕ９Ｅ４ＶＬｖ１可変領域である。
配列番号４はＨｕ９Ｅ４ＶＬｖ２（復帰突然変異なし）可変領域である。
配列番号５はＨｕ９Ｅ４ＶＬｖ３可変領域である。
配列番号６はｍ９Ｅ４ＶＨ可変領域である。
配列番号７は１７９１００９Ｈｕ９Ｅ４ＶＨＦｒ可変領域である。
配列番号８はＨｕ９Ｅ４ＶＨｖ１可変領域である。
配列番号９はＨｕ９Ｅ４ＶＨｖ２可変領域である。
配列番号１０はＨｕ９Ｅ４ＶＨｖ３可変領域である。
配列番号１１はＨｕ９Ｅ４ＶＨｖ４（復帰突然変異なし）可変領域である。
配列番号１２は天然ヒト野生型アルファ－シヌクレインのアミノ酸配列である。
配列番号１３はヒト化９Ｅ４軽鎖定常領域（Ｒあり）（ｖ１、ｖ２、ｖ３について共通）である。
配列番号１４はヒト化９Ｅ４軽鎖定常領域（Ｒあり）ヌクレオチド配列（ｖ１、ｖ２、ｖ３について共通）である。
配列番号１５は例示的なヒトＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列である。
配列番号１６は例示的なヒトＩｇＧ１定常領域をコードする核酸配列である。
配列番号１７はＨｕ９Ｅ４ＶＬｖ１ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号１８はＨｕ９Ｅ４ＶＬｖ２ヌクレオチド配列（復帰突然変異なし）可変領域である。
配列番号１９はＨｕ９Ｅ４ＶＬｖ３ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号２０はＨｕ９Ｅ４ＶＨｖ１ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号２１はＨｕ９Ｅ４ＶＨｖ２ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号２２はＨｕ９Ｅ４ＶＨｖ３ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号２３はＨｕ９Ｅ４ＶＨｖ４ヌクレオチド配列（復帰突然変異なし）可変領域である。
配列番号２４はＨｕ９Ｅ４ＶＬシグナルペプチド（ｖ１、ｖ２、ｖ３について共通）である。
配列番号２５はＨｕ９Ｅ４ＶＬシグナルペプチドヌクレオチド配列（ｖ１、ｖ２、ｖ３について共通）である。
配列番号２６はＨｕ９Ｅ４ＶＨシグナルペプチド（ｖ１、ｖ２、ｖ３について共通）である。
配列番号２７はＨｕ９Ｅ４ＶＨシグナルペプチドヌクレオチド配列（ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４について共通）である。
配列番号２８はＨｕ９Ｅ４ＶＬ代替物である。
配列番号２９はＨｕ９Ｅ４ＶＨ代替物である。
配列番号３０は例示的なヒトカッパ軽鎖定常領域のアミノ酸配列である。
配列番号３１はヒト化９Ｅ４軽鎖定常領域（Ｒなし）ヌクレオチドである。
配列（ｖ１、ｖ２、ｖ３について共通）。
配列番号３２はヒト化９Ｅ４軽鎖３型（可変領域＋定常領域、アルギニンあり）である。
配列番号３３はヒト化９Ｅ４軽鎖３型（可変領域＋定常領域、アルギニンなし）である。
配列番号３４はヒト化９Ｅ４重鎖３型（可変領域＋定常領域）である。
配列番号３５はヒト化９Ｅ４重鎖定常領域（Ｇ１ｍ３アロタイプ；ＢＩＰ型）である。
配列番号３６はヒト化９Ｅ４重鎖３型（可変領域＋定常領域）である。
配列番号３７はヒト化９Ｅ４重鎖３型（可変領域＋代替的な定常領域Ｇ１ｍ３アロタイプ）である。
配列番号３８はｍ５Ｃ１抗体成熟重鎖可変領域ヌクレオチド配列である。
配列番号３９はｍ５Ｃ１抗体重鎖可変領域アミノ酸配列である。
配列番号４０はｍ５Ｃ１抗体重鎖シグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号４１はｍ５Ｃ１抗体重鎖シグナルペプチドアミノ酸配列である。
配列番号４２はｍ５Ｃ１抗体成熟軽鎖可変領域ヌクレオチド配列である。
配列番号４３はｍ５Ｃ１抗体軽鎖可変領域アミノ酸配列である。
配列番号４４はｍ５Ｃ１抗体軽鎖シグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号４５はｍ５Ｃ１抗体軽鎖シグナルペプチドアミノ酸配列である。
配列番号４６は５Ｃ１免疫原である。
配列番号４７はｍ５Ｃ１重鎖ＣＤＲ１である。
配列番号４８はｍ５Ｃ１重鎖ＣＤＲ２である。
配列番号４９はｍ５Ｃ１重鎖ＣＤＲ３である。
配列番号５０はｍ５Ｃ１軽鎖ＣＤＲ１である。
配列番号５１はｍ５Ｃ１軽鎖ＣＤＲ２である。
配列番号５２はｍ５Ｃ１軽鎖ＣＤＲ３である。
配列番号５３は、シグナルペプチドをコードする配列を有するマウス５Ｃ１重鎖可変領域ヌクレオチド配列である。
配列番号５４は、シグナルペプチドを有するマウス５Ｃ１重鎖可変領域配列である。
配列番号５５は、シグナルペプチドをコードする配列を有するマウス５Ｃ１軽鎖可変領域ヌクレオチド配列である。
配列番号５６は、シグナルペプチドを有するマウス５Ｃ１軽鎖可変領域配列である。
配列番号５７はヒトＶＨアクセプターＦＲ（受託番号ＡＡＹ４２８７６．１）である。
配列番号５８はヒト化５Ｃ１Ｈ１である。
配列番号５９はヒト化５Ｃ１Ｈ２である。
配列番号６０はヒト化５Ｃ１Ｈ３である。
配列番号６１はヒト化５Ｃ１Ｈ４である。
配列番号６２はヒト化５Ｃ１Ｈ５である。
配列番号６３は、ヒト化５Ｃ１ Ｈ１をコードする核酸配列である。
配列番号６４は、ヒト化５Ｃ１ Ｈ２をコードする核酸配列である。
配列番号６５は、ヒト化５Ｃ１Ｈ３をコードする核酸配列である。
配列番号６６は、ヒト化５Ｃ１ Ｈ４をコードする核酸配列である。
配列番号６７は、ヒト化５Ｃ１Ｈ５をコードする核酸配列である。
配列番号６８はヒトＶＬアクセプターＦＲ（受託番号ＣＡＢ５１２９３．１）である。
配列番号６９はヒト化５Ｃ１Ｌ１である。
配列番号７０はヒト化５Ｃ１Ｌ２である。
配列番号７１はヒト化５Ｃ１Ｌ３である。
配列番号７２はヒト化５Ｃ１Ｌ４である。
配列番号７３は、ヒト化５Ｃ１ Ｌ１をコードする核酸配列である。
配列番号７４は、ヒト化５Ｃ１ Ｌ２をコードする核酸配列である。
配列番号７５は、ヒト化５Ｃ１Ｌ３をコードする核酸配列である。
配列番号７６は、ヒト化５Ｃ１ Ｌ４をコードする核酸配列である。
配列番号７７は、例示的なヒトカッパ軽鎖定常領域をコードする核酸配列である。
配列番号７８は、Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．により報告されるようなアルファ－シヌクレインの非アミロイド成分（ＮＡＣ）ドメインである。
配列番号７９は、Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．により報告されるようなアルファ－シヌクレインの非アミロイド成分（ＮＡＣ）ドメインである。
配列番号８０はｍ１Ｈ７抗体重鎖可変ヌクレオチド配列である。
配列番号８１はｍ１Ｈ７抗体重鎖可変アミノ酸配列である。
配列番号８２はｍ１Ｈ７抗体軽鎖可変ヌクレオチド配列である。
配列番号８３はｍ１Ｈ７抗体軽鎖可変アミノ酸配列である。
配列番号８４は成熟ｍ１Ｈ７抗体重鎖可変ヌクレオチド配列である。
配列番号８５は成熟ｍ１Ｈ７抗体重鎖可変アミノ酸配列である。
配列番号８６は成熟ｍ１Ｈ７抗体軽鎖可変ヌクレオチド配列である。
配列番号８７は成熟ｍ１Ｈ７抗体軽鎖可変アミノ酸配列である。
配列番号８８はｍ１Ｈ７抗体重鎖ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔの定義）である。
配列番号８９はｍ１Ｈ７抗体重鎖ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔの定義）である。
配列番号９０はｍ１Ｈ７抗体重鎖ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔの定義）である。
配列番号９１はｍ１Ｈ７抗体軽鎖ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔの定義）である。
配列番号９２はｍ１Ｈ７抗体軽鎖ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔの定義）である。
配列番号９３はｍ１Ｈ７抗体軽鎖ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔの定義）である。
配列番号９４はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ１ヌクレオチド配列である。
配列番号９５はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ１アミノ酸配列である。
配列番号９６はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ２ヌクレオチド配列である。
配列番号９７はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ２アミノ酸配列である。
配列番号９８はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ３ヌクレオチド配列である。
配列番号９９はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ３アミノ酸配列である。
配列番号１００はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ４ヌクレオチド配列である。
配列番号１０１はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ４アミノ酸配列である。
配列番号１０２はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ５ヌクレオチド配列である。
配列番号１０３はＨｕ１Ｈ７ＶＨｖ５アミノ酸配列である。
配列番号１０４はＨｕ１Ｈ７ＶＨシグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号１０５はＨｕ１Ｈ７ＶＨシグナルペプチドアミノ酸配列である。
配列番号１０６はＨｕ１Ｈ７ＶＨシグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号１０７はＨｕ１Ｈ７ＶＨシグナルペプチドアミノ酸配列である。
配列番号１０８はＨｕ１Ｈ７ＶＬｖ１ヌクレオチド配列である。
配列番号１０９はＨｕ１Ｈ７ＶＬｖ１アミノ酸配列である。
配列番号１１０はＨｕ１Ｈ７ＶＬｖ２ヌクレオチド配列である。
配列番号１１１はＨｕ１Ｈ７ＶＬｖ２アミノ酸配列である。
配列番号１１２はＨｕ１Ｈ７ＶＬｖ３ヌクレオチド配列である。
配列番号１１３はＨｕ１Ｈ７ＶＬｖ３アミノ酸配列である。
配列番号１１４はＨｕ１Ｈ７ＶＬｖ４ヌクレオチド配列である。
配列番号１１５はＨｕ１Ｈ７ＶＬｖ４アミノ酸配列である。
配列番号１１６はＨｕ１Ｈ７ＶＬシグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号１１７は、重鎖フレームワークのために使用されるＢＡＣ０２０３７（ＧＩ－２１６７００５５）ヒトアクセプターのアミノ酸配列である。
配列番号１１８は、軽鎖フレームワークのために使用されるＡＡＹ３３３５８ ＧＩ－６３１０２９０５）ヒトアクセプターのアミノ酸配列である。
配列番号１１９は、復帰突然変異またはＣＤＲ突然変異を有しないＨｕ１Ｈ７ＶＨである。
配列番号１２０は、復帰突然変異またはＣＤＲ突然変異を有しないＨｕ１Ｈ７ＶＬである。
配列番号１２１はＨｕ１Ｈ７ＶＨ代替物である。
配列番号１２２はＨｕ１Ｈ７ＶＬ代替物である。
配列番号１２３はＨｕ１Ｈ７ＶＨ ＣＤＲ３代替物である。
配列番号１２４はヒト化１Ｈ７軽鎖３型（可変領域＋定常領域、アルギニンあり）である。
配列番号１２５はヒト化１Ｈ７軽鎖３型（可変領域＋定常領域、アルギニンなし）である。
配列番号１２６はヒト化１Ｈ７重鎖３型（可変領域＋定常領域）である。
配列番号１２７はヒト化１Ｈ７重鎖３型（可変領域＋定常領域Ｇ１ｍ３アロタイプ）である。
配列番号１２８はヒト化１Ｈ７重鎖定常領域（ＩｇＧ２）である。
配列番号１２９はヒト化１Ｈ７重鎖定常領域（Ｇ１ｍ１アロタイプ）である。
配列番号１３０はＮＩ－２０２．１２Ｆ４－ＶＨＡ１ｂ可変重鎖（ＶＨ）配列である。
配列番号１３１はＮＩ－２０２．１２Ｆ４－ＶＨＡ１ｂ ＣＤＲ１配列である。
配列番号１３２はＮＩ－２０２．１２Ｆ４－ＶＨＡ１ｂ ＣＤＲ２配列である。
配列番号１３３はＮＩ－２０２．１２Ｆ４－ＶＨＡ１ｂ ＣＤＲ３配列である。
配列番号１３４はＮＩ－２０２．１２Ｆ４－ＶＬａ１可変軽鎖（ＶＬ）配列である。
配列番号１３５はＮＩ－２０２．１２Ｆ４－ＶＬａ１ ＣＤＲ１配列である。
配列番号１３６はＮＩ－２０２．１２Ｆ４－ＶＬａ１ ＣＤＲ２配列である。
配列番号１３７はＮＩ－２０２．１２Ｆ４－ＶＬａ１ ＣＤＲ３配列である。
配列番号１３８はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１－ＶＨ配列である。
配列番号１３９はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１－ＶＨ ＣＤＲ１配列である。
配列番号１４０はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１－ＶＨ ＣＤＲ２配列である。
配列番号１４１はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１－ＶＨ ＣＤＲ３配列である。
配列番号１４２はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１－ＶＫ配列である。
配列番号１４３はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１ ＶＫ ＣＤＲ１配列である。
配列番号１４４はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１ ＶＫ ＣＤＲ２配列である。
配列番号１４５はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１ ＶＫ ＣＤＲ３配列である。
配列番号１４６は９Ｅ４ ＶＨ ＣＤＲ１配列である。
配列番号１４７は９Ｅ４ ＶＨ ＣＤＲ２配列である。
配列番号１４８は９Ｅ４ ＶＨ ＣＤＲ３配列である。
配列番号１４９は９Ｅ４ ＶＬ ＣＤＲ１配列である。
配列番号１５０は９Ｅ４ ＶＬ ＣＤＲ２配列である。
配列番号１５１は９Ｅ４ ＶＬ ＣＤＲ３配列である。
Ｉ．概要
本発明は、シヌクレイン病の免疫療法のための投与レジメンを提供する。対象は、アルファ－シヌクレインに対する抗体を３０００～５０００ｍｇまたは１３００～１７００ｍｇの用量で静脈内に３～５週毎に受ける。そのような用量の前に、１つまたは複数のより低い負荷用量が与えられてもよい。
ＩＩ．標的分子
天然ヒト野生型アルファ－シヌクレインは、以下のアミノ酸配列：
MDVFMKGLSK AKEGVVAAAE KTKQGVAEAA GKTKEGVLYV GSKTKEGVVH GVATVAEKTK EQVTNVGGAV VTGVTAVAQK TVEGAGSIAA ATGFVKKDQL GKNEEGAPQE GILEDMPVDP DNEAYEMPSE EGYQDYEPEA（配列番号１２）
を有する１４０アミノ酸のペプチドである［Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90:11282-6］；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｐ３７８４０。該タンパク質は、３つの認識されるドメイン：アミノ酸１～６１をカバーするＮ末端ＫＴＫＥリピートドメイン；おおよそアミノ酸６０～９５にわたるＮＡＣ（非アミロイド成分）ドメイン；およびおおよそアミノ酸９８～１４０にわたるＣ末端酸性ドメインを有する。
そうでないことが文脈から明らかでなければ、アルファ－シヌクレインまたはその断片への言及は、上記に指し示される天然ヒト野生型アミノ酸配列、およびそのヒトアレル変異体、特にレビー小体病と関連付けられるヒトアレル変異体（例えば、変異体Ｅ４６Ｋ、Ａ３０ＰおよびＡ５３Ｔ；最初の文字は配列番号１２中のアミノ酸を指し示し、数は配列番号１２中のコドン位置を指し示し、２つ目の文字はアレル変異体中のアミノ酸を指し示す）を含む。そのような変異体は、適宜、個々にまたは以下に記載される本発明の態様のいずれかにおける任意の組合せで存在することができる。
ＩＩＩ．シヌクレイン病
シヌクレイン病は、アルファ－シヌクレインの過度の蓄積により特徴付けられ、これはレビー小体（ＬＢ）の形成を伴ってもよく、または伴わなくてもよい。例えば、レビー小体病（ＬＢＤ）は、ドーパミン作動系の変性、運動変化、認知障害、およびレビー小体の形成により特徴付けられる。［McKeith et al., Neurology (1996) 47:1113-24］。レビー小体は、神経細胞中に見出される球状タンパク質沈着物である。脳におけるそれらの存在は脳の正常な機能を破壊して、アセチルコリンおよびドーパミンを含む化学的メッセンジャーの作用を妨害する。シヌクレイン病としては、パーキンソン病（特発性パーキンソン病を含む）、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）［びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）としても公知］、アルツハイマー病のレビー小体変異体（ＬＢＶ）、アルツハイマー・パーキンソン複合病（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、および複数系萎縮（ＭＳＡ；例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群）が挙げられる。ＤＬＢは、アルツハイマー病およびパーキンソン病の両方の症状を共有する。ＤＬＢは、主にレビー小体の位置においてパーキンソン病とは異なる。ＤＬＢにおいてレビー小体は主に皮質において形成される。パーキンソン病において、それらは主に黒質において形成される。他のシヌクレイン病としては、純粋自律神経不全症、レビー小体型嚥下障害、偶発性ＬＢＤ、および遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ－シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の突然変異）が挙げられる。
ＩＶ．免疫療法剤
受動免疫療法は、アルファ－シヌクレインに特異的に結合する抗体を用いた治療を伴う。
１．抗体
Ａ．結合特異性および機能的特性
本発明の方法は、ヒトアルファ－シヌクレインの残基１～１５、４～１５、１～２０、９１～９９、１１５～１３０、１１７～１２３または１１８～１２６内のエピトープに特異的に結合する抗体を含み得る。抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であり得る。ポリクローナル血清は、アルファ－シヌクレイン内のエピトープまたはアミノ酸範囲の外側での抗体結合を欠いているという点で、該エピトープまたは範囲に対して特異的であり得る。抗体は、他の可能性の中でも特に、非ヒト、キメラ、ベニア化、ヒト化、またはヒト抗体であり得る。
一部の抗体は二重特異的であり、その１つのアームはアルファ－シヌクレイン（ａｌｐｈａ－ｓｙｎｃｕｌｅｉｎ）に対する抗体であり、他のアームは、インスリン受容体、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）受容体、レプチン受容体、またはリポタンパク質受容体、または好ましくはトランスフェリン受容体などの血液脳関門において発現される受容体に結合する抗体である（Friden et al., PNAS 88:4771-4775, 1991；Friden et al., Science 259:373-377, 1993）。そのような二重特異性抗体は、受容体媒介性のトランスサイトーシスにより血液脳関門を越えて移行され得る。二重特異性抗体の脳取込みは、血液脳関門受容体に対するその親和性を低減させるように二重特異性抗体を操作することによりさらに増進され得る。受容体に対する低減された親和性は、脳におけるより広い分布（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｉｎ）を結果としてもたらした（例えば、Atwal. et al. Sci. Trans. Med. 3, 84ra43, 2011；Yu et al. Sci. Trans. Med. 3, 84ra44, 2011を参照）。
例示的な二重特異性抗体はまた、以下であり得る：（１）各軽鎖および重鎖が短いペプチド連結を通じてタンデムで２つの可変ドメインを含有する二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ－Ｉｇ）［Wu et al., Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin (DVD-IgＴＭ) Molecule、Antibody Engineering, Springer Berlin Heidelberg (2010)において］；（２）各標的抗原について２つの結合部位を有する四価の二重特異性抗体を結果としてもたらす２つの単鎖ダイアボディの融合物であるＴａｎｄａｂ；（３）多価分子を結果としてもたらすダイアボディとのｓｃＦｖの組合せであるフレキシボディ（ｆｌｅｘｉｂｏｄｙ）；（４）Ｆａｂに適用された場合に、異なるＦａｂ断片に連結された２つの同一Ｆａｂ断片からなる三価の二重特異性結合タンパク質をもたらし得るプロテインキナーゼＡにおける「二量体化およびドッキングドメイン」に基づくいわゆる「ドック・アンド・ロック」（ｄｏｃｋ ａｎｄ ｌｏｃｋ）分子；（５）例えば、ヒトＦｃ領域の両方の末端に融合された２つのｓｃＦｖを含む、いわゆるスコーピオン分子。二重特異性抗体を調製するために有用なプラットフォームの例としては、ＢｉＴＥ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、ＤＡＲＴ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＦｃａｂおよびＭａｂ２（Ｆ－ｓｔａｒ）、Ｆｃ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ＩｇＧｌ（Ｘｅｎｃｏｒ）またはＤｕｏＢｏｄｙ（Ｆａｂアーム交換に基づく、Ｇｅｎｍａｂ）。
別の例示的な抗体はｍＡｂ ９Ｅ４であり、ｍＡｂ ９Ｅ４は、ヒトアルファ－シヌクレインの残基１１８～１２６内のエピトープに結合する。抗体９Ｅ４を産生するＪＨ１７．９Ｅ４．３．３７．１．１４．２と称される細胞株はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－８２２１を有し、ブダペスト条約の規定の下で２００７年２月２６日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ １５４９、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ． ２０１０８）に寄託された。マウス軽鎖および重鎖可変配列はそれぞれ配列番号１および配列番号６である。マウスｍＡｂ ９Ｅ４は、配列番号１４６のＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４７のＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１４８のＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１４９のＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１５０のＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号１５１のＶＬ－ＣＤＲ３を含む。
別の例示的な抗体はｍＡｂ ５Ｃ１である。マウス軽鎖および重鎖可変配列はそれぞれ配列番号４３および配列番号３９である。
別の例示的な抗体はｍＡｂ １Ｈ７である。抗体１Ｈ７を産生するＪＨ１７．１Ｈ７．４．２４．３４と称される細胞株はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－８２２０を有し、ブダペスト条約の規定の下で２００７年２月２６日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ １５４９、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ． ２０１０８）に寄託された。マウス軽鎖および重鎖可変配列はそれぞれ配列番号８７および配列番号８５である。
そのような抗体は、ＷＯ０６／０２０５８１ならびにＵＳ出願第６１／５９１，８３５号、同第６１／７１１，２０７号、同第１３／７５０，９８３号、同第６１／７１１，２０４号、同第６１／７１９，２８１号、同第６１／８４０，４３２号、同第６１／８７２，３６６号、同第１４／０４９，１６９号、同第６１／５５３，１３１号、同第６１／７１１，２０４号、同第６１／８４３，０１１号、および同第１３／６６２，２６１号（これらの全ては、参照により全ての目的のために本明細書に組み込まれる）に記載されている。
別の例示的な抗体はＮＩ－２０２．１２Ｆ４であり、ＮＩ－２０２．１２Ｆ４は、アルファ－シヌクレインの残基４～１５内のエピトープに結合し、エピトープに対する主要な寄与因子は残基１０であることが報告されたヒト抗体である（ＵＳ８，９４０，２７６；ＷＯ２０１２１７７９７２、ＵＳ９，５８０，４９３を参照）。ＮＩ－２０２．１２Ｆ４は、配列番号１３０の可変重鎖（ＶＨＡ１ｂ）配列および配列番号１３４の可変軽鎖（ＶＬａ１）配列を含む。ＮＩ－２０２．１２Ｆ４は、配列番号１３１のＶＨＡ１ｂ－ＣＤＲ１、配列番号１３２のＶＨＡ１ｂ－ＣＤＲ２、配列番号１３３（Ａｌａ－Ｈｉｓ）のＶＨＡ１ｂ－ＣＤＲ３配列、配列番号１３５のＶＬａ１－ＣＤＲ１配列、配列番号１３６のＶＬａ１－ＣＤＲ２配列、および配列番号１３７のＶＬａ１－ＣＤＲ３配列を含む。別の例示的な抗体はＮＩ－２０２．２１Ｄ１１であり、ＮＩ－２０２．２１Ｄ１１は、アルファ－シヌクレインの残基１１７～１２３内のエピトープに結合し、エピトープに最も寄与するのは残基１２１および１２２であることが報告されている（ＵＳ９，５８０，４９３を参照）。ＮＩ－２０２．２１Ｄ１１は、配列番号１３８の可変重鎖（ＶＨ）配列および配列番号１４２の可変軽鎖（ＶＫ）配列を含む。ＮＩ－２０２．２１Ｄ１１は、配列番号１３９のＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４０のＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１４１のＶＨ－ＣＤＲ３配列、配列番号１４３のＶＫ－ＣＤＲ１配列、配列番号１４４のＶＫ－ＣＤＲ２配列、および配列番号１４５のＶＫ－ＣＤＲ３配列を含む。
Ｂ．ヒト化抗体
ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのＣＤＲがヒト「アクセプター」抗体配列にグラフトされた遺伝子操作された抗体である（例えば、Queen et al.、ＵＳ５，５３０，１０１および同５，５８５，０８９；Winter et al.、ＵＳ５，２２５，５３９、Carter、ＵＳ６，４０７，２１３、Adair、ＵＳ５，８５９，２０５、同６，８８１，５５７、Foote、ＵＳ６，８８１，５５７を参照）。アクセプター抗体配列は、例えば、成熟ヒト抗体可変領域配列、そのような配列の複合物、ヒト抗体配列のコンセンサス配列（例えば、Kabat, 1991、上掲の軽鎖および重鎖可変領域コンセンサス配列）、または生殖細胞系列可変領域配列であり得る。したがって、本発明のヒト化抗体は、全体的または実質的に９Ｅ４、５Ｃ１または１Ｈ７などのマウス抗体（ドナー抗体）からのＫａｂａｔにより定義されるような３つの軽鎖ＣＤＲおよび３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに存在する場合は、全体的または実質的にヒト抗体配列からの成熟可変領域フレームワーク配列および定常領域を有する抗体を含む。同様に、ヒト化重鎖は、ドナー抗体の重鎖からのＫａｂａｔにより定義されるような３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに存在する場合は、全体的または実質的にヒト抗体重鎖配列からの成熟重鎖可変配列および重鎖定常領域配列を有する重鎖を含む。同様に、ヒト化軽鎖は、ドナー抗体の軽鎖からのＫａｂａｔにより定義されるような３つの軽鎖ＣＤＲ、ならびに存在する場合は、全体的または実質的にヒト抗体軽鎖配列からの、成熟軽鎖可変配列および軽鎖定常領域配列を有する軽鎖を含む。抗体鎖の成熟可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域配列は、Ｋａｂａｔにより定義される対応する残基の少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％が同一である場合、実質的にそれぞれヒト成熟可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域配列からのものである。ＣＤＲは、少なくとも６５％の同一性（ｉｄｅｎｔｉｆｙ）が必要とされるＣＤＲＨ２の場合を除いて、対応するドナーＣＤＲに対して少なくとも８５％の同一性を示す場合に、実質的に対応するドナーＣＤＲからのものである。
ヒト成熟可変領域フレームワーク残基からのある特定のアミノ酸は、ＣＤＲコンホメーションおよび／または抗原への結合に対するそれらのあり得る影響に基づいて置換のために選択され得る。そのようなあり得る影響の調査は、モデリング、特定の位置におけるアミノ酸の特徴の検査、または特定のアミノ酸の置換もしくは突然変異生成の効果の経験的観察による。
例えば、アミノ酸がマウス成熟可変領域フレームワーク残基と選択されたヒト成熟可変領域フレームワーク残基との間で異なる場合、該アミノ酸が、
（１）抗原に直接的に非共有結合により結合する、
（２）ＣＤＲ領域に隣接する、
（３）それ以外にＣＤＲ領域と相互作用する（例えば、ＣＤＲ領域の約６Å以内にあること）、
（４）重鎖と軽鎖との間の相互作用を媒介する
と合理的に予測される場合、ヒトフレームワークアミノ酸は、マウス抗体からの同等のフレームワークアミノ酸により置換することができる。
例示的なヒト化型のマウス９Ｅ４抗体は、３つの例示されるヒト化軽鎖成熟可変領域（Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ１～ｖ３；配列番号３～５）および４つの例示されるヒト化重鎖成熟可変領域（Ｈｕ９Ｅ４ＶＨｖ１～ｖ４；配列番号８～１１）を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）。
例示的な軽鎖および重鎖成熟可変領域は、任意の組合せでペア形成し得る。例示的な組合せは、Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ３（配列番号５）およびＨｕ９Ｅ４ＶＨｖ３（配列番号１０）である。例示的な重鎖定常領域は、Ｃ末端リジンありまたはなしの配列番号３５である。この定常領域は、重鎖可変領域のいずれかに連結され得る。例示的な軽鎖定常領域は配列番号３０である。この定常領域は、軽鎖可変領域のいずれかに連結され得る。例示的な全長重鎖は、Ｃ末端リジンありまたはなしの配列番号３７のアミノ酸配列を有する。例示的な全長軽鎖は、配列番号３２のアミノ酸配列を有する。例示的な組合せは、配列番号３７（Ｃ末端リジンありまたはなし）および配列番号３２を含む抗体である。すぐ上に記載される様々な重鎖および軽鎖をコードする核酸は、配列番号１７～２３において提供される。例示されるヒト化抗体は、配列番号３７（Ｃ末端リジンありまたはなし）および３２により特徴付けられる重鎖および軽鎖を有する。
例示的なヒト化型のマウス５Ｃ１抗体は、４つの例示されるヒト化軽鎖成熟可変領域（５Ｃ１Ｌ１～Ｌ４；配列番号６９～７２）、および５つの例示されるヒト化重鎖成熟可変領域（５Ｃ１Ｈ１～Ｈ４；配列番号５８～６２）を含む。例示的な軽鎖および重鎖成熟可変領域は、任意の組合せでペア形成し得る。例示的な重鎖定常領域は、Ｃ末端リジンありまたはなしの配列番号３５である。この定常領域は、重鎖可変領域のいずれかに連結され得る。例示的な軽鎖定常領域は配列番号３０である。この定常領域は、軽鎖可変領域のいずれかに連結され得る。すぐ上に記載される様々な重鎖および軽鎖をコードする核酸は、配列番号７３～７６および６３～６７において提供される。
例示的なヒト化型のマウス１Ｈ７抗体は、４つの例示されるヒト化軽鎖成熟可変領域（Ｈｕ１Ｈ７ＶＬｖ１～ｖ４；それぞれ配列番号１０９、１１１、１１３、および１１５）、および５つの例示されるヒト化重鎖成熟可変領域（Ｈｕ１Ｈ７ＶＨｖ１～ｖ５；それぞれ配列番号９５、９７、９９、１０１、および１０３）を含む。例示的な軽鎖および重鎖成熟可変領域は、任意の組合せでペア形成し得る。例示的な組合せは、Ｈｕ１Ｈ７ＶＨｖ３（配列番号９９）およびＨｕ１Ｈ７ＶＬｖ３（配列番号１１３）である。例示的な重鎖定常領域は、Ｃ末端リジンありまたはなしの配列番号３５である。この定常領域は、重鎖可変領域のいずれかに連結され得る。例示的な軽鎖定常領域は配列番号３０である。この定常領域は、軽鎖可変領域のいずれかに連結され得る。例示される全長重鎖は、配列番号１２７（Ｇ１ｍ３あり）のアミノ酸配列を有する。例示的な全長軽鎖は、配列番号１２５（アルギニンなし）のアミノ酸配列を有する。例示的な組合せは、配列番号１２７および配列番号１２５を含む抗体である。すぐ上に記載される様々な重鎖および軽鎖をコードする核酸は、配列番号１０８、１１０、１１２、１１４、９４、９６、９８、１００、１０２において提供される。
そのようなヒト化抗体は、ＷＯ０６／０２０５８１およびＵＳ１３／７５０，９８３、同１４／０４９，１６９、同１３／６６２，２６１、および同６１／８４３，０１１に記載されている。
本明細書に記載されるこれらまたは他の抗体において、１つまたは複数の末端残基は、特に重鎖定常領域の末端リジンについて、翻訳後プロセシングの過程で切断され得る。
Ｃ．キメラ抗体およびベニア化抗体
本発明はさらに、キメラおよびベニア型の非ヒト抗体、特に、９Ｅ４、５Ｃ１または１Ｈ７を提供する。
キメラ抗体は、非ヒト抗体（例えば、マウス）の軽鎖および重鎖の成熟可変領域が、異なる種の抗体からの軽鎖および重鎖定常領域と組み合わせられた抗体である。典型的には、軽鎖および重鎖定常領域はヒト起源のものであるが、定常領域は、必要に応じて（例えば、適切な動物モデルにおける非ヒト抗体の試験を促進するために）、ラットなどの異なる非ヒト種を起源とし得る。そのような抗体は、可変領域を供給する非ヒト（例えば、マウス）抗体の結合特異性を実質的または全体的に保持し、約３分の２のヒト（または異なる非ヒト種）配列である。
ベニア化抗体は、非ヒト抗体のＣＤＲの一部および通常は全てならびに非ヒト可変領域フレームワーク残基の一部を保持するが、ＢまたはＴ細胞エピトープに寄与し得る他の可変領域フレームワーク残基、例えば露出された残基（Padlan, Mol. Immunol. 28:489, 1991）を、ヒト抗体配列の対応する位置からの残基と置き換えるヒト化抗体の種類である。結果は、ＣＤＲが全体的または実質的に非ヒト抗体からのものであり、かつ非ヒト抗体の可変領域フレームワークが置換によってよりヒト様とされた抗体である。ベニア型の９Ｅ４は本発明に含まれる。
Ｄ．定常領域の選択
キメラ、ベニア化またはヒト化抗体の重鎖および軽鎖可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部分に連結され得る。定常領域の選択は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性、抗体依存性細胞食作用および／または補体依存性細胞傷害性が所望されるかどうかに部分的に依存する。例えば、ヒトアイソトープＩｇＧ１およびＩｇＧ３は補体依存性細胞傷害性を有し、ヒトアイソタイプＩｇＧ２およびＩｇＧ４は有しない。ヒトＩｇＧ１およびＩｇＧ３はまた、ヒトＩｇＧ２およびＩｇＧ４より強い細胞媒介性エフェクター機能を誘導する。軽鎖定常領域はラムダまたはカッパであり得る。例示的なヒト軽鎖カッパ定常領域は配列番号１３のアミノ酸配列を有する。一部のそのような軽鎖カッパ定常領域は核酸配列によりコードされ得る。配列番号１３のＮ末端アルギニンは省略されてもよく、その場合、軽鎖カッパ定常領域は配列番号３０のアミノ酸配列を有する。一部のそのような軽鎖カッパ定常領域は核酸配列によりコードされ得る。例示的なヒトＩｇＧ１重鎖定常領域は、配列番号１５（Ｃ末端リジンありまたはなし）または配列番号３７（Ｃ末端リジンありまたはなし）の重鎖定常領域成分のアミノ酸配列を有する。一部のそのような重鎖定常領域は核酸配列によりコードされ得る。抗体は、２つの軽鎖および２つの重鎖を含有する四量体として、別々の重鎖、軽鎖として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖとして、または重鎖および軽鎖成熟可変ドメインがスペーサーを通じて連結された単鎖抗体として発現され得る。
ヒト定常領域は、異なる個体間でアロタイプバリエーションおよびイソアロタイプバリエーションを示し、すなわち、定常領域は、異なる個体において１つまたは複数の多型位置において異なり得る。イソアロタイプは、イソアロタイプを認識する血清が１つまたは複数の他のアイソタイプの非多型領域に結合する点でアロタイプとは異なる。したがって、例えば、別の重鎖定常領域はＩｇＧ１ Ｇ１ｍ３アロタイプの重鎖定常領域であり、配列番号３７の定常領域をコードするアミノ酸配列を有する。さらに別の重鎖定常領域は、Ｃ末端リジンを欠いていることを除いて配列番号３７の定常領域をコードするアミノ酸配列を有する。
重鎖のＣ末端リジンなどの軽鎖および／または重鎖のアミノまたはカルボキシ末端における１つまたはいくつものアミノ酸は、分子の一部または全てにおいて欠失または誘導体化されていてもよい。置換を定常領域において行って、補体媒介細胞傷害性もしくはＡＤＣＣなどのエフェクター機能を低減もしくは増加させ（例えば、Winter et al.、ＵＳ５，６２４，８２１；Tso et al.、ＵＳ５，８３４，５９７；およびLazar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4005, 2006を参照）またはヒトにおける半減期を長期化させる（例えば、Hinton et al., J. Biol. Chem. 279:6213, 2004を参照）ことができる。例示的な置換としては、抗体の半減期を増加させるための２５０位におけるＧｌｎおよび／または４２８位におけるＬｅｕが挙げられる（ＥＵナンバリングはこの段落において定常領域について使用される）。２３４位、２３５位、２３６位および／または２３７位のいずれかまたは全てにおける置換は、Ｆｃγ受容体、特にＦｃγＲＩ受容体に対する親和性を低減させる（例えば、ＵＳ６，６２４，８２１を参照）。一部の抗体は、エフェクター機能を低減させるためにヒトＩｇＧ１の２３４位、２３５位および２３７位においてアラニン置換を有する。ヒトＩｇＧ２における２３４位、２３６位および／または２３７位はアラニンにより、および２３５位はグルタミンにより置換されてもよい（例えば、ＵＳ５，６２４，８２１を参照）。
Ｅ．組換え抗体の発現
抗体は、組換え発現により製造され得る。抗体をコードする核酸は、所望の細胞型（例えば、ＣＨＯまたはＳｐ２／０）における発現のためにコドン最適化され得る。組換え核酸コンストラクトは、典型的には、天然に関連付けられるまたは異種のプロモーター領域を含む、抗体鎖のコーディング配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む。発現制御配列は、真核宿主細胞の形質転換またはトランスフェクトが可能なベクター中の真核性プロモーターシステムであり得る。ベクターが適切な宿主に組み込まれると、宿主は、ヌクレオチド配列の高レベルの発現、ならびに交差反応性抗体の回収および精製のために好適な条件下に維持される。抗体鎖をコードする１つまたは複数のベクターはまた、抗体鎖をコードする核酸のコピー数の増幅を可能とするためにジヒドロ葉酸レダクターゼなどの選択可能な遺伝子を含有し得る。
イーコリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、抗体、特に抗体断片の発現のために特に有用な原核性宿主である。酵母などの微生物もまた発現のために有用である。サッカロミセス属菌（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）は例示的な酵母宿主であり、好適なベクターは、所望により、発現制御配列、複製起点、終結配列などを有する。典型的なプロモーターとしては、３－ホスホグリセリン酸キナーゼおよび他の解糖酵素が挙げられる。誘導性酵母プロモーターとしては、特に、アルコールデヒドロゲナーゼ、イソシトクロムＣ、ならびにマルトースおよびガラクトース利用に関与する酵素からのプロモーターが挙げられる。
哺乳動物細胞は、免疫グロブリンまたはその断片をコードするヌクレオチドセグメントを発現するために使用され得る。Winnacker, From Genes to Clones, (VCH Publishers, NY, 1987)を参照。インタクトな異種タンパク質を分泌することができるいくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、該宿主細胞株としては、ＣＨＯ細胞株、様々なＣＯＳ細胞株、ＨｅＬａ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、Ｌ細胞、ならびにＳｐ２／０およびＮＳ０を含む非抗体産生骨髄腫が挙げられる。非ヒト細胞を使用することが有利であり得る。これらの細胞のための発現ベクターは、複製起点、プロモーター、エンハンサーなどの発現制御配列［Queen et al., Immunol. Rev. 89:49 (1986)］、ならびにリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位、および転写ターミネーター配列などの必要なプロセシング情報部位を含み得る。好適な発現制御配列は、内因性遺伝子、サイトメガロウイルス、ＳＶ４０、アデノウイルス、ウシパピローマウイルスなどに由来するプロモーターである。Co et al., J. Immunol. 148:1149 (1992)を参照。
抗体重鎖および軽鎖をコードするベクターが細胞培養物に導入されたら、増殖生産性および無血清培地中の生成物の品質について細胞プールをスクリーニングすることができる。次いで、上位産生細胞プールを次にＦＡＣＳベースの単一細胞クローニングに供してモノクローナル株を生成することができる。培養物１Ｌ当たり７．５ｇより大きい産生物力価に対応する、１日当たりの細胞当たり５０ｐｇまたは１００ｐｇより高い特定の生産性が有利であり得る。単一細胞クローンにより産生される抗体はまた、濁度、濾過特性、ＰＡＧＥ、ＩＥＦ、ＵＶスキャン、ＨＰ－ＳＥＣ、炭水化物－オリゴ糖マッピング、質量分析、ならびにＥＬＩＳＡまたはＢｉａｃｏｒｅなどの結合アッセイについて試験され得る。選択されたクローンは次に、複数のバイアル中に貯蔵され、その後の使用のために凍結貯蔵され得る。
抗体が発現されたら、当該技術分野の標準的な手順にしたがって抗体を精製することができ、該手順としては、プロテインＡ捕捉、カラムクロマトグラフィー（例えば、疎水性相互作用またはイオン交換）、ウイルス不活性化のための低ｐＨなどが挙げられる［一般に、Scopes, Protein Purification (Springer-Verlag, NY, 1982)を参照］。
抗体の商用製造のための方法論としては、コドン最適化、プロモーター、転写エレメント、およびターミネーターの選択、無血清単一細胞クローニング（ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ ｃｌｏｎｉｎｇ）、細胞バンキング、コピー数の増幅のための選択マーカーの使用、ＣＨＯターミネーター、無血清単一細胞クローニング（ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ ｃｌｏｎｉｎｇ）、タンパク質力価の向上が挙げられる（例えば、ＵＳ５，７８６，４６４、ＵＳ６，１１４，１４８、ＵＳ６，０６３，５９８、ＵＳ７，５６９，３３９、ＷＯ２００４／０５０８８４、ＷＯ２００８／０１２１４２、ＷＯ２００８／０１２１４２、ＷＯ２００５／０１９４４２、ＷＯ２００８／１０７３８８、およびＷＯ２００９／０２７４７１、ならびにＵＳ５，８８８，８０９を参照）。
Ｖ．配合物
本発明の配合物（医薬組成物としても知られる）は、抗体（例えば、キメラ、ベニア化またはヒト化型のマウス９Ｅ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－８２２１））またはその抗原結合性断片、緩衝剤、１つまたは複数の糖および／またはポリオールならびに界面活性剤を含み、約５～約７．５の範囲内のｐＨを有する。配合物は、液体形態または凍結乾燥形態において貯蔵のために調製され得る。凍結乾燥形態で貯蔵される場合、配合物は、液体（例えば、無菌水）を用いて本明細書に記載される濃度および特性に再構成され得る。水を加えて指定された成分濃度およびｐＨの配合物を生成することにより凍結乾燥組成物が再構成可能であると記載される場合、凍結乾燥配合物が単純に水の添加（すなわち、追加の量の成分を供給することまたは酸もしくは塩基を加えてｐＨを変化させることを行わない）によりそのように再構成され得ることをそれは意味する。事前凍結乾燥された液体配合物の濃度および特性はまた、凍結乾燥配合物が配合物事前凍結乾燥と同じ容量に再構成される場合、以下に記載されるものに従い得る。容量が異なる場合、配合物の濃度は比例的に調整されるべきである。例えば、再構成された容量が事前凍結乾燥容量の半分である場合、事前凍結乾燥配合物中の成分の濃度は、再構成された配合物中の濃度の半分であるべきである。
一部の配合物は充填剤を含み、充填剤は糖／ポリオール成分と同じであってもよく、または同じでなくてもよい。典型的には、配合物は無菌であり、これは例えば、０．２μｍまたは０．２２μｍフィルターを使用する無菌濾過により達成される。一部の配合物は、≦約３ＣＦＵ／３０ｍＬのバイオバーデンを有する。一部の配合物は、≦約０．１ＥＵ／ｍｇの細菌エンドトキシンを含有する。本発明の配合物はまた、凍結および解凍時に以下にさらに定義されるような低レベルから検出不可能なレベルまでの断片化および／または凝集により一般に安定である。また他の配合物は、凍結乾燥ケーキの再構成後に４０℃において少なくとも３か月間安定である。一部の配合物では、約１０％未満の抗体は、配合物中に凝集物として存在する。一部の配合物では、約５％以下の抗体は、配合物中に凝集物として存在する。
一部の配合物では、抗体は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。一部の配合物では、抗体は、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。一部の配合物では、抗体は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。例えば、抗体は、約３５～４５ｍｇ／ｍｌまたは約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してもよい。抗体は、約５０ｍｇ／バイアル～約５００ｍｇ／バイアル、またはより多くの無菌の液体剤形中に存在してもよい。抗体は、約４０ｍｇ／バイアル～約５００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥剤形中に存在してもよい。例えば、抗体は、約２５０～３５０ｍｇ／バイアルまたは約２００ｍｇ／バイアルの無菌の液体または凍結乾燥剤形中に存在してもよい。
開示される配合物において使用される抗体は、細胞傷害剤、放射線療法剤、免疫調節剤、第２の抗体（例えば、抗体ヘテロコンジュゲートを形成するため）、または配合される抗体の活性を促進もしくは増進させる任意の他の生物活性剤などの治療的部分とカップリングされ得る。しかしながら、抗体は、通常、ネイキッド形態（すなわち、これらの部分のいずれにもコンジュゲートされていない）において使用される。
配合される抗体は、上記のキメラ、ベニア化またはヒト化型の抗体９Ｅ４のいずれかを含む、上記の抗体のいずれであってもよい。
緩衝剤は、抗体のための好適なｐＨを達成するために開示される配合物中で使用され、例えば、ヒスチジン、コハク酸、およびクエン酸緩衝剤などである。一部の配合物は、約５．５～約７の範囲内のｐＨ、例えば、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７．０のｐＨを有する。一部の配合物は約５．５～約６．５の間のｐＨを有する。一部の配合物は約６．０のｐＨを有し、他の配合物は約６．５のｐＨを有する。一部の配合物では、クエン酸緩衝剤またはコハク酸緩衝剤は、約１０ｍＭ～約３０ｍＭの範囲内の濃度、例えば、約１５～２５ｍＭまたは約２０ｍＭの濃度で存在する。一部のクエン酸緩衝剤は、それぞれ約１５ｍＭ～約２０ｍＭの範囲内および約２ｍＭ～約６ｍＭの範囲内の濃度のクエン酸ナトリウム脱水物およびクエン酸一水和物を含む。
配合物のために好適な糖および／またはポリオールとしては、トレハロース、スクロース、マンニトール、またはその組合せが挙げられる。糖／ポリオールは、充填剤、凍結保護剤、および／または張度調整剤として働く。例えば、一部の配合物は、約２２０ｍＭ～約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在するトレハロース、約２２０ｍＭ～約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在するスクロース、または約２０ｍＭ～約４０ｍＭの範囲内の濃度で存在するスクロースと約２００ｍＭ～約２２０ｍＭの範囲内の濃度で存在するマンニトールとの混合物を含む。一部の配合物は、約２３０ｍＭまたは２４０ｍＭの濃度で存在するトレハロースを含む。他の配合物は、約２３０ｍＭまたは２４０ｍＭの濃度で存在するスクロースを含む。他の配合物は、約５０ｍＭの濃度で存在するスクロースと約２００ｍＭの濃度で存在するマンニトールとの混合物を含む。別の配合物は、約２８ｍＭの濃度で存在するスクロースと約２１２ｍＭの濃度で存在するマンニトールとの混合物を含む。一部のそのような配合物は、約２５０～４００、３００～４００、または３００～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内、例えば３３５ｍＯｓｍ／ｋｇなどの重量オスモル濃度により特徴付けられる。
配合物は、抗体の凝集および表面への吸収を低減させるための界面活性剤を含有し得る。好適な界面活性剤としては、約０．００５重量％～約０．０５重量％の範囲内の濃度で存在するポリソルベート２０（ＰＳ２０）が挙げられる。ＰＳ２０は、そうでなければ９Ｅ４抗体の配合物中で起こるであろう凝集または濁度の顕著な増加から保護する。ポリソルベート２０は、約０．０１％～約０．０５％の範囲内の濃度で存在してもよい。例えば、濃度は、０．００５％、０．０１％、０．０１５％、０．０２％、０．０２５％、０．０３％、０．０３５％、０．０４％、０．０４５％、または０．０５％であり得る。あるいは、一部の配合物では、ポリソルベート２０は、おおよそ、約０．０５ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．１５ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．２５ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．３５ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．４５ｇ／Ｌ、または０．５ｇ／Ｌの範囲内の濃度で存在する。一部の配合物は、０．２ｇ／Ｌ（すなわち、０．１６３ｍｍｏｌ／Ｌ）の濃度のポリソルベート２０を含む。
例示的な配合物（液体、事前凍結乾燥または凍結乾燥後の再構成）は、約５．５～約７の範囲内のｐＨにより特徴付けられ、（ａ）約１０ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度のキメラ、ベニア化、もしくはヒト化型の抗体９Ｅ４、または抗原への結合について９Ｅ４と特異的に競合するそれらの断片；（ｂ）約１０ｍＭ～約３０ｍＭの範囲内の濃度で存在するクエン酸緩衝剤またはコハク酸緩衝剤；（ｃ）約２２０ｍＭ～約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在するトレハロース、約２２０ｍＭ～約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在するスクロース、および約２０ｍＭ～約４０ｍＭの範囲内の濃度で存在するスクロースと約２００ｍＭ～約２２０ｍＭの範囲内の濃度で存在するマンニトールとの混合物から選択される１つまたは複数の糖およびポリオール（「糖／ポリオール」）；および（ｄ）約０．００５重量％～約０．０５重量％の範囲内の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。例えば、配合物は、（ａ）配列番号３２として示されるアミノ酸配列を有する軽鎖およびＣ末端リジンありまたはなしの配列番号３７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗体；（ｂ）約２０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝剤；（ｃ）約２３０ｍＭの濃度のトレハロース；（ｄ）約０．０２％の濃度のポリソルベート２０；および約６．０のｐＨを含み得る。
一部の凍結乾燥配合物は、（ａ）ヒト化型の抗体９Ｅ４またはその抗原結合性断片；（ｂ）クエン酸塩；（ｃ）トレハロース；およびポリソルベート２０を含む。凍結乾燥配合物は、約２００ｍｇの抗体を含み得る。一部の凍結乾燥配合物は、無菌水を用いて再構成することができる。一部の凍結乾燥配合物は、１００～３００または１５０～２５０ｍｇの９Ｅ４抗体、１５～３５または２０～２５ｍｇのクエン酸ナトリウム脱水物、１．６５～２．７５または２～２．３ｍｇのクエン酸一水和物、３６０～５００または４００～４７０ｍｇのトレハロース脱水物、および０．５～１．５ｍｇまたは０．７５～１．２５ｍｇのポリソルベート２０を含む。例示的な凍結乾燥配合物は、２００ｍｇの９Ｅ４抗体（例えば、ヒト化９Ｅ４抗体）、２５ｍｇのクエン酸ナトリウム脱水物、２．１５ｍｇのクエン酸一水和物、４３５ｍｇのトレハロース脱水物、および１ｍｇのポリソルベート２０を含む。別の例示的な凍結乾燥配合物は、２００ｍｇの９Ｅ４抗体（例えば、ヒト化９Ｅ４抗体）、２５ｍｇのクエン酸ナトリウム脱水物、３．１５ｍｇのクエン酸一水和物、４３５ｍｇのトレハロース脱水物、および１ｍｇのポリソルベート２０を含む。そのような配合物は、約５ｍｌの容量に再構成され得る。他の凍結乾燥配合物は、この段落に開示されるいずれかと同じ割合であるが異なる量（例えば、４００ｍｇの抗体、５０ｍｇのクエン酸ナトリウム、４．３ｍｇのクエン酸一水和物、８７０ｍｇのトレハロース脱水物、および２ｍｇのポリソルベート２０）の同じ成分を含む。
凍結乾燥配合物は、約３０～５０または３５～４５ｍｇ／ｍＬ、例えば約４０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度；（ｂ）約１０～３０または１５～２５ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの濃度で存在するクエン酸緩衝剤；（ｃ）約１６０～３３０または２００～２６０ｍＭ、例えば約２３０ｍＭの濃度で存在するトレハロース；（ｄ）約０．１～０．３または０．１５～０．２５ｇ／Ｌ、例えば約０．２ｇ／Ｌの濃度で存在するポリソルベート２０；および（ｅ）約５．５～６．５、例えば約６．０のｐＨに再構成され得る。
液体または再構成された凍結乾燥配合物は、実質的に等張であり得、約２５０～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ水の重量オスモル濃度が含意される。一部の配合物は約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。一部の配合物は２７０～３００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。液体または再構成された凍結乾燥配合物はまた、＞３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ水の高張または低張（＜２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ水）であり得る。
記載される任意の配合物は、本明細書において成分として記載されるもの以外の医薬賦形剤または担体などを用いずに作製され得る。そのような配合物は、配合物の特性に影響しない少量の他の成分が存在する場合、記載される成分からなるか、または記載される成分から本質的になるものとして記載され得る。配合物は、ヒトへの投与のための薬物の調製についてＦＤＡにより承認されるかまたは承認可能な医薬品適正製造基準（ＧＭＰ）の下で作製され得る。
ＶＩ．シヌクレイン病の診断基準
本発明の方法は、有資格の医療従事者によりレビー小体病を有すると診断されたか、または疾患の遺伝子もしくは生化学的マーカー、家族歴もしくは前駆症状により立証されるような一般集団と比較してその上昇したリスクがある対象に対して一般に行われる。そのような個体としては、レビー小体病の治療または予防のための以前の処方を与えられた任意の者が挙げられる。シヌクレイン病の診断は、ＤＳＭ－ＶまたはＤＳＭ ＩＶ－ＴＲ、ｔｈｅ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、およびｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｏｃｉｅｔｙなどのレビー小体病の可能性または高い可能性についての当該技術分野で認識される基準に基づき得る。しかしながら、診断はまた、対象はレビー小体病を有する可能性が高いと治療医が結論することに繋がるレビー小体病の任意の徴候または症状の存在に基づき得る。ＰＤの可能性または高い可能性を診断するための例示的な基準を以下に示す。
群Ａ：安静時振戦、動作緩慢、硬直および非対称性の発生
群Ｂの特徴：選択的な診断の示唆
症状発生後の最初の３年における著明な姿勢不安定性
最初の３年におけるすくみ現象
最初の３年における医薬に無関連の幻覚
運動症状に先立つかまたは最初の１年における認知症
核上性注視麻痺（上方注視の制約以外）または垂直サッケードの緩慢化
医薬に無関連の重度の症候性自律神経失調症
パーキンソニズムを生じさせることが公知であり、対象の症状にもっともらしく関連付けられる条件（例えば、好適に位置する局所性脳損傷または過去６か月以内の神経遮断剤の使用）の記録。
パーキンソン病の可能性の診断のための基準：
群Ａ中の４つの特徴の少なくとも２つが存在する；これらの少なくとも１つが振戦または動作緩慢であり、群Ｂ中の特徴のいずれも存在しないか、または症状が３年未満にわたり存在しており、群Ｂ中の特徴のいずれも現在までに存在しない；および、レボドパまたはドーパミンアゴニストに対する実体的かつ持続的な応答が記録されているか、または対象はレボドパおよびドーパミンアゴニストのいずれについても充分な試験を行われていない。
パーキンソン病の高い可能性のための診断の基準：
群Ａ中の少なくとも３つまたは４つの特徴が存在し、群Ｂ中の特徴のいずれも存在せず、レボドパまたはドーパミンアゴニストに対する実体的かつ持続的な応答が記録されている。
レビー小体型認知症の診断のための例示的な基準は：
認知症の存在
３つのコアとなる特徴の少なくとも２つ：
注目および集中の動揺、
再発性の充分に形成された幻視、ならびに
自発的なパーキンソン病様の運動徴候である。
示唆的な臨床的特徴としては以下が挙げられる：
急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害
重度の神経遮断薬過敏性
ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴイメージングにより実証される大脳基底核における低いドーパミントランスポーター取込み
２つのコアとなる特徴の非存在下で、ＤＬＢの高い可能性の診断はまた、認知症に加えて少なくとも１つの示唆的特徴が１つのコアとなる特徴と共に存在する場合に為され得る。
ＤＬＢの可能性は、認知症に加えて１つのコアとなるまたは示唆的な特徴の存在と共に診断され得る。
レビー小体病の早期の警告的徴候としては、例えば、ＥＥＧ徐波化（ＥＥＧ ｓｌｏｗｉｎｇ）、神経精神病学的発現（鬱病、認知症、幻覚、不安、無関心、無快感症）、自律神経変化（起立性低血圧、膀胱障害、便秘、糞便失禁、流涎、嚥下障害、性機能障害、脳血流の変化）、知覚変化（嗅覚、痛み、色識別の異常な感覚）、睡眠障害［ＲＥＭ睡眠行動障害（ＲＢＤ）、レストレスレッグ症候群／定期的な極度の運動、過眠症、不眠症］ならびに種々雑多な他の徴候および症状（疲労、複視、かすみ目、脂漏症、体重減少／増加）が挙げられる。ＰＤへのリスクの遺伝子マーカーとしては、アルファ－シヌクレインまたはＰａｒｋｉｎ、ＵＣＨＬＩ、およびＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の突然変異、特に、アルファ－シヌクレイン遺伝子の３０位および５３位における突然変異が挙げられる。これらの遺伝子マーカーまたは早期の警告的徴候のいずれもそれ自体はレビー小体病の診断ではないが、それらは個々にまたは組合せでレビー小体病の診断に寄与し得る。
ＶＩＩ．治療レジメン
治療応用において、疾患の少なくとも１つの徴候または症状を改善するかまたは少なくともさらなる悪化を阻害するために効果的であることが公知であるかまたは推定されるレジメン（用量、頻度および投与経路）においてシヌクレイン病を有すると診断された対象に抗体が投与される。予防応用において、疾患の少なくとも１つの徴候または症状の発生を阻害するかまたは遅延させるために効果的であることが公知であるかまたは推定されるレジメンにおいてシヌクレイン病の増加したリスクがあるがまだ該疾患を有すると診断されるために十分な症状を有していない対象に抗体が投与される。
対照ありの動物モデルまたは臨床試験（例えば、第ＩＩ相、第ＩＩ／ＩＩＩ相または第ＩＩＩ相試験）においてｐ＜０．２、０．１、０．０５または０．０１またはさらには０．００１のレベルで対照対象と比べて治療対象においてより好都合なアウトカムが実証された場合に、レジメンは治療的または予防的に効果的であると考えられる。しかしながら、個々の対象の間の遺伝学、対象の特徴および環境ならびに疾患サブタイプの変動に起因して、ある対象において効果的なレジメンが別の対象において効果的でないことがある、または異なる程度で効果的なことがある。
抗体の例示的な投与量範囲は、４週毎などの３～５週の間隔で静脈内に投与される３０００～５０００ｍｇの、アルファ－シヌクレインに対する抗体である。一部の対象では、投与量は、４週毎など３～５週毎の３５００～４５００ｍｇである。対象は、互いに同じまたは異なる投与量を受け得る（例えば、対象の体重に応じて）。一部の方法では、対象は、２つの固定投与量の１つを受ける。例えば、６５ｋｇ未満の体重を有する対象は３５００ｍｇを受け得、６５ｋｇ以上の体重を有する対象は４５００ｍｇを受け得る。一部の方法では、少なくとも一部の対象についての投与量範囲は、４５～７５ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば、５０～７０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇまたは６５ｍｇ／ｋｇである。投与量は、通常、３～５週の間隔で、例えば、２８日毎または４週毎、または暦月毎に複数の機会に投与される。対象は、そのような間隔で少なくとも６、９、１２もしくは１８の投与量を受け得、または状態の症状が持続する間もしくは対象の残りの人生にわたり投与され得る。一部のレジメンでは、２０００ｍｇの最初の負荷用量が投与された後、意図する標的用量に到達するまで２０００ｍｇ以上であるが意図する標的用量より少ない範囲内の投与がされる。例えば、対象は、２０００ｍｇの最初の負荷用量を受けた後に、３５００ｍｇの用量または４５００ｍｇの用量への漸増滴定が為され得る。漸増滴定は、単一のその後の用量におけるまたは標的用量もしくは標的範囲内の用量に到達するまでの複数の用量にわたる徐々の増加において行われ得る。例えば、対象は、２０００ｍｇの開始用量の後に３５００ｍｇのその後の用量を受け得る。あるいは、対象は、２０００ｍｇの開始用量の後に、２０００ｍｇ以上であるが３５００ｍｇ未満の１つまたは複数のその後の用量、および３５００ｍｇのその後の用量を受け得る。同様に、対象は、２０００ｍｇの開始用量の後に４５００ｍｇのその後の用量を受け得る。あるいは、対象は、２０００ｍｇの開始用量の後に、２０００ｍｇ以上であるが４５００ｍｇ未満のその後の用量および４５００ｍｇのその後の用量を受け得る。一部のレジメンでは、対象は、３０００～５０００ｍｇの用量の抗体を静脈内に４週毎に少なくとも５２週間受ける。３５００～５０００ｍｇなどの指定された範囲内の用量で複数用量のレジメンを受ける対象において、対象は、各投与において指定された範囲内の同じまたは異なる用量を受け得る。一部のレジメンでは、対象は、各投与において指定された範囲内の同じ用量を受ける。
別の例示的なレジメンでは、１３００～１７００ｍｇの用量の抗体が対象の静脈内に３～５週の間隔で投与される。例示的な用量は１５００ｍｇである。対象は、例えば対象の体重に基づいて、この範囲内の単一の固定用量または２つ以上の異なる投与量を受け得る。この範囲内で投与される一部の対象は、１８～２５ｍｇ／ｋｇ、例えば２０ｍｇ／ｋｇの抗体を受ける。他の方法におけるように、間隔は、３～５週、例えば、４週毎または暦月毎であり得る。対象は、少なくとも６、少なくとも９、少なくとも１２、もしくは少なくとも１８の投与量を受け得、または症状が残存する間もしくは対象の残りの人生にわたりそのような間隔で投与され得る。
上記の任意の治療レジメンについて、時間と共に送達された抗体の量を指し示すために曲線下面積が算出され得る。実質的に同じ曲線下面積（例えば、２５、２０または１５％以内）を送達するために代替的な治療レジメンが工夫され得る（例えば、異なる投与経路、頻度または用量を用いる）。好ましくは、そのような代替的な治療レジメンは、指定されるレジメンのＣｍａｘを実質的に超えない（例えば、２５、２０または１５％以下）。他の投与経路としては、局所、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、髄腔内、腹腔内、鼻腔内または筋肉内が挙げられる。
任意の治療レジメンは、運動および／または認知障害の変化について治療を受ける対象をモニターすることを伴い得る。好ましくは、そのようなモニターすることは、治療開始の前および後の少なくとも１つのアセスメントを含む。好ましくは、モニターすることは、治療を始める前と比べた治療に応答した運動および／もしくは認知障害の低減を指し示すか、または対象における以前の低下率もしくはいかなる免疫療法も与えられていない対照患者における低下率と比べた低下率の低減を少なくとも指し示す。対象はまた、他の徴候または症状の中でも特に、自律機能障害、胃腸機能障害、幻視または１つもしくは複数の心理学的症状の変化についてモニターされ得る。
対象の症状、例えば、振戦、硬直および運動の緩慢などの運動症状がモニターされてもよい。装着型システムまたはオンボディセンサー（ｏｎ－ｂｏｄｙ ｓｅｎｓｏｒ）を使用して対象の運動症状をアセスメントおよび定量化（ｑｕａｎｔｉｆｉｙ）してもよい。「オンボディセンサー」は、研究室の状況または自由生活条件において使用されてもよい［S. Del Din, et al., J. of NeuroEngineering and Rehabilitation, 2016 13:46］。
対象は、モバイルデバイスベースのモニタリングを使用してモニターされてもよい。モバイルデバイスは、スマートフォン、スマートウォッチ、装着型センサー、携帯型マルチメディアデバイスまたはタブレットコンピューターであってもよい。内蔵型のモバイルデバイスセンサーを使用して対象の日常の活動を記録してもよい。対象は、モバイルデバイスを携帯して日常の活動を記録してもよい。モバイルデバイスベースのアセスメントおよびセンサーは、例えばパーキンソン病に対する、治療を受けている対象において歩行および可動性（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）の遠隔での受動的モニタリングのために使用されてもよい。［例えば、Lipsmeier, F., et al.. Mov Disord. 2017; 32 (suppl 2)；W. Y. Cheng et al., 2017 IEEE/ACM International Conference on Connected Health: Applications, Systems and Engineering Technologies (CHASE), Philadelphia, PA, 2017, pp. 249-250を参照］。センサーデータは、機械学習ベースの活動プロファイリングにより解析されてもよい。歩行および可動性は、パーキンソン病の重症度を評価するために診療所において使用されるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳと相関し得る。
一部のモバイルデバイスベースのモニタリングは、（ａ）シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病を有することが疑われる対象の運動障害に関するモバイルデバイスの内部および／または外部のセンサーから取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを対象に提供し、その後に対象が、運動障害がある場合に運動障害を明らかにするために一連の運動を行い、デバイスの内部または外部のセンサーが運動に関するデータを取得すること、（ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること、ならびに（ｃ）対象から取得されたデータを対照データと比較して、対象における運動障害の存在または程度をアセスメントすることを含んでもよい。一部のモバイルデバイスベースのモニタリングでは、モバイルデバイスは、対象の上肢および下肢に取り付けられた少なくとも２つの外部のセンサーからのデータを受信および送信するようにプログラムされている。一部のモバイルデバイスベースのモニタリングでは、モバイルデバイスは、対象の上肢および下肢上のセンサーからのデータを取得する。一部のモバイルデバイスベースのモニタリングでは、モバイルデバイスは、対象により携帯され、内部のセンサーからのデータを取得する。一部のモバイルデバイスベースのモニタリングでは、一連の運動は、デバイスのタッピング、着座および起立を含む。
本発明のレジメンは、治療されている疾患の治療または予防において効果的な別の薬剤と併用して投与され得る。他の薬剤は、本明細書に記載される別の免疫療法剤またはパーキンソン病を治療するための他の薬剤であり得、レボドパ、ベンザセリド（ｂｅｎｚａｓｅｒｉｄｅ）、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、非麦角ドーパミンアゴニスト、カテコール－Ｏ－メチル（「ＣＯＭＴ」）阻害剤、例えば、エンタコポン（ｅｎｔａｃｏｐｏｎｅ）またはトルコポン（ｔｏｌｃｏｐｏｎｅ）など、モノアミンオキシダーゼ（「ＭＡＯ」）阻害剤、例えば、ラサガリン（ｒａｓａｇａｌｉｎｅ）、アマンタジンなどが挙げられ、または抗コリン剤が本発明のレジメンと組み合わせて使用され得る。一部のそのような他の薬剤は、原因因子に影響することなく疾患の１つまたは複数の症状を低減させる。
引用される全ての刊行物（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号などを含む）、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許および特許出願が、参照することによりその全体が全ての目的のために組み込まれることを具体的かつ個々に指し示されたのと同じ程度まで参照することによりそれらの全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。ＧｅｎｂａｎｋおよびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号などと関連付けられる配列もしくはウェブサイト、または組織の疾患基準において何らかの変動がある場合、本出願はその有効出願日において有効なものを指す。
ＶＩＩＩ．実施例
アルファ－シヌクレイン抗体についての第ＩＩ相臨床試験
試験の設計：第ＩＩ相試験は、パーキンソン病を有する対象に対して配列番号１０に指定される重鎖可変領域および配列番号５に指定される軽鎖可変領域を有するアルファ－シヌクレイン抗体について実行される。試験は、２つの治療群および１つの対照群を有する。対象を１：１：１で群に無作為化する（Ｎ＝３００）。試験の初期相は５２週の二重盲検治療である。試験の初期相の間、対象はパーキンソン病の他の治療（症候性治療を含む）を受けない。１つの治療群の対象は、１５００ｍｇの固定用量の抗体を静脈内に４週毎に受ける。他の治療群の対象は、体重に応じて３５００ｍｇまたは４５００ｍｇの抗体を静脈内に４週毎に受け、６５ｋｇ未満の対象はより低い投与量を受け、６５ｋｇ以上の体重の対象はより高い投与量を受ける。第２の群の対象は、２０００ｍｇの負荷投与量および適宜３５００ｍｇまたは４５００ｍｇの標的用量に到達するまでの２０００ｍｇ以上の追加の漸増滴定投与量を受ける。投与は１年間続けられる。次いで、試験は延長期間を有し、延長期間では、最初にプラセボ群の対象は初期相からの２つの治療レジメンの１つを受け、初期相の治療群からの対象は以前と同じ治療を受け続ける。試験の延長相の間、対象は、レボドパの他に試験の抗体対象を用いた体系的な治療を受けてもよいが、パーキンソン病に対する他の治療は受けない。
目的：
一次的な目的は、ｔｈｅ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＭＤＳ）－ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）を使用して配列番号１０に指定される重鎖可変領域および配列番号５に指定される軽鎖可変領域を有するアルファ－シヌクレイン抗体の有効性を評価することである。
二次的な目的は、
－ ＤａＴ－ＳＰＥＣＴシグナル、および運動および認知障害の変化を含むパーキンソン病の徴候および症状に対する抗体の効果を評価すること
－ 最長１０４週間の抗体の安全性および忍容性を評価すること、ならびに
－ 抗体の薬物動態を評価すること
である。
スマートフォンセンサーを用いた第Ｉ相アルファ－シヌクレイン抗体臨床試験における早期ステージパーキンソン病患者の可動性の受動的モニタリング
１．要約－早期ステージパーキンソン病（ＰＤ）患者における歩行および可動性をスマートフォンベースの受動的モニタリングを使用して測定した。配列番号１０に指定される重鎖可変領域および配列番号５に指定される軽鎖可変領域を有するアルファ－シヌクレイン抗体の複数漸増用量臨床試験において、４４人のＰＤ患者ならびに３５人の年齢および性別マッチの健常個体にそれぞれ最長２４週間および最長６週間のスマートフォンベースのアセスメントを行った［Lipsmeier, F., et al.. Mov Disord. 2017; 32 (suppl 2)；W. Y. Cheng et al., 2017 IEEE/ACM International Conference on Connected Health: Applications, Systems and Engineering Technologies (CHASE), Philadelphia, PA, 2017, pp. 249-250］。
「受動的モニタリング」のために、対象は日常の一環としてスマートフォンを携帯し、スマートフォンのセンサーにより連続的に運動データを記録した。合計で３０，０００時間を超える受動的モニタリングデータが収集された。センサーシグナルを活動プロファイルに分類するために、以前に刊行されたデータで訓練されたディープニューラルネットワーク（ＤＮＮ）を使用してヒト活動認識（Ｈｕｍａｎ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）（ＨＡＲ）モデルを構築した。ＨＡＲモデルにより決定された参加者の活動プロファイルは、歩行時間のパーセンテージおよび対照が姿勢（着座および起立座位および立位）を変化させた頻度においてＰＤ患者と健常対照との間で有意差を示した。
２．方法
Ａ．データ収集
解析は、ＨＣコホートとＰＤコホートとの間の差異を調査することのみに集中し、抗体関連の効果は調べなかった。合計で、２４，１０４時間の受動的モニタリングデータがＰＤコホートについて記録され、ＨＣコホートについては８，６１４時間であった。Ｒａｉ，Ａら、 (MobiCom’12, August 22-26, 2012]のアプローチに合致して、０．０３ｍ／ｓ２未満のユークリッドノルムの標準偏差が３０分より長い場合の加速度計データをフィルター除去したが、これは、これらのスパンの間にスマートフォンは対象により携帯されなかったと思われるためである。このステップは、１４％の受動的モニタリングデータを除去した。
Ｂ．ＨＡＲ
９層ニューラルネットワークモデル構造を使用した。類似の構造がＨＡＲのために以前に使用され、伝統的な機械学習方法を凌ぐことが示されている（F. J. Ordonez and D. Roggen, Sensors 2016, 16, 115］。ＨＡＲモデルを２つのパブリックデータセット（G. M. Weiss and J. W. Lockhart, Proceedings of the AAAI-12 Workshop on Activity Context Representation: Techniques and Languages, Toronto, CA. 2012；A. Stisen, et al., 13th ACM Conference on Embedded Networked Sensor Systems, Seoul, Korea, 2015）で訓練して６つの活動を分類した：歩行、階段、ジョギング、座位、立位、および横臥。連続的な加速度計データを２０Ｈｚにダウンサンプリングし、隣接するものと７５％が重なり合う４秒ウインドウにセグメント化した。
３．結果
Ａ．ヒト活動認識成績の検証：
ＨＡＲモデルがセンサーデータを活動プロファイルに正確に翻訳できることを確実にするために、モデルの性能を最初にホールドアウト検証セットにおいて解析した。ＨＡＲモデルは、９８％より高い正確性で静止活動（座位、立位、横臥）から歩行活動（歩行、階段、ジョギング）を正しく区別することができた。試験データからのラベル付き歩行および安静データに対する追加の検証はまた、ＨＡＲモデルは、９６．９％の正確性で歩行セグメント、および９９．５％の正確性で安静セグメントをプロファイルすることに成功できることを示した。
Ｂ．活動プロファイルの比較
対象が歩行活動（歩行、階段、ジョギング）に従事した時間の、患者の総受動的モニタリングカバレージ時間に対する割合を算出することにより各対象の可動性を定量化した。ＰＤおよびＨＣコホートについての総カバレージに対する異なる歩行活動の全体的な割合を算出した。ＨＣコホートの１５．１％とは対照的に、ＰＤコホートにおいて全てのカバレージスパンに対する９．７％の歩行スパンのメジアンが検出された。ＨＣコホートはＰＤコホートより有意に高い対象当たりの歩行活動レベルを有し、マン・ホイットニー検定のＰ値は２．４３Ｅ－８であった。
Ｃ．座位から立位への切換えおよび立位から座位への切換えの回数の比較
ＰＤの機能的影響の１つの発現は、座位から立位へおよび立位から座位への切換え（ｓｉｔ－ｔｏ－ｓｔａｎｄおよびｓｔａｎｄ－ｔｏ－ｓｉｔ）（ＳＴＳ）事象にあることが観察されている（A. Zijlstra, et al., J. NeuroEngineering and Rehabilitation 2012, 9:75］。活動プロファイルから、カバレージ正規化ＳＴＳ事象を各対象について算出した。１．４４のＰＤ患者の１時間当たりのＳＴＳのメジアン回数が観察され、これはＨＣ対象の１．７４より有意に低かった。２群間のマン・ホイットニー検定のＰ値は１．６０Ｅ－８であった。
４．結論
この研究からの結果は、スマートフォンベースの受動的モニタリングを使用して早期ステージＰＤ患者における歩行および可動性を測定することが実行可能であることを示す。受動的モニタリングの間に収集されるセンサーデータは、患者の日常の挙動および機能に対する以前にはアクセス不可能であった、生態学的に妥当な洞察を提供する。ＰＤ患者と健常対照（ＨＣ）との間で有意差が観察された。

Claims (107)

  1. シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病のリスクがある対象の治療または予防の実行の方法であって、対象に３０００～５０００ｍｇの用量のアルファ－シヌクレインに対する抗体を３～５週の間隔で静脈内投与すること、または対象に実質的に同じ曲線下面積で抗体を送達する別のレジメンを投与することを含む、方法。
  2. 用量が３５００～４５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  3. シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病のリスクがある複数の対象に投与され、対象が１つまたは２つの固定用量を受ける、請求項１に記載の方法。
  4. ６５ｋｇ未満の体重を有する対象が３５００ｍｇの用量の抗体を受け、６５ｋｇ以上の体重を有する対象が４５００ｍｇの用量を受ける、請求項３に記載の方法。
  5. 用量が４５～７５ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
  6. 用量が５０～７０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
  7. 間隔が２８日である、請求項１に記載の方法。
  8. 対象が少なくとも６用量の抗体を３～５週の間隔で受ける、請求項１に記載の方法。
  9. 対象が少なくとも１２用量の抗体を３～５週の間隔で受ける、請求項１に記載の方法。
  10. 対象が少なくとも１８用量の抗体を３～５週の間隔で受ける、請求項１に記載の方法。
  11. 間隔が４週である、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 対象が少なくとも５２週間４週毎に抗体を受ける、請求項１に記載の方法。
  13. 運動の変化、認知障害、自律機能障害、胃腸機能障害、幻視または心理学的症状について対象をモニターすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  14. モニターすることが、
    （ａ）シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病を有することが疑われる対象の運動障害に関するモバイルデバイスの内部および／または外部のセンサーから取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを対象に提供し、その後に対象が、運動障害がある場合に運動障害を明らかにするために一連の運動を行い、デバイスの内部または外部のセンサーが運動に関するデータを取得すること、
    （ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること、ならびに
    （ｃ）対象から取得されたデータを対照データと比較して、対象における運動障害の存在または程度をアセスメントすること
    を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. モバイルデバイスが、対象の上肢および下肢に取り付けられた少なくとも２つの外部のセンサーからのデータを受信および送信するようにプログラムされている、請求項１４に記載の方法。
  16. モバイルデバイスが、対象の上肢および下肢上のセンサーからのデータを取得する、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. モバイルデバイスが、対象により携帯され、かつ内部のセンサーからのデータを取得する、請求項１４または１５に記載の方法。
  18. 一連の運動が、デバイスのタッピング、着座および起立を含む、請求項１４または１５に記載の方法。
  19. モニターすることが、抗体を投与することに応答した運動障害の低減または認知障害の低減を指し示す、請求項１３から１８に記載の方法。
  20. 抗体が、アルファシヌクレインの残基１１５～１３０内に結合する、請求項１に記載の方法。
  21. 抗体が、アルファシヌクレインの残基１１８～１２６内に結合する、請求項１に記載の方法。
  22. 抗体が、アルファシヌクレインの残基１１７～１２３内に結合する、請求項１に記載の方法。
  23. 抗体がＮＩ－２０２．２１Ｄ１１である、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
  24. 抗体が、それぞれ配列番号１３９～１４１に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１４３～１４５に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
  25. 抗体が、配列番号１３８に指定される重鎖可変領域および配列番号１４２に指定される軽鎖可変領域を含む、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
  26. 抗体が、配列番号５の３つの軽鎖Ｋａｂａｔ ＣＤＲおよび配列番号１０の３つの重鎖Ｋａｂａｔ ＣＤＲを含む、請求項１に記載の方法。
  27. 抗体が、配列番号８～１１のいずれかの重鎖可変領域および配列番号３～５のいずれかの軽鎖可変領域を含み、好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１０の重鎖可変領域であり、軽鎖可変領域が配列番号５の軽鎖可変領域である、請求項１に記載の方法。
  28. 抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイプの抗体である、請求項１から２７のいずれかに記載の方法。
  29. 抗体が、配列番号３５のＣ末端リジンが存在しなくてもよい配列番号３５の重鎖定常領域および配列番号３０の軽鎖定常領域を含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 抗体が、配列番号３５のＣ末端リジンが存在しなくてもよい配列番号３５の重鎖定常領域および配列番号１３の軽鎖定常領域を含む、請求項２８に記載の方法。
  31. 抗体が９Ｅ４である、請求項１から２１のいずれかに記載の方法。
  32. 抗体が、それぞれ配列番号１４６～１４８に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１４９～１５１に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１から２１のいずれかに記載の方法。
  33. 抗体が、配列番号３７に指定される重鎖および配列番号３２に指定される軽鎖を含み、配列番号３７のＣ末端リジンが存在しなくてもよい、請求項１から２１のいずれかに記載の方法。
  34. 抗体が、アルファ－シヌクレインの残基１～２０内に結合する、請求項１に記載の方法。
  35. 抗体が、アルファ－シヌクレインの残基４～１５内に結合する、請求項３４に記載の方法。
  36. 抗体がＮＩ－２０２．１２Ｆ４である、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
  37. 抗体が、それぞれ配列番号１３１～１３３に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１３５～１３７に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
  38. 抗体が、配列番号１３０に指定される重鎖可変領域および配列番号１３４に指定される軽鎖可変領域を含む、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
  39. 対象が６５ｋｇ未満の体重を有し、３５００ｍｇの用量の抗体を４週毎に投与される、請求項１から３８のいずれかに記載の方法。
  40. ３０００～５０００ｍｇの範囲内の抗体を投与する前に、２０００ｍｇの負荷用量の抗体を投与し、３５００ｍｇの用量に到達するまで、２０００ｍｇ以上であるが３５００ｍｇ未満である１つまたは複数のその後の用量で漸増滴定を行ってもよく、全ての用量が、３～５週の間隔により分離されている、請求項１から３９のいずれかに記載の方法。
  41. ３５００ｍｇの用量が、２０００ｍｇの用量の後の次の間隔において投与される、請求項４０に記載の方法。
  42. 用量が、３５００ｍｇの用量の投与の前に複数の間隔にわたり徐々に増加される、請求項４０に記載の方法。
  43. 対象が、６５ｋｇより重い体重を有し、４５００ｍｇの用量の抗体を４週毎に投与される、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
  44. 抗体を４５００ｍｇで投与する前に、２０００ｍｇの負荷用量の抗体を投与し、４５００ｍｇの用量に到達するまで、２０００ｍｇ以上であるが４５００ｍｇ未満である１つまたは複数のその後の用量を用いる漸増滴定を行ってもよく、全ての用量が、３～５日の間隔により分離されている、請求項１から３８のいずれかに記載の方法。
  45. ４５００ｍｇの用量が、２０００ｍｇの用量の後の次の間隔において投与される、請求項４４に記載の方法。
  46. 用量が、４５００ｍｇの用量の投与の前に複数の間隔にわたり徐々に増加される、請求項４４に記載の方法。
  47. 運動の変化、認知障害、自律機能障害、胃腸機能障害、幻視または心理学的症状について対象をモニターすることをさらに含む、請求項４４から４６のいずれかに記載の方法。
  48. モニターすることが、
    （ａ）シヌクレイン病を有するかまたはシヌクレイン病を有することが疑われる対象の運動障害に関するモバイルデバイスの内部および／または外部のセンサーから取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを対象に提供し、その後に対象が、運動障害がある場合に運動障害を明らかにするために一連の運動を行い、デバイスの内部または外部のセンサーが運動に関するデータを取得すること、
    （ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること、ならびに
    （ｃ）対象から取得されたデータを対照データと比較して、対象における運動障害の存在または程度をアセスメントすること
    を含む、請求項４７に記載の方法。
  49. モバイルデバイスが、対象の上肢および下肢に取り付けられた少なくとも２つの外部のセンサーからのデータを受信および送信するようにプログラムされている、請求項４８に記載の方法。
  50. モバイルデバイスが、対象の上肢および下肢上のセンサーからのデータを取得する、請求項４８または４９に記載の方法。
  51. モバイルデバイスが、対象により携帯され、内部のセンサーからのデータを取得する、請求項４８または４９に記載の方法。
  52. 一連の運動が、デバイスのタッピング、着座および起立を含む、請求項４８または４９に記載の方法。
  53. モニターすることが、抗体を投与することに応答した運動障害の低減または認知障害の低減を指し示す、請求項４７から５２のいずれかに記載の方法。
  54. シヌクレイン病がパーキンソン病である、請求項１から５３のいずれかに記載の方法。
  55. シヌクレイン病が、レビー小体を伴う認知症である、請求項１から５３のいずれかに記載の方法。
  56. シヌクレイン病が複数系萎縮である、請求項１から５３のいずれかに記載の方法。
  57. シヌクレイン病が進行性核上性麻痺である、請求項１から５３のいずれかに記載の方法。
  58. シヌクレイン病がＲＥＭ睡眠行動障害である、請求項１から５３のいずれかに記載の方法。
  59. シヌクレイン病が、扁桃体のレビー小体を伴うアルツハイマー病である、請求項１から５３のいずれかに記載の方法。
  60. 対象が前記疾患を有する、請求項１から５９のいずれかに記載の方法。
  61. 対象が、抗体と併用されるパーキンソン病用の症候性治療を受けていない、請求項１から６０のいずれかに記載の方法。
  62. 抗体が、レボドパと併用して投与される、請求項１から６０のいずれかに記載の方法。
  63. レビー小体病を有する対象の治療または予防の実行の方法であって、対象に１３００～１７００ｍｇの用量のアルファ－シヌクレインに対する抗体を３～５週の間隔で静脈内投与すること、または対象に実質的に同じ曲線下面積で抗体を送達する別のレジメンを投与することを含む、方法。
  64. 用量が１５００ｍｇである、請求項６３に記載の方法。
  65. レビー小体病を有する複数の対象に投与され、対象が１つまたは２つの固定用量を受ける、請求項６３に記載の方法。
  66. 対象が１８～２５ｍｇ／ｋｇの用量を受ける、請求項６３に記載の方法。
  67. 対象が２０ｍｇ／ｋｇの用量を受ける、請求項６６に記載の方法。
  68. 間隔が２８日である、請求項６３に記載の方法。
  69. 対象が少なくとも６用量の抗体を３～５週の間隔で受ける、請求項６３に記載の方法。
  70. 対象が少なくとも１２用量の抗体を３～５週の間隔で受ける、請求項６３に記載の方法。
  71. 対象が少なくとも１８用量の抗体を３～５週の間隔で受ける、請求項６３に記載の方法。
  72. 間隔が４週である、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の方法。
  73. 対象が少なくとも５２週間４週毎に抗体を受ける、請求項６３に記載の方法。
  74. 運動の変化、認知障害、自律機能障害、胃腸機能障害、幻視または心理学的症状について対象をモニターすることをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
  75. モニターすることが、
    （ａ）レビー小体病を有するかまたはレビー小体病を有することが疑われる対象の運動障害に関するモバイルデバイスの内部および／または外部のセンサーから取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを対象に提供し、その後に対象が、運動障害がある場合に運動障害を明らかにするために一連の運動を行い、デバイスの内部または外部のセンサーが運動に関するデータを取得すること、
    （ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること、ならびに
    （ｃ）対象から取得されたデータを対照データと比較して、対象における運動障害の存在または程度をアセスメントすること
    を含む、請求項７４に記載の方法。
  76. モバイルデバイスが、対象の上肢および下肢に取り付けられた少なくとも２つの外部のセンサーからのデータを受信および送信するようにプログラムされている、請求項７５に記載の方法。
  77. モバイルデバイスが、対象の上肢および下肢上のセンサーからのデータを取得する、請求項７５または７６に記載の方法。
  78. モバイルデバイスが、対象により携帯され、内部のセンサーからのデータを取得する、請求項７５または７６に記載の方法。
  79. 一連の運動が、デバイスのタッピング、着座および起立を含む、請求項７５または７６に記載の方法。
  80. モニターすることが、抗体を投与することに応答した運動障害の低減または認知障害の低減を指し示す、請求項７４から７９のいずれかに記載の方法。
  81. 抗体が、アルファシヌクレインの残基１１５～１３０内に結合する、請求項６３に記載の方法。
  82. 抗体が、アルファシヌクレインの残基１１８～１２６内に結合する、請求項６３に記載の方法。
  83. 抗体が、アルファシヌクレインの残基１１７～１２３内に結合する、請求項６３に記載の方法。
  84. 抗体がＮＩ－２０２．２１Ｄ１１である、請求項６３から８０のいずれかに記載の方法。
  85. 抗体が、それぞれ配列番号１３９～１４１に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１４３～１４５に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項６３から８０のいずれかに記載の方法。
  86. 抗体が、配列番号１３８に指定される重鎖可変領域および配列番号１４２に指定される軽鎖可変領域を含む、請求項６３から８０のいずれかに記載の方法。
  87. 抗体が、配列番号５の３つの軽鎖Ｋａｂａｔ ＣＤＲおよび配列番号１０の３つの重鎖Ｋａｂａｔ ＣＤＲを含む、請求項６３に記載の方法。
  88. 抗体が、配列番号８～１１のいずれかの重鎖可変領域および配列番号３～５のいずれかの軽鎖可変領域を含み、好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１０の重鎖可変領域であり、軽鎖可変領域が配列番号５の軽鎖可変領域である、請求項６３に記載の方法。
  89. 抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイプの抗体である、請求項６３から８８のいずれかに記載の方法。
  90. 抗体が、Ｃ末端リジンが存在しなくてもよい配列番号３５の重鎖定常領域、および、配列番号３０の軽鎖定常領域を含む、請求項８９に記載の方法。
  91. 抗体が、Ｃ末端リジンが存在しなくてもよい配列番号３５の重鎖定常領域、および、配列番号１３の軽鎖定常領域を含む、請求項８９に記載の方法。
  92. 抗体が、それぞれ配列番号１４６～１４８に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１４９～１５１に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項６３から８２のいずれかに記載の方法。
  93. 抗体が、配列番号３７に指定される重鎖および配列番号３２に指定される軽鎖を含み、配列番号３７のＣ末端リジンが存在しなくてもよい、請求項６３から８２のいずれかに記載の方法。
  94. 抗体が、アルファ－シヌクレインの残基１～２０内に結合する、請求項６３に記載の方法。
  95. 抗体が、アルファ－シヌクレインの残基４～１５内に結合する、請求項９４に記載の方法。
  96. 抗体がＮＩ－２０２．１２Ｆ４である、請求項６３から８０のいずれかに記載の方法。
  97. 抗体が、それぞれ配列番号１３１～１３３に指定される３つの重鎖ＣＤＲおよびそれぞれ配列番号１３５～１３７に指定される３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項６３から８０のいずれかに記載の方法。
  98. 抗体が、配列番号１３０に指定される重鎖可変領域および配列番号１３４に指定される軽鎖可変領域を含む、請求項６３から８０のいずれかに記載の方法。
  99. シヌクレイン病がパーキンソン病である、請求項６３から９８のいずれかに記載の方法。
  100. シヌクレイン病が、レビー小体を伴う認知症である、請求項６３から９８のいずれかに記載の方法。
  101. シヌクレイン病が複数系萎縮である、請求項６３から９８のいずれかに記載の方法。
  102. シヌクレイン病が進行性核上性麻痺である、請求項６３から９８のいずれかに記載の方法。
  103. シヌクレイン病がＲＥＭ睡眠行動障害である、請求項６３から９８のいずれかに記載の方法。
  104. シヌクレイン病が、扁桃体のレビー小体を伴うアルツハイマー病である、請求項６３から９８のいずれかに記載の方法。
  105. 対象が前記疾患を有する、請求項６３から１０４のいずれかに記載の方法。
  106. 対象が、抗体と併用されるパーキンソン病用の症候性治療を受けていない、請求項６３から１０５のいずれかに記載の方法。
  107. 抗体が、レボドパと併用して投与される、請求項６３から１０５のいずれかに記載の方法。
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