JP2022547554A

JP2022547554A - 癌を処置する方法

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Publication number: JP2022547554A
Application number: JP2022515830A
Authority: JP
Inventors: タヴァゾイエ，マスード，ファクル; ワァッサーマン，ロバート; ダースト，デヴィッド，エム．，ジュニア
Original assignee: インスピルナ，インコーポレーテッド
Priority date: 2019-09-11
Filing date: 2020-09-10
Publication date: 2022-11-14
Also published as: TW202123929A; CA3150729A1; EP4027989A4; AU2020345791A1; WO2021050648A1; EP4027989A1; US20220331274A1

Abstract

本発明は、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸で癌を処置する方法を特徴とする。本開示はさらに、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸とさらなる抗癌療法との併用を含む、癌を処置する方法を提供する。【選択図】なし

Description

肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）ＬＸＲα及びＬＸＲβは、コレステロールホメオスタシス及び脂肪酸代謝に関与する遺伝子の発現を調節するオキシステロール活性化核内受容体である。したがって、肝臓Ｘ受容体は、コレステロール及びトリグリセリド（ＴＧ）の代謝にとって重要であるトランスポーター、例えば、ＡＢＣ遺伝子ファミリーの発現を調節するその能力に関してよく特徴づけられている。ＬＸＲ活性化はさらに、３つの腫瘍原性特徴を調節するアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）の発現をもたらす。それは、癌細胞上の低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１（ＬＲＰ１）受容体への結合による、癌細胞浸潤の抑制、内皮細胞上のＬＲＰ８受容体へ結合して内皮リクルートメントを阻害することによる血管新生の抑制、及び強力な免疫抑制性の自然免疫細胞集団である骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の存在量の制御による腫瘍性免疫応答の調節を含む。したがって、まとめると、ＡｐｏＥ発現の活性化は、原発腫瘍増殖及び転移拡散の阻害をもたらす。

メラノーマで証明されたように、癌細胞は、ＡｐｏＥ遺伝子を標的とし、それによって、ＡｐｏＥ遺伝子のサイレンシング又は発現の低下をもたらす多数のマイクロリボ核酸（ＲＮＡ）のアップレギュレーションを示す。したがって、動物モデルでは、ＡｐｏＥの発現の上昇が、メラノーマ腫瘍の増殖を強固に抑制し、その遺伝子の遺伝子ノックアウトは、癌の進行を著しく加速する。実際、癌予防におけるＡｐｏＥの関連性が、フラミンガム心臓研究コホートからの大集団サンプルデータを遡及的に解析した最近の遺伝子関連研究においてほのめかされた。この解析は、発現低下ＡｐｏＥ４対立遺伝子の保因者は癌で死亡する傾向が高いことを明らかにした。

２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、ＬＸＲβに対してより高い親和性を有する強力な低分子ＬＸＲアゴニストである。ＬＸＲβは、メラノーマ及び他の様々な癌細胞株の腫瘍細胞中で発現する主なアイソフォームである。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、ＬＸＲαよりもＬＸＲβに対して、およそ２．９倍高い特異性を示し、細胞ベースバイオセンサアッセイにより測定して、ＬＸＲβに対する１１８ｎＭ対ＬＸＲαに対する３３６ｎＭの半有効濃度（ＥＣ５０）値を有する。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸によるＡｐｏＥの転写は、細胞外マトリクスを通過する癌細胞の浸潤及び内皮細胞のリクルートメントを抑制し、さらに免疫抑制性ＭＤＳＣの生存を低下させる。ＬＸＲアゴニズムはさらに、腎臓癌の同系モデル及びヒト異種移植片モデルにおいて抗腫瘍効果を示した。全体として、これらの細胞現象の全ては、動物モデルにおいて腫瘍増殖及び転移拡散の抑制をもたらす。

いくかの腫瘍型の増殖阻害における２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の効果が動物モデルで証明された。非肥満性糖尿病－重度複合免疫不全マウスでのメラノーマ異種移植研究において、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸処置は、２５ｍｇ／ｋｇで、異種移植片の増殖を著しく阻害した。同じく、マウスメラノーマの同系動物モデルでは、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸による５０ｍｇ／ｋｇの用量での処置を抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）療法と組み合わせると、そうでない場合はＰＤ１阻害に対して耐性である担腫瘍動物に対して、腫瘍増殖の著しい抑制をもたらした。さらに、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の近い構造類似体である３－［３－［Ｎ－（２－クロロ－３－トリフルオロメチルベンジル）－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］プロピルオキシ］フェニル酢酸塩酸塩（ＧＷ３９６５）によるＬＸＲアゴニズムの相加的な腫瘍抑制効果が、１００ｍｇ／ｋｇで、メラノーマの同系動物モデルにおいて、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＬＴＡ－４）との組合せで観察された。相加的な抗腫瘍効果はさらに、ＧＷ３９６５とダカルバジンとの組合せで、同系メラノーマ動物モデル及びＢＲＡＦ野生型ヒトメラノーマ異種移植片モデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇで示された。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の抗腫瘍活性はさらに、神経膠芽腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）及び肺癌の動物モデルで証明された。まとめると、これらのデータは、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の幅広い抗腫瘍活性を証明し、且つ様々な進行癌の処置を対象とした臨床開発へと本薬物を進めることを支持する。したがって、癌の処置に際する有害事象を最小限に抑えながら効果をもたらす投与計画の開発が必要である。

本発明は、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を少なくとも１日１回４～６日間投与した後に、１～３日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を投与しないことにより癌を処置する方法を特徴とする。発明者らは、この投与スケジュールが、驚くべきことに、毎日の投与と同様の効果、しかしながら有害事象、例えば好中球減少症のリスクの低下をもたらすことを発見した。

したがって、一態様において、本発明は、対象においてＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ８、ＳＲＥＢＰ１、ＡｐｏＥ及び／又はコレステリルエステル転移タンパク質のｍＲＮＡのレベルを上昇させる（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％若しくはそれを超える上昇；又は１．２倍、１．４倍、１．５倍、１．８倍、２．０倍、３．０倍、３．５倍、４．５倍、５．０倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、１０００倍若しくはそれを超える上昇をもたらす）方法を特徴とする。この方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間（例えば、４日、５日又は６日）投与した後に、１～３日（例えば、１日、２日又は３日）、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ８、ＳＲＥＢＰ１、ＡｐｏＥ及び／又はコレステリルエステル転移タンパク質のｍＲＮＡのレベルを、腫瘍微小環境中で決定する（例えば、生検からの腫瘍試料のような腫瘍試料中でのレベルの決定による）。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ８、ＳＲＥＢＰ１、ＡｐｏＥ及び／又はコレステリルエステル転移タンパク質のｍＲＮＡのレベルを、全身的に決定する（例えば、血漿又は血液試料中でのレベルの決定による）。

一態様において、対象において骨髄由来抑制細胞（例えば、単球及び／又は顆粒球骨髄由来抑制細胞）のレベルを低下させる（例えば参照値と比較した場合、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％又はそれを超える低下；約１０％超、約１５％超、約２０％超、約５０％超、約７５％超、約１００％超又は約２００％超の低下をもたらす）方法を特徴とする。この方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間（例えば、４日、５日又は６日）投与した後に、１～３日（例えば、１日、２日又は３日）、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、骨髄由来抑制細胞のレベルを、腫瘍微小環境中で決定する（例えば、生検からの腫瘍試料のような腫瘍試料中でのレベルの決定による）。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、骨髄由来抑制細胞のレベルを、全身的に決定する（例えば、血漿又は血液試料中でのレベルの決定による）。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、該骨髄由来抑制細胞は、単球性骨髄由来抑制細胞（例えば循環単球性骨髄由来抑制細胞）である。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、該骨髄由来抑制細胞は、顆粒球性骨髄由来抑制細胞である。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、該骨髄由来抑制細胞は、その表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（－）、ＨＬＡ－ＤＲ（ｌｏｗ／－）及び／又はＣＤ１４（＋）を発現する。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、該骨髄由来抑制細胞は、その表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（－）、ＨＬＡ－ＤＲ（ｌｏｗ／－）及びＣＤ１４（＋）を発現する。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、該骨髄由来抑制細胞は、その表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（－）、ＨＬＡ－ＤＲ（ｌｏｗ／－）及び／又はＣＤ１５（＋）を発現する。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、該骨髄由来抑制細胞は、その表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（－）、ＨＬＡ－ＤＲ（ｌｏｗ／－）及びＣＤ１５（＋）を発現する。いくつかの実施形態において、該骨髄由来抑制細胞は、ＣＤ３３（＋）、ＨＬＡ－ＤＲ（ｌｏｗ／－）及びＣＤ１５（＋）を発現する。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、該骨髄由来抑制細胞は、当技術分野で公知の任意のもの、例えば、Ｔａｌｍａｄｇｅｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２０１３１３（１０）：７３９－７５２に記載されるものである。

一態様において、本発明は、対象において活性化Ｔ細胞のレベルを上昇させる（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％若しくはそれを超える上昇；又は１．２倍、１．４倍、１．５倍、１．８倍、２．０倍、３．０倍、３．５倍、４．５倍、５．０倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、１０００倍若しくはそれを超える上昇をもたらす）方法を特徴とする。この方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間（例えば、４日、５日又は６日）投与した後に、１～３日（例えば、１日、２日又は３日）、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

いくつかの実施形態において、活性化Ｔ細胞は、ＰＤ１＋、ＧＩＴＲ＋又はＬａｇ３＋ＣＤ８のＴ細胞である。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、活性化Ｔ細胞のレベルを、腫瘍微小環境中で決定する（例えば、生検からの腫瘍試料のような腫瘍試料中でのレベルの決定による）。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、活性化Ｔ細胞のレベルを、全身的に決定する（例えば、血漿又は血液試料中でのレベルの決定による）。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＭＤＳＣ及び／又は活性化Ｔ細胞のレベルは、Ｉｃｌｏｚａｎｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１３，６２（５）：９０９－９１８に記載のように決定され得る。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＭＤＳＣ及び／又は活性化Ｔ細胞のレベルは、Ｋｉｔａｎｏｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１４，２（８）；８１２－８２１に記載のように決定され得る。

一態様において、本発明は、対象においてＡｐｏＥレベルを上昇させる（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％若しくはそれを超える上昇；又は１．２倍、１．４倍、１．５倍、１．８倍、２．０倍、３．０倍、３．５倍、４．５倍、５．０倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、１０００倍若しくはそれを超える上昇をもたらす）方法を特徴とする。この方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間（例えば、４日、５日又は６日）投与した後に、１～３日（例えば、１日、２日又は３日）、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

ある一定の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、ＡｐｏＥの発現レベルをインビトロで少なくとも２．５倍上昇させる。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥのレベルを、腫瘍微小環境中で決定する（例えば、生検からの腫瘍試料のような腫瘍試料中でのレベルの決定による）。本発明の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥのレベルを、全身的に決定する（例えば、血漿又は血液試料中でのレベルの決定による）。

一態様において、本発明は、処置を必要とする対象においてＡｐｏＥ関連癌を処置する方法を特徴とする。この方法は、該対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間（例えば、４日、５日又は６日）投与した後に、１～３日（例えば、１日、２日又は３日）、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４日間投与した後に１日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４日間投与した後に２日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４日間投与した後に３日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回５日間投与した後に１日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回５日間投与した後に２日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回５日間投与した後に３日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回６日間投与した後に１日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回６日間投与した後に２日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回６日間投与した後に３日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を１日２回投与することを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間投与した後に２日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

一態様において、本発明は、処置を必要とする対象においてＡｐｏＥ関連癌を処置する方法を特徴とする。この方法は、対象に約８０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、ただし、処置の各７日周期あたり、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間続けて投与した後に２日続けて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しない。

一態様において、本発明は、処置を必要とする対象においてＡｐｏＥ関連癌を処置する方法を特徴とする。この方法は、対象に約９０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、ただし、処置の各７日周期あたり、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間続けて投与した後に２日続けて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しない。

一態様において、本発明は、処置を必要とする対象においてＡｐｏＥ関連癌を処置する方法を特徴とする。この方法は、対象に約１００ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、ただし、処置の各７日周期あたり、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間続けて投与した後に２日続けて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しない。

一態様において、本発明は、処置を必要とする対象においてＡｐｏＥ関連癌を処置する方法を特徴とする。この方法は、対象に約１１０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、ただし、処置の各７日周期あたり、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間続けて投与した後に２日続けて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しない。

一態様において、本発明は、処置を必要とする対象においてＡｐｏＥ関連癌を処置する方法を特徴とする。この方法は、対象に約１２０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、ただし、処置の各７日周期あたり、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間続けて投与した後に２日続けて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しない。

一態様において、本発明は、処置を必要とする対象においてＡｐｏＥ関連癌を処置する方法を特徴とする。この方法は、対象に約１６０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、ただし、処置の各７日周期あたり、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間続けて投与した後に２日続けて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しない。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は、乳癌、結腸癌、腎細胞癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、肉腫、膀胱癌、神経内分泌癌、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌又はメラノーマである。
前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は、乳癌、例えばトリプルネガティブ乳癌、結腸癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌（例えば非扁平上皮非小細胞肺癌）、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、肉腫、神経膠芽腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、白血病（例えば急性骨髄性白血病）又はメラノーマである。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌はメラノーマである。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は乳癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は腎細胞癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は膵臓癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は、非小細胞肺癌（例えば非扁平上皮非小細胞肺癌）である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は結腸癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は卵巣癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は神経膠芽腫である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は乳癌である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は白血病（例えば急性骨髄性白血病）である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は神経内分泌癌（例えば高悪性度神経内分泌癌）である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は、頭頸部の扁平上皮癌である。

特定の実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は、ベムラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロン療法、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ－１阻害剤及び／又はＣＡＲ－Ｔ療法に耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかったメラノーマ（例えば転移性メラノーマ）である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は、テモゾリミド、放射線療法、アバスチン、イリノテカン、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＣＡＲ－Ｔ療法及び／又はｍＴＯＲ阻害剤に耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかった神経膠芽腫である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は、ＥＧＦＲ阻害剤、白金剤（例えばカルボプラチン）、アバスチン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、タキサン（例えばパクリタキセル及び／又はドセルタキセル（ｄｏｃｅｌｔａｘｅｌ））、ジェムザール、アリムタ、放射線療法、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤及び／又はＣＡＲ－Ｔ療法に耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかった非小細胞肺癌、例えば転移性非小細胞肺癌（例えばＥＧＦＲ野生型非小細胞肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は非扁平上皮非小細胞肺癌）などである。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキセル、カルボプラチン、パクリタキセル、アブラキサン、アドリアマイシン、ゲムシタビン、アバスチン、ハラヴェン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＣＡＲ－Ｔ療法、ＡＲＮ８１０及び／又はｍＴＯＲ阻害剤に耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかった乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）である。いくつかの実施形態において、ＡｐｏＥ関連癌は、ＰＡＲＰ阻害剤、アバスチン、白金剤、例えばカルボプラチンなど、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ジェムザール、ＶＥＧＲ２阻害剤、葉酸受容体アンタゴニスト、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＣＡＲ－Ｔ療法、デムシズマブ及び／又はフォスブレタブリンに耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかった卵巣癌（例えば転移性卵巣癌）である。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩の有効量は、投与あたり約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ（例えば約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ～１００ｍｇ、約９０ｍｇ～１１０ｍｇ、約１００ｍｇ～１２０ｍｇ、約９０～１２０ｍｇ又は約１１０～１６０ｍｇ）である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、８０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間投与した後に２日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、対象は、以前に抗癌療法（例えば外科的処置、放射線、化学療法及び／又は免疫療法）を受けた。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法はさらに、対象に対してさらなる抗癌療法（例えば外科的処置、放射線、化学療法及び／又は免疫療法）を施すことを含む。

特定の実施形態において、抗増殖剤は、化学療法又は細胞毒性剤、分化誘導剤（例えばレチノイン酸、ビタミンＤ、サイトカイン）、ホルモン剤、免疫剤又は抗血管形成剤である。化学療法及び細胞毒性剤としては、アルキル化剤、細胞毒性抗生物質、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、エトポシドなど（例えばパクリタキセル、タキソール、ドセタキセル、タキソテール、シスプラチン）が挙げられるが限定されない。抗増殖活性を有するさらなる化合物の一覧は、Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｂ．ＣｈａｂｎｅｒａｎｄＢ．Ｋｎｏｌｌｍａｎ（ｅｄｓ）．ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ'ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＴｗｅｌｆｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２０１１，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌＣｏｍｐａｎｉｅｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹで見ることができる。

ある一定の実施形態において、抗増殖剤は、ＰＤ１阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ベムラフェニブ、ダカルバジン、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＭＥＤＩ－４７３６、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＡＲ－Ｔ療法、アビラテロン、エンザルタミン、ＡＲＮ－５０９、５－ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ハーセプチン、ゼローダ、ＰＤ１抗体（例えばペムブロリズマブ又はニボルマブ）、ＰＤＬ－１抗体、ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）、ラムシルマブ、リンドペピムト、グレムバツムマブ、ベドチン、ＡＮＧ１００５及び／又はＡＮＧ４０４３である。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、さらなる抗癌療法は免疫療法である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、免疫療法は、存在する場合、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤又は養子Ｔ細胞移植療法である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤ－１抗体など、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えばＰＤ－Ｌ１抗体など、ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えばＣＴＬＡ－４抗体など、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、Ａ１アデノシン阻害剤、Ａ２Ａアデノシン阻害剤、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤、Ａ３Ａアデノシン阻害剤、アルギナーゼ阻害剤又はＨＤＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ－１阻害剤（例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９及びＭＰＤＬ３２８ＯＡ）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えばアテゾリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ１又はＰＤＬ－１の阻害剤（例えばトリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、ＣＳ１００１、チスレリズマブ、ＨＬＸ－１０、ＴＱＢ２４５０、ＳＨＲ－１３１６、ＡＫ１０５、ＧＬＳ－０１０、ＡＫ１０３、ＫＮ０３５、ＧＢ２２６、ＫＬ－Ａ１６７又はＫＮ０４６）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦ－ベータトラップ（例えばビントラフスプアルファ（Ｍ７８２４）又は国際公開第２０１８／２０５９８５号に記載される融合タンパク質）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えばイピリムマブ）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤（例えばペキシダルチニブ及びＡＺＤ６４９５）である。いくつかの実施形態において、免疫療法はＩＤＯ阻害剤（例えばノルハルマン、ロスマリン酸及びアルファ－メチル－トリプトファン）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、Ａ１アデノシン阻害剤（例えば、８－シクロペンチル－１，３－ジメチルキサンチン、８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン、８－フェニル－１，３－ジプロピルキサンチン、バミフィリン、ＢＧ－９７１９、ＢＧ－９９２８、ＦＫ－４５３、ＦＫ－８３８、ロロフィリン又はＮ－０８６１）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、Ａ２Ａアデノシン阻害剤（例えばＡＴＬ－４４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ－３、プレラデナント、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２、３４８、ＳＣＨ－４４２、４１６、ＳＴ－１５３５、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ビアデナント（ｖｉａｄｅｎａｎｔ）又はＺＭ－２４１、３８５）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤（例えば、ＡＴＬ－８０１、ＣＶＴ－６８８３、ＭＲＳ－１７０６、ＭＲＳ－１７５４、ＯＳＩＰ－３３９、３９１、ＰＳＢ－６０３、ＰＳＢ－０７８８又はＰＳＢ－１１１５）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、Ａ３Ａアデノシン阻害剤（例えばＫＦ－２６７７７、ＭＲＳ－５４５、ＭＲＳ－１１９１、ＭＲＳ－１２２０、ＭＲＳ－１３３４、ＭＲＳ－１５２３、ＭＲＳ－３７７７、ＭＲＥ－３００５－Ｆ２０、ＭＲＥ－３００８－Ｆ２０、ＰＳＢ－１１、ＯＴ－７９９９、ＶＵＦ－５５７４及びＳＳＲ１６１４２１）である。いくつかの実施形態において、免疫療法はアルギナーゼ阻害剤（例えばアルギナーゼ抗体、（２ｓ）－（＋）－アミノ－５－ヨードアセトアミドペンタン酸、ＮＧ－ヒドロキシ－Ｌ－アルギニン、（２Ｓ）－（＋）－アミノ－６－ヨードアセトアミドヘキサン酸又は（Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－２－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）ヘキサン酸である。いくつかの実施形態において、免疫療法はＨＤＡＣ阻害剤（例えばバルプロ酸、ＳＡＨＡ又はロミデプシン）である。

いくつかの実施形態において、癌は腎細胞癌であり、抗増殖剤は、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ－１阻害剤又はｍＴＯＲ阻害剤である。他の実施形態において、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であり、抗増殖剤はＣＡＲ－Ｔ療法である。ある一定の実施形態において、癌は前立腺癌であり、抗増殖剤は、アビラテロン、エンザルタミド又はＡＲＮ－５０９である。いくつかの実施形態において、癌は肝細胞癌、胃癌又は食道癌であり、抗増殖剤は、５－ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ハーセプチン又はゼローダである。いくつかの実施形態において、癌は肉腫であり、抗増殖剤はゲムシタビンである。他の実施形態において、癌は膵臓癌であり、抗増殖剤は、イリノテカン、シスプラチン、アブラキサン、タキサン（例えばパクリタキセル又はドセタキセル）又はカペシタビンである。

本方法は、アルキル化剤、白金剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、有糸***阻害薬、アロマターゼ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＤＮＡアンタゴニスト、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ポンプ阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、ＴＮＦアルファアゴニスト／アンタゴニスト、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、レチノイン酸受容体アゴニスト、免疫調整因子、ホルモン及び抗ホルモン剤、光力学剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、コルチコステロイド、ＨＳＰ９０阻害剤、プロテオソーム阻害剤（例えばＮＰＩ－００５２）、ＣＤ４０阻害剤、抗ＣＳＩ抗体、ＦＧＦＲ３阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、ＮＦ－ｋＢ阻害剤、アンスラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ、キネシン阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、ＣＯＸ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、カルシニューリンアンタゴニスト、ＩＭｉＤ又は増殖性疾患を処置するために使用される他の薬剤からなる群から選択される抗増殖剤を投与することをさらに含み得る。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、さらなる抗癌療法は化学療法を含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、化学療法はドセタキセルを含む。いくつかの実施形態において、方法は、７日に１回、対象に有効量のドセタキセルを投与することを含む。いくつかの実施形態において、ドセタキセルの有効量は、少なくとも２８ｍｇ／ｍ^２である。いくつかの実施形態において、ドセタキセルの有効量は、約２８ｍｇ／ｍ^２～約３５ｍｇ／ｍ^２である。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、さらなる抗癌療法は化学療法及び免疫療法を含む。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、抗癌療法は、カルボプラチン又はシスプラチン、ペメトレキセド及びペムブロリズマブを含む。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、２１日に１回、対象に有効量のぺムブロリズマブを投与することを含む。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ぺムブロリズマブの有効量は、約２００ｍｇである。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、２１日に１回、対象に有効量のカルボプラチン又はシスプラチンを投与することを含む。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、カルボプラチン又はシスプラチンの有効量は、式：総用量（ｍｇ）＝（曲線下標的面積）×（対象の糸球体濾過率＋２５）を使用して計算し、ただし、曲線下標的面積は４ｍｇ／ｍＬ・分～６ｍｇ／ｍｌ・分であり、対象の糸球体濾過率はＣｒ－ＥＤＴＡクリアランスによって測定した。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、カルボプラチン又はシスプラチンの有効量は、約３００ｍｇ／ｍ^２～約３６０ｍｇ／ｍ^２である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、２１日に１回、対象に有効量のペメトレキセドを投与することを含む。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ペメトレキセドの有効量は、５００ｍｇ／ｍ^２である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法はさらに、対象に有効量の葉酸、ビタミンＢ１２及び／又はコルチコステロイドを投与することを含む。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、ペメトレキセドの投与前に１日２回３日間、対象に有効量のコルチコステロイドを投与することを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法はさらに、対象に有効量のスタチン（例えばロスバスタチン又はアトルバスタチン）を投与することを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法はさらに、対象に有効量の制吐剤（例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、メトクロプラミド、ハロペリドール、デキサメタゾン、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラゼパム、ドロナビノール、プロクロルペラジン又はクロルプロマジン）、下痢止剤（例えばオピアートアゴニスト又はオクトレオチド）、食欲刺激薬（例えば酢酸メゲストロール、メトクロプラミド、ドロナビノール、プレドニゾン又はデキサメタゾン）、全身性興奮薬、ビスホスホナート（例えばエチドロナート、クロドロナート、チルドロナート、パミドロナート、ネリドロナート、オプラドロナート（ｏｐｌａｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロナート、イバンドロナート、リセドロナート又はゾレドロナート）、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（例えばブセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ゴセレリン又はナファレリン）及び／又は増殖因子（例えばフィルグラスチム）を投与することを含む。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は抗癌療法（例えば白金含有化学療法、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、抗有糸***剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤及び／又はアルキル化剤）に対して耐性がある。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は、抗癌療法（例えば白金含有化学療法、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤及び／又はアルキル化剤）による処置の際に、又は処置後に進行した。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は、抗癌療法（例えばＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤及び／又はアルキル化剤）に対して耐性であると判断されたか、又は耐性であると予想される。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は、免疫組織化学アッセイ（例えば、腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１陽性細胞の割合（ｔｕｍｏｒｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｓｃｏｒｅ）による免疫組織化学アッセイ）で試験した場合、１％未満のＰＤＬ－１発現レベルを有する。いくつかの実施形態において、癌は、免疫組織化学アッセイ（例えば、腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１陽性細胞の割合による免疫組織化学アッセイ）で試験した場合、約１％のＰＤＬ－１発現レベルを有する。いくつかの実施形態において、癌は、免疫組織化学アッセイ（例えば、腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１陽性細胞の割合による免疫組織化学アッセイ）で試験した場合、約１％～約４９％（例えば約１％～約２０％、約５％～約３０％、約１５％～約４０％、約２５％～約４９％）のＰＤＬ－１発現レベルを有する。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は、転移性及び／又は局所進行性である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は切除不能である。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、有害事象（例えば高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、好中球減少症又は免疫関連有害事象、例えば間質性肺炎、大腸炎、甲状腺機能低下症、肝機能障害、発疹、白斑、下垂体炎、１型糖尿病、腎機能障害、重症筋無力症、ニューロパチー、筋炎及びブドウ膜炎など）のリスクは、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けた投与と比較して低下する。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、好中球減少症のリスクは、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けた投与と比較して低下する。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、高トリグリセリド血症及び／又は高コレステロール血症のリスクは、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けた投与と比較して低下する。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、免疫関連有害事象（例えば間質性肺炎、大腸炎、甲状腺機能低下症、肝機能障害、発疹、白斑、下垂体炎、１型糖尿病、腎機能障害、重症筋無力症、ニューロパチー、筋炎及び／又はブドウ膜炎など）のリスクは、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けた投与と比較して低下する。いくつかの実施形態において、有害事象のリスクは、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けて投与した対象の集団と、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回４日～６日間続けて投与した後に１～３日投与しない対象の集団との比較により決定され得る。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、対象からの試料中での好中球のレベルは、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けて投与した複数の対象中での好中球のレベルの平均値と比較して上昇する。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、対象からの試料中でのトリグリセリド及び／又はコレステロールのレベルは、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けて投与した複数の対象中でのトリグリセリド及び／又はコレステロールのレベルの平均値と比較して低下する。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を経口投与する。

前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、方法は、少なくとも２１日（例えば少なくとも２８日、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも１年）の処置を含む。

定義
本明細書中で使用される場合、「約」という用語は、「約」という用語に続く値の±１０％の範囲にある値を表す。

本明細書中で使用される場合、「投与」という用語は、対象又は系に対する組成物（例えば、化合物又は本明細書中で記載のような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えばヒトへの）投与は、何らかの適切な経路であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、気管支（気管支滴下注入によるものを含む）、頬側、腸内、皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、クモ膜下腔内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内滴下注入によるものを含む）、経皮、膣及び硝子体であり得る。

「生体試料」又は「試料」は、対象からの流体又は固形試料を意味する。生体試料は、細胞；細胞の、核酸、タンパク質若しくは膜抽出物；又は血液若しくは（例えば血漿、血清、唾液、尿、胆汁）を含む体液を含み得る。固形生体試料としては、糞便、直腸、中枢神経系、骨、***組織、腎臓組織、子宮頸部、子宮内膜、頭頸部、胆嚢、耳下腺組織、前立腺、脳、脳下垂体、腎臓組織、筋肉、食道、胃、小腸、結腸、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺組織、心臓組織、肺組織、膀胱、脂肪組織、リンパ節組織、子宮、卵巣組織、副腎組織、精巣組織、扁桃腺及び胸腺から採取される試料が挙げられる。液体の生体試料としては、血液、血清、血漿、膵液、ＣＳＦ、***、前立腺液、精漿、尿、唾液、痰、粘液、骨髄、リンパ及び涙から採取される試料が挙げられる。試料は、例えば静脈穿刺及び外科的生検を含め、標準的な方法により得られ得る。ある一定の実施形態において、生体試料は血液、血漿又は血清試料である。いくつかの実施形態において、生体試料は生検からの腫瘍試料である。

「癌」という用語は、腫瘍、新生物、細胞腫、肉腫、白血病及びリンパ腫など、悪性新生物細胞の増殖により引き起こされる何らかの癌を指す。

本願で使用される場合、「細胞遊走」は、癌細胞の遠隔臓器における脈管構造を出るための、周囲組織への癌細胞による浸潤及び血管壁の横断を含む。

「細胞遊走癌」は、癌細胞の遠隔臓器において脈管構造を出るための、周囲組織への癌細胞による浸潤及び血管壁の横断により遊走する癌を意味する。

「細胞型のレベルを決定する」とは、直接的又は間接的の何れかでの、当技術分野で公知の方法による細胞型の検出を意味する。「直接的に決定する」とは、物理学的実体又は値を得るために、ある過程を実施すること（例えば試料に対してアッセイ又は試験を実施すること、又は本明細書中で用語が定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定する」とは、別の団体又はソース（例えば物理学的実体又は値を直接獲得した第三者の研究室）から物理学的実体又は値を受け取ることを指す。細胞レベルを測定するための方法としては、一般に、フローサイトメトリー及び免疫組織化学が挙げられるが限定されない。代表的な方法は本明細書中で提供される。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＭＤＳＣ及び／又は活性化Ｔ細胞のレベルは、Ｉｃｌｏｚａｎｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１３，６２（５）：９０９－９１８に記載のように決定され得る。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＭＤＳＣ及び／又は活性化Ｔ細胞のレベルは、Ｋｉｔａｎｏｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１４，２（８）；８１２－８２１に記載のように決定され得る。

「タンパク質又はｍＲＮＡのレベルを決定する」とは、直接的又は間接的の何れかでの、当技術分野で公知の方法によるタンパク質又はｍＲＮＡの検出を意味する。「直接的に決定する」とは、物理学的実体又は値を得るために、ある過程を実施すること（例えば試料に対してアッセイ若しくは試験を実施すること、又は本明細書中で用語が定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定する」とは、別の団体又はソース（例えば物理学的実体又は値を直接獲得した第三者の研究室）から物理学的実体又は値を受け取ることを指す。タンパク質レベルを測定するための方法としては、一般に、ウエスタンブロッティング、免疫ブロッティング、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、燐光、免疫組織化学解析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）及びフローサイトメトリー、並びに酵素活性又は他のタンパク質パートナーとの相互作用を含むが限定されない、タンパク質の特性に基づくアッセイが挙げられるが限定されない。ｍＲＮＡ及びグリカンのレベルを測定するための方法は、当技術分野で公知である。

「薬物耐性であると判断される」癌は、本明細書中で使用される場合、化学療法剤への無応答性又は応答性低下に基づき、薬物耐性である癌、又は予後アッセイ（例えば遺伝子発現アッセイ）に基づいて薬物耐性であることが予想される癌を指す。

「薬物耐性」癌は、１つ以上の化学療法剤（例えば本明細書中に記載の何らかの薬剤）に対して応答しないか又は応答低下を呈する癌を意味する。

「有効量」という用語は、疾患、障害及び／又は状態を処置するために、治療剤投与計画に従い、その疾患、障害及び／又は状態に罹患しているか、又は罹患し易い集団に投与する場合、十分である量を意味する。いくつかの実施形態において、治療的有効量は、疾患、障害及び／又は状態の１つ以上の症状の、発生率及び／又は重症度を低下させる及び／又はその発症を遅延させるものである。当業者は、「有効量」という用語が特定の個人において実際に成功する処置が達成されることを要求しないことを理解する。むしろ、有効量は、このような処置を必要とする対象への投与時に対象のかなりの数において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。特定の対象が実際に「有効量」に対して「不応性」であり得ることが具体的に理解される。一例に過ぎないが、不応性の対象は、臨床的有効性を得られないような、低いバイオアベイラビリティを有し得る。いくつかの実施形態において、有効量に対する言及は、１つ以上の特異的組織（例えば疾患、障害又は状態により影響される組織）又は体液（例えば血液、唾液、血清、汗、涙、尿）中で測定した場合の量に対する言及であり得る。当業者は、いくつかの実施形態において、有効量が単回投与で処方及び／又は投与され得ることを理解する。いくつかの実施形態において、有効量は、複数回投与で、例えば投与計画の一部として、処方及び／又は投与され得る。

本明細書中で使用される場合、「以前の治療に応答しなかった」又は「以前の治療が無効である」という用語は、その治療法での処置にもかかわらず進行した癌を指す。

「レベル」とは、参照値と比較した場合の、細胞型のレベルを意味する。参照値は、本明細書中で定義されるような何らかの有用な参照値であり得る。細胞型の「レベル低下」又は「レベル上昇」は、参照値と比較した場合の、細胞レベルの低下又は上昇を意味する（例えば参照値と比較した場合、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％又はそれを超える低下又は上昇；約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％又は約２００％を超える低下又は上昇；約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満又はそれ未満の低下又は上昇；又は約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍又はそれを超える上昇）。細胞型のレベルは、試料中の細胞全体に対して質量／ｖｏｌ（例えばｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）又は％単位で表され得る。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、参照値は、癌がない対象などの健康な対象からの試料である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、参照物は、障害の処置において有益であることが示されるレベル（例えば単球及び／又は顆粒球ＭＤＳＣなどのＭＤＳＣ又は活性化Ｔ細胞のレベル）を有する人工的試料である。

本明細書中で使用される場合、「転移性小結節」は、元の腫瘍部位以外の部位での身体中での腫瘍細胞の凝集を指す。

本明細書中で使用される場合、「転移性腫瘍」は、腫瘍を形成する癌細胞が、リンパ系を介して、又は血行性の拡大を介して、対象内のある位置から別の位置へ転移又は拡大する、例えば対象内で二次腫瘍を生じさせる、可能性が高いか又はそれが始まっている腫瘍又は癌を指す。このような転移性挙動は、悪性腫瘍を示し得る。いくつかの場合において、転移性挙動は、腫瘍細胞の細胞遊走及び／又は浸潤挙動の向上と関連し得る。

転移性として定められ得る癌の例としては、非小細胞肺癌（例えば非扁平上皮非小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、胆管癌、膀胱癌、神経膠芽腫及び髄芽腫を含む脳癌、子宮頸癌、絨毛癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、血液新生物、多発性骨髄腫、白血病、上皮内新生物、肝臓癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、メラノーマを含む皮膚癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、精巣腫瘍、間質腫瘍、胚細胞癌、甲状腺癌及び腎臓癌が挙げられるが限定されない。

本明細書中で使用される場合、「遊走性の癌」は、腫瘍を形成する癌細胞が遊走し、続いて元の腫瘍の部位以外の部位で悪性移植物として成長する癌を指す。癌細胞は、腹腔、胸膜、心膜又はくも膜下腔の表面での播種を介して体腔内へ拡大し；リンパ細胞の浸潤を通じたリンパ系の浸潤及び、局所及び遠隔リンパ節へ、次いで身体の他の部分への輸送を介して；血液細胞の浸潤を通じた血行性拡大を介して；又は周囲組織の浸潤を介して遊走する。遊走する癌としては、転移性腫瘍及び細胞遊走癌、例えば卵巣癌、中皮腫及び原発肺癌が挙げられ、それらのそれぞれは細胞遊走を特徴とする。

「非転移性細胞遊走癌」は、本明細書中で使用される場合、リンパ系を介して又は血行性拡大を介して遊走しない癌を指す。

本明細書中で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に処方される活性化合物を指す。いくつかの実施形態において、活性化合物は、関連がある集団に投与した場合、所定の治療効果を達成する統計学的に有意な可能性を示す治療計画での投与に適切な単位投与量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、次のものに適しているものを含め、固体又は液体形態での投与のために特に処方され得る：経口投与、例えば水薬（水性若しくは非水性溶液又は懸濁液）、例えば頬側、舌下及び全身性吸収に対して標的化される錠剤、ボーラス、粉末、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；例えば滅菌溶液若しくは懸濁液又は持続放出処方物としての、非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射によるもの；例えばクリーム、軟膏又は制御放出パッチとしての局所適用、又は皮膚、肺若しくは口腔に対して適用される噴霧；例えばペッサリー、クリーム又はフォームとして膣内又は直腸内；舌下；眼；経皮；又は鼻腔、肺及び他の粘膜表面。

「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書中で使用される場合、対象において無毒性及び非炎症性である特性を有する何らかの不活性成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解可能なビヒクル）を指す。典型的な賦形剤としては、例えば：抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、色素（色）、皮膚軟化薬、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成又はコーティング剤、香料、芳香剤、流動促進剤（流動促進物）、滑沢剤、保存剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁又は分散剤、甘味剤又は水和の水が挙げられる。賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールが挙げられるが限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な薬剤及び物質に詳しい。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書中での使用の場合、健全な医学的判断の範囲内であり、不要な毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適切であり、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている、本明細書に記載の化合物の塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容可能な塩は、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ６６：１－１９，１９７７、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌａｎｄＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載される。塩は、本明細書中に記載の化合物の最終単離及び精製中にインサイチューで、又は個別に、適切な有機酸と遊離塩基基を反応させることによって調製され得る。

本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩として調製可能となるようにイオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機若しくは有機酸を含む酸付加塩であり得るか、又はこの塩は、本発明の化合物の酸性形態である場合、無機又は有機塩基から調製され得る。化合物は、薬学的に許容可能な酸若しくは塩基のさらなる生成物として調製される薬学的に許容可能な塩として、調製されるか、又は使用されることが多い。適切な薬学的に許容可能な酸及び塩基は、当技術分野で周知であり、例えば酸付加塩を形成させるための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸又は酒石酸、及び塩基性塩を形成させるための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミンなどである。適切な塩の調製のための方法は当技術分野で十分に確立されている。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに無毒性アンモニウム、四級アンモニウム及び、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが限定されないアミン陽イオンが挙げられる。

「所定レベル」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の特定の細胞型の予め指定される特定のレベル、例えばＭＤＳＣ、例えば単球及び／又は顆粒球ＭＤＳＣなど又は活性化Ｔ細胞など、を指す。いくつかの実施形態において、所定レベルは、絶対値又は範囲である。いくつかの実施形態において、所定レベルは相対値である。いくつかの実施形態において、所定レベルは、参照物、例えば参照腫瘍試料、における１つ以上の特定の細胞型のレベル又は医薬品の規格などの参照文書において指定されるレベルと同じ又は異なる（例えばより高いか又はより低い）。

いくつかの実施形態において、所定レベルは、試料中の１つ以上の細胞型の絶対レベル又は範囲である。いくつかの実施形態において、所定レベルは、試料中の細胞の合計レベルと比較した、試料中の１つ以上の細胞型のレベル又は範囲である。いくつかの実施形態において、所定レベルは、試料中の細胞の合計レベルと比較した、試料中の１つ以上の細胞型のレベル又は範囲である。いくつかの実施形態において、所定レベルはパーセントとして表される。

「無増悪生存率」は、本明細書中で使用される場合、処置されている疾患（例えば癌）の悪化が起こらない、投薬若しくは処置中及び投薬若しくは処置後の時間の長さを指す。

「増殖」は、本願で使用される場合、構成（細胞）要素ゆえの同様の形態（細胞）の複製又は増殖を含む。

「参照」とは、癌に関連するタンパク質又はｍＲＮＡのレベルを比較するために使用される任意の有用な参照を意味する。参照は、比較目的に使用される任意の試料、標準、標準曲線又はレベルであり得る。参照は、正常な参照試料又は参照標準若しくはレベルであり得る。「参照試料」は、例えば対照、例えば所定陰性対照値、例えば「正常対照」若しくは同じ対象から採取した以前の試料；正常健常者からの試料、例えば正常細胞若しくは正常組織；癌を有さない対象からの試料（例えば細胞若しくは組織）；癌に対して（例えばＬＸＲβアゴニストで）処置されている対象からの試料；又は精製タンパク質（例えば本明細書中に記載される何れか）の公知の正常濃度での試料であり得る。「参照標準若しくはレベル」とは、参照試料に由来する値又は数を意味する。「正常対照値」とは、非病態を示唆する所定値、例えば健常対照者において見込まれる値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸからＹの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、又は低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーに関して、正常対照値の範囲内にある測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーに関して「正常範囲内」と見なされる。正常な参照標準又はレベルは、癌を有さない正常者又は癌に対して処置されている対象に由来する値又は数であり得る。好ましい実施形態において、参照試料、標準又はレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期及び健康全般の少なくとも１つに基づいて対象試料（ｓａｍｐｌｅｓｕｂｊｅｃｔｓａｍｐｌｅ）と適合している。精製タンパク質、例えば本明細書中に記載される何れかのレベルの、正常参照範囲内にある標準曲線も、参照として使用できる。

本明細書中で使用される場合、「転移拡大を遅らせる」とは、新しい部位の形成を減少若しくは停止させるか；又は腫瘍負荷を減少、停止若しくは反転させることを指す。

本明細書中で使用される場合、「遊走癌の拡大を遅らせる」とは、新しい部位の形成を減少若しくは停止させるか；又は腫瘍負荷を減少、停止若しくは反転させることを指す。

「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒト又は非ヒト動物（例えば非ヒト霊長類、ウマ、ウシ又はイヌなどの哺乳動物）を指す。

「実質的に」という用語は、関心のある特徴又は特性の全体又はほぼ全体的な程度若しくは度合いを表す量的な状態を指す。生物学の技術分野における当業者は、生物学的及び化学的現象が、皆無ではないにせよ、完成に達する及び／又は完全性へ進行するか、又は絶対的な結果を達成若しくは回避するということが稀にしかないことを理解する。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的及び化学的現象において固有の完全性の潜在的欠如を捕捉するために本明細書中で使用される。

「治療計画」は、関連集団にわたる投与が所望の、又は有益な治療転帰と相関する投与計画を指す。

「処置」という用語（「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」も）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害及び／又は状態の１つ以上の症状、特性及び／又は原因を、部分的又は完全に、軽減する、寛解させる、リライブする（ｒｅｌｉｖｅ）、阻害する、その発症を遅らせる、その重症度を軽減する、及び／又はその発症を減少させる物質（例えば提供される組成物）の何らかの投与を指す。いくつかの実施形態において、このような処置は、関連する疾患、障害及び／又は状態の徴候を示さない対象、及び／又は疾患、障害及び／又は状態の初期の徴候しか示さない対象に投与され得る。或いは又はさらに、いくつかの実施形態において、処置は、関連疾患、障害及び／又は状態の１つ以上の確立された徴候を示す対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、処置は、関連する疾患、障害及び／又は状態に罹患していると診断されている対象のものであり得る。いくつかの実施形態において、処置は、関連する疾患、障害及び／又は状態の発症のリスク上昇と統計学的に相関させられる１つ以上の易罹患性因子を有することが知られる対象のものであり得る。

本明細書中で使用される場合、「腫瘍播種」は、腫瘍細胞クラスターの溢流及びそれらの続く、元の腫瘍の部位以外の部位での悪性移植物としての成長を指す。

「ＰＤ－１阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＰＤＣＤ１遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ－１阻害剤としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９及びＭＰＤＬ３２８ＯＡが挙げられる。

「ＰＤ－Ｌ１阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＣＤ２７４遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ－Ｌ１阻害剤としてはアテゾリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６が挙げられる。

「ＣＴＬＡ－４阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＣＴＬＡ４遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＣＴＬＡ－４阻害剤としてはイピリムマブが挙げられる。

「ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＣＳＦ１Ｒ遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＣＳＦ－１Ｒ阻害剤としてはペキシダルチニブ及びＡＺＤ６４９５が挙げられる。

「ＩＤＯ阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＩＤＯ１遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＩＤＯ阻害剤としては、ノルハルマン、ロスマリン酸及びアルファ－メチル－トリプトファンが挙げられる。

「Ａ１アデノシン阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ１遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＡ１アデノシン阻害剤としては、８－シクロペンチル－１，３－ジメチルキサンチン、８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン、８－フェニル－１，３－ジプロピルキサンチン、バミフィリン、ＢＧ－９７１９、ＢＧ－９９２８、ＦＫ－４５３、ＦＫ－８３８、ロロフィリン及びＮ－０８６１が挙げられる。

「Ａ２Ａアデノシン阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ２Ａ遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＡ２Ａアデノシン阻害剤としては、ＡＴＬ－４４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ－３、プレラデナント、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２、３４８、ＳＣＨ－４４２、４１６、ＳＴ－１５３５、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ビアデナント（ｖｉａｄｅｎａｎｔ）及びＺＭ－２４１、３８５が挙げられる。

「Ａ２Ｂアデノシン阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ２Ｂ遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＡ２Ｂアデノシン阻害剤としては、ＡＴＬ－８０１、ＣＶＴ－６８８３、ＭＲＳ－１７０６、ＭＲＳ－１７５４、ＯＳＩＰ－３３９、３９１、ＰＳＢ－６０３、ＰＳＢ－０７８８及びＰＳＢ－１１１５が挙げられる。

「Ａ３Ａアデノシン阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ３遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＡ３Ａアデノシン阻害剤としては、ＫＦ－２６７７７、ＭＲＳ－５４５、ＭＲＳ－１１９１、ＭＲＳ－１２２０、ＭＲＳ－１３３４、ＭＲＳ－１５２３、ＭＲＳ－３７７７、ＭＲＥ－３００５－Ｆ２０、ＭＲＥ－３００８－Ｆ２０、ＰＳＢ－１１、ＯＴ－７９９９、ＶＵＦ－５５７４及びＳＳＲ１６１４２１が挙げられる。

「アルギナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＲＧ１又はＡＲＧ２遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である化合物を指す。既知のアルギナーゼ阻害剤としては、（２ｓ）－（＋）－アミノ－５－ヨードアセトアミドペンタン酸、ＮＧ－ヒドロキシ－Ｌ－アルギニン、（２Ｓ）－（＋）－アミノ－６－ヨードアセトアミドヘキサン酸及び（Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－２－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）ヘキサン酸が挙げられる。

「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、酵素のヒストンデアセチラーゼクラスのメンバーであるタンパク質、例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６及びＳＩＲＴ７の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＨＤＡＣ阻害剤としては、バルプロ酸、ＳＡＨＡ及びロミデプシンが挙げられる。

別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示での使用のために本明細書中に記載され；当技術分野で既知の他の適切な方法及び材料も使用され得る。材料、方法及び例は、単なる例示であり、限定するものではない。本明細書中で述べられる、全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー及び他の参照物は、それらの全体において参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含め、本願が優先される。

本発明の１つ以上の実施形態の詳細を以下の記載で示す。本発明の他の特性、目的及び長所がその記載及び特許請求の範囲から明らかになろう。

２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸
２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、構造：

を有するＬＸＲβアゴニストである。

２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸が介在するＬＸＲシグナル経路の活性化は、腫瘍形成の重要な特徴を制御する能力により腫瘍抑制遺伝子として機能するＡｐｏＥの発現を誘導することが示された。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、ＬＸＲβアイソフォームに対してより高い特異性を有する。この特徴は、癌細胞浸潤の抑制（インビトロで約４５％）、内皮リクルートメントの阻害（インビトロで約５０％）、並びにＭＤＳＣの循環での減少（約４０％）及び腫瘍中での減少（＞６０％）を含む。インビトロ研究において、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、ＡｐｏＥ遺伝子発現を、対照細胞と比較して癌細胞中では３倍及びヒト末梢血単核球（ｈＰＢＭＣ）中では４０倍まで誘導した。ＡｐｏＥ誘導に関する２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸のＥＣ５０は、癌細胞中では３８５ｎＭでありｈＰＢＭＣ中では２７１ｎＭであった。

メラノーマ（異なる遺伝的背景を有する）、神経膠芽腫、ＴＮＢＣ、卵巣癌及び肺癌の同系マウス腫瘍モデル及びヒト異種移植片マウス腫瘍モデルにおいて、ＲＧＸ－１０４は、原発腫瘍増殖を４８～９５％阻害した。腫瘍増殖阻害の程度は、モデルによって異なる。ＴＮＢＣ転移のマウスモデルにおいて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、癌細胞の転移拡散を約９倍阻害した。さらに、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の抗腫瘍活性は、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせると、そうでない場合は抗ＰＤ１抗体に対して応答性でない同系マウスメラノーマモデルにおいて腫瘍増殖を＞８０％阻害した。さらに、同じ同系マウスメラノーマモデルにおいて、マウスが、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸と抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用療法を受けた場合、一方の療法単独と比べて、腫瘍増殖の阻害において優れていた。同じく、同系マウスメラノーマモデルにおいて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、ダカルバジンと組み合わせると、一方の処置単独と比較して優れた抗腫瘍効果（＞８０％）を示した。腫瘍増殖研究において、１０，０００～５０，０００ｎｇｈ／ｍＬに及ぶ曝露をもたらす最小有効量は、経口投与（ＰＯ）２５～４０ｍｇ／ｋｇ／日に及んだ。

安全性薬理評価では、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、インビトロｈＥＲＧアッセイにおいて、ヒト遅延整流カリウムチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）のチャネル・コンダクタンスの著しい上昇をもたらしたが阻害はもたらさなかった。イヌでの定性的心電図（ＥＣＧ）パラメータ（ＰＲ又は補正ＱＴ間隔又はＱＲＳ時間）に対する２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸関連の影響はなかったが、投与間隔後１日目に心拍数平均値の用量関連の低下が存在し、その低下は、１５０（１００まで徐々に減らす）ｍｇ／ｋｇ／日の用量に従ったメスにおいて著しく異なった。この変化は、回復期間中には観察されず、有害であるとは見なされなかった。さらに、ラットでの神経行動学的機能観察総合評価法（ＦＯＢ）又は呼吸評価の最中に何の有害作用も認められなかった。反復投与毒性試験において試験された最高用量での２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の好ましい安全性プロファイルからすると、心臓血管、呼吸又は中枢神経系（ＣＮＳ）への作用の可能性は低いと見なされる。

経口薬物動態試験では、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、ＣＤ－１マウスにおいて、頻繁に、算出された経口投与時絶対的バイオアベイラビリティ（％Ｆ）＞１００％により良好に吸収され、親化合物の腸肝リサイクル（ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｒｅｃｙｃｌｉｎｇ）の可能性を示唆した。最高血漿中濃度（Ｔｍａｘ）までの時間は、雄性及び雌性で類似し、２～８ｈに及んだ。見かけの経口半減期（ｔ^１／_２）は、マウスで６．５～８ｈに及んだ。著しい食効が存在し、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の血漿中濃度は、食事摂取状態のマウスに投与した場合＞２倍高かった。Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、組み合わせた平均％Ｆ（２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与後）は中程度（約３１％）であり、Ｔｍａｘは雄性及び雌性で類似し、４～８ｈに及んだ。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、雌性ラットでは雄性と比較して低い速度で除去され、試験した全用量レベルにおいて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸に対する雌性でのより高い全身曝露をもたらした。雌性ラットでの見かけの経口ｔ^１／_２平均値は、６．５ｈであった（雄性では算出不可能）。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の経口用量を与えた雄性ビーグル犬では、Ｔｍａｘが４～８ｈに及んだ。平均％Ｆは中程度（用量及び処方物に応じて１８～３０％）であり、見かけの経口ｔ^１／_２平均値は、５～６．７ｈに及んだ。カニクイザルでは、平均％Ｆは低程度から中程度までであった（用量及び処方物に応じて６～１９％）。経口用量後、サルは、４ｈの平均Ｔｍａｘを有した。平均経口ｔ^１／_２は、５．５～８ｈに及んだ。

２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、酸化、脱アルキル化、グルクロン酸化及びそれらの組合せを含む第Ｉ相代謝及び第ＩＩ相代謝にさらされる。インビトロにおいて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、主にシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォームＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるが、さらにはＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びおそらくＣＹＰ２Ｊ２の基質である。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、インビトロにおいて任意のヒトＣＹＰ４５０の強力な阻害剤ではないが、ＣＹＰ２Ｃ８の中程度の阻害剤（７．５μＭの５０％阻害濃度［ＩＣ５０］）及び２Ｂ６の弱い阻害剤（１５μＭのＩＣ５０）である。ＲＧＸ－１０４は、インビトロで１Ａ１、２Ａ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４を非常に弱く阻害したが、テストステロンを基質として使用してインビトロで、ＣＹＰ３Ａの時間依存性阻害（ＴＤＩ）を示した。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸によるＣＹＰ３Ａの誘導が、凍結乾燥した肝細胞（２ドナー）の初代培養において示され、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の、ＣＹＰ２Ｂ６を誘導する可能性は除外できない（３ドナーのうちの１ドナーでの１濃度が＞２倍に誘導された）。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、ＣＹＰ１Ａ２を誘導しなかった。流出トランスポーターにおいて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、インビトロで、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）を阻害しないが、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）輸送を阻害する（５μＭにおいて５５％）。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、インビトロでの、取込みトランスポーターである有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１の強力な阻害剤である（０．０９９μＭのＩＣ５０）。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸はさらに、ＯＡＴＰ１Ｂ３の中程度の阻害剤であるように見える（３．７μＭのＩＣ５０）。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸は、インビトロで、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３及びＯＡＴ２を、５０μＭでの５０％未満の阻害により弱く阻害したのみであった。

２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の動物毒性試験に基づく、臨床環境におけるＲＧＸ－１０４による潜在的リスクは、血清中のコレステロール及びＴＧの上昇、好中球減少症／白血球減少症、吐き気及び／又は嘔吐、肝酵素の上昇、白内障の発症又は悪化、心律動障害及び／又は心機能低下、ハーダー腺の腺癌及び／又は全身性浮腫を含む。

ニボルマブ
ニボルマブは、免疫チェックポイント阻害活性及び抗腫瘍活性を有する、負の免疫制御性ヒト細胞表面受容体であるプログラム死１（ＰＤ－１）に対する完全ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ４モノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通型タンパク質であるＰＤ－１に結合して、そのリガンドである、特定の癌細胞上で過剰発現するプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）及び主として抗原提示細胞上で発現するプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）によるその活性化を妨げる。その結果、Ｔ細胞の活性化及び腫瘍細胞又は病原体に対する細胞性免疫応答が起こる。活性化されたＰＤ－１は、Ｔ細胞活性化を負に制御し、宿主免疫からの腫瘍回避において重要な役割を果たす。ニボルマブの用量は、各２８日周期の１日目及び１５日目に静脈内注入として６０分にわたり投与して２４０ｍｇである。

２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸とニボルマブとの間では、毒性が重複する可能性がある。特に、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の単剤療法に対しては、グレード４の好中球減少症のＤＬＴが認められ、ニボルマブ処置により骨髄抑制が観察され得る。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の薬理効果は、ステロール生合成の調節を含む。したがって、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸で処置した対象において高脂血症が観察され、それは同じく、ニボルマブで処置した対象においても報告された。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸による前臨床毒性試験において肝機能異常が観察され、ニボルマブ処置により免疫介在性肝炎が観察された。

イピリムマブ
イピリムマブは、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に結合する組換えヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。ＣＴＬＡ－４は、Ｔ細胞活性の負調節因子である。ＣＴＬＡ－４に結合することにより、イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４とそのリガンドＣＤ８０／ＣＤ８６との相互作用を妨げる。ＣＴＬＡ－４の妨害は、腫瘍浸潤エフェクタＴ細胞の活性化及び増殖を含む、Ｔ細胞の活性化及び増殖を高めることが示された。ＣＴＬＡ－４シグナリングの阻害はさらに、制御性Ｔ細胞の機能を低下し得て、抗腫瘍免疫応答を含むＴ細胞応答性の一般的な上昇に貢献し得る。

いくつかの実施形態において、イピリムマブの用量は、最高４用量で各２８日周期の１日目にＩＶ注入として投与して３ｍｇ／ｋｇである。

２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸とイピリムマブとの間では、毒性が重複する可能性がある。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸による前臨床毒性試験において肝機能異常が観察され、イピリムマブ処置により免疫介在性肝炎が観察された。

ドセタキセル
ドセタキセルは、タキソイドファミリーに属する抗腫瘍剤である。ドセタキセルは、イチイ属の植物の再生可能針状葉バイオマスから抽出した前駆体を起点とする半合成により調製される。ドセタキセルの化学名は、５ｂ－２０－エポキシ－１，２ａ，４，７ｂ，１０ｂ，１３ａ－ヘキサヒドロキシタックス－１１－エン－９－オン４－酢酸２－安息香酸、三水和物を有する（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－カルボキシ－３－フェニルイソセリン，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル，１３－エステルである。

いくつかの実施形態において、ドセタキセルを、各２８日周期の１日目、８日目及び１５日目にＩＶ注入として投与する。いくつかの実施形態において、ドセタキセルの用量は３５ｍｇ／ｍ２であった。いくつかの実施形態において、ドセタキセルの用量は２８ｍｇ／ｍ２である。

２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸とドセタキセルとの間では、毒性が重複する可能性がある。特に、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の単剤療法に対しては、グレード４の好中球減少症のＤＬＴが認められ、ドセタキセル処置により骨髄抑制が観察され得る。２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸による前臨床毒性試験において肝機能異常が観察され、ドセタキセル処置により肝毒性が観察された。

ぺムブロリズマブ
ぺムブロリズマブは、プログラム死受容体１（ＰＤ－１）遮断抗体である。ぺムブロリズマブは、１４９ｋＤａの概略分子量を有するヒト化モノクローナルＩｇＧ４カッパ抗体である。ぺムブロリズマブは、組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で産生される。

いくつかの実施形態において、全ての手順及び評価が完了した後、且つ他の薬物を投与する前に、次の薬物の投与との間に３０分の間隔をおいて、各２１日周期の１日目に３０分のＩＶ注入を使用する２００ｍｇの用量としてぺムブロリズマブを投与する。

カルボプラチン
カルボプラチン、ＵＳＰの化学名は、白金、ジアミン［１，１－シクロブタンジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ'］－，（ＳＰ－４－２）である。カルボプラチン、ＵＳＰは、結晶性粉末である。およそ１４ｍｇ／ｍＬの割合で水溶性であり、１％溶液のｐＨは５～７である。エタノール、アセトン及びジメチルアセトアミド中で実質的に不溶性である。カルボプラチンは、ＤＮＡ－タンパク質架橋よりはむしろ主にＤＮＡ鎖間架橋を生み出す。その効果は、細胞周期非特異的なようである。カルボプラチンは、同数の薬物－ＤＮＡ架橋を誘導し、同等の損傷及び生物学的効果を引き起こす。

いくつかの実施形態において、カルボプラチン注射の初回用量は、対象の既存の腎機能又は腎機能と望ましい血小板最低値（ｎａｄｉｒ）とに基づく数式を使用して決定する（腎***がカルボプラチン消失の主要経路であるため）。用量算出式（ｄｏｓｉｎｇｆｏｒｍｕｌａｅ）の使用は、体表面積に基づく経験的な用量計算と比較して、そうでない場合は過少量投与（平均超の腎機能を有する対象において）又は過剰量投与（腎機能障害を有する対象において）の何れかをもたらし得る、処置前腎機能における対象のばらつきの補償を可能にする。

対象の糸球体濾過率（ＧＦＲ（ｍＬ／分））及びカルボプラチン注射の濃度時間曲線下標的面積（ＡＵＣ（ｍｇ／ｍＬ・分））に基づく用量計算用の単純式が、Ｃａｌｖｅｒｔによって提案された。その研究では、ＧＦＲを、Ｃｒ－ＥＤＴＡクリアランスによって測定した。カルボプラチン用量のＣａｌｖｅｒｔ式は、以下のとおり：
総用量（ｍｇ）＝（標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）
この式ではカルボプラチンの総用量をｍｇ／ｍ２ではなくｍｇで計算することに留意。カルボプラチン単剤を使用する４ｍｇ／ｍＬ・分～６ｍｇ／ｍＬ・分の標的ＡＵＣが、以前に処置された対象において最適な用量範囲を提供するようである。この研究はさらに、以前に処置された対象に投与したカルボプラチン単剤のＡＵＣと毒性発現の可能性との間の傾向を示した。

ペメトレキセド
ペメトレキセド（注射用）は、葉酸塩類似体代謝阻害剤である。製剤原料であるペメトレキセド二ナトリウム七水和物は、化学名Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）－５－イル）エチル］ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸二ナトリウム塩七水和物を有し、分子式Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｎａ２Ｏ６・７Ｈ２Ｏ及び５９７．４９の分子量を有する。

ペメトレキセドは、細胞複製に本質的な葉酸塩依存性代謝過程を破壊することによりその抗腫瘍活性を発揮する。インビトロ研究は、チミジン及びプリンヌクレオチドのデノボ生合成にとって重要であるチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）を阻害することにより、ペメトレキセドは、多標的葉酸代謝拮抗剤として振る舞うことを示した。細胞内半減期が延長された、ペメトレキセドのポリグルタマート化代謝物は、悪性細胞中においてペメトレキセドの薬効を延長させる。

いくつかの実施形態において、ペメトレキセドの用量は、最高４周期での各２１日周期の１日目に５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、ペメトレキセドで処置された対象は、処置関連の血液毒性及びＧＩ毒性を軽減するための予防措置として、葉酸及びビタミンＢ１２を摂取するように指示される必要がある。いくつかの実施形態において、対象はさらに、ペメトレキセドによる各処置の前日から、１日に２回３日間コルチコステロイドを摂取するように処方される場合がある。

２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸と、ペメトレキセドとカルボプラチンとの間では、毒性が重複する可能性がある。特に、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸の単剤療法に対しては、グレード４の好中球減少症のＤＬＴが認められ、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸及びカルボプラチンとのペメトレキセド併用処置により骨髄抑制が観察され得る。

有害事象
有害事象（ＡＥ）とは、医薬品が投与された対象又は臨床試験対象に発生した不都合なあらゆる医療上の出来事のことであり、必ずしも当該処置との間に因果関係が存在する必要はない。したがってＡＥとは、被験薬の使用と時間的に関連する、好ましくない及び意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む）、症状又は疾患であり得て、被験薬との関係性は問われない。

死亡及び進行性疾患（ＰＤ）はＡＥとは見なされない。死亡は、１つ以上の主要ＡＥの転帰であり、ＰＤは、基礎疾患の悪化と見なされる。既往歴（ＡＥ収集期間の開始前に存在）は、ＡＥではなく同時病状と見なされる。しかしながら、そのような同時病状の悪化又は併発、該悪化又は併発はＡＥである。

ＡＥ又は有害反応疑いは、死に至る場合；生命を脅かす、すなわち、起きた際の反応により死のリスクに直面する場合（より重篤に起きていたとしたら仮説的に死をもたらしたかもしれない反応は含まない）；対象の入院又は既存の入院期間の延長を必要とする場合；永続的又は顕著な障害／機能不全をもたらす場合；先天性異常／先天性欠損である場合、又は重要な医療事象である場合には深刻と見なされる。

処置の方法
本明細書中に記載の方法を使用して癌を処置し得る。

癌の処置の結果、腫瘍のサイズ又は体積の減少が起こり得る。例えば処置後、腫瘍サイズが、処置前のそのサイズと比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれを超えて）縮小する。腫瘍のサイズは、何らかの再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として、又は何らかの再現可能な測定手段により測定され得る。

癌の処置の結果さらに、腫瘍数の減少が起こり得る。例えば処置後、腫瘍数が、処置前の数と比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれを超えて）減少する。腫瘍数は、何らかの再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍数は、裸眼で又は指定される拡大率（例えば、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×）により見える腫瘍を数えることによって測定され得る。

癌の処置の結果、原発腫瘍部位から遠い他の組織又は臓器における転移性小結節の数が減少し得る。例えば処置後、転移性小結節の数は、処置前の数と比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれを超えて）減少する。転移性小結節の数は、何らかの再現可能な測定手段により測定され得る。転移性小結節の数は、裸眼で又は指定される拡大率（例えば、２×、１０×又は５０×）により見える転移性小結節を数えることによって、測定され得る。

癌の処置の結果、未処置対照の集団と比較して、本発明に従い処置した対象の集団の平均生存時間が延長し得る。例えば、平均生存時間は３０日超（６０日、９０日又は１２０日超）延長する。集団の平均生存時間の延長は、何らかの再現可能な手段により測定され得る。集団の平均生存時間の延長は、例えば、本発明の化合物での処置の開始後の生存の平均の長さを集団に対して計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の延長は、例えば本発明の化合物での第１ラウンドの処置の完了後の平均の生存の長さを集団に対して計算することによっても測定され得る。

癌の処置の結果、また、未処置集団と比較して、処置対象の集団の死亡率が低下し得る。例えば、死亡率は２％超（例えば５％、１０％又は２５％超）低下した。処置対象の集団の死亡率の低下は、何らかの再現可能な手段により、例えば本発明の化合物での処置開始後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を集団に対して計算することにより、測定され得る。集団の死亡率の低下はまた、例えば本発明の化合物での第１ラウンドの処置の完了後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を集団に対して計算することによっても測定され得る。

癌の処置の結果、また、未処置集団と比較して、処置対象の集団の平均無増悪生存時間も延長され得る。例えば平均無増悪生存時間が３０日超（６０日、９０日又は１２０日超）延長される。集団の平均無増悪生存時間の延長は、あらゆる再現可能な手段により測定され得る。集団の平均無増悪生存時間の延長は、例えば本発明の化合物での処置開始後の無増悪生存率の平均の長さを集団に対して計算することにより測定され得る。集団の平均無増悪生存時間の延長は、例えば本発明の化合物での第１ラウンドの処置完了後の無増悪生存の平均の長さを集団に対して計算することによっても測定され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、細菌感染、寄生生物感染又は真菌感染などの感染の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、感染に付随する疾患又は状態の処置又は予防処置のための何らかの適切な経路により投与され得る。これらは、薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤とともに、ヒト、家庭のペット、家畜又は他の動物に投与され得る。投与は、局所、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼、脳室内、関節内、脊髄内、大槽内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、坐薬又は経口投与によるものであり得る。

組成物
本発明の範囲内では、適切な担体及び１つ以上の前記の治療剤を含有する組成物である。組成物は、薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物、摂食上許容可能な適切な担体を含有する摂食組成物、又は化粧上許容可能な担体を含有する化粧用組成物であり得る。

「医薬組成物」という用語は、活性剤の、不活性又は活性の担体との組合せを指し、該組成物をインビボ又はエクスビボでの診断用途向け又は治療用途向けに特に適切にする。「薬学的に許容可能な担体」は、対象に投与後、望ましくない生理的効果を引き起こさない。医薬組成物中の担体はさらに、活性成分と適合性であり活性成分を安定化できるという趣旨でも「許容可能」である必要がある。１つ以上の可溶化剤が、活性化合物を送達するための医薬担体として利用できる。薬学的に許容可能な担体の例としては、組成物を剤形として使用可能にするための、生体適合性ビヒクル、アジュバント、添加剤及び希釈剤が挙げられるが限定されない。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗ＃１０が挙げられる。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内であり、不要な毒性、刺激又はアレルギー応答なくヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適切であり、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている塩を指す。アミン、カルボン酸及び別の型の化合物の薬学的に許容可能な塩は当技術分野で周知である。薬学的に許容可能な塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．が、参照により本明細書に組み込まれているＪ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ６６：１－１９（１９７７）に詳細に記載する。塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にインサイチューで、又は個別に、概して後記するように適切な試薬と遊離塩基官能基若しくは遊離酸官能基を反応させることによって調製され得る。例えば遊離塩基官能基は、適切な酸と反応し得る。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、適切な薬学的に許容可能なその塩は、金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩を含み得る。薬学的に許容可能な無毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸、若しくは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸で形成されたアミノ基の塩、又は当技術分野で使用する他の方法、例えばイオン交換の使用によるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムが挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、適切である場合、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホナート及びアリールスルホナートを使用して形成されるアミン陽イオンが挙げられる。

前記のように、本発明の医薬組成物はさらに、本明細書中で使用される場合、あらゆる溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散液、又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤、固形結合剤及び滑沢剤を含む、望ましい特定の剤形に適切である薬学的に許容可能な担体を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＳｉｘｔｅｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬組成物の処方に使用される様々な担体及びその調製用の公知の技術を開示する。任意の従来の分散媒が、例えば、望ましくない何らかの生物学的効果を生み出すこと、又は医薬組成物の他の何れかの成分と有害な様式で相互作用することにより、本発明の化合物と非適合性である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容可能な担体として使用可能である材料のいくつかの例としては、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びアセチルセルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び坐薬用ワックス；油、例えば落花生油、綿実油；ベニバナ油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリル酸エチル；寒天；天然リン脂質及び合成リン脂質、例えばダイズリン脂質及び卵黄リン脂質、レシチン、水添ダイズレシチン、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシチン、ジオレオイルレシチン、水酸化レシチン、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）及びそのペグ化エステル、例えばＤＳＰＥ－ＰＥＧ７５０及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール及びホスファチジルセリンが挙げられるが限定されない。好ましい市販用レシチンとしては、商品名Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）又はＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）下で入手可能であり、Ｐｈｏｓａｌ５３ＭＣＴ、Ｐｈｏｓａｌ５０ＰＧ、Ｐｈｏｓａｌ７５ＳＡ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０Ｈ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０Ｇ及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０ＮＧを含むものが挙げられる。ダイズホスファチジルコリン（ＳｏｙＰＣ）及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００が特に好ましい。緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液、並びに他の無毒適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も、調合師の判断に基づいて、組成物中に存在し得る。

前記の組成物は、前記の形態の何れかにおいて、メラノーマ又は本明細書中に記載される任意の他の疾患若しくは状態の処置に使用できる。有効量とは、処置された対象に治療効果を与えるために必要とされる、活性化合物／活性剤の量を指す。有効用量は、当業者が認識するように、処置される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療処置との併用の可能性に応じて変わる。

本発明の医薬組成物は、非経口、経口、鼻腔、直腸、局所又は頬側投与され得る。本明細書中で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、病巣内又は頭蓋内注射、並びに任意の適切な注入技術を指す。

無菌注射組成物は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の溶液又は懸濁液であり得る。そのような溶液としては、１，３－ブタンジオール、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられるが限定されない。さらに、不揮発性油を、通常は溶媒又は懸濁媒体として使用する（例えば合成モノグリセリド又はジグリセリド）。脂肪酸、例えば、限定されないがオレイン酸及びそのグリセリド誘導体が、注射液の調製に有用であり、薬学的に許容可能な天然油、例えば、限定されないがオリーブ油又はひまし油、そのポリオキシエチル化型が同様である。それらの油剤又は懸濁液はさらに、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、限定されないがカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、限定されないがＴｗｅｅｎ又はＳｐａｎ、又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の剤形の製造において一般的に使用される他の類似する乳化剤若しくはバイオアベイラビリティエンハンサも、処方の目的で使用可能である。

経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳剤、並びに水性の懸濁液、分散液及び溶液を含む、経口的に許容可能な任意の剤形であり得る。錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを含むが限定されない。滑沢剤、例えば、限定されないがステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含むが限定されない。水性の懸濁液又は乳剤を経口投与する場合、活性成分を、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせた油相中に懸濁又は溶解し得る。望ましければ、特定の甘味剤、着香剤及び着色剤を添加してもよい。

記載される発明に基づく、局所投与用の医薬組成物は、溶液、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、ペースト剤、ジェル、噴霧、エアロゾル又はオイルとして処方され得る。その代わりに、局所用処方物は、場合により１つ以上の賦形剤又は希釈剤を含み得る、活性成分を含浸させたパッチ又は包帯の形態であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、局所用処方物が、皮膚又は他の患部を通した活性剤の吸収又は浸透を高め得る物質を含む。

局所用組成物は、皮膚への適用に適切な、皮膚科学的に許容可能な担体の安全で有効な量を含有する。「化粧上許容可能な」又は「皮膚科学的に許容可能な」組成物又は成分とは、不要な毒性、非適合性、不安定性又はアレルギー応答を伴わない、ヒトの皮膚と接触する使用に適切である組成物又は成分を指す。担体は、適切な濃度において、活性剤及び任意成分の皮膚への送達を可能にする。したがって担体は、活性物質が適切な濃度で適用され、選択した標的全体に均一に分配されることを確保する、希釈剤、分散剤、溶媒等として作用し得る。担体は、固体、半固体又は液体であり得る。担体は、ローション、クリーム又はジェルの形態、活性物質の沈降を防ぐために十分な粘度又は降伏点を有する特定の形態であり得る。担体は、不活性であり得るか、又は皮膚科学的な利益を有し得る。担体はさらに、本明細書中に記載される活性成分と物理的及び化学的に適合性であり、且つ安定性、効果又は組成物に伴う他の使用利益を過度に損なわない。

併用療法
本明細書中に記載の方法のいくつかの実施形態において、本医薬組成物は、抗増殖剤活性を有するさらなる化合物をさらに含み得る。

本発明の化合物及び医薬組成物は、併用療法で処方及び使用され得ることも理解され、すなわち、本化合物及び医薬組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬又は医学的手順と一緒に処方され得るか、又は１つ以上の他の所望の治療薬又は医学的手順と同時に、その前に、若しくはそれに続いて投与され得る。併用レジメンで使用するための治療（治療薬又は手順）の特定の組合せは、所望の治療薬及び／又は手順及び達成しようとする所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療が同じ障害に対する所望の効果を達成し得るか、又はそれらが異なる効果（例えば何らかの有害な影響の制御）を達成し得ることも理解されよう。

実施例１．２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸のフルレジメン（ＦｕｌｌＲｅｇｉｍｅｎ）及び軽減レジメン（ＲｅｄｕｃｅｄＲｅｇｉｍｅｎ）の有害事象プロファイル
プロトコル：３対象にレジメン１（フル）：各２８日周期の１日目、８日目及び１５日目に３５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを投与し、処置の間を通じて毎日、１日２回、８０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を投与した。７対象にレジメン２（軽減）：各２８日周期の１日目、８日目及び１５日目に２８ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを投与し、処置の間を通じて、５日間続けて１日２回、８０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を投与した後に２日の休息が続いた。レジメン２が投与された１対象には、１日目に３５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを投与し、処置の最初の７日間にわたり１日２回、８０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を投与してから、２８日周期の残りは、軽減された処置スケジュールに切り替えられた。この対象は、その周期中、グレード１の白血球細胞減少を示した。

結果：各群の対象に対する、好中球減少症及び白血球細胞数の低下の発生率を、以下の表１に示す。

表１に示すように、好中球減少症及び白血球細胞数の低下の発生率は、フルレジメンで処置された対象と比較して、軽減レジメンで処置された対象では低下した。

実施例２．２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸のフルレジメン及び軽減レジメンの効果プロファイル
プロトコル：５群の異種移植片Ａ５４９マウスを、２２日間処置して腫瘍容積を追跡した。０１群には、０．９％食塩水、０ｍｇ／ｋｇのシスプラチン、トウモロコシ油及び０ｍｇ／ｋｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を投与した；０２群には、２ｍｇ／ｋｇのシスプラチン、トウモロコシ油及び０ｍｇ／ｋｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を投与した；０３群には、０．９％食塩水、０ｍｇ／ｋｇのシスプラチン及び５０ｍｇ／ｋｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を投与した；０４群には、２ｍｇ／ｋｇのシスプラチン及び５０ｍｇ／ｋｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を、処置期間全体にわたり毎日２回投与した；０５群には、２ｍｇ／ｋｇのシスプラチン及び５０ｍｇ／ｋｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を、処置期間全体にわたり１日２回５日間続けて投与した後に２日投与しない。

結果：各群のマウスの０日目、３日目、６日目、９日目、１２日目、１５日目及び２２日目の平均腫瘍容積を表２に示す。

表２に示すように、驚くべきことに、０５群のマウスは、７日のうち２日間、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を投与されなかったにもかかわらず、０４群と０５群の両方ともにおいて、腫瘍容積の同様の低下が見られた。

他の実施形態
このような文献及び類似物の型式にかかわらず、特許、特許出願、記事、書籍、論文及びウェブページを含むが限定されない、本願で引用される全ての文献及び類似物は、それらの全体において参照により明らかに組み込まれる。定義される用語、用語使用、記載される技術などを含むが限定されない、組み込まれる文献及び類似物の１つ以上が本願と異なるか又は対立する場合、本願が優先される。

様々な実施形態及び実施例と組み合わせて本方法を記載してきたが、本方法はこのような実施形態又は実施例に限定されるものではない。それどころか、本開示は、当業者により理解されるように、様々な代替物、変更及び同等物を包含する。

本方法を具体的な代表的実施形態を参照して特に示し、記載してきたが、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細において様々な改変がなされ得ることを理解されたい。したがって、本開示の範囲及び精神内に入る全ての実施形態及びそれに対する同等物が主張されるものとする。特許請求の範囲、本開示の方法、系及びアッセイの記載及び図表は、その効果に対して述べられない限り、記載される要素の順序に限定されるものとして読まれるべきではない。

Claims

対象においてＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ８、ＳＲＥＢＰ１、ＡｐｏＥ及び／又はコレステリルエステル転移タンパク質のｍＲＮＡのレベルを上昇させる方法であって、前記対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間投与した後に１～３日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む方法。
対象において骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）のレベルを低下させる方法であって、前記対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間投与した後に１～３日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む方法。
対象において活性化Ｔ細胞のレベルを上昇させる方法であって、前記対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間投与した後に１～３日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む方法。
前記活性化Ｔ細胞が、ＰＤ１＋、ＧＩＴＲ＋又はＬａｇ３＋ＣＤ８のＴ細胞である、請求項３に記載の方法。
対象においてＡｐｏＥのレベルを上昇させる方法であって、前記対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間投与した後に１～３日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む方法。
処置を必要とする対象においてＡｐｏＥ関連癌を処置する方法であって、前記対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回４～６日間投与した後に１～３日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む方法。
前記対象に有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、少なくとも１日１回５日間投与した後に２日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む、請求項１～６の何れか１項に記載の方法。
前記有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間投与した後に２日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む、請求項１～７の何れか１項に記載の方法。
前記ＡｐｏＥ癌が、乳癌、結腸癌、腎細胞癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、肉腫、膀胱癌、神経内分泌癌、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌又はメラノーマである、請求項６～８の何れか１項に記載の方法。
前記肺癌が非小細胞肺癌又は小細胞肺癌である、請求項９に記載の方法。
前記有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩が投与あたり約８０ｍｇ～約１６０ｍｇである、請求項１～１０の何れか１項に記載の方法。
約８０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間投与した後に２日、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しないことを含む、請求項１～１１の何れか１項に記載の方法。
さらに、前記対象に対してさらなる抗癌療法を施すことを含む、請求項１～１２の何れか１項に記載の方法。
前記さらなる抗癌療法が、外科的処置、放射線、化学療法及び／又は免疫療法を含む、請求項１３に記載の方法。
前記さらなる抗癌療法が化学療法を含む、請求項１４に記載の方法。
前記化学療法がドセタキセルを含む、請求項１５に記載の方法。
７日に１回、前記対象に有効量のドセタキセルを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
ドセタキセルの前記有効量が、少なくとも２８ｍｇ／ｍ^２である、請求項１７に記載の方法。
ドセタキセルの前記有効量が、約２８ｍｇ／ｍ^２～約３５ｍｇ／ｍ^２である、請求項１８に記載の方法。
前記さらなる抗癌療法が化学療法及び免疫療法を含む、請求項１４に記載の方法。
前記抗癌療法が、カルボプラチン又はシスプラチン、ペメトレキセド及びぺムブロリズマブを含む、請求項２０に記載の方法。
２１日に１回、前記対象に有効量のぺムブロリズマブを投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
ぺムブロリズマブの前記有効量が、約２００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
２１日に１回、前記対象に有効量のカルボプラチン又はシスプラチンを投与することを含む、請求項２０～２３の何れか１項に記載の方法。
カルボプラチン又はシスプラチンの前記有効量を、式：
総用量（ｍｇ）＝（曲線下標的面積）×（対象の糸球体濾過率＋２５）
を使用して計算し、前記曲線下標的面積が４ｍｇ／ｍＬ・分～６ｍｇ／ｍｌ・分であり、前記対象の糸球体濾過率をＣｒ－ＥＤＴＡクリアランスによって測定した、請求項２４に記載の方法。
カルボプラチン又はシスプラチンの前記有効量が、約３００ｍｇ／ｍ^２～約３６０ｍｇ／ｍ^２である、請求項２４に記載の方法。
２１日に１回、前記対象に有効量のペメトレキセドを投与することを含む、請求項２０～２６の何れか１項に記載の方法。
ペメトレキセドの前記有効量が、５００ｍｇ／ｍ^２である、請求項２７に記載の方法。
さらに、前記対象に有効量の葉酸、ビタミンＢ１２及び／又はコルチコステロイドを投与することを含む、請求項２０～２８の何れか１項に記載の方法。
ペメトレキセドの投与前に１日２回３日間、前記対象に有効量のコルチコステロイドを投与することを含む、請求項２９に記載の方法。
さらに、前記対象に有効量のスタチンを投与することを含む、請求項１～３０の何れか１項に記載の方法。
前記スタチンがロスバスタチン又はアトルバスタチンである、請求項３１に記載の方法。
さらに、前記対象に有効量の制吐剤、下痢止剤、食欲刺激薬、全身性興奮薬、ビスホスホナート、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、増殖因子及び／又はＬＨＲＨアゴニストを投与することを含む、請求項１～３２の何れか１項に記載の方法。
前記癌が肺癌である、請求項１～３３の何れか１項に記載の方法。
前記肺癌が小細胞肺癌である、請求項３４に記載の方法。
前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項３４に記載の方法。
前記非小細胞肺癌が非扁平上皮細胞癌である、請求項３６に記載の方法。
前記癌が神経内分泌腫瘍である、請求項１～３３の何れか１項に記載の方法。
前記癌が、白金含有化学療法、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、抗有糸***剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤及び／又はアルキル化剤に対して耐性である、請求項１～３８の何れか１項に記載の方法。
前記癌が、白金含有化学療法、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤及び／又はアルキル化剤による処置の際に、又は処置後に進行した、請求項１～３８の何れか１項に記載の方法。
前記癌が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤及び／又はアルキル化剤に対して耐性であると判断されたか、又は耐性であると予想される、請求項１～３８の何れか１項に記載の方法。
前記癌が、免疫組織化学アッセイで試験した場合、１％未満のＰＤＬ－１発現レベルを有する、請求項１～４１の何れか１項に記載の方法。
前記癌が転移性及び／又は局所進行性である、請求項１～４２の何れか１項に記載の方法。
前記癌が切除不能である、請求項１～４３の何れか１項に記載の方法。
有害事象のリスクが、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けた投与と比較して低下する、請求項１～４４の何れか１項に記載の方法。
好中球減少症のリスクが、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けた投与と比較して低下する、請求項４５に記載の方法。
免疫関連有害事象、高トリグリセリド血症及び／又は高コレステロール血症のリスクが、有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けた投与と比較して低下する、請求項４５又は４６に記載の方法。
前記対象からの試料中での好中球のレベルが、前記有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けて投与した複数の対象中での好中球のレベルの平均値と比較して上昇する、請求項１～４７の何れか１項に記載の方法。
前記対象からの試料中でのトリグリセリド及び／又はコレステロールのレベルが、前記有効量の２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を少なくとも１日１回７日間続けて投与した複数の対象中でのトリグリセリド及び／又はコレステロールのレベルの平均値と比較して低下する、請求項１～４８の何れか１項に記載の方法。
前記２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を経口投与する、請求項１～４９の何れか１項に記載の方法。
前記２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を１日１回又は２回投与する、請求項１～５０の何れか１項に記載の方法。
各用量において約８０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸を投与する、請求項１～５１の何れか１項に記載の方法。
少なくとも２１日の処置を含む、請求項１～５２の何れか１項に記載の方法。
少なくとも２８日の処置を含む、請求項１～５３の何れか１項に記載の方法。
処置を必要とする対象においてＡｐｏＥ関連癌を処置する方法であって、前記対象に約８０ｍｇの２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、処置の各７日周期あたり、前記２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を、１日２回５日間続けて投与した後に２日続けて、２－［３－［（３Ｒ）－３－［［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－（２，２－ジフェニルエチル）アミノ］ブトキシ］フェニル］酢酸又は薬学的に許容可能なその塩を投与しない方法。
前記ＡｐｏＥ癌が、乳癌、結腸癌、腎細胞癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、肉腫、膀胱癌、神経内分泌癌、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌又はメラノーマである、請求項５５に記載の方法。