JP2022546110A - アミノキノリン化合物、免疫複合体、及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、1つ以上のアミノキノリン誘導体へのコンジュゲーションによって連結された抗体を含む、式Iの免疫複合体を提供する。本発明はまた、反応性官能基を含む、式IIIのアミノキノリン誘導体中間体組成物を提供する。このような中間体組成物は、リンカーまたは連結部位を介した免疫複合体の形成に適した基質である。本発明はさらに、免疫複合体を用いてがんを治療する方法を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年9月3日出願の米国特許仮出願第62/895,379号に対する優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年9月3日出願の米国特許仮出願第62/895,379号に対する優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は概ね、1つ以上のアミノキノリン分子にコンジュゲートされた抗体を含む、免疫複合体に関する。
アクセスできない腫瘍に到達するために及び/またはがん患者や他の対象の治療の選択肢を拡大するために、抗体及び樹状細胞アジュバントを送達するための新しい組成物及び方法が必要とされている。本発明は、そのような組成物及び方法を提供する。
本開示は概ね、1つ以上のアミノキノリン誘導体にコンジュゲーションによって連結された抗体を含む、免疫複合体に関する。本発明はさらに、反応性官能基を含むアミノキノリン誘導体中間体組成物に関する。そのような中間体組成物は、抗体が、リンカーまたは連結部位を介してアミノキノリン誘導体に共有結合され得る、免疫複合体の形成に好適な基質である。本開示はさらに、疾病、具体的にはがんの治療における、そのような免疫複合体の使用に関する。
本発明の一態様は、1つ以上のアミノキノリン部分に共有結合しているリンカーに共有結合している抗体を含む、免疫複合体である。
本発明の別の態様は、アミノキノリンリンカー化合物である。
本発明の別の態様は、1つ以上のアミノキノリン部分へのコンジュゲーションによって連結された抗体を含む、治療上有効な量の免疫複合体を投与することを含む、がんを治療するための方法である。
本発明の別の態様は、がんを治療するための1つ以上のアミノキノリン部分へのコンジュゲーションによって連結された抗体を含む免疫複合体の使用である。
本発明の別の態様は、1つ以上のアミノキノリン部分を抗体とコンジュゲーションさせることによって免疫複合体を調製する方法である。
これより本発明の特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例証されている。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。逆に、本発明は、すべての代替形、修正形、及び同等物を網羅することが意図されており、それらは、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似または同等である多くの方法及び材料を理解するであろう。本発明は、決して記載される方法及び材料に限定されるものではない。
定義
「免疫複合体」という用語は、リンカーを介してアジュバント部分に共有結合している抗体構築物を指す。「アジュバント」という用語は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。「アジュバント部位」という用語は、本明細書に記載されるように、例えばリンカーを介して抗体構築物に共有結合されるアジュバントを指す。アジュバント部位は、抗体構築物に結合している間、または対象への免疫複合体の投与後の抗体構築物からの切断(例えば、酵素的切断)後に免疫応答を誘発することができる。
「免疫複合体」という用語は、リンカーを介してアジュバント部分に共有結合している抗体構築物を指す。「アジュバント」という用語は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。「アジュバント部位」という用語は、本明細書に記載されるように、例えばリンカーを介して抗体構築物に共有結合されるアジュバントを指す。アジュバント部位は、抗体構築物に結合している間、または対象への免疫複合体の投与後の抗体構築物からの切断(例えば、酵素的切断)後に免疫応答を誘発することができる。
「アジュバント」は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。「アジュバント部位」という用語は、本明細書に記載されるように、例えばリンカーを介して抗体構築物に共有結合されるアジュバントを指す。アジュバント部位は、抗体構築物に結合している間、または対象への免疫複合体の投与後の抗体構築物からの切断(例えば、酵素的切断)後に免疫応答を誘発することができる。
「Toll様受容体」及び「TLR」という用語は、病原体関連分子パターンを認識し、自然免疫における重要なシグナル伝達要素として機能する、高度に保存された哺乳類タンパク質のファミリーのメンバーを指す。TLRポリペプチドは、ロイシンリッチリピートを持つ細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びTLRシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む、特徴的な構造を共有している。
「Toll様受容体7」及び「TLR7」という用語は、一般公開されているTLR7配列(例えば、ヒトTLR7ポリペプチドのGenBankアクセッション番号AAZ99026またはマウスTLR7ポリペプチドのGenBankアクセッション番号AAK62676)に少なくとも約70%、約80%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%以上の配列同一性を共有している核酸またはポリペプチドを指す。
「Toll様受容体8」及び「TLR8」という用語は、一般公開されているTLR7配列(例えば、ヒトTLR8ポリペプチドのGenBankアクセッション番号AAZ95441またはマウスTLR8ポリペプチドのGenBankアクセッション番号AAK62677)に少なくとも約70%、約80%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%以上の配列同一性を共有している核酸またはポリペプチドを指す。
「TLRアゴニスト」は、TLR(例えば、TLR7及び/または)に直接的または間接的に結合すして、TLRシグナル伝達を誘導する物質である。TLRシグナル伝達の検出可能な差異は、アゴニストがTLRを刺激または活性化するのを示している可能性がある。シグナル伝達の差異は、例えば、標的遺伝子の発現の変化、シグナル伝達成分のリン酸化の変化、核因子-κB(NF-κB)などの下流要素の細胞内局在の変化、特定の成分(IL-1受容体関連キナーゼ(IRAK)など)と他のタンパク質もしくは細胞内構造との関連の変化、またはキナーゼなどの成分(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)など)の生化学的活性の変化として現れる可能性がある。
「抗体」は、免疫グロブリン遺伝子またはその断片からの抗原結合領域(相補性決定領域(CDR)を含む)を含む、ポリペプチドを指す。「抗体」という用語は、具体的には、所望される生物学的活性を示す、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び抗体断片を包含する。例示的な免疫グロブリン(抗体)構造単位は、四量体を含む。各四量体は、2つの同一のポリペプチド鎖対で構成され、各対は、ジスルフィド結合によって接続される、1つの「軽鎖」(約25kDa)及び1つの「重鎖」(約50~70kDa)を有する。各鎖は、免疫グロブリンドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは、例えば、軽鎖及び重鎖の可変ドメインまたは領域(それぞれVL及びVH)、軽鎖及び重鎖の定常ドメインまたは領域(それぞれCL及びCH)など、サイズと機能によって様々なカテゴリーに分類される。各鎖のN-末端は、抗原認識を主に担う、パラトープと称される、約100~110個以上のアミノ酸の可変領域、すなわち抗原結合ドメインを画定する。軽鎖は、κまたはλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δまたはεとして分類され、そして、これらの重鎖によって、それぞれ、IgG、IgM、IgA、IgD及びIgEという免疫グロブリンの分類が定められる。IgG抗体は、4つのペプチド鎖で構成される約150kDaの大きな分子である。IgG抗体は、約50kDaの2つの同一のクラスγ重鎖と約25kDaの2つの同一の軽鎖を含み、したがって四量体の四次構造を含む。2つの重鎖は互いに結合され、それぞれジスルフィド結合によって軽鎖に結合されている。得られた四量体は2つの同じの半分部分を持ち、これらが一緒になってY字型の形状を形成する。枝分かれした両端には、同じの抗原結合ドメインが含まれている。ヒトには4つのIgGサブクラス(IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4)があり、血清中の存在量の順に名前がつけられている(つまり、IgG1が最も豊富である)。通常、抗体の抗原結合ドメインは、がん細胞への結合の特異性及び親和性において最も重要である。
「抗体構築物」とは、(i)抗原結合ドメイン及び(ii)Fcドメインを含む、抗体または融合タンパク質を指す。
「エピトープ」とは、抗原結合ドメインが結合する抗原の任意の抗原決定基またはエピトープ決定基(すなわち、抗原結合ドメインのパラトープで)を意味する。抗原決定基は通常、アミノ酸または糖の側鎖などの分子の化学的に活性な分子の表面基群からなり、通常、特定の3次元構造特性及び特定の電荷特性を有する。
「Fc受容体」または「FcR」という用語は、抗体のFc領域に結合する受容体を指す。Fc受容体には3つの主要なクラス、(1)IgGに結合するFcγR、(2)IgAに結合するFcαR、及び(3)IgEに結合するFcεRがある。FcγRファミリーには、FcγI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16A)及びFcγRIIIB(CD16B)などのいくつかのメンバーが含まれる。Fcγ受容体はIgGに対する親和性が異なり、IgGサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)に対する親和性も異なる。
「バイオシミラー」とは、例えば、アテゾリズマブ(TECENTRIQ(商標)、Genentech,Inc.)、デュルバルマブ(IMFINZI(商標)、AstraZeneca)及びアベルマブ(BAVENCIO(商標)、EMDSerono、Pfizer)などの以前に承認されたPD-L1標的化抗体構築物;トラスツズマブ(HERCEPTIN(商標)、Genentech、Inc.)及びペルツズマブ(PERJETA(商標)、Genentech、Inc.)などの以前に承認されたHER2標的化抗体構築物;またはラベツズマブ(CEA-CIDE(商標)、MN-14、hMN14、Immunomedics)CAS登録番号219649-07-7)などのCEA標的化抗体と同様の活性特性を有する、承認された抗体構築物を指す。
「バイオベター」とは、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ及びラベツズマブなどの以前に承認された抗体構築物の改善である、承認された抗体構築物を指す。バイオベターは、以前に承認された抗体構築物に対して1つ以上の修飾(例えば、変更されたグリカンプロファイル、または固有のエピトープ)を有することができる。
「アミノ酸」とは、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に組み込むことができる任意のモノマー単位を指す。アミノ酸には、天然に存在するα-アミノ酸とその立体異性体、及び非天然(天然に存在しない)アミノ酸とその立体異性体が含まれる。所与のアミノ酸の「立体異性体」とは、分子式及び分子内結合が同じであるが、結合及び原子の三次元配置が異なる異性体(例えば、l-アミノ酸及び対応するd-アミノ酸)を指す。アミノ酸は、グリコシル化(例えば、N-結合型グリカン、O-結合型グリカン、ホスホグリカン、C-結合型グリカン、またはグリピケーション)または脱グリコシル化することができる。アミノ酸は、本明細書では、広く知られている3文字の記号、またはIUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commissionによって推奨されている1文字の記号のいずれかによって表され得る。
天然アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされたもの、及びそれらのアミノ酸が後で修飾されたもの(例えば、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート及びO-ホスホセリン)である。天然に存在するα-アミノ酸としては、アラニン(Ala)、システイン(Cys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、フェニルアラニン(Phe)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、アルギニン(Arg)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、アスパラギン(Asn)、プロリン(Pro)、グルタミン(Gln)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。天然に存在するα-アミノ酸の立体異性体としては、D-アラニン(D-Ala)、D-システイン(D-Cys)、D-アスパラギン酸(D-Asp)、D-グルタミン酸(D-Glu)、D-フェニルアラニン(D-Phe)、D-ヒスチジン(D-His)、D-イソロイシン(D-Ile)、D-アルギニン(D-Arg)、D-リジン(D-Lys)、D-ロイシン(D-Leu)、D-メチオニン(D-Met)、D-アスパラギン(D-Asn)、D-プロリン(D-プロ)、D-グルタミン(D-Gln)、D-セリン(D-Ser)、D-トレオニン(D-Thr)、D-バリン(D-Val)、D-トリプトファン(D-Trp)、D-チロシン(D-Tyr)及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
非天然(天然に存在しない)アミノ酸には、アミノ酸類似体、アミノ酸模倣物、合成アミノ酸、N-置換グリシン、及び天然アミノ酸と同様に機能するL-またはD-配置のN-メチルアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。「アミノ酸類似体」とは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造(すなわち、水素と結合している炭素、カルボキシル基、アミノ基)を有するが、側鎖基またはペプチド主鎖が修飾されている非天然アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムであり得る。「アミノ酸模倣体」とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然アミノ酸と同様に機能する化学化合物を指す。
「リンカー」とは、化合物または材料の2つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部位は、アジュバント部分を免疫複合体の抗体構築物に共有結合させるのに役立つことができる。
「連結部位」とは、化合物や材料中の2つ以上の部分を共有結合させる官能基を指す。例えば、連結部位は、アジュバント部分を免疫複合体の抗体に共有結合させる役割を果たすことができる。連結部位をタンパク質及び他の材料に接続するための有用な結合には、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、及びチオ尿素が含まれるが、これらに限定されない。
「二価」とは、2つの官能基を連結するための2つの結合点を含む、化学部位を指す。多価連結部位は、さらなる官能基を連結するための追加の結合点を有することができる。二価ラジカルは、接尾辞「ジイル」で示され得る。例えば、二価連結部位には、二価ポリ(エチレングリコール)、二価シクロアルキル、二価ヘテロシクロアルキル、二価アリール、及び二価ヘテロアリール基などの二価ポリマー部位が含まれる。「二価シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基」とは、分子または材料中の2つの部分を共有結合させるための2つの結合点を有するシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を指す。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換型または非置換型であり得る。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される1つ以上の基で置換することができる。
波線
は、特定の化学部位の結合点を表す。特定の化学部位に2本の波線
が存在する場合、化学部位は双方で、つまり左から右または右から左に読み取って使用できることが理解される。いくつかの実施形態では、存在する2つの波線
を有する特定の部位は、左から右へと読み取られるように使用されると見なされる。
「アルキル」とは、示された炭素原子の数を有する、直鎖(線状)または分岐した飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルには、例えば1~12つの任意の数の炭素を含むことができる。アルキル基の例としては、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換型でも非置換型でもよい。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される1つ以上の基で置換することができる。
「アルキルジイル」という用語は、二価のアルキル基を意味する。アルキルジイル基の例としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基とも呼ばれることがある。
「アルキル」とは、示された炭素原子の数及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合、sp2を有する、直鎖(線状)または分岐した不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、2~約12つ以上の炭素原子を含むことができる。アルキル基は、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「E」及び「Z」配向を有するラジカルである。例としては、エチレニルまたはビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)、ブテニル、ペンテニル、及びそれらの異性体を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、非置換型または置換型であり得る。「置換アルケニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される1つ以上の基で置換することができる。
「アルケニレン」または「アルケニルジイル」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルを指す。例としては、エチレニレンまたはビニレン(-CH=CH-)、アリル(-CH2CH=CH-)などがあるが、これらに限定されない。
「アルキニル」とは、示された炭素原子の数及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合、spを有する、直鎖(線状)または分岐した不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキニルは、2~約12個以上の炭素原子を含むことができる。例えば、C2-C6アルキニルには、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(プロパルギル、-CH2C≡CH)、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びそれらの異性体が含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は置換型または非置換型であり得る。「置換アルキニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される1つ以上の基で置換することができる。
「アルキニレン」または「アルキニルジイル」という用語は、二価のアルキニルラジカルを指す。
「カルボサイクル」、「カルボシクリル」、「炭素環」及び「シクロアルキル」という用語は、3~12個の環原子または示された原子数を含む、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環集合体を指す。飽和単環式炭素環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが含まれる。飽和二環式及び多環式炭素環には、例えば、ノルボルナン、[2.2.2]ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン及びアダマンタンが含まれる。炭素環式基は部分的に不飽和であり、環に1つ以上の二重結合または三重結合を有する場合もある。部分的に不飽和である代表的な炭素環式基には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン(1,3-及び1,4-異性体)、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン(1,3-、1,4-及び1,5-異性体)、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルジイル」という用語は、二価のシクロアルキルラジカルを指す。
「アリール」とは、親の芳香環系の1つの炭素原子から1つの水素原子を除去することにより誘導される、6~20個の炭素原子(C6-C20)の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリール基は、単環式である、縮合して二環式もしくは三環式基を形成する、または結合によって連結してビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有するベンジルが含まれる。フェニル、ナフタレンまたはビフェニルなど、一部のアリール基には6~12個の環員がある。他のアリール基には、フェニルまたはナフチルなどの6~10個の環員がある。
「アリーレン」または「アリールジイル」とは、親の芳香環系の2個の炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導される、6~20個の炭素原子(C6-C20)の二価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリールジイル基は、例示的構造で「Ar」と表される。アリールジイルは、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族炭素環と縮合した芳香環を含む、二環式ラジカルを含む。典型的なアリールジイル基としては、ベンゼン(フェニレン)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなどに由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールジイル基は「アリーレン」とも称され、所望により、本明細書に記載される1つ以上の置換基で置換される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、本明細書において同義で用いられ、3~約20個の環原子の飽和または部分的に不飽和(すなわち1つ以上の二重及び/または三重結合を環の中に有する)の炭素環式ラジカルを指し、少なくとも1つの環原子は、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、1つ以上の環原子は、任意に、以下に記載される1つ以上の置換基で、独立して置換される。複素環は、3~7員環(2~6個の炭素原子ならびにN、O、P、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子)の単環または7~10員環(4~9個の炭素原子ならびにN、O、P、及びSから選択される1~6個のヘテロ原子)の二環、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、もしくは[6,6]系であってよい。複素環は、Paquette,Leo A.,″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin,New York,1968)の特に第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、及び第9章、″The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs″(John Wiley&Sons,New York,1950~現在)の特に第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、及び第28巻、ならびにJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、複素環ラジカルが、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環もしくは複素環式環と縮合したラジカルも含む。複素環式環としては、例えば、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジニル、ピペラジン-4-イル-2-オン、ピペラジン-4-イル-3-オン、ピロリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、S-ジオキソチオモルホリン-4-イル、アゾカン-1-イル、アゼチジン-1-イル、オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル、[1,4]ジアゼパン-1-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリニルイミダゾリニル、イミダゾリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリルキノリジニル、及びN-ピリジルウレアが挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル部位も、本定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部位の例には、アザスピロ[2.5]オクタニル及びアザスピロ[2.4]ヘプタニルが挙げられる。2つの環原子がオキソ(=O)部位で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、所望により、本明細書に記載される1つ以上の置換基で独立して置換される。
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、3~約20個の環原子の二価の飽和または部分的に不飽和(すなわち1つ以上の二重及び/または三重結合を環の中に有する)の炭素環式ラジカルを指し、少なくとも1つの環原子は、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、1つ以上の環原子は、所望により、記載される1つ以上の置換基で、独立して置換される。
「ヘテロアリール」という用語は、5、6、または7員環の一価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5~20個の原子の縮合環系(その少なくとも1つは芳香族である)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば2-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば4-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意に、本明細書に記載される1つ以上の置換基で、独立して置換される。
「ヘテロアリールジイル」という用語は、5、6、または7員環の二価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5~20個の原子の縮合環系(その少なくとも1つは芳香族である)を含む。
複素環またはヘテロアリール基は、可能であれば、炭素(炭素結合した)または窒素(窒素結合した)結合してもよい。例として、限定されないが、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの2、3、4、5、もしくは6位、ピリダジンの3、4、5、もしくは6位、ピリミジンの2、4、5、もしくは6位、ピラジンの2、3、5、もしくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくはテトラヒドロピロールの2、3、4、もしくは5位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの2、4、もしくは5位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの3、4、もしくは5位、アジリジンの2もしくは3位、アゼチジンの2、3、もしくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7、もしくは8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7、もしくは8位で結合される。
例として、限定されないが、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドールまたはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、及びカルバゾ-ルまたはβ-カルボリンの9位で結合される。
単独または別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を指す。
単独でまたは別の置換基の一部としての「カルボニル」という用語は、C(=O)また-C(=O)-、すなわち、酸素に二重結合し、カルボニルを有する部分の他の2つの基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で使用される場合、「第四級アンモニウム塩」という語句は、アルキル置換基(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなどのC1-C4アルキル)で四級化された第三級アミンを指す。
「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、傷害、病態、状態(例えば、がん)もしくは症状(例えば、認知障害)の治療または寛解における任意の成功の兆候を指し、緩解、寛解、症状の軽減、もしくは症状、傷害、病態もしくは状態を患者にとってより耐えられるものにする、症状の進行速度の減少、症状もしくは状態の頻度、もしくは期間の減少、または状況によっては症状の発症の防止など、任意の客観的または主観的パラメータが含まれる。症状の治療または寛解は、身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は本明細書で、細胞増殖の制御を著しく失うことを特徴とする異常な増殖表現型を示すような、自律的で制御されない増殖を示す細胞を指すために使用される。本発明の文脈において検出、分析、及び/または治療の対象となる細胞には、がん細胞(例えば、がんを有する個体からのがん細胞)、悪性がん細胞、前転移性がん細胞、転移性がん細胞、及び非転移性がん細胞が含まれる。実質的にすべての組織のがんは、知られている。「がん負荷量」という語句は、対象中のがん細胞量またはがん体積を指す。したがって、がん負荷量を減少させることは、対象中のがん細胞数またはがん細胞体積を減少させることを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞(例えば、個体を治療することができる任意のがんから、例えば、がんを有する個体から単離された)である、またはがん細胞に由来する任意の細胞(例えば、がん細胞のクローン)を指す。例えば、がん細胞は、確立されたがん細胞株からのものであってもよく、がんを有する個体から単離された初代細胞であってもよく、がんを有する個体から単離された初代細胞からの子孫細胞であってもよい、などである。いくつかの実施形態で、この用語はまた、がん細胞の細胞内部分、細胞膜部分、または細胞溶解物などのがん細胞の一部を指すことができる。細胞腫、肉腫、膠芽腫、メラノーマ、リンパ腫及び骨髄腫などの固形腫瘍、ならびに白血病のような循環癌を含む、多くの種類のがんは、当業者に知られている。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、これらに限定されないが、固形腫瘍がん(例えば、皮膚、肺、前立腺、***、胃、膀胱、結腸、卵巣、膵臓、腎臓、肝臓、神経膠芽腫、髄芽腫、平滑筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、及び神経内分泌)、及び液状がん(例えば、血液癌);がん腫;軟部組織腫瘍;肉腫;奇形腫;黒色腫;白血病;リンパ腫;ならびに脳癌を含み、微小残存病変を含み、ならびに原発腫瘍と転移腫瘍の両方を含む、任意の形態のがんを含む。
「PD-L1発現」とは、細胞表面にPD-L1受容体を有する細胞を指す。本明細書で使用される場合、「PD-L1過剰発現」とは、対応する非がん細胞と比較してより多くのPD-L1受容体を有する細胞を指す。
「HER2」とは、タンパク質ヒト上皮成長因子受容体2を指す。
「HER2発現」とは、細胞の表面にHER2受容体を有する細胞を指す。例えば、細胞は、細胞の表面上に約20,000~約50,000のHER2受容体を有し得る。本明細書で使用される場合、「HER2過剰発現」は、約50,000を超えるHER2受容体を有する細胞を指す。例えば、細胞は、対応する非がん細胞(例えば、約100万または200万のHER2受容体)と比較して、HER2受容体の数の2、5、10、100、1,000、10,000、100,000、または1,000,000倍である。HER2は、乳癌で約25%~約30%過剰発現していると推定される。
がんの「病態」には、患者の健康状態を損なうすべての現象が含まれる。これには、異常または制御不能な細胞増殖、転移、隣接する細胞の正常な機能の阻害、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌物の放出、炎症または免疫反応の抑制または悪化、新生物、前悪性、悪性腫瘍、及びリンパ節などの周辺または遠隔組織または器官への浸潤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「がん再発」及び「腫瘍再発」という語句、ならびにそれらの文法的変形は、がんの診断後の腫瘍またはがん細胞のさらなる増殖を指す。特に、がん組織でさらなるがん細胞増殖が起こると再発が起こり得る。同様に「腫瘍の広がり」は、腫瘍の細胞が局所または遠隔組織や臓器に散在するときに発生し、したがって、腫瘍の広がりには腫瘍の転移が含まれる。「腫瘍浸潤」は、腫瘍の増殖が局所的に広がり、正常な臓器機能を圧迫、破壊または阻止することにより関係する組織の機能を損なうときに発生する。
本明細書で使用される場合、「転移」という用語は、がん腫瘍のある器官に直接接続していない、器官または身体部分で癌腫瘍が増殖することを指す。転移は、がん腫瘍のある器官に直接接続していない器官または身体部分での検出不可能な量のがん細胞の存在である、微小転移を含むと理解されるであろう。転移は、がん細胞が元の腫瘍部位から離れること、がん細胞が身体の他の部位に移動及び/または浸潤することなど、いくつかの段階のプロセスとして定義することもできる。
「有効量」及び「治療上有効な量」という語句は、それが投与される治療効果を生み出す免疫複合体などの物質の投与量または量を指す。実際の投与量は、治療の目的に依存し、また当業者であれば既知の技術を使用して確認可能であろう(例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992);Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999);Pickar,Dosage Calculations(1999);Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,11th Edition(McGraw-Hill,2006);and Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,(Pharmaceutical Press,London,2012)を参照)。がんの場合、治療上有効な量の免疫複合体は、がん細胞の数を低下、腫瘍サイズを低下、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害(すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止)、腫瘍転移を阻害(すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止)、腫瘍増殖をある程度阻害、及び/またはがんに関連する症状のうちの1つ以上をある程度軽減し得る。免疫複合体が、存在するがん細胞の増殖を阻害し得る、及び/またはそれらを死滅させ得る限り、それは、細胞増殖抑制性及び/または細胞毒性であり得る。がん療法に関して、有効性は、例えば、疾患進行までの時間(TTP)の評価及び/または奏効率(RR)の決定によって測定することができる。
「レシピエント」「個体」「対象」「宿主」及び「患者」という用語は同じ意味で使用され、診断、処置または治療が所望される任意の哺乳類対象(例えば、ヒト)を指す。治療目的のための「哺乳類」とは、ヒト、飼育動物及び畜産動物、動物園、競技用、愛玩動物、例えば犬、馬、猫、牛、羊、山羊、豚、ラクダなどを含む哺乳類に分類される任意の動物を指す。特定の実施形態で、哺乳類はヒトである。
本発明の文脈における「相乗的アジュバント」または「相乗的組み合わせ」という語句は、受容体アゴニスト、サイトカイン、及びアジュバントポリペプチドなどの2つの免疫調節因子の組み合わせを含み、これらは組み合わせて、単独で投与される場合と比較して免疫に対する相乗効果を誘発する。特に、本明細書に開示される免疫複合体は、特許請求されたアジュバント及び抗体構築物の相乗的組み合わせを含む。投与時のこれらの相乗的組み合わせは、例えば、抗体構築物またはアジュバントが他の部分の非存在下で投与される場合と比較して、免疫に対してより大きな効果を誘発する。さらに、抗体構築物またはアジュバントのいずれかと単独で投与した場合と比較して、減少した量の免疫複合体を投与してもよい(免疫複合体の一部として投与される抗体構築物の総数またはアジュバントの総数によって測定される)。
本明細書で使用されるとき、「投与する」という用語は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、経口投与、座薬としての投与、局所接触、クモ膜下投与、または徐放出装置、例えば小型浸透ポンプを対象に埋め込むことを意味する。
本明細書で数値を修正するために使用される「約」及び「およそ」という用語は、その数値の周囲にある近い範囲を示す。したがって、「X」が値である場合、「約X」または「およそX」は、0.9X~1.1X、例えば、0.95X~1.05X、または0.99X~1.01Xの値を示す。「約X」または「およそX」への言及は特に、少なくとも値X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、及び1.05Xを示す。したがって、「約X」及び「およそX」は、例えば「0.98X」のクレーム限定について本明細書のサポートを教示及び提供することを意図している。
抗体
本発明の免疫複合体は抗体を含む。本発明の実施形態の範囲に含まれるのは、本明細書に記載の抗体構築物または抗原結合ドメインの機能的変異体である。本明細書で使用される「機能的変異体」という用語は、親抗体構築物もしくは抗原結合ドメインと実質的または有意な配列同一性もしくは類似性を有する抗原結合ドメインを有する抗体構築物を指し、この機能的変異体は、それが変異体である抗体構築物または抗原結合ドメインの生物学的活性を保持する。機能的変異体は、例えば、PD-L1、HER2もしくはCEAを発現する標的細胞を認識する能力を親抗体構造物もしくは抗原結合ドメインと類似する程度、同じ程度またはより高度に保持する、本明細書に記載の抗体構築物または抗原結合ドメイン(親抗体構築物または抗原結合ドメイン)の変異体を包含する。
本発明の免疫複合体は抗体を含む。本発明の実施形態の範囲に含まれるのは、本明細書に記載の抗体構築物または抗原結合ドメインの機能的変異体である。本明細書で使用される「機能的変異体」という用語は、親抗体構築物もしくは抗原結合ドメインと実質的または有意な配列同一性もしくは類似性を有する抗原結合ドメインを有する抗体構築物を指し、この機能的変異体は、それが変異体である抗体構築物または抗原結合ドメインの生物学的活性を保持する。機能的変異体は、例えば、PD-L1、HER2もしくはCEAを発現する標的細胞を認識する能力を親抗体構造物もしくは抗原結合ドメインと類似する程度、同じ程度またはより高度に保持する、本明細書に記載の抗体構築物または抗原結合ドメイン(親抗体構築物または抗原結合ドメイン)の変異体を包含する。
抗体構築物または抗原結合ドメインに関して、機能的変異体は、アミノ酸配列が抗体構築物または抗原結合ドメインと、例えば少なくとも約30%、約50%、約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%以上同一である。
機能的変異体は、例えば、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する親抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含むことができる。あるいはまたはさらに、機能的変異体は、少なくとも1つの非保存的アミノ酸置換を有する親抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含み得る。この場合、非保存的アミノ酸置換が機能的変異体の生物学的活性を妨害または阻害しないことが好ましい。非保存的アミノ酸置換は、機能的変異体の生物学的活性を増強し得て、その結果、機能的変異体の生物学的活性は、親抗体構築物または抗原結合ドメインと比較して増加する。
本発明の抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸置換は、好ましくは保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は当技術分野で知られており、特定の物理的及び/または化学的特性を有する1つのアミノ酸を、同じまたは類似の化学的または物理的特性を有する別のアミノ酸に交換するアミノ酸置換が含まれる。例えば、保存的アミノ酸置換は、別の酸性/負に帯電した極性アミノ酸に置換された酸性/負に帯電した極性アミノ酸(例えば、AspまたはGlu)、別の非極性側鎖を有するアミノ酸に置換された非極性側鎖を有するアミノ酸(例えば、Ala、Gly、Val、He、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Cys、Valなど)、別の塩基性/正に帯電した極性アミノ酸に置換された塩基性/正に帯電した極性アミノ酸(例えば、Lys、His、Argなど)、極性側鎖を有する別の非荷電アミノ酸に置換された極性側鎖を有する非荷電アミノ酸(例えば、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyrなど)、β分岐側鎖を有する別のアミノ酸に置換されたβ分岐側鎖を有するアミノ酸(例えば、Ile、Thr及びVal)、別の芳香族側鎖を有するアミノ酸に置換された芳香族側鎖を有するアミノ酸(例えば、His、Phe、Trp及びTyr)などが挙げられる。
抗体構築物または抗原結合ドメインは、他の成分、例えば他のアミノ酸が抗体構築物または抗原結合ドメイン機能的変異体の生物学的活性を実質的に変化させないように、本明細書に記載の特定のアミノ酸配列(複数可)から本質的になり得る。
いくつかの実施形態で、免疫複合体中の抗体は、修飾Fc領域を含み、修飾は、1つ以上のFc受容体へのFc領域の結合を調節する。
いくつかの実施形態で、免疫複合体中の抗体(例えば、少なくとも2つのアジュバント部分に結合された抗体)は、Fc領域の変異が欠如している天然抗体と比較して、1つ以上のFc受容体(例えば、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16a)及び/またはFcγRIIIB(CD16b))に調節された結合(例えば、結合の増加または結合の減少)をもたらす、Fc領域の1つ以上の修飾(例えば、アミノ酸の挿入、欠失及び/または置換)を含む。いくつかの実施形態で、免疫複合体中の抗体は、抗体のFc領域のFcγRIIBへの結合を減少させる、Fc領域の1つ以上の修飾(例えば、アミノ酸挿入、欠失及び/または置換)を含む。いくつかの実施形態で、免疫複合体中の抗体は、Fc領域の変異が欠如している天然抗体と比較して、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)及び/またはFcγRIIIA(CD16a)への同じ結合または増加した結合を維持しながら、FcγRIIBへの抗体の結合を減少させる、抗体のFc領域の1つ以上の修飾(例えば、アミノ酸挿入、欠失及び/または置換)を含む。いくつかの実施形態で、免疫複合体中の抗体は、FcγRIIBへの抗体のFc領域の結合を増加させる、Fc領域の1つ以上の修飾を含む。
いくつかの実施形態で、調節された結合は、抗体の天然Fc領域と比較した抗体のFc領域の変異によって提供される。変異は、CH2ドメイン、CH3ドメイン、またはそれらの組み合わせにあり得る。「天然Fc領域」は「野生型Fc領域」と同義であり、自然界に見いだされるFc領域のアミノ酸配列と同一の、または天然抗体(例えば、セツキシマブ)に見いだされるFc領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトFc領域には、天然配列ヒトIgG1Fc領域、天然配列ヒトIgG2Fc領域、天然配列ヒトIgG3Fc領域、及び天然配列ヒトIgG4Fc領域、ならびにそれらの天然に存在する変異型が含まれる。天然配列Fcには、Fcの様々なアロタイプが含まれる(Jefferis et al.,(2009)mAbs,1(4):332-338)。
いくつかの実施形態で、1つ以上のFc受容体への調節された結合をもたらすFc領域の変異は、以下の変異:SD(S239D)(SDIE(S239D/I332E)、SE(S267E)、SELF(S267E/L328F)、SDIE(S239D/I332E)、SDIEAL(S239D/I332E/A330L)、GA(G236A)、ALIE(A330L/I332E)、GASDALIE(G236A/S239D/A330L/I332E)、V9(G237D/P238D/P271G/A330R)及びV11(G237D/P238D/H268D/P271G/A330R))及び/または以下のアミノ酸:E233、G237、P238、H268、P271、L328及びA330での1つ以上の変異のうちの1つ以上を含み得る。Fc受容体結合を調節するための追加のFc領域修飾は、例えば、US2016/0145350及びUS7416726及びUS5624821に記載されており、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態で、免疫複合体の抗体のFc領域は、天然の非修飾Fc領域と比較して、Fc領域の変更されたグリコシル化パターンを有するように修飾される。
ヒト免疫グロブリンは、各重鎖のCγ2ドメインのAsn297残基でグリコシル化される。このN-結合型オリゴ糖は、コア七糖であるN-アセチルグルコサミン4マンノース3(GlcNAc4Man3)からなる。エンドグリコシダーゼまたはPNGaseFによる七糖の除去は、抗体Fc領域の配座変化を引き起こすことが知られており、FcγRの活性化に対する抗体結合親和性を大幅に低下させ、エフェクター機能を低下させる可能性がある。コア七糖は、ガラクトース、バイセクトGlcNAc、フコース、またはシアル酸で修飾されることが多く、活性型FcγR及び抑制型FcγRへのFc結合に異なる影響を与える。さらに、α2,6-シアリル化はin vivoで抗炎症活性を増強し、脱フコシル化はFcγRIIIa結合を改善し、ならびに抗体依存性細胞傷害及び抗体依存性食作用の10倍の増加をもたらすことが実証されている。したがって、特定のグリコシル化パターンを使用して、炎症性エフェクター機能を制御することができる。
いくつかの実施形態で、グリコシル化パターンを変更するための改変は、変異である。例えば、Asn297での置換。いくつかの実施形態で、Asn297は、グルタミン(N297Q)に変異されている。FcγR制御シグナル伝達を調節する抗体を用いて免疫応答を制御する方法は、例えば、米国特許7,416,726号ならびに米国特許出願公開第2007/0014795号及び同第2008/0286819号に記載されており、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態で、免疫複合体の抗体は、天然に存在しないグリコシル化パターンを有する操作されたFab領域を含むように改変される。例えば、ハイブリドーマは、FcRγIIIa結合及びエフェクター機能の増加を可能にする特定の変異を有する脱フコシル化mAb、脱シアリル化mAbまたは脱グリコシル化Fcを分泌するように遺伝子操作することができる。いくつかの実施形態で、免疫複合体の抗体は、脱フコシル化されるように操作される。
いくつかの実施形態で、免疫複合体中の抗体の全Fc領域は、異なるFc領域と交換され、その結果、抗体のFab領域は、非天然Fc領域にコンジュゲートされる。例えば、通常はIgG1Fc領域を含むセツキシマブのFab領域は、IgG2、IgG3、IgG4またはIgAにコンジュゲートできる、または通常はIgG4Fc領域を含むニボルマブのFab領域をIgG1、IgG2、IgG3、IgA1またはIgG2にコンジュゲートできる。いくつかの実施形態で、非天然Fcドメインを有するFc修飾抗体はまた、記載されたFcドメインの安定性を調節する、IgG4 Fc内のS228P変異などの1つ以上のアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態で、非天然Fcドメインを有するFc修飾抗体はまた、FcRへのFc結合を調節する、本明細書に記載の1つ以上のアミノ酸修飾を含む。
いくつかの実施形態で、Fc領域のFcRへの結合を調節する修飾は、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のFab領域のその抗原への結合を変化させない。他の実施形態で、Fc領域のFcRへの結合を調節する修飾はまた、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のFab領域のその抗原への結合を増加させる。
例示的な実施形態で、本発明の免疫複合体は、PD-L1を特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む、抗体構築物を含む。
例示的な実施形態で、本発明の免疫複合体は、HER2を特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む、抗体構築物を含む。
例示的な実施形態で、本発明の免疫複合体は、CEAを特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む、抗体構築物を含む。
特定の実施形態で、本発明の免疫複合体は、抗HER2抗体を含む。本発明の一実施形態では、本発明の免疫複合体の抗HER2抗体は、US5821337の表3に記載されているように、ヒト化抗HER2抗体、例えば、huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、huMAb4D5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7及びhuMAb4D5-8を含み、それは参照により本明細書に特に組み込まれる。これらの抗体には、HER2に結合するマウス抗体(4D5)の相補性決定領域を有するヒトフレームワーク領域が含まれる。ヒト化抗体huMAb4D5-8はトラスツズマブとも呼ばれ、HERCEPTIN(商標)(Genentech,Inc.)の商品名で市販されている。
トラスツズマブ(CAS 180288-69-1、HERCEPTIN(登録商標)、huMAb4D5-8、rhuMAb HER2、Genentech)は、細胞ベースのアッセイにおいて、HER2の細胞外ドメインに高親和性で選択的に結合する(Kd=5nM)マウス抗HER2抗体(4D5)のヒト化バージョンである、組み換えDNA由来のIgG1κ、モノクローナル抗体である(US5677171、US5821337、US6054297、US6165464、US6339142、US6407213、US6639055、US6719971、US6800738、US7074404、Coussens et al(1985)Science 230:1132-9、Slamon et al(1989)Science 244:707-12、Slamon et al(2001)New Engl.J.Med.344:783-792)。
本発明の一実施形態では、抗体構築物または抗原結合ドメインは、トラスツズマブのCDR領域を含む。本発明の一実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブのフレームワーク領域をさらに含む。本発明の実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブの一方または両方の可変領域をさらに含む。
本発明の別の実施形態では、本発明の免疫複合体の抗HER2抗体は、米国特許第7862817号に記載されているように、ヒト化抗HER2抗体、例えばヒト化2C4を含む。例示的なヒト化2C4抗体は、ペルツズマブである(CAS登録番号380610-27-5)、PERJETA(商標)(Genentech、Inc.)。ペルツズマブはHER二量体化阻害剤(HDI)であり、他のHER受容体(例えば、EGFR/HER1、HER2、HER3及びHER4)と活性なヘテロ二量体またはホモ二量体を形成する能力を阻害する機能を有する。例えば、Harari and Yarden Oncogene 19:6102-14(2000)、Yarden and Sliwkowski.Nat Rev Mol Cell Biol2:127-37(2001);Sliwkowski Nat Struct Biol10:158-9 (2003);Cho et al.Nature421:756-60(2003);and Malik et al.Pro Am Soc Cancer Res44:176-7(2003)を参照のこと。PERJETA(商標)は乳癌の治療薬として承認されている。
本発明の一実施形態では、抗体構築物または抗原結合ドメインは、ペルツズマブのCDR領域を含む。本発明の一実施形態では、抗HER2抗体は、ペルツズマブのフレームワーク領域をさらに含む。本発明の実施形態では、抗HER2抗体は、ペルツズマブの一方または両方の可変領域をさらに含む。
癌胎児性抗原(CEA、CD66e、CEACAM5)の発現の上昇は、特に腫瘍細胞の接着、転移、細胞免疫機構の遮断、抗アポトーシス機能を有するなど、腫瘍の様々な生物学的側面に関係している。CEAはまた、多くのがん腫の血液マーカーとしても使用されている。MN-14及びhMN14としても知られる、ラベツズマブ(CEA-CIDE(商標)、Immunomedics、CAS登録番号219649-07-7)は、ヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、結腸直腸癌の治療のために研究されている(Blumenthal,R.et al(2005)Cancer Immunology Immunotherapy54(4):315-327)。カンプトテシン類似体(ラベツズマブゴビテカン、IMMU-130)にコンジュゲートしたラベツズマブは、癌胎児性抗原関連の細胞接着分子5(CEACAM5)を標的とし、再発性または難治性の転移性結腸直腸癌の患者で研究されている(Sharkey,R.et al,(2018),Molecular Cancer Therapeutics17(1):196-203;Cardillo,T.et al(2018)Molecular Cancer Therapeutics17(1):150-160)。
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、hMN-14/ラベツズマブ配列番号1の可変軽鎖(VLκ)を含む(US6676924)。
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTSVAWYQQKPGKAPKLLIYWTSTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYSLYRSFGQGTKVEIK 配列番号1
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTSVAWYQQKPGKAPKLLIYWTSTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYSLYRSFGQGTKVEIK 配列番号1
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、hMN-14/ラベツズマブ配列番号2-8の軽鎖CDR(相補性決定領域)または軽鎖フレームワーク(LFR)配列を含む(US6676924)。
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、hMN-14/ラベツズマブ配列番号9の可変重鎖(VH)を含む(US6676924)。
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCSSSGFDFTTYWMSWVRQAPGKGLEWVAEIHPDSSTINYAPSLKDRFTISRDNSKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFCASLYFGFPWFAYWGQGTPVTVSS 配列番号9
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCSSSGFDFTTYWMSWVRQAPGKGLEWVAEIHPDSSTINYAPSLKDRFTISRDNSKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFCASLYFGFPWFAYWGQGTPVTVSS 配列番号9
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、hMN-14/ラベツズマブ配列番号10-16の重鎖CDR(相補性決定領域)または重鎖フレームワーク(HFR)配列を含む(US6676924)。
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、hPR1A3配列番号17の可変軽鎖(VLκ)を含む(US8642742)。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASAAVGTYVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRKRGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYYTYPLFTFGQGTKLEIK 配列番号17
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASAAVGTYVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRKRGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYYTYPLFTFGQGTKLEIK 配列番号17
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、hMFE-23配列番号32の可変軽鎖(VLκ)を含む(US723288)。
ENVLTQSPSSMSASVGDRVNIACSASSSVSYMHWFQQKPGKSPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYSLTISSMQPEDAATYYCQQRSSYPLTFGGGTKLEIK 配列番号32
ENVLTQSPSSMSASVGDRVNIACSASSSVSYMHWFQQKPGKSPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYSLTISSMQPEDAATYYCQQRSSYPLTFGGGTKLEIK 配列番号32
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、hMFE-23配列番号40の可変重鎖(VH)を含む(US723288)。
QVKLEQSGAEVVKPGASVKLSCKASGFNIKDSYMHWLRQGPGQRLEWIGWIDPENGDTEYAPKFQGKATFTTDTSANTAYLGLSSLRPEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTVSS 配列番号40
QVKLEQSGAEVVKPGASVKLSCKASGFNIKDSYMHWLRQGPGQRLEWIGWIDPENGDTEYAPKFQGKATFTTDTSANTAYLGLSSLRPEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTVSS 配列番号40
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、SM3E配列番号48の可変軽鎖(VLκ)を含む(US723288)。
ENVLTQSPSSMSVSVGDRVTIACSASSSVPYMHWLQQKPGKSPKLLIYLTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYSLTISSVQPEDAATYYCQQRSSYPLTFGGGTKLEIK 配列番号48
ENVLTQSPSSMSVSVGDRVTIACSASSSVPYMHWLQQKPGKSPKLLIYLTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYSLTISSVQPEDAATYYCQQRSSYPLTFGGGTKLEIK 配列番号48
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、SM3E配列番号56の可変重鎖(VH)を含む(US723288)。
QVKLEQSGAEVVKPGASVKLSCKASGFNIKDSYMHWLRQGPGQRLEWIGWIDPENGDTEYAPKFQGKATFTTDTSANTAYLGLSSLRPEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTVSS 配列番号56
QVKLEQSGAEVVKPGASVKLSCKASGFNIKDSYMHWLRQGPGQRLEWIGWIDPENGDTEYAPKFQGKATFTTDTSANTAYLGLSSLRPEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTVSS 配列番号56
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、NP-4/アルシツモマブ配列番号71の可変重鎖(VH)を含む。
EVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFTDYYMNWVRQPPGKALEWLGFIGNKANGYTTEYSASVKGRFTISRDKSQSILYLQMNTLRAEDSATYYCTRDRGLRFYFDYWGQGTTLTVSS 配列番号71。
EVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFTDYYMNWVRQPPGKALEWLGFIGNKANGYTTEYSASVKGRFTISRDKSQSILYLQMNTLRAEDSATYYCTRDRGLRFYFDYWGQGTTLTVSS 配列番号71。
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、M5A/hT84.66配列番号79の可変軽鎖(VLκ)を含む(US7776330)。
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRAGESVDIFGVGFLHWYQQKPGKAPKLLIYRASNLESGVPSRFSGSGSRTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTNEDPYTFGQGTKVEIK 配列番号79
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRAGESVDIFGVGFLHWYQQKPGKAPKLLIYRASNLESGVPSRFSGSGSRTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTNEDPYTFGQGTKVEIK 配列番号79
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、M5A/hT84.66配列番号80-86の軽鎖CDR(相補性決定領域)または軽鎖フレームワーク(LFR)配列を含む(US7776330)。
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、M5A/hT84.66配列番号87の可変重鎖(VH)を含む(US7776330)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYMHWVRQAPGKGLEWVARIDPANGNSKYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAPFGYYVSDYAMAYWGQGTLVTVSS 配列番号87
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYMHWVRQAPGKGLEWVARIDPANGNSKYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAPFGYYVSDYAMAYWGQGTLVTVSS 配列番号87
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、M5A/hT84.66配列番号88-94の重鎖CDR(相補性決定領域)または軽鎖フレームワーク(HFR)配列を含む(US7776330)。
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、hAb2-3配列番号95の可変軽鎖(VLκ)を含む(US9617345)。
DIQMTQSPASLSASVGDRVTITCRASENIFSYLAWYQQKPGKSPKLLVYNTRTLAEGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPFTFGSGTKLEIK 配列番号95
DIQMTQSPASLSASVGDRVTITCRASENIFSYLAWYQQKPGKSPKLLVYNTRTLAEGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPFTFGSGTKLEIK 配列番号95
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、hAb2-3配列番号96-102の軽鎖CDR(相補性決定領域)または軽鎖フレームワーク(LFR)配列を含む(US9617345)。
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号103の可変重鎖(VH)を含む(US9617345)。
EVQLQESGPGLVKPGGSLSLSCAASGFVFSSYDMSWVRQTPERGLEWVAYISSGGGITYAPSTVKGRFTVSRDNAKNTLYLQMNSLTSEDTAVYYCAAHYFGSSGPFAYWGQGTLVTVSS 配列番号103
EVQLQESGPGLVKPGGSLSLSCAASGFVFSSYDMSWVRQTPERGLEWVAYISSGGGITYAPSTVKGRFTVSRDNAKNTLYLQMNSLTSEDTAVYYCAAHYFGSSGPFAYWGQGTLVTVSS 配列番号103
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、A240VL-B9VH/AMG-211配列番号111の可変軽鎖(VLκ)を含む(US9982063)。
QAVLTQPASLSASPGASASLTCTLRRGINVGAYSIYWYQQKPGSPPQYLLRYKSDSDKQQGSGVSSRFSASKDASANAGILLISGLQSEDEADYYCMIWHSGASAVFGGGTKLTVL 配列番号111
QAVLTQPASLSASPGASASLTCTLRRGINVGAYSIYWYQQKPGSPPQYLLRYKSDSDKQQGSGVSSRFSASKDASANAGILLISGLQSEDEADYYCMIWHSGASAVFGGGTKLTVL 配列番号111
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、A240VL-B9VH/AMG-211配列番号112-118の軽鎖CDR(相補性決定領域)または軽鎖フレームワーク(LFR)配列を含む(US9982063)。
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、B9VH配列番号119の可変重鎖(VH)を含む(US9982063)。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVSSYWMHWVRQAPGKGLEWVGFIRNKANGGTTEYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGLRFYFDYWGQGTTVTVSS 配列番号119
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVSSYWMHWVRQAPGKGLEWVGFIRNKANGGTTEYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGLRFYFDYWGQGTTVTVSS 配列番号119
本発明の一実施形態で、CEA標的化抗体構築物または抗原結合ドメインは、E12VH配列番号127の可変重鎖(VH)を含む(US9982063)。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVSSYWMHWVRQAPGKGLEWVGFILNKANGGTTEYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGLRFYFDYWGQGTTVTVSS 配列番号127
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVSSYWMHWVRQAPGKGLEWVGFILNKANGGTTEYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGLRFYFDYWGQGTTVTVSS 配列番号127
いくつかの実施形態で、抗体構築物は、Fcドメインをさらに含む。特定の実施形態で、抗体構築物は抗体である。特定の実施形態で、抗体構築物は、融合タンパク質である。抗原結合ドメインは、単鎖可変領域フラグメント(scFv)であり得る。単鎖可変領域フラグメント(scFv)は、合成ペプチドを介して抗体軽鎖のVドメインに連結した抗体重鎖の可変(V)ドメインを含む切断型Fabフラグメントであり、通常の組換えDNA技術技法を使用して生成できる。同様に、ジスルフィド安定化可変領域フラグメント(dsFv)は、組換えDNA技術によって調製できる。抗体構築物または抗原結合ドメインは、抗PD-L1抗体、抗HER2抗体、または抗CEA抗体の抗原結合ドメインの1つ以上の可変領域(例えば、2つの可変領域)を含むことができ、それらはそれぞれCDR1、CDR2、及びCDR3を含む可変領域である。
いくつかの実施形態で、免疫複合体中の抗体は、修飾Fc領域を含み、修飾は、1つ以上のFc受容体へのFc領域の結合を調節する。
いくつかの実施形態で、Fc領域は、TGFβ1に結合することができる、トランスフォーミング成長因子β1(TGFβ1)受容体またはそのフラグメントを含めることによって改変される。例えば、受容体は、TGFβ受容体II(TGFβRII)であり得る。いくつかの実施形態で、TGFβ受容体は、ヒトTGFβ受容体である。いくつかの実施形態で、IgGは、TGFβRII細胞外ドメイン(ECD)へのC末端融合を有する。例えば、本明細書に組み込まれる、米国特許第9676863号の配列番号9のアミノ酸24-159である。「Fcリンカー」を使用して、IgGをTGFβRII細胞外ドメイン、例えば、G4S4G Fcリンカーに結合させることができる。Fcリンカーは、標的への結合特異性を維持しながら、分子の適切な三次元折り畳みを可能にする、短くて柔軟なペプチドであり得る。いくつかの実施形態で、TGFβ受容体のN末端は、抗体構築物のFcに融合されている(Fcリンカーの有無にかかわらず)。いくつかの実施形態で、抗体構築物重鎖のC末端は、TGFβ受容体に融合されている(Fcリンカーの有無にかかわらず)。いくつかの実施形態で、抗体構築物重鎖のC末端リジン残基は、アラニンに変異されている。
いくつかの実施形態で、免疫複合体中の抗体は、グリコシル化されている。
いくつかの実施形態で、免疫複合体中の抗体は、操作されたシステインがコンジュゲーションに利用可能であるが、免疫グロブリンの折り畳みと組み立てを妨げない、または抗原結合とエフェクター機能を変更しない部位でのシステイン置換により、抗体へのアジュバント、ラベルまたは薬剤部分の部位特異的コンジュゲーションを提供する、システイン操作抗体である(Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932;Dornan et al.(2009)Blood114(13):2721-2729;US7521541;US7723485;US2012/0121615;WO2009/052249)。「システイン操作抗体」または「システイン操作抗体変異体」は、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている抗体である。システイン操作抗体は、均一な化学量論を持つアミノキノリンリンカー化合物としてアミノキノリンアジュバント部位にコンジュゲートさせることができる(例えば、単一の操作システイン部位を持つ抗体では、抗体当たり最大2つのアミノキノリン部位)。
いくつかの実施形態で、表3の免疫複合体を調製するために使用されるシステイン操作抗体は、軽鎖(LC K149C)の149-リジン部位に導入されたシステイン残基を有する。他の実施形態では、システイン操作抗体は、重鎖(HC A118C)の118-アラニン部位(EU番号付け)に導入されたシステイン残基を有する。この部位には、配列番号付けで121、Kabat番号付けで114の番号がつけられている。他の実施形態では、システイン操作抗体は、Kabat番号付けに従ってG64CまたはR142Cで軽鎖に、またはKabat番号付けに従ってD101C、V184CまたはT205Cで重鎖に導入されたシステイン残基を有する。
アミノキノリンアジュバント化合物
本発明の免疫複合体は、アミノキノリンアジュバント部位を含む。本明細書に記載のアジュバント部位は、免疫応答を誘発する化合物(すなわち、免疫刺激剤)である。概ね、本明細書に記載のアジュバント部位は、TLRアゴニストである。TLRは、脊椎動物の自然免疫応答の開始に関与するI型膜貫通タンパク質です。TLRは、細菌、ウイルス、真菌からの様々な病原体関連分子パターンを認識し、侵入する病原体に対する防御の第一線として機能する。TLRは、細胞発現とそれらが開始するシグナル伝達経路の違いにより、重複しているが異なる生物学的応答を誘発する。作動すると(例えば、自然刺激または合成TLRアゴニストによって)、TLRはシグナル伝達カスケードを開始し、アダプタータンパク質である骨髄分化一次応答遺伝子88(MyD88)を介して核因子-κB(NF-κB)の活性化、及びIL-1受容体関連キナーゼ(IRAK)の動員をもたらす。そうしてIRAKのリン酸化は、TNF受容体関連因子6(TRAF6)の動員につながり、その結果、NF-κB阻害剤I-κBがリン酸化される。その結果、NF-κBが細胞核に入り、そのプロモーターがサイトカインなどのNF-κB結合部位を含む、遺伝子の転写を開始させる。TLRシグナル伝達の追加の調節モードには、TIRドメイン含有アダプター誘導型インターフェロン-β(TRIF)依存的なTNF受容体関連因子6(TRAF6)の誘導、ならびにTRIF及びTRAF3を介したMyD88非依存経路の活性化が含まれ、インターフェロン応答因子3(IRF3)のリン酸化をもたらす。同様に、MyD88依存経路もIRF5及びIRF7を含むいくつかのIRFファミリーメンバーを活性化し、TRIF依存経路もNF-κB経路を活性化する。
本発明の免疫複合体は、アミノキノリンアジュバント部位を含む。本明細書に記載のアジュバント部位は、免疫応答を誘発する化合物(すなわち、免疫刺激剤)である。概ね、本明細書に記載のアジュバント部位は、TLRアゴニストである。TLRは、脊椎動物の自然免疫応答の開始に関与するI型膜貫通タンパク質です。TLRは、細菌、ウイルス、真菌からの様々な病原体関連分子パターンを認識し、侵入する病原体に対する防御の第一線として機能する。TLRは、細胞発現とそれらが開始するシグナル伝達経路の違いにより、重複しているが異なる生物学的応答を誘発する。作動すると(例えば、自然刺激または合成TLRアゴニストによって)、TLRはシグナル伝達カスケードを開始し、アダプタータンパク質である骨髄分化一次応答遺伝子88(MyD88)を介して核因子-κB(NF-κB)の活性化、及びIL-1受容体関連キナーゼ(IRAK)の動員をもたらす。そうしてIRAKのリン酸化は、TNF受容体関連因子6(TRAF6)の動員につながり、その結果、NF-κB阻害剤I-κBがリン酸化される。その結果、NF-κBが細胞核に入り、そのプロモーターがサイトカインなどのNF-κB結合部位を含む、遺伝子の転写を開始させる。TLRシグナル伝達の追加の調節モードには、TIRドメイン含有アダプター誘導型インターフェロン-β(TRIF)依存的なTNF受容体関連因子6(TRAF6)の誘導、ならびにTRIF及びTRAF3を介したMyD88非依存経路の活性化が含まれ、インターフェロン応答因子3(IRF3)のリン酸化をもたらす。同様に、MyD88依存経路もIRF5及びIRF7を含むいくつかのIRFファミリーメンバーを活性化し、TRIF依存経路もNF-κB経路を活性化する。
通常、本明細書に記載のアジュバント部位は、TLR7及び/またはTLR8アゴニストである。TLR7及びTLR8は、どちらも単球及び樹状細胞で発現する。ヒトでは、TLR7は形質細胞様樹状細胞(pDC)及びB細胞でも発現する。TLR8は、主に骨髄由来の細胞、すなわち単球、顆粒球及び骨髄樹状細胞で発現する。TLR7及びTLR8は、ウイルスの侵入に応答する手段として、細胞内の「外来」一本鎖RNAの存在を検出することができる。TLR8アゴニストによるTLR8発現細胞の治療は、高レベルのIL-12、IFN-γ、IL-1、TNF-α、IL-6及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらすことができる。同様に、TLR7アゴニストによるpDCなどのTLR7発現細胞の刺激は、高レベルのIFN-α及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらすことができる。TLR7/TLR8関与とその結果としてのサイトカイン産生は、樹状細胞及び他の抗原提示細胞を活性化し、腫瘍破壊につながる多様な自然免疫応答メカニズム及び後天的な免疫応答メカニズムを促進する。
本発明の例示的なアミノキノリン化合物(AQ)を表1に示す。各化合物は、質量分析によって特徴付けられ、示された質量を有することが示されている。ヒトTLR7またはヒトTLR8を発現するHEK293NFKBレポーター細胞に対する活性を、実施例31に従って測定した。表 1のアミノキノリン化合物は、がん及び他の障害を治療するための有用な治療活性を予測し得る、TLR8アゴニスト選択性の驚くべきかつ予想外の特性を示す。
アミノキノリンリンカー化合物
本発明の免疫複合体は、抗体をアミノキノリンリンカー化合物とのコンジュゲーションによって調製される。アミノキノリンリンカー化合物は、リンカーユニットに共有結合したアミノキノリン部位を含む。リンカーユニットは、免疫複合体の安定性、透過性、溶解性、及び他の薬物動態、安全性、及び有効性の特性に影響を与える官能基ならびにサブユニットを含む。リンカーユニットは、抗体の反応性官能基と反応する、すなわちコンジュゲートする反応性官能基を含む。例えば、抗体のリジン側鎖アミノなどの求核基は、アミノキノリンリンカー化合物の求電子反応性官能基と反応して、免疫複合体を形成する。また、例えば、抗体のシステインチオールは、アミノキノリンリンカー化合物のマレイミドまたはブロモアセトアミド基と反応して、免疫複合体を形成する。
本発明の免疫複合体は、抗体をアミノキノリンリンカー化合物とのコンジュゲーションによって調製される。アミノキノリンリンカー化合物は、リンカーユニットに共有結合したアミノキノリン部位を含む。リンカーユニットは、免疫複合体の安定性、透過性、溶解性、及び他の薬物動態、安全性、及び有効性の特性に影響を与える官能基ならびにサブユニットを含む。リンカーユニットは、抗体の反応性官能基と反応する、すなわちコンジュゲートする反応性官能基を含む。例えば、抗体のリジン側鎖アミノなどの求核基は、アミノキノリンリンカー化合物の求電子反応性官能基と反応して、免疫複合体を形成する。また、例えば、抗体のシステインチオールは、アミノキノリンリンカー化合物のマレイミドまたはブロモアセトアミド基と反応して、免疫複合体を形成する。
アミノキノリンリンカー化合物に適した求電子反応性官能基には、N-ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル及びN-ヒドロキシスルホスクシンイミジル(スルホ-NHS)エステル(アミン反応性);カルボジイミド(アミン及びカルボキシル反応性);ヒドロキシメチルホスフィン(アミン反応性);マレイミド(チオール反応性);N-ヨードアセトアミド(チオール反応性)などのハロゲン化アセトアミド;アリールアジド(一級アミン反応性);フッ化アリールアジド(炭素-水素(C-H)挿入を介した反応性);ペンタフルオロフェニル(PFP)エステル(アミン反応性);テトラフルオロフェニル(TFP)エステル(アミン反応性);イミドエステル(アミン反応性);イソシアネート(ヒドロキシル反応性);ビニルスルホン(チオール、アミン、及びヒドロキシル反応性);ピリジルジスルフィド(チオール反応性);及びベンゾフェノン誘導体(C-H結合挿入を介した反応性)が含まれるが、これらに限定されない。さらなる試薬には、Hermanson,Bioconjugate Techniques2nd Edition,Academic Press,2008に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、免疫複合体の設計、調製及び使用に対する、制限ならびに課題に対する解決策を提供する。いくつかのリンカーは、血流中で不安定であり、それにより、標的細胞での内部移行前に許容できない量のアジュバント/薬物を放出する可能性がある(Khot,A.et al(2015)Bioanalysis7(13):1633-1648)。他のリンカーは、血流中では安定性を提供し得るが、細胞内放出の有効性に悪影響が及ぼされ得る。所望の細胞内放出を提供するリンカーは通常、血流中での安定性に乏しい。換言すると、血流安定性及び細胞内放出は通常、反比例関係にある。さらに、標準的なコンジュゲーションプロセスで、抗体上に負荷されたアジュバント/薬物部分の量(すなわち、薬物負荷)、コンジュゲーション反応で形成される凝集体の量、及び得ることができる最終精製コンジュゲートの収率は、相関する。例えば、凝集体の形成は一般に、抗体にコンジュゲートされるアジュバント/薬物部分及びその誘導体の当量数に正相関する。高い薬物負荷下では、形成された凝集体は、治療用途では除去されなければならない。結果として、薬物負荷媒介凝集体形成は、免疫複合体の収率を減少させ、プロセスの規模拡大を困難にする場合がある。
例示的な実施形態は、式IIIのアミノキノリンリンカー化合物を含み、
ここで、R1、R2及びR3のうちの1つがLに結合しており、
R1が、
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R2が、
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R4が、C6-C20アリール及びC1-C8アルキルからなる群から選択されており、
R5が、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択される、
または、2つのR5群が、5員もしく6員のヘテロシクリル環を形成し、
R3が、H、-C(=O)NR5R6及びフェニルからなる群から選択され、ここでフェニルが、
F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-CO2H、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、及びR7からなる群から選択した1つ以上の置換基で置換されており、
R6が、
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリル);
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から独立して選択されており、
R7が、
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル);
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-C(=O)N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されており、
*が、Lの結合部位を示し、
Lが、
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-N+(R5)2-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-CH(AA1)-NR5-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-CH(AA1)-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)O-(C1-C12アルキルジイル)-SS-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(C1-C12アルキルジイル)-SS-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(C1-C12アルキルジイル)-C(=O)-Q;
-(MCgluc)-C(=O)-(PEG)-OCH2-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-CH2CH2OCH2CH2-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(CH2)m-C(=O)-Q;及び
-(PEP)-C(=O)-(CH2)m-Q;からなる群から選択されるリンカーであり、
PEGが、式
-(CH2CH2O)n-(CH2)m-を有しており、mは1~5の整数であり、nは2~50の整数であり、
PEPが、式
を有しており、AA1及びAA2がアミノ酸側鎖から独立して選択される、またはAA1もしくはAA2及び隣接する窒素原子が5員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は結合点を示しており、
R8が、-CH2O-C(=O)-で置換された、所望により
で置換されたC6-C20アリールジイル及びC1-C20ヘテロアリールジイルからなる群から選択されており、
MCglucが、
の群から選択されており、ここで、nは1~8であり、AAはアミノ酸側鎖であり、
Qが、F、Cl、NO2及びSO3 -から独立して選択された1つ以上の基で置換された、N-ヒドロキシスクシンイミジル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、ならびにフェノキシからなる群から選択されており、
ここで、アルキル、アルキルジイル、アリール、アリールジイルカルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、及び-S(O)3Hから独立して選択される1つ以上の基で所望により置換される。
R1が、
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R2が、
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R4が、C6-C20アリール及びC1-C8アルキルからなる群から選択されており、
R5が、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択される、
または、2つのR5群が、5員もしく6員のヘテロシクリル環を形成し、
R3が、H、-C(=O)NR5R6及びフェニルからなる群から選択され、ここでフェニルが、
F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-CO2H、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、及びR7からなる群から選択した1つ以上の置換基で置換されており、
R6が、
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリル);
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から独立して選択されており、
R7が、
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル);
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-C(=O)N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されており、
*が、Lの結合部位を示し、
Lが、
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-N+(R5)2-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-CH(AA1)-NR5-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-CH(AA1)-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)O-(C1-C12アルキルジイル)-SS-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(C1-C12アルキルジイル)-SS-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(C1-C12アルキルジイル)-C(=O)-Q;
-(MCgluc)-C(=O)-(PEG)-OCH2-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-CH2CH2OCH2CH2-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(CH2)m-C(=O)-Q;及び
-(PEP)-C(=O)-(CH2)m-Q;からなる群から選択されるリンカーであり、
PEGが、式
-(CH2CH2O)n-(CH2)m-を有しており、mは1~5の整数であり、nは2~50の整数であり、
PEPが、式
R8が、-CH2O-C(=O)-で置換された、所望により
MCglucが、
Qが、F、Cl、NO2及びSO3 -から独立して選択された1つ以上の基で置換された、N-ヒドロキシスクシンイミジル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、ならびにフェノキシからなる群から選択されており、
ここで、アルキル、アルキルジイル、アリール、アリールジイルカルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、及び-S(O)3Hから独立して選択される1つ以上の基で所望により置換される。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、隣接する窒素原子を有するAA1またはAA2が5員環を形成して、プロリンアミノ酸を形成することを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、AA1及びAA2が、隣接する窒素原子を有するAA1またはAA2が5員環を形成してプロリンアミノ酸を形成することを含む、天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択されることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、AA1及びAA2が、H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2(C6H5)、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-CHCH(CH3)CH3、-CH2SO3H、及び-CH2CH2CH2NHC(O)NH2から独立して選択されることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、AA1が-CH(CH3)2であり、AA2が-CH2CH2CH2NHC(O)NH2であることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、AA1及び隣接する窒素原子がプロリンアミノ酸を形成し、AA2が-CH(CH3)2であることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、AA1及びAA2が、GlcNAcアスパラギン酸、-CH2SO3H、及び-CH2OPO3Hから独立して選択されることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、R1がLに結合していることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、R2がLに結合していることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、R3がLに結合していることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、R1が
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択されることを含む。
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択されることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、R2が
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択されることを含む。
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択されることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、R6が
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*からなる群から選択されることを含む。
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*からなる群から選択されることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、R6が
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されることを含む。
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、R7が
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されることを含む。
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されることを含む。
アミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Lが
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;及び
-(PEG)-C(=O)-Qからなる群から選択されることを含む。
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;及び
-(PEG)-C(=O)-Qからなる群から選択されることを含む。
式IIIのアミノキノリンリンカー化合物の例示的な実施形態は、表2の化合物から選択される。各化合物は、質量分析によって特徴付けられ、示された質量を有することが示された。表2のアミノキノリンリンカー化合物は、がん及び他の障害を治療するための有用な治療活性を予測し得る、TLR8アゴニスト選択性の驚くべきかつ予想外の特性を示す。
免疫複合体
免疫複合体の例示的な実施形態は、1つ以上のアミノキノリン部位に共有結合され、式I
Ab-[L-AQ]p I
を有する、二価リンカーに共有結合された抗体、またはその薬学的に許容される塩を含み、
Abは、前記抗体であり、
AQは、式IIを有するアミノキノリン部位であり、
ここで、R1、R2及びR3のうちの1つがLに結合しており、
R1が
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)R5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)OR5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R2が
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(NR5)=N-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)R5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)OR5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル);
-(C1-C12アルキルジイル)-(C1-C20ヘテロアリールジイル);
-(C1-C12アルキルジイル)-(C6-C20アリールジイル);
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R4が、C6-C20アリール及びC1-C8アルキルからなる群から選択さており、
R5が、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択される、
または、2つのR5群が、5員もしく6員のヘテロシクリル環を形成し、
R3が、H、-C(=O)NR5R6及びフェニルからなる群から選択され、ここでフェニルが、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-CO2H、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、及びR7からなる群から選択した1つ以上の置換基で置換されており、
R6が
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリル);
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から独立して選択されており、
R7が
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル);
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-C(=O)N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されており、
*が、Lの結合部位を示し、
Lが、
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-NR5-;
-C(=O)-(PEG)-NR5-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-N+(R5)2-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)NR5CH(AA1)C(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-NR5CH(AA1)C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-SS-(C1-C12アルキルジイル)-OC(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-SS-(C1-C12アルキルジイル)-C(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-;
-C(=O)-(C1-C12アルキルジイル)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-CH2CH2OCH2CH2-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-CH2O-(PEG)-C(=O)-(MCgluc)-;及び
-(シスクシンイミジル)-(CH2)m-C(=O)-(PEP)-からなる群から選択されるリンカーであり、
PEGが、式
-(CH2CH2O)n-(CH2)m-を有しており、mは1~5の整数であり、nは2~50の整数であり、
PEPが、式
を有しており、AA1及びAA2がアミノ酸側鎖から独立して選択される、またはAA1もしくはAA2及び隣接する窒素原子が5員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は結合点を示しており、
R8が、-CH2O-C(=O)-で置換された、所望により
で置換されたC6-C20アリールジイル及びC1-C20ヘテロアリールジイルからなる群から選択されており、
MCglucが、
の群から選択されており、ここで、nは1~8であり、AAはアミノ酸側鎖であり、
ここで、アルキル、アルキルジイル、アリール、アリールジイルカルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH2、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、及び-S(O)3Hから独立して選択される1つ以上の基で所望により置換されており、
pが、1~8の整数である。
免疫複合体の例示的な実施形態は、1つ以上のアミノキノリン部位に共有結合され、式I
Ab-[L-AQ]p I
を有する、二価リンカーに共有結合された抗体、またはその薬学的に許容される塩を含み、
Abは、前記抗体であり、
AQは、式IIを有するアミノキノリン部位であり、
R1が
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)R5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)OR5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R2が
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(NR5)=N-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)R5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)OR5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル);
-(C1-C12アルキルジイル)-(C1-C20ヘテロアリールジイル);
-(C1-C12アルキルジイル)-(C6-C20アリールジイル);
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R4が、C6-C20アリール及びC1-C8アルキルからなる群から選択さており、
R5が、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択される、
または、2つのR5群が、5員もしく6員のヘテロシクリル環を形成し、
R3が、H、-C(=O)NR5R6及びフェニルからなる群から選択され、ここでフェニルが、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-CO2H、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、及びR7からなる群から選択した1つ以上の置換基で置換されており、
R6が
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリル);
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から独立して選択されており、
R7が
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル);
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-C(=O)N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されており、
*が、Lの結合部位を示し、
Lが、
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-NR5-;
-C(=O)-(PEG)-NR5-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-N+(R5)2-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)NR5CH(AA1)C(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-NR5CH(AA1)C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-SS-(C1-C12アルキルジイル)-OC(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-SS-(C1-C12アルキルジイル)-C(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-;
-C(=O)-(C1-C12アルキルジイル)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-CH2CH2OCH2CH2-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-CH2O-(PEG)-C(=O)-(MCgluc)-;及び
-(シスクシンイミジル)-(CH2)m-C(=O)-(PEP)-からなる群から選択されるリンカーであり、
PEGが、式
-(CH2CH2O)n-(CH2)m-を有しており、mは1~5の整数であり、nは2~50の整数であり、
PEPが、式
R8が、-CH2O-C(=O)-で置換された、所望により
MCglucが、
ここで、アルキル、アルキルジイル、アリール、アリールジイルカルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH2、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、及び-S(O)3Hから独立して選択される1つ以上の基で所望により置換されており、
pが、1~8の整数である。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、抗体が、PD-L1に結合する抗原結合ドメインを有する、抗体構築物であることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブ、またはそれらのバイオシミラーまたはバイオベターからなる群から選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、抗体が、HER2に結合する抗原結合ドメインを有する、抗体構築物であることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、抗体が、トラスツズマブ及びペルツズマブ、またはそれらのバイオシミラーまたはバイオベターからなる群から選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、抗体が、CEAに結合する抗原結合ドメインを有する、抗体構築物であることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、抗体がラベツズマブ、またはそのバイオシミラーまたはバイオベターであることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、隣接する窒素原子を有するAA1またはAA2が5員環プロリンアミノ酸を形成することを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、AA1及びAA2が、天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、AA1及びAA2が、H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2(C6H5)、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-CHCH(CH3)CH3、-CH2SO3H、及び-CH2CH2CH2NHC(O)NH2から独立して選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、AA1が-CH(CH3)2であり、AA2が-CH2CH2CH2NHC(O)NH2であることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、AA1及び隣接する窒素原子がプロリンアミノ酸を形成し、AA2が-CH(CH3)2であることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、AA1及びAA2が、GlcNAcアスパラギン酸、-CH2SO3H、及び-CH2OPO3Hから独立して選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、R1がLに結合していることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、R2がLに結合していることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、R3がLに結合していることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、R1が
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択されることを含む。
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、R2が
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択されることを含む。
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、R6が
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*からなる群から選択されることを含む。
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*からなる群から選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、R6が
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されることを含む。
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、R7が
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されることを含む。
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されることを含む。
式Iの免疫複合体の例示的な実施形態は、Lが
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;及び
-(PEG)-C(=O)-Qからなる群から選択されることを含む。
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;及び
-(PEG)-C(=O)-Qからなる群から選択されることを含む。
本発明は、式Iの実施形態のすべての合理的な組み合わせ、及び特徴の並べ替えを含む。
特定の実施形態で、本発明の免疫複合体化合物は、免疫刺激活性を有するものを含む。本発明の免疫複合体化合物は、有効用量のアミノキノリン剤を腫瘍組織に選択的に送達させ、それによって、非複合型アミノキノリンと比較して、治療指数(「治療域」)を増加させながら、より高い選択性(すなわち、より低い効果的用量)を達成し得る。
薬物負荷は、式Iの免疫複合体内の1抗体当たりのアミノキノリン部分の数である、pによって表される。薬物(アミノキノリン)負荷は、1抗体当たり1~約8個の薬物部分(D)の範囲であり得る。式I免疫複合体は、1~約8個の範囲の薬物部分にコンジュゲートされた抗体の混合物または集団を含む。いくつかの実施形態で、抗体にコンジュゲートされ得る薬物部分の数は、リジン及びシステインなどの反応性または利用可能なアミノ酸側鎖残基の数によって制限される。いくつかの実施形態で、遊離システイン残基は、本明細書に記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。そのような態様では、pは、1、2、3、4、5、6、7または8、及びその範囲、例えば、1~8または2~5であり得る。そのような態様では、p及びnは等しい(すなわち、p=n=1、2、3、4、5、6、7もしくは8、またはその間のいくつかの範囲)。式Iの例示的な免疫複合体化合物には、1、2、3または4個の操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が含まれるが、これらに限定されない(Lyon,R.et al.(2012)Methods in Enzym.502:123-138)。いくつかの実施形態で、1個以上の遊離システイン残基が、遺伝子操作を使用することなく、鎖内ジスルフィド結合を形成する抗体にすでに存在しており、その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物にコンジュゲートし得る。いくつかの実施形態で、抗体は、1個以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体のコンジュゲーション前に還元条件に曝露される。
いくつかの免疫複合体について、pは、抗体上の結合部位の数によって制限され得る。例えば、本明細書に記載される特定の例示的な実施形態におけるように、結合がシステインチオールである場合、抗体は、1個のみもしくは限定された数のシステインチオール基を有し得るか、または1個のみもしくは限定された数の反応性が十分なチオール基を有し得、それに、薬物が結合され得る。他の実施形態では、抗体中の1つ以上のリシンアミノ基が利用可能であり、式IIのアミノキノリンリンカー化合物とのコンジュゲーションに対して反応性であり得る。特定の実施形態で、より高い薬物負荷、例えば、5超のpは、特定の免疫複合体化合物の凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の喪失を引き起こし得る。特定の実施形態で、免疫複合体の平均薬物負荷は、1~約8、約2~約6または約3~約5の範囲である。特定の実施形態で、抗体は、リシンまたはシステインなどの反応性求核基を明らかにするために変性条件に供される。
免疫複合体の負荷(薬物/抗体比)は、異なる方法で、ならびに例えば、(i)抗体と比較してモル過剰のアミノキノリン-リンカー中間体化合物を制限すること、(ii)コンジュゲーション反応時間または温度を制限すること、及び(iii)最適化された抗体反応性のための部分的または制限的還元変性条件によって制御され得る。
抗体の2つ以上の求核性基が薬物と反応する場合、結果として生じる産生物は、抗体に結合した1つ以上の薬物部分が分布する免疫複合体化合物の混合物であることを理解されたい。1抗体当たりの平均数薬物は、抗体に特異的及び薬物に特異的である、二重ELISA抗体アッセイによって混合物から算出され得る。個々の免疫複合体分子は、質量分析法によって混合物中で特定され、HPCL、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって、分離されてもよい(例えば、McDonagh et al.(2006)Prot.Engr.Design&Selection19(7):299-307;Hamblett et al.(2004)Clin.Cancer Res.10:7063-7070;Hamblett,K.J.,et al.“Effect of drug loading on the pharmacology,pharmacokinetics,and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate,”Abstract No.624,American Association for Cancer Research,2004Annual Meeting,March27-31,2004,Proceedings of the AACR,Volume45,March2004;Alley,S.C.,et al.“Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates,”Abstract No.627,American Association for Cancer Research,2004Annual Meeting,March27-31,2004,Proceedings of the AACR,Volume45,March2004を参照されたい)。特定の実施形態で、単一の負荷値を有する均一の免疫複合体が、電気泳動またはクロマトグラフィーによって複合混合物から単離されてもよい。
免疫複合体の組成物
本発明は、本明細書に記載の複数の免疫複合体及び任意選択でそのための担体、例えば、薬学的または薬理学的に許容される担体を含む、組成物、例えば、薬学的または薬理学的に許容される組成物または製剤を提供する。免疫複合体は、組成物が同じであっても異なっていてもよく、すなわち、組成物は、抗体構築物上の同じ位置に連結された同じ数のアジュバントを有する免疫複合体を含み得る、及び/または抗体構築物の異なる位置に連結された同じ数のアミノキノリンアジュバントを有する、抗体構築物の同じ位置に連結された異なる数のアジュバントを有する、もしくは抗体構築物の異なる位置に連結した異なる数のアジュバントを有する免疫複合体を含み得る。
本発明は、本明細書に記載の複数の免疫複合体及び任意選択でそのための担体、例えば、薬学的または薬理学的に許容される担体を含む、組成物、例えば、薬学的または薬理学的に許容される組成物または製剤を提供する。免疫複合体は、組成物が同じであっても異なっていてもよく、すなわち、組成物は、抗体構築物上の同じ位置に連結された同じ数のアジュバントを有する免疫複合体を含み得る、及び/または抗体構築物の異なる位置に連結された同じ数のアミノキノリンアジュバントを有する、抗体構築物の同じ位置に連結された異なる数のアジュバントを有する、もしくは抗体構築物の異なる位置に連結した異なる数のアジュバントを有する免疫複合体を含み得る。
例示的な実施形態で、免疫複合体化合物を含む組成物は、免疫複合体化合物の混合物を含み、免疫複合体化合物の混合物中の1抗体当たりの平均薬物負荷は、約2~約5である。
本発明の免疫複合体の組成物は、約0.4~約10のアジュバント対抗体構築物の平均比(DAR)を有することができる。当業者であれば、抗体構築物にコンジュゲートしたアミノキノリンアジュバントの数が、免疫複合体から本発明の複数の免疫複合体を含む組成物中の免疫複合体まで変化し得て、したがって、アジュバント対抗体構築物(例えば、抗体)比を平均として測定できることを認識するであろう。これは薬物対抗体の比率(DAR)と呼ばれ得る。アジュバント対抗体構築物(例えば、抗体)の比率は、任意の適切な手段によって評価することができ、その多くは当技術分野で知られている。
コンジュゲーション反応から免疫複合体を調製する際の1抗体当たりのアジュバント部分の平均数(DAR)は、質量分析法、ELISAアッセイ、及びHPLCなどの従来の手段によって特徴付けることができる。pの観点から組成物中の免疫複合体の定量的分布もまた、決定することができる。いくつかの事例で、pが特定の値である均一の免疫複合体の、他の薬物負荷を有する免疫複合体からの分離、精製、及び特性評価は、逆相HPLCまたは電気泳動などの手段によって達成され得る。
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、1つ以上の薬学的にまたは薬理学的に許容される賦形剤を含む。例えば、本発明の免疫複合体は、IV投与または体腔もしくは臓器の内腔への投与などの非経口投与用に調製されることができる。あるいは、免疫複合体を腫瘍内に注射することができる。注射用の組成物は、一般に、薬学的に許容される担体に溶解された免疫複合体の溶液を含むであろう。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、及び塩化ナトリウムなどの1つ以上の塩の等張液、例えばリンゲル溶液がある。さらに、減菌された固定油を、溶媒または懸濁媒質として従来どおり使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。これらの組成物は、望ましくは滅菌されており、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来のよく知られた滅菌技法によって滅菌され得る。組成物は、生理学的条件に近似させるために必要とされる、pH調整剤及び緩衝剤、等張化剤などの薬学的に許容される補助物質、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有してもよい。
組成物は、任意の適切な濃度の免疫複合体を含むことができる。組成物中の免疫複合体の濃度は大きく変動する可能性があり、選択された特定の投与様式及び患者のニーズに従って、主に流体量、粘度、体重などに基づいて選択される。特定の実施形態で、注射用の溶液製剤中の免疫複合体の濃度は、約0.1%(w/w)~約10%(w/w)の範囲である。
免疫複合体によるがんの治療法
本発明は、がんを治療するための方法を提供する。この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載の免疫複合体、及び本明細書に記載の組成物などを、それを必要とする対象、例えば、がんを有し、がんの治療を必要とする対象に投与することを含む。この方法は、表3から選択される治療上有効な量の免疫複合体(IC)を投与することを含む。
本発明は、がんを治療するための方法を提供する。この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載の免疫複合体、及び本明細書に記載の組成物などを、それを必要とする対象、例えば、がんを有し、がんの治療を必要とする対象に投与することを含む。この方法は、表3から選択される治療上有効な量の免疫複合体(IC)を投与することを含む。
本発明の免疫複合体は、様々な過剰増殖性疾患または障害、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするものを治療するために用いることができる。例示的な過剰増殖性障害としては、良性または悪性の固形腫瘍、ならびに血液疾患(白血病及びリンパ系腫瘍など)が挙げられる。
別の態様で、薬物として使用するための免疫複合体が提供される。特定の実施形態で、本発明は、有効量の免疫複合体を個体に投与することを含む、個体を治療する方法で使用するための免疫複合体を提供する。そのような一実施形態で、この方法は、例えば、本明細書に記載される、有効量の少なくとも1つの追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
さらなる態様で、本発明は、薬物の製造または調製での、免疫複合体の使用を提供する。一実施形態で、薬物は、がんの治療のためのものであり、その方法は、がんを有する個体に有効量の薬物を投与することを含む。そのような一実施形態で、この方法は、例えば、本明細書に記載される、有効量の少なくとも1つの追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
がん腫とは、上皮組織から生じる悪性腫瘍である。上皮細胞は、体の外側表面を覆い、内部空洞を覆い、かつ腺組織の内層を形成する。がん腫の例として、腺癌(腺(分泌)細胞、例えば、乳、膵臓、肺、前立腺、胃、胃食道接合部及び結腸で始まる癌);副腎皮質癌;肝細胞癌;腎細胞癌;卵巣癌;上皮内癌;腺管癌;乳癌;基底細胞癌;扁平上皮癌;移行細胞癌;結腸癌;鼻咽頭癌;多房嚢腫性腎細胞癌;燕麦細胞癌;大細胞肺癌;小細胞肺癌;非小細胞肺癌などを含むが、これらに限定されない。がん腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳(通常、二次転移として)、肺、乳、皮膚などに見られることがある。いくつかの実施形態で、非小細胞肺癌を治療するための方法は、PD-L1に結合することができる抗体構築物(例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター)を含む免疫複合体を投与することを含む。いくつかの実施形態で、乳癌を治療するための方法は、PD-L1に結合することができる抗体構築物(例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター)を含む免疫複合体を投与することを含む。いくつかの実施形態で、トリプルネガティブ乳癌を治療するための方法は、PD-L1に結合することができる抗体構築物(例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター)を含む免疫複合体を投与することを含む。
軟部組織腫瘍は、結合組織に由来する非常に多様なまれな腫瘍の群である。軟部組織腫瘍の例は、胞状軟部肉腫;血管腫様線維性組織球腫;軟骨粘液線維腫;骨格軟骨肉腫;骨外性粘液型軟骨肉腫;明細胞肉腫;線維形成性小円形細胞腫;***性皮膚線維肉腫;子宮内膜間質腫瘍;ユーイング肉腫;線維腫症(類腱腫);線維肉腫、乳児;胃腸間質腫瘍;骨巨細胞腫;腱滑膜巨細胞腫;炎症性筋線維芽細胞腫;子宮平滑筋腫;平滑筋肉腫;脂肪芽細胞腫;定型脂肪腫;紡錘細胞または多形性脂肪腫;非定型脂肪腫;軟骨様脂肪腫;高分化型脂肪肉腫;粘液様/円形細胞脂肪肉腫;多形性脂肪肉腫;粘液様悪性線維性組織球腫;高度悪性線維性組織球腫;粘液線維肉腫;悪性末梢神経鞘腫瘍;中皮腫;神経芽腫;骨軟骨腫;骨肉腫;原始神経外胚葉腫瘍;胞巣状横紋筋肉腫;胎児性横紋筋肉腫;良性または悪性神経鞘腫;滑膜肉腫;エバンス(Evan’s)腫瘍;結節性筋膜炎;類腱腫型線維腫症;孤立性線維腫瘍;***性皮膚線維肉腫(DFSP);血管肉腫;類上皮型血管内皮腫;腱滑膜巨細胞腫(TGCT);色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS);線維性異形成症;粘液線維肉腫;線維肉腫;滑膜肉腫;悪性末梢神経鞘腫瘍;神経芽腫;及び軟部組織の多形性腺腫;ならびに、線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞/内皮細胞、及び神経鞘細胞由来の新生物を含むが、これらに限定されない。
肉腫は、間葉起源の細胞で、例えば骨で、または軟骨、脂肪、筋肉、血管、線維組織、もしくは他の結合組織もしくは支持組織を含む体の軟部組織で生じる、まれなタイプのがんである。異なる種類の肉腫は、がんが形成する場所に基づく。例えば、骨肉腫は骨に形成し、脂肪肉腫は脂肪に形成し、横紋筋肉腫は筋肉に形成する。肉腫の例は、アスキン腫瘍;ブドウ状肉腫;軟骨肉腫;ユーイング肉腫;悪性血管内皮腫;悪性神経鞘腫;骨肉腫;及び軟部組織肉腫(例えば、胞状軟部肉腫;血管肉腫;葉状嚢肉腫;***性皮膚線維肉腫(DFSP);類腱腫;線維形成性小円形細胞腫;類上皮肉腫;骨外性軟骨肉腫;骨外性骨肉腫;線維肉腫;胃腸間質腫瘍(GIST);血管外皮細胞腫;血管肉腫(より一般的には「血管肉腫」と呼ばれる);カポジ肉腫;平滑筋肉腫;脂肪肉腫;リンパ管肉腫;悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST);神経芽肉腫;滑膜肉腫;及び未分化多形性肉腫)を含むが、これらに限定されない。
奇形腫は、例えば、髪、筋肉、及び骨を含むいくつかの異なる種類の組織を含有し得る(例えば、3つの胚葉:内胚葉、中胚葉、及び外胚葉のうちのいずれか及び/またはすべてに由来する組織を含むことができる)生殖細胞腫瘍の一種である。奇形腫は、女性においては卵巣に、男性においては精巣に、及び小児においては尾骨に、最もよく発生する。
黒色腫は、メラノサイト(色素メラニンを作る細胞)で発生するがんの形態である。黒色腫は、ほくろ(皮膚黒色腫)において始まる場合があるが、眼の中または腸の中などの他の色素組織でも始まる場合がある。
メルケル細胞癌はまれなタイプの皮膚がんであり、通常、顔、頭もしくは首に肉色または青みがかった赤色の結節として現れる。メルケル細胞癌は、皮膚の神経内分泌癌とも呼ばれる。いくつかの実施形態で、メルケル細胞癌を治療するための方法は、PD-L1に結合することができる抗体構築物(例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター)を含む免疫複合体を投与することを含む。いくつかの実施形態で、メルケル細胞癌は、投与が行われるときに転移している。
白血病は、骨髄などの造血組織で発生し、多数の異常な血球が生成されて血流に入るがんである。例えば、白血病は、通常であれば血流中で成熟する骨髄由来の細胞で発生する可能性がある。白血病は、病気の発生と進行の速さ(例、急性と慢性)、及び影響を受ける白血球の種類(例、骨髄性とリンパ性)にちなんで名付けられる。骨髄性白血病は、骨髄性白血病または骨髄芽球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病は、リンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病細胞はリンパ節に集まり、腫れることがある。白血病の例としては、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)を含むが、これらに限定されない。
リンパ腫は、免疫系の細胞から始まるがんである。例えば、リンパ腫は、通常であればリンパ系で成熟する骨髄由来細胞に発生する可能性がある。リンパ腫には2つの基本的なカテゴリーがある。リンパ腫の1つのカテゴリーはホジキンリンパ腫(HL)であり、リードステルンベルク細胞と呼ばれる種類の細胞の存在によって特徴付けられる。現在、HLには6つの認識されている種類がある。ホジキンリンパ腫の例としては、結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫(CHL)、混合細胞型CHL、リンパ球減少型CHL、リンパ球豊富型CHL、及び結節性リンパ球優位型HLが挙げられる。
リンパ腫の他のカテゴリーは非ホジキンリンパ腫(NHL)であり、これには免疫系細胞のがんの大規模で多様な群が含まれる。非ホジキンリンパ腫はさらに、緩徐な(成長の遅い)経過をたどる癌と、攻撃的な(成長の速い)経過をたどる癌に分けることができる。現在、NHLには61つの認識されている種類がある。非ホジキンリンパ腫の例は、AIDS関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞性リンパ腫、芽細胞性NK細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫(小型非開裂細胞性リンパ腫)、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタT細胞リンパ腫、T細胞白血病、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、鼻T細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、処置関連T細胞リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含むが、これらに限定されない。
脳腫瘍には、脳組織の任意のがんが含まれる。脳腫瘍の例には、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫など)、髄膜腫、下垂体腺腫、及び前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍(髄芽細胞腫)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の免疫複合体は、治療にて、単独で、または他の薬剤と組み合わせてのいずれかで使用することができる。例えば、本発明の免疫複合体は、化学療法剤などの少なくとも1つの追加の治療剤とともに同時投与され得る。このような併用療法は、組み合わせた投与(2つ以上の治療剤が同じまたは別個の製剤中に含まれる)、及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、免疫複合体の投与は、追加の治療剤及び/またはアジュバントの投与の前、それと同時、及び/またはその後に生じ得る。免疫複合体はまた、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
本発明の免疫複合体(及び任意の追加の治療剤)は、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所療法のために所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短期であるか、または長期であるかに部分的に依存して、任意の適した経路、例えば、静脈内または皮下注入などの注入によることができる。限定されないが、様々な時点での単回または複数回投与、ボーラス投与、及びパルス点滴を含む様々な投薬スケジュールが本明細書において企図される。
アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、及びそれらのバイオベターは、がん、特に乳癌、特にトリプルネガティブ(エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なHER2タンパク質の検査で陰性)乳癌、膀胱癌、及びメルケル細胞癌の治療に有用であることが知られている。本明細書に記載の免疫複合体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオ類似体、及びそれらのバイオベターとして同じ種類のがん、特に乳癌、特にトリプルネガティブ(エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なHER2タンパク質の検査で陰性)乳癌、膀胱癌、及びメルケル細胞癌の治療に使用できる。
免疫複合体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、及びそれらのバイオベターに利用される投薬レジメンなどの任意の適切な投薬レジメンを使用して、治療上有効な量でそれを必要とする対象に投与される。例えば、この方法は、約100ng/kg~約50mg/kgの用量を対象に提供するために免疫複合体を投与することを含むことができる。免疫複合体の用量は、約5mg/kg~約50mg/kg、約10μg/kg~約5mg/kg、または約100μg/kg~約1mg/kgの範囲であり得る。免疫複合体の用量は、約100、200、300、400、または500μg/kgであり得る。免疫複合体の用量は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10mg/kgであり得る。免疫複合体の用量は、特定の複合体、及び治療される癌の種類と重症度に応じて、これらの範囲外になることもある。投与の頻度は、1週当たり単回投与から複数回投与まで、またはより頻繁に及び得る。いくつかの実施形態で、免疫複合体は、月に約1回から週に約5回まで投与される。いくつかの実施形態で、免疫複合体は、週に1回投与される。
別の態様で、本発明は、がんを防ぐための方法を提供する。この方法は、治療上有効な量の免疫複合体を(例えば、上記のような組成物として)対象に投与することを含む。特定の実施形態で、対象は、予防されるべき特定の癌に感受性である。例えば、この方法は、約100ng/kg~約50mg/kgの用量を対象に提供するために免疫複合体を投与することを含むことができる。免疫複合体の用量は、約5mg/kg~約50mg/kg、約10μg/kg~約5mg/kg、または約100μg/kg~約1mg/kgの範囲であり得る。免疫複合体の用量は、約100、200、300、400、または500μg/kgであり得る。免疫複合体の用量は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10mg/kgであり得る。免疫複合体の用量は、特定の複合体、及び治療される癌の種類と重症度に応じて、これらの範囲外になることもある。投与の頻度は、1週当たり単回投与から複数回投与まで、またはより頻繁に及び得る。いくつかの実施形態で、免疫複合体は、月に約1回から週に約5回まで投与される。いくつかの実施形態で、免疫複合体は、週に1回投与される。
本発明のいくつかの実施形態は、上記のようながんを治療するための方法を提供し、そこでがんは乳癌である。乳癌は***の様々な領域から生じる可能性があり、様々な種類の乳癌が特性評価されている。例えば、本発明の免疫複合体は、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌(例えば、***の管状癌、髄様癌、粘液癌、乳頭癌、または篩状癌);非浸潤性小葉癌;浸潤性小葉癌;炎症性乳癌;トリプルネガティブ(エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なHER2タンパク質の検査で陰性)乳癌などの他の形態の乳癌を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態で、乳癌を治療するための方法は、HER2に結合することができる抗体構築物(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター)、及びPD-L1に結合することができる抗体構築物(例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター)を含む免疫複合体を投与することを含む。いくつかの実施形態で、結腸癌、肺癌、腎癌、膵臓癌、胃癌、及び食道癌を治療するための方法は、CEA、またはCEAを過剰発現する腫瘍に結合することができる抗体構築物(例えば、ラベツズマブ、バイオシミラー、またはそのバイオベター)を含む免疫複合体を投与することを含む。
いくつかの実施形態で、がんは、TLR7及び/またはTLR8受容体のアゴニズムによって誘発される炎症誘発性応答に感受性である。
アミノキノリン化合物(AQ)の調製
実施例1 N-(5-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペンチル)アセトアミド、AQ-1の調製
バイアルに、5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミン(24.3mg、0.07mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(37μL(マイクロリットル)、0.21mmol)、無水酢酸(6.7μL、0.07mmol)及び0.5mLのジメチルホルムアミド(DMF)を入れた。反応物を2時間維持し、次にアセトニトリル:0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)を含む水の25~75%の勾配を利用する逆相分取HPLCにより精製した。精製した画分を合わせて凍結乾燥し、28.6mgのAQ-1を得た。LC/MS[M+H]342.25(計算値);LC/MS[M+H]342.38(測定値)。
実施例1 N-(5-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペンチル)アセトアミド、AQ-1の調製
実施例2 1-(5-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペンチル)-3-(3-シアノフェニル)尿素、AQ-2の調製
バイアルに、5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミン(24.3mg、0.07mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(37mL、0.21mmol)、3-シアノフェニルイソシアナート(10.1mg、0.07mmol)及び1mLのDMFを入れた。反応物を2時間維持し、次にアセトニトリル:0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水の25~75%の勾配を利用する逆相分取HPLCにより精製した。精製した画分を合わせて凍結乾燥し、19.9mgのAQ-2を得た。LC/MS[M+H]444.28(計算値);LC/MS[M+H]444.84(測定値)。
実施例3 tert-ブチル(5-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペンチル)カルバメート、AQ-3の調製
バイアルに5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミン(22mg、0.064mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(37μL、0.21mmol)、ジ-tert-ブチルカルボネート(15μL、0.07mmol)及び0.7mLのDCMを入れた。反応物を2時間維持し、次にアセトニトリル:0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水の25~75%の勾配を利用する逆相分取HPLCにより精製した。精製した画分を合わせて凍結乾燥し、16.6mgのAQ-3を得た。LC/MS[M+H]400.30(計算値);LC/MS[M+H]400.79(測定値)。
実施例4 N-(5-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペンチル)ホルムアミド、AQ-4の調製
バイアルに5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミン(22mg、0.064mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(37μL、0.21mmol)、ジ-tert-ブチルカルボネート(15μL、0.07mmol)及び0.7mLのDCMを入れた。反応物を2時間維持し、次にアセトニトリル:0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水の25~75%の勾配を利用する逆相分取HPLCにより精製した。精製した画分を合わせて凍結乾燥し、6.4mgのAQ-4を得た。LC/MS[M+H]328.24(計算値);LC/MS[M+H]328.36(測定値)。
実施例5(1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メタノール、AQ-5の調製
ジオキサン(3mL)及びH2O(0.5mL)中の7-ブロモ-3-ペンチル-キノリン-2-アミン(0.1g、341.06μmol、1当量)と[1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール(144.57mg、409.27μmol(マイクロモル)、1.2当量)の混合物中に、25℃、N2下にて、Pd(dppf)Cl2(24.96mg、34.11μmol、0.1当量)及びK2CO3(94.27mg、682.12μmol、2当量)を加えた。混合物を90℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のとおり重大なものになったことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して(カラム:Welch Xtimate C18150*25mm*5um;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:40%-60%、10.5分)AQ-5(98mg、222.95μmol、収率65.37%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.14(d,J=2.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.72-7.86(m,5H),7.49-7.58(m,1H),6.36(s,2H),4.66(t,J=5.2Hz,1H),3.78(t,J=8.2Hz,2H),3.46-3.57(m,2H),3.21(t,J=5.6Hz,2H),2.58(br t,J=7.6Hz,2H),2.44-2.48(m,1H),1.60-1.66(m,2H),1.33-1.39(m,4H),0.89(t,J=6.8Hz(3H))。LC/MS[M+H]439.19(計算値)、LC/MS[M+H]440.2(測定値)。
実施例6 2-アミノ-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド(1.7mg、0.0062mmol、4.3%)、2-アミノ-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド、AQ-6の合成
2-シアノ-N,N-ジプロピルアセトアミドの調製
ジプロピルアミン(1.84ml、13.43mmol、2.5当量)及び2-シアノ酢酸(0.46g、5.37mmol、1当量)を4mlのDCM及び2mlのDMFの混合物中で混合した。HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム)(3.06mg、8.06mmol、1.5当量)を加え、反応物を室温で撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、2-シアノ-N,N-ジプロピルアセトアミドを薄茶色の油状物として得た(0.80g、4.76mmol、収率89%)。LC/MS[M+H]169.13(計算値);LC/MS[M+H]169.09(測定値)。
2-シアノ-N,N-ジプロピルアセトアミドの調製
2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミドの調製
2-シアノ-N,N-ジプロピルアセトアミド(0.10g、0.59mmol、1当量)、2-アミノ-6-ブロモベンズアルデヒド(0.18g、0.89mmol、1.5当量)、及び炭酸カリウム(0.41g、2.97mmol、5当量)を1.5mlのジメチルスルホキシド(DMSO)中で一晩撹拌した。反応物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、次いでHPLCにより精製して、2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド(0.051g、0.14mmol、24%)を得た。LC/MS[M+H]350.09/352.08(計算値);LC/MS[M+H]350.23/352.18(測定値)。
AQ-6の調製
2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド(0.051g、0.14mmol、1当量)及びPd(PPh3)4(8.7mg、0.0075mmol、0.05当量)をTHF中のシアノブチル亜鉛ブロミド溶液(2.88ml、0.5M、10当量)に溶解させた。反応物を70℃に加熱し、LCMSで監視した。出発物質が消費されたら、反応物を濃縮し、HPLCによって精製して、AQ-6を得た。LC/MS[M+H]272.18(計算値);LC/MS[M+H]272.24(測定値)。
実施例7 2-アミノ-5-(5-アミノペンチル)-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド、AQ-7の合成
2-アミノ-5-(4-シアノブチル)-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド、AQ-7aの調製
2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド(0.051g、0.14mmol、1当量)及びPd(PPh3)4(8.7mg、0.0075mmol、0.05当量)をTHF中のシアノブチル亜鉛ブロミド溶液(2.88ml、0.5M、10当量)に溶解させた。反応物を70℃に加熱し、LCMCで監視した。出発物質が消費されたら、反応物を濃縮し、HPLCにより精製した。AQ-7aを一次生成物として単離した(21.4mg、0.061mmol、42%)。LC/MS[M+H]353.23(計算値);LC/MS[M+H]353.23(測定値)。
2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド(0.051g、0.14mmol、1当量)及びPd(PPh3)4(8.7mg、0.0075mmol、0.05当量)をTHF中のシアノブチル亜鉛ブロミド溶液(2.88ml、0.5M、10当量)に溶解させた。反応物を70℃に加熱し、LCMCで監視した。出発物質が消費されたら、反応物を濃縮し、HPLCにより精製した。AQ-7aを一次生成物として単離した(21.4mg、0.061mmol、42%)。LC/MS[M+H]353.23(計算値);LC/MS[M+H]353.23(測定値)。
2-アミノ-5-(5-アミノペンチル)-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド、AQ-7の調製
2-アミノ-5-(4-シアノブチル)-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド(14.4mg、0.06mmol、1当量)を2mlのメタノールに溶解させた。塩化ニッケル六水和物(21.4mg、0.06mmol、1当量)を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム(11.5mg、0.30mmol、5当量)を加えた。黒色沈殿物の即時形成が観察され、発熱した反応物を周囲温度で撹拌した。LCMSによって出発物質が消費されたら、反応物を濾過し、濃縮し、HPLCによって精製して、AQ-7(45.0mg、0.013mmol、21%)を得た。LC/MS[M+H]357.26(計算値);LC/MS[M+H]357.42(測定値)。
2-アミノ-5-(4-シアノブチル)-N,N-ジプロピルキノリン-3-カルボキサミド(14.4mg、0.06mmol、1当量)を2mlのメタノールに溶解させた。塩化ニッケル六水和物(21.4mg、0.06mmol、1当量)を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム(11.5mg、0.30mmol、5当量)を加えた。黒色沈殿物の即時形成が観察され、発熱した反応物を周囲温度で撹拌した。LCMSによって出発物質が消費されたら、反応物を濾過し、濃縮し、HPLCによって精製して、AQ-7(45.0mg、0.013mmol、21%)を得た。LC/MS[M+H]357.26(計算値);LC/MS[M+H]357.42(測定値)。
実施例8 5-(5-(ジメチルアミノ)ペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミン、AQ-8の調製
メタノール(4mL)中の5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミンギ酸塩(34.5mg、0.1mmol、1当量)の溶液に、水中の37重量%のホルムアルデヒド(100μL)、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.4mmol、4当量)を加えた。20分後、溶媒を除去し、残留物を10%炭酸ナトリウムで10分間処理した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、溶媒除去した後にAQ-8(14.1mg、0.032mmol、32%)トリフルオロ酢酸塩を得た。LC/MS[M+H]328.27(計算値);LC/MS[M+H]328.84(測定値)。
実施例9 A27-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)-22-メチル-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-アザヘプタコサン酸塩酸塩、AQ-9の調製
AQ-9bの調製
THF(2mL)及び水(2mL)中の5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミンギ酸塩(172mg、0.5mmol、1当量)の溶液に、水(1mL)中の重炭酸ナトリウム溶液(63mg、0.75mmol、1.5当量)を加えた。THF(1mL)に溶解したジ-tert-ブチルジカルボネート(131mg、0.6mmol、1.2当量)の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で45分間撹拌し、次に酢酸エチル(25mL)と水(25mL)との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、溶媒を除去した後にガラス状固体として、tert-ブチル(5-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペンチル)カルバメート、AQ-9a(161mg、0.4mmol、81%)を得た。LC/MS[M+H]400.29(計算値);LC/MS[M+H]400.41(測定値)。
THF(2mL)及び水(2mL)中の5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミンギ酸塩(172mg、0.5mmol、1当量)の溶液に、水(1mL)中の重炭酸ナトリウム溶液(63mg、0.75mmol、1.5当量)を加えた。THF(1mL)に溶解したジ-tert-ブチルジカルボネート(131mg、0.6mmol、1.2当量)の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で45分間撹拌し、次に酢酸エチル(25mL)と水(25mL)との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、溶媒を除去した後にガラス状固体として、tert-ブチル(5-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペンチル)カルバメート、AQ-9a(161mg、0.4mmol、81%)を得た。LC/MS[M+H]400.29(計算値);LC/MS[M+H]400.41(測定値)。
無水THF(5mL)中のAQ-9a(161mg、0.4mmol、1当量)の溶液に、固体水素化リチウムアルミニウム(76mg、2ミリモル、5当量)を加えた。反応混合物を還流させながら10時間加熱した。冷却後、固体重炭酸ナトリウム(0.5g、6mmol、15当量)を加え、次にゆっくりと水(100μL)を加え、得られた懸濁液を5分間激しく撹拌した。懸濁液をセライトのプラグを通して濾過し、灰色の固体をDCM(20mL)で洗浄して、5-(5-(メチルアミノ)ペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミン、AQ-9b(94mg、0.3mmol、75%)を黄金色の膜として得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。LC/MS[M+H]400.29(計算値);LC/MS[M+H]400.41(測定値)。
AQ-9の調製
-78℃のDCM(3mL)中の塩化オキサリル(127mg、1mmol、3.3当量)の溶液に、DMSO(142μL、2mmol、6.6当量)を滴下した。-78℃で15分間撹拌した後、DCM中のヒドロキシル-PEG6-t-ブチルエステル(123mg、0.3mmol、1当量)の溶液を加えた。さらに15分後、トリエチルアミン(420μL、3mmol、10当量)を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した。この懸濁液を、前の工程で得られた5-(5-(メチルアミノ)ペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミン、AQ-9bとDMF(2mL)中のNa(OAc)3BH(212mg、1mmol、3.3当量)の混合物に加え、混合物をヒートガンで穏やかに加熱し、次いで30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を10%の炭酸ナトリウムとともに10分間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水)で精製して、溶媒を除去した後にtert-ブチル27-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)-22-メチル-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-アザヘプタコサノエートトリフルオロアセテート塩、AQ-9c(103mg、0.013mmol、43%)を得た。LC/MS[M+H]706.49(計算値);LC/MS[M+H]706.72(測定値)。
ジオキサン(2mL)中のAQ-9c(103mg、0.015mmol、1当量)に3M HCl(2mL)を加え、溶液を30分間加熱還流した。溶媒を除去し、生成物、27-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)-22-メチル-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-アザヘプタコサン酸塩酸塩、AQ-9を、アセトニトリル(4×5mL)で蒸発乾燥させ、さらに精製せずに使用した。LC/MS[M+H]650.43(計算値);LC/MS[M+H]650.62(測定値)。
実施例10 tert-ブチルN-[2-[[1-[5-[(2-アミノ-3-ペンチル-キノリン-7-カルボニル)アミノ]-2-ピリジル]ピペリジン-4-カルボニル]アミノ]エチル]カルバメート、AQ-10の調製
DMF(5mL)中のtert-ブチルN-[2-[[1-(5-アミノ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ]エチル]カルバメート(619.80mg、1.71mmol、2.5当量)、7-ブロモ-3-ペンチル-キノリン-2-アミン(200mg、682.12μmol、1当量)及びEt3N(207.07mg、2.05mmol、284.83μL、3当量)の溶液に、N2下で、Pd(dppf)Cl2(49.91mg、68.21μmol、0.1当量)を加えた。懸濁液を減圧下で脱気して、COで数回パージした。混合物を、CO(50psi)下で80℃にて16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して(カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:40%-60%、10.5分)、AQ-10(70mg、115.94μmol、収率17.00%)を灰色の固体として得た。1H NMR(MeOD400MHz)δ8.41(d,J=2.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.87-7.97(m,2H),7.69-7.83(m,2H),6.88(d,J=9.2Hz,1H),4.30(d,J=13.2Hz,2H),3.13-3.29(m,4H),2.84-2.96(m,2H),2.63-2.74(m,2H),2.38-2.49(m,1H),1.67-1.93(m,5H),1.40-1.46(m,13H),0.91-1.01(m,3H)。LC/MS[M+H]604.4(計算値);LC/MS[M+H]604.4(測定値)。
実施例11 tert-ブチルN-[[1-[3-(2-アミノ-3-ペンチル-7-キノリル)フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メチル]カルボメート、AQ-11の調製
2-アミノ-4-ブロモ-ベンズアルデヒド、AQ-11bの調製
EtOH(200mL)中の4-ブロモ-2-ニトロ-ベンズアルデヒド、AQ-11a(20g、86.95mmol、1当量)の混合物に、15℃にてN2下で、HCl(4M、6.52mL、0.3当量)及び鉄粉末(14.57g、260.85mmol、3当量)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。TLCにより、反応が終了したことが示された。混合物を濃縮し、NaHCO3水溶液を使用してpHを8~9に調整した。混合物を、EtOAc(60mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100-200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、AQ-11b(15g、粗生成物)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.82(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.88(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.18(s,2H)。
EtOH(200mL)中の4-ブロモ-2-ニトロ-ベンズアルデヒド、AQ-11a(20g、86.95mmol、1当量)の混合物に、15℃にてN2下で、HCl(4M、6.52mL、0.3当量)及び鉄粉末(14.57g、260.85mmol、3当量)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。TLCにより、反応が終了したことが示された。混合物を濃縮し、NaHCO3水溶液を使用してpHを8~9に調整した。混合物を、EtOAc(60mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100-200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、AQ-11b(15g、粗生成物)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.82(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.88(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.18(s,2H)。
7-ブロモ-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-11cの調製
DMSO(80mL)中の2-アミノ-4-ブロモ-ベンズアルデヒド、AQ-11b(15g、74.99mmol、1当量)とヘプタンニトリル(12.51g、112.48mmol、15.44mL、1.5当量)の混合物に、15℃でt-BuOK(16.83g、149.98mmol、2当量)を加えた。混合物を、70℃で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100-200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、AQ-11c(13.5g、46.04mmol、収率61.40%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.71(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.48(s,2H),2.56-2.52(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.35-1.32(m,4H),0.90-0.85(m,3H)。
DMSO(80mL)中の2-アミノ-4-ブロモ-ベンズアルデヒド、AQ-11b(15g、74.99mmol、1当量)とヘプタンニトリル(12.51g、112.48mmol、15.44mL、1.5当量)の混合物に、15℃でt-BuOK(16.83g、149.98mmol、2当量)を加えた。混合物を、70℃で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100-200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、AQ-11c(13.5g、46.04mmol、収率61.40%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.71(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.48(s,2H),2.56-2.52(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.35-1.32(m,4H),0.90-0.85(m,3H)。
3-ペンチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン、AQ-11dの調製
ジオキサン(4mL)中の7-ブロモ-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-11c(0.2g、682.12μmol、1当量)の混合物に、15℃にてN2下で、Pin2B2(207.86mg、818.55μmol、1.2当量)、KOAc(100.42mg、1.02mmol、1.5当量)及びPd(dppf)Cl2(49.91mg、68.21μmol、0.1当量)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濃縮して、AQ-11d(0.23g、粗生成物)を黒色の固体として得た。
ジオキサン(4mL)中の7-ブロモ-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-11c(0.2g、682.12μmol、1当量)の混合物に、15℃にてN2下で、Pin2B2(207.86mg、818.55μmol、1.2当量)、KOAc(100.42mg、1.02mmol、1.5当量)及びPd(dppf)Cl2(49.91mg、68.21μmol、0.1当量)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濃縮して、AQ-11d(0.23g、粗生成物)を黒色の固体として得た。
ジオキサン(6mL)中の3-ペンチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン、AQ-11d(0.23g、675.94μmol、1当量)及びtert-ブチルN-[[1-(3-ブロモフェニル)スルホニルアゼチジン-3-イル]メチル]カルバメート(273.96mg、675.94μmol、1当量)の混合物に、15℃にてN2下で、K2CO3(326.97mg、2.37mmol、3.5当量)、H2O(1mL)及びPd(dppf)Cl2(49.46mg、67.59μmol、0.1当量)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を水で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:65%-95%、10.5分)で精製して、AQ-11(0.17g、315.57μmol、収率46.69%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,399MHz)δ8.14(d,J=2.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.77-7.73(m,3H),7.52(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.34(s,2H),3.76(t,J=8.4Hz,2H),3.51-3.45(m,2H),3.29(s,2H),2.90(t,J=6.4Hz,2H),2.67(d,J=2.0Hz,1H),2.62-2.56(m,2H),1.64(d,J=7.6Hz,2H),1.36(d,J=4.0Hz,2H),1.31(s,9H),0.92-0.86(m,3H)。LCMS(ESI):C29H38N4O4Sの質量計算値538.26、m/z測定値539.2[M+H]+。
実施例12 7-[3-[3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-12の調製
MeOH(2mL)中のtert-ブチルN-[[1-[3-(2-アミノ-3-ペンチル-7-キノリル)フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メチル]カルバメート、AQ-11(0.95g、1.76mmol、1当量)の混合物に、15℃で塩化アセチル(692.15mg、8.82mmol、629.23μL、5当量)を加えた。混合物を、50℃で0.5時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、pHを8~9に調整した。混合物を濃縮した。残留物を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:15%-40%、12分)で精製して、AQ-12(0.35g、798.02μmol、収率45.25%)を白色固体として得た。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ8.26(s,1H),8.18-8.11(m,2H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.98-7.92(m,2H),7.88-7.82(m,2H),3.97(t,J=8.4Hz,2H),3.66(dd,J=5.6,8.4Hz,2H),3.06(d,J=7.6Hz,2H),2.77-2.72(m,2H),2.68-2.74(m,1H),1.81-1.73(m,2H),1.52-1.40(m,4H),1.01-0.91(m,3H)。LCMS(ESI):C24H30N4O2Sの質量計算値438.21、m/z測定値439.2[M+H]+。
実施例13 AQ-13の調製
5-ブロモ-1-ヨード-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン、AQ-13bの調製
H2SO4(300mL)中の4-ブロモ-1-メチル-2-ニトロベンゼン、AQ-13a(45g、208.30mmol、1当量)の溶液に、0℃にてN2下で、NIS(84.36g、374.94mmol、1.8当量)を加えた。混合物を、0℃で1時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水(2000mL)中に激しく撹拌しながら注ぎ、EtOAc(300mL×3)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~100/1)で精製し、AQ-13b(54g、157.93mmol、収率75.82%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),2.55(s,3H)。
H2SO4(300mL)中の4-ブロモ-1-メチル-2-ニトロベンゼン、AQ-13a(45g、208.30mmol、1当量)の溶液に、0℃にてN2下で、NIS(84.36g、374.94mmol、1.8当量)を加えた。混合物を、0℃で1時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水(2000mL)中に激しく撹拌しながら注ぎ、EtOAc(300mL×3)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~100/1)で精製し、AQ-13b(54g、157.93mmol、収率75.82%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),2.55(s,3H)。
5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1-ヨード-3-ニトロ-ベンゼン、AQ-13cの調製
CCl4(500mL)中の5-ブロモ-1-ヨード-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン、AQ-13b(53.5g、156.47mmol、1当量)の溶液に、20℃にてN2下で、NBS(41.77g、234.70mmol、1.5当量)及び過酸化ベンゾイル、BPO(3.79g、15.65mmol、0.1当量)を加えた。混合物を90℃で24時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、2つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100-200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=50/1、10/1)で精製して、AQ-13c(24g、57.03mmol、収率36.45%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),4.82(s,2H)。
CCl4(500mL)中の5-ブロモ-1-ヨード-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン、AQ-13b(53.5g、156.47mmol、1当量)の溶液に、20℃にてN2下で、NBS(41.77g、234.70mmol、1.5当量)及び過酸化ベンゾイル、BPO(3.79g、15.65mmol、0.1当量)を加えた。混合物を90℃で24時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、2つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100-200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=50/1、10/1)で精製して、AQ-13c(24g、57.03mmol、収率36.45%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),4.82(s,2H)。
4-ブロモ-2-ヨード-6-ニトロベンズアルデヒド、AQ-13dの調製
CH3CN(300mL)中の5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1-ヨード-3-ニトロベンゼン、AQ-13c(37g、87.92mmol、1当量)の溶液に、N-メチルモルホリンN-オキシド、NMO(20.60g、175.85mmol、18.56mL、2当量)を加えた。混合物を、25℃で12時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を水(1000mL)で希釈し、EtOAc(300mL×3)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40gSepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、65mL/分で0~50%酢酸エチル/石油エーテルの溶離剤の勾配)で精製して、AQ-13d(25g、70.24mmol、収率79.89%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.00(s,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H)。
CH3CN(300mL)中の5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1-ヨード-3-ニトロベンゼン、AQ-13c(37g、87.92mmol、1当量)の溶液に、N-メチルモルホリンN-オキシド、NMO(20.60g、175.85mmol、18.56mL、2当量)を加えた。混合物を、25℃で12時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を水(1000mL)で希釈し、EtOAc(300mL×3)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40gSepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、65mL/分で0~50%酢酸エチル/石油エーテルの溶離剤の勾配)で精製して、AQ-13d(25g、70.24mmol、収率79.89%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.00(s,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H)。
2-アミノ-4-ブロモ-6-ヨード-ベンズアルデヒド、AQ-13eの調製
EtOH(500mL)中の4-ブロモ-2-ヨード-6-ニトロ-ベンズアルデヒド、AQ-13d(25g、70.24mmol、1当量)の溶液に、Fe(11.77g、210.73mmol、3当量)を加え、次に、H2O(100mL)中のHCl(12M、1.17mL、0.2当量)の溶液を25℃で反応混合物に加えた。混合物を85℃で1時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してEtOHを除去し、次に残留物に酢酸エチル(EtOAc)(100mL)及び水(100mL)を加えた。NaHCO3水溶液を徐々に加えることによりpHを~8に調整し、混合物を濾過し、EtOAc(80mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);30gSepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、100mL/分で0~70%酢酸エチル/石油エーテルの溶離剤の勾配)で精製して、AQ-13e(20g、61.36mmol、収率87.36%)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.04(s,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),6.84(d,J=1.6Hz,1H),6.50(br,s,2H)。
EtOH(500mL)中の4-ブロモ-2-ヨード-6-ニトロ-ベンズアルデヒド、AQ-13d(25g、70.24mmol、1当量)の溶液に、Fe(11.77g、210.73mmol、3当量)を加え、次に、H2O(100mL)中のHCl(12M、1.17mL、0.2当量)の溶液を25℃で反応混合物に加えた。混合物を85℃で1時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してEtOHを除去し、次に残留物に酢酸エチル(EtOAc)(100mL)及び水(100mL)を加えた。NaHCO3水溶液を徐々に加えることによりpHを~8に調整し、混合物を濾過し、EtOAc(80mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);30gSepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、100mL/分で0~70%酢酸エチル/石油エーテルの溶離剤の勾配)で精製して、AQ-13e(20g、61.36mmol、収率87.36%)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.04(s,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),6.84(d,J=1.6Hz,1H),6.50(br,s,2H)。
7-ブロモ-5-ヨード-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-13fの調製
DMF(200mL)中の2-アミノ-4-ブロモ-6-ヨード-ベンズアルデヒド、AQ-13e(17g、52.16mmol、1当量)及びヘプタニトリル(8.70g、78.24mmol、10.74mL、1.5当量)の溶液に、25℃でt-BuOK(11.71g、104.32mmol、2当量)を加えた。混合物を70℃で2時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機層をブライン(80mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);20gSepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、100mL/分で0~80%酢酸エチル/石油エーテルの溶離剤の勾配)で精製して、AQ-13f(6g、14.32mmol、収率27.45%)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),5.43(br,s,2H),2.63-2.52(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.49-1.35(m,4H),1.01-0.89(m,3H)。
DMF(200mL)中の2-アミノ-4-ブロモ-6-ヨード-ベンズアルデヒド、AQ-13e(17g、52.16mmol、1当量)及びヘプタニトリル(8.70g、78.24mmol、10.74mL、1.5当量)の溶液に、25℃でt-BuOK(11.71g、104.32mmol、2当量)を加えた。混合物を70℃で2時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機層をブライン(80mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);20gSepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、100mL/分で0~80%酢酸エチル/石油エーテルの溶離剤の勾配)で精製して、AQ-13f(6g、14.32mmol、収率27.45%)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),5.43(br,s,2H),2.63-2.52(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.49-1.35(m,4H),1.01-0.89(m,3H)。
tert-ブチル(5-(2-アミノ-7-ブロモ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペント-4-イン-1-イル)カルバメート、AQ-13gの調製
TEA(7mL)及びDMF(20mL)中の7-ブロモ-5-ヨード-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-13f(2g、4.77mmol、1当量)、tert-ブチルN-ペント-4-イニルカルバメート(961.93mg、5.25mmol、1.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(167.48mg、238.61μmol、0.05当量)、Cul(181.77mg、954.43μmol、0.2当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次に混合物をN2雰囲気下で90℃にて1時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費されたことを示した。0℃でH2O(100mL)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次にEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1)で精製した。生成物AQ-13g(1.6g、3.37mmol収率70.67%)を褐色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.46(d,J=1.6Hz,1H),4.97(br s,2H),4.73(br s,1H),3.38-3.32(m,2H),2.63-2.57(m,4H),1.93-1.66(m,6H),1.51-1.35(m,11H),0.94(br t,J=6.8Hz,3H)。
TEA(7mL)及びDMF(20mL)中の7-ブロモ-5-ヨード-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-13f(2g、4.77mmol、1当量)、tert-ブチルN-ペント-4-イニルカルバメート(961.93mg、5.25mmol、1.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(167.48mg、238.61μmol、0.05当量)、Cul(181.77mg、954.43μmol、0.2当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次に混合物をN2雰囲気下で90℃にて1時間撹拌した。TLCは、反応物が完全に消費されたことを示した。0℃でH2O(100mL)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次にEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1)で精製した。生成物AQ-13g(1.6g、3.37mmol収率70.67%)を褐色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.46(d,J=1.6Hz,1H),4.97(br s,2H),4.73(br s,1H),3.38-3.32(m,2H),2.63-2.57(m,4H),1.93-1.66(m,6H),1.51-1.35(m,11H),0.94(br t,J=6.8Hz,3H)。
tert-ブチルN-[5-[2-アミノ-7-[3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-5-キノリル]ペント-4-イニル]カルバメート、AQ-13hの調製
ジオキサン(10mL)及びH2O(1mL)中のtert-ブチルN-[5-[2-アミノ-7-ブロモ-3-ペンチル-5-キノリル)ペント-4-イニル]カルバメート、AQ-13g(0.6g、1.26mmol、1当量)、[1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール(893.46mg、2.53mmol、2当量)、Pd(dppf)Cl2(46.27mg、63.23μmol、0.05当量)、K2CO3(349.58mg、2.53mmol、2当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした後、混合物をN2雰囲気下で90℃で2時間撹拌した。LC-MSは、AQ-13gが消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、22%未満の所望の化合物AQ-13hが検出された。0℃でH2O(30mL)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次にEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1)及び(SiO2、EtOAc:MeOH=1:0~5:1)で精製した。化合物AQ-13h(0.31g、499.36μmol、収率39.49%)が黄色の固体として得られた。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.16(s,1H),8.13-8.03(m,2H),7.89-7.85(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J=1.2Hz,1H),4.59(br s,2H),3.88(t,J=8.4Hz,2H),3.62(dd,J=6.0,8.0Hz,2H),3.43(d,J=6.0Hz,2H),2.73-2.54(m,5H),1.87(クイン,J=7.2Hz,2H),1.80-1.69(m,2H),1.44(s,13H),0.97(br t,J=6.8Hz,3H)。
ジオキサン(10mL)及びH2O(1mL)中のtert-ブチルN-[5-[2-アミノ-7-ブロモ-3-ペンチル-5-キノリル)ペント-4-イニル]カルバメート、AQ-13g(0.6g、1.26mmol、1当量)、[1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール(893.46mg、2.53mmol、2当量)、Pd(dppf)Cl2(46.27mg、63.23μmol、0.05当量)、K2CO3(349.58mg、2.53mmol、2当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした後、混合物をN2雰囲気下で90℃で2時間撹拌した。LC-MSは、AQ-13gが消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、22%未満の所望の化合物AQ-13hが検出された。0℃でH2O(30mL)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次にEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1)及び(SiO2、EtOAc:MeOH=1:0~5:1)で精製した。化合物AQ-13h(0.31g、499.36μmol、収率39.49%)が黄色の固体として得られた。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.16(s,1H),8.13-8.03(m,2H),7.89-7.85(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J=1.2Hz,1H),4.59(br s,2H),3.88(t,J=8.4Hz,2H),3.62(dd,J=6.0,8.0Hz,2H),3.43(d,J=6.0Hz,2H),2.73-2.54(m,5H),1.87(クイン,J=7.2Hz,2H),1.80-1.69(m,2H),1.44(s,13H),0.97(br t,J=6.8Hz,3H)。
tert-ブチルN-[5-[2-アミノ-7-[3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-5-キノリル]ペンチル]カルバメート、AQ-13iの調製
MeOH(10mL)中のtert-ブチルN[5-[2-アミノ-7-[3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-5-キノリル]ペント-4-イニル]カルバメート、AQ-13h(310mg、499.36μmol、1当量)の溶液に、Pd(OH)2/C(20%、0.1g)をN2下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気して、H2で数回パージした。混合物を、H2(50psi)下で25℃にて12時間撹拌した。LC-MSは、反応物が完全に消費され、目的の質量を持つ1つのメインピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、濃縮して、AQ-13i(270mg、432.12μmol、収率86.53%)を黄色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.18(s,1H),7.97(br d,J=7.6Hz(1H)),7.93(s,1H),7.89-7.79(m,2H),7.71-7.64(m,1H),7.38(s,1H),5.27-5.14(m,1H),4.60-4.50(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.21-3.08(m,2H),3.04(br t,J=7.6Hz,2H),2.71-2.60(m,3H),1.79-1.74(m,6H),1.58-1.51(m,2H),1.43(s,13H),0.95(br t,J=7.2Hz,3H)。
MeOH(10mL)中のtert-ブチルN[5-[2-アミノ-7-[3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-5-キノリル]ペント-4-イニル]カルバメート、AQ-13h(310mg、499.36μmol、1当量)の溶液に、Pd(OH)2/C(20%、0.1g)をN2下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気して、H2で数回パージした。混合物を、H2(50psi)下で25℃にて12時間撹拌した。LC-MSは、反応物が完全に消費され、目的の質量を持つ1つのメインピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、濃縮して、AQ-13i(270mg、432.12μmol、収率86.53%)を黄色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.18(s,1H),7.97(br d,J=7.6Hz(1H)),7.93(s,1H),7.89-7.79(m,2H),7.71-7.64(m,1H),7.38(s,1H),5.27-5.14(m,1H),4.60-4.50(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.21-3.08(m,2H),3.04(br t,J=7.6Hz,2H),2.71-2.60(m,3H),1.79-1.74(m,6H),1.58-1.51(m,2H),1.43(s,13H),0.95(br t,J=7.2Hz,3H)。
[1-[3-[2-アミノ-5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチル-7-キノリル]フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール、AQ-13の調製
DCM(5mL)中のtert-ブチルN-[5-[2-アミノ-7-[3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-5-キノリル]ペンチル]カルバメート、AQ-13i(150mg、240.06μmol、1当量)の溶液に、20℃でTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、56.26当量)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC-MSはAQ-13iが残っていることを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、CH3CN(10mL)及びH2O(1mL)で溶解して、0℃でLiOH水溶液でpH=9に調整した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(TFA状態:カラム:Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:15%-45%、12分)で精製した。化合物AQ-13(60mg、93.94μmol、収率39.13%、TFA)が白色固体として得られた。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ8.36(s,1H),8.14-8.09(m,2H),7.94-7.90(m,1H),7.86-7.80(m,2H),7.68(d,J=1.6Hz,1H),3.87(t,J=8.0Hz,2H),3.63(dd,J=6.0,8.0Hz,2H),3.43(d,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=7.6Hz,2H),2.99-2.90(m,2H),2.79(t,J=7.6Hz,2H),2.64-2.53(m,1H),1.87-1.69(m,6H),1.62-1.52(m,2H),1.50-1.41(m,4H),1.00-0.93(m,3H)。LCMS(ESI):C29H40N4O3Sの質量計算値524.28,m/z測定値525.3[M+H]+。
DCM(5mL)中のtert-ブチルN-[5-[2-アミノ-7-[3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-5-キノリル]ペンチル]カルバメート、AQ-13i(150mg、240.06μmol、1当量)の溶液に、20℃でTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、56.26当量)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC-MSはAQ-13iが残っていることを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、CH3CN(10mL)及びH2O(1mL)で溶解して、0℃でLiOH水溶液でpH=9に調整した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(TFA状態:カラム:Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:15%-45%、12分)で精製した。化合物AQ-13(60mg、93.94μmol、収率39.13%、TFA)が白色固体として得られた。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ8.36(s,1H),8.14-8.09(m,2H),7.94-7.90(m,1H),7.86-7.80(m,2H),7.68(d,J=1.6Hz,1H),3.87(t,J=8.0Hz,2H),3.63(dd,J=6.0,8.0Hz,2H),3.43(d,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=7.6Hz,2H),2.99-2.90(m,2H),2.79(t,J=7.6Hz,2H),2.64-2.53(m,1H),1.87-1.69(m,6H),1.62-1.52(m,2H),1.50-1.41(m,4H),1.00-0.93(m,3H)。LCMS(ESI):C29H40N4O3Sの質量計算値524.28,m/z測定値525.3[M+H]+。
実施例14 2-アミノ-N-(6-(4-((2-アミノエチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-ペンチルキノリン-7-カルボキサミド、AQ-14の調製
バイアルに、tert-ブチルN-[2-[[1-[5-[(2-アミノ-3-ペンチル-キノリン-7-カルボニル)アミノ]-2-ピリジル]ピペリジン-4-カルボニル]アミノ]エチル]カルバメート、AQ-10(65mg、0.11mmol)、0.5mLのTFA、及び1mLのDCMを入れた。反応物を2時間維持し、次にアセトニトリル:0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水の25~75%の勾配を利用する逆相分取HPLCにより精製した。精製した画分を合わせて凍結乾燥し、501mgのAQ-14を得た。LC/MS[M+H]504.31(計算値);LC/MS[M+H]504.51(測定値)。
実施例15 [1-[3-[2-アミノ-5-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]-3-ペンチル-7-キノリル]フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール、AQ-15の調製
7-ブロモ-5-[5-(メチルアミノ)ペント-1-イニル]-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-15aの調製
THF(18mL)中のtert-ブチル(5-(2-アミノ-7-ブロモ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペント-4-イン-1-イル)カルバメート、AQ-13g(0.59g、1.24mmol、1当量)の溶液に、LAH(141.58mg、3.73mmol、3当量)を0℃で加えた。混合物を75℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応物が消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、所望の化合物が検出された。0℃でH2O(0.15mL)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次に0℃で15%NaOH(0.15mL)を加えた。反応物を25℃で30分間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、THF(10mL×6)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/MeOH=1/0~1/1)で精製した。化合物AQ-15a(0.12g、309.00μmol、収率24.85%)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(s,1H),7.50(s,1H),7.18(d,J=1.2Hz,1H),4.86-4.81(m,2H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),3.32(t,J=6.8Hz,2H),2.92(s,3H),2.62-2.53(m,3H),2.00-1.89(m,2H),1.81-1.67(m,6H),0.95-0.91(m,3H)。LC/MS[M+H]388.1/390.1(計算値);LC/MS[M+H]388.2/390.2(測定値)。
THF(18mL)中のtert-ブチル(5-(2-アミノ-7-ブロモ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペント-4-イン-1-イル)カルバメート、AQ-13g(0.59g、1.24mmol、1当量)の溶液に、LAH(141.58mg、3.73mmol、3当量)を0℃で加えた。混合物を75℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応物が消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、所望の化合物が検出された。0℃でH2O(0.15mL)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次に0℃で15%NaOH(0.15mL)を加えた。反応物を25℃で30分間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、THF(10mL×6)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/MeOH=1/0~1/1)で精製した。化合物AQ-15a(0.12g、309.00μmol、収率24.85%)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(s,1H),7.50(s,1H),7.18(d,J=1.2Hz,1H),4.86-4.81(m,2H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),3.32(t,J=6.8Hz,2H),2.92(s,3H),2.62-2.53(m,3H),2.00-1.89(m,2H),1.81-1.67(m,6H),0.95-0.91(m,3H)。LC/MS[M+H]388.1/390.1(計算値);LC/MS[M+H]388.2/390.2(測定値)。
[1-[3-[2-アミノ-5-[5-(メチルアミノ)ペント-1イニル]-3-ペンチル-7-キノリル]フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール、AQ-15bの調製
ジオキサン(2mL)及びH2O(0.2mL)中の7-ブロモ-5-[5-(メチルアミノ)ペント-1-イニル]-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-15a(120mg、309.00μmol、1当量)、[1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール(120.07mg、339.91μmol、1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(22.61mg、30.90μmol、0.1当量)及びK2CO3(85.42mg、618.01μmol、2当量)を脱気し、N2で3回パージした後、混合物をN2雰囲気下で90℃にて2時間撹拌した。LC-MSは、反応物が消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、所望の化合物が検出された。0℃でH2O(10mL)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次にEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5ml×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/MeOH=1/0~1/1)で精製した。化合物AQ-15b(70mg、130.91μmol、収率42.37%)が黄色の油状物として得られた。LC/MS[M+H]535.3(計算値);LC/MS[M+H]535.1(測定値)。
ジオキサン(2mL)及びH2O(0.2mL)中の7-ブロモ-5-[5-(メチルアミノ)ペント-1-イニル]-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-15a(120mg、309.00μmol、1当量)、[1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール(120.07mg、339.91μmol、1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(22.61mg、30.90μmol、0.1当量)及びK2CO3(85.42mg、618.01μmol、2当量)を脱気し、N2で3回パージした後、混合物をN2雰囲気下で90℃にて2時間撹拌した。LC-MSは、反応物が消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、所望の化合物が検出された。0℃でH2O(10mL)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次にEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5ml×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/MeOH=1/0~1/1)で精製した。化合物AQ-15b(70mg、130.91μmol、収率42.37%)が黄色の油状物として得られた。LC/MS[M+H]535.3(計算値);LC/MS[M+H]535.1(測定値)。
AQ-15の調製
MeOH(3mL)中の[1-[3-[2-アミノ-5-[5-(メチルアミノ)ペント-1-イニル]-3-ペンチル-7-キノリル]フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール、AQ-15b(70mg、130.91μmol、1当量)の溶液に、Pd(OH)2/C(20%、20mg)をN2下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気して、H2で数回パージした。混合物を、H2(50psi)下で25℃にて12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(中性状態:カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相:[水(10M NH4HCO3)-ACN];B%:48%-68%、10.5分)で精製した。AQ-15(10mg、18.63μmol、収率14.23%)を白色固体として得た。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ8.15-8.05(m,2H),8.01(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.73(s,1H),7.48(s,1H),3.88(t,J=8.4Hz,2H),3.67-3.56(m,3H),3.43(d,J=6.4Hz,2H),3.23-3.15(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.71(br t,J=7.2Hz,3H),2.62-2.49(m,4H),2.43-2.32(m,1H),1.90-1.62(m,5H),1.51-1.38(m,4H),0.96(br t,J=7.2Hz,3H)。LC/MS[M+H]537.3(計算値);LC/MS[M+H]537.3(測定値)。
MeOH(3mL)中の[1-[3-[2-アミノ-5-[5-(メチルアミノ)ペント-1-イニル]-3-ペンチル-7-キノリル]フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール、AQ-15b(70mg、130.91μmol、1当量)の溶液に、Pd(OH)2/C(20%、20mg)をN2下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気して、H2で数回パージした。混合物を、H2(50psi)下で25℃にて12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(中性状態:カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相:[水(10M NH4HCO3)-ACN];B%:48%-68%、10.5分)で精製した。AQ-15(10mg、18.63μmol、収率14.23%)を白色固体として得た。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ8.15-8.05(m,2H),8.01(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.73(s,1H),7.48(s,1H),3.88(t,J=8.4Hz,2H),3.67-3.56(m,3H),3.43(d,J=6.4Hz,2H),3.23-3.15(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.71(br t,J=7.2Hz,3H),2.62-2.49(m,4H),2.43-2.32(m,1H),1.90-1.62(m,5H),1.51-1.38(m,4H),0.96(br t,J=7.2Hz,3H)。LC/MS[M+H]537.3(計算値);LC/MS[M+H]537.3(測定値)。
tert-ブチルN-[5-[2-アミノ-7-[3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-5-キノリル]ペント-4-イニル]カルバメート、AQ-16の調製
ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の[1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール(44.67mg、126.47μmol、1.2当量)及びtert-ブチル(5-(2-アミノ-7-ブロモ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペント-4-イン-1-イル)カルバメート、AQ-13g(0.05g、105.39μmol、1当量)の混合物に、25℃でPd(dppf)Cl2(2.31mg、3.16μmol、0.03当量)及びK2CO3(29.13mg、210.78μmol、2当量)を加えた。混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:58%-88%、10.5分)で精製した。AQ-16(0.024g、37.20μmol、収率35.30%、純度96.227%)を白色固体として得た。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.19(s,1H),8.14-8.08(m,2H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.67(s,1H),3.90(t,J=8.0Hz,2H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),3.44(d,J=6.4Hz,1H),3.30-3.38(m,2H),2.72-2.62(m,5H),1.94-1.84(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.55-1.31(m,13H),0.99(t,J=6.8Hz,3H)。LC/MS[M+H]621.3(計算値);LC/MS[M+H]621.3(測定値)。
実施例17 1-((1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-(3-シアノフェニル)-2-(2-メトキシエチル)グアニジン、AQ-17の調製
1-(3-シアノフェニル)-3-(2-メトキシエチル)チオ尿素、AQ-17aの調製
20mLバイアルに、2-メトキシエタン-1-アミン(476mg、2.98mmol)、3-イソチオシアナトベンゾニトリル(256μL、2.98mmol)、及び10mLのDCMを入れた。反応を4時間維持し、濃縮し、次いで2~10%のDCM:MeOHの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、752mgのAQ-17aを得た。LC/MS[M+H]236.09(計算値);LC/MS[M+H]236.13(測定値)。
20mLバイアルに、2-メトキシエタン-1-アミン(476mg、2.98mmol)、3-イソチオシアナトベンゾニトリル(256μL、2.98mmol)、及び10mLのDCMを入れた。反応を4時間維持し、濃縮し、次いで2~10%のDCM:MeOHの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、752mgのAQ-17aを得た。LC/MS[M+H]236.09(計算値);LC/MS[M+H]236.13(測定値)。
3-((((2-メトキシエチル)イミノ)メチレン)アミノ)ベンゾニトリル、AQ-17bの調製
バイアルに59mgのAQ-17a(0.25mmol)、トリエチルアミン(104μL、0.75mmol)及び2mLのDCMを入れた。このバイアルに、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ化物(77mg、0.30mmol)を加えた。反応物を3時間維持した。粗反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル:ヘキサンの25~75%勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、46mgの所望のカルボジイミド、AQ-17bを得た。LC/MS[M+H]202.10(計算値);LC/MS[M+H]202.19(測定値)。
バイアルに59mgのAQ-17a(0.25mmol)、トリエチルアミン(104μL、0.75mmol)及び2mLのDCMを入れた。このバイアルに、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ化物(77mg、0.30mmol)を加えた。反応物を3時間維持した。粗反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル:ヘキサンの25~75%勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、46mgの所望のカルボジイミド、AQ-17bを得た。LC/MS[M+H]202.10(計算値);LC/MS[M+H]202.19(測定値)。
(E)-1-((1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-(3-シアノフェニル)-2-(2-メトキシエチル)グアニジン、AQ-17の調製
バイアルにAQ-12(9.7mg、0.018mmol)、AQ-17b(3.5mg、0.018mmol)、トリエチルアミン(7.3μL(マイクロリットル)、0.054mmol)及び200μLのDMFを入れた。反応物を2時間維持し、次にアセトニトリル:0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水の25~75%の勾配を利用する逆相分取HPLCにより精製した。精製した画分を合わせて凍結乾燥し、501mgのAQ-17を得た。LC/MS[M+H]640.31(計算値);LC/MS[M+H]640.55(測定値)。
バイアルにAQ-12(9.7mg、0.018mmol)、AQ-17b(3.5mg、0.018mmol)、トリエチルアミン(7.3μL(マイクロリットル)、0.054mmol)及び200μLのDMFを入れた。反応物を2時間維持し、次にアセトニトリル:0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水の25~75%の勾配を利用する逆相分取HPLCにより精製した。精製した画分を合わせて凍結乾燥し、501mgのAQ-17を得た。LC/MS[M+H]640.31(計算値);LC/MS[M+H]640.55(測定値)。
実施例18 1-(5-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペンチル)-3-(3-シアノフェニル)-2-(2-メトキシエチル)グアニジン、AQ-18の調製
AQ-18は、AQ-17について実施例18に記載された方法を使用して合成された。LC/MS[M+H]501.33(計算値);LC/MS[M+H]501.52(測定値)。
AQ-18は、AQ-17について実施例18に記載された方法を使用して合成された。LC/MS[M+H]501.33(計算値);LC/MS[M+H]501.52(測定値)。
実施例19 tert-ブチルN-(7-ブロモ-3-ペンチル-2-キノリル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート、AQ-19の調製
DCM(200mL)中の7-ブロモ-3-ペンチル-キノリン-2-アミン(12.5g、42.63mmol、1当量)、Et3N(8.63g、85.27mmol、11.87mL、2当量)及びDMAP(520.84mg、4.26mmol、0.1当量)の混合物に、15℃でBoc2O(27.91g、127.90mmol、29.38mL、3当量)をゆっくり加えた。混合物を15℃で2時間撹拌した。TLCにより、反応が終了したことが示された。混合物を水(200mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100-200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)で精製し、tert-ブチルN-(7-ブロモ-3-ペンチル-2-キノリル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(18g、36.48mmol、収率85.57%)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.22(d,J=2.0 Hz,1H),7.99(s,1H),7.70-7.63(m,2H),2.69-2.64(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.42-1.39(m,22H),0.95-0.90(m,3H)。LCMS(ESI):C24H33BrN2O4の質量計算値492.16、m/z測定値493.2[M+H]+。
実施例20 4-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタナミド)-5-ウレイドペンタナミド)ベンジル((1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン)-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)カルバメート、AQ-20の調製
(9H-フルオレン-9-イルメチル(2S)-2-[[(1S)-1-[[4-[[1-[3-(2-アミノ-3-ペンチル-7-キノリル)フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メチルカルバモイルオキシメチル]フェニル]カルバモイル]-4-ウレイド-ブチル]カルバモイル]-3-メチル-ブタノエート、AQ-20aの調製
DMF(2mL)中の7-[3-[3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-12(52.57mg、119.87μmol、1当量)及び[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル(4-ニトロフェニル)カルボネート(91.92mg、119.87μmol、1当量)の混合物に、15℃でDIEA(30.98mg、239.75μmol、41.76μL、2当量)を加えた。混合物を、15℃で0.5時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を水(20mL)の中に注ぎ、それから濾過して、粗生成物AQ-20a(0.12g、114.15μmol、収率95.23%)を黄色の固体として得た。
DMF(2mL)中の7-[3-[3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-キノリン-2-アミン、AQ-12(52.57mg、119.87μmol、1当量)及び[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル(4-ニトロフェニル)カルボネート(91.92mg、119.87μmol、1当量)の混合物に、15℃でDIEA(30.98mg、239.75μmol、41.76μL、2当量)を加えた。混合物を、15℃で0.5時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を水(20mL)の中に注ぎ、それから濾過して、粗生成物AQ-20a(0.12g、114.15μmol、収率95.23%)を黄色の固体として得た。
AQ-20の調製
固体4-((S)-2-((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタナミド)-5-ウレイドペンタナミド)ベンジル、AQ-20a ((1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)カルバメート(53mg、50μmol、1当量)を、1:1v/vのジエチルアミン/DMF(3mL)に溶解させて、すべての出発物質がLC/MSで消えるまで、ヒートガンで穏やかに加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次にトルエン(5×3mL)で繰り返し蒸発させることにより乾燥させた。AQ-20が得られ、精製せずに次の反応に使用した。LC/MS[M+H]844.41(計算値);LC/MS[M+H]844.63(測定値)。
固体4-((S)-2-((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタナミド)-5-ウレイドペンタナミド)ベンジル、AQ-20a ((1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)カルバメート(53mg、50μmol、1当量)を、1:1v/vのジエチルアミン/DMF(3mL)に溶解させて、すべての出発物質がLC/MSで消えるまで、ヒートガンで穏やかに加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次にトルエン(5×3mL)で繰り返し蒸発させることにより乾燥させた。AQ-20が得られ、精製せずに次の反応に使用した。LC/MS[M+H]844.41(計算値);LC/MS[M+H]844.63(測定値)。
実施例21 3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[5-[2-アミノ-7-[3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-5-キノリル]ペンチル-メチル-アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸、AQ-21の調製
3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[5-[2-アミノ-7-[3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]スルホニルフェニル]-3-ペンチル-5-キノリル]ペンチル-メチル-アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノエート、AQ-21aの調製
MeOH(5mL)中の[1-[3-[2-アミノ-5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチル-7-キノリル]フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタノール、AQ-13(0.26g、173.43μmol、1当量)溶液に、25℃で、tert-ブチル3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-オキソエトキシ)]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノエート(152.10mg、260.14μmol、1.5当量)及びAcOH(10.41mg、173.43μmol、9.92μL、1当量)を加えた。添加後、混合物を25℃で15分間撹拌し、次にNaBH3CN(21.80mg、346.85μmol、2当量)を25℃で添加した。結果として生じる混合物を、25℃で12時間撹拌した。ホルムアルデヒド、HCHO(84.45mg、1.04mmol、77.48μL、純度37%、6当量)を、25℃で反応混合物に添加した。添加後、混合物を25℃で15分間撹拌し、次にNaBH3CN(21.80mg、346.85μmol、2当量)を25℃で添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで0℃にてNaHCO3水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(中性状態:カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:55%-85%、10.5分)で精製した。AQ-21a(80mg、72.24μmol、収率41.65%)が淡黄色の油状物として得られた。LC/MS[M+H]1107.7(計算値);LC/MS[M+H]1107.7(測定値)。
AQ-21の調製
CH3CN(0.5mL)及びH2O(0.1mL)中のAQ-21a(60mg、54.18μmol、1当量)の溶液に、25℃でTFA(185.33mg、1.63mmol、120.34μL、30当量)と添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応物が消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、CH3CN(10mL)及びH2O(1mL)で溶解して、0℃でNaCHO3水溶液を加えてpH=8に調整した。その混合物を1時間25℃で撹拌した。混合物を、0℃で1N HClを加えてpH=7に調整した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA状態:カラム:Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:20%-40%、10分)で精製した。生成物を減圧下で30℃で濃縮し、次に凍結乾燥して、8%未満のトリフルオロ酢酸エステルを含む粗生成物を得た。粗生成物をCH3CN(5mL)及びH2O(1mL)で溶解して、0℃でNaCHO3水溶液を加えてpH=8に調整した。混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を0℃で1N HClを加えpH=6に調整し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をCH3CN(5mL×3)で洗浄し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次に凍結乾燥して、純粋なAQ-21(25mg、22.98μmol、収率42.42%、HCl)を無色の油状物として得た。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ8.43(s,1H),8.17-8.11(m,2H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.74(s,1H),3.92-3.85(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.74-3.54(m,42H),3.48-3.38(m,4H),3.28-3.18(m,2H),2.91(s,3H),2.85-2.77(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.52(t,J=6.0Hz,2H),1.92-1.72(m,6H),1.60-1.41(m,6H),1.02-0.93(m,3H)。LC/MS[M+H]1051.6(計算値);LC/MS[M+H]1051.5(測定値)。
CH3CN(0.5mL)及びH2O(0.1mL)中のAQ-21a(60mg、54.18μmol、1当量)の溶液に、25℃でTFA(185.33mg、1.63mmol、120.34μL、30当量)と添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応物が消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MSで示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、CH3CN(10mL)及びH2O(1mL)で溶解して、0℃でNaCHO3水溶液を加えてpH=8に調整した。その混合物を1時間25℃で撹拌した。混合物を、0℃で1N HClを加えてpH=7に調整した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA状態:カラム:Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:20%-40%、10分)で精製した。生成物を減圧下で30℃で濃縮し、次に凍結乾燥して、8%未満のトリフルオロ酢酸エステルを含む粗生成物を得た。粗生成物をCH3CN(5mL)及びH2O(1mL)で溶解して、0℃でNaCHO3水溶液を加えてpH=8に調整した。混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を0℃で1N HClを加えpH=6に調整し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をCH3CN(5mL×3)で洗浄し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次に凍結乾燥して、純粋なAQ-21(25mg、22.98μmol、収率42.42%、HCl)を無色の油状物として得た。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ8.43(s,1H),8.17-8.11(m,2H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.74(s,1H),3.92-3.85(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.74-3.54(m,42H),3.48-3.38(m,4H),3.28-3.18(m,2H),2.91(s,3H),2.85-2.77(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.52(t,J=6.0Hz,2H),1.92-1.72(m,6H),1.60-1.41(m,6H),1.02-0.93(m,3H)。LC/MS[M+H]1051.6(計算値);LC/MS[M+H]1051.5(測定値)。
アミノキノリンリンカー式III化合物(AQ-L)の調製
実施例22 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル28-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)-22-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-23-アザオクタコサノエートトリフルオロ酢酸塩、AQ-L1の調製
AQ-L1bの調製
アセトニトリル(1mL)中のビス-PEG6酸、AQ-L1a(68.5mg、0.2mmol、1当量)に、2,3,5,6-テトラフルオロフェノール(73.1mg、0.44mmol、2.2当量)及びジイソプロピルカルボジイミド、DIC(82μL、0.52mmol、2.6当量)の混合物を添加した。混合物を50℃に15分間加熱し、次に溶媒を除去して、精製せずに使用したPEG6-ビス-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、AQ-L1bを得た。
実施例22 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル28-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)-22-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-23-アザオクタコサノエートトリフルオロ酢酸塩、AQ-L1の調製
アセトニトリル(1mL)中のビス-PEG6酸、AQ-L1a(68.5mg、0.2mmol、1当量)に、2,3,5,6-テトラフルオロフェノール(73.1mg、0.44mmol、2.2当量)及びジイソプロピルカルボジイミド、DIC(82μL、0.52mmol、2.6当量)の混合物を添加した。混合物を50℃に15分間加熱し、次に溶媒を除去して、精製せずに使用したPEG6-ビス-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、AQ-L1bを得た。
AQ-L1の調製
DMF(2mL)中の5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミンギ酸塩(69.1mg、0.2mmol、1当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.8mmol、4当量)、次にDMF(2mL)中のPEG6-ビス-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、AQ-L1b溶液を加え、混合物を50℃で45分間加熱した。粗生成物は逆相HPLC(アセトニトリル/水)で精製して、濃縮後、AQ-L1(0.0914mg、0.098mmol、49%)を黄色のシロップとして得た。LC/MS[M+H]812.40(計算値);LC/MS[M+H]812.64(測定値)。
DMF(2mL)中の5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミンギ酸塩(69.1mg、0.2mmol、1当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.8mmol、4当量)、次にDMF(2mL)中のPEG6-ビス-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、AQ-L1b溶液を加え、混合物を50℃で45分間加熱した。粗生成物は逆相HPLC(アセトニトリル/水)で精製して、濃縮後、AQ-L1(0.0914mg、0.098mmol、49%)を黄色のシロップとして得た。LC/MS[M+H]812.40(計算値);LC/MS[M+H]812.64(測定値)。
実施例23 AQ-L2の調製
tert-ブチル1-((3-シアノフェニル)アミノ)-1-チオキソ-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-デカオキサ-2-アザペンタトリアコンタン-35-オエート、AQ-L2bの調製
バイアルに、tert-ブチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサトリトリアコンタン-33-オエート、AQ-L2a(378mg、0.645mmol)、3-シアノフェニルイソチオシアネート(103mg、0.645mmol)及び7mLのDCMを入れた。反応物を2時間維持し、次にアセトニトリル:0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水の25~75%の勾配を利用する逆相分取HPLCにより精製した。精製した画分を合わせて凍結乾燥し、501mgのAQ-L2bを得た。LC/MS[M+H]746.39(計算値);LC/MS[M+H]746.69(測定値)。
バイアルに、tert-ブチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサトリトリアコンタン-33-オエート、AQ-L2a(378mg、0.645mmol)、3-シアノフェニルイソチオシアネート(103mg、0.645mmol)及び7mLのDCMを入れた。反応物を2時間維持し、次にアセトニトリル:0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水の25~75%の勾配を利用する逆相分取HPLCにより精製した。精製した画分を合わせて凍結乾燥し、501mgのAQ-L2bを得た。LC/MS[M+H]746.39(計算値);LC/MS[M+H]746.69(測定値)。
tert-ブチル1-((3-シアノフェニル)イミノ)-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-デカオキサ-2-アザペンタトリアコンタン-1-エン-35-オエート、AQ-L2cの調製
バイアルに、107mgのチオ尿素(0.143mmol)、トリエチルアミン(60μL、0.429mmol)、及び1.3mLのDCMを入れた。このバイアルに、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ化物(44mg、0.172mmol)を加えた。反応物を2分間超音波処理した。反応物はまだ不均一だった。100μlのDMFを加え、反応物を1時間撹拌し、LCMSにより、チオ尿素を残さず、カルボジイミドのみを残した。この粗反応物を減圧下で濃縮し、トルエンと3回共沸させた。粗物質をMeCN:酢酸エチルの25~75%の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、収率67%で68.6mgのカルボジイミド、AQ-L2cを得た。LC/MS[M+H]712.40(計算値);LC/MS[M+H]712.67(測定値)。
バイアルに、107mgのチオ尿素(0.143mmol)、トリエチルアミン(60μL、0.429mmol)、及び1.3mLのDCMを入れた。このバイアルに、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ化物(44mg、0.172mmol)を加えた。反応物を2分間超音波処理した。反応物はまだ不均一だった。100μlのDMFを加え、反応物を1時間撹拌し、LCMSにより、チオ尿素を残さず、カルボジイミドのみを残した。この粗反応物を減圧下で濃縮し、トルエンと3回共沸させた。粗物質をMeCN:酢酸エチルの25~75%の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、収率67%で68.6mgのカルボジイミド、AQ-L2cを得た。LC/MS[M+H]712.40(計算値);LC/MS[M+H]712.67(測定値)。
tert-ブチル41-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)-35-((3-シアノフェニル)アミノ)4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサ-34,36-ジアザヘンテトラコント-35-エノエート、AQ-L2dの調製
AQ-L2dは、実施例25に記載の方法に従って、AQ-L2c及び5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミンギ酸塩から調製された。LC/MS[M+H]1011.64(計算値);LC/MS[M+H]1011.97(測定値)。
AQ-L2eは、実施例25に記載された方法に従って、AQ-L2dから調製された。LC/MS[M+Na]977.56(計算値);LC/MS[M+Na]977.70(測定値)。
AQ-L2は、実施例25に記載の方法に従って、AQ-L2eから調製された。LC/MS[M+H]1103.57(計算値);LC/MS[M+H]1103.71(測定値)。
実施例24 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル(6S、9S)-1-アミノ-6-((4-((((5-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)ペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)カルバモイル)-9-イソプロピル-1,8,11-トリオキソ-14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86-ペンタコサオキサ-2,7,10-トリアザノナオクタコンタン-89-オエート、AQ-L3の調製
AQ-L3aは、実施例20に記載されている手順を使用して、5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-2-アミン-ギ酸塩、及び[4[[(2S)-2-[[(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル(4-ニトロフェニル)カルボネートから調製した。LC/MS[M+H]927.51(計算値);LC/MS[M+H]927.51(測定値)。
AQ-L3bは、実施例20に記載された手順を使用して調製した。LC/MS[M+H]705.45(計算値);LC/MS[M+H]705.61(測定値)。
AQ-L3は、実施例24に記載された手順を使用して調製した。LC/MS[M+H]2054.40(計算値);LC/MS[M+H]2054.11(測定値)。
実施例24 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル27-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-5-イル)-22-メチル-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-アザヘプタコサノエートトリフルオロアセテート塩、AQ-L4の調製
AQ-9の塩酸塩(55mg、80μmol、1当量)に、アセトニトリル(2.5mL)中の2,3,5,6-テトラフルオロフェノール(67mg、0.40mmol、5当量)とジイソプロピルカルボジイミド(63μL、0.40mmol、5当量)の混合物を加えた。混合物をヒートガンで穏やかに加熱し、それから室温で、45分間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水)によって精製して、溶媒除去した後にAQ-L4(41mg、51μmol、64%)を得た。LC/MS[M+H]798.42(計算値);LC/MS[M+H]798.66(測定値)。
実施例25 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル(E)-41-(2-アミノ-7-(3-((3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-ペンチルキノリン-5-イル)-35-((3-シアノフェニル)イミノ)-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサ-34,36-ジアザヘンテトラコンタノエート、AQ-L5の調製
(1-((3-(2-アミノ-5-(5-アミノペンチル)-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メタノール、AQ-13(0.1g、0.19mmol、1当量)及びtert-ブチル1-((3-シアノフェニル)イミノ)-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-デカオキサ-2-アザペンタトリアコント-1-エン-35-オエート、AQ-L2c(0.14g、0.19mmol、1当量)をDMFに溶解させた。トリエチルアミン(0.08ml、0.57mmol、3当量)を加え、反応物を周囲温度で撹拌した。アミン出発物質が消費されたら、反応物を濃縮し、HPLCで精製した。単離されたt-ブチルエステル生成物を最小限のTFA中に10分間取りこみ、次に濃縮して(E)-41-(2-アミノ-7-(3-((3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-ペンチルキノリン-5-イル)-35-((3-シアノフェニル)イミノ)-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサ-34,36-ジアザヘンテトラコンタン酸、AQ-L5a(0.15g、0.13mmol、67%)を得た。LC/MS[M+H]1180.62(計算値);LC/MS[M+H]1181.05(測定値)。
AQ-L5の調製
AQ-L5a(0.15g、0.127mmol、1当量)及びテトラフルオロフェノール、TFP(0.032g、0.19mmol、1.5当量)を2mlのDMFに溶解した。コリジン(0.083ml、0.64mmol、5当量)を加え、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、EDC-HCl(0.049g、0.25mmol、2当量)を加えた。完了するまで反応物を室温で撹拌し、次に濃縮し、HPLCで精製して、AQ-L5(0.063g、0.055mmol、43%)を得た。LC/MS[M+H]1328.61(計算値);LC/MS[M+H]1329.07(測定値)。
AQ-L5a(0.15g、0.127mmol、1当量)及びテトラフルオロフェノール、TFP(0.032g、0.19mmol、1.5当量)を2mlのDMFに溶解した。コリジン(0.083ml、0.64mmol、5当量)を加え、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、EDC-HCl(0.049g、0.25mmol、2当量)を加えた。完了するまで反応物を室温で撹拌し、次に濃縮し、HPLCで精製して、AQ-L5(0.063g、0.055mmol、43%)を得た。LC/MS[M+H]1328.61(計算値);LC/MS[M+H]1329.07(測定値)。
実施例26 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル39-(2-アミノ-7-(3-((3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-ペンチルキノリン-5-イル)-34-メチル-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサ-34-アザノナトリアコンタノエート、AQ-L6の調製
39-(2-アミノ-7-(3-((3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-ペンチルキノリン-5-イル)-34-メチル-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサ-34-アザノナトリアコンタン酸、AQ-21(0.1g、0.095mmol、1当量)及びテトラフルオロフェノール、TFP(0.032g、0.19mmol、2当量)を、2mlのDMFに溶解させた。コリジン(0.063ml、0.48mmol、5当量)を加え、続いてEDC-HCl(0.036g、0.19mmol、2当量)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次に濃縮し、HPLCで精製して、AQ-L6(0.049g、0.040mmol、43%)を得た。LC/MS[M+H]1199.58(計算値);LC/MS[M+H]1199.98(測定値)。
実施例27 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル(Z)-4-(((1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)アミノ)-8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-デカオキサ-3,5-ジアザオクタトリアコント-4-エン-38-オエート、AQ-L7の調製
AQ-L7aは、実施例23に記載された方法に従って調製された。LC/MS[M+H]673.39(計算値);LC/MS[M+H]673.91(測定値)。
AQ-L7bは、実施例23に記載された方法に従って調製され、さらに精製することなく、次の工程で直接使用された。
AQ-L7cは、実施例23に記載された方法に従って調製された。LC/MS[M+H]1077.62(計算値);LC/MS[M+H]1077.89(測定値)。
AQ-L7dは、実施例23に記載された方法に従って調製された。LC/MS[M+H]1021.55(計算値);LC/MS[M+H]1021.77(測定値)。
AQ-L7は、実施例23に記載された方法に従って調製された。LC/MS[M+H]1169.55(計算値);LC/MS[M+H]1169.88(測定値)。
実施例28 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル(E)-1-(1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)-3-((3-シアノフェニル)アミノ)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-デカオキサ-2,4-ジアザヘプタトリアコント-3-エン-37-オエート、AQ-L8の調製
AQ-L8aは、実施例23に記載された方法に従って調製された。LC/MS[M+H]1150.61(計算値);LC/MS[M+H]1150.95(測定値)。
AQ-L8bは、実施例23に記載された方法に従って調製された。LC/MS[M+H]1094.55(計算値);LC/MS[M+H]1094.69(測定値)。
AQ-L8は、実施例23の手順に記載された方法に従って調製された。LC/MS[M+H]1242.54(計算値);LC/MS[M+H]1242.98(測定値)。
実施例29 2,3,5,6-テトラフルオロフェニル(6S、9S)-1-アミノ-6-((4(((((1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)カルバモイル)-9-イソプロピル-1,8,11-トリオキソ-14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86-ペンタコサオキサ-2,7,10-トリアザノナオクタコンタン-89-オエート、AQ-L9の調製
DMF(2mL)中の4-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタナミド)-5-ウレイドペンタナミド)ベンジル((1-((3-(2-アミノ-3-ペンチルキノリン-7-イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)カルバメート、AQ-20(40mg)に、DMF(1mL)中の酸PEG25-NHSエステル(66mg、50μmolと仮定)とトリエチルアミン(21μL、0.15mmol、3当量)の溶液を加えた。混合物をヒートガンで穏やかに加熱し、それから室温で30分間撹拌して、NHSを得た。粗生成物に水(1mL)を加え、形成されたNHSエステルが加水分解されるまで混合物を穏やかに加熱した。溶媒を蒸発させ、次にトルエン((5×4mL)をさらに加えて蒸発させることにより溶媒を除去した。粗製の酸に、DMF(2mL)中の2,3,5,6-テトラフルオロフェノール(66mg、0.4mmol)及びDIC(50mg、0.4mmol、8当量)及びコリジン(48mg、0.4mmol、8当量)の混合物を加えた。出発原料のほぼすべてがLC/MSで消滅するまで、混合物を穏やかに加熱した。粗生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水)によって精製して、溶媒除去した後にAQ-L8(10.9mg、5μmol、10%)を得た。LC/MS[M+H]2193.08(計算値);LC/MS[M+H]2193.30(測定値)。
実施例30 免疫複合体(IC)の調製
例示的な手順では、抗体は、G-25 SEPHADEX(登録商標)脱塩カラム(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)を使用して、pH 8.3で、100mMのホウ酸、50mMの塩化ナトリウム、1mMのエチレンジアミン四酢酸を含有する、複合体形成緩衝液に緩衝液交換する。次に前記緩衝液を使用して、溶出液をそれぞれ6mg/mlに調整し、そうして滅菌濾過する。6mg/mlの抗体を30℃に予熱し、2~20(例えば、7~10)モル当量の式IIのアミノキノリンリンカー化合物と迅速に混合する。反応を30℃で16時間進行させ、pH7.2のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で平衡化した2つの連続するG-25脱塩カラムに通して、免疫複合体化合物を反応物から分離して、表3の免疫複合体(IC)を得る。アジュバント-抗体比(DAR)は、XEVO(登録商標)G2-XS TOF質量分析計(Waters Corporation)に接続されたACQUITY(登録商標)UPLC Hクラス(Waters Corporation,Milford,Massachusetts)のC4逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって決定される。
例示的な手順では、抗体は、G-25 SEPHADEX(登録商標)脱塩カラム(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)を使用して、pH 8.3で、100mMのホウ酸、50mMの塩化ナトリウム、1mMのエチレンジアミン四酢酸を含有する、複合体形成緩衝液に緩衝液交換する。次に前記緩衝液を使用して、溶出液をそれぞれ6mg/mlに調整し、そうして滅菌濾過する。6mg/mlの抗体を30℃に予熱し、2~20(例えば、7~10)モル当量の式IIのアミノキノリンリンカー化合物と迅速に混合する。反応を30℃で16時間進行させ、pH7.2のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で平衡化した2つの連続するG-25脱塩カラムに通して、免疫複合体化合物を反応物から分離して、表3の免疫複合体(IC)を得る。アジュバント-抗体比(DAR)は、XEVO(登録商標)G2-XS TOF質量分析計(Waters Corporation)に接続されたACQUITY(登録商標)UPLC Hクラス(Waters Corporation,Milford,Massachusetts)のC4逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって決定される。
コンジュゲーションにおいて、抗体は、抗体の安定性または抗原結合特異性に悪影響を及ぼさない、当技術分野で既知の生理学的緩衝液系に溶解される。リン酸緩衝生理食塩水を使用することができる。アミノキノリンリンカー中間体化合物は、本明細書の別の箇所に記載される少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒を含む溶媒系に溶解される。いくつかのそのような態様で、アミノキノリンリンカー中間体は、pH8のトリス緩衝液(例えば、50mMのトリス)中に、約5mM、10mM、約20mM、約30mM、約40mMまたは約50mM、ならびにこれらの範囲、例えば約50mM~約50mM、または約10mM~約30mMの濃度になるまで溶解される。いくつかの態様で、アミノキノリンリンカー中間体は、DMSOもしくはアセトニトリル中、またはDMSO中に溶解される。コンジュゲーション反応において、当量過剰のアミノキノリンリンカー中間体溶液は、希釈され、冷却された抗体溶液(例えば、約1℃~約10℃)と合わされる。アミノキノリンリンカー中間体溶液は、少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒及び少なくとも1つの極性プロトン性溶媒で好適に希釈され得て、これらの例としては、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、及び酢酸が挙げられる。いくつかの特定の態様で、アミノキノリンリンカー中間体は、DMSO中に溶解され、抗体溶液との混合前に、アセトニトリル及び水で希釈される。抗体に対するアミノキノリンリンカー中間体のモル当量は、約1.5:1、約3:1、約5:1、約10:1、約15:1または約20:1、及びこれらの範囲内、例えば、約1.5:1~約20:1、約1.5:1~約15:1、約1.5:1~約10:1、約3:1~約15:1、約3:1~約10:1、約5:1~約15:1、または約5:1~約10:1であり得る。反応の完了は、LC-MSなどの当技術分野で知られている方法で好適に監視することができ、反応は通常、約1時間~約24時間で完了する。反応が完了した後、試薬を反応混合物に添加して、反応を停止させ得る、及び/または未反応の抗体チオール基をキャッピングし得る。好適なキャッピング剤の例は、エチルマレイミドである。
コンジュゲーション後に、免疫複合体は、例えば、これらに限定されないが、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、クロマト分画、限外濾過、遠心限外濾過、及びこれらの組み合わせなどの当技術分野で既知の精製方法によって精製され、コンジュゲートされていない反応物質及び/またはコンジュゲート凝集体から分離され得る。例えば、精製の前に、免疫複合体を20mMコハク酸ナトリウム、pH5などで希釈することができる。希釈した溶液を陽イオン交換カラムに適用した後、例えば少なくとも10カラム容量の20mMコハク酸ナトリウム、pH5で洗浄する。免疫複合体は、PBSなどの緩衝液で適切に溶出できる。
実施例31 HEKレポーターアッセイ
ヒトTLR7またはヒトTLR8を発現するHEK293レポーター細胞は、Invivogenから購入し、ベンダープロトコルに従って細胞増殖と実験を行った。簡潔に説明すると、細胞は、10%のFBS、ゼオシン及びブラストサイジンを添加したDMEM中にて、5%CO2で80~85%コンフルエンスまで増殖した。次に、細胞を、HEK検出媒質と免疫刺激分子を含む基質を用いて、96ウェル平プレートに4×104細胞/ウェルで播種した。プレートリーダーを使用して、620~655nmの波長で活性を測定した。
ヒトTLR7またはヒトTLR8を発現するHEK293レポーター細胞は、Invivogenから購入し、ベンダープロトコルに従って細胞増殖と実験を行った。簡潔に説明すると、細胞は、10%のFBS、ゼオシン及びブラストサイジンを添加したDMEM中にて、5%CO2で80~85%コンフルエンスまで増殖した。次に、細胞を、HEK検出媒質と免疫刺激分子を含む基質を用いて、96ウェル平プレートに4×104細胞/ウェルで播種した。プレートリーダーを使用して、620~655nmの波長で活性を測定した。
実施例32 In Vitroでの免疫複合体活性の評価
この実施例は、本発明の免疫複合体が骨髄性活性化を誘発するのに有効であり、したがってがんの治療に有用であることを示している。
この実施例は、本発明の免疫複合体が骨髄性活性化を誘発するのに有効であり、したがってがんの治療に有用であることを示している。
ヒト抗原提示細胞の単離:ヒト骨髄性抗原提示細胞(APS)は、CD14、CD16、CD40、CD86、CD123及びHLA-DRに対するモノクローナル抗体を含むROSETTESEP(登録商標)ヒト単球濃縮カクテル(Stem Cell Technologies,Vancouver,Canada)を使用した密度勾配遠心分離により、健康な献血者(Stanford Blood Center,Palo Alto,California)から得たヒト末梢血液からネガティブに選択された。その後、CD14、CD16、CD40、CD86、CD123及びHLA-DRに対するモノクローナル抗体を含む、CD16欠失を伴わない、EASYSEP(登録商標)ヒト単球エンリッチメントキット(Stem Cell Technologies)を用いてネガティブ選別を行い、純度90%を超える未熟APCを精製した。
骨髄性APC活性化アッセイ:2×105のAPCを、10%FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mL(マイクログラム/ミリリットル)ストレプトマイシン、2mMのL-グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、ならびに示されている場合には、様々な濃度の非コンジュゲート(裸の)PD-L1またはHER2抗体及び本発明の免疫複合体(上記の実施例に従って調製したもの)を添加したiscove改変ダルベッコ培地、IMDM(Lonza)を含有する、96ウェルプレート(Corning,Corning,NY)でインキュベートした。トラスツズマブ(抗HER2)及びアベルマブ(抗PD-L1)を抗体構築物として使用した。細胞及び無細胞上清をELISAを介して18時間後に分析し、炎症誘発性応答の読み取りとしてTNFα分泌を測定した。
本明細書において引用されている、刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、参照することにより、それらの参考文献のそれぞれが参照することにより組み込まれるべき旨の個別具体的な表示があるかのように、かつ、その全体が本明細書に規定されているかのように、本明細書に組み込まれる。
Claims (66)
- 1つ以上のアミノキノリン部位に共有結合した二価のリンカーに共有結合した抗体を含み、及び式I
Ab-[L-AQ]p I
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Abは、前記抗体であり、
AQは、式IIを有するアミノキノリン部位であり、
R1が、
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)R5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)OR5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R2が
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(NR5)=N-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)R5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)OR5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル);
-(C1-C12アルキルジイル)-(C1-C20ヘテロアリールジイル);
-(C1-C12アルキルジイル)-(C6-C20アリールジイル);
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R4が、C6-C20アリール及びC1-C8アルキルからなる群から選択されており、
R5が、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択される、
または、2つのR5群が、5員もしく6員のヘテロシクリル環を形成し、
R3が、H、-C(=O)NR5R6及びフェニルからなる群から選択され、ここでフェニルが、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-CO2H、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、及びR7からなる群から選択した1つ以上の置換基で置換されており、
R6が
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリル);
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から独立して選択されており、
R7が
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル);
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-C(=O)N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(NR5)=N-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されており、
*が、Lの結合部位を示し、
Lが、
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-NR5-;
-C(=O)-(PEG)-NR5-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-N+(R5)2-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)NR5CH(AA1)C(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-NR5CH(AA1)C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-SS-(C1-C12アルキルジイル)-OC(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-SS-(C1-C12アルキルジイル)-C(=O)-;
-C(=O)-(PEG)-;
-C(=O)-(C1-C12アルキルジイル)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-CH2CH2OCH2CH2-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-CH2O-(PEG)-C(=O)-(MCgluc)-;及び
-(シスクシンイミジル)-(CH2)m-C(=O)-(PEP)-からなる群から選択されるリンカーであり、
PEGが、式
-(CH2CH2O)n-(CH2)m-を有しており、mは1~5の整数であり、nは2~50の整数であり、
PEPが、式
R8が、-CH2O-C(=O)-で置換された、所望により
MCglucが、
ここで、アルキル、アルキルジイル、アリール、アリールジイルカルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH2、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、及び-S(O)3Hから独立して選択される1つ以上の基で所望により置換されており、
pが、1~8の整数である、免疫複合体。 - 前記抗体が、PD-L1に結合する抗原結合ドメインを有する、抗体構築物である、請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブ、またはそれらのバイオシミラーまたはバイオベターからなる群から選択される、請求項2に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、HER2に結合する抗原結合ドメインを有する、抗体構築物である、請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、トラスツズマブ及びペルツズマブ、またはそれらのバイオシミラーまたはバイオベターからなる群から選択される、請求項4に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、CEAに結合する抗原結合ドメインを有する、請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗体がラベツズマブ、またはそのバイオシミラーまたはバイオベターである、請求項6に記載の免疫複合体。
- 隣接する窒素原子を有するAA1またはAA2が5員環プロリンアミノ酸を形成する、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- AA1及びAA2が独立して、天然に存在するアミノ酸の側鎖から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- AA1及びAA2が、H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2(C6H5)、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-CHCH(CH3)CH3、-CH2SO3H、及び-CH2CH2CH2NHC(O)NH2から独立して選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- AA1が-CH(CH3)2であり、AA2が-CH2CH2CH2NHC(O)NH2である、請求項13に記載の免疫複合体。
- AA1及びAA2が、GlcNAcアスパラギン酸、-CH2SO3H、及び-CH2OPO3Hから独立して選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- R1がLに結合している、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- R2がLに結合している、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- R3がLに結合している、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- R1が
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。 - R2が
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。 - R6が
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*からなる群から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。 - R6が
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。 - R7が
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。 - Lが
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-;
-C(=O)-(PEG)-NR5-;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-;及び
-C(=O)-(PEG)-からなる群から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体。 - 表3から選択した免疫複合体。
- 式IIIのアミノキノリンリンカー化合物であって、
R1が、
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)R5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)OR5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R2が
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(NR5)=N-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)R5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)OR5;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)C(=O)N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C6アルケニルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C6アルケニルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル);
-(C1-C12アルキルジイル)-(C1-C20ヘテロアリールジイル);
-(C1-C12アルキルジイル)-(C6-C20アリールジイル);
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;からなる群から選択されており、
R4が、C6-C20アリール及びC1-C8アルキルからなる群から選択されており、
R5が、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択される、
または、2つのR5群が、5員もしくは6員のヘテロシクリル環を形成し、
R3が、H、-C(=O)NR5R6及びフェニルからなる群から選択され、ここでフェニルが、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-CO2H、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、及びR7からなる群から選択した1つ以上の置換基で置換されており、
R6が
H;
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリル);
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から独立して選択されており、
R7が
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル);
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OH;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-C(=O)NR5-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-NR5-*;
-C(=O)N(R5)2;
-C(=O)NR5-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択されており、
*が、Lの結合部位を示し、
Lが、
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-N+(R5)2-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-CH(AA1)-NR5-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-CH(AA1)-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)O-(C1-C12アルキルジイル)-SS-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(C1-C12アルキルジイル)-SS-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEG)-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(C1-C12アルキルジイル)-C(=O)-Q;
-(MCgluc)-C(=O)-(PEG)-OCH2-(C1-C20ヘテロアリールジイル)-CH2CH2OCH2CH2-C(=O)-Q;
-(PEP)-C(=O)-(CH2)m-C(=O)-Q;及び
-(PEP)-C(=O)-(CH2)m-Q;からなる群から選択されるリンカーであり、
PEGが、式
-(CH2CH2O)n-(CH2)m-を有しており、mは1~5の整数であり、nは2~50の整数であり、
PEPが、式
R8が、-CH2O-C(=O)-で置換された、所望により
MCglucが、
Qが、F、Cl、NO2及びSO3 -から独立して選択された1つ以上の基で置換された、N-ヒドロキシスクシンイミジル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、ならびにフェノキシからなる群から選択されており、
ここで、アルキル、アルキルジイル、アリール、アリールジイルカルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、及び-S(O)3Hから独立して選択される1つ以上の基で所望により置換される、前記アミノキノリンリンカー化合物。 - 隣接する窒素原子を有するAA1またはAA2が5員環を形成して、プロリンアミノ酸を形成する、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- AA1及びAA2が、天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- AA1及びAA2が、H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2(C6H5)、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-CHCH(CH3)CH3、-CH2SO3H、及び-CH2CH2CH2NHC(O)NH2から独立して選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- AA1が-CH(CH3)2であり、AA2が-CH2CH2CH2NHC(O)NH2である、請求項35に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- AA1及びAA2が、GlcNAcアスパラギン酸、-CH2SO3H、及び -CH2OPO3Hから独立して選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- R1がLに結合している、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- R2がLに結合している、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- R3がLに結合している、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- R1が、
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。 - R2が、
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;及び
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*からなる群から選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。 - R6が、
C1-C8アルキル;
-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;
-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*からなる群から選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。 - R6が、
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-(C6-C20アリールジイル)-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。 - R7が、
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5C(=NR4)NR5-*;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-N(R5)2;
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-NR5-*;及び
-S(=O)2-(C2-C20ヘテロシクリルジイル)-(C1-C12アルキルジイル)-OHからなる群から選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。 - Lが、
-(PEP)-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;
-NR5-(PEG)-C(=O)-Q;
-C(=O)-(PEG)-C(=O)-Q;及び
-(PEG)-C(=O)-Qからなる群から選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。 - Qが1つ以上のFでフェノキシ置換されている、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- Qが2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシである、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- 表1から選択される、請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物。
- 治療上有効な量の請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法。
- 前記がんが、TLR7及び/またはTLR8アゴニズムによって誘発される炎症誘発性応答に感受性である、請求項53に記載の方法。
- 前記がんが、PD-L1発現癌である、請求項53に記載の方法。
- 前記がんが、HER2発現癌である、請求項53に記載の方法。
- 前記がんが、CEA発現癌である、請求項53に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、及び乳癌から選択される、請求項53~57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項58に記載の方法。
- 前記メルケル細胞癌が転移性メルケル細胞癌である、請求項58に記載の方法。
- 前記胃癌が、HER2発現胃癌である、請求項58に記載の方法。
- 前記癌が、胃食道接合部腺癌である、請求項58に記載の方法。
- がんを治療するための、請求項1~7のいずれか1項に記載の免疫複合体の使用。
- 請求項29に記載の式IIIのアミノキノリンリンカー化合物が、前記抗体とコンジュゲートされている、請求項1に記載の式Iの免疫複合体を調製する方法。
- 抗体を請求項29に記載のアミノキノリンリンカー化合物とコンジュゲーションすることによって調製された、請求項1に記載の免疫複合体。
- 抗体を表2のアミノキノリンリンカー化合物とコンジュゲーションすることによって調製された、請求項1に記載の免疫複合体。
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