JP2023011558A - 注意欠陥障害及び22q症候群の治療のための非選択的代謝型グルタメート受容体アクチベーター - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年9月8日に各々出願した米国特許仮出願第62/215628号、同第62/215633号、同第62/215636号及び同第62/215673号という4米国特許仮出願の優先権を主張するものであり、前記米国特許仮出願の各々は、その全内容が本明細書に参照により援用される。
この小節に含まれている定義に加えて、用語のさらなる定義が本文書全体に渡って散在する。
「注意欠陥多動性障害」又はADHDという用語は、少なくとも一部は不注意、多動性及び衝動性を特徴とし得る不均一な障害を指す。ADHDの症状としては、集中力を保つこと及び注意を払うことが困難、行動制御困難及び多動性が挙げられる。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第5版(DSM-5)によれば、医師は、対象が、該対象の機能又は発達を妨げる不注意又は多動性-衝動性の持続的パターンを示す場合、ADHDの診断を下すことができる。ADHDは、集団の少なくとも5%に起こり得るものであり、成人対象にも小児対象にも診断され得る。
「22q症候群」又は「22q11症候群」又は「22q11.2症候群」という用語は、RANBP1 mGluRネットワーク遺伝子座位を含む22番染色体のq11.2領域のCNVがゲノムにある対象を指すために、本明細書では同義で使用される。RANBP1は、mGluR3と相互作用するタンパク質をコードする。「22q欠失症候群」又は「22qDS」又は「22q11.2DS」を有する対象は、その染色体領域に欠失があり、その一方で「22q重複症候群」又は「22qDupS」又は「22q11.2DupS」を有する対象は、その領域に重複がある。
本明細書における一部の実施態様では、ADHD患者は、Tier1、2及び/又は3 mGluRネットワーク遺伝子うちの一又は複数、例えばそのような遺伝子の単一の遺伝子又はパネル、の遺伝子変化について、治療前に評価され得る。一部の実施態様では、遺伝子変化は、遺伝子の一方若しくは両方のコピーの重複若しくは他の多重重複又は遺伝子の一方若しくは両方のコピーの欠失の結果として生じる、コピー数多様性(CNV)である。CNV欠失又は重複は、結果として生じる遺伝子産物であって、CNVの中に含まれている遺伝子産物の発現を、この遺伝子のコピー数の変化のため、変化させることができ、したがって、疾患表現型の一因になることがある。しかし、CNV欠失又は重複はまた、いずれの組織における遺伝子産物の相対発現にも影響を与えることがない(Henrichsen CNら(2009)Human Molecular Genetics, 2009, Vol. 18(1):R1-R8を参照されたい)。CNV欠失又は重複は、CNVの付近に位置する遺伝子の発現にも影響を与えることがあり、したがって、実際のCNVの外部の遺伝子の発現にも影響を与えることがある。CNVは、転写物構造の摂動により遺伝発現に影響することもあり得る。例えば、重複CNVは、コピー数の増加をもたらすこともあるが、正常な転写に干渉するため、実際には遺伝子産物の減少をもたらすことがある。
血液、尿、血清、胃洗浄液、中枢神経系液、任意の細胞型(例えば、脳細胞、白血球、単核細胞)又は体組織を含むがこれらに限定されない、任意の生物学的試料を使用して、mGluRネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。DNAを抽出することができる任意の生物学的供給源を使用して、mGluRネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。試料は、新たに採取したてのものであってもよく、又は任意の使用/目的のために以前に採取され、遺伝子変化について検査するときまで保存されたものであってもよい。異なる目的で以前に精製されたDNAも使用することができる。
患者が、mGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、CNVを有するかどうかの判定は、Illumina又はAffymetrixから市販されているもの等のSNV/SNPジェノタイピングアレイを使用して、SNV/SNPジェノタイピングにより行うことができる。「一塩基多様性(SNV)」は、本明細書では同義で「一塩基多型(SNP)」とも称され、DNA中の単一塩基がその位置の通常の塩基と異なる変化を指す。ヒトゲノムの何百万ものSNVの目録が作成されている。一部のSNVは、ゲノムの通常の変異であるが、他のものは、疾患に関連している。特定のSNVは、病状又は易罹患性に関連し得るが、SNVの配列決定情報を使用して個体の特有の遺伝子構造を決定する、高密度SNVジェノタイピングに取り組むこともでる。
比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)は、CNV等の遺伝子変化を評価するために使用することができる別の方法である。CGHは、競合的蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)を使用して参照試料との比較でCNV等の遺伝子変化を分析する分子細胞遺伝学的方法である。患者及び参照供給源からDNAを単離し、DNAの変性後に蛍光分子(すなわち、フルオロフォア)で独立して標識する。得られた試料へのフルオロフォアのハイブリダイゼーションを各染色体の長さに沿って比較して、2供給源間の染色体の差を同定する。色の不一致は、検査試料の特異的領域内の物質の獲得又は喪失を示し、色の一致は、特定の領域における検査試料と参照試料間のコピー数等の遺伝子変化に差がないことを示す。ある特定の実施態様では、フルオロフォアは、天然に存在しない。
全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、又は標的配列決定を使用して、CNV等の遺伝子変化を分析することもできる。全ゲノム配列決定(完全長ゲノム配列決定、完全ゲノム配列決定、又はゲノム全体配列決定としても公知)は、タンパク質をコードする又はコードしない遺伝子を含む、種の完全長ゲノムの配列決定を含む。対照的に、全エクソーム配列決定は、ゲノム内のタンパク質コード遺伝子(ゲノムのおおよそ1%)のみの配列決定である。標的配列決定は、ゲノムの選択された部分のみの配列決定を含む。
ゲノムマッピング技術を使用する、BioNano又はOpGenからのもの等の、知的財産権を有する方法を使用して、CNV等の遺伝子変化を評価することもできる。
一部の実施態様では、ADHDを有する対象は、非選択的mGluRアクチベーターで治療される。他の実施態様では、22q欠失及び/又は重複症候群を有する対象は、非選択的mGluRアクチベーターで治療される。さらに他の実施態様では、ADHD並びに22q欠失及び/又は重複症候群を有する対象は、非選択的mGluRアクチベーターで治療される。「対象」及び「患者」という用語は、ヒトを指すために同義で使用される。「小児対象」又は「小児患者」という用語は、18歳未満のヒトを指すために同義で使用される。一部の実施態様では、対象は、6から17歳の間、例えば、12から17歳の間、又は6から12歳の間であり得る。「成人対象」又は「成人患者」という用語は、少なくとも18歳のヒトを指す。「青年」対象は、例えば、12から18歳の間、例えば、12-17、13-17、又は13-18歳の間であり得る。
一部の実施態様では、ファソラセタムをファソラセタム一水和物(NFC-1)として投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムを口経由で(すなわち、経口)投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムをカプセル、錠剤、カプレット、経口液剤、及び経口懸濁液として投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムカプセル又は錠剤等は、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、600mg若しくは800mgのファソラセタム、又は前記数値のうちの2値により制約される任意の範囲のファソラセタムを含有し得る。
一部の実施態様では、mGluRネットワークタンパク質の非選択的アクチベーター、例えば、ファソラセタムは、ADHD並びに22q欠失及び/又は重複症候群の治療用の他の薬剤と組み合わせて使用される。一部の実施態様では、それは、現行のADHD薬、例えば、神経刺激及び/又は非刺激薬と組み合わせて使用される。ADHDの治療に使用される「刺激薬(stimulant)/神経刺激薬(stimulant drug)」は、脳内のドーパミン又は他の神経伝達物質のレベルを増加させる薬物である。それらは、短時間放出から持続放出まで様々な放出形態で利用可能である。刺激薬は、注意持続時間及び焦点化を改善する傾向があり、衝動的行動を調節する傾向がある。現在使用されている刺激薬としては、メチルフェニデート(例えば、Concerta(登録商標)、Ritalin(登録商標)、Daytrana(登録商標)パッチ、Methylin(登録商標)、Metadate(登録商標))、デクスメチルフェニデート(例えば、Focalin(登録商標))、並びにアンフェタミン、例えば、Adderall XR(登録商標)(アンフェタミン混合塩)、Dexedrine(登録商標)(デキストロアンフェタミン)、及びVyvanse(登録商標)(リスデキサンフェタミンメシル酸塩)が挙げられる。
多数の異なる効果指標及び評価尺度が、臨床試験において例えばADHD治療の有効性を判定するのに妥当であることが確認されている。これらは、注意の評価基準、作業の評価基準、及び患者の重症度又は改善の全般的評価基準を含み得る。小児患者におけるADHD臨床試験に現在使用されている評価尺度としては、ADHD評価尺度IV、ヴァンダービルト問診票、アクティグラフィー、Quotient ADHD試験尺度、及びPERMP-Math試験尺度が挙げられる。臨床全般印象重症度/改善(CGI-S及びCGI-I)スコアも、臨床医がADHD患者の治療の通常の臨床診療において行う全般的な健康状態の判断によく対応するので、副次的な有効性測定法として使用される頻度が高い。
一部の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法及び治療において使用することができる製造品を含む。一実施態様では、製造物は、図1-3に収載されているmGluRネットワーク遺伝子(すなわち、Tier1-3)の一部又は全ての遺伝子変化の検出に使用するための固体支持体又はマイクロアレイである。一部の実施態様では、複数のTierに含まれる遺伝子が同じ固体支持体又はマイクロアレイ内で評価される。一部の実施態様では、ある特定のmGluRネットワーク遺伝子は除外される。一部の実施態様では、GRM遺伝子が除外される。
mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化も有する、以前にADHDと診断された年齢が12歳から17歳の間の青年対象において、非盲検第Ib相臨床試験を開始して、NFC-1(ファソラセタム一水和物)の安全性、薬物動態及び有効性を調査した。
表2(a)、(b)、(c):全対象についての、遺伝子tierごとの、及びtier群ごとの、予備研究登録ベースラインでのCGI-Iと比較した第5週目のCGI-I
1.小さな問題に過剰に反応する;
6.新たな状況に動揺する;
7.急に激怒する;
12.計画の変更により動揺する;
13.先生/クラスが変わることで不安になる;
20.涙もろい;
23.いつものやり方、食物、計画が変わることに抵抗感がある;
25.殆ど理由なしに感情が爆発する;
26.頻繁に気分が変わる;
30.新たな状況に慣れるのが苦手;
45.状況に対して他の児童より強く反応する;
50.気分が状況による影響を受けやすい;
62.怒り及び涙ながらの感情の爆発が激しいが、突然に終わる;
64.小さな出来事が大きな反応を誘発する;及び
70.非常に容易に動揺する。
NFC-1の安全性及び有効性をプラセボのものと比較するために、12-17歳のADHD対象の無作為化、二重盲検、プラセボコントロール、並行群間比較第2相研究を行う。計画通りに研究を完了する80の対象を得るために、おおよそ90の男性及び女性対象にNFC-1又はプラセボでの無作為化治療を施すことになる。対象は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第5版(DSM-5)及びベースラインでの注意欠陥多動性障害評価尺度バージョン5(ADHD RS-5)>28によって定義されるADHDを有し、従来のADHD治療を受けていることもあり、又は受けていないこともある。約45の対象が各治療群に居ることになる。
NFC-1の1日2回経口用量の安全性及び耐容性を評価するために、神経精神疾患:ADHD及び/又は自閉症スペクトラム障害(ASD)と合併した、22q11.2欠失症候群(22q11.2DS)を有する12-17歳の対象において、12週間の第I相治験を行うことになる。12-17歳の対象において、5週間の非盲検用量最適化後に7週間の二重盲検、プラセボコントロール、無作為化治療中止評価を行うことになる。約40の対象を参加させ、用量を最適化し、5週間にわたってNFC-1で維持することになる。
精神鑑定の記録を有するChildren’s Hospital of PhiladelphiaのCenter for Applied Genomicsのバイオレポジトリーからの合計3445のバイオレポジトリー試料を、Tier1又は2 mGluRネットワーク遺伝子の一又は複数のCNVを有する試料の数を決定するために研究した。遺伝子型検査者/分析者は、CNV分析を行ったが、対象の精神科診断を知らなかった。この研究の目的は、付随する精神鑑定データからADHDを有することが以前に確証されたCNV陽性試料の数を分析することにより、mGluRネットワーク遺伝子のCNVの予測値を推定することであった。3445試料のうち155、又は約4.5%は、Tier1若しくはTier2 mGluRネットワーク遺伝子の少なくとも1のCNVを有することが確証された。Tier1又は2 mGluRネットワーク遺伝子のCNVを有した155のうち138は、ADHDを有することが以前に確証されたものであったが、残りについてはそのような記録がなかった。加えて、138のADHD対象の約60%は、併存不安症状も有した。
年齢が6-17歳である合計1,000のADHD患者を治験に登録させて、Tier1又は2 mGluRネットワーク遺伝子のCNVに関連し得る表現型を考察した。研究実施施設がDNA試料用の唾液を採取した。次いで、各DNA試料をDNA抽出、遺伝子配列決定、及びDNAのバイオバンキングに付した。
ADHDであることが判明している2707の小児対象(平均年齢が10-10.5歳)からの試料の遺伝子型を、550/610 Illuminaチップを用いて同定して、それらがTier1又はTier2遺伝子の一又は複数のCNVを有するかどうかを判定した。2707の対象は、アフリカ系アメリカ人又は白人(それぞれ、1063及び1483)の759の女性及び1778の男性を含んだ。2707の対象のうちの430(16.9%)は、mGluR Tier1又はTier2遺伝子の、少なくとも1のCNVを有した。
Claims (79)
- 対象における注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの治療有効量を対象に投与することによってADHDを治療することを含む方法。
- 対象におけるADHDを治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの治療有効量を、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化を有する対象に投与することによってADHDを治療することを含む方法。
- 対象におけるADHDを治療する方法であって、
非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターを、ADHDを有する対象に、少なくとも1臨床試験の対象の大部分において少なくとも4週間の治療後に1若しくは2の臨床的総合印象-改善(CGI-I)スコア及び/又は少なくとも4週間の治療後にADHD評価尺度スコアの少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%若しくは少なくとも40%の改善をもたらすのに有効な量で、投与すること
を含む方法。 - 前記対象が、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化、例えば、点突然変異、挿入、欠失、又はコピー数多様性(CNV)を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1の遺伝子変化が、CNVである、請求項4に記載の方法。
- 前記CNVが、欠失又は重複である、請求項5に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも2のmGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する、請求項2、4、5又は6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、小児又は青年対象、例えば、年齢が、5歳から17歳の間、8歳から17歳の間、5歳から12歳の間、5歳から8歳の間、8歳から12歳の間又は12歳から17歳の間の対象である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が成人である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非選択的mGluRアクチベーターが、ファソラセタム、例えば、ファソラセタム一水和物である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ファソラセタムが、50-400mg、例えば、100-400mg、又は100-200mg、又は200-400mg、又は100mg、又は200mg、又は300mg、又は400mgの用量で投与され、前記用量が1日1回、2回又は3回投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記ファソラセタムが、1日2回100mg、200mg、300mg又は400mg、例えば、1日2回100-200mg、又は1日2回200-400mgの用量で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記アクチベーターが、刺激薬、例えば、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、若しくはリスデキサンフェタミンと組み合わせて、及び/又は非刺激薬、例えば、アトモキセチン、クロニジン、若しくはグアンファシンと組み合わせて、及び/又は抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ミルタザピン、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて、及び/又は抗不安薬、例えば、バルビツレート類、プレガバリン、若しくはベンゾジアゼピン類(クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミダゾラムを含む)と組み合わせて、及び/又は抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール若しくはリスペリドンと組み合わせて、及び/又はベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、若しくはチモロールと組み合わせて投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アクチベーターが、非薬物療法、例えば、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、及び/又は脳深部刺激と組み合わせて投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ADHDに加えて、反抗挑戦性障害(ODD)、22q欠失/重複症候群、不安障害、気分障害、恐怖症、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害(OCD)、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも1を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、反抗挑戦性障害(ODD)、22q欠失/重複症候群、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害(OCD)、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも1を有さない、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ODD、22q欠失/重複症候群、不安障害、気分障害、恐怖症、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害(OCD)、自傷性皮膚症、発達障害、及び運動障害のいずれも有さない、請求項16に記載の方法。
- 前記対象が、ODDを有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるODDを、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、並びに/又は執念深さの症状を低減させることにより治療する、請求項18に記載の方法。
- 前記遺伝子変化が、前記対象から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること及び前記核酸を少なくとも1のmGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化について分析することを含む遺伝子検査を含むプロセスにより検出され、前記遺伝子検査の結果をアクチベーターの初回投与の前に得ることを含む、請求項2又は4から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子検査が、前記核酸を少なくとも5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、又は全てのTier1 mGluRネットワーク遺伝子のCNV又はSNVについて分析することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記遺伝子検査が、前記核酸を少なくとも5、10、20、30、50、100、150、175、又は全てのTier2 mGluRネットワーク遺伝子のCNV又はSNVについて分析することを含む、請求項20又は請求項21に記載の方法。
- 前記遺伝子検査が、前記核酸を少なくとも5、10、20、50、100、200 300、400、500、又は全てのTier3 mGluRネットワーク遺伝子のCNV又はSNVについて分析することを含む、請求項20、21又は22に記載の方法。
- 前記遺伝子検査が、GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7又はGRM8のうちの一又は複数のCNV及びSNVを評価しない、請求項20から23のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療する方法であって、ファソラセタムを50-400mg、例えば、100-400mg、又は100-200mg、又は200-400mg、又は100mg、又は200mg、又は300mg、又は400mgの用量で投与することを含み、前記用量は、1日1回、2回又は3回、前記対象に投与され、それによってADHDを治療することを含む方法。
- 前記ファソラセタムが、1日2回100mg、200mg、300mg又は400mg、例えば、1日2回100-200mgの用量で投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記ADHD対象が、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化、例えば、点突然変異、挿入、欠失、又はコピー数多様性(CNV)を有する、請求項25又は26に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子変化が、CNVである、請求項27に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも2のmGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する、請求項27又は28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、小児又は青年対象、例えば、年齢が、5歳から17歳の間、8歳から17歳の間、5歳から12歳の間、5歳から8歳の間、8歳から12歳の間、又は12歳から17歳の間の対象である、請求項25から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、成人対象である、請求項25から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ファソラセタムが、刺激薬、例えば、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、若しくはリスデキサンフェタミンと組み合わせて、及び/又は非刺激薬、例えば、アトモキセチン、クロニジン、若しくはグアンファシンと組み合わせて、及び/又は抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ミルタザピン、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて、及び/又は抗不安薬、例えば、バルビツレート類、プレガバリン、若しくはベンゾジアゼピン類(クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミタゾラムを含む)と組み合わせて、及び/又は抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール若しくはリスペリドンと組み合わせて、及び/又はベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、若しくはチモロールと組み合わせて投与される、請求項25から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ファソラセタムが、非薬物療法、例えば、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、及び/又は脳深部刺激と組み合わせて投与される、請求項25から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ADHDに加えて、反抗挑戦性障害(ODD)、22q欠失/重複症候群、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害(OCD)、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも1を有する、請求項25から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、反抗挑戦性障害(ODD)、22q欠失/重複症候群、不安障害、気分障害、恐怖症、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害(OCD)、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも1を有さない、請求項25から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ODD、22q欠失/重複症候群、不安障害、気分障害、恐怖症、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、強迫性障害(OCD)、自傷性皮膚症、発達障害、及び運動障害のいずれにも罹患していない、請求項35に記載の方法。
- 前記対象が、ODDを有する、請求項25から35のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるODDを、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、並びに/又は執念深さの症状を低減させることにより治療する、請求項37に記載の方法。
- 前記遺伝子変化が、前記対象から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び前記核酸を少なくとも1のmGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化について分析することを含む遺伝子検査を含むプロセスにより検出され、前記遺伝子検査の結果をアクチベーターの初回投与の前に得ることを含む、請求項25から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子検査が、前記核酸を少なくとも5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、又は全てのTier1 mGluRネットワーク遺伝子のCNV又はSNVについて分析することを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記遺伝子検査が、前記核酸を少なくとも5、10、20、30、50、100、150、175、又は全てのTier2 mGluRネットワーク遺伝子のCNV又はSNVについて分析することを含む、請求項39又は請求項40に記載の方法。
- 前記遺伝子検査が、前記核酸を少なくとも5、10、20、50、100、200 300、400、500、又は全てのTier3 mGluRネットワーク遺伝子のCNV又はSNVについて分析することを含む、請求項39から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子検査が、GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7又はGRM8のうちの一又は複数のCNVを評価しない、請求項39から42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、Tier1又はTier2 mGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、CNVを有するが、Tier3 mGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、CNVを有さない、請求項2、4から24、又は27から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象におけるADHDを治療することが、前記対象における少なくとも1のADHD症状、例えば、不注意、多動性又は衝動性を低減させることを含む、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記アクチベーターでの少なくとも1、2、3又は4週間の治療後に症状に関する以下の変化:
a.前記対象が怒り制御困難の症状を有し、該怒り制御症状が低減される;
b.前記対象が破壊行動の症状を有し、該破壊行動症状が低減される;
c.前記対象のCGI-Iが少なくとも1又は少なくとも2低下される;
d.1、2、3又は4週間の治療後の前記対象のCGI-Iスコアが1又は2である;
e.1、2、3又は4週間の治療後の前記対象のCGI-Sスコアが1である;
f.前記対象のADHD評価尺度スコアが、少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%又は少なくとも40%低下される;
g.前記対象が不注意の症状を有し、該不注意症状が低減される;
h.前記対象が多動性の症状を有し、該多動性症状が低減される;
i.前記対象が衝動性の症状を有し、該衝動性症状が低減される;
j.前記対象が、ODDの症状、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、及び/又は執念深さを有し、該ODD症状が低減される;
k.前記対象が素行障害の症状を有し、該素行障害症状が低減される;
l.前記対象が不安の症状を有し、該不安症状が低減される;
m.前記対象が、トゥレット症候群の症状を有し、該トゥレット症候群症状が低減される;
n.前記対象が自閉症の症状を有し、該自閉症症状が低減される;並びに
o.前記対象が運動障害の症状を有し、該運動障害症状が低減される
のうちの一又は複数を有する、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。 - 対象における22q欠失及び/又は重複症候群を治療する方法であって、22q欠失及び/又は重複症候群を有する対象に、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの有効量を投与することによって22q欠失及び/又は重複症候群を治療することを含む方法。
- 前記対象が、RANBP1の遺伝子変化、例えば、点突然変異、挿入、欠失、又はコピー数多様性(CNV)を有する、請求項47に記載の方法。
- 前記対象が、22q11.2における欠失又は重複を有する、請求項47又は48に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも1のmGluRネットワーク遺伝子、例えば、Tier1、Tier2又はTier3遺伝子の遺伝子変化を有する、請求項47、48又は49に記載の方法。
- 前記対象が、注意欠陥多動性障害(ADHD)を有する、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、小児又は青年対象、例えば、年齢が5歳から17歳の間、8歳から17歳の間、5歳から12歳の間、5歳から8歳の間、8歳から12歳の間、又は12歳から17歳の間の対象である、請求項47から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、成人対象である、請求項47から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非選択的mGluRアクチベーターが、ファソラセタム、例えば、ファソラセタム一水和物である、請求項47から53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ファソラセタムが、50-400mg、例えば、100-400mg、又は100-200mg、又は200-400mg、又は100mg、又は200mg、又は300mg、又は400mgの用量で投与され、前記用量が1日1回、2回又は3回投与される、請求項54に記載の方法。
- 前記ファソラセタムが、1日2回100mg、200mg、300mg又は400mg、例えば、1日2回100-200mgの用量で投与される、請求項54又は請求項55に記載の方法。
- 前記アクチベーターが、刺激薬、例えば、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、若しくはリスデキサンフェタミンと組み合わせて、及び/又は非刺激薬、例えば、アトモキセチン、クロニジン、若しくはグアンファシンと組み合わせて、及び/又は抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ミルタザピン、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて、及び/又は抗不安薬、例えば、バルビツレート類、プレガバリン、若しくはベンゾジアゼピン類(クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミダゾラムを含む)と組み合わせて、及び/又は抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール若しくはリスペリドンと組み合わせて、及び/又はベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、若しくはチモロールと組み合わせて投与される、請求項47から56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アクチベーターが、非薬物療法、例えば、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、及び/又は脳深部刺激と組み合わせて投与される、請求項47から57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、反抗挑戦性障害(ODD)、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害(OCD)、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも1を有する、請求項47から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、反抗挑戦性障害(ODD)、不安障害、素行障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害(OCD)、自傷性皮膚症、発達障害、又は運動障害のうちの少なくとも1を有さない、請求項47から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ADHDを有するが、ODD、素行障害、不安障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害(OCD)、又は運動障害のうちの少なくとも1を有さない、請求項60に記載の方法。
- 前記対象が、ODD、素行障害、不安障害、トゥレット症候群、自閉症、怒りの制御困難、破壊行動、気分障害、恐怖症、強迫性障害(OCD)、自傷性皮膚症、発達障害、及び運動障害のいずれも有さない、請求項60又は61に記載の方法。
- 前記対象が、ODDを有する、請求項47から62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象におけるODDを、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、並びに/又は執念深さの症状を低減させることにより治療する、請求項63に記載の方法。
- 22q欠失及び/又は重複症候群が、前記対象からの試料において22q11.2における欠失若しくは重複の有無並びに/又はRANBP1の遺伝子変化の有無を検出するための遺伝子検査を含むプロセスにより診断され、前記方法が、前記遺伝子検査の結果を前記アクチベーターの初回投与の前に得ることを含む、請求47から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アクチベーターが、少なくとも1臨床試験の対象の大部分において4週間の治療後に1若しくは2の臨床的総合印象-改善(CGI-I)スコア、及び/又は4週間の治療後にADHD評価尺度スコアの少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%若しくは少なくとも40%の改善をもたらすのに有効な量で投与される、請求項47から65のいずれか一項に記載の方法。
- 22Q欠失及び/又は重複症候群が、前記対象におけるADHDの少なくとも1の症状、例えば、衝動性、多動性又は不注意が改善された場合、治療されたと見なされる、請求項47から66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7又はGRM8のうちの一又は複数のCNV及びSNVを有さない、請求項1から67のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるADHDを治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの治療有効量を、ADHDと、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化とを有する対象に投与することによってADHDを治療することを含む方法。
- 対象におけるODDを治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの治療有効量を、ODDと、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化とを有する対象に投与することによってODDを治療することを含む方法。
- ADHD及びODDを有する対象を治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの治療有効量を、ADHDと、ODDと、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化とを有する対象に投与することによってADHD及びODDを治療することを含む方法。
- ADHD及び自閉症を有する対象を治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの治療有効量を、ADHDと、自閉症と、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化とを有する対象に投与することによってADHD及び自閉症を治療することを含む方法。
- ADHDと怒りの制御困難の症状とを有する対象を治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの治療有効量を、ADHDと、怒りの制御困難の症状と、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化とを有する対象に投与することによって、ADHDを治療し、怒りの制御困難の前記症状を緩和することを含む方法。
- ADHDと破壊行動の症状とを有する対象を治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの治療有効量を、ADHDと、破壊行動の症状と、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化とを有する対象に投与することによって、ADHDを治療し、破壊行動の前記症状を緩和することを含む方法。
- ADHDと運動障害の症状とを有する対象を治療する方法であって、非選択的代謝型グルタメート受容体(mGluR)アクチベーターの治療有効量を、ADHDと、運動障害の症状と、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化とを有する対象に投与することによって、ADHDを治療し、運動障害の症状を緩和することを含む方法。
- 前記非選択的mGluRアクチベーターが、ファソラセタム、例えば、ファソラセタム一水和物である、請求項69から75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ファソラセタムが、50-400mg、例えば、100-400mg、又は100-200mg、又は200-400mg、又は100mg、又は200mg、又は300mg、又は400mgの用量で投与され、前記用量が1日1回、2回又は3回投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記ファソラセタムが、1日2回100mg、200mg、300mg又は400mg、例えば、1日2回100-200mg、1日2回又は200-400mgの用量で投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記遺伝子変化が、コピー数多様性(CNV)である、請求項69から75のいずれか一項に記載の方法。
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