JP2022546496A - Systems and methods for multi-drug delivery - Google Patents

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ズー，ホイ
シャオ，シー
ゴン，ユチュワン
チェン，イーシェン
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Abstract

複数種薬物送達系は、第１の内部を含む第１のカプセルボディ、並びに第１の内部内の第１の錠剤及び第２の錠剤を含む第１のカプセル剤を含む。第１の錠剤は、第１の薬物を含み、第２の錠剤は、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む。第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている。系は、第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び第２の内部内の第３の錠剤を含む第２のカプセル剤も含む。第３の錠剤は、第１の薬物を含む。The multiple drug delivery system includes a first capsule body including a first interior and a first capsule including a first tablet and a second tablet within the first interior. The first tablet contains a first drug and the second tablet contains at least a second drug different from the first drug. The first tablet and the second tablet are configured to be released simultaneously upon dissolution of the first capsule body within the patient's body. The system also includes a second capsule body including a second interior, and a second capsule including a third tablet within the second interior. A third tablet contains the first drug.

Description

本開示の分野は、一般的に、医薬製品、より具体的には、患者が経口摂取すると、カプセル剤内に閉じ込められた１種超の薬物の同時、即時放出が可能になる薬物剤形、及び、患者による摂取の指導遵守を確保する薬物投薬のための送達系に関する。 The field of the present disclosure is generally pharmaceutical products, and more specifically drug dosage forms that allow simultaneous, immediate release of more than one drug entrapped within a capsule upon oral ingestion by a patient; and to delivery systems for drug administration that ensure compliance with patient intake.

医薬、例えば薬物、サプリメント及び他の栄養剤又は治療剤の経口投与は、典型的には、錠剤及びカプセル剤形で行われる。カプセル剤は、一般的に、内部を有する中空シェルを、そこに粉末又は液体ベース薬物を保存するために含み、錠剤は、医薬物質の圧縮した粉末から製造され得る。少なくともいくつかの公知の病気では、１タイプ超の医薬を患者に投与することは有益になり得る。したがって、錠剤及びカプセル剤は、２種以上の薬物の、単回用量又は単一剤形での患者への投与又は摂取を可能にするように製造され得る。例えば、少なくともいくつかの公知のカプセル剤は、中空シェルの内部内に、薬物の混合物を液体又は粉末の形態で含有する。さらに、少なくともいくつかの公知の錠剤は、第２の薬物内に封入された第１の薬物を含む。しかし、第２の薬物内に第１の薬物を封入すると、第１の薬物の溶解を妨げるおそれがあり、第１及び第２の薬物の溶解を低下させるおそれがある。さらに、粉末又は液体形態で投与される薬物は、望ましい効力に好適ではない速度で溶解するおそれがある。 Oral administration of pharmaceuticals such as drugs, supplements and other nutritional or therapeutic agents is typically done in tablet and capsule forms. Capsules generally include a hollow shell having an interior for storing a powder or liquid base drug therein, and tablets may be manufactured from a compacted powder of medicinal substance. For at least some known ailments, it may be beneficial to administer more than one type of medication to a patient. Thus, tablets and capsules can be manufactured to permit administration or ingestion of more than one drug to a patient in a single dose or dosage form. For example, at least some known capsules contain a mixture of drugs in liquid or powder form within the interior of a hollow shell. Additionally, at least some known tablets contain a first drug encapsulated within a second drug. However, encapsulating a first drug within a second drug can interfere with the dissolution of the first drug and can reduce the dissolution of the first and second drugs. Additionally, drugs administered in powder or liquid form may dissolve at a rate that is not suitable for desired efficacy.

さらに、多くの公知の処方薬は、複雑な指導及び投与レジメンを有する。例えば、いくつかの処方箋は、異なるタイプの薬物を含有する複数の薬物形態の経口投与を必要とし、かつ／又は、１日に異なる時間での投与を必要とする。他の薬は、朝、午後又は夕方に、あるものは食品と一緒または別に、あるものは特定のタイプの食品と一緒または別に、また、特定の量で服用することになっている。したがって、患者には、薬物又は薬物群の投与指導を記憶し、それを遵守することが困難なおそれがある。そのような投与指導を遵守できないと、効力が不十分になるおそれがある。 Additionally, many known prescription drugs have complex instructions and dosing regimens. For example, some prescriptions require oral administration of multiple drug forms containing different types of drugs and/or require administration at different times of the day. Other drugs are to be taken in the morning, afternoon or evening, some with or without food, some with or without specific types of food, and in specific amounts. Thus, patients may have difficulty remembering and adhering to dosing instructions for a drug or group of drugs. Failure to comply with such dosing instructions may result in inadequate efficacy.

（発明の要旨）
一態様では、複数種薬物送達系が提供される。系は、第１の内部を有する第１のカプセルボディ、並びに第１の内部内に含まれる第１の錠剤及び第２の錠剤を含む第１のカプセル剤を含む。第１の錠剤は、第１の薬物を含み、第２の錠剤は、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む。例えば、第２の錠剤は、第２及び第３の薬物を含み得、そのそれぞれは、第１の薬物と、また、互いに異なる。第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている。系は、第１のカプセル剤と共にパッケージングされ、第２の内部、及び第２の内部内に含まれる第３の錠剤を有する第２のカプセルボディを含む第２のカプセル剤も含む。第３の錠剤は、第１の薬物、第２の薬物及び／又は１種以上の他の薬物を含み得る。５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用した場合、少なくとも７５％±１０％の、第１の錠剤における第１の薬物は、６０分後に溶解し、少なくとも７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％の、第２の錠剤における第２及び第３の薬物は、３０分後に溶解する。 (Gist of invention)
In one aspect, a multi-drug delivery system is provided. The system includes a first capsule body having a first interior and a first capsule comprising a first tablet and a second tablet contained within the first interior. The first tablet contains a first drug and the second tablet contains at least a second drug different from the first drug. For example, a second tablet may contain a second and third drug, each different from the first drug and from each other. The first tablet and the second tablet are configured to be released simultaneously upon dissolution of the first capsule body within the patient's body. The system also includes a second capsule packaged with the first capsule and including a second capsule body having a second interior and a third tablet contained within the second interior. A third tablet may contain the first drug, the second drug and/or one or more other drugs. Using USP Apparatus 2 at 50 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5° C., at least 75%±10% of the first drug in the first tablet dissolved after 60 minutes and at least 70 % ± 10% or 70% ± 20% or 70% ± 30% or 70% ± 40% of the second and third drugs in the second tablet dissolve after 30 minutes.

いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを含み得る。例えば、第１の錠剤は、エラゴリクス、レルゴリクス、別のゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト及び／又はゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、エラゴリクスを含み得る。 In some embodiments, the first tablet may contain a gonadotropin releasing hormone antagonist. For example, a first tablet may contain elagolix, relugolix, another gonadotropin-releasing hormone antagonist and/or a combination of gonadotropin-releasing hormone antagonists. In some embodiments, the first tablet may contain elagolix.

いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを含み得、第２の錠剤は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含み得、第２の錠剤は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをさらに含み得、約１５分後、エストラジオールの放出は、７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％以上である。 In some embodiments, the first tablet may contain from about 175 mg to about 325 mg of the gonadotropin releasing hormone antagonist, the second tablet may contain from about 0.75 mg to about 1.25 mg of estradiol, the second tablet may contain from about 0.75 mg to about 1.25 mg of estradiol, may further comprise from about 0.1 mg to about 1 mg of norethindrone acetate, and after about 15 minutes the release of estradiol is 70% ± 10% or 70% ± 20% or 70% ± 30% or 70% ± 40% or more.

いくつかの例では、第１のカプセル剤は、第１の識別子でマークされ得、第２のカプセル剤は、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を視覚的に区別可能にするように、第１の識別子と異なる第２の識別子でマークされ得、第１のカプセル剤が、１日における第１の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように第１の識別子は構成され得、第２のカプセル剤が、第１の時間枠と異なる、１日における第２の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように第２の識別子は構成され得る。いくつかの例では、第１のカプセル剤が、午前である第１の時間枠での投与を意図していることを指し示すように第１の識別子は構成され得、第２のカプセル剤が、午後である第２の時間枠での投与を意図していることを指し示すように第２の識別子は構成され得、第１の識別子は、第１のカプセル剤上に含まれる第１の色であり得、第２の識別子は、第２のカプセル剤上に含まれる第２の色であり得る。 In some examples, a first capsule may be marked with a first identifier and a second capsule to make the first and second capsules visually distinguishable. , with a second identifier different from the first identifier, the first identifier configured to indicate that the first capsule is intended for administration within a first time period of the day. and the second identifier may be configured to indicate that the second capsule is intended for administration within a second timeframe of the day, different from the first timeframe. In some examples, the first identifier may be configured to indicate that the first capsule is intended for administration at a first time slot in the morning, and the second capsule is The second identifier may be configured to indicate that administration is intended for a second time slot in the afternoon, the first identifier being a first color contained on the first capsule. Possibly, the second identifier can be a second color included on the second capsule.

いくつかの例では、系は、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を収容するように構成された複数の区画を有するパッケージを含み得る。パッケージは、複数の区画を画定するブリスターカードを含み得、複数の区画に収容されている第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤に、ブリスターカードのシールに穴を開けることにより接触可能であり、パッケージは、そこに印刷された、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を患者にいつ投与するかに関連する情報を有し得、ブリスターカードは、複数の区画の第１の列及び複数の区画の第２の列を有し得、第１のカプセル剤は、第１の列に収容され、第２のカプセル剤は、第２の列に収容され、第１の列及び第２の列は視覚的に別個である。 In some examples, the system can include a package having multiple compartments configured to house the first capsule and the second capsule. The package may include a blister card defining multiple compartments, wherein the first capsule and the second capsule contained in the multiple compartments are accessible by piercing the seal of the blister card. , the package may have printed thereon information related to when to administer the first capsule and the second capsule to the patient, and the blister card may have a first row of compartments and a There may be a second row of multiple compartments, a first capsule contained in the first row, a second capsule contained in the second row, the first row and the second row columns are visually distinct.

別の態様では、薬物を患者に送達するのに使用するためのカプセル剤が提供される。カプセル剤は、内部、並びに内部内に含まれる少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤を有するカプセルボディを含む。少なくとも１つの第１の錠剤は、第１の薬物を含み、第２の錠剤は、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む。少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内でカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている。 In another aspect, a capsule is provided for use in delivering a drug to a patient. The capsule comprises a capsule body having an interior and at least one first tablet and a second tablet contained within the interior. At least one first tablet contains a first drug and a second tablet contains at least a second drug different from the first drug. The at least one first tablet and the second tablet are configured for simultaneous release upon dissolution of the capsule body within the patient's body.

いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト、例えばエラゴリクスを含み得、第２の錠剤は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含み、第２の錠剤は、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをさらに含み得る。いくつかの例では、１６分後、エストラジオールの放出が７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％以上であり、カプセルボディは、長軸を画定する楕円形であり得、少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤は、内部内で長軸に沿って、連続した位置関係で配置されており、少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤は、互いに別々に形成され、次いで内部内に固定された別個の錠剤であり得、カプセルボディは、薬物を粉末形態で含有しなくてよく、カプセルボディは、第１の錠剤と第２の錠剤の間に伸張するバリアを含まなくてよく、第１の錠剤及び第２の錠剤は、内部内で互いに結合しておらず、第１のカプセル剤は、ゼラチンを含み得る。 In some embodiments, the first tablet may contain from about 175 mg to about 325 mg of the gonadotropin releasing hormone antagonist, such as elagolix, the second tablet may contain from about 0.75 mg to about 1.25 mg of estradiol, A second tablet may further comprise from about 0.1 mg to about 1.0 mg of norethindrone acetate. In some examples, after 16 minutes, the release of estradiol is 70% ± 10% or 70% ± 20% or 70% ± 30% or 70% ± 40% or more, and the capsule body defines the long axis can be elliptical, wherein the at least one first tablet and the second tablet are disposed within the interior along a longitudinal axis in a serial relationship, and the at least one first tablet and the second tablet The tablets may be separate tablets formed separately from each other and then secured within the interior, the capsule body may not contain the drug in powder form, and the capsule body may contain the first tablet and the second tablet. There may be no extended barrier between the tablets, the first tablet and the second tablet may not be internally bound to each other, and the first capsule may comprise gelatin.

さらに別の態様では、薬物を患者に送達する方法が提供される。方法は、第１のカプセル剤を患者に送達するステップであって、第１のカプセル剤が、第１の内部を有する第１のカプセルボディ、並びに第１の内部内に含まれる第１の錠剤及び第２の錠剤を含む、ステップを含む。第１の錠剤は、第１の薬物を含み、第２の錠剤は、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む。第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている。方法は、第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を、第１のカプセル剤の投与後に所定量の時間が経過した後で患者に送達するステップも含む。第２のカプセル剤は、第２の内部を有する第２のカプセルボディ、及び第２の内部内に含まれる第３の錠剤を含む。第３の錠剤は、第１の薬物を含む。 In yet another aspect, a method of delivering a drug to a patient is provided. The method comprises delivering a first capsule to a patient, the first capsule comprising a first capsule body having a first interior and a first tablet contained within the first interior. and a second tablet. The first tablet contains a first drug and the second tablet contains at least a second drug different from the first drug. The first tablet and the second tablet are configured to be released simultaneously upon dissolution of the first capsule body within the patient's body. The method also includes delivering a second capsule packaged with the first capsule to the patient a predetermined amount of time after administration of the first capsule. The second capsule includes a second capsule body having a second interior and a third tablet contained within the second interior. A third tablet contains the first drug.

いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、約１７５～３２５ｍｇのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを含み、第２の錠剤は、約０．７５ｍｇ～１．２５ｍｇのエストラジオール及び約０．１ｍｇ～１．０ｍｇのノルエチンドロンを含み、２０分後、エストラジオールの放出が７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％以上であり、第２のカプセル剤を送達するステップは、第１のカプセル剤の投与から少なくとも５時間後に、第２のカプセル剤を送達するステップを含み；第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を中に収容するように構成された複数の区画を含むパッケージを用意するステップを含み；かつ／又は、パッケージ内に収容される第１のカプセル剤の数及び第２のカプセル剤の数がそれぞれ、１週間における日数の倍数になるように、パッケージ内に複数の第１のカプセル剤及び複数の第２のカプセル剤を収容するステップをさらに含む。 In some embodiments, the first tablet comprises about 175-325 mg of the gonadotropin-releasing hormone antagonist and the second tablet comprises about 0.75-1.25 mg of estradiol and about 0.1-1.0 mg of estradiol. of norethindrone and after 20 minutes the release of estradiol is 70% ± 10% or 70% ± 20% or 70% ± 30% or 70% ± 40% or more, and delivering a second capsule comprises , delivering a second capsule at least 5 hours after administration of the first capsule; a plurality of compartments configured to house the first capsule and the second capsule therein; and/or the package such that the number of first capsules and the number of second capsules contained in the package are each a multiple of the number of days in a week Further comprising receiving a plurality of first capsules and a plurality of second capsules within.

いくつかの実施形態では、複数種薬物錠剤は、第１の錠剤、及び第１の錠剤上にコーティングされた第２の錠剤を含み、第２の錠剤は、第１の錠剤の中心に位置し得、かつ／又は複数種錠剤は、クロスポビドンを含む。 In some embodiments, the multi-drug tablet comprises a first tablet and a second tablet coated on the first tablet, the second tablet centered on the first tablet. and/or multiple tablets comprising crospovidone.

いくつかの実施形態では、薬剤容器アセンブリは、複数の区画の第１セットであって、各区画が、第１のカプセル剤を支持するように構成されている、複数の区画の第１セット、複数の区画の第２セットであって、各区画が、第２のカプセル剤を支持するように構成されている、複数の区画の第２セットを含み、第１のカプセル剤は、第１の内部；第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤；並びに第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、第２のカプセル剤は、第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物、第２の薬物又は第３の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの薬物を含む、第３の錠剤を含む。 In some embodiments, the medicament container assembly is a first set of multiple compartments, each compartment configured to support a first capsule; a second set of multiple compartments, each compartment configured to support a second capsule, the first capsule comprising a second set of compartments configured to support a second capsule; an interior; a first tablet within the first interior, the first tablet comprising a first drug; and a second tablet within the first interior, the first tablet comprising at least the first drug a second tablet comprising a different second drug, the first tablet and the second tablet configured for simultaneous release upon dissolution of the first capsule body in the patient; The agent is a second capsule body including a second interior, and a third tablet within the second interior, wherein the agent is selected from the group consisting of a first drug, a second drug, or a third drug. a third tablet containing at least one drug that

いくつかの実施形態では、複数種薬物カプセル剤は、第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤；第１の錠剤と共にパッケージングされる第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤；並びに第１及び第２の薬物とは異なる第３の薬物を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内でカプセル剤が溶解すると同時放出されるように構成され、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、少なくとも７５％±１０％の、第１の錠剤における第１の薬物は、６０分後に溶解し、少なくとも７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％の、第２の錠剤における第２及び第３の薬物は、３０分後に溶解する。 In some embodiments, the multi-drug capsule is a first tablet, a first tablet comprising a first drug; a second tablet packaged with the first tablet, comprising: at least a second tablet comprising a second drug that is different from the first drug; and a third drug that is different from the first and second drugs, the first tablet and the second tablet comprising: at least 75% ± 10% of the first of the first drug in the tablet dissolves after 60 minutes and at least 70% ± 10% or 70% ± 20% or 70% ± 30% or 70% ± 40% of the second and second drugs in the second tablet Drug 3 dissolves after 30 minutes.

いくつかの実施形態では、複数種薬物カプセル剤は、第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤；第１の錠剤と共にパッケージングされる第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤；並びに第１及び第２の薬物とは異なる第３の薬物を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内でカプセル剤が溶解すると同時放出されるように構成され、１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃で、ＵＳＰ装置１を使用して、少なくとも７５％±１０％の、第１の錠剤における第１の薬物は、４５分後に溶解し、少なくとも９０％±１０％又は９０％±２０％又は９０％±３０％又は９０％±４０％の、第２の錠剤における第２及び第３の薬物は、３０分後に溶解する。 In some embodiments, the multi-drug capsule is a first tablet, a first tablet comprising a first drug; a second tablet packaged with the first tablet, comprising: at least a second tablet comprising a second drug that is different from the first drug; and a third drug that is different from the first and second drugs, the first tablet and the second tablet comprising: of at least 75% ± 10% using USP apparatus 1 at 100 rpm, pH 6.8 and 37.5 ± 0.5°C, at The first drug in one tablet dissolves after 45 minutes and at least 90% ± 10% or 90% ± 20% or 90% ± 30% or 90% ± 40% of the second and The third drug dissolves after 30 minutes.

いくつかの例では、第１の錠剤は、エラゴリクスを含み、第１の錠剤は、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのエラゴリクスを有し、第２の錠剤は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを有する。 In some examples, the first tablet comprises elagolix, the first tablet has from about 175 mg to about 325 mg of elagolix, and the second tablet has from about 0.75 mg to about 1.25 mg of estradiol have

別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与後に、約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）；約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））が生じる。 In another aspect, the oral multi-drug capsule composition comprises 300 mg free acid equivalents of elagolix, 1 mg estradiol and 0.5 mg norethindrone acetate for administration of a single dose of the composition to a healthy adult subject. followed by an average peak concentration (Cmax) for said Elagolix of about 1218.4 ng/mL to about 2185 ng/mL; an average peak concentration (Cmax) for said estradiol of about 0.0424 ng/mL to about 0.0775 ng/mL; Mean peak concentration (Cmax) for said norethindrone acetate from about 4.56 ng/mL to about 8.0 ng/mL, about 3293.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. hr/mL mean area under the curve (AUC (t) ) for the Elagolix, about 0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL of mean area under the curve (AUC (t) ) for the estradiol, and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. An average area under the curve (AUC (t) ) for the norethindrone acetate of hr/mL is produced.

別の態様では、複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、約１２１８．４ｎｇ／ｍｌ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４ｎｇ／ｍｌ～約０．０７７５ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６ｎｇ／ｍｌ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。 In another aspect, the multi-drug capsule composition comprises 300 mg free acid equivalents of elagolix, 1 mg estradiol, and 0.5 mg norethindrone acetate by administration of a single dose of the composition to a healthy adult subject. , a mean peak concentration, Cmax, for said ellagolix, from about 1218.4 ng/ml to about 2185 ng/ml; a mean peak concentration, Cmax, for said estradiol, from about 0.0424 ng/ml to about 0.0775 ng/ml; An average peak concentration, Cmax, for the norethindrone acetate of 0.56 ng/ml to about 8.0 ng/ml results.

一例では、複数種薬物組成物は、約３２９６．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）を有する。 In one example, the multi-drug composition contains about 3296.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. hr/mL mean area under the curve for the Elagolix, AUC (t) , about 0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL mean area under the curve for the estradiol, AUC (t) , and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. It has an average area under the curve, AUC (t) , for the norethindrone acetate of hr/mL.

一態様では、複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）が生じる。 In one aspect, the multi-drug capsule composition comprises 300 mg free acid equivalents of elagolix, 1 mg estradiol and 0.5 mg norethindrone acetate, wherein administration of a single dose of the composition to a healthy adult subject: about 3293.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. hr/mL mean area under the curve for the Elagolix, AUC (t) , about 0.0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL mean area under the curve for the estradiol, AUC (t) , and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. An average area under the curve, AUC (t) , for the norethindrone acetate in hr/mL is generated.

一例では、複数種薬物カプセル剤の、健常成人被験者への投与により、約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。 In one example, administration of a multi-drug capsule to healthy adult subjects resulted in about 1218.4 ng/mL to about 2185 ng. hr/mL mean peak concentration for the ellagorix, Cmax, about 0.0424 ng. hr/mL to about 0.0775 ng/mL ng/ml mean peak concentration for the estradiol, Cmax, and about 4.56 ng. An average peak concentration, Cmax, for the norethindrone acetate of hr/mL to about 8.0 ng/ml occurs.

別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％は、３０分後に溶解する。別の態様では、更年期前の女性患者において、子宮平滑筋腫（筋腫）を伴う重い月経出血を安全に処置する方法が提供される。方法は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンの、前記患者への１日１回の経口投与を含み、前記方法により、約１２１８．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する、約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する、約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均Ｃｍａｘ、並びに約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する、約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ＡＵＣ（ｔ）が生じ、約６カ月の処置持続期間後、患者がエラゴリクス、エストラジオール及びノルエチンドロンを受けなかったベースラインと比較して、前記患者は、ヘモグロビン約２ｇ／ｄＬ以上の増加を達成する。 In another aspect, the oral multi-drug capsule composition comprises 300 mg free acid equivalents of elagolix, 1 mg estradiol and 0.5 mg norethindrone acetate at 50 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5° C. At least 75% of the first drug in the first tablet dissolves after 60 minutes, and at least 70% of the second and third drugs in the second tablet dissolves after 30 minutes using USP Apparatus 2 at Dissolve later. In another aspect, a method is provided for safely treating heavy menstrual bleeding associated with uterine leiomyoma (fibroids) in a pre-menopausal female patient. The method comprises oral administration of (a) 300 mg free acid equivalent of elagolix, (b) 1 mg estradiol and (c) 0.5 mg norethindrone acetate to said patient once daily, said method comprising: about 1218.4 ng. about 4.56 ng/mL to about 8.0 ng/mL of the acetic acid to the estradiol, from about 0.0424 ng/mL to about 0.0775 ng/mL for the ellagorix, from about 4.56 ng/mL to about 8.0 ng/mL for the elagolix, hr/mL to about 2185 ng/mL; mean Cmax for norethindrone, and about 3293.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. hr/mL of about 0.0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL of said estradiol, and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. A mean AUC (t) for the norethindrone acetate of hr/mL occurred, and after a treatment duration of approximately 6 months, the patient had a hemoglobin of approximately Achieve an increase of 2 g/dL or greater.

別の態様では、薬物を患者に送達するのに使用するための経口カプセル剤は、内部を含むカプセルボディ；内部内の第１の錠剤であって、少なくとも１つの第１の錠剤が第１の薬物を含む、第１の錠剤；並びに内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内でカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃で、ＵＳＰ装置１を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、４５分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも９０％は、３０分後に溶解する。 In another aspect, an oral capsule for use in delivering a drug to a patient comprises a capsule body comprising an interior; a first tablet within the interior, wherein at least one first tablet comprises a first a first tablet comprising a drug; and a second tablet within the interior, the second tablet comprising at least a second drug different from the first drug, the first tablet and the second tablet are configured to be released simultaneously with dissolution of the capsule body in the patient's body, using USP Apparatus 1 at 100 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5° C., the first tablet At least 75% of the first drug in the second tablet dissolves after 45 minutes, and at least 90% of the second and third drugs in the second tablet dissolve after 30 minutes.

別の態様では、先述の組成物のいずれかと生物学的に等価である、経口複数種薬物カプセル剤組成物が提供される。 In another aspect, an oral multi-drug capsule composition is provided that is bioequivalent to any of the foregoing compositions.

別の態様では、経口使用のための、共にパッケージングされた薬物を患者に送達する方法が提供される。方法が、第１のカプセル剤を患者に送達するステップであって、第１のカプセル剤が、第１の内部を含む第１のカプセルボディ；第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤；並びに第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む、第２の錠剤を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている、ステップと、第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を、第１のカプセル剤の投与後に所定量の時間が経過した後で患者に送達するステップであって、第２のカプセル剤が、第２の内部を含む第２のカプセルボディ；及び第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物を含む第３の錠剤を含む、ステップを含む。 In another aspect, a method of delivering a co-packaged drug to a patient for oral use is provided. A method comprises delivering a first capsule to a patient, the first capsule comprising a first capsule body including a first interior; a first tablet within the first interior; , a first tablet comprising a first drug; and a second tablet within the first interior, the second tablet comprising at least a second drug different from the first drug; wherein the first tablet and the second tablet are configured for simultaneous release upon dissolution of the first capsule body within the patient; and a second tablet packaged with the first capsule. delivering the capsule to the patient a predetermined amount of time after administration of the first capsule, wherein the second capsule comprises a second capsule body comprising a second interior; and A third tablet within the second interior, the third tablet containing the first drug.

薬物の第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を含む例示的な複数種薬物送達系を例証する図である。1 illustrates an exemplary multi-drug delivery system comprising a first capsule and a second capsule of drug; FIG. ２つの錠剤を収容する例示的なカプセル剤の内部図である。FIG. 2 is an internal view of an exemplary capsule containing two tablets; 単一の錠剤を収容する例示的なカプセル剤の内部図である。FIG. 1 is an internal view of an exemplary capsule containing a single tablet; 第２の錠剤を封入する第１の錠剤を有する、第１の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。FIG. 4B is an internal view of a first exemplary multi-drug tablet having a first tablet enclosing a second tablet; 第２の錠剤を封入する第１の錠剤を有する、第２の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。FIG. 4B is an internal view of a second exemplary multi-drug tablet having a first tablet enclosing a second tablet; 二重層を有し、二重層が、第１の薬物の第１の層、並びに第２及び第３の薬物の第２の層を有する、第３の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。FIG. 11 is an internal view of a third exemplary multi-drug tablet having a bilayer, the bilayer having a first layer of a first drug and a second layer of a second and third drug; be. 第３及び第４の薬物の混合物でコーティングされている第１の錠剤を有する、第４の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。FIG. 10 is an internal view of a fourth exemplary multi-drug tablet having the first tablet coated with a mixture of third and fourth drugs; 二重層を有し、二重層が、第１の薬物の第１の層及び包埋されている錠剤の第２の層を有する、第５の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。FIG. 10 is an internal view of a fifth exemplary multi-drug tablet having a bilayer, the bilayer having a first layer of a first drug and a second layer of embedded tablets; 第１の錠剤及び４つの小錠剤を有する、図１による例示的なカプセル剤の内部図である。FIG. 2 is an internal view of an exemplary capsule according to FIG. 1 with a first tablet and four sub-tablets; 溶融顆粒及び錠剤を含有する、図１による例示的なカプセル剤の内部図である。2 is an internal view of an exemplary capsule according to FIG. 1 containing molten granules and tablets; FIG. 実施例１、エラゴリクス錠剤中のＥ２／ＮＥＴＡ錠剤及び実施例２、エラゴリクス錠剤の表面に包埋されているＥ２／ＮＥＴＡ錠剤の処理工程を示すフローチャートである。1 is a flow chart showing the processing steps of Example 1, an E2/NETA tablet in an elagolix tablet and Example 2, an E2/NETA tablet embedded in the surface of an elagolix tablet. 実施例３－１：二重層錠剤Ｅ２／ＮＥＴＡ層の処理工程：流動床造粒、ＡＰＩ溶液のラクトースへの噴霧を示すフローチャートである。Example 3-1: Flow chart showing processing steps for bilayer tablet E2/NETA layer: fluidized bed granulation, spraying API solution onto lactose. 実施例３－２：二重層錠剤Ｅ２／ＮＥＴＡ層の処理工程：流動床造粒、結合剤のＡＰＩ混合物への噴霧を示すフローチャートである。Example 3-2: Flow chart showing processing steps for bilayer tablet E2/NETA layer: fluid bed granulation, spraying binder onto API mixture. 実施例３－３：二重層錠剤の処理工程、Ｅ２／ＮＥＴＡ層と崩壊剤の直接ブレンドを示すフローチャートである。Example 3-3: Flowchart showing processing steps for bilayer tablets, direct blending of E2/NETA layer and disintegrant. 実施例３－４：二重層錠剤の処理工程、崩壊剤を伴わないＥ２／ＮＥＴＡ層の直接ブレンドを示すフローチャートである。Examples 3-4: Flowchart showing processing steps for bilayer tablets, direct blending of E2/NETA layer without disintegrant. 実施例４の処理工程：Ｅ２／ＮＥＴＡの溶液を用いたエラゴリクス核錠剤のコーティングを示すフローチャートである。4 is a flow chart showing the process steps of Example 4: coating ellagorix core tablets with a solution of E2/NETA. 実施例５：二重層錠剤、プラセボ層に包埋されているＥ２／ＮＥＴＡの処理工程を示すフローチャートである。Example 5: Flowchart showing process steps for E2/NETA embedded in bilayer tablet, placebo layer. 実施例６：カプセル剤におけるエラゴリクス錠剤及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤の処理工程を示すフローチャートである。Example 6: Flowchart showing processing steps for elagolix tablets and E2/NETA tablets in capsules. 実施例７：カプセル剤におけるエラゴリクスの小錠剤及び１つのＥ２／ＮＥＴＡ錠剤の処理工程を示すフローチャートである。Example 7: Flowchart showing the processing steps for elagolix mini-tablets and one E2/NETA tablet in a capsule. 実施例８：カプセル剤に詰められたエラゴリクス粒剤及び１つのＥ２／ＮＥＴＡ錠剤の処理工程を示すフローチャートである。Example 8: Flowchart showing the processing steps for encapsulated Elagolix granules and one E2/NETA tablet. 図１に示されている複数種薬物送達系を収容及び運搬するために使用され得る例示的なパッケージの透視図である。2 is a perspective view of an exemplary package that can be used to contain and carry the multi-drug delivery system shown in FIG. 1; FIG. 本開示の様々な実施形態による、また、図４Ａ及び実施例１に示されている複数種薬物錠剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。4B is a diagram illustrating dissolution rates of administered drugs according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablets shown in FIG. 4A and Example 1. FIG. 本開示の様々な実施形態による、また、図４Ｂ及び実施例２に示されている複数種薬物錠剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。4B is a diagram illustrating dissolution rates of administered drugs according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablets shown in FIG. 4B and Example 2. FIG. 本開示の様々な実施形態による、また、図５及び実施例３－１に示されている複数種薬物錠剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。5 is a diagram illustrating dissolution rates of administered drugs according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablets shown in FIG. 5 and Example 3-1. 本開示の様々な実施形態による、また、図５及び実施例３－２に示されている複数種薬物錠剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。5 is a diagram illustrating dissolution rates of administered drugs according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablets shown in FIG. 5 and Example 3-2. 本開示の様々な実施形態による、また、図５及び実施例３－３に示されている複数種薬物錠剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。5 is a diagram illustrating dissolution rates of administered drugs according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablets shown in FIG. 5 and Example 3-3. 本開示の様々な実施形態による、また、図５及び実施例３－４に示されている複数種薬物錠剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。5 is a diagram illustrating dissolution rates of administered drugs according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablets shown in FIG. 5 and Examples 3-4. 本開示の様々な実施形態による、また、図６及び実施例４に示されている複数種薬物錠剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。7 is a diagram illustrating dissolution rates of administered drugs according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablets shown in FIG. 6 and Example 4. FIG. 本開示の様々な実施形態による、また、図７及び実施例５に示されている複数種薬物錠剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。8 is a diagram illustrating dissolution rates of administered drugs according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablets shown in FIG. 7 and Example 5. FIG. 本開示の様々な実施形態による、また、図２及び実施例６に示されているカプセル剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。3 is a diagram illustrating the dissolution rate of administered drug according to various embodiments of the present disclosure and according to capsules shown in FIG. 2 and Example 6. FIG. 本開示の様々な実施形態による、また、図８及び実施例７に示されているカプセル剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。9 is a diagram illustrating the dissolution rate of administered drug according to various embodiments of the present disclosure and according to capsules shown in FIG. 8 and Example 7. FIG. 本開示の様々な実施形態による、また、９及び実施例８に示されているカプセル剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。8 is a diagram illustrating the dissolution rate of administered drug according to various embodiments of the present disclosure and according to capsules shown in Example 9 and Example 8. FIG. 研究ＵＦ－１、ＵＦ－２、ＵＦ－３における、実施例１０に記載されている系を１２カ月受け、１２カ月治療休止中の追跡ＢＭＤを経た、子宮筋腫を有する女性における腰椎の骨塩量（ＢＭＤ）の、ベースラインからのパーセント変化のグラフ表示である。Lumbar spine bone mineral density in women with uterine fibroids who received the system described in Example 10 for 12 months and who underwent follow-up BMD during a 12-month off-treatment in studies UF-1, UF-2, UF-3. (BMD) is a graphical representation of percent change from baseline. ＵＦ－１研究における、子宮筋腫を有する女性におけるＭＢＬ体積での、ベースラインからの毎月の変化のグラフ表示である。FIG. 10 is a graphical representation of monthly change from baseline in MBL volume in women with uterine fibroids in the UF-1 study. ＵＦ－２研究における、子宮筋腫を有する女性におけるＭＢＬ体積での、ベースラインからの毎月の変化のグラフ表示である。FIG. 10 is a graphical representation of monthly change from baseline in MBL volume in women with uterine fibroids in the UF-2 study. 本開示の様々な実施形態による、また、図６に示されている複数種薬物錠剤による、投与されるエラゴリクスの溶解速度を、ＵＳＰ装置１を使用して例証するダイヤグラムである。7 is a diagram illustrating the dissolution rate of elagolix administered according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablet shown in FIG. 6 using USP Apparatus 1. FIG. 本開示の様々な実施形態による、また、図６に示されている複数種薬物錠剤による、投与されるＥ２の溶解速度を、ＵＳＰ装置１を使用して例証するダイヤグラムである。7 is a diagram illustrating the dissolution rate of E2 administered according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablet shown in FIG. 6 using USP Apparatus 1. FIG. 本開示の様々な実施形態による、また、図６に示されている複数種薬物錠剤による、投与されるＮＥＴＡの溶解速度を、ＵＳＰ装置１を使用して例証するダイヤグラムである。7 is a diagram illustrating the dissolution rate of administered NETA according to various embodiments of the present disclosure and according to the multi-drug tablet shown in FIG. 6 using USP Apparatus 1. FIG.

以下の詳細な説明は、限定ではなく例示として、本開示を例証する。説明は、当業者が本開示を作成し、使用することを可能とし、本開示のいくつかの実施形態、翻案、変形、代用物及び使用について記載する。 The following detailed description illustrates the present disclosure by way of illustration and not by way of limitation. The description enables those skilled in the art to make and use the disclosure and describes several embodiments, adaptations, variations, substitutions and uses of the disclosure.

本開示の実施形態は、患者により投与されるとカプセル剤内に閉じ込められた１種超の薬物の実質的な同時、即時放出が可能になる薬物剤形、患者による投与の指導遵守を促進する投薬のための送達系に関する。薬物送達系は、第１のカプセル剤を含み、１日において、異なる、重複していない時間枠内で投与されることが意図されている第２のカプセル剤も含み得る。例えば、一実施形態では、第１のカプセル剤は、朝の時間帯（例えば午前）中に投与されることが意図されており、第２のカプセル剤は、第１のカプセル剤の投与から少なくとも５時間後（例えば、午後又は夕方の時間帯中）に投与されることが意図されている。第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤は、異なる薬物又は薬物の組合せを含有し得、例えば、処方箋の投与の指導遵守を促進する識別子でマークされ得る。第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤の表面は、別個の識別色及び／又は表面特性を有し得る。第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤は、それぞれのカプセル剤が投与されるべき時間枠を指し示す記号及び／又は文字マーキングも含み得る。さらに、複数の第１のカプセル剤及び複数の第２のカプセル剤は、それぞれのカプセル剤が投与されるべき時間枠を同じく指し示す記号及び／又は文字マーキングを含むパッケージに収容され得る。したがって、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤は、はっきりと、また目立つようにマークされる、又は患者がカプセル剤を容易に区別することを可能にするようにマーク若しくは配置される。 Embodiments of the present disclosure provide drug dosage forms that allow substantially simultaneous, immediate release of more than one drug entrapped within a capsule when administered by a patient, facilitating patient compliance with dosing. It relates to delivery systems for medication. The drug delivery system contains a first capsule and may also contain a second capsule that is intended to be administered at different, non-overlapping time frames during the day. For example, in one embodiment, the first capsule is intended to be administered during the morning hours (eg, mid-morning) and the second capsule is at least It is intended to be administered after 5 hours (eg, during the afternoon or evening hours). The first capsule and the second capsule may contain different drugs or drug combinations and may be marked, for example, with an identifier to facilitate compliance with prescription administration. The surfaces of the first capsule and the second capsule may have distinct distinguishing colors and/or surface properties. The first capsule and the second capsule may also include symbols and/or letter markings that indicate the time frame during which the respective capsule should be administered. Additionally, the plurality of first capsules and the plurality of second capsules may be contained in a package that includes symbols and/or letter markings that also indicate the timeframes in which each capsule is to be administered. Accordingly, the first capsule and the second capsule are clearly and conspicuously marked, or marked or arranged to allow the patient to easily distinguish the capsules.

いくつかの実施形態では、系は、複数のカプセル剤を共にパッケージングし、２つ以上の異なる薬物、例えば、第１の薬物を含有する第１の錠剤、並びに第２及び第３の薬物を含有する第２の錠剤を含有する単一のカプセル剤を含み得る。いくつかの例では、第１の薬物は、エラゴリクス又は他のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）放出アンタゴニストであり得る。経口投薬サイズは、患者の遵守に重要な構成要素である。経口投与サイズが大きいと、患者が投与の推奨に従うのを渋ることになる。一実施形態では、第１のカプセル剤は、少なくとも２つの別個の錠剤を、第１の薬物を含む第１の錠剤、並びに第１の薬物と異なる第２の薬物及び第３の薬物を含む第２の錠剤と含有する。第１、第２及び第３の薬物は、異なる効力を有し、例示的実施形態では、第２及び第３の薬物は、第１の薬物の患者に対する望ましくない有害作用を少なくとも部分的に抑制するようにカプセル剤に含まれる。したがって、第１及び第２の錠剤は、互いに別々に形成され、次いで、患者の体内でカプセル剤の外側シェルが溶解すると、第１の錠剤及び第２の錠剤における薬物の同時、即時放出を促進するように第１のカプセル剤内に固定される。すなわち、別個の錠剤をカプセル剤内に固定すると、錠剤を同時に溶解させて、患者に望ましいバイオアベイラビリティを生じることが可能となる。したがって、第１のカプセル剤により得られる剤形は、患者の体内での薬物の望ましい溶解及びバイオアベイラビリティを促進する。 In some embodiments, the system packages multiple capsules together to contain two or more different drugs, e.g., a first tablet containing a first drug and a second and third drug. It may comprise a single capsule containing a second tablet containing. In some examples, the first drug can be elagolix or other gonadotropin releasing hormone (GnRH) releasing antagonist. Oral dosage size is an important component of patient compliance. A large oral dose size makes patients reluctant to follow dosing recommendations. In one embodiment, the first capsule comprises at least two separate tablets, a first tablet comprising a first drug and a second tablet comprising a second drug and a third drug different from the first drug. Contains 2 tablets. The first, second and third drugs have different efficacies, and in exemplary embodiments the second and third drugs at least partially inhibit the undesired adverse effects of the first drug on the patient. included in the capsule to Thus, the first and second tablets are formed separately from each other, and then dissolution of the outer shell of the capsule in the patient's body facilitates simultaneous, immediate release of the drug in the first and second tablets. is secured within the first capsule so as to That is, securing separate tablets within a capsule allows for simultaneous dissolution of the tablets to produce the desired bioavailability for the patient. Thus, the dosage form provided by the first capsule promotes desirable dissolution and bioavailability of the drug within the patient's body.

本明細書で使用されている、生物学的等価組成物又は製剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により定義されている生物学的等価なものである。 As used herein, a bioequivalent composition or formulation is a bioequivalent as defined by the US Food and Drug Administration (FDA).

さらに、カプセル剤における錠剤の同時投与により、患者が嚥下するのが容易な体裁になり得、製造するのが簡単になり得る。さらに、この体裁により、第１、第２及び第３の薬物の同時投与が可能となる。この同時投与により、第１の錠剤における第１の薬物と、少なくとも、第２の錠剤における第２の薬物又は第３の薬物の治療効果と安全性の間の望ましいバランスが可能となる。したがって、第１の錠剤における第１の薬物、並びに第２の錠剤における第２及び第３の薬物の同時投与は、第１の薬物の望ましくない効果の潜在的抑制を促進する。一例では、第１の錠剤における第１の薬物は、エラゴリクス又は別のＧｎＲＨアンタゴニストであり得、第２の錠剤における第２及び第３の薬物は、エストラジオール（Ｅ２）及びノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）の組合せ（例えばＡｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）錠剤）であり得る。したがって、Ｅ２／ＮＥＴＡは、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばエラゴリクス、レルゴリクスなどの外来導入によって引き起こされるホルモン調節のある望ましくない影響を無効にするアドバック治療を促進する。 Furthermore, co-administration of tablets in capsules can provide an easy format for patients to swallow and can be simple to manufacture. Furthermore, this format allows for simultaneous administration of the first, second and third drugs. This co-administration allows for a desired balance between therapeutic efficacy and safety of the first drug in the first tablet and at least the second or third drug in the second tablet. Thus, co-administration of a first drug in a first tablet and a second and third drug in a second tablet facilitates potential suppression of unwanted effects of the first drug. In one example, the first drug in the first tablet can be Elagolix or another GnRH antagonist and the second and third drugs in the second tablet are a combination of estradiol (E2) and norethindrone (NETA) ( For example, Activella® tablets). E2/NETA therefore facilitates add-back therapy to reverse certain undesirable effects of hormone regulation caused by exogenous introduction of GnRH antagonists, eg, ellagorix, relugolix, and the like.

本開示の様々な態様のいずれかでは、第１の薬物は、好適にはＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばエラゴリクス及び／又はレルゴリクスであり得、第２の薬物は、好適にはエストラジオールであり得、第３の薬物は、好適には酢酸ノルエチンドロンであり得る。エラゴリクスは、通例、エラゴリクスナトリウムとして利用できる。これらの特定の薬物では、薬物の改善された、また望ましい溶解、及び患者の体内で望ましいバイオアベイラビリティの達成を促進する送達機構が使用されることが重要である。例えば、薬物の溶解は、薬物が粉末形態で投与される場合、増進する可能性があり、又は、薬物が、第２の錠剤内に包埋された第１の錠剤を有する、包埋された複数種薬物錠剤形態の場合、減退する可能性があることを見出した。粉末形態の場合、患者の体内における薬物の溶解速度及び生じたバイオアベイラビリティは、望ましくないほどに高いことがあるので、ある条件下での投与に理想的ではないことがある。包埋された複数種薬物錠剤形態の場合、第２の錠剤が、第１の錠剤における薬物の放出を遅くする結果として、第１及び第２の錠剤における薬物は、一緒に溶解しないことを見出した。 In any of the various aspects of the present disclosure, the first drug may suitably be a GnRH antagonist such as elagolix and/or relugolix, the second drug may suitably be estradiol, and the third The drug may suitably be norethindrone acetate. Elagolix is commonly available as Elagolix Sodium. For these particular drugs, it is important that a delivery mechanism is used that facilitates improved and desirable dissolution of the drug and achievement of desirable bioavailability in the patient's body. For example, drug dissolution may be enhanced if the drug is administered in powder form, or if the drug is embedded, having a first tablet embedded within a second tablet. We have found that multi-drug tablet form may be attenuated. In powder form, the dissolution rate and resulting bioavailability of the drug in the patient's body can be undesirably high and thus not ideal for administration under certain conditions. In the case of embedded multi-drug tablet forms, it was found that the drugs in the first and second tablets do not dissolve together as a result of the second tablet slowing the release of the drug in the first tablet. rice field.

第１のカプセル剤又は第２のカプセル剤に含有されるエラゴリクスの合計量は、好適にはナトリウム塩として投与される遊離酸当量のエラゴリクスであり得る。遊離酸当量のエラゴリクスは、１００ミリグラム（ｍｇ）、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ又は５００ｍｇ及びそれらから構築される範囲、例えば約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ及び約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇとして用意され得る。第１のカプセル剤に含有されるエストラジオールの合計量は、好適には０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ又は１．５ｍｇ及びそれらから構築される範囲、例えば約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１．２５ｍｇ、約０．７５ｍｇ～約１．５ｍｇ又は約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇであり得る。第１のカプセル剤に含有される酢酸ノルエチンドロンとして利用できる、塩基当量のノルエチンドロンの合計量は、好適には０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ又は１．０ｍｇ及びそれらから構築される範囲、例えば約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇ又は約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇであり得る。 The total amount of elagolix contained in the first capsule or the second capsule may be the free acid equivalent of elagolix, preferably administered as the sodium salt. The free acid equivalent of elagolix is 100 milligrams (mg), 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg and ranges constructed therefrom, such as from about 100 mg to about 500 mg, from about 150 mg to about 400 mg and from about 175 mg. May be provided as approximately 325 mg. The total amount of estradiol contained in the first capsule is preferably 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.25 mg or 1.5 mg and ranges constructed therefrom, such as about 0.5 mg. can be from about 1.5 mg, from about 0.5 mg to about 1.25 mg, from about 0.75 mg to about 1.5 mg, or from about 0.75 mg to about 1.25 mg. The total base equivalent amount of norethindrone available as norethindrone acetate contained in the first capsule is preferably 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg , 0.75 mg or 1.0 mg and ranges constructed therefrom, such as from about 0.1 mg to about 1.0 mg, from about 0.25 mg to about 0.75 mg, or from about 0.4 mg to about 0.6 mg.

本開示の範囲内の錠剤は、活性薬物、並びに、結合剤、フィラー、崩壊剤、界面活性剤、効力／バイオアベイラビリティ向上剤、流動促進剤及び滑沢剤を含むが、それらに限定されない１つ以上の賦形剤を含む。 Tablets within the scope of this disclosure include, but are not limited to, active drug and one of binders, fillers, disintegrants, surfactants, potency/bioavailability enhancers, glidants and lubricants. Contains the above excipients.

結合剤は、粒剤及び錠剤の結合性及び粘着性を高め、硬度を改善する働きをする。結合剤のいくつかの非限定的な例は、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、クロスポビドン及び組合せを含む。他の例は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様では、結合剤は、コポビドン、ポビドン、ＨＭＰ、アルファ化デンプン及びそれらの組合せである。いくつかのさらなる態様では、結合剤は、コポビドンである。 Binders serve to increase the cohesiveness and cohesiveness of granules and tablets and improve their hardness. Some non-limiting examples of binders include pregelatinized starch, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, copovidone, povidone, crospovidone and combinations. Other examples include polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. In some aspects, the binder is copovidone, povidone, HMP, pregelatinized starch, and combinations thereof. In some further aspects, the binding agent is copovidone.

使用され得るフィラーは、非限定的な例、例えば糖及び糖アルコール、セルロース系材料並びに他のフィラーを含む。好適な糖及び糖アルコールの非限定的な例は、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、スクロース、砂糖球、キシリトール、フルクトース、ラクチトール、エリトリトール、マルチトール、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、マルトース、セロビオース、トレハロース及びラフィノースを含む。セルロース系材料の非限定的な例は、微結晶セルロース（「ＭＣＣ」）及びケイ化ＭＣＣを含む。他のフィラーの非限定的な例は、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、キチン、キトサン、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、カオリン、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、デンプン、滑石、並びに第２及び第３リン酸カルシウムを含む。上の列挙されているフィラーの組合せは、本開示の範囲内である。 Fillers that may be used include non-limiting examples such as sugars and sugar alcohols, cellulosic materials and other fillers. Non-limiting examples of suitable sugars and sugar alcohols include dextrates, dextrin, dextrose, lactose, maltodextrin, mannitol, isomalt, sorbitol, sucrose, sugar spheres, xylitol, fructose, lactitol, erythritol, maltitol, xylose, Includes glucose, mannose, galactose, maltose, cellobiose, trehalose and raffinose. Non-limiting examples of cellulosic materials include microcrystalline cellulose (“MCC”) and silicified MCC. Non-limiting examples of other fillers are calcium carbonate, calcium sulfate, calcium silicate, chitin, chitosan, dicalcium phosphate dihydrate, glyceryl palmitostearate, hydrogenated vegetable oils, kaolin, aluminum silicate. Contains magnesium, magnesium carbonate, magnesium oxide, polymethacrylate, potassium chloride, powdered cellulose, pregelatinized starch, sodium chloride, starch, talc, and dibasic and tribasic calcium phosphates. Combinations of the above listed fillers are within the scope of this disclosure.

使用され得る崩壊剤は、非限定的な例、例えば変性デンプン、例としてナトリウムカルボキシメチルデンプン（グリコール酸デンプンナトリウム）；架橋結合ポリビニルピロリドン、例としてクロスポビドン；変性セルロース、例としてクロスカルメロースナトリウム；架橋アルギン酸；ガム、例としてゲランガム及びキサンタンガム；ケイ酸カルシウム；並びにそれらの組合せを含む。 Disintegrants that may be used include, but are not limited to, modified starches such as sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate); cross-linked polyvinylpyrrolidone such as crospovidone; modified celluloses such as croscarmellose sodium; crosslinked alginic acid; gums such as gellan gum and xanthan gum; calcium silicate; and combinations thereof.

界面活性剤は、投与後に薬物表面及び水性媒体の界面において形成された拡散層にて、薬物の濃度を上昇させる、並びに／又は薬物／製剤の湿潤性を上昇させる働きをし得る。界面活性剤の非限定的な例は、ビタミンＥ ｄ－アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、硫酸ドデシルナトリウム、ポリソルベート、ポロキサマー、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）タイプ及びそれらの組合せを含む。 Surfactants may serve to increase the concentration of the drug and/or increase the wettability of the drug/formulation at the diffusion layer formed at the interface of the drug surface and the aqueous medium after administration. Non-limiting examples of surfactants include vitamin E d-alpha tocopheryl polyethylene glycol succinate, sodium dodecyl sulfate, polysorbates, poloxamers, Tween® types and combinations thereof.

使用され得る滑沢剤は、非限定的な例、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、ポリエチレングリコール（４０００～６０００）、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの組合せを含む。 Lubricants that may be used include non-limiting examples such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol (4000-6000), sodium lauryl sulfate and combinations thereof. include.

使用され得る流動促進剤は、非限定的な例、例えばコロイド状二酸化ケイ素（例えば、高度分散シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））、動物性又は植物性脂肪、ワックス及びそれらの組合せを含む。 Glidants that may be used include non-limiting examples such as colloidal silicon dioxide (eg, highly dispersed silica (Aerosil®)), animal or vegetable fats, waxes, and combinations thereof.

存在し得る他の賦形剤は、酸性化剤又はアルカリ化剤を含む。酸性化剤は、投与後のｐＨ調整及び／又はコントロールのための有機酸、例えば、以下に限定されないが、フマル酸、クエン酸及び酒石酸であり得る。 Other excipients that may be present include acidifying or alkalinizing agents. Acidifying agents can be organic acids such as, but not limited to, fumaric acid, citric acid and tartaric acid for pH adjustment and/or control after administration.

錠剤における賦形剤、及び重量／重量濃度、又はその活性剤の賦形剤に対する比を選択して、水性媒体（例えば、胃及び／又は腸）中の薬物溶解度を上昇させ、それにより、溶解速度及びバイオアベイラビリティを改善することができる。さらに、第１の薬物を有する第１の錠剤、及び第２の薬物を有する第２の錠剤の同時投与のケースでは、賦形剤、及び重量対重量濃度、又はその活性剤の賦形剤に対する比を選択して、薬物バイオアベイラビリティを上昇させることもでき、薬物のバイオアベイラビリティに悪影響を与え得る、第１と第２の錠剤の間における任意の相互作用を最小化することもできる。 The excipients in the tablet and the weight/weight concentration, or ratio of active agent to excipient, are selected to increase drug solubility in aqueous media (e.g., stomach and/or intestines), thereby reducing dissolution. Speed and bioavailability can be improved. Furthermore, in the case of co-administration of a first tablet with a first drug and a second tablet with a second drug, the excipients and weight-to-weight concentration or the excipients of the active agent The ratio can also be selected to increase drug bioavailability and to minimize any interaction between the first and second tablets that can adversely affect drug bioavailability.

本開示の錠剤は、製薬作業、例えば、以下に限定されないが、スクリーニング、ブレンド、乾式造粒法、圧縮及び任意選択のフィルムコーティングを利用して形成され得る。いくつかの態様では、賦形剤はブレンドされ得、ブレンドは、ローラー圧縮及び粉砕され得、生じた材料は、当業界で公知の打錠設備で、圧縮により打錠され得る。いくつかのそのような態様では、ローラー圧縮し、粉砕された材料は、「顆粒内」といわれることがあり、前記材料は、次いで、打錠する前に、１種以上の追加の上記の賦形剤とブレンドされ得る。１種以上の追加の賦形剤は、錠剤において「顆粒外」成分として存在し得る。 Tablets of the present disclosure may be formed using pharmaceutical operations such as, but not limited to, screening, blending, dry granulation, compression and, optionally, film coating. In some aspects, the excipients can be blended, the blend can be roller compacted and milled, and the resulting material can be compressed into tablets on tableting equipment known in the art. In some such embodiments, the roller-compacted, milled material may be referred to as "intragranular", said material then being subjected to one or more additional excipients as described above prior to tabletting. It can be blended with excipients. One or more additional excipients may be present as an "extragranular" component in the tablet.

本開示のコーティングしていない錠剤（例えば、錠剤コア）は、主に無味無臭であり、嚥下しやすい錠剤を得るために、フィルムコーティングで任意選択的にコーティングされ得る。さらに、フィルムコーティングは、パッケージング中に塵の形成を防止し、輸送中の堅牢性を確保する。商用のコーティング組成物は、本開示の目的に好適であり、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＹＳ－１－７００３、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＹＳ－１－１８２０２及びＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ ８５Ｆ１８４２２を含むが、それらに限定されない。 Uncoated tablets (eg, tablet cores) of the present disclosure may optionally be coated with a film coating to obtain tablets that are largely tasteless and odorless and are easy to swallow. Additionally, the film coating prevents dust formation during packaging and ensures robustness during shipping. Commercial coating compositions are suitable for the purposes of this disclosure and include Opadry® YS-1-7003, Opadry® YS-1-18202 and Opadry® II White 85F18422, but not limited to them.

エラゴリクスナトリウムを含有する錠剤は、Ｏｒｉｌｉｓｓａ（登録商標）として市販されている。異なる強度のエラゴリクスの製造は、ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃの出願ＵＳ２０１９００５４００８８及びＵＳ２０１９００５４０２７に記載されており、そのいずれも、その全体を参照により組み込む。他の製造者も、出願ＷＯ２０１７／２２１１４４、ＷＯ２０１８／１８９２１３及びＷＯ２０１８／２２４０６３に記載されているように、エラゴリクス活性成分及びエラゴリクス含有薬品の様々な製造を提供している。様々な強度のＥ２／ＮＥＴＡを含有する錠剤は、Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）として市販されている。 A tablet containing elagolix sodium is marketed as Orilissa®. The manufacture of ellagoryx of different strengths is described in AbbVie Inc applications US201900540088 and US20190054027, both of which are incorporated by reference in their entireties. Other manufacturers also provide various productions of Elagolix active ingredients and Elagolix-containing drugs, as described in applications WO2017/221144, WO2018/189213 and WO2018/224063. Tablets containing various strengths of E2/NETA are marketed as Activella®.

次に図を参照すると、図１は、薬物の第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４を含む例示的な複数種薬物送達系１００の例証である。第１のカプセル剤１０２は、第１のボディ部分１０８及び第１のキャップ部分１１０を含む第１のカプセルボディ１０６を含み、第２のカプセル剤１０４は、第２のボディ部分１１４及び第２のキャップ部分１１６を含む第２のカプセルボディ１１２を含む。例示的実施形態では、第１のカプセル剤１０２は、第１の識別子１１８でマークし、第２のカプセル剤１０４は、第１の識別子１１８と異なる第２の識別子１２０でマークして、患者にとって、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４を互いに視覚的に区別可能にすることを促進する。第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４は、複数種薬物送達系１００を、本明細書に記載されているように働かせることを可能にする任意の好適な識別子を含み得る。識別子は、濃淡、色、記号マーキング及び／又は文字マーキングを含み得るが、それらに限定されない。 Referring now to the Figures, FIG. 1 is an illustration of an exemplary multi-drug delivery system 100 including a first capsule 102 and a second capsule 104 of drug. The first capsule 102 includes a first capsule body 106 including a first body portion 108 and a first cap portion 110, and the second capsule 104 includes a second body portion 114 and a second cap portion 114. It includes a second capsule body 112 including a cap portion 116 . In an exemplary embodiment, the first capsule 102 is marked with a first identifier 118 and the second capsule 104 is marked with a second identifier 120 that differs from the first identifier 118 to provide a patient-friendly , facilitates making the first capsule 102 and the second capsule 104 visually distinguishable from each other. First capsule 102 and second capsule 104 may include any suitable identifier that enables multi-drug delivery system 100 to work as described herein. Identifiers may include, but are not limited to, shades, colors, symbolic markings and/or textual markings.

例えば、例示的実施形態では、第１の色１２２（第１のパターンにより例証される。）は、第１のカプセル剤１０２上に含まれ、第２の色１２４（第２のパターンにより例証される。）は、第２のカプセル剤１０４上に含まれる。より具体的には、第１のキャップ部分１１０は、第１の色１２２であり、第２のキャップ部分１１６は、第２の色１２４である。第１の色１２２は、第２の色１２４と異なる。したがって、第１のキャップ部分１１０は、第１のボディ部分１０８、第２のボディ部分１１４及び第２のキャップ部分１１６と視覚的に区別可能になり、第２のキャップ部分１１６は、第１のボディ部分１０８、第１のキャップ部分１１０及び第２のボディ部分１１４と視覚的に区別可能になる。 For example, in the exemplary embodiment, a first color 122 (illustrated by the first pattern) is included on the first capsule 102 and a second color 124 (illustrated by the second pattern) is included on the first capsule. ) is contained on the second capsule 104 . More specifically, first cap portion 110 is a first color 122 and second cap portion 116 is a second color 124 . First color 122 is different from second color 124 . Thus, first cap portion 110 is visually distinguishable from first body portion 108, second body portion 114, and second cap portion 116, and second cap portion 116 is similar to first cap portion 116. It is visually distinguishable from body portion 108 , first cap portion 110 and second body portion 114 .

第１の識別子１１８及び第２の識別子１２０は、それぞれのカプセル剤が投与されることが意図されている場合を指し示すようにも構成され得る。例えば、例示的実施形態では、第１の識別子１１８は、第１の文字マーキング１２６を含み、第２の識別子１２０は、第２の文字マーキング１２８を含む。第１の文字マーキング１２６は、第１のカプセル剤１０２が１日における第１の時間枠内の投与を意図されていることを指し示すように構成され、第２の文字マーキング１２８は、第２のカプセル剤１０４が、第１の時間枠と異なる、１日における第２の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように構成されている。より具体的には、第１の文字マーキング１２６（「ＡＭ」）は、第１のカプセル剤１０２が、午前の投与を意図されていることを指し示し、第２の文字マーキング１２８（「ＰＭ」）は、第２のカプセル剤１０４が、午後の投与を意図されていることを指し示す。以下により詳細に記載されているように、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４は、異なるタイプの薬物を含有し得る。したがって、第１の文字マーキング１２６及び第２の文字マーキング１２８は、カプセル剤の迅速かつ容易な特定及び投与指導遵守を促進する。 First identifier 118 and second identifier 120 may also be configured to indicate when the respective capsule is intended to be administered. For example, in the exemplary embodiment, first identifier 118 includes first character markings 126 and second identifier 120 includes second character markings 128 . A first letter marking 126 is configured to indicate that the first capsule 102 is intended for administration within a first time frame of a day, and a second letter marking 128 is configured to indicate a second Capsule 104 is configured to indicate that it is intended for administration within a second timeframe of the day, different than the first timeframe. More specifically, a first letter marking 126 (“AM”) indicates that the first capsule 102 is intended for morning administration, and a second letter marking 128 (“PM”). indicates that the second capsule 104 is intended for afternoon administration. As described in more detail below, first capsule 102 and second capsule 104 may contain different types of drugs. Accordingly, the first letter marking 126 and the second letter marking 128 facilitate quick and easy identification and compliance with dosing instructions of the capsule.

図２は、複数種薬物送達系１００（図１に示されている。）に使用され得る第１のカプセル剤１０２の例の断面図であり、図８は、複数種薬物送達系１００に使用され得る追加の第１のカプセル剤１０２の断面図である。 FIG. 2 is a cross-sectional view of an example of a first capsule 102 that may be used in multi-drug delivery system 100 (shown in FIG. 1), and FIG. 102 is a cross-sectional view of an additional first capsule 102 that may be used.

図３は、複数種薬物送達系１００（図１に示されている。）に使用され得る例示の第２のカプセル剤１０４の断面図である。例示的実施形態では、第２のカプセルボディ１１２は、第２の内部１４０を含み、これは、そこに少なくとも１つの第１の錠剤１３２を受けるようなサイズになる。単一の第１の錠剤１３２を収容することが例証されているが、複数種薬物送達系１００が本明細書に記載されているように働くことを可能にする第２の内部１４０内に、任意の数の第１の錠剤１３２が含まれ得ることは理解されるべきである。第２のカプセルボディ１１２は、第２のボディ部分１１４及び第２のキャップ部分１１６を含む。第２のボディ部分１１４は、開口端部１４２を含み、端部はそこを通した第１の錠剤１３２の挿入を可能にするようなサイズになる。第１の錠剤１３２の、第２のボディ部分１１４への挿入後、第２のキャップ部分１１６は、２のボディ部分１１４と係合して、開口端部１４２を閉じ込め、第２の内部１４０を画定及びシールすることができる。 FIG. 3 is a cross-sectional view of an exemplary second capsule 104 that may be used in multi-drug delivery system 100 (shown in FIG. 1). In the exemplary embodiment, the second capsule body 112 includes a second interior 140 that is sized to receive at least one first tablet 132 therein. Although illustrated to house a single first tablet 132, within the second interior 140 that enables the multi-drug delivery system 100 to work as described herein, It should be appreciated that any number of first tablets 132 may be included. Second capsule body 112 includes a second body portion 114 and a second cap portion 116 . Second body portion 114 includes an open end 142 that is sized to permit insertion of first tablet 132 therethrough. After insertion of the first tablet 132 into the second body portion 114 , the second cap portion 116 engages the two body portions 114 to enclose the open end 142 and the second interior 140 . Can be defined and sealed.

第１のカプセルボディ１０６（図２及び３に示されている。）及び第２のカプセルボディ１１２は、複数種薬物送達系１００が、本明細書に記載されているように働くことを可能にする任意の材料から製造され得る。例示のカプセルボディ材料は、ゼラチン（ハードゼラチンカプセル剤又はソフト弾性ゼラチンカプセル剤の形態で）、デンプン、カラギーナン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むが、それらに限定されない。第１のカプセルボディ１０６及び第２のカプセルボディ１１２は、嚥下を容易にし、味バリア（ｔａｓｔｅ ｂａｒｒｉｅｒ）を備え、又は他の機能を備えるコーティングを用いてさらに調製され得る。 First capsule body 106 (shown in FIGS. 2 and 3) and second capsule body 112 enable multi-drug delivery system 100 to operate as described herein. can be made from any material that Exemplary capsule body materials include, but are not limited to, gelatin (in the form of hard gelatin capsules or soft elastic gelatin capsules), starch, carrageenan and hydroxypropyl methylcellulose. The first capsule body 106 and the second capsule body 112 may further be prepared with coatings that facilitate swallowing, provide taste barriers, or provide other functions.

上記のように、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４はそれぞれ、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４が、１日の異なる時間での投与を意図されている異なる薬物又は薬物の異なる組合せを含有し得る。したがって、第２のカプセル剤１０４は、その中に第１の錠剤１３２のみを含有し、その中に第２の錠剤１３４を含有しない。 As noted above, the first capsule 102 and the second capsule 104 are each different in that the first capsule 102 and the second capsule 104 are intended for administration at different times of the day. It may contain drugs or different combinations of drugs. Thus, the second capsule 104 contains only the first tablet 132 therein and does not contain the second tablet 134 therein.

図１７は、複数種薬物送達系１００（図１に示されている。）を収容及び運搬するために使用され得る例示的なパッケージ１４４の透視図である。例示的実施形態では、パッケージ１４４は、カートン１４６、及びカートン１４６内に位置するブリスターカード１４８を含む。カートン１４６は、その中に画定された接触用開口部１５２を有する第１の壁１５０を含む。接触用開口部１５２は、ブリスターカード１４８、より具体的には、それぞれ個別の第１のカプセル剤１０２又は第２のカプセル剤１０４を中に収容するように構成されたブリスターカード１４８の複数の区画１５４に接触するようなサイズになる。したがって、複数の第１のカプセル剤１０２及び複数の第２のカプセル剤１０４は、パッケージ１４４内に収容される。一実施形態では、区画１５４におけるパッケージ１４４内に収容される第１のカプセル剤１０２の数及び第２のカプセル剤１０４の数はそれぞれ、１週間における日数の倍数（例えば、７、１４又は２１）であり、各区画１５４又は区画１５４の集団は、１週間の各日に従って標識される。さらに、第１の壁１５０は、その上に、カプセル剤１０２及び１０４の互いを容易に区別する記号又は文字マーキングであり得る情報マーキング１５６を含む。情報マーキング１５６は、パッケージ１４４上に印刷され、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４を患者にいつ投与するかに関連する情報を含む。したがって、パッケージ１４４において、１週間における日数の倍数として区画１５４を含むこと、及び情報マーキング１５６を第１の壁１５０上に含むことは、患者による投与指導の遵守を促進する。 FIG. 17 is a perspective view of an exemplary package 144 that can be used to contain and carry multi-drug delivery system 100 (shown in FIG. 1). In the exemplary embodiment, package 144 includes a carton 146 and a blister card 148 located within carton 146 . Carton 146 includes a first wall 150 having a contact opening 152 defined therein. The contact openings 152 represent a plurality of compartments of the blister card 148 and, more particularly, a plurality of compartments of the blister card 148 each configured to receive an individual first capsule 102 or second capsule 104 therein. It is sized to touch 154. Thus, a plurality of first capsules 102 and a plurality of second capsules 104 are contained within package 144 . In one embodiment, the number of first capsules 102 and the number of second capsules 104 contained within package 144 in compartment 154 are each a multiple of the number of days in a week (eg, 7, 14 or 21) and each compartment 154 or group of compartments 154 is labeled according to each day of the week. In addition, first wall 150 includes information markings 156 thereon, which may be symbols or letter markings that readily distinguish capsules 102 and 104 from each other. Informational markings 156 are printed on package 144 and contain information relating to when to administer first capsule 102 and second capsule 104 to the patient. Thus, including compartments 154 as multiples of the number of days in a week and including informational markings 156 on first wall 150 in package 144 facilitates patient compliance with dosing instructions.

本発明は、（ａ）１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス；（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール；及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む複数種薬物カプセル剤組成物をさらに提供する。表Ａ７は、組成物が健常ボランティアに投与される場合、この製剤に対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積ＡＵＣ（ｔ）を示す。本発明は、平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積、ＡＵＣτ、すなわち、表Ａ７に示されているＣｍａｘ又はＡＵＣτの８０％～１２５％をさらに含む。したがって、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、１２００±４５％ ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は約５２８～２１７５ｎｇ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、０．０６±５２％ ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は０．０２３～０．１１４ｎｇ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、６．１±３５％ ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は３．１７２～１０．２９４ｎｇ／ｍＬである。さらに、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２８２６±４４％ ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は１２６６．０～５０８６．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、０．８６±３８％ ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は０．４２６６～１．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２３．８±４８％ ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は９．９０～４４．０３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。 The present invention provides (a) 300 mg free acid equivalent of elagolix administered twice daily; (b) 1 mg estradiol administered once daily; and (c) 0.5 mg administered once daily. of norethindrone acetate. Table A7 shows the mean peak concentration Cmax and mean area under the curve AUC(t) for this formulation when the composition is administered to healthy volunteers. The present invention further includes average peak concentration Cmax and average area under the curve, AUCτ, ie, 80% to 125% of Cmax or AUCτ shown in Table A7. Thus, the average peak concentration, Cmax, for said ellagorix is about 80% to about 125% of 1200±45% ng/mL or about 528 to 2175 ng/mL. The mean peak concentration, Cmax, for the estradiol is about 80% to about 125% of 0.06±52% ng/ml or 0.023 to 0.114 ng/mL. The mean peak concentration, Cmax, for norethindrone acetate is about 80% to about 125% of 6.1±35% ng/ml or 3.172 to 10.294 ng/mL. Furthermore, the mean area under the curve, AUCτ, for the ellagoryx was 2826±44% ng. about 80% to about 125% of hr/mL or 1266.0 to 5086.8 ng. hr/mL. The mean area under the curve, AUCτ, for the estradiol was 0.86±38% ng. about 80% to about 125% of hr/mL or 0.4266 to 1.4835 ng. hr/mL. The mean area under the curve, AUCτ, for norethindrone acetate was 23.8±48% ng. about 80% to about 125% of hr/mL or 9.90 to 44.03 ng. hr/mL.

本発明は、（ａ）１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール；及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む複数種薬物カプセル剤組成物をさらに提供する。表Ａ７は、組成物が健常ボランティアに投与される場合、この製剤に対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積ＡＵＣ（ｔ）を示す。本発明は、平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積、ＡＵＣτ、すなわち、表Ａ７に示されているＣｍａｘ、ＡＵＣτの８０％～１２５％をさらに含む。したがって、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、１２００ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は約９６０～１５００ｎｇ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、０．０６ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は０．０４８～０．０７５ｎｇ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、６．１ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は４．８８～７．６２５ｎｇ／ｍＬである。さらに、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２８２６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は２２６０．８～３５３２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、０．８６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は０．６８８～１．０７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２３．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は１９．０４～２９．７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。 The present invention provides (a) 300 mg free acid equivalent of elagolix administered twice daily, (b) 1 mg estradiol administered once daily; and (c) 0.5 mg administered once daily. of norethindrone acetate. Table A7 shows the mean peak concentration Cmax and mean area under the curve AUC(t) for this formulation when the composition is administered to healthy volunteers. The present invention further includes average peak concentration Cmax and average area under the curve, AUCτ, ie, 80% to 125% of Cmax, AUCτ shown in Table A7. Thus, the average peak concentration, Cmax, for said ellagorix is about 80% to about 125% of 1200 ng/mL or about 960-1500 ng/mL. The average peak concentration, Cmax, for the estradiol is about 80% to about 125% of 0.06 ng/ml or 0.048 to 0.075 ng/mL. The mean peak concentration, Cmax, for norethindrone acetate is about 80% to about 125% of 6.1 ng/ml or 4.88 to 7.625 ng/mL. Furthermore, the mean area under the curve, AUCτ, for the Elagoryx was 2826 ng. about 80% to about 125% of hr/mL or 2260.8 to 3532.5 ng. hr/mL. The mean area under the curve, AUCτ, for the estradiol was 0.86 ng. from about 80% to about 125% of hr/mL or from 0.688 to 1.075 ng. hr/mL. The mean area under the curve, AUCτ, for norethindrone acetate was 23.8 ng. about 80% to about 125% of hr/mL or 19.04 to 29.75 ng. hr/mL.

本発明は、（ａ）１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む複数種薬物カプセル剤組成物をさらに提供する。表Ａ７は、組成物が健常ボランティアに投与される場合、この製剤に対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積ＡＵＣ（ｔ）を示す。本発明は、平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積、ＡＵＣτ、すなわち、表Ａ７に示されるＣｍａｘ、ＡＵＣτの８０％～１２５％をさらに含む。したがって、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、６２９～１７７０ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は約５０３～２２１２．５ｎｇ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、０．０５３～０．０６２ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、５．７～６．４ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は４．５６～８．０ｎｇ／ｍＬである。さらに、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、１５３４～４１１８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は１２２７．２～５１４７．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、０．８１～０．９１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２２～２６．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。 The present invention provides (a) 300 mg free acid equivalent of elagolix administered twice daily, (b) 1 mg estradiol administered once daily, and (c) 0.5 mg administered once daily. of norethindrone acetate. Table A7 shows the mean peak concentration Cmax and mean area under the curve AUC(t) for this formulation when the composition is administered to healthy volunteers. The present invention further includes average peak concentration Cmax and average area under the curve, AUCτ, ie, 80% to 125% of Cmax, AUCτ shown in Table A7. Thus, the average peak concentration, Cmax, for said ellagorix is about 80% to about 125% of 629-1770 ng/mL or about 503-2212.5 ng/mL. The average peak concentration, Cmax, for the estradiol is about 80% to about 125% of 0.053 to 0.062 ng/ml or 0.0424 to 0.0775 ng/mL. The mean peak concentration, Cmax, for norethindrone acetate is about 80% to about 125% of 5.7-6.4 ng/ml or 4.56-8.0 ng/mL. Furthermore, the mean area under the curve, AUCτ, for the ellagoryx ranged from 1534 to 4118 ng. about 80% to about 125% of hr/mL or 1227.2 to 5147.5 ng. hr/mL. The mean area under the curve, AUCτ, for the estradiol ranged from 0.81 to 0.91 ng. about 80% to about 125% of hr/mL or 0.688 to 1.1375 ng. hr/mL. The mean area under the curve, AUCτ, for norethindrone acetate ranged from 22 to 26.3 ng. about 80% to about 125% of hr/mL or 17.6 to 33.125 ng. hr/mL.

いくつかの例では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供する。 In some examples, the invention provides an oral multi-drug capsule composition comprising (a) 300 mg free acid equivalents of elagolix, (b) 1 mg estradiol, and (c) 0.5 mg norethindrone acetate. do.

組成物が、健常成人被験者に、表７（ｄ）で描写されているように投与される場合、約５０３～２２１２．５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する定常状態濃度Ｃｍａｘｓｓ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、約１２２７．２～５１４７．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣτ）、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣ（ｔ）が生じる。別の実施形態では、組成物が、健常成人被験者に、表７（ｄ）で描写されているように投与される場合、約１２１８．４～２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対するＣｍａｘ、約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＣｍａｘ、約３２９３．６～５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣ（ｔ）が生じる。 When the composition is administered to healthy adult subjects as depicted in Table 7(d), the steady-state concentration Cmax ss for said Elagolix of about 503-2212.5 ng/mL, from about 0.0424 mean peak concentration Cmax for said estradiol of 0.0775 ng/mL ng/ml, mean peak concentration Cmax for said norethindrone acetate of about 4.56-8.0 ng/ml, about 1227.2-5147.5 ng. hr/mL mean area under the curve (AUCτ) for the Elagolix, about 0.0.688-1.1375 ng. hr/mL of mean area under the curve AUC(t) for the estradiol, and from about 17.6 to 33.125 ng. An AUC(t) for the norethindrone acetate of hr/mL is produced. In another embodiment, a mean peak concentration Cmax for said Elagolix of about 1218.4-2185 ng/mL when the composition is administered to a healthy adult subject as depicted in Table 7(d); Cmax for said estradiol of about 0.0424-0.0775 ng/mL ng/ml, Cmax for said norethindrone acetate of about 4.56-8.0 ng/ml, about 3293.6-5892.5 ng. hr/mL mean area under the curve (AUC(t)) for the Elagolix, approximately 0.0.688-1.1375 ng. hr/mL of AUC(t) for the estradiol, and about 17.6-33.125 ng. An AUC(t) for the norethindrone acetate of hr/mL is produced.

別の実施形態では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供する。組成物が、健常成人被験者に、表Ａ７（ｃ）又は表Ａ７（ｄ）に基づいて投与される場合、約５０３～２２１２．５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均定常状態濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、及び約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。 In another embodiment, the present invention provides an oral multi-drug capsule composition comprising (a) 300 mg free acid equivalents of elagolix, (b) 1 mg estradiol, and (c) 0.5 mg norethindrone acetate. do. When the composition is administered to healthy adult subjects according to Table A7(c) or Table A7(d), the mean steady state concentration, Cmax ss , for said ellagorix of about 503-2212.5 ng/mL, about A mean peak concentration Cmax for the estradiol of 0.0424-0.0775 ng/mL and a mean peak concentration Cmax for the norethindrone acetate of about 4.56-8.0 ng/ml results.

一例では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、約１２２７．２～５１４７．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する定常状態曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣτ、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣτを有する。 In one example, the oral multiple drug capsule composition contains about 1227.2-5147.5 ng. hr/mL of area under the steady-state curve for the Elagolix, AUCτ, about 0.0.688-1.1375 ng. hr/mL of AUCτ for the estradiol, and about 17.6-33.125 ng. It has an AUCτ for the norethindrone acetate of hr/mL.

別の実施形態では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供する。組成物が、健常成人被験者に、表Ａ７（ｃ）又は表Ａ７（ｄ）に基づいて投与される場合、約１２１８．４～２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、及び約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。 In another embodiment, the present invention provides an oral multi-drug capsule composition comprising (a) 300 mg free acid equivalents of elagolix, (b) 1 mg estradiol, and (c) 0.5 mg norethindrone acetate. do. When the composition is administered to healthy adult subjects according to Table A7(c) or Table A7(d), the mean peak concentration, Cmax, for said ellagorix of about 1218.4-2185 ng/mL, about 0.5 ng/mL. A mean peak concentration Cmax for the estradiol of 0424-0.0775 ng/ml and a mean peak concentration Cmax for the norethindrone acetate of about 4.56-8.0 ng/ml occur.

一例では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、約３２９３．６～５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣ（ｔ）を有する。 In one example, the oral multiple drug capsule composition contains about 3293.6-5892.5 ng. hr/mL mean area under the curve for the Elagolix, AUC(t), about 0.0.688-1.1375 ng. hr/mL of AUC(t) for the estradiol, and about 17.6-33.125 ng. It has an AUC(t) for the norethindrone acetate of hr/mL.

別の実施形態では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供し、さらに、健常成人被験者に、組成物が、表Ａ７（ｃ）及び表Ａ７（ｄ）に示されているように投与される場合、約１２２７．２～５１４７．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣτ、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣτが生じる。 In another embodiment, the present invention provides an oral multi-drug capsule composition comprising (a) 300 mg free acid equivalents of elagolix, (b) 1 mg estradiol, and (c) 0.5 mg norethindrone acetate. and, in addition, about 1227.2 to 5147.5 ng.o in healthy adult subjects when the compositions are administered as shown in Tables A7(c) and A7(d). hr/mL mean area under the curve for the Elagolix, AUCτ, about 0.0.688-1.1375 ng. hr/mL of AUCτ for the estradiol, and about 17.6-33.125 ng. An AUCτ for the norethindrone acetate of hr/mL is produced.

別の例では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、約５０３～２２１２．５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する定常状態ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、及び約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓを生じる。 In another example, the oral multi-drug capsule composition has a steady state peak concentration, Cmax ss , for said Elagolix of about 503-2212.5 ng/mL, of about 0.0424-0.0775 ng/mL ng/ml , yielding a mean peak concentration, Cmax ss , for the estradiol, and a mean peak concentration, Cmax ss , for the norethindrone acetate of about 4.56-8.0 ng/ml.

別の実施形態では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供し、さらに、健常成人被験者に、組成物が表Ａ７（ｃ）及び表Ａ７（ｄ）に示されているように投与される場合、約３２９３．６～５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣ（ｔ）が生じる。 In another embodiment, the present invention provides an oral multi-drug capsule composition comprising (a) 300 mg free acid equivalents of elagolix, (b) 1 mg estradiol, and (c) 0.5 mg norethindrone acetate. and, in addition, about 3293.6 to 5892.5 ng.o in healthy adult subjects when the compositions are administered as shown in Tables A7(c) and A7(d). hr/mL mean area under the curve for the Elagolix, AUC(t), about 0.0.688-1.1375 ng. hr/mL of AUC(t) for the estradiol, and about 17.6-33.125 ng. An AUC(t) for the norethindrone acetate of hr/mL is produced.

別の例では、経口複数種薬物カプセル剤組成物により、約１２１８．４～２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。 In another example, the oral multi-drug capsule composition provides an average peak concentration, Cmax, of about 0.0424-0.0775 ng/mL for said Elagolix of about 1218.4-2185 ng/mL; A mean peak concentration, Cmax, for estradiol and a mean peak concentration, Cmax for the norethindrone acetate of about 4.56-8.0 ng/ml occur.

別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチドロンを含み、健常被験者への組成物の投与の結果は、表Ａ７（ａ）又は表Ａ７（ｂ）に示されている。この投与では、約５２８～２１７５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する定常状態濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０２３～０．１１４ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約３．１７２～１０．２９４ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約１２６６．０～５０８６．８ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．４２６６～１．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、及び約９．９０～４４．０３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ。 In another aspect, the oral multi-drug capsule composition comprises 300 mg of free acid equivalents of elagolix administered twice daily, 1 mg of estradiol administered once daily, and 0 mg of estradiol administered once daily. The results of administering a composition containing .5 mg norethidrone acetate to healthy subjects are shown in Table A7(a) or Table A7(b). This administration produced a steady state concentration, Cmax ss , for the elagolix of about 528-2175 ng/mL and a mean peak concentration, Cmax, for the estradiol of about 0.023-0.114 ng/mL, about 3.172-10. The mean peak concentration for said norethindrone acetate of 294 ng/ml, Cmax, about 1266.0-5086.8 ng. hr/ml mean area under the curve for the ellagorix, AUCτ, about 0.4266-1.4835 ng. hr/mL mean area under the curve for the estradiol, AUCτ, and about 9.90-44.03 ng. Mean area under the curve, AUCτ, for the norethindrone acetate in hr/mL.

別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチドロンを含み、さらに健常被験者への組成物の投与により、約９６０～１５００ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均定常状態濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０４８～０．０７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約４．８８～７．６２５ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約２２６０．８～３５３２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．６８８～１．０７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、及び約１９．０４～２９．７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτが生じる。 In another aspect, the oral multi-drug capsule composition comprises 300 mg of free acid equivalents of elagolix administered twice daily, 1 mg of estradiol administered once daily, and 0 mg of estradiol administered once daily. .5 mg norethidrone acetate, and further administration of the composition to healthy subjects resulted in a mean steady-state concentration, Cmax ss , for said ellagorix of about 960-1500 ng/mL, of about 0.048-0.075 ng/mL. , the mean peak concentration for the estradiol, Cmax ss , about 4.88-7.625 ng/ml, the mean peak concentration for the norethindrone acetate, Cmax ss , about 2260.8-3532.5 ng/ml. hr/ml mean area under the curve for the Elagolix, AUCτ, about 0.688-1.075 ng. hr/mL mean area under the curve for the estradiol, AUCτ, and about 19.04-29.75 ng. An average area under the curve, AUCτ, for the norethindrone acetate in hr/mL is produced.

一例では、経口複数種薬物カプセル剤は、約１２６６．０～５０８６．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．４２６６～１．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、及び約９．９０～４４．０３ １．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτを有し得る。 In one example, an oral multi-drug capsule contains about 1266.0-5086.8 ng. hr/mL mean area under the curve for the Elagolix, AUCτ, about 0.4266-1.4835 ng. hr/mL mean area under the curve for the estradiol, AUCτ, and about 9.90-44.03 1.4835 ng. It may have an average area under the curve, AUCτ, for said norethindrone acetate in hr/mL.

別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、さらに、健常成人被験者への組成物の投与により、約０．４２６６～１．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、及び約９．９０～４４．０３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτが生じる。 In another aspect, the oral multi-drug capsule composition comprises 300 mg of free acid equivalents of elagolix administered twice daily, 1 mg of estradiol administered once daily, and 0 mg of estradiol administered once daily. .5 mg of norethindrone acetate, and further administration of the composition to healthy adult subjects produced approximately 0.4266-1.4835 ng. hr/mL mean area under the curve for the estradiol, AUCτ, and about 9.90-44.03 ng. An average area under the curve, AUCτ, for the norethindrone acetate in hr/mL is produced.

一例では、健常成人被験者への、複数種薬物カプセル剤組成物の投与により、約５２８～２１７５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均定常状態濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０２３～０．１１４ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、及び約３．１７２～１０．２９４ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓがさらに生じ得る。 In one example, administration of a multi-drug capsule composition to healthy adult subjects resulted in a mean steady state concentration, Cmax ss , for said Elagolix of about 528-2175 ng/mL, of about 0.023-0.114 ng/mL. . _

一例では、（ａ）１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス；（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール；及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％は、３０分後に溶解する、経口複数種薬物カプセル剤組成物が提供される。 In one example, (a) 300 mg free acid equivalent of elagolix administered twice daily; (b) 1 mg estradiol administered once daily; and (c) 0.5 mg elagolix administered once daily. Using USP Apparatus 2 at 50 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5° C. with norethindrone acetate, at least 75% of the first drug in the first tablet is dissolved after 60 minutes; An oral multi-drug capsule composition is provided wherein at least 70% of the second and third drugs in two tablets dissolve after 30 minutes.

一例では、（ａ）１日２回投与される２００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％は、３０分後に溶解する、経口複数種薬物カプセル剤組成物が提供される。 In one example, (a) 200 mg free acid equivalent of elagolix administered twice daily, (b) 1 mg estradiol administered once daily, and (c) 0.5 mg Using USP Apparatus 2 at 50 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5° C. with norethindrone acetate, at least 75% of the first drug in the first tablet is dissolved after 60 minutes; An oral multi-drug capsule composition is provided wherein at least 70% of the second and third drugs in two tablets dissolve after 30 minutes.

別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与後に、約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））が生じる。 In another aspect, the oral multi-drug capsule composition comprises 300 mg free acid equivalents of elagolix, 1 mg estradiol, and 0.5 mg norethindrone acetate, wherein a single dose of the composition is administered to a healthy adult subject. after administration, a mean peak concentration (Cmax) for said elagolix of about 1218.4 ng/mL to about 2185 ng/mL, a mean peak concentration (Cmax) for said estradiol of about 0.0424 ng/mL to about 0.0775 ng/mL; Mean peak concentration (Cmax) for said norethindrone acetate from about 4.56 ng/mL to about 8.0 ng/mL, about 3293.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. hr/mL mean area under the curve (AUC (t) ) for the Elagolix, about 0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL of mean area under the curve (AUC (t) ) for the estradiol, and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. An average area under the curve (AUC (t) ) for the norethindrone acetate of hr/mL is produced.

別の態様では、複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、約１２１８．４ｎｇ／ｍｌ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４ｎｇ／ｍｌ～約０．０７７５ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６ｎｇ／ｍｌ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。 In another aspect, the multi-drug capsule composition comprises 300 mg free acid equivalents of elagolix, 1 mg estradiol, and 0.5 mg norethindrone acetate for administration of a single dose of the composition to a healthy adult subject. a mean peak concentration, Cmax, for said ellagorix of about 1218.4 ng/ml to about 2185 ng/ml; A mean peak concentration, Cmax, for the norethindrone acetate of 4.56 ng/ml to about 8.0 ng/ml results.

一例では、複数種薬物組成物は、約３２９６．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）を有する。 In one example, the multi-drug composition contains about 3296.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. hr/mL mean area under the curve for the Elagolix, AUC (t) , about 0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL mean area under the curve for the estradiol, AUC (t) , and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. It has an average area under the curve, AUC (t) , for the norethindrone acetate of hr/mL.

一態様では、複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）が生じる。 In one aspect, the multi-drug capsule composition comprises 300 mg free acid equivalents of elagolix, 1 mg estradiol, and 0.5 mg norethindrone acetate by administration of a single dose of the composition to a healthy adult subject. , about 3293.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. hr/mL mean area under the curve for the Elagolix, AUC (t) , about 0.0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL mean area under the curve for the estradiol, AUC (t) , and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. An average area under the curve, AUC (t) , for the norethindrone acetate in hr/mL is generated.

一例では、複数種薬物カプセル剤の、健常成人被験者への投与により、約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。 In one example, administration of a multi-drug capsule to healthy adult subjects resulted in about 1218.4 ng/mL to about 2185 ng. hr/mL mean peak concentration for the ellagorix, Cmax, about 0.0424 ng. hr/mL to about 0.0775 ng/mL ng/ml mean peak concentration for the estradiol, Cmax, and about 4.56 ng. An average peak concentration, Cmax, for the norethindrone acetate of hr/mL to about 8.0 ng/ml occurs.

別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％は、３０分後に溶解する。 In another aspect, the oral multi-drug capsule composition comprises 300 mg free acid equivalent elagolix, 1 mg estradiol, and 0.5 mg norethindrone acetate at 50 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5 At least 75% of the first drug in the first tablet dissolves after 60 minutes, and at least 70% of the second and third drugs in the second tablet dissolves after 30 minutes using USP Apparatus 2 at °C. Dissolves after minutes.

本発明は、本明細書に記載されている複数種薬物カプセル剤のいずれかと生物学的に等価である、経口複数種薬物カプセル剤組成物をさらに提供する。 The present invention further provides oral multi-drug capsule compositions that are bioequivalent to any of the multi-drug capsules described herein.

別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、子宮筋腫を除去するための手術に先駆けて（手術前に）子宮筋腫の体積を減少させるのに有用であり得る、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇの遊離酸当量のエストラジオール、及び０．５ｍｇの遊離酸当量の酢酸ノルエチンドロンを含む。 In another aspect, the oral multi-drug capsule composition has a free acid equivalent of 300 mg, which can be useful for reducing the volume of uterine fibroids prior to surgery to remove them (preoperatively). elagolix, 1 mg free acid equivalent estradiol, and 0.5 mg free acid equivalent norethindrone acetate.

別の態様では、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン治療に加えた一定用量のエラゴリクスは、子宮内膜症を伴う疼痛を処置するのに有用であり得る。例えば、一実施形態では、１ｍｇ遊離酸当量のエストラジオール及び０．５ｍｇ遊離酸当量のノルエチンドロンに加えた２００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクスは、子宮内膜症を伴う疼痛を処置するのに有用であり得る。 In another aspect, estradiol and norethindrone acetate therapy plus a dose of elagolix may be useful for treating pain associated with endometriosis. For example, in one embodiment, 200 mg free acid equivalent elagolix added to 1 mg free acid equivalent estradiol and 0.5 mg free acid equivalent norethindrone may be useful for treating pain associated with endometriosis. .

別の態様では、子宮平滑筋腫（筋腫）を伴う重い月経出血を処置する方法は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含むカプセル剤の、子宮平滑筋腫（筋腫）に罹患した成人女性患者への１日１回の経口投与を含み、方法により、約１２１８．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬのエラゴリクスに対する；約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬのエストラジオールに対する；約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの酢酸ノルエチンドロンに対する平均Ｃｍａｘ、並びに、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのエラゴリクスに対する；約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのエストラジオールに対する；及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの酢酸ノルエチンドロンに対する平均ＡＵＣ（ｔ）が生じる。 In another aspect, a method of treating heavy menstrual bleeding associated with uterine leiomyoma (fibroids) is a method of treating uterine leiomyoma in capsules comprising 300 mg free acid equivalents of elagolix, 1 mg estradiol, and 0.5 mg norethindrone acetate. (fibroids) to an adult female patient suffering from fibroids once daily oral administration, according to the method, about 1218.4 ng. mean Cmax for elagolix from about 0.0424 ng/mL to about 0.0775 ng/mL; for norethindrone acetate from about 4.56 ng/mL to about 8.0 ng/mL; , about 3293.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. hr/mL for Elagolix; about 0.0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL of estradiol; and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. Mean AUC(t) for hr/mL norethindrone acetate is produced.

［実施例１］
エラゴリクスを伴うエストラジオール（Ｅ２）及びノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）錠剤
圧縮オーバーコート。図４Ａに示されている。 [Example 1]
Estradiol (E2) and norethindrone (NETA) tablet compression overcoat with elagolix. It is shown in FIG. 4A.

エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤４００は、図４Ａに示されているようにエラゴリクス粒剤４０１を使用して、商業的に供給されたＥ２／ＮＥＴＡ錠剤４０３を圧縮コーティングでコーティングすることにより調製した。錠剤４００の組成は、表１に示されており、顆粒の組成は、表２に、及び処理工程は、図１０に示されている。 Elagolix/E2/NETA tablets 400 were prepared by coating commercially supplied E2/NETA tablets 403 with a compression coating using Elagolix granules 401 as shown in FIG. 4A. The composition of tablet 400 is shown in Table 1, the composition of granules in Table 2, and the processing steps in FIG.

Figure 2022546496000002
Figure 2022546496000002

Figure 2022546496000003
Figure 2022546496000003

Figure 2022546496000004
Figure 2022546496000004

［実施例２］
Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤を含有するエラゴリクス錠剤。図４Ｂに示されている。 [Example 2]
Elagolix tablets containing E2/NETA tablets. It is shown in FIG. 4B.

エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤は、図１０に示されている処理工程に従って調製した。実施例２の錠剤４１０は、まず最終ブレンドを装填し、続いてＡｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）錠剤４０３を、粉末床の表面に置き、続いて手作業で圧縮することにより調製した。錠剤４１０の組成は、表４に示され、錠剤４１０は、図４Ｂに示されている。 Elagolix/E2/NETA tablets were prepared according to the process steps shown in FIG. Tablets 410 of Example 2 were prepared by first loading the final blend and then placing Activella® tablets 403 on the surface of the powder bed followed by hand compression. The composition of tablet 410 is shown in Table 4 and tablet 410 is shown in FIG. 4B.

Figure 2022546496000005
Figure 2022546496000005

［実施例３］
エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡ二重層錠剤。図５に示されている。 [Example 3]
Elagolix and E2/NETA bilayer tablets. It is shown in FIG.

図３に示されているエラゴリクス５０１及びＥ２／ＮＥＴＡ層５０３からなる二重層錠剤５００は、以下の実施例を使用して調製した。 A bilayer tablet 500 consisting of Elagolix 501 and E2/NETA layer 503 shown in Figure 3 was prepared using the following example.

［実施例３－１］
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤５００は、図１１Ａに示されている処理工程に従って調製した。 [Example 3-1]
Elagolix/E2/NETA tablets 500 were prepared according to the processing steps shown in FIG. 11A.

（錠剤の組成は、表６に示されている。 (Tablet composition is shown in Table 6.

Figure 2022546496000006
Figure 2022546496000006

Figure 2022546496000007
Figure 2022546496000007

［実施例３－２］
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤５００は、図１１Ｂに示されている処理工程に従って調製した。 [Example 3-2]
Elagolix/E2/NETA tablets 500 were prepared according to the process steps shown in FIG. 11B.

錠剤５００の組成は、表７に示されている。 The composition of tablet 500 is shown in Table 7.

Figure 2022546496000008
Figure 2022546496000008

［実施例３－３］
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤５００は、図１１Ｃに示されている処理工程に従って調製した。 [Example 3-3]
Elagolix/E2/NETA tablets 500 were prepared according to the processing steps shown in FIG. 11C.

錠剤５００の組成は、表８に示されている。 The composition of tablet 500 is shown in Table 8.

Figure 2022546496000009
Figure 2022546496000009

［実施例３－４］
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤は、図１１Ｄに示されている処理工程に従って調製した。 [Example 3-4]
Elagolix/E2/NETA tablets were prepared according to the processing steps shown in FIG. 11D.

錠剤の組成は、表９に示されている。 The tablet composition is shown in Table 9.

Figure 2022546496000010
Figure 2022546496000010

［実施例４］
Ｅ２／ＮＥＴＡオーバーコートを伴うエラゴリクス錠剤。図６に示されている。 [Example 4]
Elagolix tablet with E2/NETA overcoat. It is shown in FIG.

エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤は、図４に示されているＥ２／ＮＥＴＡ製剤の層形成を使用して、エラゴリクス錠剤６０１をコーティングすることにより調製した。エラゴリクス錠剤６０１は、まず実施例３－１に記載されている最終ブレンドを使用して、錠剤プレスにて標的錠剤の重量の３５２．７ｍｇで圧縮した。錠剤は、図１２に示されている処理工程を使用して調製した。錠剤６００の組成は、表９に示されている。 Elagolix/E2/NETA tablets were prepared by coating Elagolix Tablet 601 using the layering of the E2/NETA formulation shown in FIG. Elagolix Tablets 601 were first compressed on a tablet press at a target tablet weight of 352.7 mg using the final blend described in Example 3-1. Tablets were prepared using the process steps shown in FIG. The composition of tablet 600 is shown in Table 9.

Figure 2022546496000011
Figure 2022546496000011

［実施例５］
エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡ二重層錠剤。図７に示されている。 [Example 5]
Elagolix and E2/NETA bilayer tablets. It is shown in FIG.

二重層錠剤は、図７に示されているように、エラゴリクス製剤７０１の１層、及び包埋されているＥ２／ＮＥＴＡ錠剤７０３を有する急速崩壊層７０５からなり、これは、溶解テストのために調製した。各層の組成は、表１０で示されており、図１３に示されている処理工程に従って調製した。 The bilayer tablet consisted of one layer of Elagolix formulation 701 and a rapid disintegration layer 705 with embedded E2/NETA tablets 703, as shown in Figure 7, for dissolution testing. prepared. The composition of each layer is shown in Table 10 and was prepared according to the processing steps shown in FIG.

さらに、バレル温度の設定は、表１１で示されている。 Further barrel temperature settings are shown in Table 11.

急速崩壊層７０５は、商業的に供給された賦形剤の複合体ｏｆ Ｐｒｏｓｏｌｖ ＥＡＳＹｔａｂ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）及び１つの商業的に供給されたＥ２／ＮＥＴＡ錠剤７０３（Ｂｒｅｃｋｅｎｒｉｄｇｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．）を含有する。二重層錠剤７００は、（１）８０ｍｇ ＥＡＳＹｔａｂ、（２）１つのＥ２／ＮＥＴＡ錠剤、（３）８０ｍｇ ＥＡＳＹｔａｂ及び（３）５２９ｍｇエラゴリクス粒剤を成形用具Ａ２３１０のダイに連続的に詰めることにより個々に調製し、続いて最終錠剤に圧縮した。 Rapidly disintegrating layer 705 contains a commercially supplied excipient complex of Prosolv EASYtab (JRS Pharma) and one commercially supplied E2/NETA tablet 703 (Breckenridge Pharmaceutical Inc.). The bilayer tablets 700 were individually packed by successively packing (1) 80 mg EASYtab, (2) one E2/NETA tablet, (3) 80 mg EASYtab and (3) 529 mg Elagolix granules into the die of a tooling A2310. prepared and subsequently compressed into final tablets.

Figure 2022546496000012
Figure 2022546496000012

Figure 2022546496000013
Figure 2022546496000013

［実施例６］
エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡカプセル剤。図２に示されている [Example 6]
Elagolix and E2/NETA Capsules. shown in FIG.

図２に示されている実施例６のカプセル剤は、患者が嚥下するのに容易な、また、製造するのが簡易な体裁をとる。カプセル剤は、図１４に示されている処理工程に従って調製した。この製剤は、エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡの望ましい同時投与を可能にし、これにより、続いてエラゴリクス、Ｅ２及びＮＥＴＡの治療効果と安全性効果のバランスが望ましくなる。ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばエラゴリクスの外からの添加は、ある有害作用を生み出し得るホルモンを調節する。これらの有害作用は、適切な投薬量による投与、及び、患者が、エラゴリクス投与の競合的拮抗により悪影響を受けないようにエラゴリクスと行われるＥ２／ＮＥＴＡの製剤で、効率的に相殺され得る。このカプセル剤の組成は、表１２に示されている。予め形成されたＥ２／ＮＥＴＡ錠剤１３４を実施例６のカプセル剤に使用することにより、エストラジオール（Ｅ２）ホルモンのさらなる取扱いが避けられる。 The capsule of Example 6 shown in FIG. 2 has a format that is easy for the patient to swallow and simple to manufacture. Capsules were prepared according to the process steps shown in FIG. This formulation allows desirable co-administration of ellagorix/E2/NETA, which in turn provides a desirable balance of therapeutic and safety effects of ellagorix, E2 and NETA. Exogenous addition of GnRH antagonists, such as elagolix, modulates hormones that can produce certain adverse effects. These adverse effects can be effectively offset by administration at appropriate dosages and formulations of E2/NETA with elagolix so that patients are not adversely affected by competitive antagonism of elagolix administration. The composition of this capsule is shown in Table 12. By using preformed E2/NETA tablets 134 in the capsules of Example 6, additional handling of the estradiol (E2) hormone is avoided.

Figure 2022546496000014
Figure 2022546496000014

［実施例７］
カプセル剤におけるエラゴリクス錠剤。図８に示されている。 [Example 7]
Elagolix tablets in capsule form. It is shown in FIG.

エラゴリクス粒剤は、先に記載されているように製造された（実施例１を参照されたい。）。さらに、カプセル剤は、図１５に示されている処理工程に従って調製した。 Elagolix granules were manufactured as previously described (see Example 1). Additionally, capsules were prepared according to the process steps shown in FIG.

Figure 2022546496000015
Figure 2022546496000015

［実施例８］
カプセル剤におけるエラゴリクス溶融顆粒及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤。図９に示されている。 [Example 8]
Elagolix melt granules and E2/NETA tablets in capsules. It is shown in FIG.

エラゴリクス溶融顆粒９０１及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤９０３を含有するカプセル剤９００は、図１６に示されている処理工程に従って調製した。実施例６及び１つのＥ２／ＮＥＴＡ錠剤（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標））９０３は、溶解テストのために、図９に示されているように、サイズ００のカプセル剤９０１中に。カプセル剤９００は、内部空間９１０に、空気又は任意の他の好適なフィラーを含み得る。いくつかの例では、エラゴリクス溶融顆粒９０１及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤９０３は、カプセル剤９００内で混合され得る／そこに一緒に入れられ得る。 Capsules 900 containing Elagolix melt granules 901 and E2/NETA tablets 903 were prepared according to the processing steps shown in FIG. Example 6 and one E2/NETA tablet (Activella®) 903 in size 00 capsule 901, as shown in Figure 9, for dissolution testing. Capsule 900 may contain air or any other suitable filler in interior space 910 . In some examples, Elagolix melt granules 901 and E2/NETA tablets 903 may be mixed/put together in capsule 900 .

［実施例９Ａ］
実施例１～８の溶解テスト
非晶質エラゴリクスのゲル化性は、エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡの両方を含有する製剤における予測不可能性を生み出す。エラゴリクスが、抗ゲル化剤、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、どのようにＥ２／ＮＥＴＡと相互作用するかは不明である。 [Example 9A]
Dissolution Testing of Examples 1-8 The gelling nature of amorphous elagolix creates unpredictability in formulations containing both elagolix and E2/NETA. It is unclear how ellagorix interacts with E2/NETA in the presence of anti-gelling agents such as sodium carbonate.

実施例１～８に対するエラゴリクス剤形のインビトロ溶解は、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの０．０５Ｍ ｐＨ６．８リン酸緩衝液中、３７．５±０．５℃で、ＵＳＰ装置２を使用してテストし、表１５～２５に示されている。濾液は、ＨＰＬＣにより分析した。エラゴリクス、Ｅ２及びＮＥＴＡは、それぞれ３１０、２２０又は２４１ｎｍの複数の波長検出器により判定した。 In vitro dissolution of Elagolix dosage forms for Examples 1-8 was tested using USP Apparatus 2 at 50 rpm in 900 mL of 0.05 M pH 6.8 phosphate buffer at 37.5±0.5° C. Shown in Tables 15-25. The filtrate was analyzed by HPLC. Elagoryx, E2 and NETA were determined by multiple wavelength detectors at 310, 220 or 241 nm, respectively.

Figure 2022546496000016
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Figure 2022546496000017
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Figure 2022546496000018
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Figure 2022546496000019
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Figure 2022546496000020
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Figure 2022546496000021
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Figure 2022546496000022
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Figure 2022546496000023
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Figure 2022546496000024
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Figure 2022546496000025
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Figure 2022546496000026
Figure 2022546496000026

［実施例９Ｂ］
実施例６の溶解テスト
実施例６に対するエラゴリクス剤形のインビトロ溶解は、１００ｒｐｍで、３７℃にて維持した９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．８を用いて、ＵＳＰ装置１を使用してテストした。示されている溶解放出を測定し、様々な時間間隔での放出は、表２６、図２９Ａ（エラゴリクス放出）、２９Ｂ（Ｅ２放出）及び２９Ｃ（ＮＥＴＡ放出）に示されている。濾液を、ＨＰＬＣにより分析した。エラゴリクス、Ｅ２及びＮＥＴＡは、それぞれ３１０、２２０又は２４１ｎｍの複数の波長検出器により判定した。 [Example 9B]
Dissolution Test for Example 6 In vitro dissolution of the Elagolix dosage form for Example 6 was performed using USP Apparatus 1 with 900 mL of 0.05 M sodium phosphate buffer, pH 6.8, maintained at 37° C., at 100 rpm. and tested. The indicated dissolution release was measured and the release at various time intervals is shown in Table 26, Figures 29A (Elagolix release), 29B (E2 release) and 29C (NETA release). The filtrate was analyzed by HPLC. Elagoryx, E2 and NETA were determined by multiple wavelength detectors at 310, 220 or 241 nm, respectively.

Figure 2022546496000027
Figure 2022546496000027

［実施例１０］
剤形及び投与
薬物送達系１００は、「ＡＭ」１２６で標識した朝用カプセル剤１０２を含む。カプセル剤１０２は、白色及び黄色であり、追加の識別標識「ＥＬ３００」を含む。カプセル剤１０２は、約３００ｍｇエラゴリクス、約１ｍｇエストラジオール及び約０．５ｍｇ酢酸ノルエチンドロンを含む。カプセル剤１０４は白色及び薄青色である「ＰＭ」で標識され、「ＥＬ３００」とも標識される。いくつかの例では、カプセル剤１０４は、約３００ｍｇエラゴリクスを含み得る。各カプセル剤１０２、１０４は、毎日、各日ほぼ同時に経口的に投与されるべきである（例えば朝に１０２を服用し、夕方にカプセル剤１０４を服用する。）。一実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約４８カ月毎日投与され得る。別の実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約６０カ月毎日投与され得る。別の実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約７２カ月毎日投与され得る。別の実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約６カ月、約１２カ月、約１２～２４カ月、約２４～３６カ月、約３６～４８カ月、約４８～６０カ月又は約６０～７２カ月毎日投与され得る。処置の持続期間は、骨塩量減少又は任意の他の有害作用の評価に基づいて拡大でき、例えば、女性が２４カ月の持続期間処置され、正のベネフィットリスクプロファイルを有し続けた場合、処置の持続期間は、３６カ月以上に拡大できる。骨塩量減少は、処置の継続のために、放射線撮影技術、例えばＤＸＡスキャンを含む任意の好適な方法を使用して評価され得る。患者が用量を欠いた場合、患者は、用量を服用するはずだった時間の４時間以内に欠いた用量を服用するように指導されるべきであり、続いて、次の用量を通常の時間に服用することができる。しかし、欠いた用量が通常通りに服用されてから４時間超が経過した場合、患者は、欠いた用量を服用するべきではなく、次の用量を通常の時間に服用するべきである。１日につき、朝に１つ及び夕方に１つのみのカプセル剤を服用するべきである。 [Example 10]
Dosage Forms and Administration Drug delivery system 100 includes a morning capsule 102 labeled “AM” 126 . Capsule 102 is white and yellow and contains an additional identifying mark "EL300." Capsule 102 contains about 300 mg elagolix, about 1 mg estradiol and about 0.5 mg norethindrone acetate. The capsule 104 is labeled "PM" which is white and light blue, and is also labeled "EL300". In some examples, capsule 104 may contain about 300 mg elagolix. Each capsule 102, 104 should be orally administered daily at about the same time each day (eg, take 102 in the morning and take capsule 104 in the evening). In one embodiment, each of the capsules can be taken with or without food, and the capsules can be administered daily for about 48 months. In another embodiment, each of the capsules can be taken with or without food, and the capsules can be administered daily for about 60 months. In another embodiment, each of the capsules can be taken with or without food, and the capsules can be administered daily for about 72 months. In another embodiment, each of the capsules can be taken with or without food and the capsules are about 6 months, about 12 months, about 12-24 months, about 24-36 months, about It can be administered daily for 36-48 months, about 48-60 months, or about 60-72 months. The duration of treatment can be extended based on assessment of bone mineral loss or any other adverse effect, e.g., if a woman has been treated for a duration of 24 months and continues to have a positive benefit-risk profile, treatment The duration of can extend to 36 months or more. Bone mineral loss may be assessed using any suitable method, including radiographic techniques, such as DXA scans, for continued treatment. If a patient misses a dose, the patient should be instructed to take the missing dose within 4 hours of the time the dose was supposed to be taken, followed by the next dose at the usual time. can be taken. However, if more than 4 hours have passed since the missing dose was taken as usual, the patient should not take the missing dose and should take the next dose at the usual time. Only one capsule should be taken in the morning and one in the evening per day.

［実施例１１］
有害反応、臨床的トライアル実験
実施例１０の系の安全性は、２件の無作為化二重盲検プラセボ対照研究［ＵＦ－１（ＮＣＴ０２６５４０５４）及びＵＦ－２（ＮＣＴ０２６９１４９４）］で評定し、ここでは、７９０名の閉経前女性がエラゴリクス、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇ又はプラセボを６カ月受けた。１日２回のエラゴリクス３００ｍｇは、エストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）の安全性及び効力に対する影響を特徴付けるために参照治療群として含まれた。ＵＦ－１又はＵＦ－２での６カ月の処置期間を完了し、選択基準を満たした女性は、１２カ月までの全体の処置持続期間にわたりエラゴリクス又は１日２回のエラゴリクス３００ｍｇを受ける、非対照盲検６カ月延長研究［ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤ（ＮＣＴ０２９２５４９４）］に入った。 [Example 11]
Adverse Reactions, Clinical Trial Experiments The safety of the system of Example 10 was assessed in two randomized, double-blind, placebo-controlled studies [UF-1 (NCT02654054) and UF-2 (NCT02691494)], here , 790 premenopausal women received elagolix, elagolix 300 mg twice daily, or placebo for 6 months. Elagolix 300 mg twice daily was included as a reference treatment arm to characterize the impact on safety and efficacy of estradiol/norethindrone acetate (E2/NETA). Women who completed a 6-month treatment period with UF-1 or UF-2 and met the inclusion criteria will receive Elagolix or Elagolix 300 mg twice daily for the entire treatment duration up to 12 months, uncontrolled A blinded 6-month extension study [UF-EXTEND (NCT02925494)] was entered.

通例の有害反応
ＵＦ－１及びＵＦ－２において、実施例１０の系で処置した女性に最も多く報告された（少なくとも１０％の発生率）有害反応は、ホットフラッシュ及び／又は寝汗であった（表Ａ１を参照されたい。）。ＵＦ－１及びＵＦ－２において、エラゴリクスで処置した女性の９．６％（ｎ＝３８）、及びプラセボを受けた女性の６．６％（ｎ＝１３）で、何らかの有害事象による治療の中止が発生した。実施例１０の系を受けた女性の≧５％で報告され、プラセボより頻度が高い有害反応は、表Ａ１で示されている。 Common Adverse Reactions In UF-1 and UF-2, the most commonly reported adverse reactions (at least 10% incidence) in women treated with the system of Example 10 were hot flashes and/or night sweats ( See Table A1). In UF-1 and UF-2, 9.6% (n=38) of women treated with elagolix and 6.6% (n=13) of women receiving placebo discontinued treatment due to any adverse event There has occurred. Adverse reactions reported in >5% of women receiving the system of Example 10 and more frequent than placebo are shown in Table A1.

Figure 2022546496000028
Figure 2022546496000028

研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系で処置した女性の９．６％（ｎ＝３８）、及びプラセボを受けた女性の６．６％（ｎ＝１３）で、何らかの有害反応による治療の中止が発生した。 In studies UF-1 and UF-2, 9.6% (n=38) of women treated with the system of Example 10 and 6.6% (n=13) of women receiving placebo had any adverse effects. Discontinuation of treatment due to a reaction occurred.

それほど一般的ではない有害反応
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系の群において≧３％及び＜５％で、また、プラセボ群より高い頻度で報告されている有害反応は、***減退、関節痛、高血圧、脱毛、気分動揺、腹部膨満、月経過多、インフルエンザ、上気道感染、嘔吐及び体重増加を含んでいた。延長トライアル（研究ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤ）において最も多く報告されている有害反応は、プラセボ－対照トライアルにおけるものと同様であった。 Less Common Adverse Reactions In Studies UF-1 and UF-2, adverse reactions reported at ≧3% and <5% in the Example 10 system group and more frequently than in the placebo group were: Included were decreased libido, joint pain, hypertension, hair loss, mood swings, bloating, menorrhagia, influenza, upper respiratory tract infections, vomiting and weight gain. The most commonly reported adverse reactions in the extension trial (Study UF-EXTEND) were similar to those in the placebo-controlled trial.

骨減少
実施例１０の系のＢＭＤに対する効果は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により評価した。研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系で処置した女性において、プラセボと比較して、ＢＭＤの大幅な減少が認められた。実施例１０の系を受けた女性での、６カ月目及び１２カ月目における腰椎ＢＭＤにおけるベースラインからの平均変化は、プラセボを受けた女性と比較して、それぞれ－０．６％及び－１．５％であり、表Ａ２で提示されている。 Bone Loss The effect of the system of Example 10 on BMD was evaluated by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Studies UF-1 and UF-2 showed a significant reduction in BMD in women treated with the system of Example 10 compared to placebo. The mean changes from baseline in lumbar spine BMD at Months 6 and 12 in women who received the system of Example 10 were -0.6% and -1, respectively, compared to women who received placebo. .5% and is presented in Table A2.

Figure 2022546496000029
Figure 2022546496000029

延長研究ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤでは、実施例１０の系を用いた１２カ月の連続した処置で、継続する骨減少を観察した。研究ＵＦ－１及びＵＦ－２における処置６カ月目での、及び研究ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤにおける処置１２カ月目での、腰椎、臀部全体又は大腿骨頸における８％超のＢＭＤ減少を経験した女性の比率は、表Ａ３で提示されている。 In the extension study UF-EXTEND, 12 months of continuous treatment with the system of Example 10, continued bone loss was observed. Proportion of women experiencing greater than 8% BMD reduction in lumbar spine, total hip or femoral neck at 6 months of treatment in Studies UF-1 and UF-2 and at 12 months of treatment in Study UF-EXTEND are presented in Table A3.

Figure 2022546496000030
Figure 2022546496000030

回復について評価するために、実施例１０の系を用いた連続処置を１２カ月までにわたり受けた女性、及び、次いで治療休止後にさらに１２カ月受けた女性で、腰椎ＢＭＤにおける変化を長期間にわたって分析した（図１９）。実施例１０の系を休止した１２カ月後、脊椎、臀部全体及び大腿骨頸において、それぞれ女性の２４％、３２％及び３８％で継続する骨減少を観察した。これらの女性のうち、１名を除いて腰椎におけるＢＭＤの≦３％の減少が示され、臀部部位では全員で≦５％の減少が示された。骨減少の完全回復を、実施例１０の系を用いた処置の１２カ月後に、脊椎、臀部全体及び大腿骨頸で骨が減少した女性の３１％、３６％及び２４％でそれぞれ観察した。残りの女性は、部分的回復を示し、これらの女性における最大限の回復までの時間は不明である。 To assess recovery, changes in lumbar spine BMD were analyzed over time in women who received continuous treatment with the system of Example 10 for up to 12 months and then another 12 months after treatment cessation. (Fig. 19). After 12 months of resting the system of Example 10, continued bone loss was observed in 24%, 32% and 38% of women in the spine, total hip and femoral neck, respectively. Of these women, all but one showed a <3% reduction in BMD in the lumbar spine, and all showed a <5% reduction in the gluteal region. Complete recovery of bone loss was observed in 31%, 36% and 24% of women with bone loss in the spine, entire hip and femoral neck, respectively, after 12 months of treatment with the system of Example 10. The remaining women showed partial recovery and the time to full recovery in these women is unknown.

全体として、現行の３００ｍｇ ＢＩＤエラゴリクス製剤にＥ２／ＮＥＴＡが存在する（実施例１０の系）と、Ｅ２／ＮＥＴＡなしの３００ｍｇ ＢＩＤのエラゴリクス単体と比較して、ＢＭＤ減少が低下する。 Overall, the presence of E2/NETA in the current 300 mg BID ellagorix formulation (system of Example 10) reduces BMD reduction compared to 300 mg BID elagolix alone without E2/NETA.

自殺念慮、自殺行為及び気分障害の悪化
プラセボ－対照トライアル（研究ＵＦ－１及びＵＦ２）では、実施例１０の系は、有害な気分の変化を伴っていた。鬱病、抑鬱気分及び／又は涙もろさが、プラセボ群における１％と比較して、実施例１０の系を受けた女性の３％で報告された。 Worsening of Suicidal Idea, Suicidal Behavior and Mood Disorders In placebo-controlled trials (studies UF-1 and UF2), the system of Example 10 was associated with adverse mood changes. Depression, depressed mood and/or tearfulness were reported in 3% of women receiving the Example 10 system compared to 1% in the placebo group.

肝臓のトランスアミナーゼ上昇
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系を受けた女性の１．１％（４／３７９）、エラゴリクス３００ｍｇを１日２回受けた女性の２．２％（４／１８４）で、基準範囲の上限（ＵＬＮ）の少なくとも３倍まで、無症状の血清ＡＬＴ上昇が発生し、プラセボを受けていない女性では認められなかった。ＡＬＴの上昇は、ＵＬＮの８倍まで報告された。ビリルビンの同時上昇は、報告されなかった。 Hepatic Transaminase Elevation In studies UF-1 and UF-2, 1.1% (4/379) of women who received the system of Example 10 and 2.2% (4/379) of women who received Elagolix 300 mg twice daily ( 4/184), subclinical serum ALT elevations occurred to at least 3 times the upper limit of the reference interval (ULN) and were not observed in placebo-naive women. Elevations in ALT were reported up to 8-fold over ULN. No concomitant elevation of bilirubin was reported.

脂質パラメーターにおける変化
総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）、血清トリグリセリド及びアポリポタンパク質Ｂの上昇は、ＵＦ－１及びＵＦ－２における実施例１０の系の処置中に記録された。ＵＦ－１及びＵＦ－２では、ベースラインでＬＤＬ－Ｃが緩やかに上昇（１３０～１５９ｍｇ／ｄＬ）していた被験女性の１６．７％及び０％はそれぞれ、実施例１０の系及びプラセボを用いた処置中に、１９０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃ濃度の上昇を示し、プラセボを受けた女性はＬＤＬ－Ｃのそのような上昇を示さなかった。ＵＦ－１及びＵＦ－２では、ベースラインで血清トリグリセリドが緩やかに上昇（１５０～３００ｍｇ／ｄＬ）していた被験者の１．５％及び５．６％はそれぞれ、実施例１０の系及びプラセボを用いた処置中に５００ｍｇ／ｄＬ超までの血清トリグリセリドの上昇を示した。実施例１０の系を用いた処置中に測定された最高血清トリグリセリド濃度は、８５２ｍｇ／ｄＬであった。実施例１０の系を受けた女性では、脂質の変化は可逆性であり、上昇した脂質レベルは、処置休止後の３カ月以内のベースラインレベル近くに戻った。臨床トライアルでは、膵炎のケースは報告されなかった。 Changes in Lipid Parameters Elevations in total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), serum triglycerides and apolipoprotein B were recorded during treatment of the system of Example 10 in UF-1 and UF-2. In UF-1 and UF-2, 16.7% and 0% of female subjects with moderately elevated LDL-C at baseline (130-159 mg/dL) were treated with the system of Example 10 and placebo, respectively. During the treatment with which women showed an increase in LDL-C levels greater than or equal to 190 mg/dL, women receiving placebo did not show such an increase in LDL-C. In UF-1 and UF-2, 1.5% and 5.6% of subjects with moderately elevated serum triglycerides (150-300 mg/dL) at baseline were treated with the system of Example 10 and placebo, respectively. It showed an elevation of serum triglycerides to over 500 mg/dL during the treatment used. The highest serum triglyceride concentration measured during treatment with the system of Example 10 was 852 mg/dL. In women who received the system of Example 10, the lipid changes were reversible, with elevated lipid levels returning to near baseline levels within 3 months after cessation of treatment. No cases of pancreatitis were reported in clinical trials.

実施例１０の系を用いた治療の６カ月の休止後、月経の再開が、ＵＦ－１では１、２及び６カ月以内の女性のそれぞれ３９．０％、６８７．８％及び７３２．９％、また、ＵＦ－２では１、２及び６カ月以内の女性のそれぞれ３９．０％、８４．７５％及び９１．５２％により報告された。実施例１０の系（ＵＦ－１又はＵＦ２、次いでＵＦ－ＥＸＴＥＮＤ）を用いた治療の１２カ月後、ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤでは２回目の６カ月の処置中、無月経の発生率は、実施例１０の系で毎月６０．０％～７１．６％の範囲であり、月経の再開は、処置を止めた後で、１、２及び６カ月内で女性のそれぞれ４０．８Ｘ％、７９．３Ｘ％及び８９．７Ｘ％により報告された。月経を再開しなかった被験者が、閉経周辺期から閉経後状態へと移行しているか否かは不明である。 After 6 months of cessation of treatment with the system of Example 10, 39.0%, 687.8% and 732.9% of women with UF-1 had resumption of menstruation within 1, 2 and 6 months, respectively. and UF-2 by 39.0%, 84.75% and 91.52% of women within 1, 2 and 6 months, respectively. After 12 months of treatment with the system of Example 10 (UF-1 or UF2, then UF-EXTEND), the incidence of amenorrhea during the second 6 months of treatment with UF-EXTEND was systems ranged from 60.0% to 71.6% monthly, and resumption of menstruation was 40.8X%, 79.3X% and 40.8X% in women within 1, 2 and 6 months, respectively, and reported by 89.7X%. It is unknown whether subjects who have not resumed menses are transitioning from the peri-menopausal to the post-menopausal state.

子宮内膜の効果
ＵＦ－１、ＵＦ－２及びＵＦ－ＥＸＴＥＮＤでは、子宮内膜生検を６カ月で行った。実施例１０の系で処置した女性に子宮内膜の肥厚又はがんがなかったことを含めて、異常な生検所見はなかった。超音波に基づいて、ＵＦ－１及びＵＦ－２における実施例１０の系の処置により、子宮内膜の平均厚さの減少がベースラインから６カ月目までに生じた（－１．６５ｍｍ）。 Endometrial Effects Endometrial biopsies were performed at 6 months for UF-1, UF-2 and UF-EXTEND. There were no abnormal biopsy findings, including no endometrial thickening or cancer in women treated with the system of Example 10. Based on ultrasound, treatment of the system of Example 10 in UF-1 and UF-2 resulted in a reduction in mean endometrial thickness from baseline to 6 months (-1.65 mm).

［実施例１２］
薬物の相互作用
実施例１０の系が他の薬物に影響を与える可能性
エラゴリクスは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ）の弱い、ないしは中等度の誘発物質である。実施例１０の系との同時投与は、ＣＹＰ３Ａの基質である薬物の血漿中濃度を低下させ得る。エラゴリクスは、ＣＹＰ２Ｃ１９の弱い阻害剤である。実施例１０の系との同時投与は、ＣＹＰ２Ｃ１９の基質である薬物（例えば、オメプラゾール及びエソメプラゾール）の血漿中濃度を上昇させ得る（［表Ａ５を参照されたい。）］。 [Example 12]
Drug Interactions Possibility of System of Example 10 Affecting Other Drugs Elagolix is a weak to moderate inducer of cytochrome P450 (CYP) 3A). Co-administration with the system of Example 10 can reduce plasma concentrations of drugs that are substrates of CYP3A. Elagolix is a weak inhibitor of CYP2C19. Co-administration with the system of Example 10 can increase plasma concentrations of drugs that are substrates of CYP2C19 (eg, omeprazole and esomeprazole) (see Table A5)].

エラゴリクスは、排出輸送体Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の阻害剤である。実施例１０の系との同時投与は、Ｐ－ｇｐの基質である薬物（例えばジゴキシン）の血漿中濃度を上昇させ得る（［表Ａ５を参照されたい。］）。 Elagolix is an inhibitor of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). Co-administration with the system of Example 10 can increase plasma concentrations of drugs that are substrates of P-gp, such as digoxin (see Table A5).

薬物相互作用 － 実施例及び臨床管理
実施例１０の系を同時投与することによる、併用薬の濃度に対する効果、及び、併用薬の実施例１０の系に対する効果、これらの相互作用に対する臨床的推奨は、表Ａ５で要約されている。 Drug Interactions - Examples and Clinical Management Effect of co-administering the system of Example 10 on the concentration of the concomitant drug, and the effect of the concomitant drug on the system of Example 10. Clinical recommendations for these interactions are: , summarized in Table A5.

Figure 2022546496000031
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［実施例１３］
特定の集団における使用
妊娠初期における実施例１０の系への曝露は、早期妊娠損失の危険性を上昇させるおそれがある。実施例１０の系の使用は、妊娠した女性では禁忌である。実施例１０の系は、処置中に妊娠が発生した場合、中止すべきである。妊娠したラット及びウサギが、器官形成の期間中にエラゴリクスを経口投与された場合、妊娠したラットにおいて、最大推奨ヒト用量（ＭＲＨＤ）の１２倍の用量で、着床後の損失が観察された。ウサギでは、ＭＲＨＤの４倍及び７倍の用量で、自然流産及び全同腹子の損失が観察された。ラット及びウサギでは、それぞれＭＲＨＤの２５倍及び７倍までの曝露で、胎仔に構造的異常は認められなかった。 [Example 13]
Use in Specific Populations Exposure to the system of Example 10 during early pregnancy may increase the risk of early pregnancy loss. Use of the system of Example 10 is contraindicated in pregnant women. The system of Example 10 should be discontinued if pregnancy occurs during treatment. When pregnant rats and rabbits were orally administered elagolix during the period of organogenesis, post-implantation loss was observed in pregnant rats at doses 12 times the maximum recommended human dose (MRHD). In rabbits, spontaneous abortions and loss of whole litters were observed at doses 4 and 7 times MRHD. In rats and rabbits, no structural abnormalities were observed in the fetuses at exposures up to 25x and 7x MRHD, respectively.

ヒトのデータ
第３相の子宮筋腫の臨床トライアルにおいて、実施例１０の系を受けた女性４５３名のうち、１名の妊娠が報告された。妊娠は、自然流産に至り、妊娠の最初の１８日間中に胎児の実施例１０の系への曝露が発生したと見積もられた。 Human Data Of the 453 women who received the system of Example 10, 1 pregnancy was reported in a Phase 3 uterine fibroids clinical trial. Pregnancy resulted in spontaneous abortion and it was estimated that exposure of the fetus to the system of Example 10 occurred during the first 18 days of pregnancy.

動物のデータ
胚胎仔発生研究を、ラット及びウサギにおいて実施した。エラゴリクスを、妊娠したラット（動物２５匹／用量）に０、３００、６００及び１２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、及びウサギ（動物２０匹／用量）に０、１００、１５０及び２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、器官形成の期間中に（ラットで妊娠６～１７日及びウサギで妊娠７～２０日）、強制経口投与により、投与した。ラットでは、すべての用量で母体毒性が提示され、これには、６匹の死亡、並びに体重増加及び摂食量における減少が含まれた。着床後の損失増加は、ＭＲＨＤに基づくＡＵＣの１２倍である中用量群で提示された。ウサギでは、ＭＲＨＤに基づくＡＵＣの７倍である最高の非母体毒性量で、３匹の自然流産及び１匹の全同腹子の損失が観察された。１匹の全同腹子の損失は、ＭＲＨＤの４倍である１５０ｍｇ／ｋｇ／日のより低い母体非毒性量でも発生した。胎仔奇形は、母体毒性の存在下でさえ、いずれの種でも、テストされたいかなる用量段階でも提示されなかった。 Animal data Embryo-fetal development studies were performed in rats and rabbits. Elagolix at doses of 0, 300, 600 and 1200 mg/kg/day in pregnant rats (25 animals/dose) and 0, 100, 150 and 200 mg/kg/day in rabbits (20 animals/dose). was administered by oral gavage during the period of organogenesis (6-17 gestation days in rats and 7-20 gestation days in rabbits). In rats, all doses exhibited maternal toxicity, which included 6 deaths and decreases in body weight gain and food consumption. An increased post-implantation loss was presented in the mid-dose group that was 12-fold the MRHD-based AUC. In rabbits, 3 spontaneous abortions and 1 full litter loss were observed at the highest non-maternally toxic dose of 7 times the MRHD-based AUC. Loss of one whole litter also occurred at the lower maternal non-toxic dose of 150 mg/kg/day, four times the MRHD. No fetal malformations were exhibited at any dose level tested in either species, even in the presence of maternal toxicity.

テストされた最高用量で、曝露マージンは、ラット及びウサギでそれぞれ、ＭＲＨＤの２５倍及び７倍であった。しかし、エラゴリクスは、ラットのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体に弱く（ヒトＧｎＲＨ受容体の約１０００分の１）結合するため、ラット研究は、胚胎仔発生に対する、エラゴリクスの薬理学的に媒介される効果を特定しにくい。ラット研究は、それでもエラゴリクスの潜在的な非標的関連効果（ｎｏｎ－ｔａｒｇｅｔ－ｒｅｌａｔｅｄ ｅｆｆｅｃｔ）に関する情報を示すと予想される。ラットでの出生前及び出生後発生研究では、エラゴリクスは、妊娠６日～授乳２０日まで０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日（投与群当たり２５匹）の用量を達成するために食餌中に与えられた。母体毒性の証拠は認められなかった。最高用量で、２匹の母獣が全同腹子の損失を示し、１匹が出産できなかった。出生から出生後４日の仔の生存率は低下した。仔は、より少ない出生時体重を示し、３００ｍｇ／ｋｇ／日では離乳前の期間を通じてより少ない体重増加が観察された。体の大きさ、及び驚愕応答に対する効果が小さいと、３００ｍｇ／ｋｇ／日で、仔の重量の減少を伴う。離乳前の期間の成長、発生及び挙動エンドポイントは影響を受けなかった。１００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日（４７及び１２５ｎｇ／ｍＬ）での、授乳２１日のラットにおける母体血漿中濃度は、ヒトにおけるＭＲＨＤの最大エラゴリクス濃度（Ｃｍａｘ）の０．０４倍及び０．１倍であった。ラットで達成される曝露は、ヒトＭＲＨＤよりはるかに低かったため、この研究は、ヒトにおける潜在的により高い授乳曝露を予測しない。 At the highest dose tested, the exposure margins were 25 and 7 times MRHD in rats and rabbits, respectively. However, because elagolix binds weakly to the rat gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor (approximately 1000-fold less than the human GnRH receptor), rat studies do not support pharmacologically mediated effects of elagolix on embryo-fetal development. It is difficult to identify the effect of The rat study is still expected to provide information regarding potential non-target-related effects of ellagorix. In prenatal and postnatal developmental studies in rats, elagolix was given in the diet from day 6 of gestation to day 20 of lactation to achieve doses of 0, 100 and 300 mg/kg/day (25 animals per treatment group). was taken. No evidence of maternal toxicity was observed. At the highest dose, 2 dams showed total litter loss and 1 failed to give birth. The survival rate of pups from birth to 4 days postnatal was reduced. Pups exhibited lower birth weights and at 300 mg/kg/day less weight gain was observed throughout the pre-weaning period. A small effect on body size and startle response is associated with a decrease in pup weight at 300 mg/kg/day. Growth, development and behavioral endpoints in the pre-weaning period were unaffected. At 100 and 300 mg/kg/day (47 and 125 ng/mL), maternal plasma concentrations in 21-day-lactating rats were 0.04 and 0.1 times the maximum elagolix concentration (Cmax) of MRHD in humans. there were. The exposure achieved in rats was much lower than in humans for MRHD, so this study does not predict potentially higher lactational exposures in humans.

授乳
危険性の要約
実施例１０の系は、授乳中に推奨されない。ヒト母乳に実施例１０の系が存在すること、母乳を与えられる子に対する効果、又は母乳生成に対する効果に関しての情報は限定されている。 Lactation Risk Summary The system of Example 10 is not recommended during lactation. There is limited information regarding the presence of the system of Example 10 in human breast milk, its effect on breastfed infants, or its effect on milk production.

データ
ヒト母乳におけるエラゴリクス又はその代謝産物が存在すること、母乳を与えられる子に対する効果、又は母乳生成に対する効果に関しての情報は認められない。授乳中の女性へのエストロゲン投与は、母乳の量の減少及び質の低下を示した。検出可能な量のエストロゲン及びプロゲスチンが、エストロゲン及びプロゲスチンの組合せを受けた女性の母乳で確認された。母乳におけるエラゴリクスの***に関して、十分な動物データは認められない。母乳を与えることの発生及び健康上の利益は、母親の、実施例１０の系に対する臨床的必要性、及び、母乳を与えられる子に対する、実施例１０の系又は根底にある母体状態による何らかの潜在的有害作用と併せて考慮すべきである。 Data No information is available regarding the presence of elagolix or its metabolites in human milk, its effect on breastfed infants, or its effect on milk production. Estrogen administration to lactating women has been shown to reduce the quantity and quality of breast milk. Detectable amounts of estrogen and progestin were found in the breast milk of women who received the combination of estrogen and progestin. Adequate animal data are not available regarding the excretion of Elagolix in breast milk. The incidence and health benefits of breastfeeding depend on the clinical need of the mother for the system of Example 10 and any potential for the system of Example 10 or underlying maternal conditions on the breastfed child. should be considered in conjunction with clinical adverse effects.

［実施例１４］
臨床薬理学
作用機序
実施例１０の系は、エラゴリクス、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト及びエストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）、エストロゲン及びプロゲスチンの外因性の組合せ（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を組み合わせる。エラゴリクスは、下垂体におけるＧｎＲＨ受容体に競合的に結合することにより、内因性ＧｎＲＨシグナル伝達を阻害する。エストロゲン、例えばＥ２は、エストロゲン応答性組織における核内受容体への結合を介して作用する。プロゲスチン、例えばＮＥＴＡは、細胞分化を向上させ、一般的に、エストロゲン受容体レベルを低下させること、エストロゲンの局所代謝を増加させて、活性代謝物を少なくすること、又はエストロゲンに対する細胞応答を鈍らせる遺伝子生成物を誘導することにより、エストロゲンの作用を妨害する。プロゲスチンは、標的遺伝子におけるプロゲステロン応答要素と相互作用する特定のプロゲステロン受容体に結合することにより、標的細胞において効果を発揮する。 [Example 14]
Clinical Pharmacological Mechanism of Action The system of Example 10 combines elagolix, a GnRH receptor antagonist and an exogenous combination of estradiol/norethindrone acetate (E2/NETA), an estrogen and a progestin. Elagolix inhibits endogenous GnRH signaling by competitively binding to GnRH receptors in the pituitary. Estrogens, such as E2, act through binding to nuclear receptors in estrogen-responsive tissues. Progestins, such as NETA, enhance cell differentiation and generally lower estrogen receptor levels, increase local metabolism of estrogen resulting in fewer active metabolites, or dampen the cellular response to estrogen. It interferes with the action of estrogen by inducing gene products. Progestins exert their effects on target cells by binding to specific progesterone receptors that interact with progesterone-responsive elements in target genes.

薬物動態
ゴナドトロピン及び卵巣ホルモンに対する効果。エラゴリクスの投与により、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の用量依存的抑制が生じ、卵巣性ホルモン、エストラジオール及びプロゲステロンの血中濃度の低下が引き起こされる。Ｅ２／ＮＥＴＡ成分は、内因性エストロゲン及びプロゲステロンを補充する。第３相トライアルでは、実施例１０の系を６カ月投与した子宮筋腫を有する女性においてＬＨ及びＦＳＨは、それぞれおよそ０．４０～０．７０ｍＩＵ／ｍＬ及び１．８～２．５ｍＩＵ／ｍＬであり、およそ４２～５１ｐｇ／ｍＬのエストラジオール及びおよそ０．３７～０．３８ｎＭのプロゲステロンの濃度中央値を生じた。 Pharmacokinetics Effects on gonadotropins and ovarian hormones. Administration of elagolix produces a dose-dependent suppression of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH), and causes a decrease in blood levels of ovarian sex hormones, estradiol and progesterone. The E2/NETA component replenishes endogenous estrogen and progesterone. In a Phase 3 trial, LH and FSH were approximately 0.40-0.70 mIU/mL and 1.8-2.5 mIU/mL, respectively, in women with uterine fibroids administered the system of Example 10 for 6 months. , yielded median concentrations of estradiol of approximately 42-51 pg/mL and progesterone of approximately 0.37-0.38 nM.

閉経前の健常な女性被験者における複数回漸増用量研究では、エラゴリクス１５０ｍｇ ＱＤ又は１００、２００、３００又は４００ｍｇ ＢＩＤ又はプラセボを２１日間投与した。性ホルモンの用量依存的抑制は、１日目に、最初の用量投与後数時間以内に急速に達成され、２１日間続き、最大Ｅ２抑制は、２００ｍｇ ＢＩＤ以上のエラゴリクス用量で達成された。≧１００ｍｇ ＢＩＤのエラゴリクス用量では、Ｐ濃度は、２１日間の投与を通じて、無***レベルで留まった。ＦＳＨ及びＬＨの用量依存的抑制も観察され、最大又は最大に近い抑制は、それぞれ３００ｍｇ ＢＩＤ及び２００ｍｇ ＢＩＤのエラゴリクス用量で達成された。ＬＨ及びＦＳＨは、プラセボと比較して抑制されたが、ＬＨの抑制は、１５０ｍｇ ＱＤ群を除くすべての群でＦＳＨのものより顕著であった。エラゴリクス投与が止められたとき、ＬＨ及びＦＳＨレベルは、最後の投与後２４時間以内上昇し、Ｅ２レベルは、最後の用量が投与された２４時間後に上昇し始めた。異なる用量及び投与レジメンのエラゴリクス単体、又はそれとホルモンアドバック治療用量のＡｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（Ｅ２／酢酸ノルエチンドロン、１／０．５ｍｇ）の、***、卵巣活性及び卵巣予備能に対する効果は、閉経前の健常成人女性における非盲検研究で評定した。 In a multiple escalating dose study in premenopausal healthy female subjects, elagolix 150 mg QD or 100, 200, 300 or 400 mg BID or placebo was administered for 21 days. Dose-dependent suppression of sex hormones was rapidly achieved on day 1 within hours after administration of the first dose and lasted for 21 days, with maximal E2 suppression achieved at elagolix doses of 200 mg BID and above. At elagolix doses >100 mg BID, P concentrations remained at anovulatory levels throughout 21 days of dosing. Dose-dependent suppression of FSH and LH was also observed, with maximal or near-maximal suppression achieved at 300 mg BID and 200 mg BID doses of Elagolix, respectively. LH and FSH were suppressed compared to placebo, but suppression of LH was more pronounced than that of FSH in all groups except the 150 mg QD group. When elagolix administration was discontinued, LH and FSH levels rose within 24 hours after the last dose and E2 levels began to rise 24 hours after the last dose was administered. The effects of different doses and dosing regimens of elagolix alone or with hormone add-back therapeutic doses of Activella® (E2/norethindrone acetate, 1/0.5 mg) on ovulation, ovarian activity and ovarian reserve It was assessed in an open-label study in healthy adult women.

３カ月処置相中に、１週間に３回のホルモンサンプリングにより、ゴナドトロピン及び卵巣ホルモンの抑制を用量依存的手段で観察した。１５０ｍｇ ＱＤ用量で観察される平均Ｅ２レベルは、およそ４０～５０ｐｇ／ｍＬであり、部分的Ｅ２抑制と一致した。一方、また、以前の研究と一致して、およそ２０～４０ｐｇ／ｍＬの平均Ｅ２レベルである、２００ｍｇ ＢＩＤ及び３００ｍｇ ＢＩＤレジメンで最大に近い抑制を観察した。しかし、前記用量のＡｃｔｉｖｅｌｌａがエラゴリクス３００ｍｇ ＢＩＤ レジメンと投与される場合、平均Ｅ２レベルは、外来Ｅ２投与により、１５０ｍｇ ＱＤレジメンで観察されるレベルをわずかに超えて上昇すると思われる。 Suppression of gonadotropins and ovarian hormones was observed in a dose-dependent manner by hormone sampling three times per week during the 3-month treatment phase. Mean E2 levels observed at the 150 mg QD dose were approximately 40-50 pg/mL, consistent with partial E2 suppression. On the other hand, also consistent with previous studies, we observed near-maximal suppression with the 200 mg BID and 300 mg BID regimens, with mean E2 levels of approximately 20-40 pg/mL. However, when said dose of Activella is administered with the elagolix 300 mg BID regimen, the mean E2 levels appear to rise slightly above those observed with the 150 mg QD regimen with the exogenous E2 administration.

***に対する効果
健常女性における実施例１０の系の月経周期３回の研究では、およそ１０％が***した。 Effect on Ovulation In a three-cycle study of the system of Example 10 in healthy women, approximately 10% ovulated.

心臓電気生理学
エラゴリクスのＱＴｃ間隔に対する効果は、４８名の健常な閉経前の成人女性での、無作為化プラセボ及び陽性対照、非盲検、単回用量、クロスオーバーの、綿密なＱＴｃ研究で評定した。１２００ｍｇの単回用量を与えられた女性におけるエラゴリクス濃度は、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇを受けた女性における濃度より９倍高かった。臨床的に関連性があるＱＴｃ間隔の延長は認められなかった。 Cardiac Electrophysiology The effect of elagolix on the QTc interval was assessed in a randomized, placebo- and positive-controlled, open-label, single-dose, cross-over, in-depth QTc study in 48 healthy premenopausal adult women. did. Elagolix concentrations in women given a single dose of 1200 mg were 9-fold higher than those in women who received 300 mg ellagorix twice daily. No clinically relevant QTc interval prolongation was observed.

薬物動態
健常被験者における実施例１０の系の薬物動態学的性質は、表Ａ６で要約されている。絶食条件下における定常状態の薬物動態パラメーターは、表Ａ７で要約されている。 Pharmacokinetics Pharmacokinetic properties of the system of Example 10 in healthy subjects are summarized in Table A6. Steady-state pharmacokinetic parameters under fasting conditions are summarized in Table A7.

Figure 2022546496000032
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Figure 2022546496000033
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Figure 2022546496000034
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Figure 2022546496000035
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Figure 2022546496000036
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特定集団
腎障害
エラゴリクス曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、腎障害により変化しなかった。エラゴリクス平均血漿曝露は、通常の腎臓機能を有する女性と比較して、中等度から重度又は末期腎疾患を有する女性（透析を受けている女性を含む。）で同様であった。腎障害の、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。 Specific Population Renal Injury Elagolix exposure (Cmax and AUC) was not altered by renal injury. Elagolix mean plasma exposure was similar in women with moderate to severe or end-stage renal disease (including women on dialysis) compared to women with normal renal function. The effect of renal impairment on E2/NETA pharmacokinetics has not been studied.

肝臓障害を有する患者
エラゴリクス曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、通常の肝臓機能を有する女性と軽度の肝臓障害を有する女性の間で同様であった。中等度及び重度の肝臓障害を有する女性におけるエラゴリクス曝露は、通常の肝臓機能を有する女性の曝露より、それぞれおよそ３倍及び７倍高かった。肝臓障害の、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。 Patients with Liver Impairment Elagolix exposure (Cmax and AUC) was similar between women with normal liver function and those with mild liver damage. Elagolix exposures in women with moderate and severe liver damage were approximately 3-fold and 7-fold higher than those in women with normal liver function, respectively. The effect of liver damage on E2/NETA pharmacokinetics has not been studied.

人種又は／民族集団
白人と黒人被験者の間、又はヒスパニックなどの間で、エラゴリクスの薬物動態において臨床的に有意な差は観察されなかった。日本人と漢民族被験者の間で、エラゴリクスの薬物動態において臨床的に有意な差は認められなかった。人種／民族性の、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。 Racial or/Ethnic Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of Elagolix were observed between Caucasian and Black subjects, or between Hispanics and others. There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of elagolix between Japanese and Han subjects. The effect of race/ethnicity on E2/NETA pharmacokinetics has not been studied.

体重／ボディマスインデックス
体重又はボディマスインデックスは、エラゴリクスの薬物動態に影響を与えない。体重／ボディマスインデックスの、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。 Body Weight/Body Mass Index Body weight or body mass index does not affect the pharmacokinetics of Elagolix. The effect of body weight/body mass index on the pharmacokinetics of E2/NETA has not been studied.

薬物相互作用研究
薬物相互作用研究を、エラゴリクス、及び同時投与されやすい他の薬物、及び薬物動態学的相互作用に対するプローブとして通例使用される薬物で行った。表８及び９は、エラゴリクスがこれらの薬物と同時投与された場合の薬物動態学的効果を要約する。 Drug Interaction Studies Drug interaction studies were conducted with Elagolix and other drugs that are susceptible to co-administration and drugs that are commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. Tables 8 and 9 summarize the pharmacokinetic effects when elagolix is co-administered with these drugs.

Figure 2022546496000037
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エラゴリクス３００ｍｇが、ロスバスタチン（２０ｍｇ、１日１回）、セルトラリン（２５ｍｇ、１日１回）又はフルコナゾール（２００ｍｇ、単回用量）と同時投与された場合、エラゴリクス曝露における臨床的に有意な変化は観察されなかった。同時投与されるロスバスタチン、セルトラリン又はフルコナゾールの、Ｅ２／ＮＥＴＡに対する効果は、研究されていない。 No clinically significant changes in elagolix exposure were observed when elagolix 300 mg was co-administered with rosuvastatin (20 mg once daily), sertraline (25 mg once daily) or fluconazole (200 mg, single dose). it wasn't. The effects of co-administered rosuvastatin, sertraline or fluconazole on E2/NETA have not been studied.

Figure 2022546496000038
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セルトラリン、フルコナゾール、ブプロピオン又は経皮パッチＥ２／ＮＥＴＡ ０．５１／４．８ｍｇの曝露における臨床的に有意な変化は、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇと同時投与された場合、観察されなかった。 No clinically significant changes in exposure to sertraline, fluconazole, bupropion or transdermal patch E2/NETA 0.51/4.8 mg were observed when co-administered with elagolix 300 mg twice daily.

薬理ゲノム学
エラゴリクスの肝臓取込処分（Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｈｅｐａｔｉｃ ｕｐｔａｋｅｄａｔｅ）は、ＯＡＴＰ １Ｂ１輸送体タンパク質に関与する。エラゴリクスのより高い血漿中濃度は、ＯＡＴＰ １Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した患者群で観察された（これらの患者は、エラゴリクスの肝臓吸収量が減少しやすかったので、血漿エラゴリクス濃度がより高い。）。このＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１ Ｃ／Ｃ遺伝子型の頻度は、大半の人種／民族集団で一般的に５％未満であった。この遺伝子型を有する女性患者は、通常の輸送体機能（すなわち、ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ／Ｔ遺伝子型）を有する女性と比較して、およそ２倍高いエラゴリクス平均濃度を有すると予想される。エラゴリクスの有害作用は、ＯＡＴＰ １Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した被験者において、完全に評定されていない。一実施形態では、ＯＡＴＰ １Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した患者の臨床管理では、エラゴリクスの用量は、１日１回のエラゴリクスの平均濃度を達成するために、元の用量の約５０％に減少させることができる。したがって、ＯＡＴＰ １Ｂ１をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した患者の臨床管理は、エラゴリクスの用量を、元の用量の半分に減少させることができ、投与間隔は、１日２回から１日１回に減少させることができ、又は投与間隔は、毎日投与から隔日投与に減少させることができる。 Pharmacogenomics Disposition Hepatic uptakedate of Elagoricus involves the OATP 1B1 transporter protein. Higher plasma levels of elagolix were observed in a group of patients with reduced two functional alleles of the gene encoding OATP 1B1 (SLCO1B1 521T>C) (these patients had reduced hepatic uptake of elagolix). easier, resulting in higher plasma ellagorix concentrations.). The frequency of this SLCO1B1 521 C/C genotype was generally less than 5% in most racial/ethnic populations. Female patients with this genotype are expected to have approximately 2-fold higher mean ellagorix concentrations compared to females with normal transporter function (ie, SLCO1B1 521T/T genotype). The adverse effects of Elagolix have not been fully evaluated in subjects with reduced two functional alleles of the gene encoding OATP 1B1 (SLCO1B1 521T>C). In one embodiment, in the clinical management of patients with reduced two functional alleles of the gene encoding OATP 1B1 (SLCO1B1 521T>C), the dose of ellagorix achieves an average concentration of ellagorix once daily. Therefore, it can be reduced to about 50% of the original dose. Thus, clinical management of patients with reduced two functional alleles of the gene encoding OATP 1B1 can reduce the dose of ellagorix to half of the original dose, with dosing intervals ranging from twice daily to The dose can be decreased to once daily, or the dosing interval can be decreased from daily administration to every other day administration.

［実施例１５］
非臨床毒性学
エラゴリクス
食餌経路によりエラゴリクスを投与されたマウス（５０、１５０又は５００ｍｇ／ｋｇ／日）及びラット（１５０、３００又は８００ｍｇ／ｋｇ／日）で実施した２年の発癌性研究から、ＡＵＣに基づくＭＲＨＤの１１．９倍まで、マウスにおける腫瘍の増大はないことが明らかになった。ラットでは、高用量（ＭＲＨＤの７．７～８．１倍）で、甲状腺（雄及び雌）及び肝臓（雄のみ）腫瘍において増大が認められた。ラットの腫瘍は、種特異的な可能性があり、ヒトへの関連性は無視できるほどであった。エラゴリクスは、インビトロ細菌復帰突然変異アッセイ、Ｌ５１７８Ｙマウスリンパ腫細胞におけるチミジンキナーゼ（ＴＫ＋／－）遺伝子座でのインビトロ哺乳類細胞前進突然変異アッセイ及びインビボマウス小核アッセイを含む一連のテストで、遺伝毒性又は突然変異誘発性ではなかった。ラットで実施した生殖能力の研究では、エラゴリクスの、生殖能力に対する効果は、任意の用量（５０、１５０又は３００ｍｇ／ｋｇ／日）で認められなかった。ＡＵＣに基づく、女性におけるＭＲＨＤに対する曝露の倍数は、雌ラットにおける３００ｍｇ／ｋｇ／日の最高用量と比較して、およそ２．９倍である。しかし、エラゴリクスは、ラットにおけるＧｎＲＨ受容体に対して低い親和性を有するため、また、生殖能力に対する効果は、ＧｎＲＨ受容体を経由してきわめて媒介されやすいため、これらのデータは、ヒトとの関連性が低い。 [Example 15]
Nonclinical Toxicology Elagolix From a 2-year carcinogenicity study conducted in mice (50, 150 or 500 mg/kg/day) and rats (150, 300 or 800 mg/kg/day) administered elagolix by the dietary route, AUC It was found that there was no tumor growth in mice up to 11.9 times the MRHD based on . In rats, at high doses (7.7-8.1 times MRHD), an increase was observed in thyroid (males and females) and liver (males only) tumors. Rat tumors were likely species-specific and had negligible relevance to humans. Elagolix has been tested for genotoxicity or mutation in a battery of tests including an in vitro bacterial reverse mutation assay, an in vitro mammalian cell forward mutation assay at the thymidine kinase (TK+/-) locus in L5178Y mouse lymphoma cells and an in vivo mouse micronucleus assay. It was not mutagenic. In a fertility study performed in rats, no effect of elagolix on fertility was observed at any dose (50, 150 or 300 mg/kg/day). Based on AUC, the fold exposure to MRHD in females is approximately 2.9-fold compared to the highest dose of 300 mg/kg/day in female rats. However, because elagolix has a low affinity for the GnRH receptor in rats, and because its effects on fertility are highly likely to be mediated via the GnRH receptor, these data are not relevant to humans. low sex.

Ｅ２／ＮＥＴＡ
ある動物種において天然及び合成エストロゲンを長期間連続投与すると、***、子宮、子宮頸部、膣、精巣及び肝臓の癌の頻度が増加する。 E2/NETA
Long-term continuous administration of natural and synthetic estrogens in certain animal species increases the frequency of breast, uterine, cervical, vaginal, testicular and liver cancers.

［実施例１６］
臨床研究
子宮筋腫を伴う重い月経出血（ＨＭＢ）の管理における実施例１０の系の効力は、２件の無作為化二重盲検プラセボ－対照研究［ＵＦ－１（ＮＣＴ０２６５４０５４）及びＵＦ－２（ＮＣＴ０２６９１４９４）］で実証され、ここでは、少なくとも２回の月経周期を有し、アルカリヘマチン（ＡＨ）法（生理用品におけるＭＢＬ体積を定量化する、客観的で有効な測定）により評価して、月経出血量（ＭＢＬ）が８０ｍＬ超の７９０名の閉経前女性は、実施例１０の系又はプラセボを６カ月受けた。各研究は、Ｅ２／ＮＥＴＡの効力及び安全性に対する影響を特徴付ける、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇの参照治療群も含んでいた。ＵＦ－１及びＵＦ－２では、年齢中央値は４３歳（２５歳～５３歳に及ぶ。）であった；女性の６８％が黒人又はアフリカ系アメリカ人であり、２９％が白人であり、３％が他の人種であった；経膣及び経腹超音波（ＴＶＵ／ＴＡＵ）及び／又はＭＲＩにより評定して、１６％の女性が、ベースラインで子宮筋腫及び合併腺筋症を有していた；ベースラインのＭＢＬは、８３．８ｍＬ～１２０７．１ｍＬに及んだ；ＴＶＵ／ＴＡＵによれば、子宮体積は７１．６ｃｍ３～３３４７．９ｃｍ３に及んだ；また、ＴＶＵ／ＴＡＵによれば、原発性筋腫の体積は１ｃｍ３～１０８１．５ｃｍ３に及んだ。 [Example 16]
Clinical Studies The efficacy of the system of Example 10 in the management of heavy menstrual bleeding (HMB) with uterine fibroids was evaluated in two randomized, double-blind, placebo-controlled studies [UF-1 (NCT02654054) and UF-2 (HMB). NCT02691494)], in which menstrual periods have at least two menstrual cycles and are assessed by the alkaline hematin (AH) method, an objective and validated measure that quantifies MBL volume in sanitary products. 790 premenopausal women with blood loss (MBL) greater than 80 mL received the system of Example 10 or placebo for 6 months. Each study also included a reference treatment arm of Elagolix 300 mg twice daily, which characterizes the impact of E2/NETA on efficacy and safety. In UF-1 and UF-2, the median age was 43 years (ranging from 25 to 53 years); 68% of the women were black or African American, 29% were white, 3% were of other race; 16% of women had fibroids and comorbid adenomyosis at baseline, as assessed by transvaginal and transabdominal ultrasound (TVU/TAU) and/or MRI baseline MBL ranged from 83.8 mL to 1207.1 mL; uterine volume ranged from 71.6 cm to 3347.9 cm by TVU/TAU; The volumes of primary fibroids ranged from 1 cm3 to 1081.5 cm3.

月経出血量
両方の研究における主要エンドポイントは、１）最終月において８０ｍＬ未満のＭＢＬ体積、及び２）ベースラインから最終月までに５０％以上のＭＢＬ体積減少の両方を実現することと定義される成功した処置を達成した女性の比率であった。ベースラインでのＭＢＬは、＞８０ｍＬである、少なくとも２回のスクリーニング月経周期からの合計ＭＢＬ体積の平均と定義された。最終月は、最終処置の訪問日又は最終投与日を含めた、それに先立つ最後の２８日間と定義される。実施例１０の系で処置した女性は、プラセボと比較してより高い比率で成功した処置を達成した（表Ａ１０を参照されたい。）。 Menstrual Bleedage The primary endpoint in both studies was defined as achieving both 1) an MBL volume of less than 80 mL at the final month and 2) an MBL volume reduction of ≥50% from baseline to the final month. It was the proportion of women who achieved successful treatment. MBL at baseline was defined as the mean total MBL volume from at least two screening menstrual cycles that was >80 mL. The final month is defined as the last 28 days preceding and including the date of the last treatment visit or the date of the last dose. Women treated with the system of Example 10 achieved a higher rate of successful treatment compared to placebo (see Table A10).

Figure 2022546496000039
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ＭＢＬ体積の変化
プラセボと比較して、実施例１０の系は、１カ月～６カ月で、平均ＭＢＬ体積をベースラインから減少させた（図２０及び２１を参照されたい。）。研究ＵＦ－１では、平均ベースラインＭＢＬは、実施例１０の系で２３８．０ｍＬ、及びプラセボで２５５．３ｍＬであった。研究ＵＦ－２では、平均ベースラインＭＢＬは、実施例１０の系で２２９８．５ｍＬ、及びプラセボで２５４．３ｍＬであった。実施例１０の系を服用した女性は、プラセボを服用した女性と比較して、研究ＵＦ－１及びＵＦ－２の両方で、ベースラインから最終月までのＭＢＬ体積の著しい平均減少を示した（研究ＵＦ－１；実施例１０の系では－１７６．７ｍＬ、及びプラセボでは０．８１ｍＬ；研究ＵＦ－２、実施例１０の系では－１６８．８９ｍＬ、及びプラセボでは－４．３ｍＬ）。 Change in MBL Volume Compared to placebo, the system of Example 10 reduced mean MBL volume from baseline from 1 month to 6 months (see Figures 20 and 21). In Study UF-1, the mean baseline MBL was 238.0 mL for the Example 10 system and 255.3 mL for the placebo. In Study UF-2, the mean baseline MBL was 2298.5 mL for the Example 10 system and 254.3 mL for the placebo. Women who took the system of Example 10 showed a significant mean reduction in MBL volume from baseline to final month in both studies UF-1 and UF-2 compared to women who took placebo ( Study UF-1; −176.7 mL for system of Example 10 and 0.81 mL for placebo; Study UF-2, −168.89 mL for system of Example 10 and −4.3 mL for placebo).

出血抑制
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系を受けた女性は、プラセボを受けた女性のそれぞれ４％及び５％と比較してより高い比率（それぞれ５７％及び６１％）で、最終月に、出血なし（しかし染みは認められる。）と定義される出血の抑制を経験した。 Bleeding control In studies UF-1 and UF-2, a higher proportion of women receiving the system of Example 10 compared to 4% and 5%, respectively, of women receiving placebo (57% and 61%, respectively). and in the final month experienced controlled bleeding defined as no bleeding (but spotting was observed).

ヘモグロビン（Ｈｇｂ）
女性の９０％超は、ベースラインＨｇｂ≦１０．５ｇ／ｄＬであり、サプリメントの鉄を服用した。研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系で処置した、貧血であり、ベースラインＨｇｂ≦１０．５ｇ／ｄＬの女性は、プラセボで処置した女性と比較してより高い比率で、ベースラインから６カ月目までにＨｇｂ≧２ｇ／ｄＬの増加を達成した（表Ａ１１を参照されたい。）。 Hemoglobin (Hgb)
More than 90% of the women had a baseline Hgb < 10.5 g/dL and were taking supplemental iron. In studies UF-1 and UF-2, anemic women with baseline Hgb < 10.5 g/dL treated with the system of Example 10 had a higher proportion of An increase of Hgb≧2 g/dL from baseline to month 6 was achieved (see Table A11).

Figure 2022546496000040
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［実施例Ｂ１］
ＰＢＰＫモデルに基づく、様々なエラゴリクス製剤の仮想生物学的等価性評価
エラゴリクスは、子宮内膜症を伴う中等度から重度の疼痛を管理するため、１５０ｍｇ、１日１回及び２００ｍｇ、１日２回の用量で承認されており、ローラー圧縮された（ＲＣ２）錠剤が、商用製剤として使用される。エラゴリクス２００ｍｇ及びエストラジオール（Ｅ２）１ｍｇ／酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）０．５ｍｇの組合せ生成物は、子宮内膜症の第３相トライアルで評定される。第３相治験薬は、Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤と同時投与されるエラゴリクス２００ｍｇ錠剤からなるが、目的の商用生成物は、固定用量組合せ（ＦＤＣ）の朝用カプセル剤及びエラゴリクス２００ｍｇ ＭＧ夕方用カプセル剤として、エラゴリクス２００ｍｇ溶融顆粒化（ＭＧ）錠剤及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤からなる。ＵＳＰ Ｉ（バスケット）装置を使用して行った溶解テストは、第３相及び市場で販売される（ＴＢＭ）カプセル剤で異なるインビトロ溶解プロファイルを示し、したがって、インビボ曝露に関する生物学的等価性（ＢＥ）の評定を必要とした。生理学に基づく薬物動態学的（ＰＢＰＫ）モデルを、様々な製剤に対して、インビトロ溶解データと共に使用して、臨床的なＢＥ研究を実施せずに、シミュレーションした生物学的等価性曝露を実証するために、仮想ＢＥシミュレーションを実行した。 [Example B1]
Virtual Bioequivalence Evaluation of Various Elagolix Formulations Based on the PBPK Model and roller-compressed (RC2) tablets are used as commercial formulations. A combination product of elagolix 200 mg and estradiol (E2) 1 mg/norethindrone acetate (NETA) 0.5 mg is evaluated in a phase 3 trial for endometriosis. The Phase 3 investigational product consists of elagolix 200 mg tablets co-administered with E2/NETA tablets, while the commercial products of interest are as fixed dose combination (FDC) morning capsules and elagolix 200 mg MG evening capsules. , Elagolix 200 mg melt granulation (MG) tablets and E2/NETA tablets. Dissolution testing performed using the USP I (basket) apparatus showed different in vitro dissolution profiles for phase 3 and marketed (TBM) capsules, thus bioequivalence (BE) with respect to in vivo exposure. ). Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models are used with in vitro dissolution data for various formulations to demonstrate simulated bioequivalence exposure without performing clinical BE studies For this purpose, a virtual BE simulation was performed.

方法
臨床ＰＫ及び薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）データで認証された、以前に開発されている、エラゴリクスに対するＰＢＰＫモデル（Ｓｉｍｃｙｐ Ｖ１７）は、ベースモデルとしての役割を果たした（Ｃｈｉｎｅｙら、２０１９年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓを参照されたい。）。ＰＢＰＫモデルは、ＧＩ管の異なる領域における薬物溶解及び吸収をキャプチャーする機構的ＡＤＡＭ（高度な溶解＆吸収モデル）モジュールを使用して、エラゴリクス製剤のインビトロ溶解データを組み込むことによりアップデートされた。９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ６．８中において、１００ＲＰＭでＵＳＰ－Ｉ装置を使用して、関連性がある製剤の溶解テストを実施した。組み込まれたインビトロデータを伴うＰＢＰＫモデルは、２件の臨床的な生物学的等価性研究から、臨床データを使用して外部検証され、異なる指示に関して、３００ｍｇ用量でのエラゴリクスカプセル剤が、参照ＲＣ２錠剤に対して評定された。モデルが予測した、仮想健常女性集団における曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、ＢＥ研究から、各製剤に対する臨床的観察と比較した。モデルが予測したテストカプセル剤製剤と参照（ＲＣ２）錠剤のＣｍａｘ及びＡＵＣでの曝露比も、臨床的観察と比較した。臨床的に有効なＰＢＰＫモデルを使用して、クロスオーバー型式で仮想生物学的等価性トライアルをシミュレーションして、エラゴリクス２００ｍｇカプセル剤と２００ｍｇ ＲＣ２錠剤を比較した。仮想ＢＥトライアルを異なる仮想被験者で１００回実施して、状況区間又はトライアル区間のばらつきの、製剤の生物学的等価性に対する効果を評定した。 Methods A previously developed PBPK model for Elagolix (Simcyp V17), validated with clinical PK and drug-drug interaction (DDI) data, served as a base model (Chiney et al., 2019; See Clinical Pharmacokinetics.). The PBPK model was updated by incorporating in vitro dissolution data of Elagolix formulations using the mechanistic ADAM (Advanced Dissolution & Absorption Modeling) module that captures drug dissolution and absorption in different regions of the GI tract. Dissolution testing of relevant formulations was performed using a USP-I apparatus at 100 RPM in 900 mL of 0.05 M sodium phosphate, pH 6.8. The PBPK model with incorporated in vitro data was externally validated using clinical data from two clinical bioequivalence studies, with different indications that elagolix capsules at the 300 mg dose were: Rated against the reference RC2 tablet. Model-predicted exposures (Cmax and AUC) in a hypothetical healthy female population were compared from the BE study to clinical observations for each formulation. The exposure ratios in Cmax and AUC of the model-predicted test capsule formulation and the reference (RC2) tablet were also compared with clinical observations. Using a clinically valid PBPK model, a virtual bioequivalence trial was simulated in a crossover format to compare Elagolix 200 mg capsules and 200 mg RC2 tablets. A virtual BE trial was conducted 100 times with different virtual subjects to assess the effect of situation interval or trial interval variability on formulation bioequivalence.

結果
３００ｍｇ錠剤（ＲＣ２）及び３００ｍｇカプセル剤製剤についてＰＢＰＫモデルが予測した曝露を、予測誤差が２５％未満であるＢＥ研究からの臨床観察と十分に比較した。参照製剤に対するテストを比較するＢＥ比に関するモデル予測も、ＢＥ研究からの臨床データと十分に比較した。これらのＢＥ研究の結果は、モデル較正又は認証に使用されず、したがって、ＰＢＰＫモデル予測の外部検証として使用された。これにより、情報としてインビトロ溶解データを使用した、臨床的にテストしていない製剤に対する、曝露を予測するＰＢＰＫモデルの使用において信頼性が生じる。仮想ＢＥトライアルシミュレーションの結果に基づいて、２００ｍｇ用量で両方のカプセル剤製剤は、参照ＲＣ２製剤と比較した場合、生物学的等価性の基準０．８０～１．２５を満たした。参照製剤に対するテストのＣｍａｘ及びＡＵＣ比のいずれも、それぞれ０．９及び０．９５と予測されるＣｍａｘ及びＡＵＣ比の幾何平均と生物学的に等価であった。曝露比の９０％予測区間も、ＢＥ基準内であった。異なる仮想被験者を使用した、複数のトライアルシミュレーションからの結果からも、すべての仮想トライアルに対する曝露比の幾何平均及び９０％信頼区間が、ＢＥ基準を満たすことが確認された。 Results The PBPK model-predicted exposures for the 300 mg tablet (RC2) and 300 mg capsule formulations compared well with clinical observations from the BE study with prediction errors of less than 25%. Model predictions for BE ratios comparing tests to reference formulations also compared well with clinical data from BE studies. The results of these BE studies were not used for model calibration or validation and were therefore used as an external validation of the PBPK model predictions. This lends credibility to the use of PBPK models to predict exposure to clinically untested formulations using in vitro dissolution data as information. Based on the results of the hypothetical BE trial simulation, at the 200 mg dose both capsule formulations met the bioequivalence criteria of 0.80-1.25 when compared to the reference RC2 formulation. Both the Cmax and AUC ratios of the tests to the reference formulation were bioequivalent with the geometric mean of the predicted Cmax and AUC ratios of 0.9 and 0.95, respectively. The 90% prediction interval for the exposure ratio was also within the BE criteria. Results from multiple trial simulations using different virtual subjects also confirmed that the geometric mean and 90% confidence interval of the exposure ratios for all virtual trials met the BE criteria.

結論
この新規な研究は、ＰＢＰＫモデリングを使用して、異なる製剤についてのインビトロ及び臨床データを組み合わせて、仮想ＢＥシミュレーションを臨床トライアルの代わりに実施した。臨床的に有効なＰＢＰＫモデルからの仮想ＢＥシミュレーションの結果は、エラゴリクスのＴＢＭ製剤が、臨床的にテストされ、インビボ生物学的等価性ウェーバーの要件の正当性を示す製剤のものと同様の曝露を生じやすいことの正当性を示すために使用された。この分析は、透過性がエラゴリクスの吸収の決定要因であり、溶解度はそうではなかったことも示し、これは、インビトロ溶解プロファイルが類似していないにもかかわらず生物学的に等価なインビボ曝露が生じる。この研究により、新たな製剤の開発及び評定においてインビトロ及びｉｎ ｓｉｌｉｃｏデータを組み合わせた値が実証された。 Conclusions This novel study used PBPK modeling to combine in vitro and clinical data for different formulations to perform virtual BE simulations instead of clinical trials. The results of virtual BE simulations from a clinically valid PBPK model show that Elagolix's TBM formulation has exposures similar to those of formulations that have been clinically tested and justify the in vivo bioequivalence Weber requirement. Used to justify what is likely to happen. This analysis also showed that permeability, but not solubility, was the determinant of elagolix absorption, suggesting that bioequivalent in vivo exposure was possible despite dissimilar in vitro dissolution profiles. occur. This study demonstrated the combined value of in vitro and in silico data in the development and evaluation of new formulations.

［実施例Ｂ２］
エラゴリクスの固定用量の組合せ生成物に対する生物学的等価性の評価における臨床上の薬理学的課題
エラゴリクスは、子宮筋腫（ＵＦ）を伴う重い月経出血（ＨＭＢ）を管理するために開発されている。ＵＦ第３相トライアルで研究された治験薬品は、１日１回のエストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）１ｍｇ／０．５ｍｇ錠剤と同時投与される、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇローラー圧縮２（ＲＣ２）錠剤である。患者の遵守及び簡便さのために、市場で販売される（ＴＢＭ）目的の製剤は、朝の投与用エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ及び夕方の投与用エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤からなる固定用量の組合せ（ＦＤＣ）カプセル剤である。２つの製剤は、インビトロ溶解プロファイルに類似しておらず、インビボで潜在的な異なる放出特性を指し示すことを呈した。研究の目的は、
（１）閉経後健常女性において、Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤と同時投与されるエラゴリクスＲＣ２錠剤と比較した、ＴＢＭエラゴリクスＦＤＣ朝用カプセル剤製剤のＢＥ；（２）閉経前の健常女性において、エラゴリクスＲＣ２錠剤と比較したＴＢＭエラゴリクス夕方用カプセル剤製剤のＢＥ；及び（３）食品（高脂肪食）の、エラゴリクスカプセル剤のバイオアベイラビリティに対する効果を評価することであった。 [Example B2]
Clinical pharmacological challenges in assessing bioequivalence for elagolix fixed-dose combination products Elagolix is being developed for the management of heavy menstrual bleeding (HMB) associated with uterine fibroids (UF). The investigational product studied in the UF Phase 3 trial was Elagolix 300 mg roller-compressed twice daily co-administered with once-daily estradiol/norethindrone acetate (E2/NETA) 1 mg/0.5 mg tablet ( RC2) is a tablet. For patient compliance and convenience, the formulation intended to be marketed (TBM) consists of Elagolix/E2/NETA 300/1/0.5 mg for morning dosing and Elagolix 300 mg capsules for evening dosing. Fixed dose combination (FDC) capsules. The two formulations exhibited dissimilar in vitro dissolution profiles, indicating potentially different release profiles in vivo. The purpose of the research is
(1) BE of TBM elagolix FDC morning capsule formulation compared with elagolix RC2 tablets co-administered with E2/NETA tablets in healthy postmenopausal women; To evaluate the effect of the BE of the compared TBM ellagorix evening capsule formulations; and (3) food (high-fat diet) on the bioavailability of ellagorix capsules.

方法
本リサーチは、別々の大規模な第１相ＢＥ研究２件を含んでいた。第１の研究は、無作為化、単一施設、単回用量、４シークエンス、２／３期、クロスオーバーの第１相ＢＥ研究である。この研究は、健常な更年期前女性（Ｎ＝５７）で実施して、エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤（テスト生成物；Ｔ）とエラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤（参照生成物；Ｒ）の間のＢＥ、並びに、食品の、エラゴリクスカプセル剤のバイオアベイラビリティに対する効果を評価した。エラゴリクスのアッセイに対する連続血液試料は、投与前、及び研究日の投与後２４時間までに収集した。 Methods This research included two separate large phase 1 BE studies. The first study is a randomized, single-center, single-dose, 4-sequence, 2/3 period, crossover Phase 1 BE study. This study was conducted in healthy premenopausal women (N=57) to determine the BE between elagolix 300 mg capsule (test product; T) and elagolix 300 mg RC2 tablet (reference product; R) and food was evaluated for its effect on the bioavailability of ellagorix capsules. Serial blood samples for the ellagorix assay were collected pre-dose and up to 24 hours post-dose on study days.

別々の無作為化、複数施設、単回用量、４シークエンス、２／３期、クロスオーバーの第１相ＢＥ研究を、健常な閉経後女性（Ｎ＝６７）で実施して、エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ ＦＤＣカプセル剤（Ｔ）と、Ｅ２／ＮＥＴＡ １／０．５ｍｇ錠剤（Ｒ）と同時に投与されるエラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤の間のＢＥを評価した。食品の、エラゴリクスＦＤＣカプセル剤のバイオアベイラビリティに対する効果も評定された。エラゴリクスのアッセイでの連続血液試料、総エストロン及びノルエチンドロンは、投与前及び研究日の投与後７２時間までに収集した。 A separate randomized, multicenter, single-dose, four-sequence, period 2/3, crossover phase 1 BE study was conducted in healthy postmenopausal women (N=67) to BE was evaluated between NETA 300/1/0.5 mg FDC capsules (T) and Elagolix 300 mg RC2 tablets co-administered with E2/NETA 1/0.5 mg tablets (R). The effect of food on the bioavailability of Elagolix FDC capsules was also evaluated. Serial blood samples for the Elagolix assay, total estrone and norethindrone, were collected pre-dose and up to 72 hours post-dose on study days.

両方のＢＥ研究で、ＳＡＳソフトウェア（Ｃｅｒｔａｒａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を使用して、ノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）を行った。ＢＥ評価のために、最大観察血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び時間ゼロ～無限までの血漿中濃度－時間曲線面積（ＡＵＣ０～ｉｎｆ）でのＴ／Ｒの幾何平均比（ＧＭＲ）（９０％信頼区間［ＣＩ］）を計算した。エラゴリクスカプセル剤（エラゴリクスカプセル剤及びＦＤＣカプセル剤の両方）の相対バイオアベイラビリティ（９０％信頼区間）を絶食条件及び摂食条件下で評価することにより、食品の効果を評定した。 In both BE studies, non-compartmental analysis (NCA) was performed using SAS software (Certara, Princeton, NJ, USA). For BE assessment, the maximum observed plasma concentration (Cmax) and the geometric mean ratio (GMR) of T/R (90% confidence interval [CI]) was calculated. Food effects were evaluated by assessing the relative bioavailability (90% confidence interval) of elagolix capsules (both elagolix capsules and FDC capsules) under fasting and fed conditions.

結果
エラゴリクス単体の研究では、絶食条件下におけるエラゴリクスＣｍａｘ及びＡＵＣ０～ｉｎｆでのＴ／ＲのＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、それぞれ０．８７（０．８１～０．９４）及び０．９７（０．９３～１．０１）であり、エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤が、エラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤に生物学的に等価であることを指し示した。高脂肪の朝食後のエラゴリクス３００ｍｇカプセル剤の投与に続き、エラゴリクスＣｍａｘ及びＡＵＣ０～ｉｎｆは、それぞれ４０％及び２８％低かった。Ｔｍａｘは、絶食条件と比較しておよそ１時間まで遅延した。食品の、エラゴリクスの相対バイオアベイラビリティに対する効果は、曝露－応答分析に基づき、臨床的に関連性がなかった。 Results In the study of elagolix alone, the GMR (90% CI) of T/R at elagolix Cmax and AUC0-inf under fasting conditions were 0.87 (0.81-0.94) and 0.97 (0.94), respectively. .93-1.01), indicating that elagolix 300 mg capsules are bioequivalent to elagolix 300 mg RC2 tablets. Following administration of elagolix 300 mg capsules after a high-fat breakfast, elagolix Cmax and AUC0-inf were 40% and 28% lower, respectively. Tmax was delayed by approximately 1 hour compared to fasting conditions. The effect of food on the relative bioavailability of ellagorix was not clinically relevant based on exposure-response analyses.

エラゴリクスＦＤＣ研究では、エラゴリクス、ベースラインに調整した総エストロン及びノルエチンドロンのＣｍａｘでのＴ／ＲのＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、それぞれ０．９１（０．８７～０．９５）、１．０２（０．９６～１．０８）、１．１２（１．０８～１．１５）であったが、エラゴリクス、ベースラインに調整した総エストロン及びノルエチンドロンのＡＵＣ０～ｉｎｆでのＴ／ＲのＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、絶食条件下でそれぞれ０．９７（０．９５～１．００）、０．９３（０．８７～１．００）、０．９６（０．９４～０．９８）であった。追加のホルモン検体もＢＥ基準を達成した。これらの所見から、エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ ＦＤＣカプセル剤は、１／０．５ｍｇ Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤と同時に投与されるエラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤に生物学的に等価であることが指し示された。高脂肪の朝食後のエラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ ＦＤＣカプセル剤の投与に続いて、エラゴリクスＣｍａｘ及びＡＵＣ０～ｉｎｆは、絶食条件下の曝露と比較した場合、それぞれ３６％及び２５％低かった。 In the elagolix FDC study, the T/R GMR (90% CI) at Cmax for elagolix, baseline-adjusted total estrone and norethindrone was 0.91 (0.87-0.95), 1.02 ( 0.96-1.08), 1.12 (1.08-1.15), while the GMR of T/R at AUC0-inf for elagolix, baseline-adjusted total estrone and norethindrone (90 % CI) were 0.97 (0.95-1.00), 0.93 (0.87-1.00), 0.96 (0.94-0.98) under fasting conditions, respectively. rice field. Additional hormone specimens also achieved BE criteria. These findings indicate that elagolix/E2/NETA 300/1/0.5 mg FDC capsules are bioequivalent to elagolix 300 mg RC2 tablets co-administered with 1/0.5 mg E2/NETA tablets. pointed out. Following administration of elagolix/E2/NETA 300/1/0.5 mg FDC capsules after a high-fat breakfast, elagolix Cmax and AUC0-inf were 36% and 25%, respectively, when compared to exposure under fasting conditions. % was low.

結論
ＢＥ研究の結果から、ＴＢＭエラゴリクスＦＤＣ（エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ）朝用カプセル剤及びエラゴリクス３００ｍｇ夕方用カプセル剤製剤は、インビトロ 溶解プロファイルが類似していないにもかかわらず、ＵＦ第３相臨床トライアルの製剤（同時投与されるエラゴリクス３００ｍｇ錠剤及びＥ２／ＮＥＴＡ １／０．５ｍｇ錠剤）と生物学的に等価であることが実証された。食品（高脂肪食）の、ＴＢＭ生成物成分に対する効果は、エラゴリクスの商用錠剤Ｏｒｉｌｉｓｓａ（商標）で以前に観察されたものと同様であり、Ｅ２／ＮＥＴＡ（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）ＵＳＰＩ）で予想された通りであった。したがって、朝用ＦＤＣ ３００／１／０．５ｍｇ及び夕方用エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤は、食品の有無を問わず服用することができる。 Conclusions The results of the BE study indicate that TBM elagolix FDC (elagolix/E2/NETA 300/1/0.5 mg) morning capsule and elagolix 300 mg evening capsule formulations are , was demonstrated to be bioequivalent to the UF Phase 3 clinical trial formulations (elagolix 300 mg tablet and E2/NETA 1/0.5 mg tablet co-administered). The effect of food (high-fat diet) on TBM product components was similar to that previously observed with Elagolix's commercial tablet Orilissa™ and expected with E2/NETA (Activella® USPI). It was just like that. Thus, FDC 300/1/0.5 mg for morning and Elagolix 300 mg capsule for evening can be taken with or without food.

先述の詳細な説明及び添付の実施例は、例証に過ぎず、本発明の範囲を限定するととられるべきではないことは理解され、これは、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義される。 It is understood that the foregoing detailed description and accompanying examples are illustrative only and should not be taken as limiting the scope of the invention, which is defined solely by the appended claims and equivalents thereof. be done.

開示されている実施形態に対する様々な変化及び変更は、当業者に明らかである。そのような変化及び変更は、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤又は使用方法に関連するものを含むが、それらに限定されず、その精神及び範囲から逸脱することなく行われ得る。 Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art. Such changes and modifications, including but not limited to those relating to chemical structures, substituents, derivatives, intermediates, syntheses, compositions, formulations or methods of use of this invention, may be modified from its spirit and scope. can be done without deviation.

Claims (47)

複数種薬物送達系であって、
第１の内部を含む第１のカプセルボディ、
第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤、並びに
第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物、並びに第１及び第２の薬物とは異なる第３の薬物を含む、第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている、第１のカプセル剤と、
第２の内部を含む第２のカプセルボディ、
第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物を含む第３の錠剤を含む、第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤と
を含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％が、３０分後に溶解する、複数種薬物送達系。 A multi-drug delivery system comprising:
a first capsule body including a first interior;
A first tablet within the first interior, the first tablet comprising a first drug, and a second tablet within the first interior, the tablet being at least a second tablet different from the first drug. a second tablet comprising two drugs and a third drug different from the first and second drugs, wherein the first tablet and the second tablet are in contact with the first capsule body in the patient's body; a first capsule configured for simultaneous release upon dissolution;
a second capsule body including a second interior;
a third tablet within a second interior, a second capsule packaged with the first capsule containing a third tablet containing the first drug, at 50 rpm, pH 6.0; Using USP Apparatus 2 at 8 and 37.5±0.5° C., at least 75% of the first drug in the first tablet dissolved after 60 minutes, the second and third of the drug dissolves after 30 minutes. 第１の錠剤が、エラゴリクスを含む、請求項１に記載の複数種薬物送達系。 2. The multi-drug delivery system of claim 1, wherein the first tablet comprises elagolix. 第１の錠剤が、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのエラゴリクスを含み、第２の錠剤が、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含む、請求項１又は２に記載の複数種薬物送達系。 3. The multi-drug delivery system of claim 1 or 2, wherein the first tablet comprises from about 175 mg to about 325 mg of elagolix and the second tablet comprises from about 0.75 mg to about 1.25 mg of estradiol. 第２の錠剤が、約０．１ｍｇ～約１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをさらに含む、請求項３に記載の複数種薬物送達系。 4. The multiple drug delivery system of Claim 3, wherein the second tablet further comprises about 0.1 mg to about 1 mg of norethindrone acetate. 約１５分後、エストラジオールの放出が７０％以上である、請求項３に記載の複数種薬物送達系。 4. The multi-drug delivery system of claim 3, wherein after about 15 minutes the estradiol release is 70% or greater. 第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を視覚的に区別可能にするように、第１のカプセル剤が、第１の識別子でマークされ、第２のカプセル剤が、第１の識別子と異なる第２の識別子でマークされる、請求項１に記載の複数種薬物送達系。 The first capsule is marked with a first identifier and the second capsule is different from the first identifier such that the first capsule and the second capsule are visually distinguishable 2. The multi-drug delivery system of claim 1, marked with a second identifier. 第１のカプセル剤が、１日における第１の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように第１の識別子が構成され、第２のカプセル剤が、第１の時間枠と異なる、１日における第２の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように第２の識別子が構成されている、請求項６に記載の複数種薬物送達系。 The first identifier is configured to indicate that the first capsule is intended for administration within a first timeframe of the day and the second capsule is different from the first timeframe 7. The multi-drug delivery system of claim 6, wherein the second identifier is configured to indicate that it is intended for administration within a second time frame of the day. 第１のカプセル剤が、午前である第１の時間枠での投与を意図していることを指し示すように第１の識別子が構成され、第２のカプセル剤が、午後である第２の時間枠での投与を意図していることを指し示すように第２の識別子が構成されている、請求項７に記載の複数種薬物送達系。 The first identifier is configured to indicate that the first capsule is intended for administration at a first time slot in the morning and the second capsule is intended for administration at a second time in the afternoon 8. The multi-drug delivery system of Claim 7, wherein the second identifier is configured to indicate that it is intended for dosing in a frame. 第１の識別子が、第１のカプセル剤上に含まれる第１の色であり、第２の識別子が、第２のカプセル剤上に含まれる第２の色である、請求項６～８のいずれかに記載の複数種薬物送達系。 of claims 6-8, wherein the first identifier is a first color contained on the first capsule and the second identifier is a second color contained on the second capsule. A multi-drug delivery system according to any of the preceding claims. 第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を収容するように構成された複数の区画を含むパッケージをさらに含む、請求項１～９のいずれかに記載の複数種薬物送達系。 10. The multi-drug delivery system of any of claims 1-9, further comprising a package comprising multiple compartments configured to house the first capsule and the second capsule. パッケージが、複数の区画を画定するブリスターカードを含み、複数の区画に収容されている第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤に、ブリスターカードのシールに穴を開けることにより接触可能な、請求項１０に記載の複数種薬物送達系。 The package comprises a blister card defining a plurality of compartments, wherein the first capsule and the second capsule contained in the plurality of compartments are accessible by piercing the seal of the blister card. Item 11. The multiple drug delivery system of Item 10. パッケージが、そこに印刷された、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を患者にいつ投与するかに関連する情報を含む、請求項１０又は１１に記載の複数種薬物送達系。 12. The multi-drug delivery system of claim 10 or 11, wherein the package includes information printed thereon relating to when to administer the first capsule and the second capsule to the patient. ブリスターカードが、複数の区画の第１の列及び複数の区画の第２の列を含み、第１のカプセル剤が、第１の列に収容され、第２のカプセル剤が、第２の列に収容され、第１の列及び第２の列が視覚的に別個である、請求項１０に記載の複数種薬物送達系。 A blister card includes a first row of multiple compartments and a second row of multiple compartments, wherein a first capsule is contained in the first row and a second capsule is contained in the second row. 11. The multi-drug delivery system of claim 10, wherein the first row and the second row are visually distinct. 薬物を患者に送達するのに使用するためのカプセル剤であって、
内部を含むカプセルボディ、
内部内の第１の錠剤であって、少なくとも１つの第１の錠剤が第１の薬物を含む、第１の錠剤、並びに
内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内でカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、
５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２の薬物の少なくとも７０％が、３０分後に溶解する、カプセル剤。 A capsule for use in delivering a drug to a patient, comprising:
a capsule body containing an interior,
A first tablet within the interior, wherein at least one first tablet comprises a first drug, and a second tablet within the interior, wherein at least the first drug and comprises a second tablet comprising a different second drug, wherein the first tablet and the second tablet are configured for simultaneous release upon dissolution of the capsule body within the patient's body;
Using USP Apparatus 2 at 50 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5° C., at least 75% of the first drug in the first tablet dissolved after 60 minutes, and A capsule wherein at least 70% of the drug of 2 dissolves after 30 minutes. 第１の錠剤が、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのエラゴリクスを含み、第２の錠剤が、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含む、請求項１４に記載のカプセル剤。 15. The capsule of claim 14, wherein the first tablet contains from about 175 mg to about 325 mg of elagolix and the second tablet contains from about 0.75 mg to about 1.25 mg of estradiol. 第２の錠剤が、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをさらに含む、請求項１５に記載のカプセル剤。 16. The capsule of Claim 15, wherein the second tablet further comprises about 0.1 mg to about 1.0 mg of norethindrone acetate. １６分後、エストラジオールの放出が７０％以上である、請求項１５に記載のカプセル剤。 16. Capsules according to claim 15, wherein the release of estradiol is 70% or more after 16 minutes. カプセルボディが、長軸を画定する楕円形（ｏｂｌｏｎｇ）であり、少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤が、内部内で長軸に沿って、連続した位置関係で配置されている、請求項１４に記載のカプセル剤。 the capsule body is oblong defining a longitudinal axis, and at least one first tablet and a second tablet are disposed within the interior along the longitudinal axis in a serial relationship; 15. Capsules according to claim 14. 少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤が、互いに別々に形成され、次いで内部内に固定された別個の錠剤である、請求項１４に記載のカプセル剤。 15. The capsule of claim 14, wherein the at least one first tablet and second tablet are separate tablets formed separately from each other and then secured within the interior. カプセルボディが、薬物を粉末形態で含有しない、請求項１４に記載のカプセル剤。 15. A capsule according to claim 14, wherein the capsule body does not contain the drug in powder form. カプセルボディが、第１の錠剤と第２の錠剤の間に伸張するバリアを含まず、第１の錠剤及び第２の錠剤が、内部内で互いに結合していない、請求項１４に記載のカプセル剤。 15. The capsule of claim 14, wherein the capsule body does not include a barrier extending between the first tablet and the second tablet, and the first tablet and the second tablet are not bound together within the interior. agent. 第２の錠剤が、第２の薬物及び第３の薬物を含み、その両方が、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、投与の最初の３０分以内に約８０パーセント超の溶解速度を有するように構成されている、請求項１４に記載のカプセル剤。 A second tablet containing a second drug and a third drug, both for the first 30 days of administration using USP Apparatus 2 at 50 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5°C. 15. The capsule of claim 14, configured to have a dissolution rate of greater than about 80 percent within minutes. 第１のカプセル剤が、ゼラチンを含む、請求項１４に記載のカプセル剤。 15. The capsule of Claim 14, wherein the first capsule comprises gelatin. 薬物を患者に送達する方法であって、
第１のカプセル剤を患者に送達するステップであって、第１のカプセル剤が
第１の内部を含む第１のカプセルボディ、
第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤、並びに
第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む、第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている、ステップと、
第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を、第１のカプセル剤の投与後に所定量の時間が経過した後で患者に送達するステップであって、第２のカプセル剤が、
第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び
第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物を含む第３の錠剤
を含む、ステップと
を含む方法。 A method of delivering a drug to a patient, comprising:
delivering a first capsule to a patient, wherein the first capsule comprises a first capsule body including a first interior;
A first tablet within the first interior, the first tablet comprising a first drug, and a second tablet within the first interior, the tablet being at least a second tablet different from the first drug. a second tablet comprising two drugs, the first tablet and the second tablet being configured to be released simultaneously upon dissolution of the first capsule body in the patient's body;
delivering a second capsule packaged with the first capsule to the patient a predetermined amount of time after administration of the first capsule, the second capsule comprising:
a second capsule body comprising a second interior; and a third tablet within the second interior, the third tablet comprising the first drug. 第１の錠剤が、約１７５～３２５ｍｇのエラゴリクスを含み、第２の錠剤が、約０．７５ｍｇ～１．２５ｍｇのエストラジオール及び約０．１ｍｇ～１．０ｍｇのノルエチンドロンを含む、請求項２４に記載の方法。 25. The method of claim 24, wherein the first tablet comprises about 175-325 mg of elagolix and the second tablet comprises about 0.75-1.25 mg of estradiol and about 0.1-1.0 mg of norethindrone. the method of. ２０分後、エストラジオールの放出が７０％以上である、請求項２４に記載の方法。 25. The method of claim 24, wherein after 20 minutes the estradiol release is 70% or more. 第２のカプセル剤を送達するステップが、第１のカプセル剤の投与から少なくとも５時間後に、第２のカプセル剤を送達するステップを含む、請求項２４に記載の方法。 25. The method of claim 24, wherein delivering the second capsule comprises delivering the second capsule at least 5 hours after administration of the first capsule. 第１のカプセル剤を送達するステップが、午前である１日における第１の時間枠で、第１のカプセル剤を送達するステップを含み、第２のカプセル剤を送達するステップが、午後である１日における第２の時間枠で、第２のカプセル剤を送達するステップを含む、請求項２４に記載の方法。 a first time frame in a day wherein the step of delivering the first capsule is in the morning and the step of delivering the second capsule is in the afternoon 25. The method of claim 24, comprising delivering a second capsule in a second time frame of the day. 第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を中に収容するように構成された複数の区画を含むパッケージを用意するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。 25. The method of claim 24, further comprising providing a package comprising multiple compartments configured to house the first capsule and the second capsule therein. パッケージ内に複数の第１のカプセル剤及び複数の第２のカプセル剤を収容するステップであって、パッケージ内に収容される第１のカプセル剤の数及び第２のカプセル剤の数がそれぞれ、１週間における日数の倍数である、ステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。 containing a plurality of first capsules and a plurality of second capsules in a package, wherein the number of first capsules and the number of second capsules contained in the package are each: 30. The method of claim 29, further comprising the step of being a multiple of the number of days in a week. 第１の錠剤、及び第１の錠剤上にコーティングされた第２の錠剤を有する、複数種薬物錠剤。 A multi-drug tablet comprising a first tablet and a second tablet coated on the first tablet. 第２の錠剤が、第１の錠剤の中心に位置する、請求項３１に記載の複数種薬物錠剤。 32. The multi-drug tablet of Claim 31, wherein the second tablet is centrally located in the first tablet. クロスポビドンをさらに含む、請求項３２に記載の複数種薬物錠剤。 33. The multi-drug tablet of Claim 32, further comprising crospovidone. 薬剤容器アセンブリであって、
複数の区画の第１セットであって、各区画が、第１のカプセル剤を支持するように構成されている、複数の区画の第１セット、
複数の区画の第２セットであって、各区画が、第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を支持するように構成されている、複数の区画の第２セット
を含み、第１のカプセル剤が、
第１の内部、
第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤、並びに
第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、
第２のカプセル剤が、第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物、第２の薬物又は第３の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの薬物を含む、第３の錠剤を含む、薬剤容器アセンブリ。 A drug container assembly comprising:
a first set of compartments, each compartment configured to support a first capsule;
a second set of compartments, each compartment configured to support a second capsule packaged with the first capsule; a first capsule,
a first interior;
A first tablet within the first interior, the first tablet comprising a first drug, and a second tablet within the first interior, the tablet being at least a second tablet different from the first drug. a second tablet comprising two drugs, wherein the first tablet and the second tablet are configured to be released simultaneously upon dissolution of the first capsule body within the patient's body;
a second capsule, a second capsule body including a second interior, and a third tablet within the second interior, the second capsule comprising a first drug, a second drug, or a third drug A drug container assembly comprising a third tablet comprising at least one drug selected from the group. 複数種薬物カプセル剤であって、
第１の錠剤であって、第１の薬物を含む、第１の錠剤
第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物、並びに第１及び第２の薬物とは異なる第３の薬物を含む、第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内でカプセル剤が溶解すると同時放出されるように構成され、
５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％が、３０分後に溶解する、複数種薬物カプセル剤。 A multi-drug capsule,
a first tablet comprising a first drug; a second tablet comprising at least a second drug different from the first drug and the first and second drugs; comprises a second tablet comprising a different third drug, wherein the first tablet and the second tablet are configured for simultaneous release upon dissolution of the capsule within the patient's body;
Using USP Apparatus 2 at 50 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5° C., at least 75% of the first drug in the first tablet dissolved after 60 minutes, and A multi-drug capsule wherein at least 70% of the second and third drugs are dissolved after 30 minutes. 第１の錠剤が、エラゴリクスを含む、請求項３５に記載の複数種薬物カプセル剤。 36. The multi-drug capsule of claim 35, wherein the first tablet comprises elagolix. 第１の錠剤が、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのエラゴリクスを含み、第２の錠剤が、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含む、請求項３５又は３６に記載の複数種薬物カプセル剤。 37. The multi-drug capsule of claim 35 or 36, wherein the first tablet contains from about 175 mg to about 325 mg of elagolix and the second tablet contains from about 0.75 mg to about 1.25 mg of estradiol. 経口複数種薬物カプセル剤組成物であって、
（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１ｍｇのエストラジオール及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
を含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与後に、
約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬのエラゴリクスに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、
約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、
約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、
約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、
約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、及び
約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））
が生じる、経口複数種薬物カプセル剤組成物。 An oral multi-drug capsule composition comprising:
(a) 300 mg free acid equivalent of elagolix,
(b) 1 mg estradiol and (c) 0.5 mg norethindrone acetate after administration to a healthy adult subject in a single dose of a composition comprising:
an average peak concentration (Cmax) for Elagolix from about 1218.4 ng/mL to about 2185 ng/mL;
an average peak concentration (Cmax) for estradiol from about 0.0424 ng/mL to about 0.0775 ng/mL;
a mean peak concentration (Cmax) for norethindrone acetate from about 4.56 ng/mL to about 8.0 ng/mL;
about 3293.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. mean area under the curve (AUC (t) ) for Elagolix in hr/mL,
about 0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL mean area under the curve (AUC (t) ) for estradiol, and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. Mean area under the curve (AUC (t) ) for norethindrone acetate in hr/mL
An oral multi-drug capsule composition that results in 経口複数種薬物カプセル剤組成物であって、
（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
を含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、
約１２１８．４ｎｇ／ｍｌ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、
約０．０４２４ｎｇ／ｍｌ～約０．０７７５ｎｇ／ｍｌの、エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び
約４．５６ｎｇ／ｍｌ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ
が生じる、経口複数種薬物カプセル剤組成物。 An oral multi-drug capsule composition comprising:
(a) 300 mg free acid equivalent of elagolix,
(b) 1 mg of estradiol administered once daily, and (c) 0.5 mg of norethindrone acetate, administered to a healthy adult subject in a single dose,
an average peak concentration, Cmax, for ellagorix of about 1218.4 ng/ml to about 2185 ng/mL;
Mean peak concentration, Cmax, for estradiol, from about 0.0424 ng/ml to about 0.0775 ng/ml, and Mean peak concentration, Cmax, for norethindrone acetate, from about 4.56 ng/ml to about 8.0 ng/ml.
An oral multi-drug capsule composition that results in 約３２９６．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）
約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び
約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）
請求項３９に記載の経口複数種薬物カプセル剤組成物。 about 3296.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. Mean Area Under the Curve, AUC (t) , for Elagolix, hr/mL
about 0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL mean area under the curve for estradiol, AUC (t) , and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. Mean area under the curve for norethindrone acetate in hr/mL, AUC (t)
40. The oral multi-drug capsule composition of claim 39. 経口複数種薬物カプセル剤組成物であって、
（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
を含み、さらに、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、
約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）
約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び
約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）
が生じる、経口複数種薬物カプセル剤組成物。 An oral multi-drug capsule composition comprising:
(a) 300 mg free acid equivalent of elagolix,
(b) 1 mg of estradiol, and (c) 0.5 mg of norethindrone acetate, further administered to a healthy adult subject in a single dose,
about 3293.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. Mean Area Under the Curve, AUC (t) , for Elagolix, hr/mL
about 0.0.688 ng. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL mean area under the curve for estradiol, AUC (t) , and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. Mean area under the curve for norethindrone acetate in hr/mL, AUC (t)
An oral multi-drug capsule composition that results in 組成物の、健常成人被験者への投与により、
約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ
約０．０４２４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び
約４．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ
が生じる、請求項４１に記載の経口複数種薬物カプセル剤組成物。 By administering the composition to a healthy adult subject,
about 1218.4 ng/mL to about 2185 ng. Mean Peak Concentration, Cmax, for Elagolix in hr/mL
about 0.0424 ng. hr/mL to about 0.0775 ng/mL ng/mL mean peak concentration for estradiol, Cmax, and about 4.56 ng. Average peak concentration for norethindrone acetate, Cmax, from hr/mL to about 8.0 ng/mL
42. The oral multi-drug capsule composition of claim 41, resulting in 経口複数種薬物カプセル剤組成物であって、
（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
を含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％が、３０分後に溶解する、経口複数種薬物カプセル剤組成物。 An oral multi-drug capsule composition comprising:
(a) 300 mg free acid equivalent of elagolix,
(b) 1 mg estradiol, and (c) 0.5 mg norethindrone acetate using USP Apparatus 2 at 50 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5° C. at least 75% of the drug in the second tablet dissolves after 60 minutes, and at least 70% of the second and third drugs in the second tablet dissolves after 30 minutes. 更年期前の女性患者において、子宮平滑筋腫（筋腫）を伴う重い月経出血を安全に処置する方法であって、
（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
の、患者への１日１回の経口投与を含み、方法により、
約１２１８．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、エラゴリクスに対する、
約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、エストラジオールに対する、
約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する
平均Ｃｍａｘ、並びに
約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する
約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エストラジオールに対する、及び
約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均ＡＵＣ（ｔ）
が生じ、約６カ月の処置持続期間後、患者がエラゴリクス、エストラジオール及びノルエチンドロンを受けなかったベースラインと比較して、患者が、ヘモグロビン約２ｇ／ｄＬ以上の増加を達成する、方法。 A method of safely treating heavy menstrual bleeding associated with uterine leiomyoma (fibroids) in a premenopausal female patient comprising:
(a) 300 mg free acid equivalent of elagolix,
(b) 1 mg estradiol and (c) 0.5 mg norethindrone acetate administered orally to the patient once daily, the method comprising:
about 1218.4 ng. hr/mL to about 2185 ng/mL for Elagolix
from about 0.0424 ng/mL to about 0.0775 ng/mL of estradiol
mean Cmax for norethindrone acetate of about 4.56 ng/mL to about 8.0 ng/mL, and about 3293.6 ng. hr/mL to about 5892.5 ng. hr/mL of approximately 0.0.688 ng.hr/mL for Elagolix. hr/mL to about 1.1375 ng. hr/mL of estradiol and about 17.6 ng. hr/mL to about 33.125 ng. Mean AUC (t) for Norethindrone Acetate in hr/mL
and after a treatment duration of about 6 months, the patient achieves an increase in hemoglobin of about 2 g/dL or more compared to a baseline in which the patient did not receive elagolix, estradiol and norethindrone. 薬物を患者に送達するのに使用するためのカプセル剤であって、
内部を含むカプセルボディ、
内部内の第１の錠剤であって、少なくとも１つの第１の錠剤が第１の薬物を含む、第１の錠剤、並びに
内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内でカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、
１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃で、ＵＳＰ装置１を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、４５分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも９０％が、３０分後に溶解する、カプセル剤。 A capsule for use in delivering a drug to a patient, comprising:
a capsule body containing an interior,
A first tablet within the interior, wherein at least one first tablet comprises a first drug, and a second tablet within the interior, wherein at least the first drug and comprises a second tablet comprising a different second drug, wherein the first tablet and the second tablet are configured for simultaneous release upon dissolution of the capsule body within the patient's body;
Using USP Apparatus 1 at 100 rpm, pH 6.8 and 37.5±0.5° C., at least 75% of the first drug in the first tablet dissolves after 45 minutes and A capsule wherein at least 90% of the second and third drugs dissolve after 30 minutes. 請求項３１～３４、３６～４５に記載の組成物のいずれか１つと生物学的に等価である、経口複数種薬物カプセル剤組成物。 An oral multi-drug capsule composition that is bioequivalent to any one of the compositions of claims 31-34, 36-45. 経口使用のための、共にパッケージングされた薬物を患者に送達する方法であって、
第１のカプセル剤を患者に送達するステップであって、第１のカプセル剤が、
第１の内部を含む第１のカプセルボディ、
第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む、第１の錠剤、並びに
第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む、第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている、ステップと、
第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を、第１のカプセル剤の投与後に所定量の時間が経過した後で患者に送達するステップであって、第２のカプセル剤が、
第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び
第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物を含む第３の錠剤を含む、ステップと
を含む方法。 A method of delivering co-packaged drugs to a patient for oral use, comprising:
delivering a first capsule to a patient, the first capsule comprising:
a first capsule body including a first interior;
A first tablet within a first interior, the first tablet comprising a first drug, and a second tablet within the first interior, at least different from the first drug a second tablet comprising a second drug, wherein the first tablet and the second tablet are configured to be released simultaneously upon dissolution of the first capsule body in the patient's body; ,
delivering a second capsule packaged with the first capsule to the patient a predetermined amount of time after administration of the first capsule, the second capsule comprising:
a second capsule body comprising a second interior; and a third tablet within the second interior, the third tablet comprising the first drug.
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