JP2022553864A - 放射方向に調整可能な皮下注射用のマルチカートリッジコンビナトリアル薬剤投与装置 - Google Patents
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Abstract
一態様では、複数の薬剤カートリッジから薬剤を投与するために薬剤投与装置が提供される。薬剤投与装置は、複数の薬剤カートリッジを収容するように構成された筒状のカセットと、可逆的に進行可能なプランジャと、カセットを漸次回転させて、複数の薬剤カートリッジを個々にプランジャと整列させるためのインデクサと、を含む。インデクサは、第1シャフトと、第2シャフトと、を含む。第1シャフト及び第2シャフトは、第2シャフトが第1シャフトに掛かっているときに、第1シャフトを第2シャフトに対して漸次回転させる協働部を有する。
Description
本発明の分野は、液体薬剤の皮下への投与である。特に、本発明は、決められた重量比の2つ以上の液体薬剤の組合せを皮下投与することに関する。
多くの薬剤は、様々な理由から非経口的に投与される必要がある。例えば、バイオテクノロジ由来の生物学的薬剤は、消化器系によって破壊されて効果を失うため、経口的に投与不可能な治療用タンパク質である。したがって、このような生物学的薬剤は、消化器系を迂回する投与経路を介して、最も一般的には静脈内及び皮下の経路を介して、一般的に投与される。
治療の有益な効果が2つ以上の薬剤の相乗的な併用によって達成され得ることは、医学、特に癌の治療における最近の進歩によって明らかにされている。
例えば、最近の臨床研究は、抗PD-1チェックポイント阻害薬とCTLA4チェックポイント阻害剤との併用がいくつかの種類の腫瘍において有益な相乗効果を有し得ることを明らかにしている。このことは、いずれか一方の薬剤のみの個別投与によって実現され得る臨床転帰よりも良い臨床転帰を導くことができる。このようなチェックポイント阻害薬は、多くの場合、バイオテクノロジ由来の免疫グロブリン型のモノクローナル抗体又はそのフラグメントである。いくつかの状況では、このような生物学的薬剤と、細胞障害性薬剤などの従来の化学療法剤とを併用することが有益であることもある。
薬剤の非経口的な同時投与には、いくつかの課題が示され、それらを克服するために様々なアプローチが用いられてきた。これらの課題は、薬物療法の複雑さの増大、投薬過誤のリスクの増大、及び患者への負担を含む。薬物療法の複雑さの増大は、薬剤の組合せ方法及び投与方法に依存して、いくつかの方法で現れ得る。例えば、治療用の生物学的薬剤を組み合わせる方法の1つは、溶媒中において、決められた比率の組合せへと共製剤(co-formulation)することである。このことは、組み合わされた薬剤の有効性及び品質を医薬品のサプライチェーンを通じて維持するために、安定した製剤(formulation)をより確実に行う必要があるため、製剤の複雑さを生じる。当業者は、このような薬剤の製剤が一般的に、例えば、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤(tonicity modifiers)、安定化剤などのいくつかの賦形剤を含むことを理解するであろう。組合せ内の薬剤の数が増えるにつれて、製剤の複雑さも増大する。製剤の課題に関連するものには、混合物中の各薬剤の品質、有効性、及び力価(strength)を評価するためのアッセイなどの、複雑な製剤のための分析方法の開発に関する課題がある。決められた比率の組合せの更なる制限は、投与される薬剤の比率の柔軟性が失われることにある。
製剤及び分析の複雑さは、例えば調剤薬局において、治療現場(the point of care)の近くで単剤製剤から薬剤を調合することによって回避され、投薬の柔軟性が維持され得る。この場合、薬剤師又は薬剤技師は、調剤フードの下で無菌操作によって異なる薬剤を混合するためのプロトコルに従う。最も一般的に、この方法は、原理的には連続した皮下注射のためのバイアルに対する混合に適用可能であるが、現在は静脈内輸液バッグ内の薬剤の混合に適用されている。この方法により製剤及び分析の複雑さが回避される一方で、その複雑さは、薬局に移る。この方法が静脈内注入を準備するのに使用される場合、当該方法は、投与を行う病院に通う患者の治療現場の近くでしか行うことができない。この方法によって提供される、投与量及び投与比率の柔軟性という利点は、例えば、誤った薬剤の使用又は誤った比率での薬剤の混合による、薬局における投薬過誤の付随リスクを生じる。よく組織化された薬局で使用される確認及び管理は、このような投薬過誤を防止するために設計されている。しかし、このリスクは、その実践が治療現場に近い病院内などの薬局に限られることの別の理由を与えている。薬局での調剤に伴う最後のリスクは、針を用いた複数の必要とされる移し替えの結果としての、薬剤に対する曝露又は針刺し事故のリスクである。このリスクは、薬局において調剤装置を使用することによって低減され得る。しかしながら、このような装置は、複雑さ及び費用の別の原因になる。
製剤及び分析の複雑さは、薬剤を個々に投与すること、例えば、別々の静脈内注入又は皮下注射で投与することによっても回避することができる。いくつかの状況では、この方法は、例えば、決められた比率の安定した製剤が実現できない場合に、技術的な理由のために必要になることがある。静脈内注入の場合、この方法は、複数の調合された注入液を管理する必要のある薬局にとって、プロトコルの複雑さをわずかに低減するのみである。また、この方法では、投薬過誤のリスクが排除されない。静脈内注入と皮下注射との両方の場合に、患者は複数の注入又は注射に耐えなければならないため、患者の負担が大きくなる。
いくつかの状況では、安全上の理由から、全ての薬剤を一度に投与できないことがある。例えば、賦形剤の負担が許容できないほど大きくなることがある。細菌細胞培養由来の生物学的薬剤の場合、残留した細菌のエンドトキシンの濃度は、下流の工程において可能な限り低い程度に抑えられるが、それでもなお、複数の薬剤を組み合わせて一度に投与することを妨げることがある。賦形剤及びエンドトキシンの負担を管理する必要性により、患者は、数日間病院に滞在するか、又は数日に亘って病院に通う必要があることがあり、患者への負担が更に増す。
原理的には、同時投与を目的とする薬剤は、プレフィルドシリンジ、自己注射器、又は身体装着注射器のような、皮下投与用の便利なプレフィルド形式(pre-filled presentations)で分けて提供され、臨床現場から離れたところで患者によって個々に自己投与され得る。この方法で、患者が病院に滞在するか又は複数回の通院することの必要性が軽減され得る。しかしながら、このような方法は、複数回の注射を招くので、患者の不便、及び注射部位反応などの他の付随する安全上のリスクをもたらすであろう。また、この方法では、患者が併用における各薬剤の投与状況を把握しなければならないため、投薬過誤の重大なリスクが生じる。安全上又は治療上の理由により、例えば、エンドトキシンの制限を管理するために、各薬剤の投与タイミングが重要である場合、構成成分の投与タイミングの誤りによる投薬過誤のリスクも生じる。投薬過誤のリスクは、明確な指示と共に包装することによっていくらか軽減され得るが、完全に排除されることはない。
前記の理由により、臨床現場においては現在、非経口的に投与される多くの併用の薬剤が静脈内の経路によって投与されている。
併用治療としての薬剤を製造及び供給する医薬品企業にとって、共製剤のアプローチは、製造及びサプライチェーンに更なる課題と複雑さをもたらす。互いに併用して使用される個々の薬剤のポートフォリオを有する企業にとって、これらの複雑さは、提供される組合せの数が増えるにつれて増大する。
新しい薬剤の組合せの各々により、完成品の在庫に追加のシングル・キーピング・ユニット(SKUs:single-keeping units)が加えられる。さらに、薬剤の新たな比率又は力価の各々により、更に多くのSKUsが加えられる。このようなSKUsの急速な増加は、サプライチェーンマネジメントの分野において「組合せ爆発」として知られている。会計の観点では、このようなSKUsの在庫は、完成品の在庫として計上される。個々の製剤原料又は医薬品有効成分(APIs:active pharmaceutical ingredients)は調合までバルクで保管される必要があるため、仕掛品(WIP:work-in-process)の在庫には複雑さが加わる。その後、バルクが調合された薬剤製品は、単位用量に充填されるまで同様に保管される必要がある。生物学的薬剤の場合、当該薬剤は通常凍結保存されるため、複数回の凍結融解工程が発生し、凍結保存に伴う大きな冷凍保管設備及び装置が必要になる。
特に、当該薬剤が高価な生物学的薬剤である場合には、運転資金が在庫として拘束されるためのみならず、WIP及び完成品の在庫を凍結条件下で保管するための高価な設備が必要となるため、組合せ爆発及び関連する在庫の増加の財政上の影響は、非常に大きくなり得る。
様々なあり得る組合せSKUsの中で、市場の需要に応じて製品の配合(product mix)を最適化するという課題により、サプライチェーンの計画及び予測には、共製剤される薬剤の組合せの更なる課題が生じる。バルク保管されたAPIsは、潜在的に多数の完成品SKUsの中で「断片化」されている。そのため、一部のSKUsの在庫過多及び他のSKUsの過小在庫(「在庫切れ」)のリスクを最小化するためには、正確な需要予測が不可欠である。高価な生物学的薬剤の場合には、予測の誤りに伴うコストが非常に大きくなり得る。さらに、この問題は、医薬品が腐敗しやすい物品であり、売れ残りの在庫は片付けられる前に決められた期間しか保管できないので、より深刻なものになる。このような予測の課題は、製品ポートフォリオの中の組合せ及びSKUsに使用される薬剤の数と共に、明らかに増大する。
要約すると、前述の全ての理由によって、組合せ治療の提供に関連するこれらの課題の各々に対処可能な技術が必要とされている。理想的な技術は、決められた比率の組合せ製剤における製剤及び分析の複雑さ、並びに製造及びサプライチェーンにおける組合せ爆発及び在庫の増加を回避し、薬局及び治療現場(診療所又は自宅のいずれにおいても)における投薬過誤のリスクを排除し、複数の投与又は注射及び投与タイミングの制限に関連する患者の負担を最小化する。また、理想的な技術は、例えば、自宅又は他の非臨床環境において、柔軟で便利な併用療法の提供を可能にすることにより、患者の利便性を最大化するべきである。患者の利便性を最大化するために、理想的な技術は、非臨床環境に更に適するように、皮下投与を可能にすべきである。また、理想的な技術は、3つ以上の薬剤、及びヒアルロニダーゼ酵素(例えば、カリフォルニア州サンディエゴのHalozyme Therapeutics IncによってENHANZE(登録商標)の商品名で販売される遺伝子組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素)などの活性賦形剤を含む更に複雑な併用療法の開発のような、医学の進歩を先取りするものであるべきである。
医学の進歩の更なる例として、がん免疫療法(immuno-oncology)の最近の進歩は、併用療法の構成薬剤の正確な投与タイミングに治療上の利益がある可能性を示唆している。例えば、特定の種類の腫瘍によって発現する2つの生化学的標的「A」及び「B」をそれぞれ標的とするように設計された「薬剤A」及び「薬剤B」の併用治療を考える。最近の開発により、いくつかの場合には、腫瘍による標的の発現に時間的側面があり、当該標的の発現が各薬剤の投与タイミングによって影響され得る可能性が示唆されている。例えば、標的Aと結合する薬剤Aを時間ゼロに投与することは、そのしばらく後、すなわち、数分後、数時間後、又は数日後に、標的Bの発現を刺激又は亢進制御することがある。このような場合、標的Bの発現のピークが生じたときに薬剤Bを投与することが最適であることがある。このような時間的に分解された投与は、安全性(例えば、同等の治療効果のために必要とされる薬剤投与を減らす)、有効性、又はその両方の理由から最適である可能性がある。
このような時間的に分解される効果という生物学的性質を考慮すると、当該時間的に分解される効果は、従来の臨床のスケジュールと矛盾する可能性がある。当該時間的に分解される効果を利用するには、従来と異なるスケジュールでの投与のために通院する必要があり、治療の臨床上の負担と患者の負担との両方を増大させる。したがって、これらの効果を十分に利用するには、投与タイミングの柔軟性を最大化するために、非臨床環境における皮下投与が必要になる。
したがって、上記の皮下注入を可能にする理想的な技術は、併用療法の時間的に分解された投与にも適する。
出願人は、出願人の同時係属中の出願であり、各々の全体が参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許仮出願第62/670,266号、PCT出願番号PCT/US2019/031727、PCT出願番号PCT/2019/031762、及びPCT出願番号PCT/US2019/031791に記載された併用の原理が、皮下投与装置で実施されたときに、上記の理想的な技術の要件を達成可能であることに気付いた。
本発明の第1態様では、2分割で作製された概して筒形状のカセット筐体が設けられる。当該カセット筐体は、液体薬剤が充填されたカートリッジを受け入れるために、前記の筒の円周の周りに放射状に位置する複数の筒状のチャンバを画定する。各チャンバの軸は、カセット筐体の軸と平行である。前記のカセット筐体は、駆動ユニットの中央の軸部を受け入れるために、カセットの軸に平行な中央穴部を有する。前記のカセット筐体の第1部分は、前記のカートリッジチャンバの遠位端部を画定する。第1部分の遠位端部は、駆動ユニットのプランジャロッドの、取り付けられたカートリッジの遠位端部へのアクセスを提供するために、各チャンバの軸を中心とする円形の開口部を有する。前記の開口部の半径は、チャンバの直径よりも小さく、チャンバに取り付けられるカートリッジの内径に近似している。このことにより、開口部は、カートリッジに後方への力が加えられたときに、カートリッジの遠位端部のための荷重支持面も提供する。実施形態では、チャンバがカセット筐体の中心軸を中心とする円上に放射状に位置し続ける限り、カセット筐体の外形は、駆動ユニットに取り付けられるときに位置合わせの目的で使用され得る偏り(eccentricity)を画定するために、筒から局所的に逸脱してもよい。
カセット筐体の第2部分は、各カートリッジチャンバの近位端部を画定する。カセット筐体の第2部分は、密接なロック係合で第1部分に適合するように設計された形状及び寸法を有し、カセット筐体組立体を形成する。そのため、第2部分の設計は、第1部分によって画定される任意の偏りを反映する。第2部分の近位端部は、各カートリッジチャンバの近位端部に円形の開口部を有する。当該円形の開口部の直径は、取り付けられるカートリッジの圧着シールの外径よりは小さいが、カートリッジのセプタムよりは大きい。このことにより、前方への力がカセットに加えられたときに前記のチャンバ内のカートリッジを保持するための支持面が画定されるとともに、薬剤が充填された各カートリッジのゴムのセプタムが露出し、カセット筐体の外部からのアクセスが可能になる。
さらに、カセット筐体のチャンバと同数の、複数の中空の針先端部を有するカセットキャップが設けられる。当該複数の中空の針先端部は、カセットキャップの中心を中心とする円上に放射状に配置される。当該カセットキャップの中心を中心とする円は、カセット筐体のチャンバが位置する、対応する円と同じ半径である。前記のカセットキャップは、カセット筐体にある対応する結合特徴部とロック係合で結合するように設計された結合特徴部によって、カセット筐体と密接に結合するような形状にされる。カセット筐体に偏りが組み込まれている実施形態では、この特徴は、カセットキャップに同様に存在し、結合の対応をより確実にする。カセットキャップの中空の針先端部の各々は、カセット筐体のカートリッジチャンバと同じ間隔で前記の円周りに角度的に分布している。このことにより、中空の針先端部は、カセットキャップがカセット筐体とロック係合したときに、各チャンバの中心軸及び取り付けられるカートリッジの軸と結合の整列にあるようにされる。
カセット筐体及びカセットキャップは、ロック係合時に各中空の針先端部がカセット筐体の対応するチャンバに取り付けられた各カートリッジのセプタムを貫通するような寸法にされる。
前記の中空の針先端部の各々は、カセットキャップの筐体内の液体通路部と流体連通している。前記の各液体通路部は、カセット筐体組立体の軸に中心に配置された単一の出口部に結合されている。当該単一の出口部には、柔軟な管が取り付けられている。したがって、中空の針先端部、液体通路部、及び出口部は、各カートリッジから単一の出口部及び管への液体マニホールドを集合的に画定する。実施形態では、液体の後方への流れを防止するために、液体通路部に一方向性逆止弁が組み込まれてもよい。
管の近位端部は、カートリッジの内容物を患者に皮下投与するために構成されたカニューレが接続される。実施形態では、前記の管には、カセット筐体を管の近位端部から独立して回転可能にする柔軟な結合部が組み込まれてもよい。このことにより、管の回転及びよじれが防止される。
実施形態では、該装置が薬剤製品の再調製(reconstitution)及び投与のために使用可能になるように、2室型カートリッジの構成が利用され得る。
実施形態では、カセット筐体組立体には、識別の目的で駆動ユニットによって読み込まれる識別技術が組み込まれてもよい。当該識別技術は、無線周波数識別(RFID:radio-frequency identification)、近距離無線通信(NFC:near field communication)、光学バーコード、及びクイックレスポンスコードなどの技術を含むが、これらに限定されない。
本発明の第2態様では、前述の説明に係るカセット筐体組立体を受け入れるためのチャンバを画定する駆動ユニットが設けられる。当該駆動ユニットは、カセット筐体組立体の中央穴部によって受け入れられる中央の位置合わせ軸部と、前記のカセット筐体組立体の漸次的で正確な回転のための割出手段と、プランジャ駆動手段と、電源と、制御手段と、を有する。プランジャ駆動手段は、取り付けられたカートリッジのストッパを移動させて、カートリッジ内に保管された液体薬剤を液体通路部を介して針カニューレに排出するための前方への推進力を提供するためのものである。
駆動ユニットは、チャンバ内にカセット筐体を保持するためのヒンジ式及びラッチ式のドアと、外部ユーザ制御部及び表示部と、患者に装着可能な取付具のための手段と、を更に有する。前記のドアは、駆動ユニットの内部から患者への柔軟な管のための通路を形成する開口部を画定する。
実施形態では、前記の駆動ユニットは、無線通信プロトコルを実行する無線通信手段を更に有してもよい。当該無線通信プロトコルは、パーソナルエリアネットワーク送受信機(例えば、Bluetooth(登録商標)、BTLE、Zigbee(登録商標))、無線ネットワークプロトコル(例えば、Wifiとしても知られるIEEE 802.11x)、セルラ通信プロトコル(例えば、GSM、EDGE、4G LTE)を含むが、これに限定されない。実施形態では、前記の通信プロトコルは、日付、時間、使用場所、帰属、薬剤カセットのシリアル番号などを含むがこれらに限定されないデータを通信するために使用されてもよい。
該装置は、病院又は臨床環境において使用され得るが、患者によって家庭の使用環境において使用されることが想定される。分離したカートリッジの利用により、コンビナトリアル療法の連続投与の実現も、例えば、治療又は安全の理由による、時間的に分解された投与も、可能である。将来的には、患者の診断時間及びサプライチェーンの機敏さが改善し続けることにより、バイオマーカーに基づく投与が可能になり得る。
図を参照すると、薬剤の組合せは、使い捨てカセット10の利用によって投与及び構成される。使い捨てカセット10は、連続注射のために、液体薬剤が充填されたカートリッジ1の配列を備える。当技術分野において知られているように、カートリッジのうちの1つ以上は、分離した乾燥成分及び液体成分を有し可溶化を可能にする乾燥/液体カートリッジであってもよく、又はカートリッジ内で(例えば、ストッパ3の移動中に)希釈液によって再調製(reconstituted)される他の粉末形態の薬剤であってもよい。図1に示すように、カートリッジ1は、筒状のガラス管である。当該筒状のガラス管は、圧着されるセプタムシール2を収容するように形成された一端部を有する。セプタムシール2がカートリッジ1に圧着されると、カートリッジ1に液体薬剤製品が充填され、開口した2つ目の端部にストッパ3が挿入されてカートリッジ1の内容物が密封される。カートリッジ1内の液体を投与するためには、まずカニューレ13がセプタム2を貫通して薬剤液体室4にアクセスする必要がある。液体通路が開通した状態で、ストッパ3に対して力を加え、カートリッジ1内に保持された液体を圧縮し、セプタム2を横断するカニューレ13の液体通路を通じてカートリッジ1から押し出す。
図2に示すように、カセット10は、カートリッジ1の予め構成された配列を収容し、患者に投与するために駆動ユニット20に装填するために使用される。カセット10は、本体筐体5と、筐体上部6と、を備える。本体筐体5は、複数のカートリッジ1のための保持チャンバ7を有する。複数のカートリッジ1は、保持チャンバ7の横軸の周囲に放射状に配置されている。筐体上部6は、本体筐体5内に保持されたカートリッジ1を覆うように閉鎖し、カートリッジ1を本体筐体5内に拘束する。各カートリッジ1の下にある、本体筐体の底部の切り抜き部8は、カートリッジ1内のストッパ3への物理的なアクセスを許容する。一方で、筐体上部6の切り抜き部9は、図3に示すカートリッジセプタム2への自由なアクセスを許容する。カセット10は筒形状であり、その外面には、駆動ユニット20に装填されるときにカセット10の向きを制御するために使用される平面部11が表れている。この独特な形状は、適合特徴部(keying feature)として使用され、他の実施形態では異なる形状又は特徴の形態をとることができる。提供された図に示すカセット10は、個々の7つのカートリッジ1の使用を示している。必要なカートリッジが少ない場合には、空の保持チャンバ7を残して、少ないカートリッジがカセット10に組み立てられ得る。更に多くのカートリッジが必要とされ得る実施形態では、カセット10は、追加のカートリッジを保持するように、制限なく設計され得る。本体筐体5には、薬剤の内容物及び注文情報を有するRFIDラベル又は同等の技術が取り付けられ得る。当該RFIDラベル又は同等の技術は、真正で正しいカセット10が使用されていることを保証するために、投与前に駆動ユニット20と通信できる。
図4に示すように、カセットの上部マニホールド12は、カセットの筐体上部6の本体部に対して負の(negative)内部空洞を有する筐体である。カセットの上部マニホールド12は、カートリッジのセプタム2の上方において、カセットの筐体上部6の上方に取り付けられ、カセット10の本体に恒久的に固定されるように設計される。図4に示すように、上部マニホールド12内には、各カートリッジ1の上方に鋭利なカニューレ13が配置されている。鋭利なカニューレ13は、マニホールド筐体12内の液体通路部14に接続している。全ての液体通路部14は、マニホールド筐体12の軸において、共通の出口部15に収束する。この共通する出口部15は、注入セット16に通じている。注入セット16は、患者の腹部の注射部位に穿刺される針17を有する。装填されたカセット10上に上部マニホールド12が取り付けられると(図5)、各カニューレ13は、カセット10の各セプタム2を貫通し、カセット10内の全てのカートリッジ1から注入セット16への液体通路を生成する。実施形態では、注入中の他のカートリッジ1への逆流を是正するために、各カニューレ13と直列に逆止弁が取り付けられ得る。製造工程の間、カニューレ13は上部マニホールド12と共に密封され、注入セット16を有する全体部は、例えば、ガンマ線照射又はエチレンオキシド(EO:ethylene oxide)によって、最終的な滅菌処理を受ける。
薬剤製品は、カセット10内に保持されると、電気機械式ベルト着用型駆動装置20によって患者に投与される。図6に示すように、駆動ユニット20は、ベルト又は身体ストラップ18によって患者に取り付けられる。その後、カセット10は、注入セット16が駆動ユニット20から自由に出る状態で、駆動ユニット20に装填される。注入セット16は、25G又は同様の針17で終結している。当該針17は、患者の腹部の注射部位に穿刺される。
図7には、駆動ユニット20の外部の特徴及び制御の概要が示されている。駆動ユニット20の前面には、カセットドア19が存在する。当該カセットドア19は、自動的に開くようにばねで付勢され、駆動ユニット20内のカセット受容ドラム28を覆うために使用される。カセットドア19は、当該カセットドア19が閉鎖されたときに、カセット10の注入セット16がカセットドア19を通過することを可能にする切り抜き部21を有する。駆動ユニット20の頂部には、機械式のボタン22が存在する。当該機械式のボタン22は、装置の前面にあるカセットドア19のラッチを解除してカセットドア19の開放を可能にするために、使用者によって押される。使用者が作動中にカセットドア19を開放するのを防止するために、カセットドアボタン22は、装置によって、内部で機械式インターロック27(図8)を介して無効化され得る。さらに、駆動装置の頂部には、電源ボタン25、開始/停止ボタン23、及び一連の進行状況LED24を有する簡素なユーザインタフェース(図7)が存在する。電源ボタン25は、装置の電源を入れる又は消すために、使用者によって押される。一方で、開始/停止ボタン23は、注入処置を開始又は停止させるために、使用者によって押される。UIに存在するLED24の数は、装置に装填されたカートリッジ1の数を表すものである。装置が注入処置を進めるにつれて、LED24は、カートリッジ1がその注入を終了したことを示すために点灯する。上側面のこれらの制御部及び表示部は、今のところ、駆動装置20の外殻部の背後に取り付けられたPCBに含まれている。実施形態では、これらの制御部は、タッチディスプレイに置き換えられることもでき、又はBluetooth(商標登録)などの技術を介して遠隔制御されることもできる。実施形態では、PCBに取り付けられた個々のLEDは、単一の有機LED(oLED:organic LED)ディスプレイによって置き換えられてもよい。装置の後面には、装置の内蔵バッテリ39を充電するために充電器を接続するための受入部として使用されるUSB Cコネクタ26がある。
カセット10は、カセットドラム28に装填される。当該カセットドラム28は、カセット10が駆動装置20に装填されるときに当該カセット10の向きを制御するために、カセット10の外形を受け入れるような形状にされている(図9)。カセットドラム28の中心軸には、ばねで留められた保持具30がある。当該保持具30は、カセット10の中心軸に挿入される。カセット10が機構に押し込まれると、ばねで留められたタブは、保持具30から展開してカセット10を捕え、カセットドラム28内でカセット10をその横軸に沿って固定する。カセットドラム28及び保持具30は、リボルバ機構29の回転端部に取り付けられている。実施形態では、装填されたカセット10を識別して当該カセット10と通信するために、カセットドラム28の近くに、RFID送信/受信機が配置され得る。
リボルバ機構29は、インデクサとも呼ばれ、カセット28を漸次回転させ、特に、カートリッジ1をプランジャロッド42と個々に整列させるように構成される。
図10に示すように、リボルバ機構29は、筒状の支持具31を含む。当該支持具31は、その内壁へ放射状に切り込まれたスプライン32及びノッチ33を有する。駆動シャフト34は、支持具31内に延び、支持具31内で終結している。駆動シャフト34のこの終結端部は、中空であり、歯36に成形された縁部を有する。支持具31内の駆動シャフト34の外面は、支持具31のスプライン32と整合するスプライン35になっている。このことにより、駆動シャフト34が支持具31内で上下方向にのみ移動することが可能になる。駆動シャフト34は、支持具31から離れるように押すようにばねで付勢されている。カセットシャフト37は、一端部にカセットドラム28及び保持機構30を一端に有し、支持具31内で終結している。支持具31内で終結するカセットシャフト37のこの終結端部は、シャフトの周囲に位置する傾斜してカットされた(slant-cut)の歯38の輪を有する。当該傾斜してカットされた歯38は、支持具31内でノッチ33と整合する。端部は、駆動シャフト34の中空端部へ突出する形状にされている。カセットシャフト37は、支持具31内で回転でき、支持具31に向かってばねで付勢されている。図11に示すように、カセットシャフト37の傾斜してカットされた歯38が支持具31のノッチ33内で整合しているとき、外力は、駆動シャフト34のばねの付勢に勝り、駆動シャフト34を支持具31に押し込み、カセットシャフト37と接触させる。駆動シャフト34の端部の歯36は、カセットシャフト37の傾斜してカットされた歯38が支持具のノッチ33を乗り越えるように、支持具31からカセットシャフト37を押し上げる。その後、駆動シャフト34の歯36は、カセットシャフト37の傾斜してカットされた歯38を支持具31の次のノッチ33に案内する傾斜部として機能する。駆動シャフト34がその開始位置に後退すると、傾斜してカットされた歯38は、カセットシャフト37のばねの付勢によって支持具31の次に進むノッチ33に押し込まれる。したがって、カセットシャフト37が1ノッチ回転し、続いて付属するカセット10が1ノッチ回転する。駆動シャフト37上の傾斜してカットされた歯38及び支持具のノッチ33の数及び形状は、割出(indexing)ステップの解像度を制御し、カセット10内のカートリッジ1を駆動ユニット20のプランジャロッド42と軸方向により確実に整列させる。
図14~17に示すように、代替の実施形態では、カセット10を回転及び整列させる代替手段、例えば、分離した割出駆動モータ45が考えられ得る。当該割出駆動モータ45は、保持具30の裏部に一体的に製造された歯付き歯車47と噛み合う平歯車46を備える。駆動モータ45による平歯車46の回転により、歯車47は、カセット10とともに回転する。なお、駆動モータ45は、カセット10の回転を双方向に調整できるように可逆性であってもよい。歯車47には、1つ以上の開口部48が設けられている。プランジャロッド42は、当該開口部48を通過して、整列したカートリッジ1にアクセスしてもよい。薬剤を投与するために、1つ以上の開口部48は、整列したカートリッジ1との軸方向の位置合わせにおいて、プランジャロッド42と整列する。ラチェット、爪タイプの機構などの更なる構成が可能である。
傾斜面44は、ノッチ33の間で支持具31の内壁上に形成され、回転時に傾斜してカットされた歯38を次のノッチ38に案内してもよい。傾斜面44は、望まれる回転方向に下向きに傾斜していることが好ましい。
図12には、駆動装置20の内部構成が示される。注入駆動装置の主な構成部品は、バッテリ39、エンコーダモータ40、ドライブトレイン41、及びプランジャロッド42である。注入の間、エンコーダモータ40は、通電され、ドライブトレイン41を回転させてねじ駆動部43を回転させ、プランジャロッド42をその定位置からカセットドラム28に前方へ延ばす。プランジャロッド42の位置を追跡するために、エンコーダモータ40及びカスタムされたファームウェアが使用される。ファームウェアは、エンコーダモータ40の電流を監視する能力も有する。エンコーダモータ40の電流は、プランジャロッド42によって発揮される力に直接相関する。プランジャロッド42は、カセットドラム28に進入すると、各カートリッジ1の下のプランジャ切り抜き部8を介してカセットの本体筐体5を通過する。プランジャロッド42は、リボルバ機構29によって、カートリッジ10と軸方向により確実に整列する。プランジャロッド42は、更に移動すると、カートリッジ1に進入し、カートリッジのストッパ3と接触する。プランジャロッド42は、前方へ延び続け、カートリッジのストッパ3をカートリッジ1内に押し込み始める(図13)。このことにより、カートリッジ1の内容物は、セプタム2を貫通するカニューレ13内、カセットの上部マニホールド12内、注入セット16内、及び患者内に排出される。カートリッジ1の内容物が完全に排出されると、次に、エンコーダモータ40は、プランジャロッド42をその定位置に引き戻すために逆転される。プランジャロッド42は、定位置に到達するときに、定位置を越えて更に引き込まれ、リボルバ機構29の駆動シャフト34に作用する。プランジャロッド42の更なる後退時に、リボルバ機構29の駆動シャフト34は支持具31内に押され、カセットドラム28の1ノッチの割出、又はカートリッジ1の位置の割出が起こる。リボルバの割出が完了すると、プランジャロッド42は、その定位置に戻され、カセット10内の次のカートリッジ1に対してプロセスを繰り返す。実施形態では、硬いプランジャロッド42は、柔軟なプランジャロッド又は伸縮式プランジャロッドと置き換えられ得る。同様に、プランジャロッド42を駆動する手段には、リニアアクチュエータ、又は空気圧、磁気、並びにばねに基づくシステムが代わりに用いられ得る。
当業者が理解するように、主題の発明は、カートリッジ1の完全な投与及び部分的な投与の変更を含む様々な手順でカートリッジ1を投与するために使用されてもよい。例えば、カセット10は、回転されて、カートリッジ1の順次の投与を可能にしてもよく、又は追加の回転によって1つ以上のカートリッジ1を飛ばして、後の投与を可能にしてもよい。また、プランジャロッド42は、1つ以上のカートリッジ1の部分的な投与を起こすために使用されてもよく、同じカートリッジ1からの更なる投与を許容するために戻ることが可能になる。したがって、確立されたパターンで1つ以上のカートリッジ1からの複数回の投与をすることが可能になる。操作の柔軟性により、複数の薬剤を異なる量及び異なる順序で投与することが可能になり、異なる組合せを異なるステップで投与することが可能になる。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、幅広い疾患又は状態のいずれか、例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、又は線維性疾患を患う患者の利益のために、2つ以上の薬剤を投与できる。一実施形態では、1つ以上のカートリッジ1は、単一の薬剤を含んでもよい。一実施形態では、1つ以上のカートリッジ1は、2つ以上の共製剤された薬剤を含んでもよい。一実施形態では、1つ以上のカートリッジ1は、固体状の薬剤(錠剤、カプセル、粉末、凍結乾燥剤、噴霧乾燥剤など)を含んでもよい。固体状の薬剤は、カートリッジ1内で希釈液の流れによって再調製されて、液体薬剤を形成できる。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、免疫チェックポイント阻害剤である。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死-1(Programmed Death-1)(「PD-1」)経路阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(「CTLA-4」)アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子3(「LAG3」)アンタゴニスト、CD80アンタゴニスト、CD86アンタゴニスト、T細胞免疫グロブリン-ムチンドメイン(「Tim-3」)アンタゴニスト、Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(「TIGIT」)アンタゴニスト、CD20アンタゴニスト、CD96アンタゴニスト、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(「IDO1」)アンタゴニスト、インターフェロン遺伝子刺激因子(「STING」)アンタゴニスト、GARPアンタゴニスト、CD40アンタゴニスト、アデノシンA2A受容体(「A2aR」)アンタゴニスト、CEACAM1(CD66a)アンタゴニスト、CEAアンタゴニスト、CD47アンタゴニスト、受容体関連免疫グロブリンドメイン含有タンパク質(「PVRIG」)アンタゴニスト、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(「TDO」)アンタゴニスト、VドメインIg T細胞活性化抑制因子(「VISTA」)アンタゴニスト、又はキラー細胞免疫グロブリン様受容体(「KIR」)アンタゴニストである。
一実施形態では、PD-1経路阻害剤は、抗PD-1抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗PD-1抗体は、ペムブロリズマブ(キイトルーダ;MK-3475)、ピディリズマブ(CT-011)、ニボルマブ(オプジーボ;BMS-936558)、PDR001、MEDI0680(AMP-514)、TSR-042、REGN2810、JS001、AMP-224(GSK-2661380)、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091、又はSHR-1210である。
一実施形態では、PD-1経路阻害剤は、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブ(テセントリク;RG7446;MPDL3280A;RO5541267)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS-936559、アベルマブ(バベンチオ)、LY3300054、CX-072(Proclaim-CX-072)、FAZ053、KN035、又はMDX-1105である。
一実施形態では、PD-1経路阻害剤は、小分子薬剤である。ある実施形態では、PD-1経路阻害剤は、CA-170である。他の実施形態では、PD-1経路阻害剤は、細胞療法である。一実施形態では、細胞療法は、MiHA付加PD-L1/L2発現抑制樹状細胞ワクチンである。他の実施形態では、細胞療法は、抗プログラム細胞死タンパク質1抗体を発現する多能性キラーTリンパ球、自己PD-1標的キメラスイッチ受容体改変Tリンパ球、又はPD-1ノックアウト自己Tリンパ球である。
一実施形態において、PD-1経路阻害剤は、抗PD-L2抗体又はその抗原結合フラグメントである。他の実施形態では、抗PD-L2抗体は、rHIgM12B7である。
一実施形態では、PD-1経路阻害剤は、可溶性PD-1ポリペプチドである。ある実施形態では、可溶性PD-1ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、可溶性PD-1ポリペプチドは、PD-1細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施形態では、可溶性PD-1ポリペプチドは、PD-1細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施形態では、可溶性PD-1ポリペプチドは、Fcドメインを更に含む。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4アンタゴニストである。ある実施形態では、CTLA-4アンタゴニストは、抗CTLA-4抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ(ヤーボイ)、トレメリムマブ(チシリムマブ;CP-675,206)、AGEN-1884、又はATOR-1015である。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、例えばイピリムマブ(ヤーボイ)であるCTLA-4アンタゴニストと、例えばニボルマブ(オプジーボ)又はペムブロリズマブ(キイトルーダ)であるPD-1経路阻害剤と、を含む。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、LAG3のアンタゴニストである。ある実施形態では、LAG3アンタゴニストは、抗LAG3抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗LAG3抗体は、レラトリマブ(relatlimab)(BMS-986016)、MK-4280(28G-10)、REGN3767、GSK2831781、IMP731(H5L7BW)、BAP050、IMP-701(LAG-5250)、IMP321、TSR-033、LAG525、BI 754111、又はFS-118である。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、例えばレラトリマブ又はMK-4280であるLAG3アンタゴニストと、例えばニボルマブ(オプジーボ)又はペムブロリズマブ(キイトルーダ)であるPD-1経路阻害剤と、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、例えばレラトリマブ又はMK-4280であるLAG3アンタゴニストと、例えばイピリムマブ(ヤーボイ)であるCTLA-4アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、例えばレラトリマブ又はMK-4280であるLAG3アンタゴニストと、例えばイピリムマブ(ヤーボイ)であるCTLA-4アンタゴニストと、PD-1経路阻害剤、例えばニボルマブ(オプジーボ)又はペムブロリズマブ(キイトルーダ)であるPD-1経路阻害剤と、を含む。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、KIRアンタゴニストである。ある実施形態では、KIRアンタゴニストは、抗KIR抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗KIR抗体は、リリルマブ(lirilumab)(1-7F9、BMS-986015、IPH2101)又はIPH4102である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TIGITアンタゴニストである。一実施形態では、TIGITアンタゴニストは、抗TIGIT抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗TIGIT抗体は、BMS-986207、AB 154、COM902(CGEN-15137)、又はOMP-313M32である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Tim-3アンタゴニストである。ある実施形態では、Tim-3アンタゴニストは、抗Tim-3抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗Tim-3抗体は、TSR-022又はLY3321367である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO1アンタゴニストである。他の実施形態では、IDO1アンタゴニストは、インドキシモド(indoximod)(NLG8189;1-メチル-D-TRP)、エパカドスタット(epacadostat)(INCB-024360、INCB-24360)、KHK2455、PF-06840003、ナボキシモド(navoximod)(RG6078、GDC-0919、NLG919)、BMS-986205(F001287)、又はピロリジン-2,5-ジオン誘導体である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、STINGアンタゴニストである。ある実施形態では、STINGアンタゴニストは、2’又は3’-モノフルオロ置換環状ジヌクレオチド、2’3’-ジフルオロ置換混合結合2’,5’-3’,5’環状ジヌクレオチド、2’-フルオロ置換,ビス-3’,5’環状ジヌクレオチド、2’,2’’-ジF-Rp,Rp,ビス-3’,5’環状ジヌクレオチド、又はフッ化環状ジヌクレオチドである。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CD20アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、CD20アンタゴニストは、抗CD20抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗CD20抗体は、リツキシマブ(リツキサン;IDEC-102;IDEC-C2B8)、ABP 798、オファツムマブ、又はオビヌツズマブである。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CD80アンタゴニストである。ある実施形態では、CD80アンタゴニストは、抗CD80抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗CD80抗体は、ガリキシマブ又はAV 1142742である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、GARPアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、GARPアンタゴニストは、抗GARP抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗GARP抗体は、ARGX-115である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CD40アンタゴニストである。ある実施形態では、CD40アンタゴニストは、抗CD40抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗CD40抗体は、BMS3h-56、ルカツムマブ(lucatumumab)(HCD122及びCHIR-12.12)、CHIR-5.9、又はダセツズマブ(huS2C6、PRO 64553、RG 3636、SGN 14、SGN-40)である。他の実施形態では、CD40アンタゴニストは、可溶性CD40リガンド(CD40-L)である。一実施形態では、可溶性CD40リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施形態では、可溶性CD40リガンドは、CD40-L/FC2又は単量体のCD40-Lである。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、A2aRアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストは、小分子である。ある実施形態では、A2aRアンタゴニストは、CPI-444、PBF-509、イストラデフィリン(KW-6002)、プレラデナント(preladenant)(SCH420814)、トザデナント(tozadenant)(SYN115)、ビパデナント(vipadenant)(BIIB014)、HTL-1071、ST1535、SCH412348、SCH442416、SCH58261、ZM241385、又はAZD4635である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CEACAM1アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、CEACAM1アンタゴニストは、抗CEACAM1抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗CEACAM1抗体は、CM-24(MK-6018)である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CEAアンタゴニストである。一実施形態では、CEAアンタゴニストは、抗CEA抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗CEA抗体は、セルグツズマブアムナロイキン(RG7813、RO-6895882)又はRG7802(RO6958688)である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CD47アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、CD47アンタゴニストは、抗CD47抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗CD47抗体は、HuF9-G4、CC-90002、TTI-621、ALX148、NI-1701、NI-1801、SRF231、又はEffi-DEMである。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PVRIGアンタゴニストである。ある実施形態では、PVRIGアンタゴニストは、抗PVRIG抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗PVRIG抗体は、COM701(CGEN-15029)である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TDOアンタゴニストである。一実施形態では、TDOアンタゴニストは、4-(インドール-3-イル)-ピラゾール誘導体、3-インドール置換誘導体、又は3-(インドール-3-イル)-ピリジン誘導体である。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュアルIDO及びTDOアンタゴニストである。一実施形態では、デュアルIDO及びTDOアンタゴニストは、小分子である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、VISTAアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、VISTAアンタゴニストは、CA-170又はJNJ-61610588である。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤である。
一実施形態では、免疫チェックポイントは、CD28アゴニスト、4-1BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD27アゴニスト、CD80アゴニスト、CD86アゴニスト、CD40アゴニスト、ICOSアゴニスト、CD70アゴニスト、又は、GITRアゴニストである。
一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、OX40アゴニストである。ある実施形態では、OX40アゴニストは、抗OX40抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、タボリキシズマブ(tavolixizumab)(MEDI-0562)、ポガリズマブ(pogalizumab)(MOXR0916、RG7888)、GSK3174998、ATOR-1015、MEDI-6383、MEDI-6469、BMS 986178、PF-04518600、又はRG7888(MOXR0916)である。他の実施形態では、OX40アゴニストは、細胞療法である。ある実施形態では、OX40アゴニストは、GINAKIT細胞(iC9-GD2-CD28-OX40発現Tリンパ球)である。
一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、CD40アゴニストである。いくつかの実施形態では、CD40アゴニストは、抗CD40抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗CD40抗体は、ADC-1013(JNJ-64457107)、RG7876(RO-7009789)、HuCD40-M2、APX005M(EPI-0050)、又はChi Lob 7/4である。他の実施形態では、CD40アゴニストは、可溶性CD40リガンド(CD40-L)である。一実施形態では、可溶性CD40リガンドは、融合ポリペプチドである。ある実施形態では、可溶性CD40リガンドは、三量体のCD40-L(AVREND(登録商標))である。
一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、GITRアゴニストである。ある実施形態では、GITRアゴニストは、抗GITR抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗GITR抗体は、BMS-986156、TRX518、GWN323、INCAGN01876、又はMEDI1873である。一実施形態では、GITRアゴニストは、可溶性GITRリガンド(GITRL)である。いくつかの実施形態では、可溶性GITRリガンドは、融合ポリペプチドである。他の実施形態では、GITRアゴニストは、細胞療法である。一実施形態では、細胞療法は、抗CTLA4 mAb RNA/GITRL RNA導入自己樹状細胞ワクチン又はGITRL RNA導入自己樹状細胞ワクチンである。
一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、4-1BBアゴニストである。いくつかの実施形態では、4-1BBアゴニストは、抗4-1BB抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗4-1BB抗体は、ウレルマブ(urelumab)又はPF-05082566である。
一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、CD80アゴニスト又はCD86アゴニストである。いくつかの実施形態では、CD80アゴニスト又はCD86アゴニストは、可溶性のCD80又はCD86リガンド(CTLA-4)である。ある実施形態では、可溶性のCD80又はCD86リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施形態では、CD80又はCD86リガンドは、CTLA4-Ig(CTLA4-IgG4m、RG2077、又はRG1046)又はアバタセプト(オレンシア、BMS-188667)である。他の実施形態では、CD80アゴニスト又はCD86アゴニストは、細胞療法である。一実施形態では、細胞療法は、MGN1601(同種腎細胞癌ワクチン)である。
一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、CD28アゴニストである。いくつかの実施形態では、CD28アゴニストは、抗CD28抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗CD28抗体は、TGN1412である。
一実施形態では、CD28アゴニストは、細胞療法である。ある実施形態では、細胞療法は、JCAR015(抗CD19-CD28-ゼータ改変CAR CD3+ Tリンパ球)、CD28CAR/CD137CAR発現Tリンパ球、同種CD4+ メモリーTh1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28、抗CD19/CD28/CD3ゼータ CAR ガンマレトロウイルスベクター導入自己Tリンパ球KTE-C19、抗CEA IgCD28TCR導入自己Tリンパ球、抗EGFRvIII CAR導入同種Tリンパ球、自己CD123CAR-CD28-CD3ゼータ-EGFRt発現Tリンパ球、自己CD171特異的CAR-CD28ゼータ-4-1-BB-EGFRt発現Tリンパ球、自己CD19CAR-CD28-CD3ゼータ-EGFRt発現Tcm強化T細胞、自己PD-1標的キメラスイッチ受容体改変Tリンパ球(CD28とのキメラ)、CD19CAR-CD28-CD3ゼータ-EGFRt発現Tcm強化Tリンパ球、CD19CAR-CD28-CD3ゼータ-EGFRt発現Tn/mem強化Tリンパ球、CD19CAR-CD28ゼータ-4-1BB発現同種Tリンパ球、CD19CAR-CD3ゼータ-4-1BB-CD28発現自己Tリンパ球、CD28CAR/CD137CAR発現Tリンパ球、CD3/CD28共刺激ワクチンプライミング自己Tリンパ球、又はiC9-GD2-CD28-OX40発現Tリンパ球である。
一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、CD27アゴニストである。ある実施形態では、CD27アゴニストは、抗CD27抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗CD27抗体は、バルリルマブ(varlilumab)(CDX-1127)である。
一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、CD70アゴニストである。いくつかの実施形態では、CD70アゴニストは、抗CD70抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗CD70抗体は、ARGX-110である。
一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、ICOSアゴニストである。ある実施形態では、ICOSアゴニストは、抗ICOS抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ICOS抗体は、BMS986226、MEDI-570、GSK3359609、又はJTX-2011である。他の実施形態では、ICOSアゴニストは、可溶性ICOSリガンドである。いくつかの実施形態では、可溶性ICOSリガンドは、融合ポリペプチドである。一実施形態では、可溶性ICOSリガンドは、AMG 750である。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、抗CD73抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗CD73抗体は、MEDI9447である。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、TLR9アゴニストである。一実施形態では、TLR9アゴニストは、アガトリモドナトリウム(agatolimod sodium)である。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、サイトカインである。ある実施形態では、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、又は腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、IL-2、IL-15、又はインターフェロン-ガンマである。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、TGF-βアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、TGF-βアンタゴニストは、フレソリムマブ(GC-1008)、NIS793、IMC-TR1(LY3022859)、ISTH0036、トラベデルセン(AP 12009)、組換えトランスフォーミング増殖因子-β-2、自己HPV-16/18 E6/E7特異的TGF-β耐性Tリンパ球、又はTGF-β耐性LMP特異的細胞傷害性Tリンパ球である。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、iNOSアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、iNOSアンタゴニストは、N-アセチル-システイン(NAC)、アミノグアニジン、L-ニトロアルギニンメチルエステル、又はS,S-1,4-フェニレン-ビス(1,2-エタンジイル)ビスイソチオ尿素)である。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、SHP-1アンタゴニストである。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、コロニー刺激因子1受容体(「CSF1R」)アンタゴニストである。ある実施形態では、CSF1Rアンタゴニストは、抗CSF1R抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗CSF1R抗体は、エマクツヅマブ(emactuzumab)である。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、TNFファミリーメンバーのアゴニストである。いくつかの実施形態では、TNFファミリーメンバーのアゴニストは、ATOR 1016、ABBV-621、又はアダリムマブである。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、アルデスロイキンなどのインターロイキン-2(IL-2)である。IL-2又は複合IL-2(例えば、ペグ化)は、ベムペガルデスロイキンのように、制御性T細胞よりもエフェクターT細胞を選択的に活性化するように改変されている(「T-eff IL-2」)ことが好ましい。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性T細胞よりもエフェクターT細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変IL-2と、例えばニボルマブ(オプジーボ)又はペムブロリズマブ(キイトルーダ)であるPD-1経路阻害剤と、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性T細胞よりもエフェクターT細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変IL-2と、例えばレラトリマブ又はMK-4280であるLAG3アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性T細胞よりもエフェクターT細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変IL-2と、例えばニボルマブ(オプジーボ)又はペムブロリズマブ(キイトルーダ)であるPD-1経路阻害剤と、例えばレラトリマブ又はMK-4280であるLAG3アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性T細胞よりもエフェクターT細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変IL-2と、例えばイピリムマブ(ヤーボイ)であるCTLA-4アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性T細胞よりもエフェクターT細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変IL-2と、例えばニボルマブ(オプジーボ)又はペムブロリズマブ(キイトルーダ)であるPD-1経路阻害剤と、例えばイピリムマブ(ヤーボイ)であるCTLA-4アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性T細胞よりもエフェクターT細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変IL-2と、例えばイピリムマブ(ヤーボイ)であるCTLA-4アンタゴニストと、例えばレラトリマブ又はMK-4280であるLAG3アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性T細胞よりもエフェクターT細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変IL-2と、例えばニボルマブ(オプジーボ)又はペムブロリズマブ(キイトルーダ)であるPD-1経路阻害剤と、例えばイピリムマブ(ヤーボイ)であるCTLA-4アンタゴニストと、例えばレラトリマブ又はMK-4280であるLAG3アンタゴニストと、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の1つ以上は、CD160(NK1)アゴニストである。ある実施形態では、CD160(NK1)アゴニストは、抗CD160抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗CD160抗体は、BY55である。
一実施形態では、1つ以上のカートリッジ1は、可溶性CTLA-4ポリペプチドを含んでもよい。可溶性CTLA-4ポリペプチドは、例えば、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主病、移植拒絶反応などのT細胞が媒介する自己免疫疾患の治療に有用であり得る。一実施形態では、可溶性CTLA-4ポリペプチドは、アバタセプト(オレンシア)、ベラタセプト(ニューロジクス)、RG2077、又はRG-1046である。ある実施形態では、本明細書に記載のコンビナトリアル薬剤投与装置におけるカートリッジ1の1つ以上は、例えばアバタセプト(オレンシア)である可溶性CTLA-4ポリペプチドと、例えばブラネブルチニブ(branebrutinib)であるブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤と、を含む。ある実施形態では、本明細書に記載のコンビナトリアル薬剤投与装置におけるカートリッジ1の1つ以上は、例えばアバタセプト(オレンシア)である可溶性CTLA-4ポリペプチドと、例えばBMS-986165であるチロシンキナーゼ-2阻害剤と、を含む。ある実施形態では、本明細書に記載のコンビナトリアル薬剤投与装置におけるカートリッジ1の1つ以上は、例えばアバタセプト(オレンシア)である可溶性CTLA-4ポリペプチドと、例えばBMS-986326及びNKTR-358である、エフェクターT細胞よりも制御性T細胞を選択的に活性化するインターロイキン-2(IL-2)又は「T-reg IL-2」と、を含む。
さらに、カセット筐体のチャンバと同数の、複数の中空の針先端部を有するカセットキャップ(本明細書において「カセットの上部マニホールド」及び「上部マニホールド」とも呼ばれる)が設けられる。当該複数の中空の針先端部は、カセットキャップの中心を中心とする円上に放射状に配置される。当該カセットキャップの中心を中心とする円は、カセット筐体のチャンバが位置する、対応する円と同じ半径である。前記のカセットキャップは、カセット筐体にある対応する結合特徴部とロック係合で結合するように設計された結合特徴部によって、カセット筐体と密接に結合するような形状にされる。カセット筐体に偏りが組み込まれている実施形態では、この特徴は、カセットキャップに同様に存在し、結合の対応をより確実にする。カセットキャップの中空の針先端部の各々は、カセット筐体のカートリッジチャンバと同じ間隔で前記の円周りに角度的に分布している。このことにより、中空の針先端部は、カセットキャップがカセット筐体とロック係合したときに、各チャンバの中心軸及び取り付けられるカートリッジの軸と結合の整列にあるようにされる。
図4に示すように、カセットの上部マニホールド12は、カセットの筐体上部6の本体部に対して負の(negative)内部空洞を有する筐体である。カセットの上部マニホールド12は、カートリッジのセプタム2の上方において、カセットの筐体上部6の上方に取り付けられ、カセット10の本体に恒久的に固定されるように設計される。図4に示すように、上部マニホールド12内には、各カートリッジ1の上方に鋭利なカニューレ13が配置されている。鋭利なカニューレ13は、上部マニホールド12内の液体通路部14に接続している。全ての液体通路部14は、上部マニホールド12の軸において、共通の出口部15に収束する。この共通する出口部15は、注入セット16に通じている。注入セット16は、患者の腹部の注射部位に穿刺される針17を有する。装填されたカセット10上に上部マニホールド12が取り付けられると(図5)、各カニューレ13は、カセット10の各セプタム2を貫通し、カセット10内の全てのカートリッジ1から注入セット16への液体通路を生成する。実施形態では、注入中の他のカートリッジ1への逆流を是正するために、各カニューレ13と直列に逆止弁が取り付けられ得る。製造工程の間、カニューレ13は上部マニホールド12と共に密封され、注入セット16を有する全体部は、例えば、ガンマ線照射又はエチレンオキシド(EO:ethylene oxide)によって、最終的な滅菌処理を受ける。
Claims (11)
- 複数の薬剤カートリッジから患者に薬剤を投与するための薬剤投与装置であって、
各薬剤カートリッジは、
セプタムによって密封された第1端部及び開口した第2端部を有する細長い胴部と、
前記胴部内に配置されたストッパと、
を備え、
各薬剤カートリッジは、初期状態において、前記胴部内で前記薬剤カートリッジの前記ストッパと前記セプタムとの間に収容された少なくとも1つの薬剤を含み、
前記薬剤投与装置は、
複数の前記薬剤カートリッジを収容するように構成された筒状のカセットと、
複数の前記薬剤カートリッジの前記セプタムを共に貫通するように配置された複数のカニューレと、
複数の前記カニューレに個々に接続され、共通の出口部に収束する複数の液体通路部と、
可逆的に進行可能なプランジャと、
カセットを漸次回転させて、複数の前記薬剤カートリッジを個々に前記プランジャと整列させるためのインデクサと、
を備え、
前記プランジャは、整列した前記薬剤カートリッジの前記ストッパを整列した前記薬剤カートリッジの前記セプタムに向かって追い立てるように進行可能であり、整列した前記薬剤カートリッジの前記胴部内に収容された少なくとも1つの前記薬剤を、整列した前記薬剤カートリッジの前記セプタムを貫通する前記カニューレを介して排出させる、
薬剤投与装置。 - (削除)
- 前記インデクサは、管状の支持具を更に含み、
前記第1シャフト及び前記第2シャフトは、前記支持具内に延びる、
請求項11に記載の薬剤投与装置。 - 前記支持具は、前記支持具の内面に画定された複数のノッチを含み、
前記第1シャフトは、複数の前記ノッチに作用するように形成された、傾斜してカットされた歯を複数含み、
前記第1シャフトは、前記傾斜してカットされた歯が通常は複数の前記ノッチに作用するように付勢される、
請求項3に記載の薬剤投与装置。 - 前記第2シャフトは、複数の歯を含み、
前記複数の歯は、前記第1シャフトに対する前記第2シャフトの軸方向の移動とともに、複数の前記傾斜してカットされた歯と噛み合い、複数の前記傾斜してカットされた歯を複数の前記ノッチから離す、
請求項4に記載の薬剤投与装置。 - 複数の前記傾斜してカットされた歯は、前記第2シャフトが前記第1シャフトから間隔を空けるように戻るとともに漸次回転し、複数の前記ノッチと噛み合わされる、請求項5に記載の薬剤投与装置。
- 前記支持具は、前記支持具の内面に画定された複数の傾斜面を含み、
前記傾斜面は、複数の前記ノッチの間に位置する、
請求項4に記載の薬剤投与装置。 - 複数の薬剤カートリッジから患者に薬剤を投与するための薬剤投与装置であって、
各薬剤カートリッジは、
セプタムによって密封された第1端部及び開口した第2端部を有する細長い胴部と、
前記胴部内に配置されたストッパと、
を備え、
各薬剤カートリッジは、初期状態において、前記胴部内で前記薬剤カートリッジの前記ストッパと前記セプタムとの間に収容された少なくとも1つの薬剤を含み、
前記薬剤投与装置は、
複数の前記薬剤カートリッジを収容するように構成された筒状のカセットと、
複数の前記薬剤カートリッジの前記セプタムを共に貫通するように配置された複数のカニューレと、
複数の前記カニューレに個々に接続され、患者への投与のために共通の出口部に収束する複数の液体通路部と、
可逆的に進行可能なプランジャと、
割出駆動モータと、
前記割出駆動モータに結合された平歯車と、
カセットに結合され、前記平歯車に噛み合う歯付き歯車と、
を備え、
前記歯付き歯車は、前記割出駆動モータによる前記平歯車の回転によって前記カセットと共に回転して、複数の前記薬剤カートリッジを個々に前記プランジャと整列させ、
前記プランジャは、整列した前記薬剤カートリッジの前記ストッパを整列した前記薬剤カートリッジの前記セプタムに向かって追い立てるように進行可能であり、整列した前記薬剤カートリッジの前記胴部内に収容された少なくとも1つの前記薬剤を、整列した前記薬剤カートリッジの前記セプタムを貫通する前記カニューレを介して排出させる、
薬剤投与装置。 - 前記割出駆動モータは、可逆性である、請求項8に記載の薬剤投与装置。
- 前記歯付き歯車に1つ以上の開口部が形成され、
前記プランジャは、1つ以上の前記開口部を介して、整列した前記薬剤カートリッジにアクセスする、
請求項8に記載の薬剤投与装置。 - 前記インデクサは、
前記カセットと共に回転可能であるように前記カセットに結合された第1シャフトと、
前記第1シャフトと同軸に整列し、前記第1シャフトから間隔を空けるように通常は付勢された第2シャフトと、
を含み、
前記第2シャフトは、前記第1シャフトに掛かるように軸方向に移動可能であり、
前記第1シャフト及び前記第2シャフトは、前記第2シャフトが前記第1シャフトに掛かっているときに、前記第1シャフトを前記第2シャフトに対して漸次回転させる協働部を含む、
請求項1に記載の薬剤投与装置。
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Legal Events
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