JP2022553864A - 放射方向に調整可能な皮下注射用のマルチカートリッジコンビナトリアル薬剤投与装置 - Google Patents

Abstract

一態様では、複数の薬剤カートリッジから薬剤を投与するために薬剤投与装置が提供される。薬剤投与装置は、複数の薬剤カートリッジを収容するように構成された筒状のカセットと、可逆的に進行可能なプランジャと、カセットを漸次回転させて、複数の薬剤カートリッジを個々にプランジャと整列させるためのインデクサと、を含む。インデクサは、第１シャフトと、第２シャフトと、を含む。第１シャフト及び第２シャフトは、第２シャフトが第１シャフトに掛かっているときに、第１シャフトを第２シャフトに対して漸次回転させる協働部を有する。

Description

本発明の分野は、液体薬剤の皮下への投与である。特に、本発明は、決められた重量比の２つ以上の液体薬剤の組合せを皮下投与することに関する。

多くの薬剤は、様々な理由から非経口的に投与される必要がある。例えば、バイオテクノロジ由来の生物学的薬剤は、消化器系によって破壊されて効果を失うため、経口的に投与不可能な治療用タンパク質である。したがって、このような生物学的薬剤は、消化器系を迂回する投与経路を介して、最も一般的には静脈内及び皮下の経路を介して、一般的に投与される。

治療の有益な効果が２つ以上の薬剤の相乗的な併用によって達成され得ることは、医学、特に癌の治療における最近の進歩によって明らかにされている。

例えば、最近の臨床研究は、抗ＰＤ－１チェックポイント阻害薬とＣＴＬＡ４チェックポイント阻害剤との併用がいくつかの種類の腫瘍において有益な相乗効果を有し得ることを明らかにしている。このことは、いずれか一方の薬剤のみの個別投与によって実現され得る臨床転帰よりも良い臨床転帰を導くことができる。このようなチェックポイント阻害薬は、多くの場合、バイオテクノロジ由来の免疫グロブリン型のモノクローナル抗体又はそのフラグメントである。いくつかの状況では、このような生物学的薬剤と、細胞障害性薬剤などの従来の化学療法剤とを併用することが有益であることもある。

薬剤の非経口的な同時投与には、いくつかの課題が示され、それらを克服するために様々なアプローチが用いられてきた。これらの課題は、薬物療法の複雑さの増大、投薬過誤のリスクの増大、及び患者への負担を含む。薬物療法の複雑さの増大は、薬剤の組合せ方法及び投与方法に依存して、いくつかの方法で現れ得る。例えば、治療用の生物学的薬剤を組み合わせる方法の１つは、溶媒中において、決められた比率の組合せへと共製剤（co-formulation)することである。このことは、組み合わされた薬剤の有効性及び品質を医薬品のサプライチェーンを通じて維持するために、安定した製剤（formulation)をより確実に行う必要があるため、製剤の複雑さを生じる。当業者は、このような薬剤の製剤が一般的に、例えば、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤（tonicity modifiers)、安定化剤などのいくつかの賦形剤を含むことを理解するであろう。組合せ内の薬剤の数が増えるにつれて、製剤の複雑さも増大する。製剤の課題に関連するものには、混合物中の各薬剤の品質、有効性、及び力価（strength)を評価するためのアッセイなどの、複雑な製剤のための分析方法の開発に関する課題がある。決められた比率の組合せの更なる制限は、投与される薬剤の比率の柔軟性が失われることにある。

製剤及び分析の複雑さは、例えば調剤薬局において、治療現場（the point of care)の近くで単剤製剤から薬剤を調合することによって回避され、投薬の柔軟性が維持され得る。この場合、薬剤師又は薬剤技師は、調剤フードの下で無菌操作によって異なる薬剤を混合するためのプロトコルに従う。最も一般的に、この方法は、原理的には連続した皮下注射のためのバイアルに対する混合に適用可能であるが、現在は静脈内輸液バッグ内の薬剤の混合に適用されている。この方法により製剤及び分析の複雑さが回避される一方で、その複雑さは、薬局に移る。この方法が静脈内注入を準備するのに使用される場合、当該方法は、投与を行う病院に通う患者の治療現場の近くでしか行うことができない。この方法によって提供される、投与量及び投与比率の柔軟性という利点は、例えば、誤った薬剤の使用又は誤った比率での薬剤の混合による、薬局における投薬過誤の付随リスクを生じる。よく組織化された薬局で使用される確認及び管理は、このような投薬過誤を防止するために設計されている。しかし、このリスクは、その実践が治療現場に近い病院内などの薬局に限られることの別の理由を与えている。薬局での調剤に伴う最後のリスクは、針を用いた複数の必要とされる移し替えの結果としての、薬剤に対する曝露又は針刺し事故のリスクである。このリスクは、薬局において調剤装置を使用することによって低減され得る。しかしながら、このような装置は、複雑さ及び費用の別の原因になる。

製剤及び分析の複雑さは、薬剤を個々に投与すること、例えば、別々の静脈内注入又は皮下注射で投与することによっても回避することができる。いくつかの状況では、この方法は、例えば、決められた比率の安定した製剤が実現できない場合に、技術的な理由のために必要になることがある。静脈内注入の場合、この方法は、複数の調合された注入液を管理する必要のある薬局にとって、プロトコルの複雑さをわずかに低減するのみである。また、この方法では、投薬過誤のリスクが排除されない。静脈内注入と皮下注射との両方の場合に、患者は複数の注入又は注射に耐えなければならないため、患者の負担が大きくなる。

いくつかの状況では、安全上の理由から、全ての薬剤を一度に投与できないことがある。例えば、賦形剤の負担が許容できないほど大きくなることがある。細菌細胞培養由来の生物学的薬剤の場合、残留した細菌のエンドトキシンの濃度は、下流の工程において可能な限り低い程度に抑えられるが、それでもなお、複数の薬剤を組み合わせて一度に投与することを妨げることがある。賦形剤及びエンドトキシンの負担を管理する必要性により、患者は、数日間病院に滞在するか、又は数日に亘って病院に通う必要があることがあり、患者への負担が更に増す。

原理的には、同時投与を目的とする薬剤は、プレフィルドシリンジ、自己注射器、又は身体装着注射器のような、皮下投与用の便利なプレフィルド形式（pre-filled presentations)で分けて提供され、臨床現場から離れたところで患者によって個々に自己投与され得る。この方法で、患者が病院に滞在するか又は複数回の通院することの必要性が軽減され得る。しかしながら、このような方法は、複数回の注射を招くので、患者の不便、及び注射部位反応などの他の付随する安全上のリスクをもたらすであろう。また、この方法では、患者が併用における各薬剤の投与状況を把握しなければならないため、投薬過誤の重大なリスクが生じる。安全上又は治療上の理由により、例えば、エンドトキシンの制限を管理するために、各薬剤の投与タイミングが重要である場合、構成成分の投与タイミングの誤りによる投薬過誤のリスクも生じる。投薬過誤のリスクは、明確な指示と共に包装することによっていくらか軽減され得るが、完全に排除されることはない。

前記の理由により、臨床現場においては現在、非経口的に投与される多くの併用の薬剤が静脈内の経路によって投与されている。

併用治療としての薬剤を製造及び供給する医薬品企業にとって、共製剤のアプローチは、製造及びサプライチェーンに更なる課題と複雑さをもたらす。互いに併用して使用される個々の薬剤のポートフォリオを有する企業にとって、これらの複雑さは、提供される組合せの数が増えるにつれて増大する。

新しい薬剤の組合せの各々により、完成品の在庫に追加のシングル・キーピング・ユニット（ＳＫＵｓ：single-keeping units）が加えられる。さらに、薬剤の新たな比率又は力価の各々により、更に多くのＳＫＵｓが加えられる。このようなＳＫＵｓの急速な増加は、サプライチェーンマネジメントの分野において「組合せ爆発」として知られている。会計の観点では、このようなＳＫＵｓの在庫は、完成品の在庫として計上される。個々の製剤原料又は医薬品有効成分（ＡＰＩｓ：active pharmaceutical ingredients）は調合までバルクで保管される必要があるため、仕掛品（ＷＩＰ：work-in-process）の在庫には複雑さが加わる。その後、バルクが調合された薬剤製品は、単位用量に充填されるまで同様に保管される必要がある。生物学的薬剤の場合、当該薬剤は通常凍結保存されるため、複数回の凍結融解工程が発生し、凍結保存に伴う大きな冷凍保管設備及び装置が必要になる。

特に、当該薬剤が高価な生物学的薬剤である場合には、運転資金が在庫として拘束されるためのみならず、ＷＩＰ及び完成品の在庫を凍結条件下で保管するための高価な設備が必要となるため、組合せ爆発及び関連する在庫の増加の財政上の影響は、非常に大きくなり得る。

様々なあり得る組合せＳＫＵｓの中で、市場の需要に応じて製品の配合（product mix)を最適化するという課題により、サプライチェーンの計画及び予測には、共製剤される薬剤の組合せの更なる課題が生じる。バルク保管されたＡＰＩｓは、潜在的に多数の完成品ＳＫＵｓの中で「断片化」されている。そのため、一部のＳＫＵｓの在庫過多及び他のＳＫＵｓの過小在庫（「在庫切れ」）のリスクを最小化するためには、正確な需要予測が不可欠である。高価な生物学的薬剤の場合には、予測の誤りに伴うコストが非常に大きくなり得る。さらに、この問題は、医薬品が腐敗しやすい物品であり、売れ残りの在庫は片付けられる前に決められた期間しか保管できないので、より深刻なものになる。このような予測の課題は、製品ポートフォリオの中の組合せ及びＳＫＵｓに使用される薬剤の数と共に、明らかに増大する。

要約すると、前述の全ての理由によって、組合せ治療の提供に関連するこれらの課題の各々に対処可能な技術が必要とされている。理想的な技術は、決められた比率の組合せ製剤における製剤及び分析の複雑さ、並びに製造及びサプライチェーンにおける組合せ爆発及び在庫の増加を回避し、薬局及び治療現場（診療所又は自宅のいずれにおいても）における投薬過誤のリスクを排除し、複数の投与又は注射及び投与タイミングの制限に関連する患者の負担を最小化する。また、理想的な技術は、例えば、自宅又は他の非臨床環境において、柔軟で便利な併用療法の提供を可能にすることにより、患者の利便性を最大化するべきである。患者の利便性を最大化するために、理想的な技術は、非臨床環境に更に適するように、皮下投与を可能にすべきである。また、理想的な技術は、３つ以上の薬剤、及びヒアルロニダーゼ酵素（例えば、カリフォルニア州サンディエゴのＨａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＩｎｃによってＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）の商品名で販売される遺伝子組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素）などの活性賦形剤を含む更に複雑な併用療法の開発のような、医学の進歩を先取りするものであるべきである。

医学の進歩の更なる例として、がん免疫療法（immuno-oncology)の最近の進歩は、併用療法の構成薬剤の正確な投与タイミングに治療上の利益がある可能性を示唆している。例えば、特定の種類の腫瘍によって発現する２つの生化学的標的「Ａ」及び「Ｂ」をそれぞれ標的とするように設計された「薬剤Ａ」及び「薬剤Ｂ」の併用治療を考える。最近の開発により、いくつかの場合には、腫瘍による標的の発現に時間的側面があり、当該標的の発現が各薬剤の投与タイミングによって影響され得る可能性が示唆されている。例えば、標的Ａと結合する薬剤Ａを時間ゼロに投与することは、そのしばらく後、すなわち、数分後、数時間後、又は数日後に、標的Ｂの発現を刺激又は亢進制御することがある。このような場合、標的Ｂの発現のピークが生じたときに薬剤Ｂを投与することが最適であることがある。このような時間的に分解された投与は、安全性（例えば、同等の治療効果のために必要とされる薬剤投与を減らす）、有効性、又はその両方の理由から最適である可能性がある。

このような時間的に分解される効果という生物学的性質を考慮すると、当該時間的に分解される効果は、従来の臨床のスケジュールと矛盾する可能性がある。当該時間的に分解される効果を利用するには、従来と異なるスケジュールでの投与のために通院する必要があり、治療の臨床上の負担と患者の負担との両方を増大させる。したがって、これらの効果を十分に利用するには、投与タイミングの柔軟性を最大化するために、非臨床環境における皮下投与が必要になる。

したがって、上記の皮下注入を可能にする理想的な技術は、併用療法の時間的に分解された投与にも適する。

出願人は、出願人の同時係属中の出願であり、各々の全体が参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許仮出願第６２／６７０，２６６号、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／２０１９／０３１７６２、及びＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１に記載された併用の原理が、皮下投与装置で実施されたときに、上記の理想的な技術の要件を達成可能であることに気付いた。

本発明の第１態様では、２分割で作製された概して筒形状のカセット筐体が設けられる。当該カセット筐体は、液体薬剤が充填されたカートリッジを受け入れるために、前記の筒の円周の周りに放射状に位置する複数の筒状のチャンバを画定する。各チャンバの軸は、カセット筐体の軸と平行である。前記のカセット筐体は、駆動ユニットの中央の軸部を受け入れるために、カセットの軸に平行な中央穴部を有する。前記のカセット筐体の第１部分は、前記のカートリッジチャンバの遠位端部を画定する。第１部分の遠位端部は、駆動ユニットのプランジャロッドの、取り付けられたカートリッジの遠位端部へのアクセスを提供するために、各チャンバの軸を中心とする円形の開口部を有する。前記の開口部の半径は、チャンバの直径よりも小さく、チャンバに取り付けられるカートリッジの内径に近似している。このことにより、開口部は、カートリッジに後方への力が加えられたときに、カートリッジの遠位端部のための荷重支持面も提供する。実施形態では、チャンバがカセット筐体の中心軸を中心とする円上に放射状に位置し続ける限り、カセット筐体の外形は、駆動ユニットに取り付けられるときに位置合わせの目的で使用され得る偏り（eccentricity）を画定するために、筒から局所的に逸脱してもよい。

カセット筐体の第２部分は、各カートリッジチャンバの近位端部を画定する。カセット筐体の第２部分は、密接なロック係合で第１部分に適合するように設計された形状及び寸法を有し、カセット筐体組立体を形成する。そのため、第２部分の設計は、第１部分によって画定される任意の偏りを反映する。第２部分の近位端部は、各カートリッジチャンバの近位端部に円形の開口部を有する。当該円形の開口部の直径は、取り付けられるカートリッジの圧着シールの外径よりは小さいが、カートリッジのセプタムよりは大きい。このことにより、前方への力がカセットに加えられたときに前記のチャンバ内のカートリッジを保持するための支持面が画定されるとともに、薬剤が充填された各カートリッジのゴムのセプタムが露出し、カセット筐体の外部からのアクセスが可能になる。

さらに、カセット筐体のチャンバと同数の、複数の中空の針先端部を有するカセットキャップが設けられる。当該複数の中空の針先端部は、カセットキャップの中心を中心とする円上に放射状に配置される。当該カセットキャップの中心を中心とする円は、カセット筐体のチャンバが位置する、対応する円と同じ半径である。前記のカセットキャップは、カセット筐体にある対応する結合特徴部とロック係合で結合するように設計された結合特徴部によって、カセット筐体と密接に結合するような形状にされる。カセット筐体に偏りが組み込まれている実施形態では、この特徴は、カセットキャップに同様に存在し、結合の対応をより確実にする。カセットキャップの中空の針先端部の各々は、カセット筐体のカートリッジチャンバと同じ間隔で前記の円周りに角度的に分布している。このことにより、中空の針先端部は、カセットキャップがカセット筐体とロック係合したときに、各チャンバの中心軸及び取り付けられるカートリッジの軸と結合の整列にあるようにされる。

カセット筐体及びカセットキャップは、ロック係合時に各中空の針先端部がカセット筐体の対応するチャンバに取り付けられた各カートリッジのセプタムを貫通するような寸法にされる。

前記の中空の針先端部の各々は、カセットキャップの筐体内の液体通路部と流体連通している。前記の各液体通路部は、カセット筐体組立体の軸に中心に配置された単一の出口部に結合されている。当該単一の出口部には、柔軟な管が取り付けられている。したがって、中空の針先端部、液体通路部、及び出口部は、各カートリッジから単一の出口部及び管への液体マニホールドを集合的に画定する。実施形態では、液体の後方への流れを防止するために、液体通路部に一方向性逆止弁が組み込まれてもよい。

管の近位端部は、カートリッジの内容物を患者に皮下投与するために構成されたカニューレが接続される。実施形態では、前記の管には、カセット筐体を管の近位端部から独立して回転可能にする柔軟な結合部が組み込まれてもよい。このことにより、管の回転及びよじれが防止される。

実施形態では、該装置が薬剤製品の再調製（reconstitution）及び投与のために使用可能になるように、２室型カートリッジの構成が利用され得る。

実施形態では、カセット筐体組立体には、識別の目的で駆動ユニットによって読み込まれる識別技術が組み込まれてもよい。当該識別技術は、無線周波数識別（ＲＦＩＤ：radio-frequency identification）、近距離無線通信（ＮＦＣ：near field communication）、光学バーコード、及びクイックレスポンスコードなどの技術を含むが、これらに限定されない。

本発明の第２態様では、前述の説明に係るカセット筐体組立体を受け入れるためのチャンバを画定する駆動ユニットが設けられる。当該駆動ユニットは、カセット筐体組立体の中央穴部によって受け入れられる中央の位置合わせ軸部と、前記のカセット筐体組立体の漸次的で正確な回転のための割出手段と、プランジャ駆動手段と、電源と、制御手段と、を有する。プランジャ駆動手段は、取り付けられたカートリッジのストッパを移動させて、カートリッジ内に保管された液体薬剤を液体通路部を介して針カニューレに排出するための前方への推進力を提供するためのものである。

駆動ユニットは、チャンバ内にカセット筐体を保持するためのヒンジ式及びラッチ式のドアと、外部ユーザ制御部及び表示部と、患者に装着可能な取付具のための手段と、を更に有する。前記のドアは、駆動ユニットの内部から患者への柔軟な管のための通路を形成する開口部を画定する。

実施形態では、前記の駆動ユニットは、無線通信プロトコルを実行する無線通信手段を更に有してもよい。当該無線通信プロトコルは、パーソナルエリアネットワーク送受信機（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＢＴＬＥ、Ｚｉｇｂｅｅ（登録商標））、無線ネットワークプロトコル（例えば、Ｗｉｆｉとしても知られるＩＥＥＥ ８０２．１１ｘ）、セルラ通信プロトコル（例えば、ＧＳＭ、ＥＤＧＥ、４Ｇ ＬＴＥ）を含むが、これに限定されない。実施形態では、前記の通信プロトコルは、日付、時間、使用場所、帰属、薬剤カセットのシリアル番号などを含むがこれらに限定されないデータを通信するために使用されてもよい。

該装置は、病院又は臨床環境において使用され得るが、患者によって家庭の使用環境において使用されることが想定される。分離したカートリッジの利用により、コンビナトリアル療法の連続投与の実現も、例えば、治療又は安全の理由による、時間的に分解された投与も、可能である。将来的には、患者の診断時間及びサプライチェーンの機敏さが改善し続けることにより、バイオマーカーに基づく投与が可能になり得る。

図１は、標準的な１．５ｍＬカートリッジを示す図である。 図２は、カセットの分解図である。 図３は、使える状態にある（ＲＴＵ：Ready-for-Use）完全なカセットを示す図である。 図４は、上部マニホールド及び透視図である。 図５は、上部マニホールドが取り付けられたカセットを示す図である。 図６は、ベルト着用型駆動ユニットを示す図である。 図７は、駆動ユニットのＵＩ及び外部の特徴を示す図である。 図８は、インターロック付きカセットドアボタンを示す図である。 図９は、駆動ユニット内でのカセットのリボルバ機構を示す図である。 図１０は、カセットのリボルバ機構の構成部品を示す図である。 図１１は、リボルバ機構の動作を示す図である。 図１２は、駆動ユニットの構成部品の断面図である。 図１３は、カートリッジの内容物を排出するプランジャロッドを示す図である。 図１４は、代替的な駆動ユニットの構成を示す図である。 図１５は、代替的な駆動ユニットの構成を示す図である。 図１６は、代替的な駆動ユニットの構成を示す図である。 図１７は、代替的な駆動ユニットの構成を示す図である。

図を参照すると、薬剤の組合せは、使い捨てカセット１０の利用によって投与及び構成される。使い捨てカセット１０は、連続注射のために、液体薬剤が充填されたカートリッジ１の配列を備える。当技術分野において知られているように、カートリッジのうちの１つ以上は、分離した乾燥成分及び液体成分を有し可溶化を可能にする乾燥／液体カートリッジであってもよく、又はカートリッジ内で（例えば、ストッパ３の移動中に）希釈液によって再調製（reconstituted）される他の粉末形態の薬剤であってもよい。図１に示すように、カートリッジ１は、筒状のガラス管である。当該筒状のガラス管は、圧着されるセプタムシール２を収容するように形成された一端部を有する。セプタムシール２がカートリッジ１に圧着されると、カートリッジ１に液体薬剤製品が充填され、開口した２つ目の端部にストッパ３が挿入されてカートリッジ１の内容物が密封される。カートリッジ１内の液体を投与するためには、まずカニューレ１３がセプタム２を貫通して薬剤液体室４にアクセスする必要がある。液体通路が開通した状態で、ストッパ３に対して力を加え、カートリッジ１内に保持された液体を圧縮し、セプタム２を横断するカニューレ１３の液体通路を通じてカートリッジ１から押し出す。

図２に示すように、カセット１０は、カートリッジ１の予め構成された配列を収容し、患者に投与するために駆動ユニット２０に装填するために使用される。カセット１０は、本体筐体５と、筐体上部６と、を備える。本体筐体５は、複数のカートリッジ１のための保持チャンバ７を有する。複数のカートリッジ１は、保持チャンバ７の横軸の周囲に放射状に配置されている。筐体上部６は、本体筐体５内に保持されたカートリッジ１を覆うように閉鎖し、カートリッジ１を本体筐体５内に拘束する。各カートリッジ１の下にある、本体筐体の底部の切り抜き部８は、カートリッジ１内のストッパ３への物理的なアクセスを許容する。一方で、筐体上部６の切り抜き部９は、図３に示すカートリッジセプタム２への自由なアクセスを許容する。カセット１０は筒形状であり、その外面には、駆動ユニット２０に装填されるときにカセット１０の向きを制御するために使用される平面部１１が表れている。この独特な形状は、適合特徴部（keying feature）として使用され、他の実施形態では異なる形状又は特徴の形態をとることができる。提供された図に示すカセット１０は、個々の７つのカートリッジ１の使用を示している。必要なカートリッジが少ない場合には、空の保持チャンバ７を残して、少ないカートリッジがカセット１０に組み立てられ得る。更に多くのカートリッジが必要とされ得る実施形態では、カセット１０は、追加のカートリッジを保持するように、制限なく設計され得る。本体筐体５には、薬剤の内容物及び注文情報を有するＲＦＩＤラベル又は同等の技術が取り付けられ得る。当該ＲＦＩＤラベル又は同等の技術は、真正で正しいカセット１０が使用されていることを保証するために、投与前に駆動ユニット２０と通信できる。

図４に示すように、カセットの上部マニホールド１２は、カセットの筐体上部６の本体部に対して負の（negative）内部空洞を有する筐体である。カセットの上部マニホールド１２は、カートリッジのセプタム２の上方において、カセットの筐体上部６の上方に取り付けられ、カセット１０の本体に恒久的に固定されるように設計される。図４に示すように、上部マニホールド１２内には、各カートリッジ１の上方に鋭利なカニューレ１３が配置されている。鋭利なカニューレ１３は、マニホールド筐体１２内の液体通路部１４に接続している。全ての液体通路部１４は、マニホールド筐体１２の軸において、共通の出口部１５に収束する。この共通する出口部１５は、注入セット１６に通じている。注入セット１６は、患者の腹部の注射部位に穿刺される針１７を有する。装填されたカセット１０上に上部マニホールド１２が取り付けられると（図５）、各カニューレ１３は、カセット１０の各セプタム２を貫通し、カセット１０内の全てのカートリッジ１から注入セット１６への液体通路を生成する。実施形態では、注入中の他のカートリッジ１への逆流を是正するために、各カニューレ１３と直列に逆止弁が取り付けられ得る。製造工程の間、カニューレ１３は上部マニホールド１２と共に密封され、注入セット１６を有する全体部は、例えば、ガンマ線照射又はエチレンオキシド（ＥＯ：ethylene oxide）によって、最終的な滅菌処理を受ける。

薬剤製品は、カセット１０内に保持されると、電気機械式ベルト着用型駆動装置２０によって患者に投与される。図６に示すように、駆動ユニット２０は、ベルト又は身体ストラップ１８によって患者に取り付けられる。その後、カセット１０は、注入セット１６が駆動ユニット２０から自由に出る状態で、駆動ユニット２０に装填される。注入セット１６は、２５Ｇ又は同様の針１７で終結している。当該針１７は、患者の腹部の注射部位に穿刺される。

図７には、駆動ユニット２０の外部の特徴及び制御の概要が示されている。駆動ユニット２０の前面には、カセットドア１９が存在する。当該カセットドア１９は、自動的に開くようにばねで付勢され、駆動ユニット２０内のカセット受容ドラム２８を覆うために使用される。カセットドア１９は、当該カセットドア１９が閉鎖されたときに、カセット１０の注入セット１６がカセットドア１９を通過することを可能にする切り抜き部２１を有する。駆動ユニット２０の頂部には、機械式のボタン２２が存在する。当該機械式のボタン２２は、装置の前面にあるカセットドア１９のラッチを解除してカセットドア１９の開放を可能にするために、使用者によって押される。使用者が作動中にカセットドア１９を開放するのを防止するために、カセットドアボタン２２は、装置によって、内部で機械式インターロック２７（図８）を介して無効化され得る。さらに、駆動装置の頂部には、電源ボタン２５、開始／停止ボタン２３、及び一連の進行状況ＬＥＤ２４を有する簡素なユーザインタフェース（図７）が存在する。電源ボタン２５は、装置の電源を入れる又は消すために、使用者によって押される。一方で、開始／停止ボタン２３は、注入処置を開始又は停止させるために、使用者によって押される。ＵＩに存在するＬＥＤ２４の数は、装置に装填されたカートリッジ１の数を表すものである。装置が注入処置を進めるにつれて、ＬＥＤ２４は、カートリッジ１がその注入を終了したことを示すために点灯する。上側面のこれらの制御部及び表示部は、今のところ、駆動装置２０の外殻部の背後に取り付けられたＰＣＢに含まれている。実施形態では、これらの制御部は、タッチディスプレイに置き換えられることもでき、又はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（商標登録）などの技術を介して遠隔制御されることもできる。実施形態では、ＰＣＢに取り付けられた個々のＬＥＤは、単一の有機ＬＥＤ（ｏＬＥＤ：organic LED）ディスプレイによって置き換えられてもよい。装置の後面には、装置の内蔵バッテリ３９を充電するために充電器を接続するための受入部として使用されるＵＳＢ Ｃコネクタ２６がある。

カセット１０は、カセットドラム２８に装填される。当該カセットドラム２８は、カセット１０が駆動装置２０に装填されるときに当該カセット１０の向きを制御するために、カセット１０の外形を受け入れるような形状にされている（図９）。カセットドラム２８の中心軸には、ばねで留められた保持具３０がある。当該保持具３０は、カセット１０の中心軸に挿入される。カセット１０が機構に押し込まれると、ばねで留められたタブは、保持具３０から展開してカセット１０を捕え、カセットドラム２８内でカセット１０をその横軸に沿って固定する。カセットドラム２８及び保持具３０は、リボルバ機構２９の回転端部に取り付けられている。実施形態では、装填されたカセット１０を識別して当該カセット１０と通信するために、カセットドラム２８の近くに、ＲＦＩＤ送信／受信機が配置され得る。

リボルバ機構２９は、インデクサとも呼ばれ、カセット２８を漸次回転させ、特に、カートリッジ１をプランジャロッド４２と個々に整列させるように構成される。

図１０に示すように、リボルバ機構２９は、筒状の支持具３１を含む。当該支持具３１は、その内壁へ放射状に切り込まれたスプライン３２及びノッチ３３を有する。駆動シャフト３４は、支持具３１内に延び、支持具３１内で終結している。駆動シャフト３４のこの終結端部は、中空であり、歯３６に成形された縁部を有する。支持具３１内の駆動シャフト３４の外面は、支持具３１のスプライン３２と整合するスプライン３５になっている。このことにより、駆動シャフト３４が支持具３１内で上下方向にのみ移動することが可能になる。駆動シャフト３４は、支持具３１から離れるように押すようにばねで付勢されている。カセットシャフト３７は、一端部にカセットドラム２８及び保持機構３０を一端に有し、支持具３１内で終結している。支持具３１内で終結するカセットシャフト３７のこの終結端部は、シャフトの周囲に位置する傾斜してカットされた（slant-cut)の歯３８の輪を有する。当該傾斜してカットされた歯３８は、支持具３１内でノッチ３３と整合する。端部は、駆動シャフト３４の中空端部へ突出する形状にされている。カセットシャフト３７は、支持具３１内で回転でき、支持具３１に向かってばねで付勢されている。図１１に示すように、カセットシャフト３７の傾斜してカットされた歯３８が支持具３１のノッチ３３内で整合しているとき、外力は、駆動シャフト３４のばねの付勢に勝り、駆動シャフト３４を支持具３１に押し込み、カセットシャフト３７と接触させる。駆動シャフト３４の端部の歯３６は、カセットシャフト３７の傾斜してカットされた歯３８が支持具のノッチ３３を乗り越えるように、支持具３１からカセットシャフト３７を押し上げる。その後、駆動シャフト３４の歯３６は、カセットシャフト３７の傾斜してカットされた歯３８を支持具３１の次のノッチ３３に案内する傾斜部として機能する。駆動シャフト３４がその開始位置に後退すると、傾斜してカットされた歯３８は、カセットシャフト３７のばねの付勢によって支持具３１の次に進むノッチ３３に押し込まれる。したがって、カセットシャフト３７が１ノッチ回転し、続いて付属するカセット１０が１ノッチ回転する。駆動シャフト３７上の傾斜してカットされた歯３８及び支持具のノッチ３３の数及び形状は、割出（indexing)ステップの解像度を制御し、カセット１０内のカートリッジ１を駆動ユニット２０のプランジャロッド４２と軸方向により確実に整列させる。

図１４～１７に示すように、代替の実施形態では、カセット１０を回転及び整列させる代替手段、例えば、分離した割出駆動モータ４５が考えられ得る。当該割出駆動モータ４５は、保持具３０の裏部に一体的に製造された歯付き歯車４７と噛み合う平歯車４６を備える。駆動モータ４５による平歯車４６の回転により、歯車４７は、カセット１０とともに回転する。なお、駆動モータ４５は、カセット１０の回転を双方向に調整できるように可逆性であってもよい。歯車４７には、１つ以上の開口部４８が設けられている。プランジャロッド４２は、当該開口部４８を通過して、整列したカートリッジ１にアクセスしてもよい。薬剤を投与するために、１つ以上の開口部４８は、整列したカートリッジ１との軸方向の位置合わせにおいて、プランジャロッド４２と整列する。ラチェット、爪タイプの機構などの更なる構成が可能である。

傾斜面４４は、ノッチ３３の間で支持具３１の内壁上に形成され、回転時に傾斜してカットされた歯３８を次のノッチ３８に案内してもよい。傾斜面４４は、望まれる回転方向に下向きに傾斜していることが好ましい。

図１２には、駆動装置２０の内部構成が示される。注入駆動装置の主な構成部品は、バッテリ３９、エンコーダモータ４０、ドライブトレイン４１、及びプランジャロッド４２である。注入の間、エンコーダモータ４０は、通電され、ドライブトレイン４１を回転させてねじ駆動部４３を回転させ、プランジャロッド４２をその定位置からカセットドラム２８に前方へ延ばす。プランジャロッド４２の位置を追跡するために、エンコーダモータ４０及びカスタムされたファームウェアが使用される。ファームウェアは、エンコーダモータ４０の電流を監視する能力も有する。エンコーダモータ４０の電流は、プランジャロッド４２によって発揮される力に直接相関する。プランジャロッド４２は、カセットドラム２８に進入すると、各カートリッジ１の下のプランジャ切り抜き部８を介してカセットの本体筐体５を通過する。プランジャロッド４２は、リボルバ機構２９によって、カートリッジ１０と軸方向により確実に整列する。プランジャロッド４２は、更に移動すると、カートリッジ１に進入し、カートリッジのストッパ３と接触する。プランジャロッド４２は、前方へ延び続け、カートリッジのストッパ３をカートリッジ１内に押し込み始める（図１３）。このことにより、カートリッジ１の内容物は、セプタム２を貫通するカニューレ１３内、カセットの上部マニホールド１２内、注入セット１６内、及び患者内に排出される。カートリッジ１の内容物が完全に排出されると、次に、エンコーダモータ４０は、プランジャロッド４２をその定位置に引き戻すために逆転される。プランジャロッド４２は、定位置に到達するときに、定位置を越えて更に引き込まれ、リボルバ機構２９の駆動シャフト３４に作用する。プランジャロッド４２の更なる後退時に、リボルバ機構２９の駆動シャフト３４は支持具３１内に押され、カセットドラム２８の１ノッチの割出、又はカートリッジ１の位置の割出が起こる。リボルバの割出が完了すると、プランジャロッド４２は、その定位置に戻され、カセット１０内の次のカートリッジ１に対してプロセスを繰り返す。実施形態では、硬いプランジャロッド４２は、柔軟なプランジャロッド又は伸縮式プランジャロッドと置き換えられ得る。同様に、プランジャロッド４２を駆動する手段には、リニアアクチュエータ、又は空気圧、磁気、並びにばねに基づくシステムが代わりに用いられ得る。

当業者が理解するように、主題の発明は、カートリッジ１の完全な投与及び部分的な投与の変更を含む様々な手順でカートリッジ１を投与するために使用されてもよい。例えば、カセット１０は、回転されて、カートリッジ１の順次の投与を可能にしてもよく、又は追加の回転によって１つ以上のカートリッジ１を飛ばして、後の投与を可能にしてもよい。また、プランジャロッド４２は、１つ以上のカートリッジ１の部分的な投与を起こすために使用されてもよく、同じカートリッジ１からの更なる投与を許容するために戻ることが可能になる。したがって、確立されたパターンで１つ以上のカートリッジ１からの複数回の投与をすることが可能になる。操作の柔軟性により、複数の薬剤を異なる量及び異なる順序で投与することが可能になり、異なる組合せを異なるステップで投与することが可能になる。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、幅広い疾患又は状態のいずれか、例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、又は線維性疾患を患う患者の利益のために、２つ以上の薬剤を投与できる。一実施形態では、１つ以上のカートリッジ１は、単一の薬剤を含んでもよい。一実施形態では、１つ以上のカートリッジ１は、２つ以上の共製剤された薬剤を含んでもよい。一実施形態では、１つ以上のカートリッジ１は、固体状の薬剤（錠剤、カプセル、粉末、凍結乾燥剤、噴霧乾燥剤など）を含んでもよい。固体状の薬剤は、カートリッジ１内で希釈液の流れによって再調製されて、液体薬剤を形成できる。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、免疫チェックポイント阻害剤である。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死－１（Programmed Death-1）（「ＰＤ－１」）経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（「ＣＴＬＡ－４」）アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子３（「ＬＡＧ３」）アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリン－ムチンドメイン（「Ｔｉｍ－３」）アンタゴニスト、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（「ＴＩＧＩＴ」）アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＩＤＯ１」）アンタゴニスト、インターフェロン遺伝子刺激因子（「ＳＴＩＮＧ」）アンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、アデノシンＡ２Ａ受容体（「Ａ２ａＲ」）アンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１（ＣＤ６６ａ）アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、受容体関連免疫グロブリンドメイン含有タンパク質（「ＰＶＲＩＧ」）アンタゴニスト、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＴＤＯ」）アンタゴニスト、ＶドメインＩｇ Ｔ細胞活性化抑制因子（「ＶＩＳＴＡ」）アンタゴニスト、又はキラー細胞免疫グロブリン様受容体（「ＫＩＲ」）アンタゴニストである。

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（キイトルーダ；ＭＫ－３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ニボルマブ（オプジーボ；ＢＭＳ－９３６５５８）、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０）、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、又はＳＨＲ－１２１０である。

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（テセントリク；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＯ５５４１２６７）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（バベンチオ）、ＬＹ３３０００５４、ＣＸ－０７２（Ｐｒｏｃｌａｉｍ－ＣＸ－０７２）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又はＭＤＸ－１１０５である。

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、小分子薬剤である。ある実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＣＡ－１７０である。他の実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、細胞療法である。一実施形態では、細胞療法は、ＭｉＨＡ付加ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２発現抑制樹状細胞ワクチンである。他の実施形態では、細胞療法は、抗プログラム細胞死タンパク質１抗体を発現する多能性キラーＴリンパ球、自己ＰＤ－１標的キメラスイッチ受容体改変Ｔリンパ球、又はＰＤ－１ノックアウト自己Ｔリンパ球である。

一実施形態において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体又はその抗原結合フラグメントである。他の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドである。ある実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、Ｆｃドメインを更に含む。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。ある実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ヤーボイ）、トレメリムマブ（チシリムマブ；ＣＰ－６７５，２０６）、ＡＧＥＮ－１８８４、又はＡＴＯＲ－１０１５である。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）であるＣＴＬＡ－４アンタゴニストと、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）であるＰＤ－１経路阻害剤と、を含む。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３のアンタゴニストである。ある実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ３抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブ（relatlimab)（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５０）、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ－０３３、ＬＡＧ５２５、ＢＩ ７５４１１１、又はＦＳ－１１８である。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０であるＬＡＧ３アンタゴニストと、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）であるＰＤ－１経路阻害剤と、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０であるＬＡＧ３アンタゴニストと、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）であるＣＴＬＡ－４アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０であるＬＡＧ３アンタゴニストと、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）であるＣＴＬＡ－４アンタゴニストと、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）であるＰＤ－１経路阻害剤と、を含む。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＫＩＲアンタゴニストである。ある実施形態では、ＫＩＲアンタゴニストは、抗ＫＩＲ抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブ（lirilumab）（１－７Ｆ９、ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ２１０１）又はＩＰＨ４１０２である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴアンタゴニストである。一実施形態では、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ １５４、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、又はＯＭＰ－３１３Ｍ３２である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔｉｍ－３アンタゴニストである。ある実施形態では、Ｔｉｍ－３アンタゴニストは、抗Ｔｉｍ－３抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗Ｔｉｍ－３抗体は、ＴＳＲ－０２２又はＬＹ３３２１３６７である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１アンタゴニストである。他の実施形態では、ＩＤＯ１アンタゴニストは、インドキシモド（indoximod）（ＮＬＧ８１８９；１－メチル－Ｄ－ＴＲＰ）、エパカドスタット（epacadostat）（ＩＮＣＢ－０２４３６０、ＩＮＣＢ－２４３６０）、ＫＨＫ２４５５、ＰＦ－０６８４０００３、ナボキシモド（navoximod）（ＲＧ６０７８、ＧＤＣ－０９１９、ＮＬＧ９１９）、ＢＭＳ－９８６２０５（Ｆ００１２８７）、又はピロリジン－２，５－ジオン誘導体である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＴＩＮＧアンタゴニストである。ある実施形態では、ＳＴＩＮＧアンタゴニストは、２’又は３’－モノフルオロ置換環状ジヌクレオチド、２’３’－ジフルオロ置換混合結合２’，５’－３’，５’環状ジヌクレオチド、２’－フルオロ置換，ビス－３’，５’環状ジヌクレオチド、２’，２’’－ジＦ－Ｒｐ，Ｒｐ，ビス－３’，５’環状ジヌクレオチド、又はフッ化環状ジヌクレオチドである。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２０アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０アンタゴニストは、抗ＣＤ２０抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ（リツキサン；ＩＤＥＣ－１０２；ＩＤＥＣ－Ｃ２Ｂ８）、ＡＢＰ ７９８、オファツムマブ、又はオビヌツズマブである。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ８０アンタゴニストである。ある実施形態では、ＣＤ８０アンタゴニストは、抗ＣＤ８０抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ８０抗体は、ガリキシマブ又はＡＶ １１４２７４２である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＧＡＲＰアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＡＲＰアンタゴニストは、抗ＧＡＲＰ抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗ＧＡＲＰ抗体は、ＡＲＧＸ－１１５である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。ある実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＢＭＳ３ｈ－５６、ルカツムマブ（lucatumumab）（ＨＣＤ１２２及びＣＨＩＲ－１２．１２）、ＣＨＩＲ－５．９、又はダセツズマブ（ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ ６４５５３、ＲＧ ３６３６、ＳＧＮ １４、ＳＧＮ－４０）である。他の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは、ＣＤ４０－Ｌ／ＦＣ２又は単量体のＣＤ４０－Ｌである。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ａ２ａＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、小分子である。ある実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＣＰＩ－４４４、ＰＢＦ－５０９、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２）、プレラデナント（preladenant）（ＳＣＨ４２０８１４）、トザデナント（tozadenant）（ＳＹＮ１１５）、ビパデナント（vipadenant）（ＢＩＩＢ０１４）、ＨＴＬ－１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５、又はＡＺＤ４６３５である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストは、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体は、ＣＭ－２４（ＭＫ－６０１８）である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＥＡアンタゴニストである。一実施形態では、ＣＥＡアンタゴニストは、抗ＣＥＡ抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗ＣＥＡ抗体は、セルグツズマブアムナロイキン（ＲＧ７８１３、ＲＯ－６８９５８８２）又はＲＧ７８０２（ＲＯ６９５８６８８）である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７アンタゴニストは、抗ＣＤ４７抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ＨｕＦ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＳＲＦ２３１、又はＥｆｆｉ－ＤＥＭである。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＶＲＩＧアンタゴニストである。ある実施形態では、ＰＶＲＩＧアンタゴニストは、抗ＰＶＲＩＧ抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＣＯＭ７０１（ＣＧＥＮ－１５０２９）である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＤＯアンタゴニストである。一実施形態では、ＴＤＯアンタゴニストは、４－（インドール－３－イル）－ピラゾール誘導体、３－インドール置換誘導体、又は３－（インドール－３－イル）－ピリジン誘導体である。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストである。一実施形態では、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストは、小分子である。

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＶＩＳＴＡアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡアンタゴニストは、ＣＡ－１７０又はＪＮＪ－６１６１０５８８である。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤である。

一実施形態では、免疫チェックポイントは、ＣＤ２８アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＣＤ７０アゴニスト、又は、ＧＩＴＲアゴニストである。

一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、ＯＸ４０アゴニストである。ある実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、抗ＯＸ４０抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、タボリキシズマブ（tavolixizumab）（ＭＥＤＩ－０５６２）、ポガリズマブ（pogalizumab）（ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８）、ＧＳＫ３１７４９９８、ＡＴＯＲ－１０１５、ＭＥＤＩ－６３８３、ＭＥＤＩ－６４６９、ＢＭＳ ９８６１７８、ＰＦ－０４５１８６００、又はＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）である。他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、細胞療法である。ある実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＧＩＮＡＫＩＴ細胞（ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０発現Ｔリンパ球）である。

一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＡＤＣ－１０１３（ＪＮＪ－６４４５７１０７）、ＲＧ７８７６（ＲＯ－７００９７８９）、ＨｕＣＤ４０－Ｍ２、ＡＰＸ００５Ｍ（ＥＰＩ－００５０）、又はＣｈｉ Ｌｏｂ ７／４である。他の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。ある実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは、三量体のＣＤ４０－Ｌ（ＡＶＲＥＮＤ（登録商標））である。

一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。ある実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、又はＭＥＤＩ１８７３である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、可溶性ＧＩＴＲリガンド（ＧＩＴＲＬ）である。いくつかの実施形態では、可溶性ＧＩＴＲリガンドは、融合ポリペプチドである。他の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、細胞療法である。一実施形態では、細胞療法は、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ ＲＮＡ導入自己樹状細胞ワクチン又はＧＩＴＲＬ ＲＮＡ導入自己樹状細胞ワクチンである。

一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、４－１ＢＢアゴニストである。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢアゴニストは、抗４－１ＢＢ抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗４－１ＢＢ抗体は、ウレルマブ（urelumab）又はＰＦ－０５０８２５６６である。

一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、可溶性のＣＤ８０又はＣＤ８６リガンド（ＣＴＬＡ－４）である。ある実施形態では、可溶性のＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施形態では、ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ（ＣＴＬＡ４－ＩｇＧ４ｍ、ＲＧ２０７７、又はＲＧ１０４６）又はアバタセプト（オレンシア、ＢＭＳ－１８８６６７）である。他の実施形態では、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、細胞療法である。一実施形態では、細胞療法は、ＭＧＮ１６０１（同種腎細胞癌ワクチン）である。

一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、ＣＤ２８アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８アゴニストは、抗ＣＤ２８抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗ＣＤ２８抗体は、ＴＧＮ１４１２である。

一実施形態では、ＣＤ２８アゴニストは、細胞療法である。ある実施形態では、細胞療法は、ＪＣＡＲ０１５（抗ＣＤ１９－ＣＤ２８－ゼータ改変ＣＡＲ ＣＤ３＋ Ｔリンパ球）、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、同種ＣＤ４＋ メモリーＴｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、抗ＣＤ１９／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ ガンマレトロウイルスベクター導入自己Ｔリンパ球ＫＴＥ－Ｃ１９、抗ＣＥＡ ＩｇＣＤ２８ＴＣＲ導入自己Ｔリンパ球、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ ＣＡＲ導入同種Ｔリンパ球、自己ＣＤ１２３ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１７１特異的ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１－ＢＢ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ強化Ｔ細胞、自己ＰＤ－１標的キメラスイッチ受容体改変Ｔリンパ球（ＣＤ２８とのキメラ）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ強化Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ強化Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１ＢＢ発現同種Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ３ゼータ－４－１ＢＢ－ＣＤ２８発現自己Ｔリンパ球、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、ＣＤ３／ＣＤ２８共刺激ワクチンプライミング自己Ｔリンパ球、又はｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０発現Ｔリンパ球である。

一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、ＣＤ２７アゴニストである。ある実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、抗ＣＤ２７抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ２７抗体は、バルリルマブ（varlilumab）（ＣＤＸ－１１２７）である。

一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、ＣＤ７０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ７０アゴニストは、抗ＣＤ７０抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ７０抗体は、ＡＲＧＸ－１１０である。

一実施形態では、免疫チェックポイント増強剤又は刺激剤は、ＩＣＯＳアゴニストである。ある実施形態では、ＩＣＯＳアゴニストは、抗ＩＣＯＳ抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＢＭＳ９８６２２６、ＭＥＤＩ－５７０、ＧＳＫ３３５９６０９、又はＪＴＸ－２０１１である。他の実施形態では、ＩＣＯＳアゴニストは、可溶性ＩＣＯＳリガンドである。いくつかの実施形態では、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、融合ポリペプチドである。一実施形態では、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、ＡＭＧ ７５０である。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合フラグメントである。ある実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、ＭＥＤＩ９４４７である。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、ＴＬＲ９アゴニストである。一実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、アガトリモドナトリウム（agatolimod sodium）である。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、サイトカインである。ある実施形態では、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、又は腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、又はインターフェロン－ガンマである。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、ＴＧＦ－βアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βアンタゴニストは、フレソリムマブ（ＧＣ－１００８）、ＮＩＳ７９３、ＩＭＣ－ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、ＩＳＴＨ００３６、トラベデルセン（ＡＰ １２００９）、組換えトランスフォーミング増殖因子－β－２、自己ＨＰＶ－１６／１８ Ｅ６／Ｅ７特異的ＴＧＦ－β耐性Ｔリンパ球、又はＴＧＦ－β耐性ＬＭＰ特異的細胞傷害性Ｔリンパ球である。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、ｉＮＯＳアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ｉＮＯＳアンタゴニストは、Ｎ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）、アミノグアニジン、Ｌ－ニトロアルギニンメチルエステル、又はＳ，Ｓ－１，４－フェニレン－ビス（１，２－エタンジイル）ビスイソチオ尿素）である。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、ＳＨＰ－１アンタゴニストである。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、コロニー刺激因子１受容体（「ＣＳＦ１Ｒ」）アンタゴニストである。ある実施形態では、ＣＳＦ１Ｒアンタゴニストは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、エマクツヅマブ（emactuzumab）である。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、ＴＮＦファミリーメンバーのアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリーメンバーのアゴニストは、ＡＴＯＲ １０１６、ＡＢＢＶ－６２１、又はアダリムマブである。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、アルデスロイキンなどのインターロイキン－２（ＩＬ－２）である。ＩＬ－２又は複合ＩＬ－２（例えば、ペグ化）は、ベムペガルデスロイキンのように、制御性Ｔ細胞よりもエフェクターＴ細胞を選択的に活性化するように改変されている（「Ｔ－ｅｆｆ ＩＬ－２」）ことが好ましい。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性Ｔ細胞よりもエフェクターＴ細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）であるＰＤ－１経路阻害剤と、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性Ｔ細胞よりもエフェクターＴ細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０であるＬＡＧ３アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性Ｔ細胞よりもエフェクターＴ細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）であるＰＤ－１経路阻害剤と、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０であるＬＡＧ３アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性Ｔ細胞よりもエフェクターＴ細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）であるＣＴＬＡ－４アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性Ｔ細胞よりもエフェクターＴ細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）であるＰＤ－１経路阻害剤と、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）であるＣＴＬＡ－４アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性Ｔ細胞よりもエフェクターＴ細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）であるＣＴＬＡ－４アンタゴニストと、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０であるＬＡＧ３アンタゴニストと、を含む。一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置は、制御性Ｔ細胞よりもエフェクターＴ細胞を選択的に活性化するベムペガルデスロイキンなどの改変ＩＬ－２と、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）であるＰＤ－１経路阻害剤と、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）であるＣＴＬＡ－４アンタゴニストと、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０であるＬＡＧ３アンタゴニストと、を含む。

一実施形態では、本明細書に開示される任意のコンビナトリアル薬剤投与装置における薬剤の１つ以上は、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストである。ある実施形態では、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストは、抗ＣＤ１６０抗体又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ１６０抗体は、ＢＹ５５である。

一実施形態では、１つ以上のカートリッジ１は、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドを含んでもよい。可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドは、例えば、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主病、移植拒絶反応などのＴ細胞が媒介する自己免疫疾患の治療に有用であり得る。一実施形態では、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドは、アバタセプト（オレンシア）、ベラタセプト（ニューロジクス）、ＲＧ２０７７、又はＲＧ－１０４６である。ある実施形態では、本明細書に記載のコンビナトリアル薬剤投与装置におけるカートリッジ１の１つ以上は、例えばアバタセプト（オレンシア）である可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドと、例えばブラネブルチニブ（branebrutinib）であるブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤と、を含む。ある実施形態では、本明細書に記載のコンビナトリアル薬剤投与装置におけるカートリッジ１の１つ以上は、例えばアバタセプト（オレンシア）である可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドと、例えばＢＭＳ－９８６１６５であるチロシンキナーゼ－２阻害剤と、を含む。ある実施形態では、本明細書に記載のコンビナトリアル薬剤投与装置におけるカートリッジ１の１つ以上は、例えばアバタセプト（オレンシア）である可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドと、例えばＢＭＳ－９８６３２６及びＮＫＴＲ－３５８である、エフェクターＴ細胞よりも制御性Ｔ細胞を選択的に活性化するインターロイキン－２（ＩＬ－２）又は「Ｔ－ｒｅｇ ＩＬ－２」と、を含む。

さらに、カセット筐体のチャンバと同数の、複数の中空の針先端部を有するカセットキャップ（本明細書において「カセットの上部マニホールド」及び「上部マニホールド」とも呼ばれる）が設けられる。当該複数の中空の針先端部は、カセットキャップの中心を中心とする円上に放射状に配置される。当該カセットキャップの中心を中心とする円は、カセット筐体のチャンバが位置する、対応する円と同じ半径である。前記のカセットキャップは、カセット筐体にある対応する結合特徴部とロック係合で結合するように設計された結合特徴部によって、カセット筐体と密接に結合するような形状にされる。カセット筐体に偏りが組み込まれている実施形態では、この特徴は、カセットキャップに同様に存在し、結合の対応をより確実にする。カセットキャップの中空の針先端部の各々は、カセット筐体のカートリッジチャンバと同じ間隔で前記の円周りに角度的に分布している。このことにより、中空の針先端部は、カセットキャップがカセット筐体とロック係合したときに、各チャンバの中心軸及び取り付けられるカートリッジの軸と結合の整列にあるようにされる。

図４に示すように、カセットの上部マニホールド１２は、カセットの筐体上部６の本体部に対して負の（negative）内部空洞を有する筐体である。カセットの上部マニホールド１２は、カートリッジのセプタム２の上方において、カセットの筐体上部６の上方に取り付けられ、カセット１０の本体に恒久的に固定されるように設計される。図４に示すように、上部マニホールド１２内には、各カートリッジ１の上方に鋭利なカニューレ１３が配置されている。鋭利なカニューレ１３は、上部マニホールド１２内の液体通路部１４に接続している。全ての液体通路部１４は、上部マニホールド１２の軸において、共通の出口部１５に収束する。この共通する出口部１５は、注入セット１６に通じている。注入セット１６は、患者の腹部の注射部位に穿刺される針１７を有する。装填されたカセット１０上に上部マニホールド１２が取り付けられると（図５）、各カニューレ１３は、カセット１０の各セプタム２を貫通し、カセット１０内の全てのカートリッジ１から注入セット１６への液体通路を生成する。実施形態では、注入中の他のカートリッジ１への逆流を是正するために、各カニューレ１３と直列に逆止弁が取り付けられ得る。製造工程の間、カニューレ１３は上部マニホールド１２と共に密封され、注入セット１６を有する全体部は、例えば、ガンマ線照射又はエチレンオキシド（ＥＯ：ethylene oxide）によって、最終的な滅菌処理を受ける。

Claims (11)

1. 複数の薬剤カートリッジから患者に薬剤を投与するための薬剤投与装置であって、
   各薬剤カートリッジは、
   セプタムによって密封された第１端部及び開口した第２端部を有する細長い胴部と、
   前記胴部内に配置されたストッパと、
   を備え、
   各薬剤カートリッジは、初期状態において、前記胴部内で前記薬剤カートリッジの前記ストッパと前記セプタムとの間に収容された少なくとも１つの薬剤を含み、
   前記薬剤投与装置は、
   複数の前記薬剤カートリッジを収容するように構成された筒状のカセットと、
   複数の前記薬剤カートリッジの前記セプタムを共に貫通するように配置された複数のカニューレと、
   複数の前記カニューレに個々に接続され、共通の出口部に収束する複数の液体通路部と、
   可逆的に進行可能なプランジャと、
   カセットを漸次回転させて、複数の前記薬剤カートリッジを個々に前記プランジャと整列させるためのインデクサと、
   を備え、
   前記プランジャは、整列した前記薬剤カートリッジの前記ストッパを整列した前記薬剤カートリッジの前記セプタムに向かって追い立てるように進行可能であり、整列した前記薬剤カートリッジの前記胴部内に収容された少なくとも１つの前記薬剤を、整列した前記薬剤カートリッジの前記セプタムを貫通する前記カニューレを介して排出させる、
   薬剤投与装置。
2. （削除）
3. 前記インデクサは、管状の支持具を更に含み、
   前記第１シャフト及び前記第２シャフトは、前記支持具内に延びる、
   請求項１１に記載の薬剤投与装置。
4. 前記支持具は、前記支持具の内面に画定された複数のノッチを含み、
   前記第１シャフトは、複数の前記ノッチに作用するように形成された、傾斜してカットされた歯を複数含み、
   前記第１シャフトは、前記傾斜してカットされた歯が通常は複数の前記ノッチに作用するように付勢される、
   請求項３に記載の薬剤投与装置。
5. 前記第２シャフトは、複数の歯を含み、
   前記複数の歯は、前記第１シャフトに対する前記第２シャフトの軸方向の移動とともに、複数の前記傾斜してカットされた歯と噛み合い、複数の前記傾斜してカットされた歯を複数の前記ノッチから離す、
   請求項４に記載の薬剤投与装置。
6. 複数の前記傾斜してカットされた歯は、前記第２シャフトが前記第１シャフトから間隔を空けるように戻るとともに漸次回転し、複数の前記ノッチと噛み合わされる、請求項５に記載の薬剤投与装置。
7. 前記支持具は、前記支持具の内面に画定された複数の傾斜面を含み、
   前記傾斜面は、複数の前記ノッチの間に位置する、
   請求項４に記載の薬剤投与装置。
8. 複数の薬剤カートリッジから患者に薬剤を投与するための薬剤投与装置であって、
   各薬剤カートリッジは、
   セプタムによって密封された第１端部及び開口した第２端部を有する細長い胴部と、
   前記胴部内に配置されたストッパと、
   を備え、
   各薬剤カートリッジは、初期状態において、前記胴部内で前記薬剤カートリッジの前記ストッパと前記セプタムとの間に収容された少なくとも１つの薬剤を含み、
   前記薬剤投与装置は、
   複数の前記薬剤カートリッジを収容するように構成された筒状のカセットと、
   複数の前記薬剤カートリッジの前記セプタムを共に貫通するように配置された複数のカニューレと、
   複数の前記カニューレに個々に接続され、患者への投与のために共通の出口部に収束する複数の液体通路部と、
   可逆的に進行可能なプランジャと、
   割出駆動モータと、
   前記割出駆動モータに結合された平歯車と、
   カセットに結合され、前記平歯車に噛み合う歯付き歯車と、
   を備え、
   前記歯付き歯車は、前記割出駆動モータによる前記平歯車の回転によって前記カセットと共に回転して、複数の前記薬剤カートリッジを個々に前記プランジャと整列させ、
   前記プランジャは、整列した前記薬剤カートリッジの前記ストッパを整列した前記薬剤カートリッジの前記セプタムに向かって追い立てるように進行可能であり、整列した前記薬剤カートリッジの前記胴部内に収容された少なくとも１つの前記薬剤を、整列した前記薬剤カートリッジの前記セプタムを貫通する前記カニューレを介して排出させる、
   薬剤投与装置。
9. 前記割出駆動モータは、可逆性である、請求項８に記載の薬剤投与装置。
10. 前記歯付き歯車に１つ以上の開口部が形成され、
    前記プランジャは、１つ以上の前記開口部を介して、整列した前記薬剤カートリッジにアクセスする、
    請求項８に記載の薬剤投与装置。
11. 前記インデクサは、
    前記カセットと共に回転可能であるように前記カセットに結合された第１シャフトと、
    前記第１シャフトと同軸に整列し、前記第１シャフトから間隔を空けるように通常は付勢された第２シャフトと、
    を含み、
    前記第２シャフトは、前記第１シャフトに掛かるように軸方向に移動可能であり、
    前記第１シャフト及び前記第２シャフトは、前記第２シャフトが前記第１シャフトに掛かっているときに、前記第１シャフトを前記第２シャフトに対して漸次回転させる協働部を含む、
    請求項１に記載の薬剤投与装置。

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