JP2022547024A - 細胞治療の送達のための方法および装置 - Google Patents

Abstract

循環への経皮的アクセスを介して導入され、血管損傷またはインターベンションの部位へ送達される、細胞治療の送達のための方法および装置。

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第119条e項に基づいて、2019年9月2日に出願された米国特許仮出願第62/894862号に対して優先権を主張するものであり、その開示を、参照によりその全体を本明細書に組み込み、本明細書の一部とする。本願とともに提出された出願データシートにおいて外国または国内の優先権主張が特定されているありとあらゆる出願を、施行規則第1.57条に基づいて参照により本明細書に組み込む。

心血管疾患は世界中で主な死亡原因である。アテローム性動脈硬化症は、狭心症または心筋梗塞を引き起こす主要な冠状動脈の症候性閉塞につながる可能性がある。最も一般的な治療は、バイパス手術、アテローム切除術、およびステントの移植と組み合わせたバルーン血管形成術を含む。内膜増殖は、アテローム切除術、血管形成術、およびステント留置術についての最も一般的な失敗モードである。この主要な問題は、すべての経皮的冠動脈インターベンションの後に発生し、最初の1年以内に15～30%の高い割合で関与する冠状動脈の再狭窄を引き起こす。内膜増殖は、内膜空間に移動する血管平滑筋細胞の蓄積ならびに細胞外マトリックス物質の沈着からなる。その結果、影響を受けた血管の管腔直径が減少し、最終臓器の虚血という結果になる。内膜増殖の原因を治療して再狭窄を防止する重要性は、その有病率において、および問題に対処するために提案されてきた無数の装置および治療において明らかである。

初期の治療は、ステントの展開による内膜増殖のための血管形成術後の再狭窄を防止する試みを伴った。これらの治療は、ステントにおける穴を通して内膜増殖が成長したために失敗した。これを防止するために次いでカバー付きステントが開発されたが、カバー付きステントの端で内膜増殖が発生して再狭窄を引き起こした。より最近の治療では、内膜増殖の過程における特定のステップまたは要因に対処することを試みてきた。これらが成功しなかったことは一般に、内膜増殖の発生に関与する複雑なメカニズムに、および効果的な治療を送達することの難しさに起因する可能性がある。内膜増殖の原因は、せん断応力および壁引張応力のような血行力学的要因、内皮の露出および内側の裂傷を含む損傷、炎症、および遺伝的要因を含む。これらの原因のそれぞれは、複雑な経路およびさまざまな細胞および化学的メディエータを伴う。特定の経路における特定のステップまたは細胞を標的にすること、または開始原因を最小化することによって、内膜増殖の発生を減少させることを試みる多くの薬物療法が開発されてきた。

内膜増殖を低減するための現在の治療は、薬剤溶出ステントおよび薬剤溶出血管形成バルーンの使用を含む。これらのステントおよびバルーンのいくつかは、血管形成術またはインターベンションの部位との直接接触によってステントまたはバルーン表面から移動するさまざまな薬物で被覆されている。他のものは、血管壁の近くで薬物の放出を可能にする。薬物は次いで血管組織に接触し、治療部位での再発性閉塞の可能性を減少させることを目的として、肥厚性瘢痕反応(内膜増殖)に対してその抑制効果を発揮する。

血管に薬物を送達するための装置のいくつかの例がある。これらの中には、Wolinskyらの米国特許第5,087,244号、Hansonらの米国特許第5,985,307号、およびLaryらの米国特許第7,985,200号があり、これらのそれぞれを、参照によりその全体を本明細書に組み込む。

もう1つの重大な血管疾患状態は破裂動脈瘤であり、これは世界中で主な死因である。現在、治療は外科的切除または除去であり、この疾患を予防または阻止するための内科的治療法はない。動脈瘤疾患の病態生理学は、顕著な炎症性要素を有する動脈変性であることが実証されてきた。炎症過程は、動脈壁および周りの外膜周囲脂肪および組織にある。

脂肪由来幹細胞の調製および使用のいくつかの態様が、Fraserらの米国特許第8,691,216号、およびFraserらの米国特許第9,198,937号に記載されており、このような幹細胞が、バルーンを備えたカテーテルを介した送達によって創傷治癒および肝損傷を促進するために用いられている。

最近、血管の外側から血管形成術によって誘発された動脈損傷の部位に幹細胞を導入することによって内膜増殖を低減することができるということが示されてきた。幹細胞治療は動脈瘤のための内科的治療候補となり得るとも考えられている。現在、動脈瘤疾患の治療に利用可能または適切な細胞治療のための送達システムはない。影響を受けた動脈壁の脆弱性は、治療時に動脈瘤組織を操作するリスクを伴う治療の送達に特別な課題を提示している。

最後に、治療を必要とする組織に直接近接して細胞懸濁液を送達することができ、経皮的アクセスを用いる循環系を介した送達が望ましい方法であるという条件で、他の疾患状態のための医学的治療として幹細胞治療を用いることができると考えられる。

このタイプの用途のために血管の内腔に細胞治療を送達するための装置は開発または商品化されていない。現在の薬物被覆介入装置と細胞治療との間の違いは、生存可能とするため、(介入装置上に被覆されて貯蔵のために乾燥状態に維持されるのとは対照的に)幹細胞を新鮮に調製して懸濁状態に維持せねばならないということである。さらなる違いは、幹細胞(および他の細胞懸濁液)は薬物分子と比較してサイズが大きく、手順が完了した後、血管を流れる血液によって介入部位から一掃されるであろうということである。したがって、適切に調製された新鮮な幹細胞または非幹細胞の懸濁液を介入部位に送達し、これをそこに保持する新たな方法が要求される。

米国特許第5,087,244号 米国特許第5,985,307号 米国特許第7,985,200号 米国特許第8,691,216号 米国特許第9,198,937号

いくつかの実施形態において、循環への経皮的アクセスを介して導入され、血管損傷またはインターベンションの部位へまたは周囲の組織へ送達される、細胞および非細胞ベースの治療、薬物、成長因子などを含むがこれらに限定されない、治療剤の送達のための方法および装置が本明細書に開示される。細胞懸濁液は、血管の内腔内から内膜、内膜下腔、中膜、外膜、または外膜周囲腔に、または隣接する血管の内腔内から動脈周囲組織および脂肪に送達される。

いくつかの実施形態において、血管形成術後の内膜増殖を低減するための血管内皮下の間葉系幹細胞(MSC、mesenchymal stem cell)治療を含むがこれに限定されない幹細胞治療を送達するシステムおよび方法を利用することができる。骨髄、骨格筋、歯髄、骨、臍帯、羊水、および脂肪組織のような、さまざまな組織から間葉系幹細胞(MSC)および/または前駆体または前駆細胞を単離することができる。MSC治療は間質血管細胞群を含み得る。いくつかの実施形態において、MSCは、任意の数の幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄間質細胞、多能性間質細胞、および/または多能性幹細胞を含み、さまざまな成体組織に由来し得る。いくつかの実施形態において、MSCはワルトンゼリーから単離される。他の一実施形態において、MSCはiPS細胞に由来する。いくつかの実施形態において、MSCは、自家、同種、非操作成人MSCを含む。いくつかの実施形態において、システムおよび方法が、プロトコルの日に凍結保存および解凍することができる同種継代2 BM-MSCを含むがこれに限定されない骨髄間葉系幹細胞(BM-MSC、bone marrow mesenchymal stem cell)を含むことができる。いくつかの実施形態において、治療が、任意の数の自家骨髄吸引物、骨髄由来のアルデヒドデヒドロゲナーゼブライト細胞(ALDHbr、aldehyde dehydrogenase bright cell)、骨髄MSC CD34+プラス骨髄由来の内皮前駆細胞の組み合わせ、ヒト胎盤細胞(たとえば、PluristemからのPLX-PADおよびCelularity Inc.からのPDA-002)および/または子宮内膜再生細胞(ERC、endometrial regenerative cell)を含むことができる。いくつかの実施形態において、同種骨髄MSCの1つの利点は、あらゆるプロトコルの前に凍結保存細胞を調製することができるということ、および新鮮な自家脂肪間質血管細胞群を取得および調製するために第2の外科的処置を実行する必要がないであろうということである。

いくつかの実施形態において、バルーンのような拡張可能部材を含むカテーテルに配置して、または配置することなく、治療を送達するゲルフォームを利用することができる。

いくつかの実施形態において、システムおよび方法は細胞ベースの治療を含むが、薬物を含まない。いくつかの実施形態において、システムまたは方法は、抗腫瘍剤、たとえば、パクリタキセルのようないかなる薬物も含まない。いくつかの実施形態において、バルーンのような拡張可能部材は、抗腫瘍剤、たとえば、パクリタキセルのようないかなる薬物によっても被覆されず、または他の方法でこれを含まない。

いくつかの実施形態において、方法が、標的血管にアクセスするステップと、血管形成術手順を実行するステップと、血管損傷の部位に治療剤を送達するステップと、を含むことができる。理論によって限定されることはないが、細胞送達導管が応力集中要素と同じ場所であれば、必要性がより大きな部位に優先的に治療を送達することができる。いくつかの実施形態において、システムおよび方法が、従来のスコアリングバルーンまたは他のバルーンの構造的特徴および/または機能を含むことができる。いくつかの実施形態において、体腔、たとえば、末梢動脈血管系で用いて、内膜下組織におけるポジティブリモデリングを促進するために細胞ベースの治療(たとえば、自家脂肪間質血管細胞群または自家/継代2培養同種骨髄間葉系幹細胞を含むがこれらに限定されない)を直接標的病変に送達するためにバルーンカテーテルを利用することができる。

内膜増殖は、動脈壁の内側の損傷に対する反応である。さまざまな薬物(パクリタキセル)の使用により、平滑筋細胞の炎症反応および増殖が減少することが示されてきた。放出された薬物は時間とともに減少し、創傷治癒のシナリオでは短時間においてのみ効果的であり得る。理論によって限定されることはないが、いくつかの実施形態において、成人間葉系細胞ベースのアプローチが、内膜増殖反応を調節するための医薬アプローチより優れている可能性がある。動脈壁内への生存可能な免疫調節幹細胞の直接送達は、いくつかの場合において薬物よりはるかに長く持続する抗炎症および再生効果を提供することができる。間葉系幹細胞は、抗炎症因子、成長因子および細胞シグナル伝達因子を分泌する。損傷した動脈壁が治癒するにつれて、免疫調節および再生に対する要求は時間とともに変化し、保持された幹細胞は有利に反応する可能性がある。

本発明の送達装置の一実施形態の断面図を示す。 1つ以上の構造で包むことができる拡張可能な医療用バルーンのような拡張可能部材を概略的に示す。 より幅の広いチューブを用いることができれば、開口もより広くして流れを改善することが可能になるということを示す。 チューブは、開口の周りの***したリム、および/または図示のように径方向外向きに延在する小さな針を含むことができるということを示す。 治療的注入のためのより多くの時間を可能にするため、治療されるべき血管を通る連続的な血流を有利に可能にすることができるフロースルー非閉塞性バルーンの一実施形態を示す。 拡張したバルーンローブが管腔壁に接触する穴または貫通部材(たとえば、スパイクまたは針)を備えたマルチローブバルーンの一実施形態を示す。 たとえば幹細胞治療のような治療剤を標的管腔部位に送達する方法を概略的に示す。 送達装置が、たとえば、治療剤(たとえば、幹細胞混合物)が標的治療領域から移動するのを防止し、幹細胞が血管壁内へ移動することを可能にするバリアを装置の近位および/または遠位端に含むことができるということを概略的に示す。 外側バルーンおよび内側バルーンを含む送達装置の一実施形態を概略的に示す。 穴、括約穴(空の、閉じた弛緩状態から圧力下の開いた、完全な状態へ変形することができる)、および/または直線または曲線(らせんを含む)形状のいずれかを有することができるスパイク状注入針を含む、外側バルーンの送達特徴のさまざまな実施形態を概略的に示す。 拡張可能部材および拡張可能部材に接着して注入チューブを固定するように構成されたパッドを含む送達装置を概略的に示す。 外側バルーンおよび内側バルーンを含むバルーン内バルーン装置の図を概略的に示す。 外側バルーンおよび内側バルーンを含むバルーン内バルーン装置の図を概略的に示す。 らせん構成で拡張可能部材を巻くことができる送達チューブの図を概略的に示す。 らせん構成で拡張可能部材を巻くことができる送達チューブの図を概略的に示す。 らせん構成で拡張可能部材を巻くことができる送達チューブの図を概略的に示す。 たとえば、細胞注入チューブが注入プロセス中に静止しているあらゆる構成で利用することができる送達システムを概略的に示す。 注入チューブがバルーンに対して固定されていないが、ユーザによって所望の方向に、たとえば、近位または遠位に引っ張ることができる送達装置の実施形態を概略的に示す。 注入チューブがバルーンに対して固定されていないが、ユーザによって所望の方向に、たとえば、近位または遠位に引っ張ることができる送達装置の実施形態を概略的に示す。 注入チューブがバルーンに対して固定されていないが、ユーザによって所望の方向に、たとえば、近位または遠位に引っ張ることができる送達装置の実施形態を概略的に示す。 注入チューブが、たとえば、ステント様自己拡張ケージのような統一構造によって保持および組織される送達装置の実施形態を概略的に示す。 ポート付き注入チューブのアレイが最初にガイドワイヤを介して送達されるであろう送達装置の一実施形態を概略的に示す。 ポート付き注入チューブのアレイが最初にガイドワイヤを介して送達されるであろう送達装置の一実施形態を概略的に示す。 ポート付き注入チューブのアレイが最初にガイドワイヤを介して送達されるであろう送達装置の一実施形態を概略的に示す。 両端で完全なチューブに結合するいくつかのセグメントにハイポチューブを分割することによって注入管腔が作成される送達装置の一実施形態を概略的に示す。 両端で完全なチューブに結合するいくつかのセグメントにハイポチューブを分割することによって注入管腔が作成される送達装置の一実施形態を概略的に示す。 細胞注入チューブが順応性材料で作製され得る送達装置の一実施形態を概略的に示す。 細胞注入チューブが順応性材料で作製され得る送達装置の一実施形態を概略的に示す。 それぞれが独自の順応性チューブ内に覆われた、アテロトームのような、カッティングまたはスコアリング要素をバルーンが有し得る送達装置の一実施形態を概略的に示す。 内側バルーンが血管形成術のための圧力を加えるように構成され、外側バルーンがMSC注入のための管腔を提供するように構成されているバルーン内バルーンを含む送達装置の一実施形態を概略的に示す。 血管壁に対向すると開チャネルを形成する湾曲した断面を有するように構成されたスコアリング要素を含むバルーンを含む送達装置の一実施形態を概略的に示す。 血管壁に対向すると開チャネルを形成する湾曲した断面を有するように構成されたスコアリング要素を含むバルーンを含む送達装置の一実施形態を概略的に示す。 治療剤(たとえば、MSC懸濁液)を、全径の膨張したバルーンの近位端に、またはこれに近接して(たとえば、膨張ポートを介して)送達することができ、スコアリング要素によって作成されたチャネルによって病変の全長に沿って分配することができる、上述の図17A～図17Bのものと同様であり得る送達装置の一実施形態を概略的に示す。 治療剤(たとえば、MSC懸濁液)を、全径の膨張したバルーンの近位端に、またはこれに近接して(たとえば、膨張ポートを介して)送達することができ、スコアリング要素によって作成されたチャネルによって病変の全長に沿って分配することができる、上述の図17A～図17Bのものと同様であり得る送達装置の一実施形態を概略的に示す。 注入チューブがバルーンに結合されていないが、たとえば、その中心を通るワイヤのような細長い構造によって径方向に配向および拘束されている送達装置の一実施形態を概略的に示す。 注入チューブがバルーンに結合されていないが、たとえば、その中心を通るワイヤのような細長い構造によって径方向に配向および拘束されている送達装置の一実施形態を概略的に示す。 治療剤、たとえば、MSCをバルーンプリーツの下の空間内へ事前装填することができる送達装置の一実施形態を概略的に示す。 レーザカットハイポチューブから作製された単一の膨張管腔を含む送達装置の一実施形態を概略的に示す。 二重の拡張可能部材を含む送達装置の一実施形態を概略的に示す。 送達装置の一実施形態および注入方法を概略的に示す。 送達装置の一実施形態および注入方法を概略的に示す。

いくつかの実施形態において、開口または連続溝を有する1つ以上のチューブをその表面に担持する、バルーンを含むがこれに限定されない、拡張可能部材が本明細書に開示されている。プラーク層を破壊するために膨張すると、細胞懸濁液はチューブを通して導入され、開口(または溝)から血管壁へ流れ込む。いくつかの実施形態は、膨張中の血流を可能にする中央通路を備えることができる。細胞が懸濁している媒体は生物学的に中性または活性の溶液とすることができ、任意選択で、薬物、生物剤、および他の添加物を含むことができる。

図1に開示されるような1つの非限定的な実施形態は、その外面20に中空の剛性スパイク30を有するトロイダルバルーン10を含む。このバルーンは、治療中の血管への経皮的アクセスのために従来のカテーテル(図示せず)に取り付けられ、非膨張または最小膨張状態でその血管に配置される。トロイダルバルーンの内壁25は、バルーンの挿入および配置を容易にするために比較的堅い材料で作製することができる。所定の位置に配置すると、圧力下で細胞懸濁液を導入することによってバルーンを膨張させることができ、この圧力は、バルーン10を膨張させ、プラーク層内へおよびこれを通して中空の剛性スパイク30を駆動するとともに、プラークおよび/または血管壁の所望の構造内へスパイク30を通して懸濁液を送達する。バルーン10を次いで収縮させて引き抜き、幹細胞を後に残すが、血流中に流されることから保護する。バルーン10はトロイダルであるため、治療中の血管を通る血流は決して中断されない。

代替の一実施形態(図示せず)において、バルーン10は球形または細長いが、トロイダルでなくてもよく、膨張中、治療中の血管を通る血流を中断することになる。バルーン10には任意選択で近位および遠位端に環状フランジ(図示せず)を設けることができる。これらのフランジは血管壁に係合し、血管壁と外面20との間の血流を防止し、代わりにこの円環体を通して血流を導くのに役立つ。

図2Aは、1つ以上の構造42で包むことができる膨張可能な医療用バルーンのような拡張可能部材40を概略的に示す。包まれたバルーンは、ワイヤの代わりに、開口を備えた中空チューブ42があり得るという点でスコアリングバルーンとは異なり得る。チューブ42は、金属または他の所望の材料で作製することができる。チューブ42は、円形、半円形(たとえば、半月)、または平坦な形状を含む、さまざまな断面の管腔を含むことができる。中空チューブは、バルーンの長手軸に対してさまざまな方向に配向することができ、たとえば図示のように斜め/らせん状に巻き付けられ、またはバルーンの長手軸と合わせることができる。いくつかの実施形態において、中空チューブは、バルーンの長手軸を横切って配置することができる。拡張可能部材40は、バルーン内腔を備えたバルーンとすることができる。チューブ42のための別個の注入ポートがあり得る。拡張可能部材40と1つ以上の構造42との間の比率は変化し得る。

図2Bに示すように、より幅の広いチューブ42を用いることができれば、開口もより広くして流れを改善することが可能になる。図2の比較は、流れを改善するためにより広い開口を備えたより幅の広いチューブ42を右側に示す。たとえば、開口は細長く、第1の寸法に対する第2の寸法において約または少なくとも約10%、25%、50%、75%、100%、またはこれ以上大きいような、他の寸法(たとえば、長さ)より大きい寸法(たとえば、幅)を含むことができる。図2Cに示すように、チューブ42は、開口の周りの***したリム、および/または図示のように径方向外向きに延在する小さな針を含むことができる。

図3Aは、治療的注入のためのより多くの時間を可能にするため、治療されるべき血管を通る連続的な血流を有利に可能にすることができるフロースルー非閉塞性バルーンの一実施形態を示す。図3Aは血管壁Vを示す。血管壁内には、開いた中央チューブ44、内側バルーン46、およびスパイク状または多孔性の外側バルーン48が配置されている。送達装置は、多層バルーン(たとえば、図示のように二重管腔バルーン46、48)のような、内側カテーテル/チューブ44および外側拡張可能部材を含むことができる。

バルーン46、48は、開いたままで体腔と流体連通している内側チューブ44に搭載してこれを通る流れ(たとえば、血流)を可能にすることができる。外側バルーン48は、穴(たとえば、括約穴)および/または貫通部材(たとえば、スパイクまたは針)のような導管を含むことができる。貫通部材はこれを通る導管を含むことができる。この送達装置は、治療剤(たとえば、幹細胞混合物および/または薬物のみ)の送達を達成すること、または血管形成術手順および治療剤の送達の両方を達成するために用いることができ、そのため別個の血管形成バルーンが要求されない。

図3Bは、拡張したバルーンローブが管腔壁Vに接触する穴または貫通部材(たとえば、スパイクまたは針)を備えたマルチローブバルーン50の一実施形態を示す。マルチローブバルーン50は任意の数のローブ(たとえば、2、3、4、5、6、または前述の値の任意の範囲)を含むことができる。各ローブは任意の数の穴または貫通部材を含むことができる(たとえば、ゼロの穴、1つの穴、2つの穴、3つの穴、ゼロの貫通部材、1つの貫通部材、2つの貫通部材、3つの貫通部材、または前述の値の任意の範囲)。

図4Aは、たとえば幹細胞治療のような治療剤を標的管腔部位に送達する方法を概略的に示す。送達装置60は、血管形成術に続いて血管形成部位に配置することができる(あるいは送達装置60は、本明細書の他の場所で議論するように、血管形成術および治療剤送達の両方を実行することができる)。治療剤62を次いで管腔内へ注入することができ、送達装置を次いで除去することができる。いくつかの実施形態において、治療剤62は幹細胞混合物または薬物を含むことができる。

いくつかの実施形態において、図4Bに概略的に示すように、カテーテル60は、治療剤の送達のために外向きに、たとえば、径方向外向きに、そして血管壁内へ移動し、そして治療剤の送達に続いて除去のために内向きに、たとえば、径方向内向きに移動する針64を含むことができる。針64は、ねじ機構を介して外向きおよび内向きに移動する、たとえばねじ山に沿って回転することができる。

いくつかの実施形態において、送達装置は、***した縁部または他の方法でクランクまたは作動するフランジを備えてまたは備えることなく開いて管腔壁に接触して治療剤(たとえば、幹細胞混合物)を送達する開口を備えたカテーテルを含む。

図4Bに概略的に示すように、送達装置60は、たとえば、治療剤62(たとえば、幹細胞混合物)が標的治療領域から移動するのを防止し、幹細胞が血管壁内へ移動することを可能にするバリア66を装置の近位および/または遠位端に含むことができる。バリア66は、たとえば膨張可能リングのような拡張可能部材を含むことができる。

図5Aは、外側バルーン72および内側バルーン74を含む送達装置70の一実施形態を概略的に示す。外側バルーン72は、管腔壁に接触する側部領域に集中した小さな穴、括約穴、および/またはスパイク針を含むことができる。内側バルーン74は、たとえば、血管形成術を完了するのに十分な圧力を提供し、次いで部分的に弛緩させる通常の生理食塩水のような媒体で満たすことができる。幹細胞混合物(たとえば、間質血管細胞群)を外側バルーン内へ注入することができ、次いで内側バルーンを再加圧して幹細胞混合物を排出する。薬物のような他の治療剤も同じまたは同様の方法で送達することができる。図5Aは、異なる外側バルーン72を有する送達装置70の2つの実施形態を示す。

図5Bは、穴、括約穴(空の、閉じた弛緩状態から圧力下の開いた、完全な状態へ変形することができる)、および/または直線または曲線(らせんを含む)形状のいずれかを有することができるスパイク状注入針を含む、外側バルーン72の送達特徴のさまざまな実施形態を概略的に示す。括約穴は、左側に空の状態で、右側に完全な、圧力下の状態でより詳細に示している。

図6は、拡張可能部材82および拡張可能部材82に接着して注入チューブ86を固定するように構成されたパッド84を含む送達装置80を概略的に示す。注入チューブはハイポチューブとすることができる。パッド84は柔軟性があり、図示のように拡張可能部材82の外面に一致して、たとえば接着剤を介してバルーンに取り付けることができる。パッド84は、これを通して注入チューブ86を受け入れるように構成された一連のアイレットを含むことができる。これにより、バルーン82に直接取り付けることなく、注入チューブをバルーン82上で拘束および配向することが有利に可能になり得る。パッド84は、バルーン82に堅固に取り付けるための比較的大きな表面積を有することができる。スプリンクラーまたは注入チューブ86は結合されていない。

図7A～図7Bは、外側バルーン92および内側バルーン94を含むバルーン内バルーン装置90の図を概略的に示す。内側バルーン94は血管形成術のために十分な圧力を提供することができ、内側および外側バルーン92、94間の空間96は、細胞を送達する環状内腔として用いられる。外側バルーン92に取り付けられた有孔応力コンセントレータ(たとえば、穴または針)が、細胞がバルーン間空間から血管壁へ移動する経路を提供することができる。バルーン内バルーン装置90はガイドワイヤ管腔を含むことができる。

図8A～図8Cは、らせん構成で拡張可能部材102を巻くことができる送達チューブ100の図を概略的に示す。チューブ100は実質的にまっすぐなつまり直線状の構成であり、または送達中によりきついらせん状に巻かれてシステムの全体の直径を減少させることもでき、標的病変に到達した後に拡張コイル形状をとることができる。これは、たとえば、形状記憶材料、たとえば、ニチノールのような高弾性プリセット材料で、または中央のトルク耐性シャフトに対して送達チューブの一端を回転させることによって達成することができる。送達チューブ100のコイルを開くように送達チューブ100に取り付けられたハンドル104の回転があり得る。トルク抵抗シャフト106があり得る。いくつかの実施形態において、トルク抵抗シャフト106は拡張可能部材102の回転を防止する。送達チューブ100は、ライニングされた、レーザカットされたニチノール形状セットとすることができる。送達チューブ100は、図8Cに示すようにまっすぐに送達することができる。

図9は、たとえば、細胞注入チューブが注入プロセス中に静止しているあらゆる構成で利用することができる送達システム110を概略的に示す。治療ゾーンの長さに沿って一定量の細胞を送達するため、細胞注入チューブは、穴112の漸進的な穴のサイジングを含むことができる(たとえば、連続する各穴は、たとえばサイズ/直径が増加する)。チューブ内の圧力は各穴の後で低下する可能性があるため、圧力が高い方の近位で小さな穴を、そして圧力が低い方の遠位で大きな穴を有する結果、細胞がより均一に分布し得る。

図10A～図10Cは、注入チューブ122がバルーン124に対して固定されていないが、ユーザによって所望の方向に、たとえば、近位または遠位に引っ張ることができる送達装置120の実施形態を概略的に示す。治療シーケンスは、注入チューブの遠位端を標的治療ゾーン(たとえば、バルーンの全直径セクション)の遠位端と揃えることで開始することができる。バルーンを膨張させた後、細胞を遠位端から排出させながら、注入チューブ122を近位に引っ張ることができる。注入チューブ122の配向は、バルーン124に取り付けられたアイレット、またはバルーン124の遠位端で取り付けられた注入チューブ122を通るワイヤ126のいずれかで維持することができる。チューブ122は、開いた遠位端、または細胞の流れを直接血管壁内へ向けるサイドポートを備えた詰まった遠位端を有し得る。プランジャ128を前進させる動きは、たとえば、ラックアンドピニオンのような機械的手段を通して注入チューブ122を近位に引っ張る動きに直接結び付けることもできる。いくつかの実施形態において、注入チューブ122を引き戻して細胞を広げることができる。注入チューブ122の拡大図は、流れの方向が、端部からの流れまたは側面からの流れを含むことができるということを示す。ワイヤ126は、配向を保持するのを助けることができる。いくつかの実施形態において、アイレットを利用して注入チューブを誘導する。プランジャ128の前進により、注入チューブの引き戻しを駆動することができる。

図11は、注入チューブ132が、たとえば、ステント様自己拡張ケージ134のような統一構造によって保持および組織される送達装置130の実施形態を概略的に示す。送達中の輪郭を低減するため、バルーン136は同軸であるが、注入ケージ134に対して遠位にあり得る。標的病変に到達した後、バルーン136を次いで注入ケージ134内へ引き込んでその中で拡張することができる。ケージ134はステント様拡張支柱を含むことができる。ケージ134はバルーン136の後ろを追跡して外径のかさばりを最小化する。バルーン136は、矢印の方向にステントリンクスプリンクラーケージ134内へ引っ込む。ケージ134は、1つ以上の穴または貫通体を通して注入材料を広げることができる。

図12A～図12Cは、ポート付き注入チューブ142のアレイが最初にガイドワイヤを介して送達されるであろう送達装置140の一実施形態を概略的に示す。アレイは、たとえば、2、3、4、5、またはより多くの注入チューブ142を含むことができる。バルーン144が続いてアレイの内側(たとえば、径方向内向き)に送達されると、ドッキング機構がアレイを治療中のバルーンに登録する可能性がある。多段階展開の概念は、いくつかの実施形態において、どのような特定の手順ステップ中でも所与のシースまたは病変セグメント断面を通して送達されなければならない材料の量を低減することによって、全体的な追跡可能性および装置輪郭を改善することができる。図12Cは、ポート付きアレイ142がガイドワイヤ146上に事前展開され、続いてポート付きアレイ142の内側のガイドワイヤ146に沿ってバルーンカテーテル144を送達することができるような別個の展開段階を示す。ポート付きアレイ142は、注入チューブ142が通り抜けるポートを含むことができる。ポート付きアレイは、注入チューブ142の接続を可能にする任意の構造とすることができる。

図13A～図13Bは、両端で完全なチューブに結合するいくつかのセグメント154にハイポチューブ152を分割することによって注入管腔が作成される送達装置150の一実施形態を概略的に示す。たとえば、チューブ152は、120度離れて配置された3つの半月状セグメント、または他の数、たとえば2、4、5、6、7、8、9、10、またはより多くのセグメントを含むことができる。バルーン156は、分割セグメント154の内側に位置決めおよび配置することができ、ハイポチューブセグメント154の縁に対して封止する順応性パッド158を有し得る。順応性パッド158は、治療剤、たとえば、MSCが特定の場所に浸透することを可能にする切り欠きを有し得る。ハイポチューブセグメント154は追加のMSCの送達のための穴を有し得る。パッド158は順応性封止層を有することができる。この装置は、標的を絞った浸透を可能にする溝を含むことができる。セグメント154はバルーン156の長さを伸ばすことができる。セグメント154は、両端で完全な円のハイポチューブ152になるように再結合することができる。完全なチューブ152は近位端まで移動する。完全なチューブ152は遠位端まで移動する。

図14A～図14Bは、細胞注入チューブ162を順応性材料(たとえば、薄壁PET、熱収縮、ePTFEなど)で作製することができ、これを送達のために平らにするが、次いでバルーン膨張前に治療剤、たとえばMSCで膨張させる送達装置160の一実施形態を概略的に示す。注入チューブは、治療剤の送達(たとえば、特定の圧力での破裂)を可能にしてMSCの放出を可能にするであろう特徴(たとえば、ポートまたはスコアリング付きの特徴)を備えて設計され得る。注入チューブ162は、バルーン膨張からの背圧によってMSC懸濁液が近位に押されるのを防止することができるプランジャ、弁、または他の要素で近位に満たすこともできる。注入チューブは、送達中にバルーン表面に適合し、次いでバルーン膨張前にMSCで破線の輪郭に膨張し得る。これらの管腔は、ポートまたはスコアリングを付けて目標圧力で破裂するようにすることもできる。プランジャ164は、背圧に対してMSC懸濁液を充填および支持するように作動させることができる。MSCの懸濁液は送達管腔の内側にある。

図15は、それぞれが独自の順応性チューブ176内に覆われた、アテロトームのような、カッティングまたはスコアリング要素174をバルーン172が有し得る送達装置170の一実施形態を概略的に示す。そのチューブ176は、送達のために平らに置くことができるが、バルーン膨張後に治療剤、たとえば、MSCを注入することができる。チューブ176に穿孔を組み込ませることができ、またはバルーン膨張の力により、スコアリング要素174がチューブを貫通して注入ポートを作成することもできる。スコアリング要素174は、単一の直線状の縁を有する、または膨張チューブの予測可能な穿孔を引き起こす可能性がある一連の点または高いスポットを有し得る。図15は、スコアリング要素174(頂部近く)の多縁バージョンを示す。アテロトームは、ソックスまたは順応性チューブ176を貫通して送達領域を作成する。多縁バージョンの近くに示すように、ソックスまたは順応性チューブ176は非加圧とすることができる。図15は、スコアリング要素174の単一縁バージョン(右下近く)を示す。左下のスコアリング要素174の近くに示すように、ソックスまたは順応性チューブ176を加圧することができる。血管壁Vが示されている。幹細胞のような薬剤の流れは、ソックスまたは順応性チューブ176から流れることができる。

図16は、内側バルーン182が血管形成術のための圧力を加えるように構成され、外側バルーン184がMSC注入のための管腔を提供するように構成されているバルーン内バルーンを含む送達装置180の一実施形態を概略的に示す。外側バルーン184は、内側バルーンにぴったりとはまる弾性スリーブまたは準順応性バルーンであり得る。柔軟性のためにレーザカット(スパイラルカットのような)されたハイポチューブのような、2つのバルーン間の環内の追加の要素により、プラークを破壊する応力コンセントレータが提供され、MSCを含む治療剤がバルーンの長さを流れ落ちるための間隙が作成される。外側バルーン184はハイポチューブ支持体を有することができ、スパイラルカットすることができる。

図17A～図17Bは、血管壁に対向すると開チャネルを形成する湾曲した断面を有するように構成されたスコアリング要素194を含むバルーン192を含む送達装置190の一実施形態を概略的に示す。湾曲した断面は、いくつかの場合においてバルーンの全般的な曲線と全般的に反対とすることができる。治療剤、たとえば、MSC懸濁液を次いで、膨張したバルーンの近位に送達することができる。送達装置190はMSC送達管腔出口部分196を含むことができる。血管壁Vが示されている。MSC懸濁液は、膨張したバルーン192の近位に送達し、次いで血流によってスコアリング要素194のチャネルを介して組織内へ運ぶことができる。

図18A～図18Bは、治療剤(たとえば、MSC懸濁液)を、全径の膨張したバルーン202の近位端に、またはこれに近接して(たとえば、膨張ポートを介して)送達することができ、スコアリング要素204によって作成されたチャネルによって病変の全長に沿って分配することができる、上述の図17A～図17Bのものと同様であり得る送達装置200の一実施形態を概略的に示す。スコアリング要素204はレーザ溶接することができる。スコアリング要素204は、送達ポートの長さに沿ってスカラップ状にすることができる。血管壁Vが示されている。

図19A～図19Bは、注入チューブ212がバルーン214に結合されていないが、たとえば、その中心を通るワイヤ216のような細長い構造によって径方向に配向および拘束されている送達装置210の一実施形態を概略的に示す。ワイヤ216は、集めて遠位カテーテル先端218に統合することができる。中央ワイヤの代わりに、注入チューブ212は、ワイヤと同様に遠位カテーテル先端218で組織および収集され得る長いテールカットを遠位端に有することもできる。注入チューブ212は、これをPET熱収縮のような適切な材料で被覆すること、またはこれを多管腔突出部に通すことによって、近位シャフトに沿って組織することができる。送達輪郭は、たとえば、バルーンのプリーツの下に注入チューブを包むことによって最小化することができ、これは、送達中に血栓症が注入チューブのポートを詰まらせる可能性を低減するメカニズムとして役立ち得る。遠位端でのワイヤの集まりは、本来のバルーンコーンおよびカテーテル先端に統合するのに役立つことができる。注入チューブ212のマルチポートアレイは別個の送達管腔を有することができる。ポーティングは漸進的および/または流れ均衡的とすることができる。被覆は、管腔を近位に収集および組織することができる。図19Bは、バルーン包みまたはプリーツ、およびプリーツバルーン214との重なりによって最小化されたポート輪郭を示す。バルーンコーン218で集められる遠位が延長された単一ポートまたは注入チューブ212の切断輪郭も示されている。

図20は、治療剤、たとえば、MSCをバルーンプリーツの下の空間内へ事前装填することができる送達装置220の一実施形態を概略的に示す。バルーンは、バルーン膨張まで細胞を所定の位置に保持するのに役立つ質感、ウェル、リザーバ、または他の特徴を有し得る。バルーン膨張まで細胞を所定の位置に保持するためにバルーンの周りに薄膜もあり得、その時点で優先的に破裂してMSC媒体を露出させることもできる。送達装置220は、膨張の直前または膨張中に破裂するフィルムを有することができる。バルーンには質感または保持形状があり得る。MSCは、プリーツの内側のデッドボリューム内に事前投与することができる。

図21は、レーザカットハイポチューブ232から作製された単一の膨張管腔を含む送達装置230の一実施形態を概略的に示す。ハイポチューブ232は、柔軟性を改善するとともにねじれおよび押しつぶしに対する耐性を提供するために、漸進的に中断されたスパイラルカットパターンを有し得る。ハイポチューブ232における切り口はPET熱収縮のような可撓性カバー234で近位に封止することができる一方、細胞注入のためのポーティングは非制限に残すことができる。レーザカットハイポチューブ232は、ハブまでの長さの大部分について異なるチューブまたは管腔に接続するただの短い遠位セクションでもあり得る。ハイポチューブ232はポーティングまたは穴を有することができる。ハイポチューブ232は、柔軟性および追跡可能性を改善しながら支持のためのフープ強度を提供する関節式カットパターンを有することができる。カバー234はハイポチューブ232の関節式セクション上を封止することができる。

図22は、標的治療領域の遠位および近位のいずれかまたは両方に配置することができる二重の拡張可能部材、たとえば、バルーン242を含む送達装置240の一実施形態を概略的に示す。これは、治療期間中、治療剤、たとえば、MSCを封じ込めるのに役立つことができる。二重バルーン構成は、孤立したセグメントにおける幹細胞送達前の封止のためのものとすることができる。

図23A～図23Bは送達装置の一実施形態および注入方法を概略的に示す。治療剤、たとえば、MSC懸濁液は、複数の注入管腔254に分岐する単一のシリンジ252に保持することができる。この場合、細胞溶液は、最小の抵抗で注入管腔を優先的に下って移動することができる。MSC懸濁液は、単一の注入管腔258にそれぞれ接続する別個のシリンジ256に保持することもできる。これは、同じ容量の細胞懸濁液が各注入管腔を通して注入されることになるという利点を提供する。3つのシリンジのハンドルは、3つすべてを同じ動作で、または力が大きすぎれば一度に1つずつ作動させることができるように接続または分離することができる。シリンジバレルは、線形または放射状のパターンで配置することができる。いくつかの実施形態において、一緒に作動する3つのプランジャが、各注入管腔において等しい容量を保証することができる。3つのプランジャは線形または放射状とすることができる。一緒に作動させるための3つの放射状プランジャの一実施形態が示されている。

いくつかの実施形態において、拡張可能部材は、血管および非血管の体腔(気管および気管支のような気道内腔、食道、胃、小腸、大腸、直腸、胆道樹のような消化管内腔、尿管、膀胱、および尿道のような尿路内腔、卵管、子宮、および膣のような婦人科管腔などを含む)を含むがこれらに限定されない任意の所望の解剖学的場所に、細胞懸濁液を含むがこれに限定されない治療剤を送達するために利用することができる。血管の体腔は、たとえば、脳血管系、冠状血管系、および末梢血管系を含むことができる。

いくつかの実施形態において、内膜増殖の治療のための方法が、治療されるべき血管内のプラーク層を破壊または貫通すること、および幹または非幹細胞の懸濁液をプラークの下で内膜、内膜下空間、中膜、外膜、および/または外膜周囲空間へ送達することを伴うことができる。いくつかの実施形態において、システムおよび方法を、新生内膜過形成反応の減少を誘発するためにSVFを動脈壁内へ直接送達するために利用することができる。

プラークの破砕は、血管形成術で一般的であるように、バルーンの膨張による、または血管内に配置した後にその直径を増加させるためのステント様装置の圧縮のような、他の機械的手段によるものであり得る。プラークの破砕は、幹細胞の導入前およびこれとは別に、バルーンの膨張のような従来の手段によるものであってもよく、またはプラークを破砕するとともに続いて細胞懸濁液を導入する単一の装置において組み合わせてもよい。プラークの貫通は、血管内に送達装置を配置した後のスパイクまたは同様の構造の伸長によるものであり得る。いずれの場合も、破砕または貫通後、幹細胞の懸濁液は、プラーク層および/または治療中の血管の選択された構造層の1つ以上に細胞を移動させるのに十分な圧力下で送達され、これらは送達装置の除去後も残る。

送達装置の他の代替の一実施形態(図示せず)は、チューブの長さに沿った間隔で小さな開口を有する細いチューブのらせん状または二重らせん状の配置である。見たところ従来のステントと同様に、カテーテルを用いてこの装置を血管内へ挿入して所望のとおり配置する。これを次いで一緒に引いてその直径を増加させ(円錐部材の移動によって、図示せず)、これによってプラーク層を破壊してプラークに深く埋め込まれるようになるように用いられる。あるいは、この装置は、拘束シースから解放されたとき、または体温に加熱されたときに拡張する記憶金属から形成することができる。次いでカテーテルを用いて細胞ベースの懸濁液をチューブに導入し、この懸濁液を小さな開口を通してチューブから排出する。幹細胞の導入後、装置を伸ばしてその直径を低減し、血管壁から外し、カテーテルとともに引き抜く。

さらに他の一実施形態は、各ローブの頂点で小さな開口または中空のスパイクを有し、各ローブが血管壁に接触するマルチローブバルーンである。

さらに他の一実施形態は、ローブ間の空間内に1つ以上の開口を有するマルチローブバルーンであり、この空間は細胞懸濁液で満たすことができるチャネルを画定し、プラーク層と懸濁液との間の接触面積を増加させる。この実施形態において、上述したような環状フランジを用いて細胞懸濁液を封じ込め、バルーンにおける中央中空管腔を通して、またはバルーンの外面上の代替チャネルを通して血流を導き、この場合、環状フランジは、このようなチャネルまたは中央管腔と連通する開口またはノッチを有する。

上述の各バルーンは、多腔型、たとえば、血管壁に送達されるべき細胞懸濁液とは分かれている別個の流体を用いて膨張を可能にする二腔設計のものとすることができる。

動脈瘤治療を目指すインターベンションでは、本明細書に開示されたような細胞懸濁液送達システムは、静脈壁を完全に貫通することができ、動脈瘤動脈壁内へ直接ではなく、周囲の動脈周囲組織および脂肪内へ細胞治療を送達するために用いることができる。ほとんどの動脈は対になった静脈に隣接している。細胞懸濁液送達装置は、隣接する静脈を介して挿入されて静脈内に展開される。展開されると、装置上の中空スパイクが静脈壁を通って動脈瘤の周囲の組織内へ貫通する。細胞調製物はスパイクを通して送達され、その後、装置は回収および除去される。あるいは、細胞調製物は、静脈壁に接触してこれに対する支持を提供するように向けられたカテーテルを介して送達することができる。壁と接触すると、1つ以上の針、またはスパイクを展開して、注入液を動脈周囲組織内へ送達することができる。

いくつかの実施形態において、所望の臨床結果に応じて材料を選択することができる。利用することができる材料のいくつかの非限定的な例は、ステンレス鋼のハイポチューブおよびワイヤ、ニチノールハイポチューブおよびワイヤ、熱収縮PET、PTFE、FEP、Pebax、銅コアに自由に押し出しまたは堆積された、PTFEライナ、ナイロンまたはPETバルーン、単一または多腔の、熱可塑性押出成形、ポリイミドチューブ、および/またはシアノアクリレートおよびUV硬化接着剤を含む。

いくつかの実施形態において、限定することなく、本明細書に開示される任意の数の特徴に、次の製造技術、すなわち、レーザチューブカッティング、機械的穴あけ、ニチノール形状設定、押し出し、リフロー/熱可塑性熱設定、サーマルボンディング/ヒートステーキング、バルーン成形、射出成形、シアノアクリレート、UV硬化、およびエポキシの、接着剤接着を利用することができる。

いくつかの実施形態において、バルーンとは別の細胞注入チューブを備えたモジュラーシステムにより、臨床医が好ましい血管形成術バルーンを用いることが可能になり得る。

いくつかの実施形態において、シリンジポンプを利用して、安定した注入速度を提供することができる。しかしながら、いくつかの実施形態においてシリンジポンプは要求または使用されない。

いくつかの実施形態において、システムは、血管形成バルーンカテーテルの外部に沿って配置されて、膨張中の局所的な圧力効果を増強するとともに管腔に沿って分散したポーティングを通して直接内膜下内へ的を絞ってMSC溶液を送達することを確実にする一連の個別の注入管腔を含むバルーンを含むことができる。いくつかの実施形態において、バルーンカテーテルは、任意の数の次の特徴、すなわち、高圧下で機械的に安定する注入管腔およびポーティング(たとえば最高約または約8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20atm、またはより多い、または前述の値のいずれか2つを含む範囲)、高い細胞生存率を維持するように治療剤注入と両立する流体経路およびポーティング形状、サイズが約6F、または約、少なくとも約、または約4F、5F、6F、7F、8F、9F、10F以下、または前述の値のいずれか2つを含む範囲のシースを通して導入可能な全体的な構造および送達輪郭、競争力のある追跡可能性/標的病変へのアクセスを維持するように構成されたシステム、標準の0.018インチのガイドワイヤを含むがこれに限定されないガイドワイヤと両立するカテーテル設計、約14、15、16、17、18、19、または20atm以上の定格破裂圧力(RBP、Rated Burst Pressure)を維持するバルーン、放射線不透過性(RO、radiopaque)マーカの配置および視認性、バルーン膨張/収縮時間を含むことができ、カテーテルの作動長は、いくつかの場合において、従来のバルーンカテーテルと一致し得る。

いくつかの実施形態において、治療される特定の疾患に応じて、そして薬物の物理的特性を考慮して、これらの方法および装置で用いるのに適し得る薬物の例は、限定することなく、抗再狭窄、親または抗増殖性、抗炎症性、抗腫瘍性、抗有糸***性、抗血小板、抗凝固剤、抗フィブリン、抗トロンビン、細胞静止、抗生物質、抗酵素、抗代謝、血管形成、細胞保護、アンジオテンシン変換酵素(ACE、angiotensin converting enzyme)阻害、アンジオテンシンII受容体拮抗および/または心臓保護薬を含む。

抗増殖薬の例は、限定することなく、アクチノマイシン、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、シロリムス(ラパマイシン)、ビオリムスA9(Biosensors International、シンガポール)、デフォロリムス、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、タクロリムス、テムシロリムス、ピメクロリムス、ゾタロリムス(ABT-578)、40-O-(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン(エベロリムス)、40-O-(3-ヒドロキシプロピル)ラパマイシン(ラパマイシンの構造誘導体)、40-O-[2-(2-ヒドロキシ)エトキシ]エチル-ラパマイシン(ラパマイシンの構造誘導体)、40-O-テトラゾール-ラパマイシン(ラパマイシンの構造誘導体)、40-O-テトラゾリルラパマイシン、40-エピ-(N-1-テトラゾール)-ラパマイシン、およびピルフェニドンを含む。

抗炎症薬の例は、ステロイド性および非ステロイド性(NSAID、non-steroidal)の両方の抗炎症薬、たとえば、限定することなく、クロベタゾール、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストーンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラック、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメラン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾンブチレート、クロピラック、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、モメンタゾン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、酢酸プレドニゾン、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフロラゾンジアセテート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナック、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラック、フェンドサル、フェンピパロン、フェンティアザック、フラザロン、フルアザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン、フルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソル、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナミン酸、メクロリソンジブチレート、メフェナミン酸、メサラミン、メセラゾン、メチルプレドニゾロンスルペタネート、モミフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、フェンブタゾングリセリン酸ナトリウム、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドリン酸、プロクアゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン(アセチルサリチル酸)、サリチル酸、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、タクロリムスおよびピメクロリムスを含む。

抗腫瘍薬および抗有糸***薬の例は、限定することなく、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩およびマイトマイシンを含む。

抗血小板、抗凝固剤、抗フィブリン、および抗トロンビン薬の例は、限定することなく、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、D-phe-pro-arg-クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質IIb/IIIa血小板膜受容体拮抗薬抗体、組換体ヒルジンおよびトロンビン、ANGIOMAX(登録商標)(ビバリルジン、Biogen製)のようなトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、たとえばニフェジピン、コルヒチン、魚油(オメガ3脂肪酸)、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、血小板由来成長因子(PDGF、Platelet-Derived Growth Factor)受容体に特異的なもののようなモノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、一酸化窒素または一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物および4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(4-アミノ-TEMPO)を含む。

細胞静止薬または抗増殖薬の例は、限定することなく、アンジオペプチン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、たとえばカプトプリル、シラザプリルまたはリシノプリル、カルシウムチャネル遮断薬、たとえばニフェジピン、コルヒチン、線維芽細胞成長因子(FGF、fibroblast growth factor)拮抗薬、魚油(ω-3-脂肪酸)、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、モノクローナル抗体、たとえば、限定することなく、血小板由来成長因子(PDGF)受容体に特異的なもの、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン(PDGF拮抗薬)および一酸化窒素を含む。

ACE阻害剤の例は、限定することなく、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびエナラプリルを含む。

アンジオテンシンII受容体拮抗薬の例は、限定することなく、イルベサルタンおよびロサルタンを含む。

本明細書で有益な使用を見出すことができる他の治療薬は、再度限定することなく、アルファインターフェロン、遺伝子操作された内皮細胞、デキサメタゾン、相補的DNAに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、およびリボザイム、抗体、受容体リガンド、たとえば核受容体リガンドエストラジオールおよびレチノイド、チアゾリジンジオン(グリタゾン)、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、阻害剤または凝固溶解薬、たとえばストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲンアクチベータ、免疫化のための抗原、ホルモンおよび成長因子、オリゴヌクレオチド、たとえばアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムおよび遺伝子治療で用いるためのレトロウイルスベクター、抗ウイルス薬および利尿薬を含む。

他の実施形態において、所望の臨床結果に応じて、任意の2つ、3つ、または他の数の前述の薬物または他の治療剤の組み合わせを利用することができる。

さまざまな他の修正、適合、および代替設計が、上の教示に照らしてもちろん可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施することができるということがこの時点で理解されるべきである。上に開示された実施形態の具体的な特徴および態様のさまざまな組み合わせまたは部分的組み合わせが作られ、本発明の1つまたは複数内に入り得るということが考えられる。さらに、一実施形態に関連するあらゆる特定の特徴、態様、方法、特性、特色、品質、属性、要素などの本明細書の開示は、本明細書に記載のすべての他の実施形態で用いることができる。したがって、開示された発明のさまざまなモードを形成するため、開示された実施形態のさまざまな特徴および態様を互いに組み合わせる、または置き換えることができるということが理解されるべきである。したがって、本明細書に開示される本発明の範囲は、上述の特定の開示された実施形態によって限定されるべきではないということが意図されている。また、本発明はさまざまな修正および代替の形態を受け得るが、その具体的な例を図面に示し、本明細書に詳細に記載している。しかしながら、本発明は、開示された特定の形態または方法に限定されるものではなく、逆に、本発明は、記載されたさまざまな実施形態および添付の請求項の精神および範囲内に入るすべての修正例、同等物、および代替物を網羅するものであるということが理解されるべきである。本明細書に開示されるいかなる方法も、記載された順序で実行される必要はない。本明細書に開示される方法は、医師が取るいくつかの行動を含むが、明示的または暗示的に、これらの行動の任意の第三者の指示を含むこともできる。たとえば、「血管内腔にアクセスすること」のような行動は、「血管内腔へのアクセスを指示すること」を含む。本明細書に開示される範囲は、ありとあらゆる重複、サブ範囲、およびこれらの組み合わせも包含する。「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」、「間」などの文言は、記載された数を含む。本明細書で用いられるような「ほぼ」、「約」、および「実質的に」のような用語が前に付く数字は、記載された数を含み(たとえば、約10%=10%)、依然として所望の機能を実行する、または所望の結果を達成する記載された量に近い量も表す。たとえば、「ほぼ」、「約」、および「実質的に」という用語は、記載された量の10%未満以内の、5%未満以内の、1%未満以内の、0.1%未満以内の、および0.01%未満以内の量を指すことがある。

10 トロイダルバルーン
20 外面
25 内壁
30 スパイク
40 拡張可能部材
42 チューブ
44 中央チューブ
46 内側バルーン
48 外側バルーン
50 マルチローブバルーン
60 送達装置
62 治療剤
64 針
66 バリア
70 送達装置
72 外側バルーン
74 内側バルーン
80 送達装置
82 バルーン
84 パッド
86 注入チューブ
90 バルーン内バルーン装置
92 外側バルーン
94 内側バルーン
96 空間
100 送達チューブ
102 拡張可能部材
104 ハンドル
106 トルク抵抗シャフト
110 送達システム
112 穴
120 送達装置
122 注入チューブ
124 バルーン
126 ワイヤ
128 プランジャ
132 注入チューブ
134 自己拡張ケージ
136 バルーン
142 注入チューブ
144 バルーン
146 ガイドワイヤ
150 送達装置
152 ハイポチューブ
154 セグメント
156 バルーン
158 パッド
160 送達装置
162 注入チューブ
164 プランジャ
170 送達装置
172 バルーン
174 スコアリング要素
176 チューブ
180 送達装置
182 内側バルーン
184 外側バルーン
190 送達装置
192 バルーン
194 スコアリング要素
196 送達管腔出口部分
200 送達装置
202 バルーン
204 スコアリング要素
210 送達装置
212 注入チューブ
214 バルーン
216 ワイヤ
218 遠位カテーテル先端
220 送達装置
230 送達装置
232 ハイポチューブ
234 カバー
240 送達装置
242 バルーン
252 シリンジ
254 注入管腔
256 シリンジ
258 注入管腔

Claims (40)

1. 体腔の管腔内に配置されると前記体腔の1つ以上の層内へ挿入されるように構成された複数の突起を含む外面と、内部空洞を画定する内面と、を含む外側変形可能部材を備えており、
   各突起は、前記内部空洞と流体連通するボアであって、液体媒体に懸濁した細胞が前記内部空洞から前記ボアを通って前記体腔の壁内へ通過することが可能になるようにサイズ設定されかつ構成されたボアを有している、
   細胞懸濁液送達装置。
2. 前記細胞懸濁液送達装置に接続されたカテーテルをさらに含み、前記カテーテルは、前記内部空洞と流体連通する管腔を有する、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
3. 前記外側変形可能部材は拡張可能部材を含む、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
4. 前記拡張可能部材は膨張可能バルーンを含む、請求項3に記載の細胞懸濁液送達装置。
5. 前記膨張可能バルーンは外側バルーンおよび内側バルーンを含む、請求項4に記載の細胞懸濁液送達装置。
6. 細胞懸濁液を送達するように構成された出口ポートを含む少なくとも1つの送達チューブを含む、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
7. 少なくとも1つの前記送達チューブは、円形の、平坦な、または半月形の断面を含む、請求項6に記載の細胞懸濁液送達装置。
8. 少なくとも1つの前記送達チューブは、前記外側変形可能部材の前記外面の周りに巻かれている、請求項6に記載の細胞懸濁液送達装置。
9. 少なくとも1つの前記送達チューブは、前記外側変形可能部材の前記外面の周りにらせん状に巻かれている、請求項6に記載の細胞懸濁液送達装置。
10. 少なくとも1つの前記送達チューブは、前記外側変形可能部材の前記外面に結合されていない、請求項6に記載の細胞懸濁液送達装置。
11. 複数の出口ポートを含み、前記出口ポートは、前記外側変形可能部材の近位端から遠位端へ徐々に大きさが増加する、請求項6に記載の細胞懸濁液送達装置。
12. 前記体腔内の、および前記細胞懸濁液送達装置を通る連続的な流れが可能になるように構成された流れ導管をさらに含む、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
13. 細胞懸濁液が標的領域の外側に移動するのを防止するように構成された近位および遠位の特徴をさらに含む、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
14. 前記細胞懸濁液送達装置はいかなる薬物も含まない、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
15. 拡張可能部材はローブバルーンである、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
16. 近位および遠位バリアをさらに含む、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
17. 前記複数の突起は直線状の注入針を含む、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
18. 前記複数の突起は湾曲した注入針を含む、請求項1に記載の細胞懸濁液送達装置。
19. 体腔の管腔内に配置されるように構成された少なくとも1つのポート付き注入チューブと、内部空洞を画定する内面と、を含む拡張可能部材を備えており、
    各ポート付き注入チューブは、前記内部空洞と流体連通するボアであって、液体媒体に懸濁した細胞が前記内部空洞から前記ボアを通って前記体腔の壁内へ通過することが可能になるようにサイズ設定されかつ構成された、ボアを有する、
    細胞懸濁液送達装置。
20. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブはらせん状である、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
21. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブは半円形の断面を有する、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
22. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブはボアの周りに***したリムを含む、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
23. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブは、径方向外向きに延在する小さな針を含む、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
24. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブはバルーンに結合されていない、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
25. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブはまっすぐに送達され、次いで回転する、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
26. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブは漸進的な穴のサイジングを有する、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
27. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブの管腔を通って延在するガイドワイヤをさらに含む、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
28. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブを引き戻して、前記液体媒体に懸濁した細胞を送達する、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
29. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブはケージを含む、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
30. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブは、ガイドワイヤ上に送達されるように構成されたポート付きアレイを含み、前記拡張可能部材が続いて挿入される、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
31. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブは、前記拡張可能部材のプリーツ内に入れ子にされるように構成されている、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
32. 少なくとも1つの前記ポート付き注入チューブは関節式カット部分を含む、請求項19に記載の細胞懸濁液送達装置。
33. 液体媒体に懸濁した細胞が体腔の壁内へ通過するのを容易にするように構成された少なくともカッティングまたはスコアリングする要素を含む拡張可能部材
    を含む細胞懸濁液送達装置。
34. 前記少なくともカッティングまたはスコアリングする要素は、順応性層を貫通するように構成されている、請求項33に記載の細胞懸濁液送達装置。
35. 前記少なくともカッティングまたはスコアリングする要素は、加圧層を貫通するように構成されている、請求項33に記載の細胞懸濁液送達装置。
36. 前記少なくともカッティングまたはスコアリングする要素は、非加圧層を貫通するように構成されている、請求項33に記載の細胞懸濁液送達装置。
37. 前記少なくともカッティングまたはスコアリングする要素は、血管壁をスコアリングするように構成されている、請求項33に記載の細胞懸濁液送達装置。
38. 前記少なくともカッティングまたはスコアリングする要素は、液体媒体に懸濁した前記細胞を組織内へ誘導するように構成されている、請求項33に記載の細胞懸濁液送達装置。
39. 遠位および近位バルーン間で送達を隔離する二重バルーン構成をさらに含む、請求項33に記載の細胞懸濁液送達装置。
40. 本明細書に開示されるような1つ以上の特徴を含む細胞懸濁液送達装置。

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