JP2022553820A - 骨髄線維症及びmpn関連障害をナビトクラクスで処置する際に使用するための投与レジメン - Google Patents
骨髄線維症及びmpn関連障害をナビトクラクスで処置する際に使用するための投与レジメン Download PDFInfo
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Abstract
本明細書に記載された本発明は、骨髄線維症又はMPN関連障害のヒト対象を処置する方法であって、対象にナビトクラクスをルキソリチニブと任意に組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
Description
本出願は、2019年11月5日出願の米国特許仮出願第62/930,951号及び2020年3月3日出願の米国特許仮出願第62/984,518号に基づく優先権を主張するものである。両参考文献の開示内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
本発明は、対象における骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害を処置する方法であって、対象に特定用量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと任意に組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
骨髄増殖性腫瘍又はMPNは、ヒトの骨髄が正しく機能せず、血球形成に影響を及ぼす一群の希少慢性血液がんである。MPNのヒトは、これらの血球の異常産生を経験し、多数の症状及び合併症が引き起こされるおそれがある。骨髄線維症(MF)は、骨髄巨核球の増殖、レチクリン及び/若しくは膠原線維化、並びにヤヌスキナーゼ2遺伝子(JAK-2)、トロンボポエチン受容体遺伝子(MPL)、又はカルレチキュリン遺伝子の変異の存在によって特徴付けられる1種のそのようなMPNである。骨髄線維症は、全身症状、脾腫、急性骨髄性白血病(AML)への形質転換へのリスクの増加、及び平均余命短縮によって特徴付けられる。診断時の年齢中央値は60代であり、患者の90%は、40歳を過ぎてから診断される。
ルキソリチニブ(例えば、JAKAFI(登録商標))は、米国及び欧州連合において原発性骨髄線維症患者の処置用に認可されている。ルキソリチニブは、プラセボ又は利用可能な最善の代替療法と比較して、脾腫及び疾患関連症状の改善を誘導する。しかし、ルキソリチニブを用いた治療は、悪性クローンを根絶せず、骨髄線維症を改善しないことが知られており、ルキソリチニブを中止する患者は、再び急速に症状が現れる。患者の中には、ルキソリチニブに応答しないものもいれば、二次抵抗性を生じるものもいる。例えば、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症に苦しむ患者において、ルキソリチニブ単剤療法で≧35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する患者は約40%のみであり、SVR35が起こる場合、それは典型的にルキソリチニブ単剤療法開始の最初の12週以内においてのみ観察される。造血幹細胞移植以外の現行の治療は、骨髄線維症の臨床徴候をすべて制御することはできない。したがって、骨髄線維症(MF)及びMPN関連障害、例えば真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)に対する新しい処置が、ルキソリチニブ治療の特にルキソリチニブ単剤療法に応答しない患者にとっての現在の問題に取り組むために必要とされる。
ナビトクラクス(ABT-263)は、高親和性(Ki≦1nM)でBCL-XL、BCL-2、及びBCL-Wに結合する低分子BCL-2ファミリータンパク質阻害剤である。これらのタンパク質に競合的に結合することによって、ナビトクラクスは、アポトーシス促進ファミリーメンバーを遊離し、したがって感受性集団においてアポトーシスによる細胞死の引き金役を果たす。いくつかのがん細胞は、特にナビトクラクスに感受性を示す。例えば、ナビトクラクスは、小細胞肺癌及びリンパ系悪性腫瘍に由来するヒト腫瘍細胞系に対して、機序に基づいて強力な細胞毒性(EC50≦1μM)を示す。ナビトクラクスは、B細胞悪性腫瘍とT細胞悪性腫瘍の両方にわたる複数の白血病及びリンパ腫型からなる22個の細胞系のうちの10個に対して強力な単剤活性を示す。ナビトクラクス及び別のBCL-2ファミリータンパク質阻害剤化合物ABT-737は、エクスビボで培養された骨髄増殖性腫瘍患者の試料、並びに真性赤血球増加症及び骨髄線維症においてよく見られる活性化JAK-2 V617F変異を有する骨髄増殖性腫瘍由来細胞系に対して殺細胞活性も示してきた。
異常JAK-2-STAT3/5シグナル伝達は、ナビトクラクス抵抗性因子MCL-1の過剰発現に関連付けられ、JAK-2阻害剤は、MCL-1発現を低減することが示されてきた。逆に、BCL-XL上昇は、JAK-2阻害剤に対する抵抗性に関連付けられ、ナビトクラクスは、その抵抗性を克服する能力を示してきた。
BCL-XL選択的阻害剤(WEHI-539)を使用して達成されたBCL-XL阻害だけで、抵抗性を克服するのに十分であることが示された。ABT-737は、悪性前駆/幹細胞の生存及び増殖の指標として働く、長期コロニー形成アッセイにおいて骨髄増殖性腫瘍細胞の増殖を阻止する能力も示してきた。例えば、エリスロポエチンの非存在下で成長することができる悪性PVクローンを表す内因性赤芽球コロニーを、500nMのABT-737の存在下で有意に阻害し、100~300nMのABT-737をJAK-2阻害剤と組み合わせるとさらに抑制することができた。ナビトクラクスをJAK-2阻害剤に加えると、JAK-2変異悪性腫瘍の動物モデルにおける有効性、例えばEμ-TEL-JAK-2導入遺伝子を有するマウス又はJAK-2変異B-ALL細胞を有する患者由来異種移植片(PDX)マウスにおいて腫瘍の成長を有意に遅くする有効性も示してきた。組合せは、JAK-2変異腫瘍を有するマウスの生存を延ばし、場合によっては治癒させる際に、どちらかの作用剤単独よりも優れていた。
BCL-2ファミリー阻害剤をJAK-2阻害剤と組み合わせて投与することに起因する利点を考えると、本発明者らは、症状緩和を上回り、骨髄線維症の疾患の基本的経過への影響を与える、組合せ及び投与療法を発見した。本発明者らは初めて、ヒト患者において、特定用量のナビトクラクスと特定用量のルキソリチニブの投与によって、脾臓容積、アレル負荷、全症状スコア(TSS)の臨床的に有意義な低減、及び重要なことに管理しやすい安全性プロファイルを有する骨髄線維症(BMF)がもたらされ、したがってこの組合せが潜在的な処置選択肢として確立されることを発見した。
(発明の要旨)
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)がもたらされる。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)がもたらされる。
別の実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)がもたらされる、方法が提供される。
さらに別の実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)がもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)がもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象がJAK-2阻害剤で処置されている、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性(R/R)骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも10mgである。
さらに別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)がもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)がもたらされ、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与している、方法が提供される。
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)がもたらされ、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に1回少なくとも10mgのルキソリチニブを1日2回、12週間投与している、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。
さらに別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症グレードが改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも10mgである。
さらに別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、ルキソリチニブ用量が、1日2回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、初期用量の治療有効量のナビトクラクスが、50mgであり、少なくとも7日後に、治療有効量のナビトクラクスが、次のより高い用量の治療有効量のナビトクラクスに増加され、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に10mg超のルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、治療有効量のナビトクラクスを投与した後、ルキソリチニブの用量が、10mgの治療有効量のルキソリチニブに低減され、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、ヒト対象に50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップとヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、ヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%縮小される、方法が提供される。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、ヒト対象に50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップとヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、ヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも1グレード改善される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、骨髄線維症が、再発性/難治性(R/R)、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断され、(i)対象が75×109/L~50×109/L以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、(ii)対象が50×109/L未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが50×109/L以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、(iii)対象が1.0未満であるが0.5×109/Lを超える好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、(iv)対象が0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ANCが1.0×109/Lを超えるまで中断又は中止される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、骨髄線維症が、再発性/難治性(R/R)、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断され、(i)対象が75×109/L~50×109/L以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、(ii)対象が50×109/L未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが50×109/L以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、(iii)対象が1.0未満であるが0.5×109/Lを超える好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、(iv)対象が0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ANCが1.0×109/Lを超えるまで中断又は中止される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、骨髄線維症が、再発性/難治性(R/R)、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断され、(i)対象が75×109/L~50×109/L以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、(ii)対象が50×109/L未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが50×109/L以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、(iii)対象が1.0未満であるが0.5×109/Lを超える好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、(iv)対象が0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ANCが1.0×109/Lを超えるまで中断又は中止される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、骨髄線維症が、再発性/難治性(R/R)、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断され、(i)対象が75×109/L~50×109/L以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、(ii)対象が50×109/L未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが50×109/L以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、(iii)対象が1.0未満であるが0.5×109/Lを超える好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、(iv)対象が0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ANCが1.0×109/Lを超えるまで中断又は中止される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加され、有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、方法が提供される。
原発性又は続発性骨髄線維症の対象においてナビトクラクスをルキソリチニブに加える効果を評価するための第2相臨床試験が完了し(上記の実施例1)、ナビトクラクスと骨髄線維症の組合せをJAK2阻害剤未処置患者(実施例4)と再発性又は難治性(R/R)状況(実施例5)の両方において評価する2つの第3相臨床試験が進行中である。実施例1に示したように、ナビトクラクス及びルキソリチニブで24週間処置した後、対象の29%が≧35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成し、対象の54%が、触診により評価して>50%の脾臓長(cm、肋骨縁の下)縮小を達成した。その上、脾臓応答は、24週間の処置を過ぎても深まり、最良総合SVR35は、42%にさらに改善し、79%の対象が、触診により>50%の脾臓長さ縮小を達成した。対象の42%において、>5%のアレル頻度低下が認められ、対象の25%において、骨髄線維症が≧1グレード低下したことが認められ、この薬物組合せは、疾患修飾性でありうることが示唆された。
現在、ルキソリチニブは、唯一の承認済み標的治療であり、中等度又は高リスク骨髄線維症の患者を処置するための標準治療と考えられる。ルキソリチニブ単剤療法は、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症の対象における脾腫及び症状を改善する際に臨床的有益性を示してきた。しかし、患者の約40%のみ、≧35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成し、これらの改善が見られるとしても、典型的に投与の最初の12週間以内においてのみ認められるので、満足できる治療法がない重要な医療ニーズが、依然として存在する(Verstovsek S、Mesa R、Gotlib Jら、A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis、N Engl J Med.、2012;366(9):799-807、全体として参照により本明細書に組み込まれる)。同種移植は、骨髄線維症に対する唯一の公知の根治的処置である。しかし、それは、より若く医学的に適した患者においてのみ実現可能であり、実質的な罹患率と死亡率に関連している。本発明は、骨髄線維症処置の新しい選択肢を特にルキソリチニブ単剤療法に対して抵抗性を示す患者に与える。というのは、患者の大部分はルキソリチニブ単剤療法でSVR35を達成しないが、ルキソリチニブ単剤療法でSVR35を達成しない患者においてさえ、患者の42%は、ナビトクラクスとルキソリチニブの組合せを受けながらSVR35を達成する。
本開示は、骨髄線維症又はMPN関連障害、例えば真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量の特定用量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、ルキソリチニブ又は別のJAK2阻害剤の前投与をナビトクラクス投与の少なくとも12週間前に始め、次に治療有効量のナビトクラクスを投与する。
ナビトクラクス
ナビトクラクス(ABT-263とも呼ばれる)は、高親和性(Ki≦1nM)でBCL-XL、BCL-2、及びBCL-Wに結合する新規低分子BCL-2ファミリータンパク質阻害剤である。ナビトクラクスは、CAS登録番号923564-51-6、実験式C47H55ClF3N5O6S3、グラム分子量974.61であり、全体として参照により本明細書に組み込まれる2007年2月1日公開の米国特許第7,390,799号に記載されている。
ナビトクラクス(ABT-263とも呼ばれる)は、高親和性(Ki≦1nM)でBCL-XL、BCL-2、及びBCL-Wに結合する新規低分子BCL-2ファミリータンパク質阻害剤である。ナビトクラクスは、CAS登録番号923564-51-6、実験式C47H55ClF3N5O6S3、グラム分子量974.61であり、全体として参照により本明細書に組み込まれる2007年2月1日公開の米国特許第7,390,799号に記載されている。
用語「4-(4-{[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]メチル}-1-ピペラジニル)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-モルホリニル)-1-(フェニルスルファニル)-2-ブタニル]アミノ}-3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド」又は「N-(4-(4-((2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-4-(((1R)-3-(モルホリン-4-イル)-1-((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド」の使用は、(別段の指示がない限り)ナビトクラクス又はその塩の溶媒和物(水和物を含む)及び結晶多形を包含する。「4-(4-{[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]メチル}-1-ピペラジニル)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-モルホリニル)-1-(フェニルスルファニル)-2-ブタニル]アミノ}-3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド」又は「N-(4-(4-((2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-4-(((1R)-3-(モルホリン-4-イル)-1-((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド」の医薬組成物は、「4-(4-{[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]メチル}-1-ピペラジニル)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-モルホリニル)-1-(フェニルスルファニル)-2-ブタニル]アミノ}-3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド」又は「N-(4-(4-((2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-4-(((1R)-3-(モルホリン-4-イル)-1-((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド」、並びに1種以上の希釈剤、媒体及び/又は賦形剤を含むすべての薬学的に許容される組成物を含む。
骨髄線維症のために推奨されるナビトクラクス用法レジメン
ベースライン血小板数≧150×109/Lを有する大部分の患者に推奨されるナビトクラクスの開始用量は、200mgのナビトクラクス、1日1回である。ベースライン血小板数≦150×109/Lを有する対象について、推奨開始用量は、100mgのナビトクラクス、1日1回である。以下の表1を参照のこと。ナビトクラクスを開始した後の毒性に基づく別の用量調節については、以下の表2に記載されている。ナビトクラクス誘発性血小板減少症の作用機序は、全体として参照により本明細書に組み込まれるKaeferら、Cancer Chemother Pharmacol、(2014) 74:593-602に見出すことができる。その上、医師又は処方者の裁量で、患者は、ナビトクラクスの投与量を、最適以下の脾臓応答の対象、例えば24週目までにSVR35を達成できない対象に対して300mg、1日1回まで増加させることができる。対象は、ナビトクラクス錠を毎日およそ同じ時間に好ましくは食事及び水と共に服用するよう指示されるべきである。ナビトクラクス錠は、丸ごと嚥下されるべきであり、嚥下する前に噛んだり、押しつぶしたり、又は砕いたりするべきでない。健常志願者におけるナビトクラクスのバイオアベイラビリティ及び食効は、全体として参照により本明細書に組み込まれるXiongら、Anticancer Research、34:3739-3746 (2014)に見出すことができる。
ベースライン血小板数≧150×109/Lを有する大部分の患者に推奨されるナビトクラクスの開始用量は、200mgのナビトクラクス、1日1回である。ベースライン血小板数≦150×109/Lを有する対象について、推奨開始用量は、100mgのナビトクラクス、1日1回である。以下の表1を参照のこと。ナビトクラクスを開始した後の毒性に基づく別の用量調節については、以下の表2に記載されている。ナビトクラクス誘発性血小板減少症の作用機序は、全体として参照により本明細書に組み込まれるKaeferら、Cancer Chemother Pharmacol、(2014) 74:593-602に見出すことができる。その上、医師又は処方者の裁量で、患者は、ナビトクラクスの投与量を、最適以下の脾臓応答の対象、例えば24週目までにSVR35を達成できない対象に対して300mg、1日1回まで増加させることができる。対象は、ナビトクラクス錠を毎日およそ同じ時間に好ましくは食事及び水と共に服用するよう指示されるべきである。ナビトクラクス錠は、丸ごと嚥下されるべきであり、嚥下する前に噛んだり、押しつぶしたり、又は砕いたりするべきでない。健常志願者におけるナビトクラクスのバイオアベイラビリティ及び食効は、全体として参照により本明細書に組み込まれるXiongら、Anticancer Research、34:3739-3746 (2014)に見出すことができる。
対象が通常服用される時間の8時間以内にナビトクラクスの投与を1回逃した場合、対象は、逃した用量をできるだけ早く服用し、通常の1日投与スケジュールを再開するべきである。対象が8時間超の差で投与を1回逃した場合、対象は、逃した用量を服用すべきではなく、翌日に通常の投与スケジュールを再開するべきである。
対象が投与後に嘔吐した場合、さらなる用量は当日に服用されるべきでない。処方された次の用量は通常の時間に服用されるべきである。
CYP3A阻害剤/誘発剤と共に使用するための用量調節
ナビトクラクスとCYP3A4阻害剤若しくは誘発剤又はP-gp阻害剤の共投与は、慎重に行われるべきである。例えば、処方者は、強力なCYP3A4阻害剤と共投与するときナビトクラクス及び/若しくはCYP3A4阻害剤の投与量を調節することを考慮しなければならず、又は強力なCYP3A4阻害剤での処置期間中ナビトクラクスを中止することなどによって、強力なCYP3A4阻害剤との共投与を完全に回避しなければならない。投与量の増加は、安全性及び有効性を頻繁に観測しながら行わなければならない。がん対象者10名において、ケトコナゾールを400mg、1日1回、強力なCYP3A、P-gp及びBCRP阻害剤と共投与すると、ナビトクラクスAUC∞が1.55倍増加したが、Cmaxへの影響はなかった。がん対象者11名において、リファンピンを600mg、1日1回、強力なCYP3A誘発剤と4日間共投与すると、ナビトクラクスのCmaxが16%低下し、AUC∞が41%低下した。固形腫瘍を有する対象におけるナビトクラクスとパクリタキセル単独又はカルボプラチン/パクリタキセルとの組合せ試験において、ナビトクラクスのパクリタキセル及び形成が主にCYP28酵素により媒介されるその代謝物6-α-ヒドロキシパクリタキセルのCmax及びAUCに対する効果は無視できるほどであった(<13%の変化)。がん患者におけるナビトクラクスとCYP3A4阻害剤の効果は、全体として参照により本明細書に組み込まれるYangら、Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics、2014、39、680-684に記載されている。
ナビトクラクスとCYP3A4阻害剤若しくは誘発剤又はP-gp阻害剤の共投与は、慎重に行われるべきである。例えば、処方者は、強力なCYP3A4阻害剤と共投与するときナビトクラクス及び/若しくはCYP3A4阻害剤の投与量を調節することを考慮しなければならず、又は強力なCYP3A4阻害剤での処置期間中ナビトクラクスを中止することなどによって、強力なCYP3A4阻害剤との共投与を完全に回避しなければならない。投与量の増加は、安全性及び有効性を頻繁に観測しながら行わなければならない。がん対象者10名において、ケトコナゾールを400mg、1日1回、強力なCYP3A、P-gp及びBCRP阻害剤と共投与すると、ナビトクラクスAUC∞が1.55倍増加したが、Cmaxへの影響はなかった。がん対象者11名において、リファンピンを600mg、1日1回、強力なCYP3A誘発剤と4日間共投与すると、ナビトクラクスのCmaxが16%低下し、AUC∞が41%低下した。固形腫瘍を有する対象におけるナビトクラクスとパクリタキセル単独又はカルボプラチン/パクリタキセルとの組合せ試験において、ナビトクラクスのパクリタキセル及び形成が主にCYP28酵素により媒介されるその代謝物6-α-ヒドロキシパクリタキセルのCmax及びAUCに対する効果は無視できるほどであった(<13%の変化)。がん患者におけるナビトクラクスとCYP3A4阻害剤の効果は、全体として参照により本明細書に組み込まれるYangら、Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics、2014、39、680-684に記載されている。
ルキソリチニブ
当技術分野において公知のように、JAK1とJAK2の二重阻害剤であるルキソリチニブは、CAS登録番号1092939-17-7、実験式C17H18N6・H3PO4;及びグラム分子量404.36である。
当技術分野において公知のように、JAK1とJAK2の二重阻害剤であるルキソリチニブは、CAS登録番号1092939-17-7、実験式C17H18N6・H3PO4;及びグラム分子量404.36である。
用語「(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル」又は「(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル」又は「(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル」の使用は、(別段の指示がない限り)ルキソリチニブ又はその塩の遊離塩基、溶媒和物(水和物を含む)、及び結晶多形を包含する。ルキソリチニブの医薬組成物は、ルキソリチニブ又はルキソリチニブリン酸塩、並びに1種以上の希釈剤、媒体及び/又は賦形剤を含むすべての薬学的に許容される組成物を含む。
ルキソリチニブリン酸塩を含む医薬組成物の一例は、JAKAFI(登録商標)(Incyte社)である。JAKAFI(登録商標)錠は、5mg、10mg、15mg、20mg及び25mgのルキソリチニブ遊離塩基に相当するルキソリチニブリン酸塩を不活性成分の微結晶セルロース、ラクトース1水和物、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン及びヒドロキシプロピルセルロースと一緒に含む。
適応症ごとに示唆された開始用量は以下の通りであり、JAKAFI(登録商標)の用量は、安全性及び有効性に基づいて個別化されるべきである。
骨髄線維症について、JAKAFI(登録商標)のFDA承認開始用量は、以下の通り患者のベースライン血小板数に基づいている。ベースライン血小板数が200×109/Lより多い場合、20mgが1日2回経口投与され、ベースライン血小板数が100×109/L~200×109/Lである場合、15mgが1日2回経口投与され、ベースライン血小板数が50×109/L~100×109/L未満である場合、5mgが1日2回経口投与される。全血球数は、用量が安定するまで2~4週間ごとに観測され、次いで臨床的必要性に応じて観測されるべきである。血小板減少症について、投与が調節又は中断されるべきである。
真性赤血球増加症について、JAKAFI(登録商標)のFDA承認開始用量は、10mgが1日2回経口投与される。
急性移植片対宿主病について、JAKAFI(登録商標)のFDA承認開始用量は、5mgが1日2回経口投与される。
JAKAFI(登録商標)は、成人における原発性の骨髄線維症(MF)、真性赤血球増加症後MF及び本態性血小板血症後MFを含めて、中等度又は高リスクのMFの処置がFDA承認されている。JAKAFI(登録商標)は、真性赤血球増加症の処置、及びヒドロキシ尿素に対して不適切な応答を示してきた又は耐性がない成人における真性赤血球増加症(PV)の処置も適応とする。
本開示の以下の節は、ルキソリチニブを含む市販の製剤の一例であるJAKAFI(登録商標)のFDA承認投与レジメンに関する。この節及びその内容は、いずれにしても限定するように意図されるものではなく、本明細書に開示される本発明の実施例及び実施形態/開示を補足するように意図される。例えば、骨髄線維症及び任意のMPN関連障害のための、例えば以下に開示される血小板減少症、好中球減少症、肝機能障害及び/又は腎機能障害に関連する用量/投与レジメン調節を含むがこれに限定されないJAKAFI(登録商標)の用量/投与レジメンは、本明細書に開示される実施形態及びレジメンのいずれかに組み込むことができ、本開示の範囲内であると考えられるように明示的に意図される。
JAKAFI(登録商標)-FDA添付文書要約
骨髄線維症に対するJAKAFI(登録商標)の推奨開始用量は、血小板数に基づいている(表3)。治療を開始する前に、全血球計数(CBC)及び血小板計数は行われなければならず、用量が安定するまで2~4週間ごとに、次いで臨床的必要性に応じて行われなければならない。用量は、安全性及び有効性に基づいて漸増され得る。
骨髄線維症に対するJAKAFI(登録商標)の推奨開始用量は、血小板数に基づいている(表3)。治療を開始する前に、全血球計数(CBC)及び血小板計数は行われなければならず、用量が安定するまで2~4週間ごとに、次いで臨床的必要性に応じて行われなければならない。用量は、安全性及び有効性に基づいて漸増され得る。
100×109/L以上の血小板数で処置を開始する骨髄線維症患者に対する血液毒性のための用量調節ガイドライン
処置中断及び投与再開
処置は、50×109/L未満の血小板数又は0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)の場合、中断されるべきである。血小板数が50×109/L超に戻り、ANCが0.75×109/L超に戻ると、投与は再開され得る。表4は、前の中断後にJAKAFI(登録商標)を再開する際に使用することができる最大許容用量を例示する。
処置中断及び投与再開
処置は、50×109/L未満の血小板数又は0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)の場合、中断されるべきである。血小板数が50×109/L超に戻り、ANCが0.75×109/L超に戻ると、投与は再開され得る。表4は、前の中断後にJAKAFI(登録商標)を再開する際に使用することができる最大許容用量を例示する。
0.5×109/L未満のANCのための処置中断に続いて、ANCが0.75×109/L以上に戻った後、投与は、処置中断前の週の最大用量未満の5mg、1日1回又は5mg、1日2回の高い方で再開され得る。
用量低減は、血小板減少症のための用量中断を回避することを目標に、表5に概要が記されるように血小板数が低下する場合に考慮されるべきである。
100×109/L以上の血小板数で処置を開始する骨髄線維症患者に対する不十分な応答に基づく用量調節
応答が不十分であり、血小板数及び好中球数が十分である場合、用量は、5mg、1日2回の単位で最大25mg、1日2回に増加され得る。用量は、治療の最初の4週間の間に、2週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。以下の条件のすべてを満たす患者において用量増加を考慮する:a. コンピュータ断層撮影(CT)又は磁気共鳴イメージング(MRI)によって測定して、触知可能な脾臓長の処置前ベースラインからの低減50%又は脾臓容積縮小35%を達成できない;b. 4週において125×109/Lより多い血小板数及び100×109/L未満でない血小板数;c. 0.75×109/Lより高いANCレベル。限定された臨床データに基づいて、1回5mg、1日2回で長期維持すると、応答を示さず、この用量での継続使用は、ベネフィットが潜在的なリスクに勝る患者に限定されるべきである。治療6か月後に脾臓サイズの減少又は症状改善がない場合、JAKAFI(登録商標)を中止する。
応答が不十分であり、血小板数及び好中球数が十分である場合、用量は、5mg、1日2回の単位で最大25mg、1日2回に増加され得る。用量は、治療の最初の4週間の間に、2週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。以下の条件のすべてを満たす患者において用量増加を考慮する:a. コンピュータ断層撮影(CT)又は磁気共鳴イメージング(MRI)によって測定して、触知可能な脾臓長の処置前ベースラインからの低減50%又は脾臓容積縮小35%を達成できない;b. 4週において125×109/Lより多い血小板数及び100×109/L未満でない血小板数;c. 0.75×109/Lより高いANCレベル。限定された臨床データに基づいて、1回5mg、1日2回で長期維持すると、応答を示さず、この用量での継続使用は、ベネフィットが潜在的なリスクに勝る患者に限定されるべきである。治療6か月後に脾臓サイズの減少又は症状改善がない場合、JAKAFI(登録商標)を中止する。
処置中断及び投与再開
処置は、25×109/L未満の血小板数又は0.5×109/L未満のANCのために中断されるべきである。35×109/L超の血小板数及び0.75×109/L超のANCに戻った後、投与は再開され得る。用量中断に至った血小板数の25×109/L未満への低下又はANCの0.5×109/L未満への低下前の週の最大用量未満の5mg、1日1回又は5mg、1日2回の高い方で、投与を再開する。
処置は、25×109/L未満の血小板数又は0.5×109/L未満のANCのために中断されるべきである。35×109/L超の血小板数及び0.75×109/L超のANCに戻った後、投与は再開され得る。用量中断に至った血小板数の25×109/L未満への低下又はANCの0.5×109/L未満への低下前の週の最大用量未満の5mg、1日1回又は5mg、1日2回の高い方で、投与を再開する。
用量低減
JAKAFI(登録商標)の用量を、表6に記載されるように35×109/L未満の血小板数のために低減する。
JAKAFI(登録商標)の用量を、表6に記載されるように35×109/L未満の血小板数のために低減する。
50×109/L~100×109/L未満の開始血小板数を有する骨髄線維症患者の不十分な応答に基づく用量調節
用量は、治療の最初の4週間の間に、又は2週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。応答が不十分である場合(100×109/L以上の血小板数で処置を開始する骨髄線維症について不十分な応答に基づく用量調節を参照のこと)、用量は、a)血小板数が、少なくとも40×109/Lのままであり、かつb)血小板数が、先の4週間に20%超降下しておらず、かつc)ANCが、1×109/L超であり、かつd)用量が、先の4週間に有害事象又は血液毒性のために低減又は中断されていない場合に、1日5mgの単位で最大10mg、1日2回に増加され得る。6か月超の処置継続は、ベネフィットが潜在的リスクに勝る患者に限定されるべきである。JAKAFI(登録商標)は、6か月の治療後に脾臓サイズの縮小又は症状改善がない場合中止されるべきである。
用量は、治療の最初の4週間の間に、又は2週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。応答が不十分である場合(100×109/L以上の血小板数で処置を開始する骨髄線維症について不十分な応答に基づく用量調節を参照のこと)、用量は、a)血小板数が、少なくとも40×109/Lのままであり、かつb)血小板数が、先の4週間に20%超降下しておらず、かつc)ANCが、1×109/L超であり、かつd)用量が、先の4週間に有害事象又は血液毒性のために低減又は中断されていない場合に、1日5mgの単位で最大10mg、1日2回に増加され得る。6か月超の処置継続は、ベネフィットが潜在的リスクに勝る患者に限定されるべきである。JAKAFI(登録商標)は、6か月の治療後に脾臓サイズの縮小又は症状改善がない場合中止されるべきである。
出血のための用量調節
現在の血小板数にかかわらず、インターベンションを必要とする出血に対する処置を中断する。出血事象が消失すると、出血の根本的原因が制御されている場合、先の用量での処置の再開を考慮する。出血事象が消失したが、根本的原因が持続する場合、より低用量のJAKAFI(登録商標)での処置の再開を考慮する。
現在の血小板数にかかわらず、インターベンションを必要とする出血に対する処置を中断する。出血事象が消失すると、出血の根本的原因が制御されている場合、先の用量での処置の再開を考慮する。出血事象が消失したが、根本的原因が持続する場合、より低用量のJAKAFI(登録商標)での処置の再開を考慮する。
真性赤血球増加症(PCV)
MPN関連障害である真性赤血球増加症に対するJAKAFI(登録商標)の推奨開始用量は、10mg、1日2回である。用量は、安全性及び有効性に基づいて漸増され得る。真性赤血球増加症患者に対する用量調節ガイドライン、全血球計数(CBC)及び血小板計数は、治療を開始する前に、用量が安定するまで2~4週間ごとに、次いで臨床的必要性に応じて行われなければならない。
MPN関連障害である真性赤血球増加症に対するJAKAFI(登録商標)の推奨開始用量は、10mg、1日2回である。用量は、安全性及び有効性に基づいて漸増され得る。真性赤血球増加症患者に対する用量調節ガイドライン、全血球計数(CBC)及び血小板計数は、治療を開始する前に、用量が安定するまで2~4週間ごとに、次いで臨床的必要性に応じて行われなければならない。
用量低減
用量低減は、表7に記載されているヘモグロビン及び血小板数低下に対して考慮されるべきである。
用量低減は、表7に記載されているヘモグロビン及び血小板数低下に対して考慮されるべきである。
処置中断及び投与再開
処置は、8g/dL未満のヘモグロビン、50×109/L未満の血小板数又は1.0×109/L未満のANCのために中断されるべきである。血液学的パラメータが許容できるレベルに戻った後、投与は再開され得る。表8は、以前の中断後にJAKAFI(登録商標)を再開する際に使用することができる用量を例示する。患者のヘモグロビン、血小板数、又はANC異常性の最も重度なカテゴリーを使用して、対応する最大再開用量を決定する。
処置は、8g/dL未満のヘモグロビン、50×109/L未満の血小板数又は1.0×109/L未満のANCのために中断されるべきである。血液学的パラメータが許容できるレベルに戻った後、投与は再開され得る。表8は、以前の中断後にJAKAFI(登録商標)を再開する際に使用することができる用量を例示する。患者のヘモグロビン、血小板数、又はANC異常性の最も重度なカテゴリーを使用して、対応する最大再開用量を決定する。
1回5mg、1日2回を受けながら用量中断を必要とした患者は、ヘモグロビンが10g/dL以上、血小板数が75×109/L以上、ANCが1.5×109/L以上になると、1回5mg、1日2回又は5mg、1日1回で再開することができるが、それ以上では再開することができない。
処置再開後の用量管理
処置中断に続いてJAKAFI(登録商標)を再開した後、用量は漸増され得るが、最大1日総用量は、用量中断をもたらした用量未満の5mgを超えるべきでない。これに対する例外は、瀉血関連の貧血後の用量中断であり、その場合、JAKAFI(登録商標)を再開した後に許容される最大1日総用量は限定されない。
真性赤血球増加症患者の不十分な応答に基づく用量調節
応答が不十分であり、血小板、ヘモグロビン、及び好中球数が十分である場合、用量は、5mg、1日2回の単位で最大25mg、1日2回に増加され得る。用量は、治療の最初の4週間に、2週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。
処置中断に続いてJAKAFI(登録商標)を再開した後、用量は漸増され得るが、最大1日総用量は、用量中断をもたらした用量未満の5mgを超えるべきでない。これに対する例外は、瀉血関連の貧血後の用量中断であり、その場合、JAKAFI(登録商標)を再開した後に許容される最大1日総用量は限定されない。
真性赤血球増加症患者の不十分な応答に基づく用量調節
応答が不十分であり、血小板、ヘモグロビン、及び好中球数が十分である場合、用量は、5mg、1日2回の単位で最大25mg、1日2回に増加され得る。用量は、治療の最初の4週間に、2週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。
以下の条件のすべてを満たす患者における用量増加を考慮する:
1. 以下の1つ以上によって明らかになる不十分な有効性:
a. 瀉血の必要性の継続
b. 正常範囲の上限より高いWBC
c. 正常範囲の上限より高い血小板数
d. ベースラインから25%未満縮小している触知可能な脾臓
2. 140×109/L以上の血小板数
3. 12g/dL以上のヘモグロビン
4. 1.5×109/LのANC
1. 以下の1つ以上によって明らかになる不十分な有効性:
a. 瀉血の必要性の継続
b. 正常範囲の上限より高いWBC
c. 正常範囲の上限より高い血小板数
d. ベースラインから25%未満縮小している触知可能な脾臓
2. 140×109/L以上の血小板数
3. 12g/dL以上のヘモグロビン
4. 1.5×109/LのANC
強力なCYP3A4阻害剤又はフルコナゾールとの併用のための用量調節
JAKAFI(登録商標)投与量は、表10に従って200mg以下の用量の強力なCYP3A4阻害剤及びフルコナゾールと共投与されるとき調節され得る。追加の用量調節は、安全性及び有効性を頻繁に観測して行われるべきである。1日200mg超の用量のフルコナゾールをJAKAFI(登録商標)と使用することは、回避されるべきである。
JAKAFI(登録商標)投与量は、表10に従って200mg以下の用量の強力なCYP3A4阻害剤及びフルコナゾールと共投与されるとき調節され得る。追加の用量調節は、安全性及び有効性を頻繁に観測して行われるべきである。1日200mg超の用量のフルコナゾールをJAKAFI(登録商標)と使用することは、回避されるべきである。
腎機能障害又は肝機能障害のための用量調節
腎機能障害
中等度又は重度腎機能障害患者
中等度又は重度腎機能障害患者のためのJAKAFI(登録商標)投与量は、表11に従って調節され得る。透析を受けている末期腎疾患患者、透析を受けている末期腎疾患(ESRD)患者のためのJAKAFI(登録商標)投与量を表12に従って調節する。追加の用量調節を、安全性及び有効性を頻繁に観測して行う。透析を必要としないESRD患者(CLcr 15mL/分未満)におけるJAKAFI(登録商標)の使用は、回避されるべきである。
腎機能障害
中等度又は重度腎機能障害患者
中等度又は重度腎機能障害患者のためのJAKAFI(登録商標)投与量は、表11に従って調節され得る。透析を受けている末期腎疾患患者、透析を受けている末期腎疾患(ESRD)患者のためのJAKAFI(登録商標)投与量を表12に従って調節する。追加の用量調節を、安全性及び有効性を頻繁に観測して行う。透析を必要としないESRD患者(CLcr 15mL/分未満)におけるJAKAFI(登録商標)の使用は、回避されるべきである。
肝機能障害
肝機能障害患者のためのJAKAFI(登録商標)投与量は、表12に従って調節され得る。
肝機能障害患者のためのJAKAFI(登録商標)投与量は、表12に従って調節され得る。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも10mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせたさまざまな組合せが企図されることを理解すべきである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
例えば、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法において、治療有効量のナビトクラクスは、50mgとすることができ、治療有効量のルキソリチニブは、10mgとすることができ、又は治療有効量のナビトクラクスは、100mgとすることができ、治療有効量のルキソリチニブは、10mgとすることができ、又は治療有効量のナビトクラクスは、200mgとすることができ、治療有効量のルキソリチニブは、10mgとすることができ、又は治療有効量のナビトクラクスは、300mgとすることができ、治療有効量のルキソリチニブは、10mgとすることができる。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、50mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、脾臓容積縮小は、MRIによって測定され得る。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも10mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、50mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象が、JAK-2阻害剤で処置されている、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象がJAK2阻害剤で処置されており、JAK2阻害剤がルキソリチニブである、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg及び50mgからなる群から選択される。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg及び50mgからなる群から選択される。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、5mgである。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも10mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、5mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、15mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、20mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、25mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、30mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、40mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、50mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを10mg、1日2回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、50mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に50mgの治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に10mgの治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップを組み合わせて含み、少なくとも7日後に、治療有効量のナビトクラクスが、50mgから100mgに増加され、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、治療有効量のナビトクラクスを増加させるより前に少なくとも75×109/Lの血小板数を有する。別の態様では、100mgのナビトクラクスを少なくとも7日間投与した後、治療有効量のナビトクラクスは、100mgから200mgに増加される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に100mgの治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に10mgの治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップを組み合わせて含み、少なくとも7日後に、治療有効量のナビトクラクスが、200mgに増加され、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、治療有効量のナビトクラクスを増加させるより前に少なくとも75×109/Lの血小板数を有する。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に200mgの治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に10mgの治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを初めて投与するより前に、ヒト対象が少なくとも150×109/Lの血小板数を有し、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、 のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも10mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg及び50mgからなる群から選択される。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg及び50mgからなる群から選択される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、5mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、15mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、20mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、25mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、30mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、40mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、50mgである。治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせたさまざまな組合せが企図されることを理解すべきである。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも10mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与している。別の態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に10mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与している。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、50mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
別の実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも10mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ルキソリチニブの用量が10mg超であり、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ルキソリチニブの用量が、10mgの治療有効量のルキソリチニブに低減され、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、10mgの治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ルキソリチニブの用量が10mg超であり、治療有効量のナビトクラクスを投与した後、ルキソリチニブの用量が、10mgの治療有効量のルキソリチニブに低減され、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、10mgの治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に1回少なくとも10mgのルキソリチニブを1日2回、12週間投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも10mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg及び50mgからなる群から選択される。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg及び50mgからなる群から選択される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、5mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、15mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、20mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、25mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、30mgである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、40mgである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、50mgである。治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせたさまざまな組合せが企図されることを理解すべきである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも10mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与している。別の態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に10mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与している。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に1回少なくとも10mgのルキソリチニブを1日2回、12週間投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも1グレード改善される、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症のグレードは、欧州コンセンサスグレード判定システムに従って測定される。一態様では、骨髄線維症グレードは、MF-2に改善される。一態様では、骨髄線維症グレードは、MF-1に改善される。一態様では、骨髄線維症グレードは、MF-0に改善される。一態様では、骨髄線維症のベースライングレードは、≧1である。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも1グレード改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善される、方法が提供される。
一実施形態では、 のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、骨髄線維症のグレードの改善が、欧州コンセンサスグレード判定システムに従って測定される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、≧1の骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、≧1の骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgであり、治療有効量のルキソリチニブは、10mgである。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、初期用量の治療有効量のナビトクラクスが、50mgであり、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、初期用量の治療有効量のナビトクラクスが、50mgであり、少なくとも7日後に、治療有効量のナビトクラクスが、次のより高い用量の治療有効量のナビトクラクスに増加され、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、200mgである。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、10mgのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、20mgのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、ヒト対象に10mgのルキソリチニブを1日2回投与するステップを含み、改良が、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、ヒト対象に20mgのルキソリチニブを1日2回投与するステップを含み、改良が、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択され、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、100mgのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、200mgのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象が、JAK-2阻害剤で処置されている、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、10mgのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、100mgのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、20mgのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、100mgのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、10mgのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、100mgのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、20mgのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、100mgのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、10mgのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、200mgのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、20mgのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、200mgのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択され、ヒト対象の処置により、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
例えば、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法において、治療有効量のナビトクラクスは、50mgとすることができ、若しくは治療有効量のナビトクラクスは、100mgとすることができ、又は治療有効量のナビトクラクスは、200mgとすることができ、若しくは治療有効量のナビトクラクスは、300mgとすることができる。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、50mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、脾臓容積縮小は、MRIによって測定され得る。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、50mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象が、JAK-2阻害剤で処置されている、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、150mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、250mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも10mgの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象がJAK2阻害剤で処置されており、JAK2阻害剤がルキソリチニブである、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップを含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップを含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、50mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に50mgの治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップを含み、少なくとも7日後に、治療有効量のナビトクラクスが、50mgから100mgに増加され、ナビトクラクスの前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、治療有効量のナビトクラクスを増加させるより前に少なくとも75×109/Lの血小板数を有する。別の態様では、100mgのナビトクラクスを少なくとも7日間投与した後、治療有効量のナビトクラクスは、100mgから200mgに増加される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に100mgの治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップを含み、少なくとも7日後に、治療有効量のナビトクラクスが、200mgに増加され、ナビトクラクスの前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、治療有効量のナビトクラクスを増加させるより前に少なくとも75×109/Lの血小板数を有する。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に200mgの治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップを含み、ヒト対象が、ナビトクラクスを初めて投与するより前に少なくとも150×109/Lの血小板数を有し、ナビトクラクスの前記投与を24週間行った後、骨髄線維症のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%任意に縮小される、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、ヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも10mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与している。別の態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に20mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与している。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にJAK2阻害剤を少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、50mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、50mgである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
別の実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも10mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ルキソリチニブの用量が10mg超であり、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ルキソリチニブの用量が、10mgの治療有効量のルキソリチニブに低減され、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを1回少なくとも10mg、1日2回、12週間投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも10mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与している。別の態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に10mgのルキソリチニブを少なくとも1回投与している。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に1回少なくとも10mgのルキソリチニブを1日2回、12週間投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、300mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップを含み、ナビトクラクスの前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも1グレード改善される、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症のグレードは、欧州コンセンサスグレード判定システムに従って測定される。一態様では、骨髄線維症グレードは、MF-2に改善される。一態様では、骨髄線維症グレードは、MF-1に改善される。一態様では、骨髄線維症グレードは、MF-0に改善される。一態様では、骨髄線維症のベースライングレードは、≧1である。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象に25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップを含み、ナビトクラクスの前記投与を24週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも1グレード改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、原発性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、慢性骨髄単球性白血病(CMML)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日2回、10mg、1日2回、15mg、1日2回、20mg、1日2回、及び25mg、1日2回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日2回、10mg、1日2回、15mg、1日2回、20mg、1日2回、及び25mg、1日2回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日2回、10mg、1日2回、15mg、1日2回、20mg、1日2回、及び25mg、1日2回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日2回、10mg、1日2回、15mg、1日2回、20mg、1日2回、及び25mg、1日2回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日2回、10mg、1日2回、15mg、1日2回、20mg、1日2回、及び25mg、1日2回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、慢性骨髄単球性白血病(CMML)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日2回、10mg、1日2回、15mg、1日2回、20mg、1日2回、及び25mg、1日2回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日1回、10mg、1日1回、15mg、1日1回、20mg、1日1回、及び25mg、1日1回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日1回、10mg、1日1回、15mg、1日1回、20mg、1日1回、及び25mg、1日1回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日1回、10mg、1日1回、15mg、1日1回、20mg、1日1回、及び25mg、1日1回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日1回、10mg、1日1回、15mg、1日1回、20mg、1日1回、及び25mg、1日1回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、慢性骨髄単球性白血病(CMML)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに5mg、1日1回、10mg、1日1回、15mg、1日1回、20mg、1日1回、及び25mg、1日1回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、ヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、骨髄線維症のグレードの改善が、欧州コンセンサスグレード判定システムに従って測定される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、≧1の骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、100mgである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、200mgである。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、≧1の骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスが、ナビトクラクス100mgを含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mgに任意に増加される、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、300mgである。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスが200mgを含む、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、300mgを含む。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが20mgを含み、ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスが、ナビトクラクス100mgを含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mgに任意に増加される、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、300mgを含む。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが20mgを含み、ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスが200mgを含む、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、300mgを含む。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが20mgを含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは200mgを含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス100mgを含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mgに任意に増加され、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mgに増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象の第一選択処置のための方法であって、治療有効量のナビトクラクスを10mgのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に1日2回投与するステップを含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。別の態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、JAK-2阻害剤を用いた治療を以前に受けていない骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを10mgのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に1日2回投与するステップを含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象の第一選択処置のための方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。別の態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、JAK-2阻害剤を用いた治療を以前に受けていない骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象の第一選択処置のための方法であって、治療有効量のナビトクラクスを10mgのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に1日2回投与するステップを含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、JAK-2阻害剤での処置を以前に受けていない。別の態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、JAK-2阻害剤を用いた治療を以前に受けていない骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを10mgのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に1日2回投与するステップを含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、JAK-2阻害剤を用いた治療を以前に受けていない骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを10mgのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に1日2回投与するステップを含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、200mg、1日1回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症は、再発性又は難治性である。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症は、再発性又は難治性である。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mg、1日1回投与に任意に増加され、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、(a)又は(b)における有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、200mg、1日1回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、200mg、1日1回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、200mg、1日1回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、有効量のナビトクラクスは、300mg、1日1回投与に任意に増加される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、10mg、1日2回投与を含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス200mg、1日1回投与を含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含み、200mg、1日1回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、有効量のナビトクラクスは、300mg、1日1回投与に任意に増加される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが20mgを含み、(a)ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは200mgを含み、(b)ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは100mgを含み、200mgに任意に増加される、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症は、再発性又は難治性である。一態様では、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。別の態様では、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成する。さらに別の態様では、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象が>200×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブが、20mg、1日2回を含み、ヒト対象が100×109/L~200×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブが、15mg、1日2回を含み、ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効1日量のナビトクラクスが200mgを含み、ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効1日量のナビトクラクスが、100mgを含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mgに任意に増加され、ヒト対象が処置24週目までにSVR35を達成できない場合、ナビトクラクス用量が、300mg、1日1回に任意に増加され得る、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象が>200×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブが、20mg、1日2回を含み、ヒト対象が100×109/L~200×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブが、15mg、1日2回を含み、ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効1日量のナビトクラクスが200mgを含み、ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効1日量のナビトクラクスが、100mgを含み、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mgに任意に増加され、ヒト対象が処置24週目までにSVR35を達成できない場合、ナビトクラクス用量が、300mg、1日1回に任意に増加され得る、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得る、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が≧75×109/Lである場合、ナビトクラクスの現在の用量が維持され、又は200mg、1日1回若しくは300mgを超えない1用量レベル増大される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が≧75×109/Lである場合、ナビトクラクスの現在の用量が維持される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得る、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が≧75×109/Lである場合、ナビトクラクスの現在の用量が維持され、又は200mg、1日1回若しくは300mgを超えない1用量レベル増大される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が≧75×109/Lである場合、ナビトクラクスの現在の用量が維持される、方法が提供される。
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が<75×109/L~≧50×109/Lである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが維持され、又は現在のナビトクラクス用量レベルが、より低い1用量レベルに低減される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が<75×109/L~≧50×109/Lである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが維持され、又は現在のナビトクラクス用量レベルが、より低い1用量レベルに低減され、ルキソリチニブの用量が、同様に任意に低減され、連続する≧2の検査値が安定な血小板数を表示するまで約7日ごとに、血小板数が再チェックされる、方法が提供される。
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が<75×109/L~≧50×109/Lである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが維持され、又は現在のナビトクラクス用量レベルが、より低い1用量レベルに低減される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が<75×109/L~≧50×109/Lである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが維持され、又は現在のナビトクラクス用量レベルが、より低い1用量レベルに低減され、ルキソリチニブの用量が、同様に任意に低減される、方法が提供される。別の実施形態では、連続する≧2の検査値が安定な血小板数を示すまで約7日ごとに、血小板数は再チェックされるべきである。
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が<50×109/Lである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが中断される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が<50×109/Lである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが中断され、ルキソリチニブの用量が中断され、血小板数が、≧50×109/Lに戻るまで約2~3日再チェックされ、ナビトクラクス投与が、より低い1用量レベルで再開され、ルキソリチニブが同様に任意に低減され、連続する≧2の検査値が安定な血小板数を示すまで約7日ごとに、血小板数が再チェックされるべきである、方法が提供される。
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が<50×109/Lである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが、中断又は中止される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が<50×109/Lである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが中断され、血小板数が、≧50×109/Lに戻るまで約2~3日再チェックされ、ナビトクラクス投与がより低い1用量レベルで再開され、連続する≧2の検査値が安定な血小板数を示すまで約7日ごとに、血小板数が再チェックされるべきである、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効1日量のナビトクラクスが200mgを含み、ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効1日量のナビトクラクスが100mgを含み、100mgの用量が忍容できる場合、有効1日量のナビトクラクスが、ナビトクラクス200mgに任意に増加され、用量が、24週間後に少なくとも10%の脾臓容積縮小を達成できないと定義される最適以下の脾臓応答の対象に対して300mg、1日1回に増加され得る、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ルキソリチニブを投与されているヒト対象が、≧10mg、1日2回の現在の安定用量で継続し、ルキソリチニブを投与されていない対象にルキソリチニブを1回10mg、1日2回投与し、肝機能障害又は腎機能障害の対象におけるルキソリチニブ用量調整が、任意に調整される、方法が提供される。
一実施形態では、骨髄線維症又はMPN(骨髄増殖性腫瘍)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はMPN(骨髄増殖性腫瘍)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はMPN(骨髄増殖性腫瘍)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得る、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はMPN(骨髄増殖性腫瘍)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得、ナビトクラクスの用量が、≧7日ごとに、ナビトクラクス300mg、1日1回の最大用量までの次の用量レベルに増加され得る、方法が提供される。
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はMPN(骨髄増殖性腫瘍)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得、ナビトクラクスの用量が、≧7日ごとに、ナビトクラクス300mg、1日1回の最大用量までの次の用量レベルに増加され得る、ただし、血小板数が>100×109/Lであることを条件とする、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はMPN(骨髄増殖性腫瘍)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、50mgのナビトクラクスを1日1回投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得、ナビトクラクスの用量が、≧7日ごとに、ナビトクラクス300mg、1日1回の最大用量までの次の用量レベルに増加され得る、ただし、血小板数が>100×109/Lであることを条件とする、方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、骨髄線維症又はMPN(骨髄増殖性腫瘍)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、MPN関連障害は、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。
一実施形態では、原発性骨髄線維症(PMF)又は続発性骨髄線維症(SMF)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、原発性骨髄線維症(PMF)又は続発性骨髄線維症(SMF)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも12週間施している方法が提供される。
一実施形態では、原発性骨髄線維症(PMF)又は続発性骨髄線維症(SMF)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも12週間施しており、ヒト対象が、現在≧10mgのルキソリチニブ、1日2回の安定用量を服用している、方法が提供される。
一実施形態では、原発性骨髄線維症(PMF)又は続発性骨髄線維症(SMF)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも12週間施しており、ヒト対象が、現在≧10mgのルキソリチニブ、1日2回の安定用量を服用している、方法が提供される。
一実施形態では、原発性骨髄線維症(PMF)又は続発性骨髄線維症(SMF)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも12週間施しており、ヒト対象が、現在≧10mgのルキソリチニブ、1日2回の安定用量を服用し、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、少なくとも300mgのナビトクラクスを1日1回投与するまで段階的に増加される、方法が提供される。
一実施形態では、原発性骨髄線維症(PMF)又は続発性骨髄線維症(SMF)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも12週間施しており、ヒト対象が、現在≧10mgのルキソリチニブ、1日2回の安定用量を服用し、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され、ナビトクラクスの用量が、≧7日ごとに、ナビトクラクス300mg、1日1回投与の最大用量まで増加される、方法が提供される。
一実施形態では、原発性骨髄線維症(PMF)又は続発性骨髄線維症(SMF)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ療法を少なくとも12週間施しており、ヒト対象が、現在≧10mgのルキソリチニブ、1日2回の安定用量を服用し、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得、ナビトクラクスの用量が、≧7日ごとに、ナビトクラクス300mg、1日1回の最大用量まで増加される、ただし、ヒト対象の血小板数が>100×109/Lであることを条件とする、方法が提供される。
一実施形態では、原発性骨髄線維症(PMF)又は続発性骨髄線維症(SMF)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ療法を少なくとも12週間施しており、ヒト対象が、現在≧10mgのルキソリチニブ、1日2回の安定用量を服用し、50mgのナビトクラクスを1日1回投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され、ナビトクラクスの用量が、≧7日ごとに、ナビトクラクス300mg、1日1回の最大用量まで増加される、ただし、ヒト対象の血小板数が>100×109/Lであることを条件とする、方法が提供される。
一実施形態では、CMML(慢性骨髄単球性白血病)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、CMML(慢性骨髄単球性白血病)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを任意に治療量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、CMML(慢性骨髄単球性白血病)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、CMML(慢性骨髄単球性白血病)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、CMML(慢性骨髄単球性白血病)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、CMML(慢性骨髄単球性白血病)のヒト対象を処置する方法であって、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、又は300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、CMML(慢性骨髄単球性白血病)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に5mg、1日2回、10mg、1日2回、15mg、1日2回、20mg、1日2回、及び25mg、1日2回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、CMML(慢性骨髄単球性白血病)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に5mg、1日1回、10mg、1日1回、15mg、1日1回、20mg、1日1回、及び25mg、1日1回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを任意に治療量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に5mg、1日2回、10mg、1日2回、15mg、1日2回、20mg、1日2回、及び25mg、1日2回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、真性赤血球増加症(PCV)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に5mg、1日1回、10mg、1日1回、15mg、1日1回、20mg、1日1回、及び25mg、1日1回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを任意に治療量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に5mg、1日2回、10mg、1日2回、15mg、1日2回、20mg、1日2回、及び25mg、1日2回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本態性血小板減少症(ET)のヒト対象を処置する方法であって、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、及び300mgのうちの1つのナビトクラクスを1日1回、任意に5mg、1日1回、10mg、1日1回、15mg、1日1回、20mg、1日1回、及び25mg、1日1回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは25mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは50mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは75mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは100mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは125mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは150mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは175mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは200mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは225mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは250mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは275mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは300mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは300mg超を含むことができる。本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、50mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、75mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、125mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、150mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、175mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、225mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、250mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、275mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、300mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、300mg超、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、50mg、1日1回投与を含むことができ、100mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含むことができ、150mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含むことができ、200mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、150mg、1日1回投与を含むことができ、200mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、150mg、1日1回投与を含むことができ、250mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、150mg、1日1回投与を含むことができ、200mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、150mg、1日1回投与を含むことができ、250mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回投与を含むことができ、250mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回投与を含むことができ、300mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回投与を含むことができ、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、200mg、1日1回投与に任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、300mg、1日1回投与に増加され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、24週間後に、患者が少なくとも10%の脾臓容積縮小(SVR)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスは、300mg、1日1回投与に増加され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、10mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、25mg、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、25mg超、1日1回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、25mg、1日2回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、25mg超、1日2回投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは5mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは10mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは15mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは20mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは25mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは30mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは40mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは50mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは50mg超を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクスの投与は経口投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブの投与は経口投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクスの投与は経口投与を含むことができ、ルキソリチニブの投与は経口投与を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象は、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成することができる。上記の実施形態のいずれでも、ヒト対象は、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成することができる。上記の実施形態のいずれでも、ヒト対象は、24週間後に少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成することができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)は、国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンによって測定され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が>200×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が100×109/L~200×109/Lの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合、有効1日量のナビトクラクスは200mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合、有効1日量のナビトクラクスは100mgを含むことができ、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、≧7日後に、ナビトクラクス200mgに任意に増加される。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクス用量は、少なくとも10%の脾臓容積縮小を達成できないと定義される最適以下の脾臓応答を有する対象の血小板数に基づいて300mg、1日1回に増加され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、ナビトクラクスの現在の用量は維持され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、ナビトクラクスの現在の用量は、200mg又は任意に300mg、1日1回に増大され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≧75×109/Lの血小板数を有する場合、ナビトクラクスの現在の用量は、維持され得、ナビトクラクスの用量は、血小板減少症のために調整され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が<75×109/L~≧50×109/Lの血小板数を有する場合、現在のナビトクラクス用量レベルは、維持又は低減され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が<50×109/Lの血小板数を有する場合、現在のナビトクラクス用量レベルは中断され得、血小板数は、≧50×109/Lに戻るまで約2~3日再チェックされ、ナビトクラクス投与は、任意により低い用量レベルで再開され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクスの用量は、ナビトクラクスの現在の用量が少なくとも7日間投与されている場合のみ増大され得、血小板数は、ナビトクラクス用量増大から約7日後、再チェックされ得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される1日治療有効量のナビトクラクスは200mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される1日治療有効量のナビトクラクスは100mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が>150×109/Lの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される1日治療有効量のナビトクラクスは300mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦150×109/Lの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される1日治療有効量のナビトクラクスは200mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が>200×109/Lの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される1日治療有効量のナビトクラクスは200mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦200×109/Lの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される1日治療有効量のナビトクラクスは100mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が>200×109/Lの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される1日治療有効量のナビトクラクスは300mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦200×109/Lの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される1日治療有効量のナビトクラクスは200mgを含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、スクリーニング検査においてルキソリチニブを投与されているヒト対象は、≧10mg、1日2回の現在の安定用量で継続することができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクスを開始する前にルキソリチニブを投与されていないヒト対象にルキソリチニブを1回10mg、1日2回投与することができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、肝機能障害又は腎機能障害の対象において調整され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクス用量は、肝機能障害又は腎機能障害の対象において調整され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、CYP3A基質又はCYP3A阻害剤での処置を受けている対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクス用量は、CYP3A基質又はCYP3A阻害剤での処置を受けている対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、異常ヘモグロビンレベルの対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、異常血小板レベルの対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクス用量は、異常血小板レベルの対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、異常好中球絶対数(ANC)の対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、再発性/難治性(R/R)骨髄線維症を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、中等度又は中等度リスクの原発性骨髄線維症を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、高リスク原発性骨髄線維症を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、中等度又は中等度リスク続発性骨髄線維症を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、高リスク続発性骨髄線維症を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、真性赤血球増加症後(PCV後)骨髄線維症を含むことができる。
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、本態性血小板減少症後(ET後)骨髄線維症を含むことができる。
本明細書で使用するセクション見出しは、構成の目的にすぎず、記載される主題事項を限定するものとして解釈されるべきでない。特許、特許出願、論文、書籍、及び専門書を含むが、これらに限定されない、本出願に引用されたすべての文献又は文献の一部分は、本明細書によって、いかなる目的に対してもそれらの全体として参照により明白に組み込まれる。参照により組み込まれる文献が本明細書に含まれている開示内容に矛盾するのであれば、本明細書が、矛盾しているいかなる資料にも優先する。
一般に、本明細書に記載される細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学並びにタンパク質及び核酸化学及びハイブリダイゼーションと関連させて使用される命名法は、当技術分野において周知でよく使用される命名法である。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬品及び製薬化学と関連させて使用される命名法は、別段の指示がない限り当技術分野において周知でよく使用される命名法である。
本開示がより容易に理解され得るように、選択された用語を以下に定義する。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、別段の指定がない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、別段の指定がない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
本明細書では用語「ANC」は、好中球絶対数を指す。
本明細書では用語「aPTT」は、活性化部分トロンボプラスチン時間を指す。
本明細書では用語「ALT」は、アラニンアミノトランスフェラーゼを指す。
本明細書では用語「AST」は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを指す。
本明細書では用語「BID」は、1日2回を指す。
本明細書では用語「CYP3A」は、シトクロムP450 3Aを指す。
本明細書では用語「CT」は、CTスキャンからわかるようにコンピュータ断層撮影を指す。
本明細書では用語「ECOG」は、米国東海岸がん臨床試験グループを指す。
本明細書では用語「INR」は、国際標準化比を指す。
本明細書では用語「IWG」は、全体として参照により本明細書に組み込まれるTefferiら、Blood、2013年8月22日、122巻、8号に記載されている、骨髄線維症のIWG基準からわかるように国際ワーキンググループを指す。
本明細書では用語「JAK2」又は「JAK-2」は、ヤヌスキナーゼ2を指す。
本明細書では用語「LMWH」は、低分子量ヘパリンを指す。
本明細書では用語「MF」は、骨髄線維症を指す。
本明細書では用語「MRI」は、磁気共鳴イメージングを指す。
本明細書では用語「PET-MF」は、本態性血小板血症後骨髄線維症を指す。
本明細書では用語「PPV-MF」は、真性赤血球増加症後骨髄線維症を指す。
本明細書では用語「QD」は、1日1回を指す。
本明細書では用語「SVR」は、脾臓容積縮小を指す。
本明細書では用語「ULN」は、正常値の上限を指す。
用語「再発性」は、寛解期後に再出現又は再び成長する疾患を指す。
用語「難治性」は、疾患が処置に応答しない(がん細胞が成長し続けることを意味する)場合又は処置への応答があまり長く持続しない場合を記載するために使用される。
本明細書では用語「治療有効量」又は「有効量」は、妥当な医学的判断の範囲内でいずれの医学的処置にも適用可能な適切なベネフィット/リスク比で障害を処置するのに十分な量の化合物を指す。いずれの特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、処置されている障害及び障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別及び食事;使用される特定の化合物の投与時期、投与経路、及び***速度;処置期間;使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物;並びに医術における同様の因子nを含めてさまざまな因子に依存し得る。
用語「組み合わせて」は、投与される薬物が同時に又は逐次に投与されることを意味する。逐次投与される場合、2種の化合物の一方が、他方の化合物の投与の開始時に通常対象の血清中で検出可能である。
本明細書に引用されている刊行物、特許出願、及び特許を含めて、すべての参考文献は、各参考文献が個別にかつ具体的に参照により組み込まれるように指示され、本明細書にその全体として記載されているかのように同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を記載する文脈の中で(特に、以下の特許請求の範囲の文脈の中で)、用語「a」及び「an」及び「the」及び同様の指示語の使用は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈上から明確に否定されない限り、単数形も複数形も包含するように解釈されるべきである。用語「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」及び「含む(containing)」は、別段の注記がない限りオープンエンド(すなわち、「~を含むが~に限定されない」を意味する)の用語として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別段の指示のない限り、範囲内に入るそれぞれ別個の値を個別に指す簡略な方法として機能することを意図するものにすぎず、それぞれ別個の値は、本明細書に個別に記載されている場合と同様に本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示のない限り、又は文脈によって別にはっきりと矛盾していない限り、好適などの順序でも行うことができる。本明細書に記載されているいずれか及びすべての例、又は例示的な言葉(例えば、「例えば」)の使用は、本発明をよりよく説明するよう意図するものにすぎず、別段の主張のない限り、本発明の範囲を限定しない。本明細書の言葉は、特許請求されていない何らかの要素を本発明の実施に必須であると示すものと解釈されるべきでない。
本発明の好ましい実施形態は、本発明者らに知られている本発明を実施するための最良の態様を含めて、本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記の記載を読むと当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がそのような変形形態を適宜採用することを期待し、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されているようにではなく実施されることを意図する。したがって、本発明は、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載される主題事項のすべての変更形態及び均等物を、適用法によって認められる通り含む。さらに、考えうる限りのその変形形態における上記の要素の任意の組合せはいずれも、本明細書に別段の指示のない限り、又は文脈によって別にはっきりと矛盾していない限り、本発明によって包含される。
本明細書に記載した発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。
[実施例1]
原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第2相試験
原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第2相試験
方法
この第2相単群、多中心、非盲検試験では、骨髄線維症(MF)を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの有効性及び安全性を評価した。適格な対象(≧18歳、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症(PET-MF)又は真性赤血球増加症後骨髄線維症(PPV-MF)の診断、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)のパフォーマンスステータス0~2、処置開始試験前の少なくとも12週間の継続的なルキソリチニブ療法を受けている)に、ナビトクラクス50mgの開始用量を1日1回、現在の安定した用量のルキソリチニブ(≧10mgを1日2回(BID))と組み合わせて投与した。ナビトクラクスの毎週の対象内用量増大を、忍容性及び血小板数に基づき、最初は50mgから100mg、次いで200mg、最大1日用量300mgまで許可した。臨床的利益の終結、許容できない毒性、又は中止するまで、処置を続けた。主要な有効性エンドポイントは、ベースラインからの脾臓容積の縮小率であった。二次エンドポイントは、総症状スコア(TSS)、全体的な応答率、貧血応答率、骨髄線維症の改善、及び安全性プロファイルへの影響等であった。
この第2相単群、多中心、非盲検試験では、骨髄線維症(MF)を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの有効性及び安全性を評価した。適格な対象(≧18歳、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症(PET-MF)又は真性赤血球増加症後骨髄線維症(PPV-MF)の診断、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)のパフォーマンスステータス0~2、処置開始試験前の少なくとも12週間の継続的なルキソリチニブ療法を受けている)に、ナビトクラクス50mgの開始用量を1日1回、現在の安定した用量のルキソリチニブ(≧10mgを1日2回(BID))と組み合わせて投与した。ナビトクラクスの毎週の対象内用量増大を、忍容性及び血小板数に基づき、最初は50mgから100mg、次いで200mg、最大1日用量300mgまで許可した。臨床的利益の終結、許容できない毒性、又は中止するまで、処置を続けた。主要な有効性エンドポイントは、ベースラインからの脾臓容積の縮小率であった。二次エンドポイントは、総症状スコア(TSS)、全体的な応答率、貧血応答率、骨髄線維症の改善、及び安全性プロファイルへの影響等であった。
対象の選択基準
本試験に関し、選択基準は以下を含んだ:
1. 対象は≧18歳である必要がある。
2. 対象は、世界保健機関の分類により定義されている通り、中等度又は高リスクの原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症(PPV-MF)又は本態性血小板血症後骨髄線維症(PET-MF)の診断が記録されている。
3. 対象は、試験開始時に幹細胞移植を受けることが不適格か、又は受ける意思が無い必要がある。
4. 対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)のパフォーマンススコアが0、1又は2である必要がある。
5. コホート1aのみ:対象は、ルキソリチニブ療法を少なくとも12週間受けており、現在、ナビトクラクスの初回投与前に≧8週間、ルキソリチニブの≧10mgBIDの安定した用量を服用している必要がある。
6. コホート1bのみ:対象は、少なくとも12週間JAK-2阻害剤療法を用いる事前処置を受けている必要がある。
7. コホート2のみ:対象は、JAK-2阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準(a又はb)の何れかを満たしている必要がある:
a. 少なくとも12週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置
b. 以下の何れかを伴う少なくとも28日間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置:
i. 赤血球輸血の必要性の開発(2ヶ月間少なくとも2ユニット/月)、
又は
ii. JAK-2阻害剤処置中の血小板減少症、貧血、血腫及び/又は出血のグレード≧3の有害事象
8. コホート3のみ:対象は、JAK-2阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
9. 対象は、MRIにより評価した場合、肋骨縁より≧5cm下の脾臓触診測定値又は≧450cm3の脾臓容積として定義される脾腫大を有する。
10. 対象は、スクリーニングにおいて地域の検査基準範囲毎に以下の検査パラメータを満たす必要がある:
〇適切な骨髄貯蔵;成長因子、血栓形成因子又は血小板輸血が少なくとも14日間存在しない場合:
・血小板数≧100×109/L(コホート1a、1b又は3)
・血小板数≧75×109/L(コホート2)
・ANC ≧1×109/L
〇腎機能:計算されたクレアチニンクリアランス≧30mL/分。
〇肝機能及び酵素:
・AST及びALT≦3.0×通常の上限(ULN)
・総ビリルビン<1.5×ULN(例外:ジルベール症候群を有する対象はビリルビン>1.5×ULNを有する可能性がある)
〇凝固:aPTT及びINR 1.5以下×ULN
本試験に関し、選択基準は以下を含んだ:
1. 対象は≧18歳である必要がある。
2. 対象は、世界保健機関の分類により定義されている通り、中等度又は高リスクの原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症(PPV-MF)又は本態性血小板血症後骨髄線維症(PET-MF)の診断が記録されている。
3. 対象は、試験開始時に幹細胞移植を受けることが不適格か、又は受ける意思が無い必要がある。
4. 対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)のパフォーマンススコアが0、1又は2である必要がある。
5. コホート1aのみ:対象は、ルキソリチニブ療法を少なくとも12週間受けており、現在、ナビトクラクスの初回投与前に≧8週間、ルキソリチニブの≧10mgBIDの安定した用量を服用している必要がある。
6. コホート1bのみ:対象は、少なくとも12週間JAK-2阻害剤療法を用いる事前処置を受けている必要がある。
7. コホート2のみ:対象は、JAK-2阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準(a又はb)の何れかを満たしている必要がある:
a. 少なくとも12週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置
b. 以下の何れかを伴う少なくとも28日間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置:
i. 赤血球輸血の必要性の開発(2ヶ月間少なくとも2ユニット/月)、
又は
ii. JAK-2阻害剤処置中の血小板減少症、貧血、血腫及び/又は出血のグレード≧3の有害事象
8. コホート3のみ:対象は、JAK-2阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
9. 対象は、MRIにより評価した場合、肋骨縁より≧5cm下の脾臓触診測定値又は≧450cm3の脾臓容積として定義される脾腫大を有する。
10. 対象は、スクリーニングにおいて地域の検査基準範囲毎に以下の検査パラメータを満たす必要がある:
〇適切な骨髄貯蔵;成長因子、血栓形成因子又は血小板輸血が少なくとも14日間存在しない場合:
・血小板数≧100×109/L(コホート1a、1b又は3)
・血小板数≧75×109/L(コホート2)
・ANC ≧1×109/L
〇腎機能:計算されたクレアチニンクリアランス≧30mL/分。
〇肝機能及び酵素:
・AST及びALT≦3.0×通常の上限(ULN)
・総ビリルビン<1.5×ULN(例外:ジルベール症候群を有する対象はビリルビン>1.5×ULNを有する可能性がある)
〇凝固:aPTT及びINR 1.5以下×ULN
主な除外基準
1. スクリーニング前又は脾臓摘出術前の6か月以内の脾臓照射。
2. 白血病性形質転換(末梢血又は骨髄生検において>10%の芽球)。
3. 対象は現在、低用量アスピリン(最大100mg)及び低分子量ヘパリン(LMWH)を除いて、凝固(ワルファリンを含む)又は血小板機能を妨げる薬を服用している。
4. BH3模倣化合物を用いる事前治療。
5. 対象は、ナビトクラクスの初回投与前の14日以内に、強力又は中程度のCYP3A阻害剤(例えばケトコナゾール、クラリスロマイシン及びフルコナゾールなど)を投与されている。
1. スクリーニング前又は脾臓摘出術前の6か月以内の脾臓照射。
2. 白血病性形質転換(末梢血又は骨髄生検において>10%の芽球)。
3. 対象は現在、低用量アスピリン(最大100mg)及び低分子量ヘパリン(LMWH)を除いて、凝固(ワルファリンを含む)又は血小板機能を妨げる薬を服用している。
4. BH3模倣化合物を用いる事前治療。
5. 対象は、ナビトクラクスの初回投与前の14日以内に、強力又は中程度のCYP3A阻害剤(例えばケトコナゾール、クラリスロマイシン及びフルコナゾールなど)を投与されている。
結果
34人の対象(原発性骨髄線維症、n=16;PET-MF、n=5;PPV-MF、n=13)には、ルキソリチニブと組み合わせて1回以上のナビトクラクスを投与した。年齢の中央値は68歳(範囲は42歳~86歳)で、68%が男性であり、9人の対象(26%)が≧3回の骨髄線維症治療の事前治療を受けていた。
34人の対象(原発性骨髄線維症、n=16;PET-MF、n=5;PPV-MF、n=13)には、ルキソリチニブと組み合わせて1回以上のナビトクラクスを投与した。年齢の中央値は68歳(範囲は42歳~86歳)で、68%が男性であり、9人の対象(26%)が≧3回の骨髄線維症治療の事前治療を受けていた。
対象は、試験登録前の少なくとも12週間、中断することなくルキソリチニブ療法を受けている必要があり、肋骨縁より≧5cm下で触知可能な脾臓によって定義される脾腫を有し、ルキソリチニブ≧10mgBIDの安定した用量を現在服用している。事前のルキソリチニブ曝露期間の中央値は745日であった(範囲は134~4549日であった)。登録された34人の対象のうち、27人(79%)がJAK-2を有し、7人の対象(21%)がCALR変異を有していた。トリプルネガティブ骨髄線維症に登録された対象はいなかった。利用可能なベースライン試験を行った33人の対象のうち、17人(52%)は、ASXL1、EZH2、IDH1/2、SRSF2又はU2AF1内の変異によって定義される高分子リスクを有していた。平均ベースライン血小板数は231×109/Lであった(範囲は99~706であった)。平均ベースラインヘモグロビン(Hgb)は10.8g/dLであった。19人(56%)の対象は、ベースラインで白血球数(WBC)が上昇していた(>1.5×ULN(正常の上限))。
ナビトクラクスを50mgの経口QDの開始用量で投与した。血小板数を含む個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量を毎週最大用量300mgQDに増加した。登録された34人の患者のうち、300mgの最大ナビトクラクス用量が23人の対象(68%)で達成した。表14に示した通り、患者の83%(19/23)は、その後ナビトクラクスの用量を低減し、用量を低減する主な理由は、血小板減少症(47.8%)であった。したがって、200mgのナビトクラクス最適用量が選択された。
>10mgBIDのルキソリチニブ用量で登録した25人(74%)の対象のうち、22人(88%)はその後ルキソリチニブの用量を10mgBIDに低減した。この分析の時点で、24人の対象が有効性について評価可能であり、20人の対象が≧24週間の試験を完了し、4人の対象が24週間前に処置を中止した。図1は、24週目のベースラインからの脾臓容積変化の瀑状プロットを示す。
有効性データを表15に示す。ナビトクラクスとルキソリチニブとの併用による処置の24週目に、24人の対象のうち7人(29%)が、事前に指定された中央レビューによって決定されたMRI(磁気共鳴イメージング)によるベースラインから≧35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成し、触診で評価した場合、対象の54%が脾臓の長さ(cm、肋骨縁より下)の>50%の短縮を達成した。さらに、脾臓の応答は処置の24週間を超えて深まり、試験のどの時点でも最高の全体的なSVR35が10人の対象(42%)で達成し、対象の79%が触診による脾臓の長さの>50%の短縮を達成した。>5%のドライバー変異対立遺伝子負荷の減少が10人の対象(42%)で観察され、6人の対象(25%)が1グレード以上の骨髄線維症(BMF)の改善を示し、ナビトクラクスとルキソリチニブとの併用が疾患を改善していることを示唆している。
ベースラインと24週目に入手できる総症状スコア(TSS)データを有する13人の対象のうち、54%の対象がTSSの減少を報告し、3人の患者(23%)がナビトクラクスの追加によりベースラインから≧50%のTSS減少を達成した。24週目のTSSの中央値は7.4(範囲:0~23)であり、ベースラインから20.4%改善した。ナビトクラクスとルキソリチニブとの併用療法を受けている全ての患者(N=34)は、少なくとも1つの処置に起因する有害事象(TEAE)を経験した。最も一般的な事象(20%以上)は、血小板減少症(82%)、下痢(62%)、倦怠感(53%)、貧血(27%)、悪心(27%)、挫傷(24%)及び嘔吐(21%)であった。TEAEグレード3以上のTEAEが26人の対象(77%)で発生し、最も一般的な事象は血小板減少症(n=15、44%;グレード4 n=1、3%)及び貧血(n=8、24%;グレード4なし)であった。5人の対象(15%)は、貧血、上腹部痛、嘔吐、胸痛、C反応性タンパク質の増加及び肝機能検査の異常(各3%)などの解決すべき深刻な有害事象を経験した。1人の対象(4%)が貧血応答を示し、24週目の平均Hgbは11.3g/dLのベースラインよりもわずかに改善された。ベースラインの白血球数が増加した19人の対象のうち、16人(84%)が処置中に正常範囲内に減少し、白血球数(WBC)の中央値は17.7×109/L減少した。特に、出血の有意なエピソードは無く、TEAE関連の死亡も無かった。
第2相の臨床データは、特にルキソリチニブの単剤療法に抵抗性のある患者に対して、ナビトクラクスとルキソリチニブとの併用療法が、臨床的に意味のある脾臓容積の縮小、対立遺伝子負荷の減少、総症状スコアの改善をもたらしたことを、ヒト患者で初めて示しており、そして重要なことに、管理可能な安全性プロファイルを備えた、ルキソリチニブを用いる事前処置を受けた骨髄線維症を有する対象における骨髄線維症(BMF)の改善を奨励する。≧10mgのルキソリチニブと組み合わせた1日1回50mgから1日1回300mgへの毎週のナビトクラクス用量の増加は、臨床的に関連する血小板減少症関連の出血がなく、一般的に安全であった。さらに、対象の83%が、血小板減少症を主な理由として、試験処置中にナビトクラクスの用量減少を経験した。血小板減少症のためにナビトクラクスの用量を低減した対象のうち、60%にナビトクラクス300mgを投与した。したがって、骨髄線維症を有する患者では、ナビトクラクス<300mgを1日1回投与する方が、忍容性が高いと思われる。
[実施例2]
骨髄線維症を有する対象における第3相試験でのナビトクラクス及びルキソリチニブの用量選択
曝露-血小板応答モデリングを使用するナビトクラクス用量の選択
曝露-血小板応答モデル
骨髄線維症を有する対象における第3相試験でのナビトクラクス及びルキソリチニブの用量選択
曝露-血小板応答モデリングを使用するナビトクラクス用量の選択
曝露-血小板応答モデル
血小板数に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果を評価する機構モデルを開発して、MFにおけるルキソリチニブと組み合わせた第3相試験(上記の実施例4及び5)におけるナビトクラクスの用量選択を先導した。モデルは、文献に記載されている確立されたモデルに基づいた(Kaefer、A.、Yang、J.、Noertersheuser、P.らのCancer Chemother Pharmacol(2014)74:593.doi:10.1007/s00280-014-2530~2530頁;及びFriberg、Lena E.らの「Model of chemotherapy-induced myelosuppression with parameter consistency across drugs.」Journal of clinical oncology20.24(2002):4713~4721頁、両方の参照は、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる)。このモデルは、安定したルキソリチニブ用量でのナビトクラクスの追加効果のシミュレーションを実行するためにも使用した。図2は使用されるモデルスキームを示し、ここで
Kaは一次吸収速度定数であり、
ALAG1はナビトクラクスの吸収遅延時間であり、
ALAG2はルキソリチニブの吸収遅延時間であり、
kelは一次除去速度定数であり、
kcp及びkpcは、中央と周辺のPKコンパートメント間の1次のコンパートメント間速度定数であり、
増殖は前駆細胞コンパートメントであり、
成熟1、成熟2及び成熟3は、前駆細胞の成熟を表すトランジットコンパートメントであり、
血小板1+血小板2は、ベースラインに対して循環している血小板であり、
kin及びkin2は、ゼロ次の血小板増殖速度定数であり、
ktransは、異なるトランジットコンパートメント間の移動を表す速度定数であり、
koutは、血液中の循環細胞の喪失を表す速度定数であり、
γはフィードバックメカニズムのパワー項であり、
POOLは、前駆細胞コンパートメントの初期サイズであり、
EffNAV及びEffRUXは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果であり、
EC50NAV及びEC50RUXは、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られる際のナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度であり、
EmaxNAV及びEmaxRUXは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大の効果であり、
ConcNAV、c及びConcRUX、cは、それぞれ中央血漿コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度である。
Kaは一次吸収速度定数であり、
ALAG1はナビトクラクスの吸収遅延時間であり、
ALAG2はルキソリチニブの吸収遅延時間であり、
kelは一次除去速度定数であり、
kcp及びkpcは、中央と周辺のPKコンパートメント間の1次のコンパートメント間速度定数であり、
増殖は前駆細胞コンパートメントであり、
成熟1、成熟2及び成熟3は、前駆細胞の成熟を表すトランジットコンパートメントであり、
血小板1+血小板2は、ベースラインに対して循環している血小板であり、
kin及びkin2は、ゼロ次の血小板増殖速度定数であり、
ktransは、異なるトランジットコンパートメント間の移動を表す速度定数であり、
koutは、血液中の循環細胞の喪失を表す速度定数であり、
γはフィードバックメカニズムのパワー項であり、
POOLは、前駆細胞コンパートメントの初期サイズであり、
EffNAV及びEffRUXは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果であり、
EC50NAV及びEC50RUXは、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られる際のナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度であり、
EmaxNAV及びEmaxRUXは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大の効果であり、
ConcNAV、c及びConcRUX、cは、それぞれ中央血漿コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度である。
機構モデルは、NONMEM(登録商標)(バージョン7.4.3、3)にて、50mgQDから開始して100mgQD、200mgQD及び300mgQDまで段階的に毎週用量を増加させた経口ナビトクラクス及び≧10mgBIDのルキソリチニブ(下記の例1のデータ)を投与された34人の対象からの個々の濃度(ナビトクラクス及びルキソリチニブ)及び血小板応答データに適合した。
ナビトクラクスの薬物動態(PK)モデルは、吸収にラグタイムがある2つのコンパートメントモデルであった(式1aから1c)。ルキソリチニブのPKモデルは、吸収にラグタイムがある2つのコンパートメントモデルによって記載された(式2aから2c)。
続いて、ナビトクラクス及びルキソリチニブ曝露と縦方向の血小板応答との関係を分析した。血小板応答の時間経過は、前駆細胞コンパートメント、骨髄の成熟鎖を表す3つの遷移コンパートメント、及び末梢血コンパートメントを含む半生理学的モデルを使用してモデル化した(図2参照)。このモデルでは、フィードバックシステムを使用して、血液コンパートメントの血小板レベルがベースラインを下回った場合の骨髄の成熟率の増加、及び血中の血小板レベルがベースラインを上回った場合の成熟率の減少を説明した。モデルには、ナビトクラクス及びルキソリチニブ処置の開始時に血小板前駆細胞の大きなプールを説明する前駆細胞「POOL」も含んでいた。ナビトクラクス効果は、循環血小板の除去を増加させる(血小板の除去を増加させる)ようにモデル化した。ルキソリチニブの効果を推定するためのデータが不十分であり、ナビトクラクスと比較した血小板に対するルキソリチニブの効果の違いが観察されたため(ナビトクラクス導入前のルキソリチニブへの曝露が長かったため)、血小板に対するルキソリチニブの効果は利用可能なモデル(4)に基づいて説明され、血小板の増殖を阻害すると考えられた。薬物効果は、ナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度に基づくEmax-EC50阻害モデルとして組み込まれた。式3~9は、PDモデルを表す。
ナビトクラクスPKモデル
ルキソリチニブPKモデル
薬力学(PD)モデル
PKモデルにおいて、用語
「Gut」は、腸から吸収されるために残っているナビトクラクス又はルキソリチニブの量であり、
「ka」は一次吸収速度定数を表し、
「ConcNAV、c」及び「ConcRUX、c」は、それぞれ中央血漿コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
「ConcNAV、p」及び「ConcRUX、p」は、それぞれ末梢コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
「VNAV、c」及び「VRUX、c」は、それぞれナビトクラクス及びルキソリチニブの中央分布量を表し、
「VNAV、p」及び「VRUX、p」は、それぞれナビトクラクス及びルキソリチニブの末梢分布量を表し、
「kcp」及び「kpc」は、中央及び周辺のPKコンパートメント間の1次のコンパートメント間速度定数を表し、
「kel」は一次除去速度定数を表す。
「Gut」は、腸から吸収されるために残っているナビトクラクス又はルキソリチニブの量であり、
「ka」は一次吸収速度定数を表し、
「ConcNAV、c」及び「ConcRUX、c」は、それぞれ中央血漿コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
「ConcNAV、p」及び「ConcRUX、p」は、それぞれ末梢コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
「VNAV、c」及び「VRUX、c」は、それぞれナビトクラクス及びルキソリチニブの中央分布量を表し、
「VNAV、p」及び「VRUX、p」は、それぞれナビトクラクス及びルキソリチニブの末梢分布量を表し、
「kcp」及び「kpc」は、中央及び周辺のPKコンパートメント間の1次のコンパートメント間速度定数を表し、
「kel」は一次除去速度定数を表す。
薬力学(PD)モデルにおいて、用語
「PROLIF」は、活発に増殖する前駆細胞コンパートメントを表し、
「MAT1」、「MAT2」、「MAT3」は、前駆細胞の成熟を表すトランジットコンパートメントであり、
「PLT1」及び「PLT2」は共に、ベースラインに対して循環している血小板を表し、
「kin」及び「kin2」は、ゼロ次の血小板増殖速度定数であり、
「ktrans」は、異なるトランジットコンパートメント間の移動を表す速度定数であり、
「kout」は、血液中の循環細胞の喪失を表す速度定数であり、
「γ」はフィードバック機構のパワー項であり、
「POOL」は、前駆細胞コンパートメントの初期サイズを表し、
「EC50NAV」及び「EC50RUX」は、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られる際のナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度を表し、
EmaxNAV及びEmaxRUXは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大の効果を表す。
「PROLIF」は、活発に増殖する前駆細胞コンパートメントを表し、
「MAT1」、「MAT2」、「MAT3」は、前駆細胞の成熟を表すトランジットコンパートメントであり、
「PLT1」及び「PLT2」は共に、ベースラインに対して循環している血小板を表し、
「kin」及び「kin2」は、ゼロ次の血小板増殖速度定数であり、
「ktrans」は、異なるトランジットコンパートメント間の移動を表す速度定数であり、
「kout」は、血液中の循環細胞の喪失を表す速度定数であり、
「γ」はフィードバック機構のパワー項であり、
「POOL」は、前駆細胞コンパートメントの初期サイズを表し、
「EC50NAV」及び「EC50RUX」は、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られる際のナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度を表し、
EmaxNAV及びEmaxRUXは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大の効果を表す。
モデルは、PK関連コンパートメントの場合は0で、PROLIFコンパートメントの場合はPOOLで、並びに成熟及び循環コンパートメントの場合は1で初期化される。血小板予測は、(ベースライン血小板)×PLT1×PLT2によって得られる。血小板1モデルの速度は、処置の干渉がない定常状態の仮定のため、同じktrans=kin=koutに設定される。
一部のパラメータは、文献にて公開されている値に固定される。Kaeferらに基づいて、koutは0.521 1/日に固定、γは0.667に固定、ナビトクラクスのEmaxは5に固定した(Kaefer、A.、Yang、J.、Noertersheuser、P.らのCancer Chemother Pharmacol(2014)74:593.doi:10.1007/s00280-014-2530-2530)、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。ルキソリチニブのEC50値は公表値0.08248mg/Lに固定し、kout2は0.0312 1/日に固定し、ルキソリチニブのEmax値は1と仮定した。(JAKAFI(登録商標)(ルキソリチニブ)錠の米国薬物承認パッケージ。CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S);出願番号:202192Orig1s000)、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。
対象のルキソリチニブの経験した性質を説明するために、ナビトクラクス(ベースライン)の開始時の血小板は、ルキソリチニブ処置に挑戦したと仮定した。ベースライン血小板数には、次のような因子が含まれていた。
ベースライン(t=-84日)=因子×ベースライン(t=0日)
式中、t=0はナビトクラクスの開始時間である。これにより、ルキソリチニブの開始時に相対的な疑似ベースラインが得られる(ベースライン血小板数に対して「ルキソリチニブ因子」と呼ぶ)。したがって、モデルは、ナビトクラクスの投与前の12週間におけるルキソリチニブ効果を説明するために、ナビトクラクスの開始前に84日間実行した(ルキソリチニブは単剤療法で投与した)。しかしながら、試験開始前の個々のルキソリチニブ処置の履歴が不完全であったため、ナビトクラクス開始前のデータは適合しなかった。データの最初の56日間は、モデルに対する長期的な疾患効果の影響を回避するために適合した。
式中、t=0はナビトクラクスの開始時間である。これにより、ルキソリチニブの開始時に相対的な疑似ベースラインが得られる(ベースライン血小板数に対して「ルキソリチニブ因子」と呼ぶ)。したがって、モデルは、ナビトクラクスの投与前の12週間におけるルキソリチニブ効果を説明するために、ナビトクラクスの開始前に84日間実行した(ルキソリチニブは単剤療法で投与した)。しかしながら、試験開始前の個々のルキソリチニブ処置の履歴が不完全であったため、ナビトクラクス開始前のデータは適合しなかった。データの最初の56日間は、モデルに対する長期的な疾患効果の影響を回避するために適合した。
ナビトクラクスのEC50、POOLサイズ及び疑似ベースラインのルキソリチニブ因子は、推定されたパラメータのみであった。個人間変動はナビトクラクスEC50に組み込まれ、残差変動は比例誤差モデルと加法誤差モデルとの組み合わせを使用して特徴付けられた。ルキソリチニブEC50については、限られたデータのため適切な推定ができなかったため、個人間変動を推定できなかった。
結果
推定されたモデルパラメータを表16に示す。全てのパラメータを高精度で推定した。
推定されたモデルパラメータを表16に示す。全てのパラメータを高精度で推定した。
開始時に観察されたベースラインはルキソリチニブの開始時よりも低いと想定されるため、ルキソリチニブの開始時に相対的な疑似ベースラインをもたらす因子を推定した。この因子は1.53倍と推定されたため、ルキソリチニブは平均ルキソリチニブ濃度で血小板数の約36%の低下(1.53~1)を引き起こすと推定された。この推定値は、ルキソリチニブの米国FDA臨床薬理学レビューにて発表された観察された低下と一致している(JAKAFI(登録商標)(ルキソリチニブ)錠の薬物承認パッケージ。CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S);出願番号:202192Orig1s000)及びVerstovsekら(Verstovsek S、Gotlib J、Gupta V、Atallah E、Mascarenhas J、Quintas-Cardama A、Sun W、Sarlis NJ、Sandor V、Levy RS、Kantarjian HM、Mesa RA.Management of cytopenias in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib and effect of dose modifications on efficacy outcomes。Onco Targets Ther.2013年12月17日;7:13~21頁。doi:10.2147/OTT.S53348.PMID:24368888;PMCID:PMC3869911)、全ての参照は、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。
シミュレーション
血小板数シミュレーションは、各シナリオで100人の対象を登録するR/R MF集団及びナイーブMF(MFの事前処置なし)集団に対応する2つの投薬レジメンを考慮して実施した。これらの各シナリオ内にて、ルキソリチニブ10mgBIDと組み合わせて種々のナビトクラクス用量でシミュレーションを実施した:
R/RMF対象:現在10mgBIDのルキソリチニブ処置を受けているR/R MF対象では、種々の用量のナビトクラクスを以下の通りにシミュレートした:
・ナビトクラクスの固定開始用量(100mgQD、200mgQD、300mgQD)
・ナビトクラクスを100mgQDで開始し、200mgQDまで毎週増加。
血小板数シミュレーションは、各シナリオで100人の対象を登録するR/R MF集団及びナイーブMF(MFの事前処置なし)集団に対応する2つの投薬レジメンを考慮して実施した。これらの各シナリオ内にて、ルキソリチニブ10mgBIDと組み合わせて種々のナビトクラクス用量でシミュレーションを実施した:
R/RMF対象:現在10mgBIDのルキソリチニブ処置を受けているR/R MF対象では、種々の用量のナビトクラクスを以下の通りにシミュレートした:
・ナビトクラクスの固定開始用量(100mgQD、200mgQD、300mgQD)
・ナビトクラクスを100mgQDで開始し、200mgQDまで毎週増加。
ナイーブMF:ナイーブMF対象では、ルキソリチニブ10mgBIDと組み合わせた種々の用量のナビトクラクスを以下の通りにシミュレートした:
・ナビトクラクスの固定開始用量(100mgQD、200mgQD、300mgQD)
・ナビトクラクスを100mgQDで開始し、200mgQDまで毎週増加。
・ナビトクラクスの固定開始用量(100mgQD、200mgQD、300mgQD)
・ナビトクラクスを100mgQDで開始し、200mgQDまで毎週増加。
適応投薬の影響は、2週間の処置後に血小板数に依存した用量を100mgQDから200mgQDのナビトクラクスに増加させるレジメンを使用して調査した(血小板数100×109細胞/L以上の場合のみ)。
レジメン及びシナリオごとに100人の対象をシミュレートした。シミュレーションを250複製し、要約した。全体として、12週間の様々なナビトクラクスの1日用量に加え、継続的なルキソリチニブ10mgBIDでの処置を投与した。用量を低減したり中断したりすることなく、ナビトクラクス及びルキソリチニブを継続的に投薬することを想定した。
全てのシミュレーションは、実施例1からの34人の対象について推定されたモデルを使用して実施した。シミュレーションでは、ルキソリチニブEC50の個体間変動は、利用可能なモデル(4)に基づいて98.2%であると想定した。ナビトクラクスの開始時に血小板数が100~500の対象のみをシミュレーションした。R/Rには、実施例1で観察されたベースラインを使用し(約200×109細胞/L)、CVは51%)、推定ベースライン因子で調節した。R/R集団は、最初のナビトクラクス用量の投与前に12週間ルキソリチニブで処置された。ナイーブな集団では、ベースライン因子を使用しなかったが、利用可能なモデルに基づいて僅かに高いベースラインを使用した(276×109細胞/L、CVは57%)(JAKAFI(登録商標)(ルキソリチニブ)錠の薬物承認パッケージ。CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S);出願番号:202192Orig1s000)、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。ベースラインの血小板数は、対数的に正常に分布していると仮定された。
グレード3/4の血小板減少症を有する対象の平均パーセントを、全ての複製を使用して計算した。これらのパーセンテージに基づいて、信頼区間は二項分布の仮定を使用して導き出した。表17は、使用されたベースライングループへの対象の割り当てを示す(上記で定義したベースライン分布の結果)。
シミュレーション結果
シミュレーションに基づいて、血小板の最大減少、及び100mg~200mgQDへの毎週の増加中のグレード3/4血小板減少症の発生率は、R/R及びナイーブMFの両方で200mgの固定開始用量(ベースライン血小板>150×109/L及び≦150×109/Lの差<6%)で予測されたものと同じか、僅かに低かった(図3、表18)。
シミュレーションに基づいて、血小板の最大減少、及び100mg~200mgQDへの毎週の増加中のグレード3/4血小板減少症の発生率は、R/R及びナイーブMFの両方で200mgの固定開始用量(ベースライン血小板>150×109/L及び≦150×109/Lの差<6%)で予測されたものと同じか、僅かに低かった(図3、表18)。
このモデルベースのアプローチを使用して、ベースライン血小板が>150×109/Lを有する対象ではナビトクラクスの固定開始用量が200mgQDであり、ベースライン血小板が150×109/L≦を有する対象では保存用量が100mgQDであることが提案され、ルキソリチニブと組み合わせて、臨床的に関連する血小板減少症のリスクを最小化した。
曝露-脾臓容積応答モデリングを使用するR/R MFにおけるルキソリチニブ用量の選択
実施例1は、10mgBID≧の安定したルキソリチニブ用量を少なくとも8週間服用していた対象を許可した。ルキソリチニブ用量の低減は、主に血小板減少症(86.4%)及び貧血(18.2%)のため、>10mgの用量で1日2回試験を開始した25人の対象のうち22人で発生した。12週間までに、ルキソリチニブの平均1日用量は約10mgBIDであった。R/R MF対象において、>10mgBIDのルキソリチニブがナビトクラクスと組み合わせてより効果的であるかどうかを評価するために、曝露-脾臓容積応答分析を実施した。
実施例1は、10mgBID≧の安定したルキソリチニブ用量を少なくとも8週間服用していた対象を許可した。ルキソリチニブ用量の低減は、主に血小板減少症(86.4%)及び貧血(18.2%)のため、>10mgの用量で1日2回試験を開始した25人の対象のうち22人で発生した。12週間までに、ルキソリチニブの平均1日用量は約10mgBIDであった。R/R MF対象において、>10mgBIDのルキソリチニブがナビトクラクスと組み合わせてより効果的であるかどうかを評価するために、曝露-脾臓容積応答分析を実施した。
曝露-脾臓容積応答モデル
脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果は、再発性/難治性MFを有する患者における実施例1のコホート1aからのデータを使用して評価した。脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの両方の阻害効果を組み込んだ間接応答モデルは、実施例1からのデータを最もよく説明した。このモデルは、種々の用量レベルでのナビトクラクスとルキソリチニブとの組み合わせのシミュレーションを実行するためにも使用した。図4はモデルスキームを示す。
脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果は、再発性/難治性MFを有する患者における実施例1のコホート1aからのデータを使用して評価した。脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの両方の阻害効果を組み込んだ間接応答モデルは、実施例1からのデータを最もよく説明した。このモデルは、種々の用量レベルでのナビトクラクスとルキソリチニブとの組み合わせのシミュレーションを実行するためにも使用した。図4はモデルスキームを示す。
PK/PDモデルはNONMEM(登録商標)(バージョン7.4.3、3)にて、50mgQDから開始して100mgQD、200mgQD及び300mgQDまで毎週段階的に用量を増加させた経口ナビトクラクス及び≧10mgBIDのルキソリチニブ(実施例1のデータ)を投与された34人の対象からの個々の濃度(ナビトクラクス及びルキソリチニブ)及び脾臓容積データに適合した。
ナビトクラクス及びルキソリチニブPKモデルは既に上記した(式1aから2c)。ナビトクラクス及びルキソリチニブ曝露と縦方向の脾臓容積との関係を分析した。脾臓容積の時間経過は、脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの抑制効果を伴うナビトクラクス及びルキソリチニブ中央コンパートメントに結合した単一の脾臓コンパートメントによって表される間接応答モデルを使用してモデル化した(図3及び式10参照)。薬物効果は、ナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度に基づくEmax-EC50モデルとして組み込んだ。
PDモデル
PDモデル
「kin」は、ゼロ次の脾臓成長速度定数を表し、
「kout」は、一次脾臓容積損失速度定数を表し、
「Eprog」は「kin」に導入される疾患進行効果であり、
「EC50NAV」及び「EC50RUX」は、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られるナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
EmaxNAV及びEmaxRUXは、それぞれ脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大効果を表す。
モデルの予測可能性を向上させるために、たった40週までの脾臓容積データをモデルに使用した。ナビトクラクスのEmaxは1に固定し、ルキソリチニブのEmaxは公表値0.765(4)に固定した。完全な相関マトリックスを用いた個人間変動を、指数関数を使用して推定ベースライン脾臓容積、kout、EC50NAV及びEC50RUXに組み込み、残余変動を、比例誤差モデルと加法誤差モデルとの組み合わせを使用して特徴付けた。
ベースラインでは、脾臓容積モデルの速度を、処置の干渉がない理論的な定常状態の仮定のため、同じkin=koutに設定する。これによりSVコンパートメントの初期状態が1になり、この場合、SV予測は、このコンパートメントにベースラインを掛けることによって導き出される。疾患進行は「kin」に「Eprog」因子を有するモデルに含まれた。
結果
推定モデルパラメータを表19に示す。モデル推定値の%CVが大きいため、モデリング中に完全な共分散マトリックスを使用して、変動性の相関及びそれゆえの全体的な変動性の低減を説明した。個人間変動の縮小(変動の過大評価の統計的尺度)は、12%~39%の範囲で許容できるほど低かった。
推定モデルパラメータを表19に示す。モデル推定値の%CVが大きいため、モデリング中に完全な共分散マトリックスを使用して、変動性の相関及びそれゆえの全体的な変動性の低減を説明した。個人間変動の縮小(変動の過大評価の統計的尺度)は、12%~39%の範囲で許容できるほど低かった。
シミュレーション
10mgBID、15mgBID及び20mgBIDの種々の用量のルキソリチニブと組み合わせる、100mgQD、200mgQD及び300mgQDの種々の用量のナビトクラクスでシミュレーションを実施した。5000人の対象/用量群をシミュレートした。重要な仮定又はシミュレーションには、如何なる用量の減少や中断もない連続投薬シナリオを含み、観察されたデータ(0.35~5.5cm3に制限)から個人間変動(68.7%CV)を伴うベースライン脾臓容積(中央値1.63)を推定した。
10mgBID、15mgBID及び20mgBIDの種々の用量のルキソリチニブと組み合わせる、100mgQD、200mgQD及び300mgQDの種々の用量のナビトクラクスでシミュレーションを実施した。5000人の対象/用量群をシミュレートした。重要な仮定又はシミュレーションには、如何なる用量の減少や中断もない連続投薬シナリオを含み、観察されたデータ(0.35~5.5cm3に制限)から個人間変動(68.7%CV)を伴うベースライン脾臓容積(中央値1.63)を推定した。
シミュレーション結果
シミュレーションでは、ナビトクラクス及びルキソリチニブの両方で、ベースライン脾臓容積からの変化率が用量依存的に中程度に縮小することが示唆された(図5)。
シミュレーションでは、ナビトクラクス及びルキソリチニブの両方で、ベースライン脾臓容積からの変化率が用量依存的に中程度に縮小することが示唆された(図5)。
試験の主要エンドポイントである24週目に脾臓容積が少なくとも35%縮小した対象(SVR35と呼ばれる)の割合もシミュレートした。24週目の予測SVR35は33%であり、これは観測されたSVR率30%と一致した。SVR35を有する対象の割合は、ナビトクラクス及びルキソリチニブの高用量でより高くなると予測された。具体的には、200mgQDのナビトクラクスと組み合わせた24週目の10mgBIDと比較して、ルキソリチニブ用量20mgBIDで10%高いSVR35が予測された(図6)。
したがって、種々のナビトクラクスとルキソリチニブ用量との組み合わせでの脾臓容積応答のシミュレーションは、安全が許す限り、より高いルキソリチニブ用量が、R/R MFの患者においてより良い脾臓容積応答を提供する可能性があることを示唆した。
モデルベースのアプローチを使用して、試験開始時にルキソリチニブの安定した用量を服用している対象は、ナビトクラクスと組み合わせてその用量で継続できることを提案した(ベースライン血小板数に基づいて100mgQD又は200mgQD)。さらに、第3相試験で確立された用量減少戦略並びに実施例1の安全性及び忍容性データは、ベースラインの血小板数に依存して、>10mgBID、例えば200mgQDのルキソリチニブ又はナビトクラクス100mgQD及びルキソリチニブ10、15又は20mgBIDでの開始を支持する。試験開始時にルキソリチニブの安定した用量を服用していない対象については、ナビトクラクスと組み合わせて10mgBIDでルキソリチニブ療法を開始することを提案した。
[実施例3]
骨髄線維症を有する対象におけるナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の忍容性及び有効性を評価する拡張第2相非盲検試験
骨髄線維症を有する対象におけるナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の忍容性及び有効性を評価する拡張第2相非盲検試験
目的
実施例1を基に、本試験の主な目的は、脾臓容積縮小に対するナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の効果を評価することである。
実施例1を基に、本試験の主な目的は、脾臓容積縮小に対するナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の効果を評価することである。
本試験の第2の目的は、ナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用が骨髄線維症症状評価フォーム(MFSAF)バージョン4.0ダイアリーにより評価された総症状スコア(TSS)に及ぼす影響を評価すること、骨髄線維症に対するナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の効果を評価すること、ナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用に関連する貧血応答の割合を決定すること、並びにナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用で観察された安全性プロファイル及びPKプロファイルを説明することである。
本試験の探索的目的には、脾臓及び貧血への効果、生存、生活の質への影響並びに翻訳バイオマーカーを含む、疾患応答期間の評価を含むが、これらに限定されない。
試験母集団
ルキソリチニブ若しくは別のJAK-2阻害剤を用いる事前処置を受けた(コホート1a、1b及び2)、又はJAK-2阻害剤若しくはBET阻害剤を用いる事前処置を受けていない(コホート3)、原発性若しくは続発性(真性赤血球増加症後MF[PPV-MF]、本態性血小板血症後[PET-MF])骨髄線維症を有する約164人の対象。
ルキソリチニブ若しくは別のJAK-2阻害剤を用いる事前処置を受けた(コホート1a、1b及び2)、又はJAK-2阻害剤若しくはBET阻害剤を用いる事前処置を受けていない(コホート3)、原発性若しくは続発性(真性赤血球増加症後MF[PPV-MF]、本態性血小板血症後[PET-MF])骨髄線維症を有する約164人の対象。
方法論
本拡張第2相、多中心、非盲検試験(図7)は、原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象において、ナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の忍容性と有効性を評価する。コホート1aの場合、対象は少なくとも12週間ルキソリチニブ療法を受けており、現在、ルキソリチニブを1日2回≧10mgの安定用量で服用している必要がある。コホート1b又は2の場合、対象はJAK-2阻害剤を用いる事前処置を受けている必要がある。コホート3の場合、対象はJAK-2阻害剤又はBET阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。ナビトクラクスは、開始用量50mgを1日1回(コホート1a)、又は100若しくは200mgを1日1回(コホート1b、2、3)投与する。
本拡張第2相、多中心、非盲検試験(図7)は、原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象において、ナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の忍容性と有効性を評価する。コホート1aの場合、対象は少なくとも12週間ルキソリチニブ療法を受けており、現在、ルキソリチニブを1日2回≧10mgの安定用量で服用している必要がある。コホート1b又は2の場合、対象はJAK-2阻害剤を用いる事前処置を受けている必要がある。コホート3の場合、対象はJAK-2阻害剤又はBET阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。ナビトクラクスは、開始用量50mgを1日1回(コホート1a)、又は100若しくは200mgを1日1回(コホート1b、2、3)投与する。
ナビトクラクス用量
コホート1a
ナビトクラクスの用量は、約7日以上後に、血小板数が≧75×109/Lでナビトクラクスの最大用量300mgを1日1回まで提供する次の投与量レベルまで増やすことができる。
コホート1a
ナビトクラクスの用量は、約7日以上後に、血小板数が≧75×109/Lでナビトクラクスの最大用量300mgを1日1回まで提供する次の投与量レベルまで増やすことができる。
コホート1b、2又は3
ベースライン血小板数>150×109/L:ナビトクラクスの開始始用量1日1回200mg。
ベースライン血小板数>150×109/L:ナビトクラクスの開始始用量1日1回200mg。
ベースライン血小板数≦150×109/L:ナビトクラクス開始用量1日1回100mg。ナビトクラクスの用量は、血小板数が≧75×109/Lで、7日後に1日1回200mgに増加できる。
ナビトクラクスの用量は、処置の最初の24週間、1日1回200mgを超えてはならない。
24週目の疾患評価後、イメージングにより評価した脾臓容積の少なくとも10%の縮小を達成できなかったと定義される脾臓応答が最適以下の対象に対して、ナビトクラクスの用量を1日1回300mgに増加できる。
ルキソリチニブ用量
コホート1a及び1b
現在の安定用量である≧10mgを1日2回、又はスクリーニング時にルキソリチニブを現在服用していない場合は10mgを1日2回の何れかで、ルキソリチニブを対象に1日2回経口投与する。
コホート1a及び1b
現在の安定用量である≧10mgを1日2回、又はスクリーニング時にルキソリチニブを現在服用していない場合は10mgを1日2回の何れかで、ルキソリチニブを対象に1日2回経口投与する。
コホート3
地元で承認されたルキソリチニブラベル、例えば米国におけるFDA承認のJAKAFI(登録商標)ラベルにより、ベースライン血小板数に基づいて個別の開始用量で1日2回ルキソリチニブを対象に経口投与する。
地元で承認されたルキソリチニブラベル、例えば米国におけるFDA承認のJAKAFI(登録商標)ラベルにより、ベースライン血小板数に基づいて個別の開始用量で1日2回ルキソリチニブを対象に経口投与する。
コホート2
対象はナビトクラクスの単剤療法を受ける。
対象はナビトクラクスの単剤療法を受ける。
選択/除外の診断及び主な基準
選択基準
≧18歳の対象
世界保健機関の分類により定義されている、原発性MF、PPV-MF又はPETMFの診断が記録されている対象。
選択基準
≧18歳の対象
世界保健機関の分類により定義されている、原発性MF、PPV-MF又はPETMFの診断が記録されている対象。
動的国際予後スコアリングシステム(DIPSS)により定義されている、中等度又は高リスクのMFとして分類された対象
対象は、試験開始時に幹細胞移植を受けることが不適格か、又は受ける意思が無い必要がある。
対象は、試験開始時に幹細胞移植を受けることが不適格か、又は受ける意思が無い必要がある。
ECOG0、1又は2。
コホート1aのみ
対象は、ルキソリチニブ療法を少なくとも12週間受けており、現在、ナビトクラクスの初回投与前に≧8週間、ルキソリチニブを1日2回≧10mgの安定した用量で服用している必要がある。(試験登録前の8週間以内にルキソリチニブの用量が減少した対象は、ナビトクラクスの最初の投与の前に≧2週間、ルキソリチニブの減少した用量で安定している場合、安定した用量であると見なすことができる。血小板減少症のために用量が減少した場合は、繰り返しの臨床検査により血小板が安定していることを確認する必要がある。)。
対象は、ルキソリチニブ療法を少なくとも12週間受けており、現在、ナビトクラクスの初回投与前に≧8週間、ルキソリチニブを1日2回≧10mgの安定した用量で服用している必要がある。(試験登録前の8週間以内にルキソリチニブの用量が減少した対象は、ナビトクラクスの最初の投与の前に≧2週間、ルキソリチニブの減少した用量で安定している場合、安定した用量であると見なすことができる。血小板減少症のために用量が減少した場合は、繰り返しの臨床検査により血小板が安定していることを確認する必要がある。)。
コホート1bのみ
対象は、JAK-2阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準の何れかを満たしている必要がある:
有効性の欠如又は不耐性のために中止された≧24週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置、
以下の何れかにより定義されるJAK-2阻害剤療法中に疾患の進行を記録した、<24週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置:
a. JAK-2阻害剤の開始前に脾腫の証拠がない対象において、左肋骨縁(LCM)の少なくとも5cm下に触知できる新規な脾腫の出現。
b. JAK-2阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が5~10cmの対象において、LCMより下の触知可能な距離が100%以上増加。
c. JAK-2阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が>10cmの対象において、LCMより下の触知可能な距離が≧50%増加。
d. JAK-2阻害剤の開始前に脾臓容積を評価した対象において、脾臓容積が≧25%増加(MRI又はCTスキャンにより評価)。
対象は、JAK-2阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準の何れかを満たしている必要がある:
有効性の欠如又は不耐性のために中止された≧24週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置、
以下の何れかにより定義されるJAK-2阻害剤療法中に疾患の進行を記録した、<24週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置:
a. JAK-2阻害剤の開始前に脾腫の証拠がない対象において、左肋骨縁(LCM)の少なくとも5cm下に触知できる新規な脾腫の出現。
b. JAK-2阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が5~10cmの対象において、LCMより下の触知可能な距離が100%以上増加。
c. JAK-2阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が>10cmの対象において、LCMより下の触知可能な距離が≧50%増加。
d. JAK-2阻害剤の開始前に脾臓容積を評価した対象において、脾臓容積が≧25%増加(MRI又はCTスキャンにより評価)。
ルキソリチニブの1日総投与量が≧30mgだが、有効性が無いために用量をさらに低減することが出来ない、i又はiiにより複雑化した≧28日のJAK-2阻害剤を用いる事前処置。
i. RBC輸血要件の開発(2か月間少なくとも2ユニット/月)、又は
ii. JAK-2阻害剤処置中の好中球減少症及び/又は貧血のグレード≧3の有害事象。
ii. JAK-2阻害剤処置中の好中球減少症及び/又は貧血のグレード≧3の有害事象。
コホート2のみ
対象は、JAK-2阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準(a又はb)の何れかを満たしている必要がある:
a. JAK-2阻害剤を用いる少なくとも12週間の事前処置
b. 以下の何れかを伴いJAK-2阻害剤を用いる少なくとも28日間の事前処置:
i. 赤血球輸血要件の開発(2か月間少なくとも2ユニット/月)又は
ii. JAK-2阻害剤処置中の血小板減少症、貧血、血腫及び/又は出血のグレード≧3の有害事象
対象は、JAK-2阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準(a又はb)の何れかを満たしている必要がある:
a. JAK-2阻害剤を用いる少なくとも12週間の事前処置
b. 以下の何れかを伴いJAK-2阻害剤を用いる少なくとも28日間の事前処置:
i. 赤血球輸血要件の開発(2か月間少なくとも2ユニット/月)又は
ii. JAK-2阻害剤処置中の血小板減少症、貧血、血腫及び/又は出血のグレード≧3の有害事象
コホート3のみ
対象は、JAK-2又はBET阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
対象は、JAK-2又はBET阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
対象は、MRI/CTにより評価される、肋骨縁より≧5cm下の脾臓触診測定値又は≧450cm3の脾臓容積として定義される脾腫を有する。
コホート1b及び3のみ
対象は、MFSAF v4.0により測定した、それぞれスコアが≧3又は合計スコアが≧12の少なくとも2つの症状を有する。
対象は、MFSAF v4.0により測定した、それぞれスコアが≧3又は合計スコアが≧12の少なくとも2つの症状を有する。
対象は、スクリーニングで地域の検査基準範囲ごとに以下の検査パラメータを満たす必要がある:
適切な骨髄予備能;増殖因子、血栓形成因子又は血小板輸血が少なくとも14日間存在しない場合:
a. 血小板数≧100×109/L(コホート1a、1b又は3)
b. 血小板数≧75×109/L(コホート2)
c. ANC ≧1×109/L
腎機能:
a. 計算されたクレアチニンクリアランス30mL/分以上
肝機能及び酵素:
a. AST及びALT≧3.0×正常値の上限(ULN)
b. 総ビリルビン≦1.5×ULN(例外:ジルベール症候群の対象はビリルビン>1.5×ULNを有する)
凝固:
a. aPTT及びINR≦1.5×ULN
適切な骨髄予備能;増殖因子、血栓形成因子又は血小板輸血が少なくとも14日間存在しない場合:
a. 血小板数≧100×109/L(コホート1a、1b又は3)
b. 血小板数≧75×109/L(コホート2)
c. ANC ≧1×109/L
腎機能:
a. 計算されたクレアチニンクリアランス30mL/分以上
肝機能及び酵素:
a. AST及びALT≧3.0×正常値の上限(ULN)
b. 総ビリルビン≦1.5×ULN(例外:ジルベール症候群の対象はビリルビン>1.5×ULNを有する)
凝固:
a. aPTT及びINR≦1.5×ULN
除外基準
スクリーニング前又は脾臓摘出術前の6か月以内の脾臓照射
白血病性形質転換(末梢血又は骨髄生検で>10%の芽球)
対象は現在、低用量アスピリン(100mgまで)及び低分子量ヘパリン(LMWH)を除いて、凝固(ワルファリンを含む)又は血小板機能を妨げる薬剤を服用している。
スクリーニング前又は脾臓摘出術前の6か月以内の脾臓照射
白血病性形質転換(末梢血又は骨髄生検で>10%の芽球)
対象は現在、低用量アスピリン(100mgまで)及び低分子量ヘパリン(LMWH)を除いて、凝固(ワルファリンを含む)又は血小板機能を妨げる薬剤を服用している。
BH3模倣化合物を用いる事前治療。
コホート1b 薬物-薬物相互作用(DDI)サブスタディの対象のみ:対象は、ナビトクラクスの初回投与前の14日以内に、強力又は中程度のCYP3A阻害剤(例えばケトコナゾール、クラリスロマイシン及びフルコナゾールなど)を投与された。
コホート1a 計画されたナビトクラクス用量(投与方法:経口)
用量レベル-1:25mgを1日1回
用量レベル1(開始用量):50mgを1日1回
用量レベル2:100mgを1日1回
用量レベル3:200mgを1日1回
用量レベル4:300mgを1日1回
用量レベル-1:25mgを1日1回
用量レベル1(開始用量):50mgを1日1回
用量レベル2:100mgを1日1回
用量レベル3:200mgを1日1回
用量レベル4:300mgを1日1回
コホート1b、2及び3 計画されたナビトクラクス用量(投与方法:経口)
用量レベル-3:25mgを1日1回
用量レベル-2:50mgを1日1回
用量レベル-1:100mgを1日1回(開始用量;ベースライン血小板数≦150×109/L)
用量レベル1:200mgを1日1回(開始用量;ベースライン血小板数>150×109/L)
用量レベル2:300mgを1日1回(不十分な応答の24週後)
用量レベル-3:25mgを1日1回
用量レベル-2:50mgを1日1回
用量レベル-1:100mgを1日1回(開始用量;ベースライン血小板数≦150×109/L)
用量レベル1:200mgを1日1回(開始用量;ベースライン血小板数>150×109/L)
用量レベル2:300mgを1日1回(不十分な応答の24週後)
全てのコホート 計画されたルキソリチニブ用量(投与方法:経口)
≧10mgを1日2回
毒性の管理に必要な場合は、試験中に1日2回5mgまで用量を低減することが許容される。
≧10mgを1日2回
毒性の管理に必要な場合は、試験中に1日2回5mgまで用量を低減することが許容される。
処置期間
臨床的利益が終了するか、許容できない毒性又は中止基準が発生するまで、処置した。
臨床的利益が終了するか、許容できない毒性又は中止基準が発生するまで、処置した。
血小板減少症の毒性管理
ナビトクラクスは、内因性又は輸血の何れであっても、循環する成熟血小板のアポトーシスを促進する。この毒性のメカニズムは、ルキソリチニブ及び他の従来の化学療法により引き起こされる血小板減少症(すなわち、骨髄の血小板前駆細胞に対する毒性)とは異なり、それゆえ以下のガイドラインに従って管理する必要がある。
ナビトクラクスは、内因性又は輸血の何れであっても、循環する成熟血小板のアポトーシスを促進する。この毒性のメカニズムは、ルキソリチニブ及び他の従来の化学療法により引き起こされる血小板減少症(すなわち、骨髄の血小板前駆細胞に対する毒性)とは異なり、それゆえ以下のガイドラインに従って管理する必要がある。
血小板減少症の用量調整ガイドライン
血小板が≧75×109/Lの場合、ナビトクラクスの現在の用量を維持するか、ナビトクラクスの用量を1日1回200mg(コホート1b、2、又は3)又は1日1回300mg(コホート1a及びコホート1b、2又は3の24週目の疾患評価後)を超えないように1用量レベルで増大させる。ナビトクラクスの用量は、現在のナビトクラクスの用量が少なくとも7日間投与されている場合にのみ増大させる必要がある。該当する場合、ルキソリチニブの承認された地域の標識に従ってルキソリチニブの用量を変更する。血小板数は、ナビトクラクスの用量を増大させた約7日後に再チェックする必要がある。
血小板が≧75×109/Lの場合、ナビトクラクスの現在の用量を維持するか、ナビトクラクスの用量を1日1回200mg(コホート1b、2、又は3)又は1日1回300mg(コホート1a及びコホート1b、2又は3の24週目の疾患評価後)を超えないように1用量レベルで増大させる。ナビトクラクスの用量は、現在のナビトクラクスの用量が少なくとも7日間投与されている場合にのみ増大させる必要がある。該当する場合、ルキソリチニブの承認された地域の標識に従ってルキソリチニブの用量を変更する。血小板数は、ナビトクラクスの用量を増大させた約7日後に再チェックする必要がある。
血小板が<75×109/L~≧50×109/Lの場合、現在のナビトクラクスの用量レベルを維持するか、ナビトクラクスの用量を1用量レベル低減することを検討する。該当する場合、承認された地域の標識ガイダンスに従ってルキソリチニブの用量を低減する。血小板数は、≧2つの連続した検査値が安定した血小板数を示すまで、約7日毎に再チェックする必要がある。
血小板が<50×109/Lの場合、コホート1a、1b、及び3について、ルキソリチニブ及びナビトクラクスを中断する。≧50×109/Lに回復するまで、2~3日毎に血小板を再チェックする。次いで、承認された地域の標識ガイダンスに従って、1用量レベル低いナビトクラクス及びルキソリチニブを再開する。血小板数は、2つ以上の連続した検査値が安定した血小板数を示すまで、約7日毎に再チェックする必要がある。
血小板が<50×109/Lの場合、コホート2について、ナビトクラクスを中断する。血小板が≧50×109/Lに回復するまで、2~3日毎に血小板を再チェックし、次いで1用量レベル低いナビトクラクスを再開する。血小板数は、≧2つの連続した検査値が安定した血小板数を示すまで、約7日ごとに再チェックする必要がある。
評価基準
有効性
初期の疾患状態を判定するため、全ての対象のスクリーニング時にMRI、骨髄生検及び吸引を行う。局所骨髄評価には、線維症及び細胞遺伝学の染色が含まれる。有効性を評価するため、骨髄生検、吸引、MRI、MFSAF及び臨床検査が、疾患の進行が記録されるまで、指定された時点で随時実施される。
有効性
初期の疾患状態を判定するため、全ての対象のスクリーニング時にMRI、骨髄生検及び吸引を行う。局所骨髄評価には、線維症及び細胞遺伝学の染色が含まれる。有効性を評価するため、骨髄生検、吸引、MRI、MFSAF及び臨床検査が、疾患の進行が記録されるまで、指定された時点で随時実施される。
国際ワーキンググループ-骨髄増殖性腫瘍試験及びEuropean LeukemiaNet(IWG-MRT/ELN)に従って有効性を評価する。
1日目のナビトクラクス開始前の12週間に、輸血の要件を記録する。
統計的方法
主要な有効性エンドポイント
MRI/CTにより測定した通り、24週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35w24)。
主要な有効性エンドポイント
MRI/CTにより測定した通り、24週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35w24)。
二次有効性エンドポイント
MFSAF v4で測定した通り、24週目での総症状スコア(TSS)がベースラインから少なくとも50%減少。
MFSAF v4で測定した通り、24週目での総症状スコア(TSS)がベースラインから少なくとも50%減少。
貧血応答
骨髄線維症のグレードの変化。
骨髄線維症のグレードの変化。
試料サイズ
コホート1aの場合、約34人の対象が登録されており、コホート1bの場合、約70人の対象が登録されており、コホート2及び3の場合、約30人の対象が各コホートに登録されている。
コホート1aの場合、約34人の対象が登録されており、コホート1bの場合、約70人の対象が登録されており、コホート2及び3の場合、約30人の対象が各コホートに登録されている。
表20は、提案された試料サイズを前提として、種々の応答速度シナリオを想定したSVR35w24率の点推定と対応する95%信頼区間(CI)を示す。
上記表に基づいて、提案された試料サイズを用いた本試験は、各コホートのSVR35w24を用いる対象の割合の合理的で正確な推定値を提供する。また、試験薬による重篤な有害事象(SAE)を経験する真の確率が10%の場合、コホート1aでは34人の対象で少なくとも1つのSAEが観察される確率は97%を超え、コホート1bでは70人の対象で少なくとも1つのSAEが観察される確率は99%を超え、また、コホート2又は3の何れかでは30人の対象で少なくとも1つのSAEが観察される確率は95%を超える。したがって、将来の安全性評価から、提案された試料サイズは適切である。
[実施例4]
原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第3相試験デザイン
M16-191:骨髄線維症を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスに対するルキソリチニブ単独のランダム化非盲検第3相試験
原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第3相試験デザイン
M16-191:骨髄線維症を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスに対するルキソリチニブ単独のランダム化非盲検第3相試験
目的
主な目的は、MFを有する対象においてルキソリチニブ単独と比較した場合の脾腫応答に対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
主な目的は、MFを有する対象においてルキソリチニブ単独と比較した場合の脾腫応答に対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
副次的な目的は、総症状スコア(TSS)、脾臓、骨髄線維症及び貧血への影響を含む疾患応答の開始、大きさ及び持続期間に対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、倦怠感や身体機能を含む健康関連の生活の質(HRQoL)の測定値に対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、並びに全生存期間(OS)及び白血病のない生存期間(LFS)対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
探索的目的は、高分子リスク(HMR)変異を有する対象において、ナビトクラクス及びルキソリチニブとルキソリチニブとの応答を評価すること、無進行生存(PFS)に対するルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、突然変異対立遺伝子の頻度に対するルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することであり、ナビトクラクス活性及び応答を予測するバイオマーカーの探索を行うことができる。潜在的な分析は、BCL-2ファミリーのプロファイリング、炎症性サイトカインの減少及び/又は突然変異状態の評価を含むが、これらに限定されない。
エンドポイント
主要な有効性エンドポイント
国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って、磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより測定した通り、24週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35W24)。
主要な有効性エンドポイント
国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って、磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより測定した通り、24週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35W24)。
二次有効性エンドポイント
骨髄線維症症状評価フォーム(MFSAF)v4.0で測定した通り、24週目での総症状スコア(TSS)がベースラインから少なくとも50%減少
IWG基準に従って、MRI又はCTスキャンで測定した通り、脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35)
SVR35の期間
PROMIS Fatigue SF7aにより測定した通り、ベースラインからの疲労の変化
欧州がん試験治療機構(EORTC)の生活の質に関する質問票(QLQ)-C30の身体機能ドメインにより測定した通り、身体機能の低下までの時間
IWG基準による貧血応答
全生存期間
白血病のない生存
IWG基準による全体的応答及び複合応答。
欧州のコンセンサス評価システムにより測定した通り、ベースラインからの骨髄線維症のグレードの低下
骨髄線維症症状評価フォーム(MFSAF)v4.0で測定した通り、24週目での総症状スコア(TSS)がベースラインから少なくとも50%減少
IWG基準に従って、MRI又はCTスキャンで測定した通り、脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35)
SVR35の期間
PROMIS Fatigue SF7aにより測定した通り、ベースラインからの疲労の変化
欧州がん試験治療機構(EORTC)の生活の質に関する質問票(QLQ)-C30の身体機能ドメインにより測定した通り、身体機能の低下までの時間
IWG基準による貧血応答
全生存期間
白血病のない生存
IWG基準による全体的応答及び複合応答。
欧州のコンセンサス評価システムにより測定した通り、ベースラインからの骨髄線維症のグレードの低下
探索的エンドポイント
IWG基準によるベースラインから触知可能な脾腫が少なくとも50%縮小
試験薬物処置中の赤血球(RBC)輸血
EORTC-QLQ-C30のグローバルヘルスステータス/生活の質ドメインにより測定した通り、ベースラインからの生活の質の変化
EORTC QLQ-C30のサマリースコアのベースラインからの変化
IWG基準による無進行生存
ベースラインからの対立遺伝子変異の頻度の変化
翻訳バイオマーカー
高分子リスク(HMR)変異を有する対象の応答。
IWG基準によるベースラインから触知可能な脾腫が少なくとも50%縮小
試験薬物処置中の赤血球(RBC)輸血
EORTC-QLQ-C30のグローバルヘルスステータス/生活の質ドメインにより測定した通り、ベースラインからの生活の質の変化
EORTC QLQ-C30のサマリースコアのベースラインからの変化
IWG基準による無進行生存
ベースラインからの対立遺伝子変異の頻度の変化
翻訳バイオマーカー
高分子リスク(HMR)変異を有する対象の応答。
ベースラインからのEQ-5D-5Lの変化
PROMIS Fatigue 7aの影響項目により評価した通り、ベースラインからの疲労に関連する影響の変化
PROMIS Fatigue 7aの症状項目により評価した通り、ベースラインからの疲労関連症状の変化
PROMIS Fatigue 7aの影響項目により評価した通り、ベースラインからの疲労に関連する影響の変化
PROMIS Fatigue 7aの症状項目により評価した通り、ベースラインからの疲労関連症状の変化
安全性エンドポイント
安全性エンドポイントは以下の評価に基づく:有害事象(AE)モニタリング、身体検査、バイタルサイン測定、心電図(ECG)変数及び臨床検査(血液学及び化学)。
安全性エンドポイントは以下の評価に基づく:有害事象(AE)モニタリング、身体検査、バイタルサイン測定、心電図(ECG)変数及び臨床検査(血液学及び化学)。
試験母集団
以前にJAK-2阻害剤療法で治療されたことがない中等度又は高リスクのMFを有する約230人の成人対象。
以前にJAK-2阻害剤療法で治療されたことがない中等度又は高リスクのMFを有する約230人の成人対象。
治験計画
約230人の対象には、臨床的利益の終了又は許容できない毒性若しくは中止基準の発生が起こるまで、ナビトクラクスを1日1回及びルキソリチニブを1日2回(アームA)、又はプラセボを1日1回及びルキソリチニブを1日2回(アームB、対照)の何れかを投与する。層別化は、中等度対高リスク(動的国際予後スコアリングシステムプラス[DIPSS+])及び血小板数≦200×109/L対>200×109/Lに基づく。
約230人の対象には、臨床的利益の終了又は許容できない毒性若しくは中止基準の発生が起こるまで、ナビトクラクスを1日1回及びルキソリチニブを1日2回(アームA)、又はプラセボを1日1回及びルキソリチニブを1日2回(アームB、対照)の何れかを投与する。層別化は、中等度対高リスク(動的国際予後スコアリングシステムプラス[DIPSS+])及び血小板数≦200×109/L対>200×109/Lに基づく。
対象の選択基準
≧18歳の対象
世界保健機関の分類により定義されている、原発性MF又は続発性MF(真性赤血球増加症後[PPV]-MF又は本態性血小板血症後[PET]-MF)の診断が記録されている対象。
≧18歳の対象
世界保健機関の分類により定義されている、原発性MF又は続発性MF(真性赤血球増加症後[PPV]-MF又は本態性血小板血症後[PET]-MF)の診断が記録されている対象。
対象は、第1週の1日目の前の7日のうち少なくとも4日でMFSAF v4.0を完了できる必要がある。
MFSAF v4.0により測定した通り、対象はスコアが≧3又は合計スコアが≧12の症状を少なくとも2つ有する。
動的国際予後スコアリングシステムにより定義された通り、中等度又は高リスクのMFとして分類された対象。
対象は、JAK-2阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
対象は、BH3模倣化合物又はブロモドメイン及び末端外モチーフ(BET)阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
対象は、MRI又はCTスキャンにより中央で評価された通り、肋骨縁より≧5cm下の脾臓触診測定値又は≧450cm3の脾臓容積として定義される脾腫を有する。
対象は、試験開始時に幹細胞移植の資格がない必要がある。
東部共同腫瘍学グループ(ECOG)のパフォーマンスステータスが0、1又は2の対象。
対象は、試験薬物の初回投与前3日以内、又は試験処置期間中、低用量アスピリン(1日最大100mg)及び低分子量ヘパリン(LMWH)を除き、凝固又は血小板機能を妨げる薬剤を投与されていない必要がある。
試験薬物及び処置期間
ナビトクラクスは、経口投与用のフィルムコーティング錠(25mg及び100mg)として提供される。
ナビトクラクスは、経口投与用のフィルムコーティング錠(25mg及び100mg)として提供される。
アームA-実験群:ナビトクラクス+ルキソリチニブ
アームB-対照群:ナビトクラクスプラスルキソリチニブに一致するプラセボ
アームB-対照群:ナビトクラクスプラスルキソリチニブに一致するプラセボ
試験薬物の投薬:
ナビトクラクス/プラセボ:
血小板数>150×109/L:200mgを1日1回開始用量
血小板数≦150×109/L:100mgを1日1回開始用量;許容できる場合(血小板≧75×109/L)は、≧7日後に1日1回200mgに増大。
ナビトクラクス/プラセボ:
血小板数>150×109/L:200mgを1日1回開始用量
血小板数≦150×109/L:100mgを1日1回開始用量;許容できる場合(血小板≧75×109/L)は、≧7日後に1日1回200mgに増大。
25週目の1日目の訪問後、少なくとも10%の脾臓容積の縮小を達成できなかったと定義される最適以下の脾臓応答を示す対象の血小板数に基づいて、研究者の裁量で1日1回300mgに用量を増大させることができる。
ルキソリチニブの投薬(USPI/SmPC/地域の処方ガイダンスに従って投与):
血小板数>200×109/L:20mgを1日2回開始用量
血小板数100×109/Lから200×109/L:15mgを1日2回開始用量。
血小板数>200×109/L:20mgを1日2回開始用量
血小板数100×109/Lから200×109/L:15mgを1日2回開始用量。
肝機能障害又は腎機能障害を有する対象におけるルキソリチニブの用量調整は、地域のラベル/処方ガイダンスに従って決定する必要がある。
処置は、臨床的利益が終了するか、又は許容できない毒性若しくは中止基準が発生するまで継続される。
[実施例5]
再発性又は難治性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第3相試験デザイン
M20-178:再発性/難治性骨髄線維症を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスと利用可能な最善の治療法のランダム化非盲検第3相試験
再発性又は難治性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第3相試験デザイン
M20-178:再発性/難治性骨髄線維症を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスと利用可能な最善の治療法のランダム化非盲検第3相試験
目的
主な目的は、再発性/難治性のMFを有する対象において、脾腫応答に対してBATと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
主な目的は、再発性/難治性のMFを有する対象において、脾腫応答に対してBATと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
副次的な目的は次の通りである:総症状スコア、倦怠感及び身体機能を含む健康関連の生活の質(HRQoL)の測定値に対する、BATと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、脾臓、骨髄線維症及び貧血への影響を含む、疾患応答の発症、大きさ及び期間に対する、BATと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、並びに全生存率(OS)及び白血病のない生存(LFS)に対するBATと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの影響を評価すること。
探索的目的は、高分子リスク(HMR)変異を有する対象において、BATに対してルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスに対する応答を評価すること、無進行生存に対するルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、変異対立遺伝子の頻度に対するBATと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することであり、ナビトクラクス活性及び応答を予測するバイオマーカーの探索を行うことができ、ここで潜在的な分析には以下、BCL-2ファミリーのプロファイリングを評価すること、炎症性サイトカインの減少を評価すること、並びに突然変異の状態を評価することが含まれるが、これらに限定されない。
エンドポイント
主要な有効性エンドポイント
国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って、磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより測定した通り、24週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35W24)。
主要な有効性エンドポイント
国際ワーキンググループ(IWG)基準に従って、磁気共鳴イメージング(MRI)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより測定した通り、24週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35W24)。
二次有効性エンドポイント
骨髄線維症症状評価フォーム(MFSAF)v4.0により測定した通り、24週目での総症状スコア(TSS)がベースラインから少なくとも50%減少
IWG基準に従って、MRI又はCTスキャンにより測定した通り、脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35)
SVR35の期間
PROMIS Fatigue SF7aにより測定した通り、ベースラインからの疲労の変化
EORTC QLQ-C30の身体機能ドメインにより測定した通り、身体機能の低下までの時間
IWG基準による貧血応答
全生存期間
白血病のない生存
IWG基準による全体的応答及び複合応答
欧州のコンセンサス評価システムにより測定した通り、ベースラインからの骨髄線維症のグレードの低下
骨髄線維症症状評価フォーム(MFSAF)v4.0により測定した通り、24週目での総症状スコア(TSS)がベースラインから少なくとも50%減少
IWG基準に従って、MRI又はCTスキャンにより測定した通り、脾臓容積がベースラインから少なくとも35%縮小(SVR35)
SVR35の期間
PROMIS Fatigue SF7aにより測定した通り、ベースラインからの疲労の変化
EORTC QLQ-C30の身体機能ドメインにより測定した通り、身体機能の低下までの時間
IWG基準による貧血応答
全生存期間
白血病のない生存
IWG基準による全体的応答及び複合応答
欧州のコンセンサス評価システムにより測定した通り、ベースラインからの骨髄線維症のグレードの低下
探索的エンドポイント
IWG基準によるベースラインから触知可能な脾腫が少なくとも50%縮小
試験薬物処置中の赤血球(RBC)輸血
EORTC-QLQ-C30のグローバルヘルスステータス/生活の質ドメインにより測定した通り、ベースラインからの生活の質の変化
EORTC QLQ-C30のサマリースコアのベースラインからの変化
IWG基準による無進行生存時間
ベースラインからの対立遺伝子変異の頻度の変化
翻訳バイオマーカー
高分子リスク(HMR)変異を有する対象の応答
ベースラインからのEQ-5D-5Lの変化
PROMIS Fatigue 7aの症状項目により評価した通り、ベースラインからの疲労関連症状の変化
PROMIS Fatigue 7aの影響項目により評価した通り、ベースラインからの疲労に関連する影響の変化
IWG基準によるベースラインから触知可能な脾腫が少なくとも50%縮小
試験薬物処置中の赤血球(RBC)輸血
EORTC-QLQ-C30のグローバルヘルスステータス/生活の質ドメインにより測定した通り、ベースラインからの生活の質の変化
EORTC QLQ-C30のサマリースコアのベースラインからの変化
IWG基準による無進行生存時間
ベースラインからの対立遺伝子変異の頻度の変化
翻訳バイオマーカー
高分子リスク(HMR)変異を有する対象の応答
ベースラインからのEQ-5D-5Lの変化
PROMIS Fatigue 7aの症状項目により評価した通り、ベースラインからの疲労関連症状の変化
PROMIS Fatigue 7aの影響項目により評価した通り、ベースラインからの疲労に関連する影響の変化
安全性エンドポイント
安全性エンドポイントは以下の評価に基づく:
有害事象モニタリング
身体検査
バイタルサイン測定
心電図(ECG)変数
臨床検査(血液学及び化学)。
安全性エンドポイントは以下の評価に基づく:
有害事象モニタリング
身体検査
バイタルサイン測定
心電図(ECG)変数
臨床検査(血液学及び化学)。
試験母集団
以前にJAK-2阻害剤で処置され、測定可能な脾腫を有し、同種幹細胞移植の候補ではない、再発性又は難治性のMFを有する約330人の成人対象。
以前にJAK-2阻害剤で処置され、測定可能な脾腫を有し、同種幹細胞移植の候補ではない、再発性又は難治性のMFを有する約330人の成人対象。
治験計画
これは、中等度又は高リスクのMFを有する対象において、BATと比較したナビトクラクスとルキソリチニブとの組み合わせの有効性及び安全性を評価する第3相非盲検ランダム化2群試験である。
これは、中等度又は高リスクのMFを有する対象において、BATと比較したナビトクラクスとルキソリチニブとの組み合わせの有効性及び安全性を評価する第3相非盲検ランダム化2群試験である。
約330人の対象をランダム化して、ナビトクラクスを1日1回及びルキソリチニブを1日2回(アームA)又はBAT(アームB、対照)の何れかを投与する。層別化は、地域(米国対日本対ヨーロッパ対その他の国)、動的国際スコアリングシステムプラス(DIPSS+;中等度対高リスク)、ランダム化時のJAK-2阻害剤療法(安定したルキソリチニブ対非安定ルキソリチニブ/JAK-2阻害剤)に基づく。
対象の選択基準
≧18歳の対象
対象は、ランダム化の7日前から少なくとも4日でMFSAF v4.0を完了できる必要がある。
≧18歳の対象
対象は、ランダム化の7日前から少なくとも4日でMFSAF v4.0を完了できる必要がある。
MFSAF v4.0により測定した通り、対象はスコアが≧3又は合計スコアが≧12の症状を少なくとも2つ有する。
世界保健機関の分類により定義されている通り、原発性MF、真性赤血球増加症後(PPV)-MF又は本態性血小板血症後(PET)-MFの診断が記録されている対象。
動的国際予後スコアリングシステム(DIPSS)により定義された通り、中等度又は高リスクのMFとして分類された対象。
対象は、単一のJAK-2阻害剤を用いる事前処置を受けており、以下の基準の何れかを満たしている必要がある(適格性のためにも必要な最小限の脾腫及び症状の負担に加えて):
a. 脾臓応答の欠如(難治性)、又は以前の応答後の脾臓応答若しくは症状コントロールの喪失(再発性)のために中止された、又は再発性/難治性の状態にも関わらず継続された、≧24週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置。
b. 以下の何れかにより定義されるJAK-2阻害剤療法中の疾患の進行が記録されている、<24週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置:
i. JAK-2阻害剤の開始前に脾腫の証拠がない対象において、左肋骨縁(LCM)の少なくとも5cm下まで触知できる新規な脾腫の出現。
ii. JAK-2阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が5~10cmの対象において、LCMより下の触知可能な距離が≧100%増加。
iii. JAK-2阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が10cmを超える対象において、LCMより下の触知可能な距離が≧50%増加。
iv. JAK-2阻害剤の開始前に脾臓容積を評価した対象において、脾臓容積が≧25%増加(MRI又はCTスキャンにより評価)。
a. 脾臓応答の欠如(難治性)、又は以前の応答後の脾臓応答若しくは症状コントロールの喪失(再発性)のために中止された、又は再発性/難治性の状態にも関わらず継続された、≧24週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置。
b. 以下の何れかにより定義されるJAK-2阻害剤療法中の疾患の進行が記録されている、<24週間のJAK-2阻害剤を用いる事前処置:
i. JAK-2阻害剤の開始前に脾腫の証拠がない対象において、左肋骨縁(LCM)の少なくとも5cm下まで触知できる新規な脾腫の出現。
ii. JAK-2阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が5~10cmの対象において、LCMより下の触知可能な距離が≧100%増加。
iii. JAK-2阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が10cmを超える対象において、LCMより下の触知可能な距離が≧50%増加。
iv. JAK-2阻害剤の開始前に脾臓容積を評価した対象において、脾臓容積が≧25%増加(MRI又はCTスキャンにより評価)。
対象は、BH3模倣化合物を用いる事前処置、又は>1つのJAK-2阻害剤の事前使用を受けていない必要がある。
対象は、MRI又はCTスキャンにより中央で評価された通り、肋骨縁より≧5cm下の脾臓触診測定値又は≧450cm3の脾臓容積として定義される脾腫を有する。
対象は、ベースライン血小板数≧100×109/Lを有する。
対象は、試験薬物の初回投与前3日以内、又は試験処置期間中、低用量アスピリン(1日最大100mg)及び低分子量ヘパリン(LMWH)を除き、凝固又は血小板機能を妨げる薬剤を投与していない必要がある。
対象は、化学療法、放射線療法、ホルモン療法(甲状腺状態又はエストロゲン補充療法のためのホルモンを除いて)を含む抗癌療法を、試験薬物の初回投与前30日以内、及び試験処置期間中に受けていない必要がある(選択されたBATの一部としての重複治療を除く)。
試験薬物及び処置期間
ナビトクラクスは、経口投与用のフィルムコーティング錠(25mg及び100mg)として提供される。
ナビトクラクスは、経口投与用のフィルムコーティング錠(25mg及び100mg)として提供される。
アームA-実験群:ナビトクラクス+ルキソリチニブ
ナビトクラクス投薬
血小板数>150×109/L:200mgを1日1回
血小板数≦150×109/L:100mgを1日1回;許容できる場合、1日1回200mgに増加可能
25週目の1日目の訪問後、少なくとも10%の脾臓容積の縮小を達成できなかったと定義される最適以下の脾臓応答を示す対象の血小板数に基づいて、研究者の裁量で1日1回300mgに用量を増大させることができる。
ナビトクラクス投薬
血小板数>150×109/L:200mgを1日1回
血小板数≦150×109/L:100mgを1日1回;許容できる場合、1日1回200mgに増加可能
25週目の1日目の訪問後、少なくとも10%の脾臓容積の縮小を達成できなかったと定義される最適以下の脾臓応答を示す対象の血小板数に基づいて、研究者の裁量で1日1回300mgに用量を増大させることができる。
ルキソリチニブ投薬
スクリーニング時にルキソリチニブを投与されている対象は、現在の安定した用量である≧10mgを1日2回継続する
スクリーニング時にルキソリチニブを投与されていない対象は、1日2回10mgの用量でルキソリチニブを投与される。
スクリーニング時にルキソリチニブを投与されている対象は、現在の安定した用量である≧10mgを1日2回継続する
スクリーニング時にルキソリチニブを投与されていない対象は、1日2回10mgの用量でルキソリチニブを投与される。
肝機能障害又は腎機能障害を有する対象におけるルキソリチニブの用量調整は、地域のラベル/処方ガイダンスに従って決定される。
アームB-対照群:利用可能な最良の治療
研究者は、各対象の事前ランダム化について、以下の処置オプションの1つを特定する:BATが局所的に供給されるルキソリチニブ、ヒドロキシ尿素、PEG-インターフェロン-α2又はダナゾールの追加オプションには、再発性/難治性MFが承認されている他の局所的に利用可能なインターフェロン及びフェドラチニブの製剤が含まれる。
研究者は、各対象の事前ランダム化について、以下の処置オプションの1つを特定する:BATが局所的に供給されるルキソリチニブ、ヒドロキシ尿素、PEG-インターフェロン-α2又はダナゾールの追加オプションには、再発性/難治性MFが承認されている他の局所的に利用可能なインターフェロン及びフェドラチニブの製剤が含まれる。
処置は、臨床的利益の終了、許容できない毒性の発生又は中止基準が満たされるまで継続される。
Claims (48)
- 骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)関連障害のヒト対象を処置する方法であって、
50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと
治療有効量のルキソリチニブを投与するステップ
を組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされ、
MPN関連障害が、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板減少症(ET)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)からなる群から選択される、方法。 - 治療有効量のルキソリチニブが、少なくとも10mgである、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、請求項2に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、100mgである、請求項3に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、200mgである、請求項3に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象が、JAK-2阻害剤で処置されている、請求項3に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、100mgであり、治療有効量のルキソリチニブが、10mgである、請求項6に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、200mgであり、治療有効量のルキソリチニブが、10mgである、請求項6に記載の方法。
- ヒト対象の処置により、24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、請求項1に記載の方法。
- 骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、
50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと
治療有効量のルキソリチニブを投与するステップ
を組み合わせて含み、
骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、
ヒト対象の処置により、少なくとも35%の脾臓容積縮小がもたらされる、方法。 - 治療有効量のルキソリチニブが、少なくとも10mgである、請求項10に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、1日2回投与される、請求項11に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、100mgである、請求項12に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、200mgである、請求項12に記載の方法。
- ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも1回投与している、請求項10に記載の方法。
- ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に1回少なくとも10mgのルキソリチニブを1日2回、12週間投与している、請求項15に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、100mgである、請求項16に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、200mgである、請求項16に記載の方法。
- 骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、
50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと
治療有効量のルキソリチニブを投与するステップ
を組み合わせて含み、
骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、
ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善される、方法。 - 治療有効量のルキソリチニブが、少なくとも10mgである、請求項19に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、1日1回投与され、ルキソリチニブ用量が、1日2回投与される、請求項20に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、100mgである、請求項21に記載の方法。
- 治療有効量のナビトクラクスが、200mgである、請求項21に記載の方法。
- ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも35%の脾臓容積縮小を達成できていない、請求項1に記載の方法。
- 初期用量の治療有効量のナビトクラクスが、50mgであり、
少なくとも7日後に、治療有効量のナビトクラクスが、次のより高い用量の治療有効量のナビトクラクスに増加される、請求項1に記載の方法。 - ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に10mg超のルキソリチニブを少なくとも1回投与しており、
治療有効量のナビトクラクスを投与した後、ルキソリチニブの用量が、10mgの治療有効量のルキソリチニブに低減される、請求項1に記載の方法。 - JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、
骨髄線維症のヒト対象に50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップと
骨髄線維症のヒト対象に、治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップ
を組み合わせて含み、
ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症のヒト対象の脾臓容積が少なくとも35%縮小される、方法。 - JAK-2阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、
骨髄線維症のヒト対象に50mg、100mg、200mg、及び300mgからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを1日1回経口投与するステップと
骨髄線維症のヒト対象に、治療有効量のルキソリチニブを1日2回経口投与するステップ
を組み合わせて含み、
ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を24週間行った後、骨髄線維症のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも1グレード改善される、方法。 - 骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、
前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、
(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、
(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、
ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加される、方法。 - 骨髄線維症が、再発性/難治性(R/R)、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、請求項29に記載の方法。
- 有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、請求項29に記載の方法。
- (i)対象が75×109/L~50×109/L以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、
(ii)対象が50×109/L未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが50×109/L以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、
(iii)対象が1.0未満であるが0.5×109/Lを超える好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、
(iv)対象が0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ANCが1.0×109/Lを超えるまで中断又は中止される、
請求項31に記載の方法。 - 有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、請求項29に記載の方法。
- 骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、
前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、
(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に200mg、1日1回に増大され、
(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、
ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加される、方法。 - 骨髄線維症が、再発性/難治性(R/R)、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、請求項34に記載の方法。
- 有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、請求項34に記載の方法。
- (i)対象が75×109/L~50×109/L以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、
(ii)対象が50×109/L未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが50×109/L以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、
(iii)対象が1.0未満であるが0.5×109/Lを超える好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、
(iv)対象が0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ANCが1.0×109/Lを超えるまで中断又は中止される、
請求項36に記載の方法。 - 有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、請求項34に記載の方法。
- 骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、
(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び
(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップ
を含み、
(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に1日1回200mgに増大され、
(ii)有効量のルキソリチニブは、10mg、1日2回を含み、
ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加される、方法。 - 骨髄線維症が、再発性/難治性(R/R)、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、請求項39に記載の方法。
- 有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、請求項39に記載の方法。
- (i)対象が75×109/L~50×109/L以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、
(ii)対象が50×109/L未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが50×109/L以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、
(iii)対象が1.0未満であるが0.5×109/Lを超える好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、
(iv)対象が0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ANCが1.0×109/Lを超えるまで中断又は中止される、
請求項41に記載の方法。 - 有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、請求項39に記載の方法。
- 骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、
(a)前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ;及び
(b)前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップ
を含み、
(i)ヒト対象が150×109/L以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、200mg、1日1回を含み、ヒト対象が150×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、100mg、1日1回を含み、ヒト対象が75×109/L以上の血小板数を有する場合、7日以上後に1日1回200mgに増大され、
(ii)ヒト対象が200×109/Lを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、20mg、1日2回を含み、対象が100×109/L~200×109/Lのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、15mg、1日2回を含み、対象が50×109/L~100×109/L未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、5mg、1日2回を含み、
ヒト対象が処置24週目までに少なくとも35%の脾臓容積縮小(SVR35)を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、300mg、1日1回に任意に増加される、方法。 - 骨髄線維症が、再発性/難治性(R/R)、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、請求項44に記載の方法。
- 有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、請求項44に記載の方法。
- (i)対象が75×109/L~50×109/L以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、
(ii)対象が50×109/L未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが50×109/L以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、
(iii)対象が1.0未満であるが0.5×109/Lを超える好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、
(iv)対象が0.5×109/L未満の好中球絶対数(ANC)を有する場合、対象は、ANCが1.0×109/Lを超えるまでG-CSF又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ANCが1.0×109/Lを超えるまで中断又は中止される、
請求項46に記載の方法。 - 有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、請求項44に記載の方法。
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