JP2022549491A - 医薬化合物および使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、コルチコステロイドおよびピレスリンまたは合成ピレスロイド殺虫剤から選択される殺虫剤を含む局所使用のための医薬組成物に関する。本発明の組成物を使用する動物における、アレルギー性皮膚炎、特に昆虫咬傷過敏症の治療におけるそれらの使用のための方法も記載される。

Description

本出願は、２０１９年９月２３日に出願された「医薬組成物および使用方法」と題するオーストラリア仮出願第2019903522号の優先権を主張し、その内容はそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、コルチコステロイドおよびピレスリンまたは合成ピレスロイド殺虫剤から選択される殺虫剤を含む局所使用のための医薬組成物に関する。本発明の組成物を使用する動物における、アレルギー性皮膚炎、特に昆虫咬傷過敏症に関連する病変および掻痒の治療におけるそれらの使用のための方法も記載する。

虫刺されによるアレルギー性皮膚炎（昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎）は、動物によくみられる病態である。動物とそれぞれの寄生虫が共存する世界のあらゆる地域で発生し、特に温暖な気候で蔓延している。虫刺されによるアレルギー性皮膚炎は、ヒツジ、ウシ、ブタ、ウマおよびイヌなどの家畜に影響を及ぼす可能性がある。特に馬およびイヌに多く、家畜馬およびイヌにおける皮膚疾患の原因としては圧倒的に多い。

アレルギーとは、自己傷害をもたらす免疫系の過敏症または変化した状態のことである。動物群内では、影響を受けるのはごくわずかであろう。アレルゲンに対する免疫反応には４種類のものがある。一般的な種類であり、昆虫刺咬過敏症の臨床症候群に主に関与するタイプは、I型IgE媒介性免疫反応であるが、III型およびIV型細胞媒介性免疫病因も起こりうる。

I型免疫病因では、アレルゲン特異的IgEがマスト細胞上の抗原と結合し、脱顆粒とそれに続くヒスタミン、セロトニン、エオタキシンおよび他のサイトカインの放出を誘発する。これにより炎症が起こり、他の炎症細胞が引き寄せられる。昆虫刺咬過敏症については、アレルゲンは主に唾液腺抗原であり、ウマにおける昆虫刺咬過敏症（IBH）のアレルゲンとして同定されたCulicoides種（midge）の１１の唾液腺タンパク質（Schaffartzik et al., Veterinary Immunology and Immunopathology 147 (2012) 113-126）、およびイヌにおけるアレルゲンとして同定された多数のCtenocephalides felis (ネコノミ）唾液タンパク質（Lee et al., Veterinary Immunology and Immunopathology 69 (1999) 229-237）がある。

IgE応答の刺激の程度は、影響を受ける個々の抗原の特性および遺伝的因子に依存する。昆虫モデルは、免疫系応答の防御的および潜在的に破壊的な性質の両方を実証している。虫刺されの刺激により宿主が昆虫に反応してはがれたり殺されたりすることがあり、正常な状況では免疫応答が変化してアネルギー、すなわち反応性の低下をもたらすことがある。あるいは、個々に遺伝的素因がある場合、過敏症が発生して持続性の炎症につながり、こすったり、噛んだり、ひっかいたりすることによる自己外傷によって増強され、持続する。さらに、ヒスタミンやエイコサノイドなどの他の炎症性因子が放出されると、反応部位の血管の血流と透過性が増加し、かゆみ反応が起こり、自己外傷を介してさらに表皮が損傷を受ける。このかゆみ、ひっかき傷、皮膚損傷、さらにかゆみのサイクルは、進行中の組織損傷と動物の苦しみをもたらす。

この異常で長期にわたる過敏症は、馬において遺伝的基盤を有すると考えられている。例えば、チェコ共和国におけるWarmblood馬の研究では、特定の雄馬の子孫における罹患率が１０％～７５％の範囲で有意に異なることが示され（Raskova et al., J. Equine Vet. Sci. 2013; 33(6):427-432）、これは遺伝的好発モデルを裏付けるものである。逆に、遺伝的関連性は確立されておらず、品種好発性は同定されていない（Miller et al. Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology, 7th ed. St. Louis, MO: Elsevier/Mosby, 2013; 4072013）。

馬は一般的にCulicoides種（サシバエ属）に対するIBHに罹患する。この病気はオーストラリアではQueensland Itch（クイーンズランドかゆみ）、北半球ではスイートかゆみ（Sweet Itch）として知られている。Culicoides種は最も一般的に関係する寄生虫であるが、TabanusおよびChrysops種（ウマバエ）、Stomoxys種（サシバエ）、Simulium種（クロバエ）およびMusca種（イエバエ）は、ハチおよびスズメバチと同様に、全て馬の表皮に病変および過敏反応を引き起こす可能性がある。

イヌでは、昆虫によるアレルギー性皮膚炎の最も一般的な形態はノミアレルギー性皮膚炎（FAD）である。Ctenocephalides felis（「ネコノミ」）が関与する主要な寄生虫であるが、C. canisも存在しうる。「夏のかゆみ」または「夏の湿疹／皮膚炎」という用語は、両方とも夏の季節性であるため、馬およびイヌの疾患にもコロキアリー（口語的）に使用される。

臨床徴候は動物種間で異なるが、背側分布と強い掻痒には類似性がある。馬では、Culicoides種は背部表面、主にたてがみおよび尾部領域に沿って、顔および耳の周囲を吸血する。過敏症のない動物でも、Culicoides midgeの咬傷は特に痛みを伴うことがあり、これは噛む口部分に起因する。

イヌでは、FADに関連する臨床徴候として、臀部、背側胸部、脇腹、タンクおよび会陰部の掻痒性丘疹性皮膚炎がある。重症例では全身分布が生じることがある。一部のイヌは、殿部または顔面の側面に肢端リック肉芽腫または化膿性外傷性皮膚炎などの重度の急性病変を発症しうる。

刺激が過敏状態に進行した馬またはイヌには、毛髪または外被の菲薄化、丘疹および膨疹から、脱毛症、痂皮形成、表皮剥離、色素脱失および苔癬化に進行する徴候が認められる。表皮が二次的に感染すると、かゆみはしばしば悪化する。これらの二次感染にはブドウ球菌分離株が関与していることが多い。

IBHおよびFADはいずれも、世界中の罹患動物に重大な苦悩および苦痛を引き起こすことが知られている。この疾患に対して多くの治療法が開発されており、成功の程度は様々であり、場合によっては有害な結果が得られている。理論的には、動物がアレルギーを示す全ての刺咬昆虫（すなわち、環境制御）を排除することで皮膚炎を解消することになるが、ほとんどの場合、これを達成することは困難または不可能である。したがって、治療には虫刺されを最小限にすることと、アレルギー反応に起因するそう痒の管理の両方を含むべきである。現在まで、これらの要件の両方に対処する単一の治療法や、実際的かつ合理的な投与間隔を有する製剤は存在しない。現在の投与および治療法にはいくつかの欠点がある。

Culicoides種の環境制御は困難である。ライフサイクルはあまり理解されておらず、環境管理は困難である。夏の間、卵から成虫への発育には数週間かかる。ノミと同様に、保護された繁殖場所では幼虫や蛹の一部が越冬し、より暖かい気候で発育を続ける。このユスリカ（midge：ヌカカ）は湿った状態で、さまざまな生息場所、特に湿った、泥状のエリア、糞便や植物質の中で繁殖する。成虫は通常約２０日間生きており、環境条件によっては９０日以上生きることができる。成虫は群れで飛んで交尾する。ノミと同様に、雌のユスリカも卵の成熟には吸血が必要である。１００から２００の卵は、通常、特定の湿度と豊富な有機材料のある領域に産卵される。卵から大人への発育には通常約１５日を要するが、越冬期間中は最大７カ月間を要する。有機物を除去し、泥濘領域を排水することによるこれらの領域の改変は、Culicoides種ブリーディングの制御戦略の重要な部分を形成するが、完全な制御を達成することは依然として困難である。

ハウスとヤード内のすべてのブリーディングの段階が発生するため、ノミの環境的制御は容易である。ノミの爆撃（bombing）や室内のバキューム、すべての家畜を処理することで、良好な結果が得られる。

刺咬昆虫（biting insect）への暴露の予防は、現在の治療プロトコルの基本である。例えば、夜明けと夕方に馬を厩舎に入れ、これらの時期にファンを使用することで、動物に接近するCulicoides midgeの数を減らすことができる。ファンが使用できない場合は、厩舎領域の窓の上やドアのあたりに蚊帳を掛けることが役立つ。夏の月には、通常、午後４時から午前８時までの間に、厩舎が必要となる。亜熱帯～熱帯オーストラリアのような温暖な気候では、閉鎖された厩舎は、ヨーロッパのような温暖な気候では、馬がほとんどの時間厩舎にいる可能性があるため、容易には得られない。オーストラリアの馬の多くは、一年中放牧地に日常的に飼育されており、シェードツリーやシェルターのためのその他の開放的な構造物のみが用いられている。ラグ（「索具」）の使用は、ユスリカへの暴露を防ぐためにしばしば使用されるが、暑い夏の条件下ではラグは不適切である。加えて、馬が柵や木をこすることによるラグの損傷は、頻繁かつ高価な修理と交換を必要とする。

虫を環境から完全に排除したり、ノミやユスリカから物理的に保護したりすることは、しばしば実用的ではないか、不可能である。虫にかまれないようにするために、化学的防虫剤を使用することができる。キク種、特定のChrysanthemum cinerariifoliumの花から天然のピレスリン昆虫防虫剤を抽出した。

合成ピレスロイド系昆虫防除製品は、イヌとウマの両方において、その防虫活性のために一般的に使用されている。これらの合成ピレスロイドは強力で、臭気が低く、長持ちし、天然ピレスリンよりも低濃度で使用できる（例えば、ケミカルＷＡＴＣＨファクトシート： https://www.beyondpesticides. org/assets/media/documents/mosquito/documents/SyntheticPyrethroids. pdf)を参照）。

Ｉ型ピレスロイドには、アレトリン、ビフェントリン、ペルメトリン、フェノトリン、レスメトリン、テフルトリン、およびテラメトリンがある。II型ピレスロイドには、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート、フェンプロパトリン、フルクリネート、フルメトリン、フルバリネート、およびトラロメトリンがある。

合成ピレスロイドの欠点は、安定性および防虫効率を高めるための天然ピレスリン構造に対する化学的修飾が、しばしば、生成物の刺激性の増加をもたらすことである。シアノ基をもつものは刺激性が高い傾向がある。これは、ペルメトリンのような第２世代ピレスロイドにおいて特に顕著である。刺激性を避けるために、ペルメトリンの濃度を下げることができるが、これは有効性にマイナスの影響を与える。刺激性を低減または回避する必要性の結果として、しばしば、昆虫防除製品は、防虫剤として効果的であるのに十分な高濃度のペルメトリンを含有しない。あるいは、第１世代化合物であるピレスリンを含む製品が用いられ、ペルメトリンよりも約４倍効果が低く、安定性が低い。

馬に一般的に利用可能な殺虫剤治療には、スプレーまたはリンスとして２％に希釈したペルメトリン４０g／Ｌを毎日、または週１回のポアオン（pour-on）塗布として投与するペルメトリン８７g／Ｌが含まれる。ピペロニルブトキシドとペルメトリンの併用は、馬またはイヌにスプレーとして塗布するか、または、１日２回～週２回リンスする。これらの処置には、頻回の塗布および／または皮膚刺激などの欠点がある。１週間に１回、馬に２００g／Lのフェンバレレートを注入すると、傷害が生じる。イヌまたは馬にシトロネラ油８９g／LおよびN,N－ジエチル－M－トルアミド５１g／Lを１日２回塗布すると、ノミおよびCulicoidesに対する有効性が低く、効果持続時間が短い。イヌまたは馬への、ペルメトリン／シトロネラ組み合わせスプレーまたはリンスの一日交替の塗布は、非常に短い活性化期間となる。ベンゾエートベンゾイル／ブロノポール製剤の１日２回のスプレーまたはリンス塗布は、イヌまたは馬の二次性皮膚感染症の治療に用いられる。ノミやブヨ（gnat）では有効性が低く、さらにブロノポールはアレルギー性皮膚炎の原因であることが知られている。

ノミが動物の上に入るとすぐに死ぬようにするために、イヌを治療するためのいくつかの製品が用意されているが、馬には用意されていない。これにより、摂食時間が短縮されるため、唾液アレルゲンへの暴露が防止または軽減される。これらの製品には、ペルメトリン、フィプロニルまたはインドキサカルブを含む局所治療が含まれる。典型的には、これらは、動物の頸部の背部に適用され、その後、表皮脂質を介して広がることができる。これらの製品は、しばしば「スポットオン」治療と呼ばれ、頻回の塗布を必要とし、塗布前後に数日間の入浴を避ける。場合によっては、ノミが耐性を発現するにつれて、これらの製品の有効性が減少することがある。

イヌを処置するための全身性製品も市販されている。これらは、通常、スピノサド、アホクソラナーまたはフルララナーのような活性成分を含む月１回または月３回のチューアブル錠剤の形態である。局所スポットオン処理と共通して、これらは防虫剤として作用せず、活性型を摂取して死滅させるために、ノミをイヌに与える必要がある。しかし、殺傷時間は比較的速い。これらの製品は比較的高価であるという欠点がある（Pucheu-Haston et al., Practical Parasitology: The Flea Infested Pet: Overview of Current Products. Today’s Vet. Pract. 7: 90-95）。

この疾患のアレルギー成分を処置するために、局所および全身性の両方のグルココルチコイドがイヌにおいて使用される。通常、局所ポリファーマシークリームが使用される。これらには通常、コルチコステロイド、局所麻酔薬、抗生物質が含まれる。これらのポリファーマシー（多剤療法）組成物は、必要とされない可能性のある抗生物質成分を含有し、耐性の発現を悪化させる可能性のある不適切な投与をもたらす可能性があるという欠点を有する。

アルコールベース中にヒドロコルチゾンアセポネートなどを含有するコルチコステロイドスプレー製品も入手可能である。コルチコステロイドスプレーの適用後、担体は蒸発し、活性成分は表皮に残る。これは表皮を傷つける可能性があり、それ以上の動物の苦痛を避けるために賢明に使用する必要がある。

経口プレドニゾロンは、ノミのコントロールが効果を発揮する間、イヌで一般的に使用される。典型的な用量は約１mg／kg／日であり、その後、用量を徐々に減らす。経口プレドニゾロンの一般的な副作用には、あざ、嗜眠、口渇および排尿の増加、食欲亢進などがあり、いずれも動物および所有者に懸念を引き起こす可能性がある。経口プレドニゾロンを長期間使用すると、脂肪代謝の異常、脱毛、表皮の菲薄化など、コルチゾン過剰症の症状をきたすことがある。

本疾患のアレルギー性成分に対処するために馬に使用される全身性コルチコステロイドには、１mg／kg／日の用量の経口プレドニゾロンの短期コース（１～２週間）が含まれる。あるいは、かゆみが遮断または軽減されるまで、便利ではあるが危険な可能性のある長時間作用型の注射可能なコルチコステロイドを、他の管理方法と併用して投与してもよい。トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾンおよび酢酸メチルプレドニゾロンのようなこれらの長時間作用性注射可能なコルチコステロイドは、典型的には副作用の増加および下垂体視床下部副腎軸の継続的な抑制を誘発する。さらに、妊娠雌馬、蹄葉炎の既往のある馬、馬クッシング症候群または馬代謝性疾患のある馬、その他の内臓合併症のある馬では、全身性コルチコステロイドはすべて禁忌である。

H1－抗ヒスタミン薬は、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の症状を軽減するために使用されるが、そう痒症を軽減する効果は限られているため、グルココルチコイドよりも本当に有利ではない。さらに、H1－抗ヒスタミン薬は、軽度の鎮静および行動または人格の変化を誘発する可能性も有する。

免疫療法を用いた脱感作などの別の治療法が試みられているが、これはウマおよびイヌの両方において不良な反応を誘発するようである（Ginel, et al., Vet. Dermatol. 2014; 25:29-e 10）。

炎症性サイトカインを不活性化するブロッキングアナロジーまたはモノクローナル抗体を使用する最近のアプローチは、馬にとって有望であり、ノミアレルギーに対するイヌにおける有効性が証明されている（Michaels, et al., Vet. Dermatol. 2016; 27:478-e 129）。昆虫咬傷アレルギーにおける真の価値は、まだ評価されていない。しかしながら、必要とされる研究入力を考慮すると、これは、現在市販されているイヌ用サイトカインブロッカーの場合と同様に、馬における高価なアプローチであると予想される。さらに、免疫系のこの経路を遮断する長期的な効果は不明である。

オートミール調製を用いたシャンプー動物のような、人気のある比較的アクセス可能な処理は、ある程度の緩和を提供するために使用されてきており、カラミンローションのような他の「天然の」またはアクセス可能な処置の適用は、いずれも単独の治療としては効果的ではなく、その利益は最小限であるが、すべて提案されている。例えば必須脂肪酸を用いた栄養補助食品の使用は近年増加しているが、その有効性を裏付けるデータは限られている。同様に、食事中のニンニク補給のような伝統的または自然の治療薬は、ノミのコントロールと炎症の管理の両方について示唆されているが、何らかの本当の利益を裏付けるにはデータが不十分である。

虫刺されによるアレルギー性皮膚炎の複雑さ、世界中の寄生虫の蔓延、およびその結果としての罹患動物に対する苦痛とQOLの低下が、飼い主への懸念と費用とともに、現在利用可能な治療の欠点の１つ以上に対処するより効果的な治療法の開発を正当化することは明らかである。特に、より効果的であり、使用が容易であり、便利な適用間隔を有し、容易にアクセス可能であり、または費用対効果が高い治療が必要とされている。

有利には、本発明者は、ピレスリン殺虫剤またはピレスロイド殺虫剤と組み合わせたコルチコステロイドを含む局所適用のための組成物が、哺乳動物における昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎、または昆虫咬傷過敏症の治療における使用を見出すことを発見した。好ましい態様において、組成物は、１つ以上のシリコン賦形剤をさらに含む。

局所用製剤は、コルチコステロイドの全身投与を避ける。したがって、これらの組成物は、最小限の全身毒性または副作用を有するので、使用に際して安全であると考えられる。製剤は便利で使いやすい。さらに、この製剤は速効性であり、アレルギー反応に苦しむ動物に迅速な緩和をもたらす。

したがって、第１の態様では、コルチコステロイド；ピレスリン殺虫剤およびピレスロイド殺虫剤から選択される殺虫剤；および薬学的に許容される担体を含むかまたは本質的に含む、局所適用のための医薬組成物が提供される。

好ましくは、組成物は、動物の皮膚および／または外被に適用するためのものである。好ましい態様において、組成物は、１つ以上のシリコンをさらに含む。

別の態様では、哺乳動物における昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎を治療する方法であって、コルチコステロイドおよびピレスリン殺虫剤およびピレスロイド殺虫剤から選択される殺虫剤からなる、本質的にそれらからなる、またはそれらを含む有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に局所投与することを含む、方法が提供される。

さらに別の態様では、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の治療に使用するための、コルチコステロイドおよびピレスリン殺虫剤およびピレスロイド殺虫剤から選択される殺虫剤からなる、または、本質的にそれらからなる、局所用組成物が提供される。

さらにさらなる態様において、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の治療のための医薬の製造において、コルチコステロイドおよびピレスリン殺虫剤およびピレスロイド殺虫剤から選択される殺虫剤からなる、または、本質的にそれらからなる、局所組成物の使用が提供される。

いくつかの態様において、コルチコステロイドはブデソニドである。

いくつかの態様において、殺虫剤はペルメトリンである。

いくつかの実施形態において、組成物は、約０．２g／L～約１g／L、例えば約０．２５g／Lの量のブデソニドと、約２０g／L～約８０g／L、例えば約４０g／Lの量のペルメトリンとを含む。

組成物は、好ましくは、１つ以上の調整賦形剤、例えば１つ以上のシリコンを含むベース中に製剤化される。

いくつかの実施形態において、組成物は、組成物の合計約２５g／L～約１５０g／L、例えば、組成物の約７５g／Lの１つ以上のシリコンを含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、コンディショナー、リーブイン（またはリーブオン）コンディショナー、ローション、スプレー、クリーム、軟膏またはポアオン製剤である。

いくつかの実施形態において、薬学的製剤は、注ぎまたは噴霧により、好ましくは動物の皮膚、外被または毛髪に適用するのに適している。いくつかの実施形態において、組成物は、動物の外被にスムージングすることによって適用するために製剤化される。

いくつかの実施形態において、哺乳動物はウマまたはイヌである。

さらに別の態様では、本質的に以下を含む、以下からなる、または実質的に以下からなる、局所投与のために製剤化された医薬組成物が提供される：
約０．０２５g／L～約１g／L、または０．１５g／L～約１g／Lの量のコルチコステロイド；
約０．５g／L～約５０g／Lの量のピレスリン殺虫剤またはピレスロイド殺虫剤；
約２５g／L～約１５０g／Lの量の１つ以上のシリコン；
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤；および
薬学的に許容可能な水性担体

さらに別の態様では、局所投与のためのリーブイン（leave in）（またはリーブオン（leave on））コンディショナーとして製剤化された医薬組成物であって、以下を含む、以下からなる、または本質的に以下からなる医薬組成物が提供される：
約０．２５g／Lの量のブデソニド；
ペルメトリン約４０g／L；
約７５g／Lの合計量の１つ以上のシリコン；
約３０g／Lの量の増粘剤；
可溶化剤、キレート化剤、抗酸化剤、およびpH調整剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；および
薬学的に許容される水性担体、好ましくは精製水。

好ましくは、組成物は、動物の皮膚、外被（コート）、または毛（毛髪）への適用のために処方され、または適応される。

哺乳動物における昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎を、好ましくは、哺乳動物の皮膚、外被または毛に、本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に局所適用することによって治療する方法も提供される。

図１は、Culicoides（サシバエ属）アレルギーに罹患している馬の局所治療のためのペルメトリンおよびブデソニド製剤の無作為化対照臨床試験における各治療群の比較平均病変スコアおよび標準偏差を示すグラフである。全投与群の病変スコアを０、２１および４２日目に示す。 図２は、Culicoidesアレルギーに罹患している馬の局所治療のためのペルメトリンおよびブデソニドの製剤の臨床試験における各治療群の掻痒スコアを示すグラフである。かゆみスコアは、かゆみ視覚アナログスケールを用いて４２日間毎日測定した。 図３は、臨床試験の各治療群における治療に対する全体的な反応を要約したグラフである。１（乏しい）から４（優れた）までの４段階スケールを総合的な改善測定として用い、２１日目と４２日目に獣医師により評価した。

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料が記載される。本発明の目的のために、以下の用語が以下に定義される。

物品「１つの（a）」および「１つの（an）」は、本明細書において、物品の文法目的の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「エレメント」は、１つのエレメントまたは複数のエレメントを意味する。

「約」とは、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１％程度まで、基準量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さに対して変化する基準、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さを意味する。「およそ」という用語は、同様に解釈される。

本明細書で使用される場合、「％ｗ／ｗ」、「％ｗ／ｖ」および「％ｖ／ｖ」という用語は、それぞれ、重量対重量、重量対容積、および容積対容積のパーセンテージを意味する。「ｇ／Ｌ」と記載される量は、組成物１Ｌ当たりの成分グラムを意味する。

本明細書で使用される用語「および／または」は、１つまたは複数の関連する列挙された項目の任意のおよびすべての可能な組合せ、ならびに代替（または）において解釈される場合の組合せの欠如を指し、包含する。

文脈上別段の要求がない限り、本明細書および後続の特許請求の範囲を通して、語「含む（comprise）」、および「含む（comprises）」および「含むこと」などの変形は、記載された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループの包含を意味するものと理解されるが、他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループの排除を意味するものではない。したがって、用語「含む」等の使用は、列挙された整数が必須または必要とされるが、他の整数は任意であり、存在していてもいなくてもよいことを示す。「からなる」とは、「からなる」という句に続くものを含み、それに限定されることを意味する。したがって、「からなる（consisting of）」という語句は、リストされたエレメントが必須または必要であり、他のエレメントが存在し得ないことを示す。「から本質的になる」とは、語句の後に列挙された任意のエレメントを含むことを意味し、列挙されたエレメントについての開示に明記された活動または動作を妨害しないか、またはそれに寄与しない他のエレメントに限定される。したがって、「本質的に～からなる」という語句は、列挙されたエレメントが必須または必要であることを示すが、他のエレメントは任意であり、列挙されたエレメントの動作または活性に影響を及ぼすか否かに応じて存在し得るか、または存在しなくてもよい。

本明細書中で使用される場合、「局所」という用語は、「局所塗布」、「局所投与」、「局所投薬」、「局所製剤」などの用語で使用される場合、表皮、毛、外被または粘膜などの動物の体表面への組成物または製剤の適用を指す。いくつかの好ましい態様において、体表面は、動物の皮膚、毛または外被である。

本明細書中で使用される場合、用語「コルチコステロイド」は、ステロイド抗炎症剤を指す。適切には、コルチコステロイドは局所適用に適応される。好ましくは、コルチコステロイドはグルココルチコイドである。適切には、グルココルチコイドは、アルクロメタゾン；アムシノニド；ベタメタゾン；ブデソニド；クロベタゾール；クロベタゾン；デソニド；デスオキシメタゾン；ジフルコルトロン；ジフロシノロン；フルオシノロン；フルオシノニド；フルランドレノリド；フルチカゾン；ハルシノニド：ハロベタゾール；ハロメタソン；ヒドロコルチゾン；モメタゾン；メチルプレドニゾロン；トリアムシノロン；および／またはそれらのいずれか１つの塩、溶媒和物および／もしくは誘導体から選択されるが、これらに限定されない、動物用に適する、承認されたまたは登録された医薬である。いくつかの実施形態において、グルココルチコイドはヒドロコルチゾンまたはブデソニドである。

１つの実施形態において、グルココルチコイドは、ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；ジプロピオン酸ベタメタゾン；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；プロピオン酸クロベタゾール；クロベタゾン酪酸；デソニド；デスオキシメタゾン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフロラゾンジアセテート；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルドロキシコルチド；プロピオン酸フルチカゾン；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタソール；ハロメタゾン；ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンアセポネート；酪酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾン１７－酪酸；吉草酸ヒドロコルチゾン；モメタゾンフロエート；メチルプレドニゾロンアセポネート；またはトリアムシノロンアセトニドである。いくつかの態様において、グルココルチコイドはブデソニドである。

本明細書中で使用される場合、用語「ピレスリン」または「ピレスリン殺虫剤」は、ある種のキク種、特定のChrysanthemum cinerariifolium（シルバーレース／シロバナムシヨケギク）の花から抽出された天然のピレスリン化合物を指す。ピレスリンの強力な殺虫活性は、昆虫の神経系への影響によって達成される。しかしながら、当業者は、ピレスリン殺虫剤の有効性は、その殺虫性および／または防虫性に起因する可能性があることを理解するであろう。ピレスリンの殺虫効果および防虫（忌避）効果の両方が本明細書に包含される。天然ピレスリンの実施例には、ピレスリンI、ピレスリンII、シネリンI、シネリンII、ジャスモリンIおよびジャスモリンIIが含まれる。天然ピレスリンは、個々に、または２種以上の天然ピレスリンの組み合わせとして使用することができる。

本明細書中で使用される場合、用語「ピレスロイド」または「ピレスロイド殺虫剤」は、合成ピレスロイド化合物を指す。ピレスロイドは、天然ピレスリン構造の合成バージョンであり、安定性および防虫効果および／または殺虫効果を高めるために化学修飾を受ける。ピレスロイド化合物としては、アレスリンI、アレスリンII、ビオアレトリン、ビフェントリン、ペルメトリン、フェノトリン、レスメトリン、テフルトリン、およびテトラメトリンシフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート、フェンプロパトリン、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート、およびトラロメトリンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、ピレスロイド殺虫剤はペルメトリンである。

本明細書で使用される場合、「シリコン賦形剤」または「シリコン」という用語は、シロキサンを意味し、シクロシロキサンおよびポリシロキサンなどのシロキサンを含む。シリコンは当技術分野で周知であり、The Dow Chemical Coのような市販供給源から容易に入手可能である。シリコンは、医薬組成物、化粧料およびパーソナルケア製品の配合に広く使用されている。シリコンの実施例としては、シクロペンタシロキサンおよびシクロテトラシロキサンから選択される少なくとも１種のシクロシロキサン、またはそれらの混合物；およびヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、２つ以上のシリコンの組合せを、組成物に所望の物理的特性を付与するために、本発明による組成物に組み込むことができる。例えば、ヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサン（ジメチコノール、ポリ［オキシ（ジメチル－シリレン）］、α－ヒドロ－ω－ヒドロキシ－）は、皮膚軟化特性を有し、動物の外被、毛または皮膚に柔らかいシルク感およびコンディショニングを与えることができる高粘度シロキサンである。シクロペンタシロキサンとシクロテトラシロキサンの混合物のようなシクロシロキサンは、拡散および潤滑特性を提供する。本明細書に記載の組成物において使用される場合、シリコン混合物は、動物の表皮、コートまたは毛に対するコンディショニング効果を提供することができる。

「昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎」という用語は、昆虫の唾液中の特定のタンパク質アレルゲンによる昆虫刺咬に対する動物の皮膚の過敏反応を包含する。昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎は虫刺され過敏症（IBH）とも呼ばれることがある。この状態は温暖な地域に典型的に見られ、イヌやウマを含む家畜哺乳動物のような多くの種の哺乳動物に影響を及ぼす可能性がある。典型的には、昆虫の種類はそれほど限定されないことが理解されるであろうが、昆虫はヌカカまたはノミであってもよい。典型的な咬傷昆虫には、例えば、Culicoides種（サシバエ属）およびCtenocephalides種（イヌノミ属）、例えばC. felisまたはC. canisが含まれる。咬傷昆虫の他の実施例には、Forcipomyia種、例えばForcipomyia taiwanaが含まれる。咬傷昆虫の種は、特定の地理的領域や気候などの要因によって異なることが理解されるであろう。

ウマの昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎は、通常Culicoides種によって引き起こされ、一般的にCulicoides過敏性アレルギー反応として知られている。季節性再発皮膚炎、クイーンズランドかゆみ（Queensland Itch）、またはスイートかゆみ（Sweet Itch）としても知られている。アレルギー反応は典型的には、昆虫が吸血する部位、例えば、たてがみ、尾および背側正中線で動物の表皮に起こる。腹部症状も起こりうる。耳の周囲、顔面および頭部の表皮の病変もよくみられる。

イヌでは、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の典型的な症状には、動物の臀部、背側胸部、脇腹、タンク（tank）または会陰部のそう痒性丘疹性皮膚炎がある。重度の病変には、先端リック肉芽腫（acral lick granuloma）または化膿性外傷性皮膚炎（pyotraumatic dermatitis）がある。

昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の症状には、乾燥、ひび割れまたは鱗片状を伴う皮膚；発疹；発赤；激しいかゆみを含むかゆみ；腫脹；燃焼感；圧痛；感受性；病変；滲出性または痂皮形成を伴うことがある丘疹または膨疹；脱毛；表皮剥離；色素脱失；または苔癬化の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。動物にとって特に厄介な症状は、激しいかゆみを伴う皮膚病変である。これにより、動物はしばしば激しく擦り、その結果、かなりの自己外傷を負うことになる。外被が傷ついたり、斑点がひどく見えたり、表皮が傷ついて出血することがある。細菌や真菌による感染症、特に皮膚感染症などの二次感染も起こる。一般的な二次的細菌感染には、ブドウ球菌感染がある。

本明細書中で使用される場合、用語「誘導体」は、コルチコステロイド分子の構造に導入される化学修飾を含む。コルチコステロイドの典型的な誘導体には、ステロイドヒドロキシ置換基の誘導体、例えばエステル、エーテルおよびケタール、例えばアセトニドのような環状ケタールが含まれる。例えば、ヒドロコルチゾンは、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾン17‐酪酸エステルまたはヒドロコルチゾン吉草酸エステルのようなエステルを形成するために誘導体化され得る。コルチコステロイド分子は、１つ以上の位置で誘導体化されてもよい。

コルチコステロイドのエステル誘導体は当技術分野で周知である。ステロイドヒドロキシ基の典型的なエステル誘導体、特に１７－または２１－ヒドロキシ基は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ピバリン、コハク酸、安息香酸、サリチル酸および２－フロ酸を含む。コルチコステロイドが２つのエステル誘導体を有する場合、例えば、ジアセテート、ジプロピオン酸塩、ジアリン酸塩、バレロ酢酸塩、酢酸塩／プロピオン酸塩（アセポネート）、および酪酸塩およびプロピオン酸塩（ブチル酸塩（butyprate））が挙げられる。

アセトニドのような環状ケタール誘導体は、ステロイド構造上の２つの隣接するヒドロキシ基、例えば１６－および１７－ヒドロキシ置換基を介して形成され得る。

本明細書で使用される用語「塩」および「溶媒和物」は、任意の薬学的に許容される塩、または活性医薬成分の溶媒和物を含む。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。

コルチコステロイドの塩には、例えばコハク酸ナトリウムのような誘導体のナトリウム塩を含むナトリウム塩が含まれる。

薬学的に許容される溶媒和物は当技術分野で公知であり、水和物およびアルコラートを含む。適切には、薬学的に許容される溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物および三水和物を含む。

塩、誘導体および溶媒和物の調製は、当技術分野で周知の方法を用いて行うことができる。

本発明に従って使用されるコルチコステロイドまたは殺虫剤の化学構造は、不斉炭素原子のような不斉中心を含むことができる。そのような不斉から生じる異性体（例えば、すべての鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオマー、回転異性体またはラセミ体）は、本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。立体化学が特定されていない場合、構造は、任意の立体異性体およびそのすべての混合物を包含することが意図されることが理解されるであろう。例えば、コルチコステロイドブデソニド［１１β，２１－ジヒドロキシ－１６α，１７α－（ブチリデンビス（オキシ））プレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオン、あるいは１β，２１－ジヒドロキシ－１６α，１７α－［ブタン－１，１－ジイルビス（オキシ）］プレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオン］は、（２２R）－または（２２S）－立体配置を有することができる。

本発明により使用されるコルチコステロイドまたは殺虫剤の化学構造は、例えば炭素－炭素二重結合の存在による幾何異性体を含むことができる。特に明記しない限り、シス／トランス幾何異性体のような全ての幾何異性体が本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。立体化学が特定されていない場合、構造は、任意の幾何異性体およびそのすべての混合物を包含することが意図されることが理解されるであろう。ペルメトリンは、シス－もしくはトランス－異性体として存在してもよく、またはその混合物として存在してもよく、例えば、ペルメトリンは、２５：７５シス：トランス混合物であってもよい。

「対象」、「個体」、「哺乳動物」または「動物」という用語は、本明細書中で使用される場合、治療または予防が望まれる哺乳動物対象を指す。特定の実施形態では、対象は畜牛哺乳動物であり、例えば、ウマ、ポニー、ロバ、ロバ、ラバを含むがこれらに限定されないウマ類；ラクダ、ラマ、アルパカを含むがこれらに限定されないラクダ類；イヌ、ヒツジ、ウシ、ブタ、およびヤギである。好ましくは、哺乳動物は、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌまたはウマから選択される。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌまたはウマから選択される。いくつかの実施形態において、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態において、哺乳動物はウマ、例えばウマまたはポニーである。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヤギである。

本明細書中で使用される用語「軽減する」、「処置（治療）する」、「処置すること」、「阻害する」または「処置」は、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の処置および／または昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の症状をカバーし、その症状を抑制すること、すなわち、その発達を停止すること、症状を緩和すること、すなわち、症状の退縮を引き起こすこと、または基礎疾患もしくは症状に対処することなく、その症状から生じる症状を緩和することを含む。

本明細書に記載される各実施形態は、特に明記されない限り、各実施形態および各実施形態に必要な変更を加えて準用される。
発明の組成物

本発明の組成物は、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎または昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎に関連する症状の処理または抑制における使用を見出す。

本発明は、コルチコステロイド；ピレスリンまたはピレスロイドから選択される殺虫剤；および薬学的に許容される担体を含む局所適用のために製剤化された医薬組成物が、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎のための効果的で便利な治療へのアクセスを提供するという驚くべき発見に基づく。

本明細書に記載の医薬組成物は、殺虫剤または防虫剤とコルチコステロイド抗炎症剤との組合せを含む。これらの成分は容易に入手可能であり、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎に対する費用効果の高い治療を提供する。好ましい態様において、組成物は、ヒドロコルチゾンまたはブデソニドのような局所コルチコステロイドを含む。これらの局所コルチコステロイドは、表皮で大部分が代謝され、０．４～０．７％程度で全身性となるため、全身性コルチコステロイドで典型的に遭遇するような全身性副作用の可能性を最小限に抑えることができる。いくつかの実施形態において、局所ステロイドは、「軟質」または「解離性」ステロイドである。これらのステロイドは、アンドロステン由来のステロイドであり、従来のコルチコステロイドと同様の抗炎症作用を示すが、いくつかの従来のステロイドに関連する潜在的に重篤な全身性の副作用を伴わない。

好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、局所適用に適したグルココルチコイドである。いくつかの実施形態において、グルココルチコイドは、哺乳動物の皮膚に適用された場合、実質的に全身的に吸収されないグルココルチコイドから選択される。好ましいグルココルチコイドは、表皮で実質的に代謝され、したがって、望ましくない全身作用を減少または最小化するものである。適切なグルココルチコイドの実施例は当技術分野で周知である。いくつかの実施形態において、グルココルチコイドは、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルドロキシコルチド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、および／またはそれらのいずれか１つの塩、溶媒和物および／または誘導体から選択される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンまたは塩および／または溶媒和物および／またはそれらの誘導体、例えばアセポネートヒドロコルチゾンである。いくつかの特定の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドまたはその塩および／または溶媒和物および／または誘導体である。

いくつかの実施形態において、殺虫剤は、天然のピレスリン殺虫剤、例えば、ピレスリンI、ピレスリンII、シネリンI、シネリンII、ジャスモリンIもしくはジャスモリンII、または上記の２つ以上の混合物である。ピレスリンは、ある種のキク種、特にケニアで商業的に栽培されるChrysanthemum cinerariifolium（シロバナムシヨケギク／シルバーレース）のドライフラワーから抽出される。単離されたピレスリンは、市販の供給源から容易に入手可能である。

いくつかの実施形態において、殺虫剤は合成ピレスロイド殺虫剤である。合成ピレスロイド殺虫剤は、当該技術分野で周知であり、市販されている。ピレスロイド化合物は、動物の皮膚への適用に適していることが理解されるであろう。ピレスロイド系殺虫剤としては、
アレスリンI、アレスリンII、ビオアレトリン、ビフェントリン、ペルメトリン、フェノトリン、レスメトリン、テフルトリン、およびテトラメトリンシフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート、フェンプロパトリン、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート、およびトラロメトリンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ピレスロイド殺虫剤はペルメトリンである。ペルメトリンはシス‐およびトランス‐幾何異性体の形成で存在する。本明細書中に記載される組成物において、ペルメトリンは、単一の幾何異性体を含み得るか、または混合物として両方の異性体を含み得る。いくつかの実施形態において、ペルメトリンは、約２５：７５の比率でシス－およびトランス－異性体の混合物である。

組成物中に存在するコルチコステロイドの量は、製剤の種類とその適用方法によって異なる。例えば、典型的には、軟膏、クリーム、ローション、コンディショナー、リーブイン（leave in）（またはリーブオン（leave on））コンディショナー、ポアオンまたはスプレー製剤は、約０．０２５ｇ／Ｌから約０．５ｇ／Ｌまたは約０．０２５ｇ／Ｌから約１ｇ／Ｌ；約０．０５ｇ／Ｌから約０．５ｇ／Ｌまたは約０．０５ｇ／Ｌから約１ｇ／Ｌ；または約０．１ｇ／Ｌから約０．５ｇ／Ｌまたは約０．０５ｇ／Ｌから約１ｇ／Ｌ；例えば、約０．０５ｇ／Ｌから約０．６または０．８ｇ／Ｌまで、または約０．１ｇ／Ｌから約０．５ｇ／Ｌ；約０．１５ｇ／Ｌから約０．５ｇ／Ｌ；約０．１ｇ／Ｌまたは０．１５ｇ／Ｌから約０．４ｇ／Ｌ；約０．２ｇ／Ｌから約０．４ｇ／Ｌ；約０．１ｇ／Ｌから約０．３ｇ／Ｌ；約０．１５ｇ／Ｌから約０．５ｇ／Ｌ；約０．２ｇ／Ｌから約０．５ｇ／Ｌ；約０．１５ｇ／Ｌから約０．３５ｇ／Ｌ；約０．１５ｇ／Ｌから約０．４５ｇ／Ｌ；約０．２ｇ／Ｌから約０．４ｇ／Ｌ；約０．２５ｇ／Ｌから約０．５ｇ／Ｌ；約０．２５ｇ／Ｌから約０．４ｇ／Ｌ；約０．２ｇ／Ｌから約０．３ｇ／Ｌ；特に約０．２５ｇ／Ｌの量のコルチコステロイドを含み得る。組成物の適用がシャンプーまたは洗浄配合物のようなリンスを含む場合、これはより高濃度のコルチコステロイドを必要とすることが理解されるであろう。

組成物中に存在する殺虫剤の量は、製剤の種類および塗布方法に依存する。典型的には、製剤は、約０．５ｇ／Ｌから約６０ｇ／Ｌ、約０．５ｇ／Ｌから約５０ｇ／Ｌ、または約１ｇ／Ｌから約５０ｇ／Ｌ；例えば、約５ｇ／Ｌから約５０ｇ／Ｌまで、約１０ｇ／Ｌから約４５ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌから約４０ｇ／Ｌ、約３０ｇ／Ｌから約４５ｇ／Ｌまたは約３５ｇ／Ｌから約４５ｇ／Ｌ、特に約４０ｇ／Ｌの量のピレスリンまたはピレスロイド系殺虫剤を含み得る。いくつかの実施形態において、組成物は、最大１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または４５g／Lの量のピレスリンまたはピレスロイド系殺虫剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、または３５g／Lの量のピレスリンまたはピレスロイド系殺虫剤を含む。組成物の適用がシャンプーまたは洗浄配合物のようなリンスを含む場合、これはより多くの濃度の殺虫剤を必要とすることが理解されるであろう。

いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗの量で本発明の組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ；約０．００７５％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ；約０．０１％ｗ／ｗ～約０．０７５％ｗ／ｗ；約０．０１％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ；約０．０２％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ；約０．０２％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ；または約０．０２５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、約０．０１５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ；約０．０２％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ；約０．０１５％ｗ／ｗ～約０．０３５％ｗ／ｗ；約０．０１５％ｗ／ｗ～約０．０４５％ｗ／ｗ；約０．０２％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ；約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ；約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ；約０．０２％ｗ／ｗ～約０．０３％ｗ／ｗ；特に約０．０２５％ｗ／ｗで存在する。

いくつかの実施形態において、殺虫剤は、本発明の組成物中に約０．０５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、殺虫剤は、約０．１％ｗ／ｗ～約４．５％ｗ／ｗ；約０．１５％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ；約０．２％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ；約０．５％ｗ／ｗ～約４．５％ｗ／ｗ；約１％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ；２％ｗ／ｗ～約４．５％ｗ／ｗ；または約４％ｗの量で存在する。

いくつかの実施形態において、ピレスリンまたはピレスロイド系殺虫剤に対するコルチコステロイドの比は、重量（目方）で約１：１００～約１：２００、例えば重量で約１：１２５～約１：１７５または重量で約１：１４０～約１：１７０である。いくつかの実施形態において、ピレスリンまたはピレスロイド殺虫剤に対するコルチコステロイドの比は、重量で約１：１６０である。

本発明の組成物が１つ以上のシリコンを含む場合、存在するシリコン成分の量は、配合物の型およびそれをどのように適用するかに依存することが理解されるであろう。ローションまたはリーブインコンディショナーのような、本明細書に記載されるようないくつかの組成物において、シリコンの組合せ量に対するAPI（殺虫剤およびコルチコステロイド）の比は、約１：２～２：１または約１：２～３：２、例えば約４０：７０または４１：７５である。

最も単純な形態では、本発明の組成物は、コルチコステロイド；ピレスリン殺虫剤およびピレスロイド殺虫剤から選択される殺虫剤；および薬学的に許容可能な担体を含み得る。当業者はまた、組成物が、界面活性剤、乳化剤、レオロジーまたは粘度調整剤、溶媒または可溶化剤、緩衝剤、pH調整剤、希釈剤、分散剤、キレート剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、張性剤、湿潤剤、増粘剤および賦形剤などの他の薬学的に許容される添加剤を含み得ることを理解するであろう。

組成物は、好ましくは、調整賦形剤として１つ以上のシリコンを含む。

発明者は、１つ以上のシリコンをさらに含む本発明の組成物が特に有利であることを発見した。シリコンは、成膜特性、耐ウォッシュオフ性および組成物への拡散性などの特性を提供する。シリコンはまた、鎮静および皮膚軟化特性を提供することができ、したがって、皮膚に対する鎮静効果、または動物の皮膚、外被または毛のコンディショニングを提供することができる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中の１以上のシリコンの存在は、皮膚軟化効果を提供する。この皮膚軟化作用は、水をはじく障壁を形成する（例えば、https://luisafanzani.com/what-is-dimethicone/参照）、動物の皮膚上にシリコンの残留層またはフィルムが形成されることに起因する可能性がある。

したがって、さらなる態様において、本発明は、以下を含む、以下からなる、または本質的に以下からなる、局所適用のための医薬組成物を有利に提供する：
コルチコステロイド、
ピレスリン殺虫剤またはピレトロイド殺虫剤、
１以上のシリコン、
薬学的に許容される水性担体、および任意に
１以上の薬学的に許容される賦形剤。

いくつかの実施形態では、１つ以上のシリコンは、約２５g／L～約１５０g／L、例えば、約５０g／L～約１００g／L、約６０g／L～約９０g／L、約７０g／L～約８０g／L、または約７５g／Lの量で組成物中に存在する。

いくつかの好ましい態様において、シリコン含有組成物は、コンディショナー、リーブインコンディショナーまたはローションとして処方される。適切には、組成物は、作動ごとに予め決定された量の組成物を送達するように適合されたポンプディスペンサー内にパッケージされる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上のシリコンを含む動物の皮膚、コートまたは毛に適用するための、リーブインコンディショナー配合物であり、これはまた、リーブオンコンディショナーとも呼ばれる。

当業者は、シリコンの物理的特性がその化学的構造に従って変化し、組成物の所望の最終的な物理的特性に従って適宜シリコンを選択することができることを理解するであろう。適切なシリコンは当技術分野で周知であり、１つ以上のシリコンは、粘性の増加もしくは低減、フィルム形成特性、耐ウォッシュオフ性、拡散性、揮発性または組成物に対する透過性などの特性を付与するように選択され得る。本発明の組成物中に存在するシリコンの量および種類は、動物の必要性に応じて調節することができ、種、例えばイヌまたはウマに依存する。動物の種類、病態および慢性度、外被の長さ、油性、および皮膚または毛の全身状態などの因子が、組成物を処方する際に考慮され得ることが理解されるであろう。

いくつかの実施形態では、組成物は、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサンおよび水酸基末端ポリジメチルシロキサンから選択される１つ以上のシリコンを含む。いくつかの実施形態において、所望の物理的特性を付与するために、２つ以上のシリコンの組み合わせを本発明による組成物に組み込むことができる。いくつかの実施例において、組成物は、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサンおよびヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサンを含む。適切なシリコンおよびシリコン混合物は、市販の供給源から容易に入手可能である。例えば、ダウケミカル社から入手可能なXiameter（登録商標）PMX－３４４またはXiameter（登録商標）PMX－１４０１などである。Xiameter（登録商標）PMX－３４４は、シクロペンタシロキサンおよびシクロテトラシロキサンを含むシクロシロキサンブレンドである。このシリコン混合物は、ベース流体として作用することができ、良好な広がりと潤滑性能、およびユニークな揮発性特性を有する。Xiameter（登録商標）PMX－１４０１は、シクロペンタシロキサンとシクロテトラシロキサンにジメチコノール（水酸基末端ポリジメチルシロキサン）を配合（処方）した１３％水溶液である。水酸基末端ポリジメチルシロキサンは、皮膚軟化剤として作用することができ、したがって、皮膚に柔らかい感触を与え、毛およびコートの状態を改善することができる。

ジメチコノールは高粘度のポリシロキサンシリコンである。本発明のいくつかの実施形態において、ジメチコノールは、本発明の組成物中に約０．５g／L～３g／L；例えば約１g／L～２．５g／L；または約２g／L；または約１．９５g／Lの量で存在する。

シクロペンタシロキサンおよびシクロテトラシロキサンの混合物を含むシクロシロキサンは、約２５g／L～約１２５g／L；例えば、約５０g／L～約１００g／L； ６０g／L～約８０g／L；または約７０g／L～７５g／L；例えば、約７３％の量で組成物中に存在し得る。

さらに別の態様では、本質的に以下を含む、以下からなる、または実質的に以下からなる、局所投与のために製剤化された医薬組成物が提供される：
１．約０．０２５g／L～約１g／Lの量のコルチコステロイド、
２．約０．５g／L～約５０g／Lの量のピレスリン殺虫剤またはピレスロイド殺虫剤；
３．約２５g／L～約１５０g／L、例えば約５０g／L～約１００g／Lの量の１つ以上のシクロシロキサン；
４．少なくとも１つのポリシロキサン、例えばジメチコノールは、約１g／L～約３g／L、例えば約２g／Lの量である。
５．少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤；および
６．薬学的に許容可能な水性担体。

本発明による局所投与は、活性成分を動物の皮膚または外被に送達するのに適した任意の配合によるものであり得る。局所製剤は当技術分野で周知であり、例えば、Ueda et al., Topical and Transdermal Drug Products, Pharmacopeial Forum, Vol. 35(3), 2009; Buhse et al., Topical Drug Classification, International Journal of Pharmaceutics, 2005, 295, 101-112に記載されている。適切な配合物には、液体、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、ムース、ゲル、シャンプー、コンディショナーおよびリーブインコンディショナーが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に薬学的に許容可能な担体は、水性担体、例えば、精製水などの水である。

いくつかの実施形態において、組成物は、水性液体または水溶液などの液体である。液体は、例えば、洗浄、ドレンチ、ディップ、スプレー、エアロゾル、ポアオン（そそぐ）（pour-on）、またはバックライナーのような任意の適切な手段によって、動物の外被または皮膚に塗布することができる。液体は、そのまま使用できる製剤であってもよく、または適用前に水などの水性希釈剤で希釈される濃縮物として供給されてもよい。組成物の濃度は、意図される投与方法に依存する。例えば、スプレー、ディップ、ドレンチ、洗浄またはポアオーバー（かける／浴びせる）（pour over）のための組成物は、流し込み（pour-on）またはバックライナーへのスプレーとして適用される組成物よりも希釈組成物であってもよい。バックライナーは、ウシ、ヒツジ、ブタ、またはウマのような動物に、頸部から尾部へのバックラインに沿って注ぐことによって適用され得るそのまま使用できる（ready to use）液体製剤である。いくつかの実施形態において、組成物は、トリガースプレーボトルによって送達されるような、スプレーによる投与のためのスプレーオンとして製剤化され得る。他の適切な適用手段、例えば、湿らせたガーゼ、スワブ、綿、フォーム、スポンジまたは布が当技術分野で公知である。いくつかの実施例では、組成物は、皮膚またはコートに手で塗布されてもよい。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物はクリームまたはローションである。クリームは、活性剤、この場合はコルチコステロイドおよび殺虫剤を含有する半固形多相組成物であり、それぞれが適切な塩基に溶解される。クリームには、油中水型または水中油型乳化、または長鎖脂肪酸もしくはアルコールの水性マイクロクリスタリン分散液が含まれ、一般に比較的柔らかく、広がりやすいコンシステンシーを有する。

いくつかの好ましい態様において、組成物はローションの形成である。ローションはクリームと多くの特徴を共有し、典型的には粘稠なエマルジョン、溶液または懸濁液である。典型的には、それらは水性ビヒクルおよび５０％を超える水および揮発性物質を含有する。ローションは簡単に塗布でき、水ベースであれば容易に取り除くことができる。皮膚軟化作用があり、動物の皮膚に冷感や鎮静感を残すことがある。

組成物が毛を担持する皮膚に局所的に適用されるいくつかの実施形態において、組成物はシャンプーまたはコンディショナーの形態であってよい。ヘアコンディショナーなどのコンディショナーは、ヘアケアに関して周知である。このようなコンディショナー配合物は、毛を担持する動物の体の一部に適用するのに特に有用である。

本発明者は、コンディショニング組成物が本発明の組成物のための有用な製剤であることを発見した。発明者はまた、リーブイン（leave-in）（リーブオンとも記載する）コンディショナーとして配合（処方）された本発明の組成物が特に有利であることを同定した。リーブインコンディショナーは、動物の毛、皮膚または外被に適用され得るコンディショニング製品である。リーブインコンディショナーには、一般にシリコンが含まれる。上記コンディショナー配合物の塩基および賦形剤は周知であり、例えば、Barel et al., Handbook of Cosmetic Science and Technology, Third Edition, 2009. CRC Press. page 687に記載されている。

本発明のリーブインコンディショナー中のシリコンの存在は、動物の外被上に残留フィルムまたはバリアを形成することによる撥水性の提供によるコンディショニングおよび皮膚軟化効果を提供する。リーブインコンディショナーは、毛皮（pleage）の浸透を可能にし、医薬品の残留フィルムで毛をコーティングする。本発明のリーブインコンディショナーは、他の形態の局所適用に比べていくつかの利点を示す。例えば、スプレー製剤の適用は、既に苦痛を受けている動物、特に馬を恐れさせたり、ストレスを与えたりすることがある。クリームのような半固体の剤形は、外被に浸透するためにマッサージを必要とする。敏感な皮膚をマッサージすることは、一般に、動物によって反対され、マッサージ作用は、外被のマット化（matting）を引き起こし、クリームの適切な広がりおよび塗布を妨げ得る。

リーブインコンディショナー配合物は、標準的なコンディショナーよりも軽く、粘性が低く、動物の外被、毛または皮膚上に配合物の薄い残留層を提供する。最も単純な形態では、脱落した水分を皮膚や毛に回復させるために、リーブインコンディショナーを使用することができる。本発明の組成物において、IBHの症状を治療することに加えて、リーブインコンディショナーは、撥水性を提供し得る残留フィルムに起因するコンディショニング効果および／または皮膚軟化効果を提供する。これは、皮膚病変の水への暴露が動物の苦痛を悪化させる可能性があるため、有利である。コンディショナーは、いつでも動物の外被に適用することができるが、新しく洗浄された動物の外被に適用することが好ましい。外被は乾燥、湿潤または湿潤であってもよいが、好ましくは動物の外被は湿潤である。

本発明のリーブインコンディショナー製剤は、適用が容易かつ迅速であり、動物への不快感またはストレスの量を制限する。それらは迅速な緩和を提供する。これらは費用対効果が高く、長時間持続するため、頻繁な再適用を必要としない。

ローションおよびリーブインコンディショナーは、予め決定された用量および組成物の量を分配するように適合され得るポンプディスペンサーから適切に分配される。いくつかの実施例では、ポンプは、作動毎に約１．６mLまたは１．５gのローションまたはリーブインコンディショナーを分配するように適合される。

本発明の組成物は、当技術分野で周知の従来の方法によって調製することができる。典型的には、所望の成分は、重量または体積で適切なように測定され、適当な容器中で粉砕、配合、せん断配合、または均質化などの配合技術を用いて、配合されて実質的に均質な配合物を形成する。当業者は、出発物質および最終組成物のバッチサイズおよび物理的形態に従って、最適な混合技術および容器を決定することができる。好ましくは、API、担体および賦形剤は、ホモジナイザー中で組み合わされる。所望または必要に応じて、追加の賦形剤の選択は、当業者の知識の範囲内にあり、必要な組成物のタイプおよび物理的形態のような考慮に依存する。

組成物は、局所投与に適合するか、またはそれに適した組成物として処方される。好ましくは、医薬組成物は水性製剤である。使用される任意の担体および賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、その受取人に有害でないという意味で「許容可能」でなければならないことが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、水性担体は精製水である。局所適用のための組成物は、好ましくは生理学的に許容されるpHであることも理解されるであろう。好ましくは、組成物の最終pHは３．５～４．５である。

本発明の医薬組成物、または本発明の方法において使用される組成物は、当技術分野で周知の方法を使用して製剤化および投与され得る。製剤および投与のための技術は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Loyd V. Allen, Jr (Ed), The Pharmaceutical Press, London, 22nd Edition, September 2012に見出すことができる。

１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を組成物に組み込むことが有用であり得ることが理解されるであろう。水性組成物のための賦形剤としては、緩衝剤、安定剤、キレート剤、張性剤、湿潤剤、抗酸化剤、増粘剤、可溶化剤、粘度調整剤、レオロジー調整剤、および防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な賦形剤は当技術分野で周知であり、市販供給源から容易に入手可能である。好ましくは、賦形剤は、医薬級、例えば、USPまたはBP級のものである。医薬賦形剤は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Paul J. Sheskey et al., The Pharmaceutical Press, London, Eighth Edition, August 2017に記載されている。特定のクラスの賦形剤が必要かどうかの決定、および適切な賦形剤の選択は、当業者の技量および知識の範囲内にあることが理解されるであろう。また、賦形剤は、組成物中の他の成分に対して化学的に不活性でなければならないことも認識されるであろう。任意の特定の賦形剤の濃度は、そのアイデンティティに従って変化し、当業者は、適切な賦形剤を容易に選択し、過度の負担または発明的入力なしに必要な量を決定することができるであろう。

例えば、賦形剤は、組成物のpHを生理学的に許容可能なpHに調整するために、または組成物のpHを生理学的に許容可能なpHに維持するために、１つ以上のpH調整剤または緩衝剤を含み得る。適切な緩衝剤は当技術分野で周知である。適当なpH調整剤には、塩酸のような酸、または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基またはアルカリが含まれる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物を調製する場合、特定の成分を可溶化することが有益であり得る。例えば、コルチコステロイドまたは殺虫剤を、本明細書に記載の医薬組成物の調製中に水性塩基に導入する前に、またはそれと同時に、非水溶媒中で可溶化することが有用であり得ることが理解されるであろう。コルチコステロイドおよび殺虫剤のような有機APIのための適当な溶媒、共溶媒または可溶化剤は、当技術分野で周知である。当業者は、溶媒／可溶化剤の使用が望ましいか必要かを容易に決定することができる。特定の可溶化剤または溶媒、または可溶化剤または溶媒のクラスの選択、および可溶化剤または溶媒の量の判定は、当業者の技量および知識の範囲内である。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、オレオイルマクロゲル－６グリセリドを含む。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、N－メチルピロリドン（NMP）、プロピレングリコール、または２－（２－エトキシエトキシ）エタノールを含む。必要な可溶化剤の量および選択は、APIの溶解特性および水性組成物中のそれらの濃度に依存することが理解されるであろう。当業者は、発明の入力なしに、一般的な知識および本明細書の実施例に基づいて、これを容易に決定することができる。可溶化剤は、本発明の組成物中に、例えば、約１００ｇ／Ｌから約２００ｇ／Ｌ、または約１５０ｇ／Ｌまたは約１３０ｇ／Ｌの量で存在し得る。

界面活性剤、例えば非イオン性水分散性界面活性剤は、医薬製剤の技術分野で周知である。これらは難水溶性活性医薬品成分（API）の可溶化とバイオアベイラビリティの増加が可能である。それらはまた、エマルジョンの安定性を改善するために局所製剤中の共乳化剤として作用することができる。非イオン性水分散性界面活性剤の一例は、Labrafil（登録商標）M１９４４として入手可能なオレオイルマクロゲル－６グリセリドである。このような界面活性剤は、本発明の組成物中に約１０g／L～約３０g／L、例えば約２０g／Lの量で存在し得る。

当業者はまた、粘度またはレオロジー特性を局所適用の要件に調節するために、増粘剤、レオロジー調整剤または粘度修飾剤を組成物に組み込むことができることを理解するであろう。適切な増粘剤は当技術分野で周知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのようなセルロースの誘導体；アルギン酸ナトリウム、キサンタン、寒天またはカラギーナンのような天然ゴム；ペクチン；およびゼラチンを含む。存在する場合、本発明の組成物中の増粘剤の量は、所望のコンシステンシー（濃度／密度／粘度）に依存する。

ローションまたはリーブインコンディショナーとして配合される製品のための増粘剤、安定剤および乳化剤または賦形剤は、当技術分野で周知である。これらの賦形剤は、動物の外被を整えることができる、または動物の皮膚を整えかつ鎮静させることができる、本発明の組成物のための有利な塩基を提供することができるので、有用である。好ましい態様において、本発明の組成物は、増粘剤、安定化剤および乳化剤から選択される１つ以上の賦形剤を含む。化粧品、ヘアケア、パーソナルケアおよび医薬組成物の処方のための適切な賦形剤は周知である。上記賦形剤の１つは、Salcare（登録商標）SC９６としてBASFから市販されているポリクォータニウム－３７、プロピレングリコールプラジカリレートおよびPPG－１トリデセス－６を含む市販の増粘剤／安定剤／乳化剤の組合せである。いくつかの好ましい実施形態において、組成物は、１つ以上のコンディショニング賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、増粘剤／安定剤／乳化剤は、約１０g／L～約６０g／L、例えば、約２０g／L～約４０g／L、または約３０g／Lの量で存在する。

いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０２５g／L～約１g／Lの量のコルチコステロイド；約０．５g／L～約６０g／Lの量のピレスリンまたはピレスロイドから選択される殺虫剤；および合計約１０g／L～約６０g／Lの増粘剤、安定化剤および乳化剤；薬学的に許容可能な担体；ならびに任意に、合計約２５g／L～約１５０g／Lの１つ以上のシリコンを含む。

好ましい実施形態では、組成物は、１つ以上のシリコンおよび１つ以上の増粘剤を含む。いくつかの実施形態において、シリコン対増粘剤の比は、約４：１～３：２、または３：１～２：１、例えば、約７５：３０である。組成物中の増粘剤とシリコンとを合わせた量は、典型的には、配合物の約１０～１２重量％を形成する。いくつかの実施形態において、製剤中に存在するシリコンおよび増粘剤の合計量は、１００g／L～２００g／Lである。

当業者は、本発明の組成物が微生物汚染または物理的または化学劣化を受けやすく、従って、防腐剤を組成物に組み込んで、その分解または変化を低減または回避することができることを認識するであろう。適切な防腐剤および抗酸化剤は当業者に周知であり、特定の防腐剤または抗酸化剤の選択および必要な量の判定は当業者の技術および知識の範囲内で十分であろう。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、例えば、０．５g／Lなどの約０．２g／L～約１g／Lの量のブチル化ヒドロキシトルエンである。防腐剤は、当該技術分野において周知であり、プロピレングリコール、ジアゾリジニル尿素およびパラベン、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンの１つ以上を含む。本明細書に記載されるような組成物中の保存剤の典型的な量は、約５g／L～約１５g／L、例えば、約１０g／Lである。医薬品およびパーソナルケア製剤のための防腐剤が市販されている。例えば、ジェルマベンII（登録商標）として市販されているプロピレングリコール、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベンおよびプロピルパラベンの混合物である。

本発明の組成物はまた、１つ以上の安定剤を含むことができる。安定剤の例には、エチレンジニトリロテトラ酢酸二ナトリウム塩二水和物のようなキレート剤が含まれる。使用される安定剤の量は状況に依存し、例えば、約０．５g／L～約２g／Lの量が、例えば、約１g／Lと想定される。

特定の実施形態では、本発明は、以下を含む、以下からなる、または本質的に以下からなる、リーブインコンディショナー配合物を提供する：
ブデソニド：約０．２５g／L；
ペルメトリン：約４０g／L；
シリコン、例えば、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサンおよび水酸基末端ポリジメチルシロキサンの１つ以上で総量約７５g／L；
増粘剤、例えば、約３０g／Lの量のポリクォータニウム－３７／プロピレングリコールプラジカプリル酸塩／PPG－１トリデセス－６の混合物；
約２０g／Lのオレオイルマクロゲル－６グリセリド：；
N－メチルピロリドン：約５０g／L；
プロピレングリコール：約３０g／L；
２－（２－エトキシエトキシ）エタノール：約５０g／L；
キレート剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤およびpH調整剤から選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤；および
精製水（１０００mL）。

いくつかの好ましい態様において、シリコンは、シクロシロキサン、例えば、シクロペンタシロキサンおよびシクロテトラシロキサンの１つ以上を約７３g／Lの量で含み、水酸基末端ポリジメチルシロキサンを約２g／Lまたは１．９５g／Lの総量で含む。

必要に応じて、本発明の組成物は、１つ以上の生理活性剤をさらに含むことができる。好ましくは、任意の追加の生理活性剤を局所製剤として製剤化することができる。さらなる治療活性成分には、抗生物質が含まれ得る。他の治療活性成分には、鎮痛剤、抗炎症性または解熱剤が含まれる。
発明の方法

上記の組成物は、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の治療方法における使用を見出す。

したがって、哺乳動物に有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物における昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎またはその症状を治療する方法も提供される。

好ましくは、哺乳動物は、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌおよびウマから選択される。いくつかの実施形態において、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態において、哺乳動物はウマまたはポニーなどのウマ科動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヤギである。

さらなる実施形態において、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎またはその症状の処置に使用するための、本明細書に記載の医薬組成物が提供される。治療に使用するための本明細書に記載される医薬組成物も提供される。本明細書に記載の医薬組成物は、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎またはその症状の治療のための医薬の製造にも使用することができる。

他の投与様式が企図され得るが、本発明の組成物は、主として、動物の皮膚、外被または毛への局所投与を意図している。本明細書に記載の方法または使用において、本発明の組成物は局所的に送達される。

本発明の組成物は、それが表皮、特に昆虫咬傷アレルギー性表皮炎に典型的に影響を上記領域に接触するように適用される場合に最も効果的であることが理解されるであろう。クイーンズランドかゆみ病変（Queensland Itch lesion）は、ウマの好ましい給餌場所と一致しており、その組成物は、ウマのバックライン、たてがみ、尾、耳、頭部、背側正中線または腹側面積の１つ以上において、外被または皮膚に必要に応じて適用されるのが典型的である。いくつかの実施例では、組成物は、必要に応じて、前額、頭（poll）、耳、首、冠毛（crest）、馨甲（withers）、ショルダー、または臀部（rump）のような１つ以上の背側面積に適当に適用される。イヌの場合、組成物は、典型的には、イヌの臀部、背胸部、側腹部、タンクまたは会陰部の１つ以上に適用される。

いくつかの実施例では、本発明の組成物は、好適には円運動を用いて、動物の外被上に手で広げられる。

本明細書に記載される組成物は、清浄な動物外被に適用される場合、より効果的である可能性が高いことが理解されるであろう。リーブインコンディショナー、ポアオン、スプレーまたはローション配合物の場合、好ましくは、動物のコートは、新鮮に洗浄され、湿らされる。

組成物の用量が動物上でどれくらい広がるかにばらつきがあることは理解されるであろう。外被上に広げたときの本明細書中に記載されるような配合物は、表皮に到達する前に毛中にかなり分散し得る。これは、動物種、例えば、イヌ、ウマによって異なる。また、毛の長さ、毛の密度、毛の質感（粗い／細かい）、皮膚表面に存在する皮脂／鱗屑の量、皮の油性などの要因によっても異なる。さらに、外被密度は身体の一部で変化し、外被は肩でより細かく、臀部、尾部、たてがみ部でより密になる傾向がある。したがって、状況に応じて、製品は、塗布方法に応じて希釈され得ることが理解されるであろう。動物の皮膚への最適な送達を可能にするために、賦形剤の量と種類、ならびに配合中に存在する担体の量を調節することが必要であり得ることが理解されるであろう。例えば、スプレー塗布は、水で希釈することができる。

本発明の組成物は、昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎を抑制または治療するのに有効な任意の量で使用することができる。本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、所望の投薬計画に従って投与される場合、状態のための所望の治療活性を提供する、組成物の量に関する。通常、投与は数時間、数日、数週間または数カ月の間隔で行われる。本発明の組成物の週１回の適用は適切であると考えられる。処置有効量または治療有効量は、組成物の量であり、これは、所望の投与計画に従って投与された場合、少なくとも部分的に所望の治療効果を達成する、または状態の発症を遅らせる、または進行を阻害する、停止する、部分的または完全に状態の発症または進行を阻害するのに十分である。予防有効量の組成物は、所望の投与計画に従って投与された場合、状態の発症を少なくとも部分的に防止するのに十分である。

組成物の投与量および投与頻度は、治療される特定の哺乳動物の要件に依存する。適切な投与量および投与計画は、獣医師によって決定され得、治療される哺乳動物の一般的な年齢、健康状態および重量だけでなく、状態の重症度にも依存し得る。

いくつかの実施例において、本発明によるローションまたはリーブインコンディショナーは、約１gまたは約１．５g（約１．５mL、例えば、１．６mL）で適用され、哺乳動物の表皮の約０．０２５～０．０３M2.を覆うことができる。いくつかの実施例では、ポンプは、約１．６mLのローションまたはリーブインコンディショナーを分配するように構成される。これは、典型的には、動物の外被に手で広げたときに、約０．０２５M2（ハンドスパン付近）を覆うことができる。本発明のいくつかの実施例において、これは、約０．０００４gのコルチコステロイド、０．０６４gの殺虫剤、または約０．０００４gのコルチコステロイド、０．０６４gの殺虫剤、および０．１２gのシリコンを含有し得る。

本発明のいくつかの実施形態において、組成物は、約週１回適用される。

当業者は、本明細書で説明した発明に対し、特に説明したもの以外の変形および変更が可能である、ということを理解するであろう。本発明は、上記すべての変形および修正を含むものと理解されるべきであり、これらは、その趣旨および範囲内に含まれる。

本発明を容易に理解し、実用的に実施するために、次に、以下の非限定的な実施例によって、特定の好ましい実施形態を説明する。
実施例

本発明の組成物は、市販の活性医薬成分、担体および賦形剤から調製することができる。組成物は、ブレンダー、ミキサーまたはホモジナイザーのような、混合のための従来の装置を使用して、医薬製剤の調製のための従来の経路を使用して調製することができる。
実施例１
医薬組成物（IVP）の調製

以下の市販の食材を、ホモジナイザー中で混合することと組み合わせた：
ブデソニド［コルティコステロイド、０．２５g］；
ペルメトリン［殺虫剤、２５：７５シス：トランス、４０g］；
シクロテトラシロキサン／シクロペンタシロキサン混合物（Xiameter（登録商標）PMX－３４４）［シリコン賦形剤／コンディショナー、６０g］；
ヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサンのシクロペンタシロキサンおよびシクロテトラシロキサン（Xiameter（登録商標）PMX－１４０１）１３％溶液［粘性シリコンコンディショナー、１５g］；
ポリクォータニウム－３７／プロピレングリコールジカプレートジカプリレート／PPG－１ Trideceth－６（Salcare（登録商標）SC９６）［増粘剤、３０g］；
オレオイルマクロゲル－６グリセリド（Labrafil（登録商標）M １９４４）［可溶化剤、界面活性剤、２０g］；
エチレンジニトリロテトラ酢酸二ナトリウム塩、脱水物［キレート剤、１g］；
N－メチルピロリドン［可溶化剤、５０g］；
プロピレングリコール［可溶化剤、３０g］；
２－（２－エトキシエトキシ）エタノール［可溶化剤、５０g］；
ブチル化ヒドロキシトルエン［酸化防止剤、０．５g］；
プロピレングリコール／ジアゾリジニル尿素／メチルパラベン／プロピルパラベン（ゲルマベンII）［保存剤、１０g］；
精製水［１０００g］；
pH３．５～４．５のpH調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム）

CPまたは実施例１の処方と呼ばれる処方された組成物は、コンディショナー中の残留物として好適である。それは、作動ごとに予め決定された体積の組成物を分配するように適合されたポンプ動作ディスペンサーに導入された。ポンプは、典型的には、作動当たり１．５gまたは約１．６mLを分注する。
実施例２
有効性試験

Queensland Itch（クイーンズランドかゆみ）に罹患した馬を対象に、実施例１の配合を用いて臨床試験を実施した。このように、Culicoidesアレルギーを受けた馬は、2000年6月15日付けのGCP International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (VICH) Guideline 9’に従い、Good Clinical Practices standardに対して実施されたブラインドトライアルにおいて局所的に処置された。この無作為化プラセボ対照研究では、ウマのサシバエ属過敏症（クイーンズランドかゆみ、スイートかゆみ、QI）の治療を目的としたブデソニドとペルメトリンを含む実施例１（CP）のリーブオンコンディショナーの有効性を調べた。CPには２つの活性成分、ブデソニド（かゆみと炎症を緩和するステロイド）とペルメトリン（防虫剤）がある。馬は市販品（CP）、プラセボ（対照、賦形剤のみ、PL）、および活性成分レベルの異なる３つの比較製品で治療された。低ブデソニド（LB）はCPよりもブデソニドが５０％少なかったが、ペルメトリンは同量であった。ブデソニドのみ（BO）およびペルメトリンのみ（PO）はCPと同量の単一活性成分のみを有し、その活性単独の効果を示した。

自然発生したクイーンズランドかゆみの馬５１頭（ブデソニドのみ１１頭を除く各群１０頭）のデータを収集し、分析した。各馬には、表皮に毎週４０のポンプ（約６０g）を６週間投与した。各用量は、QIが一般的に発生するエリア、すなわち、顔面、頭部、頸部、わき腹および背部について獣医師が投与した。獣医師は０日目、２１日目および４２日目に馬の評価を行い、飼い主はかゆみおよびクオリティ・オブ・ライフスコアを測定した。統計解析は、GraphPad Prism ８ソフトウェアを使用して行った。ノンパラメトリックワンウェイANOVA（Dunn多重比較によるKruskal‐Wallis検定）を用いた。

病変スコア：４つの異なる成分、表皮剥離、スケール（かさぶた／皮膚がぽろぽろと剥がれ落ちる）および痂皮、脱毛症および丘疹から病変スコアを算出した。これらはQIに罹患している馬において最も一般的な病変型である。スコアは、馬の体の８つの異なる部位で算出した。８部位のそれぞれで、各徴候の重症度を０（なし）から５（重度）に等級付けした。次に、（重症度）×（サインの数）×（部位）で総病変スコアを算出し、考えられる最大スコアの合計を１６０とした。各馬には、０日目、２１日目および４２日目にスコアを割り当てた。本試験の評価項目（エンドポイント）とされた０日目、２１日目および４２日目における全投与群の病変スコアは図１のとおりであった。

合計病変スコア（最大スコア１６０）は、ベースラインで群間で同様であった（p＝０．６２５９）。２１日目のCPのみ（p＝０．００１２）および４２日目のCPおよびPOはプラセボと有意に異なっていた（それぞれp＝０．０００３およびp＝０．０３６６）。多重比較の結果、他の治療群間差は認められなかった。

かゆみスコア：かゆみ（そう痒）スコアは、かゆみ視覚アナログスケールを用いて４２日間、０～１０のスケールで所有者によって毎日測定され、それにより、１～１０のかゆみスコアは、馬のかゆみの様々な指標に基づいて割り当てられた。０日目では、治療群間に差は認められなかった（p＝０．３３６０）。４２日目では、CPのみがプラセボと統計学的有意差が認められた（p＝０．０４８３）。結果を図表２に示す。

治療に対する全体的な反応：全体的な治療有効性スコアは、１（不良）から４（優れた）までの４段階のスケールの尺度であり、２１日目と４２日目に獣医師によって評価された全体的な改善測定として用いられた。CP群の馬の合計７０％は、２１日目および４２日目に治療に対して優れた応答を示した。２１日目および４２日目では、CPのみがプラセボ対照との統計的有意差（p＝０．００１９）を示した。（図３）

概要：下記表（表１）に、すべての主要なアウトカム指標、すなわち病変スコア、かゆみスコア、クオリティ・オブ・ライフ、および治療の総合効果（治療の有効性）の結果を示す。

これらのデータは、CPがプラセボと比較して本試験のアウトカム指標において統計学的に有意な差を示す唯一の治療であることを示している。これらのデータは、実施例１（CP）の配合で、病変スコア、かゆみスコアおよび治療に対する全体的な応答の明らかな低下および生活の質の増加を実証する。

睡眠データは、彼らの運動を追跡するために馬の活動追跡器を用いて収集した。睡眠データは、馬が何の動きもなく依然としてそのままいる時間（分単位）から算出した。CP治療群の馬は、他の治療群の馬よりも一般的に休息時間が長かったことが観察された。プラセボ／対照治療群の馬は、休息時間が最も少なかった。これらのデータは、CP組成物で治療された馬は安静ではないときがより少なく、睡眠または安静がより多いという仮説を支持している。

最初の試験の後、４２人の馬所有者が、必要に応じて製品を１年間使用する試験の第２相試験を継続することを選択した。その結果、ほとんどの所有者は全量よりもはるかに使用量が少なく、時折使用するだけであった。これらの条件下では有意な副作用は認められなかった。

健康な馬を対象に、１x（１倍）、３xおよび５xの推奨用量を６週間、１xの用量を１２週間用いて動物安全性試験を実施した。６週間の全量投与でも、５xの全量投与でも、血液や表皮（生検）に異常は検出されなかった。したがって、本製品は安全に使用できると考えられた。

これらのデータは、本発明の配合がIBHまたはクイーンズランドかゆみの症状を治療するために使用できることを実証する。表皮剥離、スケールおよび痂皮、脱毛および丘疹を含む症状の少なくとも１つの症状が速やかに軽減するのが観察され、全体的な治療効果が有益であると考えられる。一般に、馬のかゆみと苦痛の有意な低下が認められた。罹患動物の福利は、全く、またはごくわずかな副作用を伴わずに改善されることが観察された。これは、妥当な時間枠で機能する有効な安全な治療法として有用であると考えられる。週１回の塗布のみで済み、全身性コルチコステロイドの一般的な合併症はない。したがって、本発明の配合は、IBHの特に残酷で、痛みを伴い、苦痛を伴う疾患に罹患している動物の治療における使用を見出すと考えられる。

本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書中の文献の引用はこれらの文献が本件出願の「従来技術」として利用し得ることを認めたものと見なされるべきではない。

明細書全体を通して、目的は、本発明を任意の１つの実施形態または特徴の特定の集合に限定することなく、本発明の好ましい実施形態を説明することであった。したがって、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、例示された特定の実施形態において、様々な修正および変更を行うことができることを理解するであろう。そのような変形および変更はすべて、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (25)

1. コルチコステロイドと、ピレスリン殺虫剤およびピレスロイド殺虫剤から選択される殺虫剤と、薬学的に許容される担体と、を含む、局所適用のための医薬組成物。
2. シリコンの賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記シリコンの賦形剤が、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサンおよびジメチコノールのうちの１つ以上から選択される、請求項２に記載の組成物。
4. 前記コルチコステロイドが、プロピオン酸クロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタソール、ジフロラゾンジアセテート、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンフロエート、プロピオン酸フルチカゾン、ハロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、デソニド、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン17‐酪酸、メチルプレドニゾロンアセポネート、クロベタゾン酪酸、またはトリアムシノロンアセトニドである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記コルチコステロイドがブデソニドである、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記殺虫剤が、アレトリン、ビフェントリン、ペルメトリン、フェノトリン、レスメトリン、テフルトリン、テトラメトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート、フェンプロパトリン、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート、またはトラロメトリンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記殺虫剤がペルメトリンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記コルチコステロイドが約０．０５g／L～約１g／L、好ましくは約０．２５g／Lの量である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記殺虫剤が、約１０g／L～約６０g／L、好ましくは約４０g／Lの量である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 殺虫剤に対するコルチコステロイドの比が約１：１６０である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記シリコンが約２５g／L～約１５０g／L、好ましくは約７５g／Lの量である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 殺虫剤に対するコルチコステロイドの比が約１：１６０である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 約０．０５g／L～約１g／Lの量のブデソニドと、
    約１０g／L～約８０g／Lの量のペルメトリンと、
    約２５g／L～約１５０g／Lの量の１または複数種のシリコンと、
    薬学的に許容される水性担体と、任意に
    増粘剤、可溶化剤、キレート剤、抗酸化剤、保存剤、およびpH調整剤から選択される１つ以上の賦形剤と、
    を含む、局所投与のために処方される、請求項１に記載の組成物。
14. 約０．２５g／Lの量のブデソニドと、
    約４０g／Lの量のペルメトリンと、
    約７５g／Lの量の１または複数種のシリコンと、
    約３０g／Lの量の増粘剤と、
    可溶化剤、キレート化剤、抗酸化剤、防腐剤、およびpH調整剤から選択される１つ以上の賦形剤と、
    精製水１Lと、
    を含む、局所投与のために処方される、請求項１に記載の組成物。
15. 前記シリコンが、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサンおよびジメチコノールのうちの１つ以上である、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記増粘剤が、ポリクォータニウム－３７、プロピレングリコールジカプリル酸ジカプリン酸およびPPG－１トリデセス－６の混合物である、請求項１４または請求項１５に記載の組成物。
17. 前記組成物が、コンディショナー、リーブインコンディショナー、ローション、スプレー、クリーム、軟膏またはポアオン製剤として処方される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
18. 前記組成物が、リーブインコンディショナーとして処方される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
19. 前記組成物が、注ぐまたは噴霧によって適用するのに適している、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
20. 哺乳動物における昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎を治療するための方法であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物の、それを必要とする哺乳動物への局所適用を含む、方法。
21. 前記哺乳動物が、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌまたはウマから選択される、好ましくは前記哺乳動物がイヌまたはウマのようなウマ科動物である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記組成物が、ウマ科動物のバックライン、たてがみエリア、尾部エリア、背中正中線、耳、頭部または腹部エリアの外被または皮膚に適用される、請求項２０に記載の方法。
23. 前記組成物が、イヌの臀部、背胸部、側腹部、タンク（tank）、耳、頭部または会陰部に適用される、請求項２０に記載の方法。
24. 昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の治療に使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の局所用組成物。
25. 昆虫咬傷アレルギー性皮膚炎の治療のための医薬の製造における、請求項１～１９のいずれか一項に記載の局所用組成物の使用。

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