JP2022547088A - Ｂ型肝炎抗ウイルス剤 - Google Patents

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Abstract

以下の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。TIFF2022547088000034.tif2765(I)ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2、R1～R4、W、Z、およびLは、［発明の概要］の項におけるように定義される。さらに、HBV感染症を治療するための上記の化合物、塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用方法およびそれを含む医薬組成物が開示される。

Description

本開示は、フェニル－カルボキサミド誘導体、その医薬組成物、およびB型肝炎の治療におけるその使用に関する。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、肝臓の炎症および損傷を引き起こし、数年間にわたって、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な合併症を引き起こす可能性がある。B型肝炎は、重大な公衆衛生上の脅威であり、世界中に2.5億人以上がB型肝炎に罹患している。毎年約100万人がB型肝炎およびその関連疾患により死亡する。
HBVは、二十面体コアを有するエンベロープDNAウイルスである。コアのタンパク質シェルであるカプシドは、120コアタンパク質ホモダイマーの自己組織化複合体である。構造的および機能的に関連する形態へのコアタンパク質の正確なアセンブリは、生物学的プロセスを成功的に実施するための重要なステップである。カプシドは、HBV DNAおよび逆転写酵素活性を有するDNAポリメラーゼを封入する。HBVの複製は、カプシドの正確なアセンブリに高度依存し、持続感染のための共有結合的に閉じた環状DNA(cccDNA)リザーバとも関連する。カプシドのアセンブリに加えて、コアタンパク質はまたHBVライフサイクルにおいて複数の役割を有し、魅力的な創薬標的となる。
インターフェロン(IFN)およびヌクレオチド類似体(nucleos(t)ide analogues、すなわち、NAs)は、現在、慢性HBV感染症の治療に利用可能な薬物である。しかしながら、現在利用可能な治療は、最適ではない。当技術分野において、対象におけるHBV感染症を治療および／または予防するために使用できる新規化合物の同定が必要とされている。
本開示は、B型肝炎ウイルス阻害剤類としてのフェニル－カルボキサミド誘導体に関する。予想外に、これらの化合物は有効な抗HBV活性を示す。
本明細書は、下記の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
Figure 2022547088000002
 (I)
ここで、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OHまたはCNの部分で置換され、
X1およびX2のそれぞれは、独立して、CまたはNであり、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、C5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個の重水素もしくはハロゲンの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、またはC5～14ヘテロアリールを形成し、ここで、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
Wは、存在しないか、またはNR5であり、
R5は、水素、必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Zは、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)、C1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)であり、ここで、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)およびC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、C1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンの部分で置換される）またはC1～6アルコキシ（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
環中の点線は、単結合または二重結合を表し、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
また、本明細書は、本明細書に開示される化合物（例えば、立体異性体もしくは鏡像異性体を含む式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）と、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、HBV感染症またはHBVに関連する疾患を治療するために使用できる。
本明細書でさらに提供されるのは、HBV感染症、または対象におけるHBV媒介性障害、疾患もしくは状態の一つ以上の症状を治療、予防または改善する方法であり、この方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、立体異性体もしくは鏡像異性体を含む式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）の治療有効量を対象に投与することを含む。関連する実施形態において、この方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、立体異性体もしくは鏡像異性体を含む式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を一つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することをさらに含んでもよい。ここで、本明細書に開示される化合物と一つ以上の追加の治療剤は、単一の製剤で一緒に投与されるか、または異なる製剤で別々に投与され、また、本明細書に開示される化合物と追加の治療剤の投与は、同時にまたは連続的に行われる。
本明細書でさらに提供されるのは、本明細書に開示される化合物（例えば、立体異性体もしくは鏡像異性体変異体を含む式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を調製する方法である。
本明細書に記載の開示についての理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
一般に、本明細書で使用される命名法、ならびに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験手順は、当技術分野で周知であり、通常使用されているものである。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、一般に、当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
「約」という用語は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変化するであろう。量、時間的持続時間などの測定可能な値に言及する場合、本明細書で使用するとき、用語「約」は、開示された方法を実施するのに適するように、特定された値からの±5％、±1％および±0.1％を含み、±20％または±10％の変動を包含することを意味する。
「治療する（treat）」、「治療している（treating）」、および「治療（treatment）」という用語は、障害、疾患もしくは状態、または前記障害、疾患もしくは状態に関連する一つ以上の症状を緩和または軽減すること、あるいは、前記障害、疾患もしくは状態自体の原因を軽減または根絶することを含むことを意味する。
「予防する（prevent）」、「予防している（preventing）」、および「予防（prevention）」という用語は、障害、疾患もしくは状態の発症および／またはそれに付随する症状を遅延および／または予防する方法、対象が障害、疾患もしくは状態になることを妨げること、または、被験者が障害、疾患もしくは状態になるリスクを軽減することを含む。
「患者」、「個体」または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。ある態様において、患者、個体または対象は、ヒトである。
「治療有効量」という用語は、治療されている障害、疾患もしくは状態の一つ以上の症状の発症を予防する、またはある程度緩和するのに十分な活性化合物の量を指す。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指し、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料などであり、これらは、化合物の生物学的活性または特性を損なうことはなく、比較的に非毒性であり、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用したりすることなく、個体に投与されてもよい。ご参考までに、Remington: The Science and practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
「1つ以上」という用語は、1つまたは1を超える数（例えば、2、3、4、5、6または7）のいずれかを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
「カルボキシ」という用語は、式-C(O)OR'の部分を指し、ここで、R'は、水素、C1～6アルキル、C3～12シクロアルキル、C2～6アルケニル、C3～12シクロアルケニル、C2～6アルキニル、アリール(例えば、ベンジル)、またはC5～14ヘテロアリール基である。
「C1～6アルキル」という用語（単独または別の用語と組み合わせる）は、1～6個（例えば、1～4個、1～3個）の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基を指す。C1～6アルキルの例としては、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、n－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、n－ペンチルなどが挙げられる。
「C2～6アルケニル」という用語（単独または別の用語と組み合わせる）は、2～6個（例えば、2～4個、2～3個）の炭素原子および1個以上の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル置換基を指す。C2～6アルケニルの例には、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニルなどが含まれる。
「C2～6アルキニル」という用語（単独または別の用語と組み合わせる）は、2～6個（例えば、2～4個、2～3個）の炭素原子および1個以上の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。C2～6アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
「C1～6アルコキシ」という用語（単独または別の用語と組み合わせる）は、基-OR”を指し、ここで、R”はC1～6アルキルである。C1～6アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n－プロポキシ、イソプロポキシ、n－ブトキシ、イソブトキシ、sec－ブトキシ、およびtert－ブトキシが挙げられる。
「カルボシクリル」という用語は、3～12個（C3～12）の環原子を含有する飽和(すなわち、「シクロアルキル」)または部分的に不飽和(すなわち、「シクロアルケニル」)の単環式または二環式（縮合、架橋またはスピロ）環を指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは、3～10個（C3～10）、3～8個（C3～8）、4～8個（C4～8）、3～6個（C3～6）、4～6個（C4～6）、または5～6個（C5～6）の環原子を有する。このようなカルボシクリルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」という用語は、3～12個の（C3～12）環原子を含む飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルキル」）または部分的に不飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルケニル」）の単環式または二環式（縮合、架橋またはスピロ）環を指し、それは、O、SおよびNから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含むことができる。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、3～10個(C3～10)、3～8個(C3～8)、4～8個(C4～8)、3～6個(C3～6)、4～6個(C4～6)、または5～6個(C5～6)の環原子を有する。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合することができ、その結果、安定な化合物が生成される。このようなヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含有する一価の単環式芳香族基および／または一価の多環式芳香族基を指す。ある特定の実施形態において、アリールは、6～20個(C6～20)、6～14個(C6～14)、または6～10個(C6～10)の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、アリールは、二環式または三環式炭素環（そのうちの1つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよい）を指し、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニルまたはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)であり得る。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの芳香環を含有する一価の一環式芳香族基または一価の多環式芳香族基を指し、ここで、少なくとも1つの芳香環は、環中にO、SおよびNから独立に選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基は、芳香環を介して分子の残りに結合している。ヘテロアリール基の各環は、1個または2個のO原子、1個または2個のS原子、および／または1～4個のN原子を含有することができるが、各環のヘテロ原子の総数は4個以下であり、各環は少なくとも1個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、5～20個(C5～20)、5～14個(C5～14)、または5～10個(C5～10)の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基に結合し、特定の条件下で容易に除去される化学基を指す。これは、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルを含むが、これらに限定されない。例えば、tert－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレン－メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタリル、ベンジル、パラ－メトキシベンジル、トリフェニルメチル等が挙げられる。当業者であれば、Greene's Protective Groups in Organic synthesis（第４版）などの当該技術分野における従来の教科書を参照して適切に選択および操作することができる。
「溶媒和物」という用語は、活性化合物と薬学的に許容される溶媒との間で形成される複合体を指す。薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。
本開示は、本明細書における式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
Figure 2022547088000003
 (I)
ここで、
Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、またはCNの部分で置換され、
X1およびX2のそれぞれは、独立して、CまたはNであり、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、C5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個の重水素もしくはハロゲンの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、またはC5～14ヘテロアリールを形成し、ここで、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
Wは、存在しないか、またはNR5であり、
R5は、水素、必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Zは、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)、C1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)であり、ここで、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)およびC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、C1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンの部分で置換される）またはC1～6アルコキシ（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
環中の点線は、単結合または二重結合を表し、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(II)の化合物、またはその医薬に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
Figure 2022547088000004
 (II)
ここで、
Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OHまたはCNの部分で置換され、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、C5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個の重水素もしくはハロゲンの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、またはC5～14ヘテロアリールを形成し、ここで、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
Wは、存在しないか、またはNR5であり、
R5は、水素、必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Zは、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)、C1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)であり、ここで、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)およびC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、C1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンの部分で置換される）またはC1～6アルコキシ（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
さらに別の実施形態において、本明細書は、下記の式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
Figure 2022547088000005
 (III)
ここで
Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OHまたはCNの部分で置換され、
R2は、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、C5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキルまたはC1～6アルコキシの部分で置換され、
Figure 2022547088000006
 は、1個または2個の窒素原子を含有するC3～12ヘテロシクリルであり、ここで、前記C3～12ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、一実施形態において、
Figure 2022547088000007
 は、1個の窒素原子を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC1～6アルコキシの部分で置換され、別の実施形態において、
Figure 2022547088000008
 は、
Figure 2022547088000009
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC1～6アルコキシの部分で置換され、さらに別の実施形態において、
Figure 2022547088000010
 は、
Figure 2022547088000011
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC1～6アルコキシの部分で置換され、
Wは、存在しないか、またはNR5であり、
R5は、水素、必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Zは、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)、C1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)であり、ここで、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)およびC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、C1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンの部分で置換される）またはC1～6アルコキシ（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
他の実施形態において、本明細書は、下記の式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
Figure 2022547088000012
 (IV)
Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OHまたはCNの部分で置換され、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、C5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個の重水素もしくはハロゲンの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルまたはC5～14ヘテロアリールを形成し、ここで、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
R5は、水素、必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Figure 2022547088000013
 は、1個または2個の窒素原子を含有するC3～12ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、一実施形態において、
Figure 2022547088000014
 は、1個または2個の窒素原子を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、別の実施形態において、
Figure 2022547088000015
 は、1個の窒素原子を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、さらに別の実施形態において、
Figure 2022547088000016
 は、
Figure 2022547088000017
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、他の実施形態において、
Figure 2022547088000018
 は、
Figure 2022547088000019
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
以下の実施形態は、式(I)、(II)、(III)および／または(IV)の定義を含む。
一実施形態において、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルである。別の実施形態において、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、または必要に応じて1～4個のフルオロの部分で置換されるC1～6アルキルである。さらに別の実施形態において、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、または必要に応じて1～4個のフルオロの部分で置換されるC1～6アルキルである。
一実施形態において、R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC3～12カルボシクリルであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC3～12カルボシクリルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換される。別の実施形態において、R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC3～6カルボシクリルであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC3～6カルボシクリルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換される。さらに別の実施形態において、R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC3～6カルボシクリルであり、ここで、C1～6アルキルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC3～6カルボシクリルの部分で置換される。
一実施形態において、R1は、水素、CN、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC3～12カルボシクリルであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC3～12カルボシクリルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換される。別の実施形態において、R1は、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、またはC2～6アルケニルであり、ここで、C1～6アルキルおよびC2～6アルケニルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換される。さらに別の実施形態において、R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1～6アルキル、またはC2～6アルケニルであり、ここで、C1～6アルキルおよびC2～6アルケニルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC3～6カルボシクリルの部分で置換される。
一実施形態において、R2は、水素、CN、ハロゲン、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルである。別の実施形態において、R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはC1～6アルキルである。さらに別の実施形態において、R2は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
一実施形態において、R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルである。別の実施形態において、R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個のフルオロの部分で置換されるC1～6アルキルである。さらに別の実施形態において、R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、または必要に応じて1～4個のフルオロの部分で置換されるC1～6アルキルである。
一実施形態において、R1およびR3は、それぞれが結合している隣接原子と共に、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC1～6アルキルで置換されるC3～12ヘテロシクリルを形成することができる。別の実施形態において、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC1～6アルキルで置換されるC5～6ヘテロシクリルを形成する。さらに別の実施形態において、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、ピロリジンまたはピペリジンを形成し、ここで、ピロリジン及びピペリジンのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC1～6アルキルの部分で置換される。
一実施形態において、Wは、NR5であり、R5は、水素、必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルである。別の実施形態において、Wは、NR5であり、R5は、水素である。
一実施形態において、Zは、C3～12ヘテロシクリルまたはC3～12カルボシクリルであり、ここで、C3～12ヘテロシクリルおよびC3～12カルボシクリルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換される。別の実施形態において、Zは、1個または2個の窒素を含有するC3～12ヘテロシクリル、またはC3～12カルボシクリルであり、ここで、C3～12ヘテロシクリルおよびC3～12カルボシクリルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換される。さらに別の実施形態において、Zは、1個または2個の窒素を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換される。他の実施形態において、Zは、1個または2個の窒素を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換される。Lは、前記C4～8ヘテロシクリルの窒素原子に結合している。
一実施形態において、Zは、
Figure 2022547088000020
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換される。別の実施形態において、Zは、
Figure 2022547088000021
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換される。
さらに別の実施形態において、Zは、
Figure 2022547088000022
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換される。
一実施形態において、Lは、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2NH-、-(C=O)2NH-、または-NH(C=O)2NH-である。別の実施形態において、Lは、-S(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-(C=O)2NH-、または-NH(C=O)2NH-である。さらに別の実施形態において、Lは、-S(O)2NH-または-S(O)2N(CH3)-である。他の実施形態において、Lは、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-である。他の実施形態において、Lは、-(C=O)2-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-である。他の実施形態において、Lは、(C=O)2NH-または-NH(C=O)2NH-である。
一実施形態において、R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはアリールの部分で置換される。別の実施形態において、R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはアリールの部分で置換される。
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、以下の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される。
Figure 2022547088000023

Figure 2022547088000024

Figure 2022547088000025

Figure 2022547088000026
本明細書で提供される化合物は、特定の立体化学が指定されていない限り、全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。本明細書で提供される化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、化合物は、幾何的なシス／トランス(またはZ/E)の異性体の1つまたは混合物として存在してもよい。構造異性体が相互変換可能である場合、化合物は単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在してもよい。これは、例えば、イミノ基、ケト基もしくはオキシム基を含有する化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。したがって、単一の化合物は、複数のタイプの異性を示す可能性がある。
本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋なもの、例えば、単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマーであってもよく、あるいは、立体異性の混合物、例えば、鏡像異性体の混合物であってもよく、さらに例えば、2つの鏡像異性体のラセミ混合物、または2種以上のジアステレオマーの混合物であってもよい。したがって、当業者は、その（Ｒ）形態の化合物の投与が、生体内で（in vivo）エピマー化を受ける化合物について、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを認識すべきである。個々の鏡像異性体の調製・単離のための従来技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラル出発物質からの不斉合成、または、鏡像異性体混合物の分割(resolution)（例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩の形成）、または、ジアステレオマー付加物への誘導体化とそれに続く分離を含む。
本明細書で提供される化合物が酸性部分または塩基性部分を含有する場合、薬学的に許容される塩として提供され得る。薬学的に許容される塩は、一般に、無機または有機の塩基や無機または有機の酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される。薬学的に許容される塩の調製における使用に好適な酸としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスピリン酸塩、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ボレート、臭化物、ブチレート、カンホレート、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジエチル酢酸塩、ジグルコン酸塩、ジヒドロクロリド、ドデシルスルファネート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、エタンスルホネート、ギ酸、フマレート、グルセプテート、グルコヘプタノエート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロホスフェート、グリコールアラルサニレート、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソニコチン酸塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウレート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、メタンスルホネート、ムケート、2－ナフタレンスルホネート、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エムボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、ホスフェート／ジホスフェート、ピメリン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ポリガラクツロネート、プロピオン酸塩、サリチレート、ステアリン酸塩、スルファート、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、チオシアネート、トシラート、トリエチオジド、トリフルオロアセテート、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩の調製における使用に好適な塩基としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、水酸化ナトリウム、第一級、第二級、第三級および第四級の脂肪族および芳香族のアミン類（例えば、L－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、1H－イミダゾール、L－リシン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、トロメタミンなどを含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。
また、本明細書で提供される化合物は、例えば、式(I)の化合物の官能性誘導体であって、生体内で親化合物に容易に変換可能であるプロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、状況によっては、親化合物よりも投与が容易な場合があるため、しばしば有用である。これらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親化合物はそうではない。また、プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物への溶解度が高い可能性がある。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む様々な機構によって親薬物に変換され得る。
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物（例えば、立体異性体もしくはジアステレオマーを含む有効成分としての式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）と、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物である。
適切な担体または賦形剤は当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例が本明細書に提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形への組み込みに適しているかどうかは、当技術分野で周知の様々な要因（投与方法を含むが、これに限定されない）に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適さない賦形剤を含有してもよい。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の有効成分にも依存する可能性がある。
本開示の医薬組成物は、有効成分としての本明細書で提供される化合物（例えば、立体異性体もしくはジアステレオマーを含む式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）と、1つ以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と、必要に応じる他の治療成分またはアジュバントとを含む。組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物を含む。これらの剤形は、当業者に知られている従来の方法および技術に従って調製することができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、単位剤形または複数剤形で提供することができる。単位剤形は、本明細書で使用する場合、ヒトおよび動物の対象への投与に適した物理的に別個の単位を指し、当技術分野で知られているように個々に包装される。各単位用量は、所望の治療効果を生じ得る充分な所定量の有効成分を、必要とされる医薬担体または賦形剤と共に含有する。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、ならびに個別に包装された錠剤およびカプセル剤が含まれる。例えば、100mgの単位用量は、包装された錠剤またはカプセル剤中に約100mgの有効成分を含有する。単位剤形は、その分数または倍数で投与されてもよい。複数剤形は、分離された単位剤形で投与される単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例には、バイアル、錠剤もしくはカプセルの瓶、またはパイントもしくはガロンの瓶が含まれる。
本明細書で提供される医薬組成物は、一度に、または時間間隔で複数回投与することができる。正確な投与量および処置の期間は、処置される患者の年齢、体重および状態によって異なり、知られている試験プロトコルを使用してもよく、または生体内（in vivo）もしくは試験管内（in vitro）の試験もしくは診断データからの外挿によって経験的に決定され得ることが理解される。さらに、特定の個人についての特定の投与計画は、個人の必要性および製剤の投与を投与または監督する人の専門的判断に従って、時間をかけて調整されるべきであることが理解される。
経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体の剤形で提供することができる。経口投与は、本明細書で使用される場合、頬側、舌側および舌下投与を含む。適切な経口剤形には、錠剤、ファストメルト、チュアブル錠、カプセル剤、丸剤（pills）、ストリップ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、パスティーユ剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、バルク粉末、発泡性または非発泡性の粉末または顆粒、経口ミスト、溶液、エマルジョン、懸濁液、ウエハース、スプリンクル、エリキシル、シロップ、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、徐放性製剤などが含まれるが、これらに限定されない。有効成分に加えて、医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤、例えば、バインダー、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤（wetting agent）、潤滑剤（lubricant）、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤および分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、ならびに二酸化炭素源などを含有できるが、これらに限定されない。
バインダーまたは造粒剤は、錠剤に凝集性を与えて、圧縮後も錠剤が無傷のままであることを確実にする。適切なバインダーまたは造粒剤としては、デンプン、ゼラチン、糖、天然および合成のゴム（例えば、アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)など）、セルロース（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)など）、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉末糖が挙げられるが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロースやイノシトールなどの特定の希釈剤が十分な量で存在する場合、咀嚼によって口の中で崩壊することを可能にするという特性をいくつかの圧縮錠剤に与えることができる。
適切な崩壊剤としては、寒天、ベントナイト、セルロース、木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、ガム、柑橘類のパルプ、架橋セルロース（クロスカルメロースなど）、架橋ポリマー（クロスポビドンなど）、架橋デンプン、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、粘土、アルギン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、グリコール類（例えば、ベヘン酸グリセロールやポリエチレングリコール(PEG)など）、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油や大豆油を含む）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、デンプン、リコポジウム、シリカまたはシリカゲル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、及びアスベストを含まないタルクが挙げられるが、これらに限定されない。適切な着色剤としては、アルミナ水和物に懸濁された承認・認定された水溶性FD&C染料および水不溶性FD&C染料、カラーレーキ並びにそれらの混合物のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。カラーレーキは、水溶性染料を重金属の含水酸化物に吸着させることによる組み合わせであり、染料の不溶性形態をもたらす。適切な香味料には、果物などの植物から抽出された天然フレーバー、およびペパーミントやサリチル酸メチルなどの心地よい味覚を生み出す化合物の合成ブレンドが含まれるが、これらに限定されない。適切な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンやアスパルテームなどの人工甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80(TWEEN(登録商標)80)、およびトリエタノールアミンオレエートが挙げられるが、これらに限定されない。適切な懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Veegum）、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な防腐剤としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。適切な湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。エマルジョンにおいて利用される適切な非水性液体としては、鉱油および綿実油が挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または移植によって非経口的に投与することができる。非経口投与は、本明細書で使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内および皮下投与を含む。非経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、非経口投与に適した任意の剤形に製剤化することができ、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態を含む。このような剤形は、製薬科学の当業者知られている従来の方法に従って調製することができる。
非経口投与を目的とする医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含むことができ、それは、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、pH調整剤、および不活性ガスを含むが、これらに限定されない。適切な水性ビヒクルとしては、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸化リンガー注射液が挙げられるが、これらに限定されない。適切な非水性ビヒクルとしては、植物由来の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、およびココナッツ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム種子油が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水混和性ビヒクルとしては、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与することができる。局所投与は、本明細書で使用される場合、皮膚（皮内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器、および直腸の投与を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、局所または全身効果のための局所投与に適した任意の剤形に製剤化することができ、エマルジョン、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤（dusting powder）、包帯剤（dressing）、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト剤、泡剤、フィルム、エアロゾル、洗浄剤、スプレー、坐剤、包帯（bandage）、および皮膚パッチを含む。また、本明細書で提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、及びそれらの混合物を含むことができる。本明細書で提供される局所製剤における使用に適した薬学的に許容される担体および賦形剤は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、浸透促進剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、および不活性ガスが含まれるが、これらに限定されない。
また、本明細書は、本明細書に開示される化合物（例えば、立体異性体または鏡像異性体を含む式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）と、1つ以上の追加の治療剤（2番目の異なる抗HBV感染剤を含むが、これに限定されない）とを含む組合せが提供される。例えば、本開示の化合物は、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、HbsAg放出阻害剤、B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫刺激剤、および別のまたは未知の機序の薬剤からなる群から選択される1つ以上の抗HBV剤と組み合わせることができる。また、一実施形態において、本開示の化合物は、同時、個別または順次的な投与のために1つ以上の追加の治療剤と組み合わせることに用いられる。
一実施形態において、逆転写酵素阻害剤としては、エンテカビル、クレブジン、テルビブジン、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、アデホビルジポボキシル、エムトリシタビン、アバカビル、エルブシタビン、ガンシクロビル、ロブカビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、アンドキソビルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、カプシド阻害剤は、カプシドアセンブリを阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシドアセンブリまたは誤った方向のカプシドアセンブリを促進し、カプシド安定化に影響を及ぼすか、またはRNA(pgRNA)のカプシド形成を阻害する任意の化合物を含んでもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、cccDNA形成阻害剤は、cccDNAの形成および／または安定性を直接的または間接的に阻害することができる化合物を含む。例えば、cccDNA形成阻害剤は、カプシドの分解、核への弛緩した環状DNA（rcDNA）の侵入、またはrcDNAのcccDNAへの変換を阻害する任意の化合物を含んでもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、HBsAg放出阻害剤は、HBV感染細胞からのサブウイルス粒子および／またはウイルス粒子を含むDNAを有するsAg（S、Mおよび／またはL表面抗原）の分泌を直接的または間接的に阻害することができる化合物が含まれる。
一実施形態において、B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチドは、それぞれがセンス鎖およびセンス鎖にハイブリダイズするアンチセンス鎖を含む、単離された二本鎖のsiRNA分子、例えば、Arorwaed－ARC－520が含まれるが、これに限定されない。
一実施形態において、免疫刺激剤は、IFN遺伝子の刺激剤（stimulator of IFN genes、STING）のアゴニストおよびインターロイキン、インターフェロン、TLR－7アゴニスト(例えば、GS-9620、RG-7795があるが、これらに限定されない)、T細胞刺激剤(例えば、GS-4774などがあるが、これに限定されない)、RIG－1阻害剤(例えば、SB-9200などがあるが、これに限定されない)、またはSMAC模倣剤(限定されないが、例えば、Birinapantなどがあるが、これに限定されない)が含まれるが、これらに限定されない。
また、本明細書では、本明細書で開示される化合物（例えば、立体異性体もしくは鏡像異性体を含む式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を含むキットが提供される。キットは、例えば、HBV感染症の治療に使用するための使用説明書をさらに含んでもよい。また、使用説明書は、一般に書面による説明書であるが、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスクや光ディスクなど）も許容可能である。
以下、例示的な化合物を合成するために使用される手順を説明する。
全ての試薬および溶媒は、商業的供給源から購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。全ての反応は、乾燥窒素またはアルゴン雰囲気下で行い、Merckシリカゲル60 F254ガラスバックプレートを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。カラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(0.040～0.063mm、230～400メッシュ)によって行われた。1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、Varian Mercury-300およびVarian Bruker AVIII-500分光計によって測定され、化学シフト(δ)は、溶媒ピークの共鳴に対して百万分率(ppm)で報告された。多重度は、s(singlet)、d(doublet)、t(triplet)、q(quartet)、quin(quinete)、m(multiplet)、またはbr(broad)という略語で報告された。低分解能の質量スペクトルは、HPヒューレット・パッカード1100シリーズによって測定された。
式(I)の化合物を合成するために、以下のスキームIに従った。
Figure 2022547088000027
一実施形態において、式(I)の化合物は、スキームIに示すように調製できる。化合物I-1は、まずR1-Yと反応させることにより化合物I-2に変換される。次いで、化合物I-2を化合物I-3と反応させて、化合物I-4を形成する。その後、化合物I-4をトリメチルシリルクロロスルホネートと反応させて化合物I-5を形成し、次いでこれをSOCl2で処理して化合物I-6を形成する。化合物I-6は、化合物I-7と反応させることによって化合物I-8に変換される。化合物I-8を脱保護し、そして化合物I-9と反応させて化合物I-10を得る。
スキームIに示される化合物について、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書に記載される実施形態のいずれかと同様に定義される。PGは、アミノ保護基である。
本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解すべきである。
実施例1:化合物1～100の調製および特性解析
以下の実施例の全てについて、当業者に知られている標準的な後処理および精製方法を利用することができる。特に明記されていない限り、全ての温度は、℃(すなわち、摂氏温度)で表される。特に記載がない限り、全ての反応は、室温で行った。本明細書における合成方法論は、特定の例の使用を通して適用可能な化学を例示することを意図しており、本開示の範囲を示すものではない。
本明細書に記載される実施例において使用される出発物質は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって調製することができる。
化合物1の合成および特性解析
1-(1-フルオロ-5,11-ジヒドロ-10-チア-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-5-ヒドロキシ-3,3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-b]ピリダジン-4,6-ジオン(化合物1)
まず、化合物1-iiを、市販の3-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルカルボキシレートから、中間体1-iを介して、以下に示すスキームに従って調製した。
Figure 2022547088000028
乾燥DMF(600mL)中のエチル3-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(30g、191mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(9.16mg、229mmol、鉱油中60％)を0℃で添加し、混合物を30分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(30mL、482mmol)を氷浴で15分間かけて滴下し、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(aq)で酸性化し、濃縮した。残留物をH2O/EtOAcに溶解した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗化合物1-iをTHF/MeOH(200/150mL)に溶解し、2N NaOH(aq)(350mL、4.0当量)を室温で添加し、混合物を50℃に3時間加熱した。加水分解が終了した後、蒸発させて溶媒を除去し、水性物を濃HCl(pH＝2～3)で酸性化し、沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として化合物1-iiを得た(27.2g、2段階での収率＝99.5％)。
乾燥DMF(300mL)中の化合物1-ii(9g、62.9mmole)の溶液に、HATU(35.9g、94.4mmole)を室温で添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、3,4-ジフルオロアニリン(12.2g、94.5mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(54.8mL、314.6mmol)を順次添加し、反応が完了することがLC-MSによって確認されるまで、反応混合物を70℃に加熱した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl(aq)、H2Oおよび塩水で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、EtOAc/ヘキサン(1:9)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として化合物1-iiiを得た(12.0g、収率＝75％)。
乾燥CH2Cl2(240mL)中の化合物1-iii(6.0g、23.6mmol)の溶液に、トリメチルシリルクロロスルホネート(6.6g、35.0mmol)を0℃で添加し、混合物を氷水浴下で1時間撹拌して、CH2Cl2に懸濁させた淡黄色固体として化合物1-ivを得た。反応が完了した後、SOCl2(17.0mL、234mmol)および乾燥DMF(3.6mL、46.5mmol)を上記溶液に加え、溶液を透明に保ち、40℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた暗黄色油状物を、EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、生成物画分を濃縮し、CH2Cl2/ヘキサン中で再結晶して、オフホワイトの固体として化合物1-vを得た(6.0g、2段階での収率＝72％)。
化合物1を、以下のように中間体1-v～1-viiを介して調製した。化合物1-v(1.5g、4.3mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、(R)-3-アミノ-N-Boc-ピロリジン(1.0g、5.4mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.6mmol)を氷水浴で添加し、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応物を1N HCl(aq)でクエンチし、混合物をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中10～50％EtOAcの勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として化合物1-viを得た(2.1g、収率＝97％)。
化合物1-vi(2.1g、4.2mmol)をCH2Cl2/MeOH(1:1、20mL)に溶解し、4N HCl/1,4-ジオキサン(5.4mL、21.6mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌し、蒸発させて、淡黄色の塩酸塩として、脱保護した化合物1-viiを得た(定量的収率)。
化合物1-vii(100mg、0.23mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、氷水浴でNEt3(0.16mL、1.15mmol)を添加し、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド(50mg、0.36mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、反応を1N HCl(aq)でクエンチし、混合物をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液としてはEtOAc/ヘキサン＝3/7)により精製し、生成物画分を濃縮し、CH2Cl2/ヘキサン系で再結晶して、オフホワイトの固体として化合物1を得た(90mg、収率＝77％)。
MS: m/z 507.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 4H).
化合物2～100のそれぞれを、上記スキームおよび化合物1の調製に記載されたプロトコルに従って同様に調製した。
化合物2～100の分析データを以下に示す。
化合物 2: MS: m/z 521.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H).
化合物 3: MS: m/z 535.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H).
化合物 4: MS: m/z 525.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H).
化合物 5: MS: m/z 496.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H).
化合物 6: MS: m/z 514.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.02 (dd, 1H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H).
化合物 7: MS: m/z 503.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H).
化合物 8: MS: m/z 576.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.44 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.37-3.20 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H).
化合物 9: MS: m/z 510.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H).
化合物 10: MS: m/z 522.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.37-2.98 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.49-2.34 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H).
化合物 11: MS: m/z 536.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.28-3.06 (m, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.46 (d, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 3H).
化合物 12: MS: m/z 556.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H).
化合物 13: MS: m/z 561.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 4H), 7.49-7.34 (m, 5H), 5.72 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H).
化合物 14: MS: m/z 569.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H).
化合物 15: MS: m/z 530.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H).
化合物 16: MS: m/z 528.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 -6.98 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H).
化合物 17: MS: m/z 541.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.76 (dd, 1H), 3.35-3.08 (m, 3H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H) 7.27 (t, 3H).
化合物 18: MS: m/z 517.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99(s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.76-2.47 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.46-1.26 (m,2H), 0.97-0.79 (m, 4H).
化合物 19: MS: m/z 524.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.13 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 3H), 2.76-2.25 (m, 5H), 1.72-1.39 (m, 3H), 0.94-0.72 (m, 3H).
化合物 20: MS: m/z 524.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 7.83-7.56 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.32-3.17 (m, 2H), 2.84 (d, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.69-1.30 (m, 4H), 0.86 (s, 3H).
化合物 21: MS: m/z 542.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.49 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 1H).
化合物 22: MS: m/z 524.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.49 (dd, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.24-3.07 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.49 (d, 3H), 2.46 (d, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
化合物 23: MS: m/z 538.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38-3.15 (m, 3H), 2.71-2.64 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.5 (s, 3H).
化合物 24: MS: m/z 535.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.70-7.38 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.79-0.75 (m, 1H).
化合物 25: MS: m/z 524.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.03-7.00 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.10-2.94 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.17 (m, 3H).
化合物 26: MS: m/z 521.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 1H).
化合物 27: MS: m/z 546.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 3.75-3.61 (m, 4H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.29-3.15 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.45 (d, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H).
化合物 28: MS: m/z 581.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.13 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 3H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 4H).
化合物 29: MS: m/z 524.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.35 (d, 3H), 1.97 (d, 1H), 1.77 (d, 1H), 1.61 (t, 2H), 1.21-0.94 (m, 4H).
化合物 30: MS: m/z 520.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.10 (S, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 6H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H).
化合物 31: MS: m/z 538.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (d, 1H), 8.93 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 6.20-5.78 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 5H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.03-1.73 (m, 2H).
化合物 32: MS: m/z 532.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 5H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.57-3.41 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 5H), 2.04-1.72 (m, 2H).
化合物 33: MS: m/z 514.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 5H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.04-1.74 (m, 2H), 0.65-0.50 (m, 4H).
化合物 34: MS: m/z 512.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (d, 1H), 9.02 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 5H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.05-1.76 (m, 2H).
化合物 35: MS: m/z 536.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (d, 1H), 10.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 3.84-3.61 (m, 7H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 2H), 1.10 (dd, 3H).
化合物 36: MS: m/z 548.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32 (s, 1H), 9.36 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 5H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 2H).
化合物 37: MS: m/z 536.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32 (s, 1H), 8.46(t, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63-7.50 (m, 3H), 4.67 (t, 1H), 3.85-3.59 (m, 6H), 3.52-3.29 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.04-1.73 (m, 2H).
化合物 38: MS: m/z 600.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (d, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 4.00 (d, 2H), 3.80-3.68 (m, 5H), 3.66-3.46 (m, 1H), 3.42-3.67 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 3H), 2.05-1.77 (m, 5H).
化合物 39: MS: m/z 588.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32 (d, 1H), 9.18 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.77-3.59 (m, 5H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.38-3.22 (m, 1H), 2.05-1.76 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
化合物 40: MS: m/z 520.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (d, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38-7.02 (m, 2H), 3.83-3.52 (m, 6H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 3H), 2.05-1.73 (m, 2H).
化合物 41: MS: m/z 504.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 3.83-3.59 (m, 6H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 3H), 2.02-1.76 (m, 2H).
化合物 42: MS: m/z 511.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, 1 H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 3.83-3.63 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 6H), 1.98-1.79 (m, 2H).
化合物 43: MS: m/z 540.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.58 (dd, 2H), 3.82-3.75 (m, 5H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 3H), 2.03-1.77 (m, 2H).
化合物 44: MS: m/z 502.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31-10.18 (m, 1H), 8.63-8.50 (m, 1H), 7.98-7.77 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.07-1.80 (m, 2H).
化合物 45: MS: m/z 546.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.82-3.59 (m, 4H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.05-0.98 (dd, 3H).
化合物 46: MS: m/z 546.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.58-3.41 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 3H), 1.81-1.74 (m, 3H).
化合物 47: MS: m/z 548.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.82-3.63 (m, 3H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 2H).
化合物 48: MS: m/z 538.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.36 (t, 1H), 4.75 (t, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H).
化合物 49: MS: m/z 514.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 0.92-0.81 (m, 4H).
化合物 50: MS: m/z 528.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 0.93-0.79 (m, 2H), 0.49-0.32 (m, 2H).
化合物 51: MS: m/z 516.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
化合物 52: MS: m/z 514.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H).
化合物 53: MS: m/z 542.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 5.04-4.98 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.81-1.73 (m, 3H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H).
化合物 54: MS: m/z 534.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.02 (t, 3H), 0.90 (d, 3H).
化合物 55: MS: m/z 518.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (d, 1H), 8.51-8.50 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 4.02-3.53 (m, 6H), 3.38-3.19 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 1H), 0.95-0.92 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 1H).
化合物 56: MS: m/z 506.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
化合物 57: MS: m/z 536.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (d, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 4.18-3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.52 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.46-1.24 (m, 3H).
化合物 58: MS: m/z 502.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.14 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.01-2.86 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.29 (t, 3H).
化合物 59: MS: m/z 532.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 4.17 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1 H), 1.24 (d, 1H), 0.93-0.82 (m, 1H), 0.55-0.42 (m, 1H).
化合物 60: MS: m/z 514.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.40-3.23 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.39 (d, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H).
化合物 61: MS: m/z 520.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.72 (t, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 4.15 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.23-3.02 (m, 4H), 2.05-1.91 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
化合物 62: MS: m/z 550.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.38 (d, 3H), 1.88 (d, 2H), 1.50 (dd, 2H).
化合物 63: MS: m/z 534.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.76-8.71 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.00 (t, 3H).
化合物 64: MS: m/z 534.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.80 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 3.79-3.78 (m, 4H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.57-1.36 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
化合物 65: MS: m/z 520.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.97-2.46 (m, 4H), 0.99 (t, 3H).
化合物 66: MS: m/z 514.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16-3.14 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 4H), 2.48-2.47 (s, 3H).
化合物 67: MS: m/z 507.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40-3.24 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
化合物 68: MS: m/z 506.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (d, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.09 (t, 1H), 2.83 (t, 1H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H).
化合物 69: MS: m/z 534.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (d, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
化合物 70: MS: m/z 532.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.13-3.04 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 3H), 1.00 (t, 3H).
化合物 71: MS: m/z 512.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 2.18 (d, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
化合物 72: MS: m/z 514.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 3H), 2.83 (t, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.42-1.21 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
化合物 73: MS: m/z 548.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
化合物 74: MS: m/z 550.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.48 (d, 1H),7.32 (t, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
化合物 75: MS: m/z 562.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.85 (dd, 1H), 1.75 (d, 2H), 1.44-1.23 (m, 4H), 0.94 (t, 3H), 0.79 (t, 3H).
化合物 76: MS: m/z 550.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 4.04 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, 1H), 3.16-2.98 (m, 3H), 2.85 (t, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 3H), 1.03 (t, 3H).
化合物 77: MS: m/z 572.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.37-3.20 (m, 1H), 3.14-2.97 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.47-0.44 (m, 2H).
化合物 78: MS: m/z 576.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.13 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 5H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
化合物 79: MS: m/z 556.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 4.10 (t, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.75-1.57 (m, 3H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.00 (t, 3H).
化合物 80: MS: m/z 530.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (t, 1H), 8.70-8.57 (m, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.61 (s, 3H) 3.42-3.39 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.43-1.24 (m, 2H), 1.11-0.93 (m, 3H).
化合物 81: MS: m/z 613.9 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 3H), 2.83 (t, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
化合物 82: MS: m/z 548.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 7.61-7.49 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.48-3.23 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 3H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.83 (t, 3H).
化合物 83: MS: m/z 530.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 4.12 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (d, 1H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.47-1.21 (m, 2H), 0.99 (t, 3H), 0.82-0.72 (m, 3H).
化合物 84: MS: m/z 564.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.23-1.15 (m, 3H), 1.01 (t, 3H).
化合物 85: MS: m/z 546.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28 (d, 1H), 8.57 (q, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67-3.47 (m, 1H), 3.18-3.03 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 1H), 0.98 (t, 3H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 1H).
化合物 86: MS: m/z 562.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.65-7.46 (m, 4H), 4.09-3.62 (m, 5H), 3.45-2.54 (m, 5H), 1.61-1.44 (m, 2H), 0.99 (t, 3H), 0.83-0.71 (m, 6H).
化合物 87: MS: m/z 598.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (d, 1H), 8.68-8.61 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.01 (t, 3H), 0.86-0.84 (m, 1H), 0.52-0.43 (m, 3H).
化合物 88: MS: m/z 560.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 8.44 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.28-1.14 (m, 2H), 1.01 (t, 3H), 0.76-0.68 (m, 1H), 0.51-0.38 (m, 2H).
化合物 89: MS: m/z 566.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.36 (t, 1H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
化合物 90: MS: m/z 562.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.16-3.04 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.43-1.25 (m, 3H), 1.00 (t, 3H).
化合物 91: MS: m/z 566.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32 (d, 1H), 8.81-8.74 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 4.35-4.11 (m, 4H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.15-2.93 (m, 3H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.00 (t, 3H).
化合物 92: MS: m/z 580.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (s, 1H), 9.54 (t, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.68-4.74 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 3H), 4.38-3.60 (m, 5H), 3.39-2.94 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 2H).
化合物 93: MS: m/z 612.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 4.12 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 1.83-1.46 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.82 (d, 1H), 0.61 (s, 2H), 0.55-0.52 (m, 2H).
化合物 94: MS: m/z 552.0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28 (d, 1H), 8.34-8.76 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 4.37-4.23 (m, 1H), 4.17-4.13 (d, 1H), 3.91-3.60 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
化合物 95: MS: m/z 586.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1H), 8.84-8.77 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.17-4.13 (d, 1H), 3.90-3.64 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
化合物 96: MS: m/z 534.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 4.81-4.42 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.44 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.03 (t, 3H).
化合物 97: MS: m/z 562.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 1.85 (d, 1H), 1.52 (d, 2H), 1.2 (s, 1H), 1.05-1.00 (m, 6H), 0.73 (t, 3H).
化合物 98: MS: m/z 584.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.81-8.75 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 4.42-4.09 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
化合物 99: MS: m/z 544.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 4.10 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 3.18-2.91 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 0.86-0.66 (m, 6H).
化合物 100: MS: m/z 518.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 4.01 (d, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.59 (d, 3H), 2.30 (t, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H).
実施例 2: リアルタイムPCRアッセイ
HepAD38細胞を播種し、96ウェルプレートで培養した。2日間のインキュベーション後、細胞に、テトラサイクリンを含まない化合物含有培地を与えた。化合物を5日間処理した後、培養上清を収集した。次いで、LabTuRbo DNAミニキットを使用して細胞外DNAを抽出し、リアルタイムPCRによって定量した。
リアルタイムPCRは、96ウェル光学プレートフォーマットにおいてABI QuantStudio 3システムを用いて行った。フォワードプライマー(5’-ACATCAGGATTCCTAGGACC-3’)(配列番号1)、リバースプライマー(5'-GGTGAGTGATTGGAGGTTG-3')(配列番号2)およびLuna Universal qPCR Master Mixを最終容量24μlで含有するPCR混合物は、95℃で10分間インキュベートし、続いて95℃で10秒間および60℃で10秒間の45サイクルのインキュベーションを行った。GRaphPad Prism 5を使用して回帰分析を実施して、50％有効濃度(EC50)値を計算した。
化合物1～100は、リアルタイムPCRアッセイを用いて試験された。83個の試験化合物(すなわち、化合物1～2、4～10、12～13、15～41、43～45、48～49、51～52、54～59、64、68～78、80～81、および83～100)は0.1μM未満のEC50値を示し、10個の試験化合物(すなわち、化合物3、11、14、42、46～47、50、63、66、および82)は0.1～0.3μMのEC50値を示し、7個の試験化合物(すなわち、化合物53、60～62、65、67、および79)は0.3～1μMのEC50値を示すことが観察された。
他の実施の形態
本明細書に開示される全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられてもよい。本明細書に開示される各特徴は、同一の、同等の、または同様の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明記されていない限り、開示される各特徴は、一連の同等または類似の特徴の例に過ぎない。
上記の説明から、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本開示の本質的な特徴を容易に確認することができ、また、本開示の様々な変更および修正を行って本開示を様々な用途および条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も以下の特許請求の範囲内にある。
ここで、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OHまたはCNの部分で置換され、
X1およびX2のそれぞれは、独立して、CまたはNであり、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個の重水素もしくはハロゲンの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、またはC5～14ヘテロアリールを形成し、ここで、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
Wは、存在しないか、またはNR5であり、
R5は、水素、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Zは、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)、またはC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)であり、ここで、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)およびC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、C1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンの部分で置換される）またはC1～6アルコキシ（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
環中の点線は、単結合または二重結合を表し、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
本開示は、本明細書における式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
Figure 2022547088000040
 (I)
ここで、
Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、またはCNの部分で置換され、
X1およびX2のそれぞれは、独立して、CまたはNであり、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個の重水素もしくはハロゲンの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、またはC5～14ヘテロアリールを形成し、ここで、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
Wは、存在しないか、またはNR5であり、
R5は、水素、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Zは、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)、またはC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)であり、ここで、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)およびC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、C1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンの部分で置換される）またはC1～6アルコキシ（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
環中の点線は、単結合または二重結合を表し、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(II)の化合物、またはその医薬に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
Figure 2022547088000041
 (II)
ここで、
Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OHまたはCNの部分で置換され、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個の重水素もしくはハロゲンの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、またはC5～14ヘテロアリールを形成し、ここで、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
Wは、存在しないか、またはNR5であり、
R5は、水素、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Zは、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)、またはC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)であり、ここで、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)およびC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、C1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンの部分で置換される）またはC1～6アルコキシ（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
さらに別の実施形態において、本明細書は、下記の式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
Figure 2022547088000042
 (III)
ここで
Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OHまたはCNの部分で置換され、
R2は、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキルまたはC1～6アルコキシの部分で置換され、
Figure 2022547088000043
 は、1個または2個の窒素原子を含有するC3～12ヘテロシクリルであり、ここで、前記C3～12ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、一実施形態において、
Figure 2022547088000044
 は、1個の窒素原子を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC1～6アルコキシの部分で置換され、別の実施形態において、
Figure 2022547088000045
 は、
Figure 2022547088000046
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC1～6アルコキシの部分で置換され、さらに別の実施形態において、
Figure 2022547088000047
 は、
Figure 2022547088000048
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C2～6アルケニルまたはC1～6アルコキシの部分で置換され、
Wは、存在しないか、またはNR5であり、
R5は、水素、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Zは、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)、またはC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)であり、ここで、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)およびC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、C1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンの部分で置換される）またはC1～6アルコキシ（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
他の実施形態において、本明細書は、下記の式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
Figure 2022547088000049
 (IV)
Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OHまたはCNの部分で置換され、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個の重水素もしくはハロゲンの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルまたはC5～14ヘテロアリールを形成し、ここで、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
R5は、水素、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
Figure 2022547088000050
 は、1個または2個の窒素原子を含有するC3～12ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、一実施形態において、
Figure 2022547088000051
 は、1個または2個の窒素原子を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、別の実施形態において、
Figure 2022547088000052
 は、1個の窒素原子を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、さらに別の実施形態において、
Figure 2022547088000053
 は、
Figure 2022547088000054
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、他の実施形態において、
Figure 2022547088000055
 は、
Figure 2022547088000056
 であり、ここで、ヘテロシクリル部分のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。
一実施形態において、Wは、NR5であり、R5は、水素、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルである。別の実施形態において、Wは、NR5であり、R5は、水素である。
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与することができる。局所投与は、本明細書で使用される場合、皮膚（皮内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器、および直腸の投与を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、局所または全身効果のための局所投与に適した任意の剤形に製剤化することができ、エマルジョン、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤（dusting powder）、包帯剤（dressing）、エリキシル剤、ローション、チンキ剤、ペースト剤、泡剤、フィルム、エアロゾル、洗浄剤、スプレー、坐剤、包帯（bandage）、および皮膚パッチを含む。また、本明細書で提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、及びそれらの混合物を含むことができる。本明細書で提供される局所製剤における使用に適した薬学的に許容される担体および賦形剤は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、浸透促進剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、および不活性ガスが含まれるが、これらに限定されない。

Claims (11)

  1. 下記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022547088000029
     (I)
    （ここで、
    Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC1～6アルコキシであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC1～6アルコキシのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OHまたはCNの部分で置換され、
    X1およびX2のそれぞれは、独立して、CまたはNであり、
    R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、C5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個の重水素、ハロゲン、OH、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
    R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個の重水素もしくはハロゲンの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
    或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルまたはC5～14ヘテロアリールを形成し、ここで、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、NH2、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
    Wは、存在しないか、またはNR5であり、
    R5は、水素、必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
    Zは、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)、C1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)であり、ここで、C3～12ヘテロシクリル、C3～12カルボシクリル、C1～6アルキル(C3～12カルボシクリル)およびC1～6アルキル(C3～12ヘテロシクリル)のそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、C1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンの部分で置換される）またはC1～6アルコキシ（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
    Lは、-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-または-NH(C=O)2N(CH3)-であり、
    R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールまたはC5～14ヘテロアリールの部分で置換され、
    環中の点線は、単結合または二重結合を表し、
    ただし、Lが-S(O)2-である場合、R4はC1～6アルキルではない。）
  2. X1はNであり、X2はCである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  3. Lは、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2NH-、-(C=O)2NH-、または-NH(C=O)2NH-である、請求項1～2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  4. Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
    R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、CN、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC3～12カルボシクリルであり、ここでC1～6アルキル、C2～6アルケニル、およびC3～12カルボシクリルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、またはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
    R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個のハロゲンで置換されるC1～6アルキルであり、
    或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC1～6アルキルで置換されるC3～12ヘテロシクリルを形成し、
    R5は、水素であり、
    Zは、C3～12ヘテロシクリルまたはC3～12カルボシクリルであり、ここで、C3～12ヘテロシクリルおよびC3～12カルボシクリルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
    R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリール、またはC5～14ヘテロアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、アリールおよびC5～14ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、OH、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはアリールの部分で置換される、
    請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  5. Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、または必要に応じて1～4個のフルオロの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
    R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC3～6カルボシクリルであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニルおよびC3～6カルボシクリルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC3～12カルボシクリルの部分で置換され、
    R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて1～4個のフルオロの部分で置換されるC1～6アルキルであり、
    或いは、R1およびR3は、それぞれ結合している隣接原子と共に、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC1～6アルキルの部分で置換されるC5～6ヘテロシクリルを形成し、
    R5は、水素であり、
    Zは、1つまたは2つの窒素を含有するC3～12ヘテロシクリル、またはC3～12カルボシクリル、ここで、C3～12ヘテロシクリルおよびC3～12カルボシクリルのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CNまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
    R4は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C1～6アルコキシ、C3～12カルボシクリル、C3～12ヘテロシクリルおよびアリールのそれぞれは、必要に応じて1～4個のハロゲン、CN、カルボキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシまたはアリールの部分で置換される、
    請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  6. Zは、1つまたは2つの窒素を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換される、
    請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  7. Zは、1つまたは2つの窒素を含有するC4～8ヘテロシクリルであり、ここで、前記C4～8ヘテロシクリルは、必要に応じて1～4個のハロゲンまたはC1～6アルキル（必要に応じて1～4個のハロゲンで置換される）の部分で置換され、
    Lは、前記C4～8ヘテロシクリルの窒素原子に結合している、
    請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  8. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022547088000030

    Figure 2022547088000031

    Figure 2022547088000032

    Figure 2022547088000033
  9. 請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  10. 1つ以上の追加の治療剤をさらに含む請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 対象におけるHBV感染症の治療、予防、または改善のための方法における使用のための、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項9～10に記載の組成物。
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