JP2022542505A - 抗ｐｖｒｉｇ抗体製剤およびそれらの使用 - Google Patents

抗ｐｖｒｉｇ抗体製剤およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体およびそれらの安定な液体医薬製剤を対象とする。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１９年７月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８８０，０２１号、２０１９年８月２８日に出願された同第６２／８９３，０５１号、２０１９年１１月４日に出願された同第６２／９３０，２０６号、２０２０年１月３１日に出願された同第６２／９６８，６６０号、２０２０年３月５日に出願された同第６２／９８５，７０２号、および２０２０年４月１３日に出願された同第６３／００９，３６７号に対して優先権を主張するものであり、これらのすべては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ナイーブＴ細胞は、生産的に活性化されるには抗原提示細胞（ＡＰＣ）から２つの独立したシグナルを受け取らなければならない。第１のシグナル１は、抗原特異的であり、Ｔ細胞抗原受容体がＡＰＣ上の適切な抗原－ＭＨＣ複合体に出会うと生じる。免疫応答の運命は、そのＡＰＣで発現されるリガンドに結合するＴ細胞共刺激分子を介して送達される、第２の抗原非依存性シグナル（シグナル２）によって決定付けられる。この第２のシグナルは、刺激性（正の共刺激）または阻害性（負の共刺激または共阻害）のいずれかであり得る。共刺激シグナルの不在下、または共阻害シグナルの存在下では、Ｔ細胞活性化は損なわれるかまたは中断され、これが抗原特異的不応答性（Ｔ細胞アネルギーとして知られる）状態につながり得るか、またはＴ細胞アポトーシス死をもたらし得る。
共刺激分子対は通常、ＡＰＣ上で発現されるリガンドおよびＴ細胞上で発現されるそれらの同種の受容体からなる。共刺激分子のリガンド／受容体対の原型は、Ｂ７／ＣＤ２８およびＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌである。Ｂ７ファミリーは、免疫応答への刺激性または阻害性入力を提供し得る、構造的に関連する細胞表面タンパク質リガンドからなる。Ｂ７ファミリーのメンバーは、構造的に関連しており、このうち細胞外ドメインが、少なくとも１つの可変または定常免疫グロブリンドメインを含有する。
正および負の共刺激シグナルは両方とも、細胞媒介性免疫応答の調節において必要不可欠な役割を果たし、これらのシグナルを媒介する分子は、免疫調節の有効な標的であることが判明している。この知識に基づいて、共刺激分子を標的とすることを伴ういくつかの治療的アプローチが開発されてきており、がんの予防および治療において、がん患者における免疫応答をオンにすること、または免疫応答がオフになるのを予防することによって有用であること、また、自己免疫疾患および炎症性疾患の予防および治療、ならびに同種移植拒絶に対しても、それぞれ、これらの病的状態を有する対象における無制御な免疫応答をオフにすることによって、または負の共刺激（または共阻害）による「オフシグナル」の誘導によって、有用であることが示される。
Ｂ７リガンドによって送達されるシグナルの操作は、自己免疫疾患、炎症性疾患、および移植片拒絶の治療において有望性を示してきた。治療的戦略には、共刺激対のリガンドもしくは受容体に対するモノクローナル抗体を用いた、またはその適切なリガンドに結合しそれを遮断し得る共刺激受容体から構成される可溶性融合タンパク質を用いた、共刺激の遮断が含まれる。別のアプローチは、阻害リガンドの可溶性融合タンパク質を用いた共阻害の誘導である。これらのアプローチは、共刺激（これは細胞生存遺伝子を誘導する）の不在下でＴ細胞がアポトーシス誘導の影響を高度に受けやすくなることを恐らくは理由とする、自己反応性または同種反応性Ｔ細胞（これは、それぞれ自己免疫疾患または移植における病的過程に関与する）の最終的な除去に少なくとも部分的に依存する。故に、病原体から防御する免疫系の能力を損なうことなく共刺激シグナルを調節することが可能である新規の薬剤が、かかる病的状態の治療および予防に大いに有利である。
共刺激経路は、腫瘍発達において重要な役割を果たす。興味深いことに、腫瘍は、Ｂ７－ＣＤ２８およびＴＮＦファミリーにおける共刺激因子の阻害を通してＴ細胞活性化を妨げることによって、ならびに調節Ｔ細胞を誘引することで抗腫瘍Ｔ細胞応答を阻害することによって、免疫による破壊を回避することが示されてきた（Ｗａｎｇ（２００６），“Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｔｕｍｏｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＤ４＋ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ”，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｌ．１６：７３－７９、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，ｅｔ ａｌ．（２００５），“Ｔｈｅ Ｂ７ Ｆａｍｉｌｙ Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ”，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：５１５－４８；Ｗａｔｔｓ（２００５），“ＴＮＦ／ＴＮＦＲ Ｆａｍｉｌｙ Ｍｅｍｂｅｒｓ ｉｎ Ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ”，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：２３－６８；Ｓａｄｕｍ，ｅｔ ａｌ．、（２００７）“Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｕｒｉｎｅ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒｓ Ｒｅｖｅａｌ Ｕｎｉｑｕｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｅｓｃａｐｅ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．１３（１３）：４０１６－４０２５を参照）。かかる腫瘍で発現される共刺激分子は、魅力的ながんバイオマーカーとなってきており、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）としての役目を果たし得る。さらに、共刺激経路が、Ｔ細胞依存性免疫応答を腫瘍転移内での開始およびエフェクター機能の両方のレベルで減弱する免疫チェックポイントとして特定されてきた。操作されたがんワクチンが改善され続けるにつれて、かかる免疫チェックポイントが、治療的な抗腫瘍応答を誘導するワクチンの能力に対する主要な障壁であることが明白になりつつある。この点において、共刺激分子は、免疫寛容を阻止し、免疫系を刺激するための戦略を提供する、能動的（ワクチン接種）および受動的（抗体媒介性）がん免疫療法のための免疫賦活剤としての役目を果たすことができる。
過去１０年間にわたって、様々な共刺激タンパク質に対する作用物質および／または拮抗物質が、自己免疫疾患、移植片拒絶、アレルギー、およびがんの治療のために開発されてきた。例えば、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ（Ａｂａｔａｃｅｐｔ、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））はＲＡの治療のために、突然変異ＣＴＬＡ４－Ｉｇ（Ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ、Ｎｕｌｏｊｉｘ（登録商標））は急性腎臓移植拒絶の予防のために承認され、抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））においては、黒色腫の治療のために最近承認されている。Ｍｅｒｃｋ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））およびＢＭＳ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））の抗ＰＤ－１抗体等の、他の共刺激調節因子が承認されてきており、がん治療のために承認されてきており、またウイルス感染に対しても試験段階にある。
特定の関心対象はＰＶＲＩＧである。ＰＶＲＩＧは、シグナルペプチド（アミノ酸１から４０に及ぶ）、細胞外ドメイン（アミノ酸４１から１７１に及ぶ）、膜貫通ドメイン（アミノ酸１７２から１９０に及ぶ）、および細胞質ドメイン（アミノ酸１９１から３２６に及ぶ）を有する３２６アミノ酸長の膜貫通ドメインタンパク質である。完全長ヒトＰＶＲＩＧタンパク質を図１に示す。開始コドンであり得るメチオニンが２つあるが、成熟タンパク質は同一である。
ＰＶＲＩＧタンパク質は、ＰＶＲ様Ｉｇ折り畳みドメインである細胞外ドメイン内の免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメインを含む。ＰＶＲ様Ｉｇ折り畳みドメインは、他のＢ７ファミリーメンバーへの類似性により、機能的対応物結合に関与し得る。細胞外ドメインのＰＶＲ様Ｉｇ折り畳みドメインは、ドメイン内システイン残基間に形成される１つのジスルフィド結合を含み、これは、この折り畳みに典型的であり、構造・機能に重要であり得る。これらのシステインは、残基２２および９３（または９４）に位置する。一実施形態において、ＰＶＲＩＧ抗体の試験に使用することができるＰＶＲＩＧ可溶性断片が提供される。ＰＶＲＩＧタンパク質の定義には、米国特許第９，７１４，２８９号に記載されるものなどの既知のＥＣＤ断片を含むＰＶＲＩＧ ＥＣＤ断片が含まれる。
ＰＶＲＩＧは、ＣＤ１５５ではなくＣＤ１１２を認識する阻害性受容体としても特定されており、ＤＮＡＭ－１によって媒介される抗腫瘍機能の負の調節に関与している可能性がある。ＰＶＲＬ２は、ＰＶＲＩＧのリガンドとして特定され、ＰＶＲＩＧをＤＮＡＭ／ＴＩＧＩＴ免疫受容体軸に配置した（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７ ３５：１５＿ｓｕｐｐｌ，３０７４－３０７４を参照されたい）。
ＰＶＲＩＧへの結合と、ＰＶＲＬ２による活性化の防止（例えば、最も一般的には、ＰＶＲＩＧとＰＶＬＲ２との相互作用を遮断することによって）との両方を行う抗ＰＶＲＩＧ抗体（抗原結合断片を含む）は、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞活性化を増強するために使用され、またがんおよび病原体感染などの疾患の治療に使用される。したがって、かかる抗体を投与するための製剤が必要である。
したがって、本発明の目的は、抗ＰＶＲＩＧ抗体を含む安定な液体医薬製剤を提供すること、または疾患治療に使用することである（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）。
したがって、本発明の目的は、本明細書に記載される抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を提供することである。
本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体が、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＩｇＧ４のＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３配列（配列番号１７または配列番号５０）を含み、当該ヒンジ領域は、任意選択で変異を含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４からのＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域を含み、当該ヒンジ領域は、任意選択で変異を含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該重鎖可変ドメインは、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、当該軽鎖可変ドメインは、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ヒトカッパ２軽鎖のＣＬ領域を含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、１０ｍＭ～８０ｍＭのヒスチジン、１５ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジン、２０ｍＭ～６０ｍＭのヒスチジン、２０ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、または２０ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンを含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジンを含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭ～９０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭ～８０ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジン、または４５ｍＭ～７０ｍＭのＮａＣｌを含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、約６０ｍＭのＮａＣｌを含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、２０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、３０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、４０ｍＭ～１３０ｍＭのＬ－アルギニン、５０ｍＭ～１２０ｍＭのＬ－アルギニン、６０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、７０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、８０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、または９０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、約１００ｍＭのＬ－アルギニンを含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、０．００６％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００７％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００８％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００９％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、または０．０１％～０．０６ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、または０．００９％～０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、約０．０１％のポリソルベート８０を含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該ｐＨは、６～７．０である。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該ｐＨは、６．３～６．８である。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該ｐＨは、６．５＋／－０．２である。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、または１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの濃度にある。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該製剤は、２℃～８℃で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間安定である。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該製剤は、約２０℃～２５℃で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間安定である。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該製剤は、３５℃～４０℃で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、または５週間安定である。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度にある。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤は、
ａ）重鎖であって、
ｉ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｂ）軽鎖であって、
ｉ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該ヒンジ領域は、任意選択で変異を含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該ヒンジ領域は、任意選択で変異を含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤は、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体が、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体が、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、４週間ごとに２０ｍｇ／ｋｇで投与される。安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、４週間ごとに２０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与される。
治療方法のいくつかの実施形態において、当該製剤は、疾患の進行、許容できない毒性、新しい抗がん療法の開始、対象の同意の撤回、または死亡まで、最大２４ヶ月間、４週間ごとに２０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与される。いくつかの実施形態において、投与は、疾患の進行、許容できない毒性、新しい抗がん療法の開始、対象の同意の撤回、および／または死亡まで、最大６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月である。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該安定な液体医薬製剤は、がんの治療のために投与される。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該安定な液体医薬製剤は、がんを治療する方法で使用するためである。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該がんは、前立腺がん、肝臓がん（ＨＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、結腸直腸がんＭＳＳ（ＭＳＳ－ＣＲＣ；難治性ＭＳＳ結腸直腸を含む）、ＣＲＣ（ＭＳＳ不明）、卵巣がん（卵巣がん腫を含む）、子宮内膜がん（子宮内膜がん腫を含む）、乳がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸部がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん（扁平上皮および基底細胞がん腫）、神経膠腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、腎細胞がん腫（ＲＣＣ）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ＨＤ））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、三種陰性乳がん、メルケル細胞がん、ＭＳＩ高がん、ＫＲＡＳ変異体腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、胸膜中皮腫、肛門ＳＣＣ、神経内分泌肺がん（神経内分泌肺がん腫を含む）、ＮＳＣＬＣ、ＮＳＣＬ（大細胞）、ＮＳＣＬＣ大細胞、ＮＳＣＬＣ扁平上皮細胞、子宮頸部ＳＣＣ、悪性黒色腫、膵臓がん、膵臓腺がん、腺様嚢胞性がん（腺様嚢胞性がん腫を含む）、原発性腹膜がん、マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、プラチナ抵抗性マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、および／または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される。
本発明は、がんを治療する方法における抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤の使用を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体が、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
段落［００４８］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＩｇＧ４のＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３配列（配列番号１７または配列番号５０）を含み、当該ヒンジ領域は、任意選択で変異を含む。
段落［００４８］～［００４９］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４からのＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域を含み、当該ヒンジ領域は、任意選択で変異を含む。
段落［００４８］～［００５０］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該重鎖可変ドメインは、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、当該軽鎖可変ドメインは、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである。
段落［００４８］～［００５１］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ヒトカッパ２軽鎖のＣＬ領域を含む。
段落［００４８］～［００５２］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、１０ｍＭ～８０ｍＭのヒスチジン、１５ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジン、２０ｍＭ～６０ｍＭのヒスチジン、２０ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、または２０ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンを含む。
段落［００４８］～［００５３］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジンを含む。
段落［００４８］～［００５４］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭ～９０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭ～８０ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジン、または４５ｍＭ～７０ｍＭのＮａＣｌを含む。
段落［００４８］～［００５５］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、約６０ｍＭのＮａＣｌを含む。
段落［００４８］～［００５６］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、２０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、３０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、４０ｍＭ～１３０ｍＭのＬ－アルギニン、５０ｍＭ～１２０ｍＭのＬ－アルギニン、６０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、７０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、８０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、または９０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。
段落［００４８］～［００５７］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、約１００ｍＭのＬ－アルギニンを含む。
段落［００４８］～［００５８］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、０．００６％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００７％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００８％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００９％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、または０．０１％～０．０６ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、または０．００９％～０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
段落［００４８］～［００５９］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、約０．０１％のポリソルベート８０を含む。
段落［００４８］～［００６０］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該ｐＨは、６～７．０である。
段落［００４８］～［００６１］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該ｐＨは、６．３～６．８である。
段落［００４８］～［００６２］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該ｐＨは、６．５＋／－０．２である。
段落［００４８］～［００６３］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、または１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの濃度にある。
段落［００４８］～［００６４］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該製剤は、２℃～８℃で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間安定である。
段落［００４８］～［００６５］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該製剤は、約２０℃～２５℃で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間安定である。
段落［００４８］～［００６６］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該製剤は、３５℃～４０℃で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、または５週間安定である。
段落［００４８］～［００６７］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度にある。
段落［００４８］～［００６８］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤は、
ａ）重鎖であって、
ｉ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｂ）軽鎖であって、
ｉ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む。
段落［００４８］～［００６９］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該ヒンジ領域は、任意選択で変異を含む。
段落［００４８］～［００７０］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該ヒンジ領域は、任意選択で変異を含む。
段落［００４８］～［００７１］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤は、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む。
段落［００４８］～［００７２］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体が、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
段落［００４８］～［００７３］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体が、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
段落［００４８］～［００７４］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、当該製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。
段落［００４８］～［００７５］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。
がんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体は、４週間ごとに２０ｍｇ／ｋｇで投与される。段落［００４８］～［００７６］に記載の治療のための方法において使用するいくつかの実施形態において、当該製剤は、４週間ごとに２０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与される。
段落［００４８］～［００７７］に記載の治療方法のいくつかの実施形態において、当該製剤は、疾患の進行、許容できない毒性、新しい抗がん療法の開始、対象の同意の撤回、または死亡まで、最大２４ヶ月間、４週間ごとに２０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与される。いくつかの実施形態において、投与は、疾患の進行、許容できない毒性、新しい抗がん療法の開始、対象の同意の撤回、および／または死亡まで、最大６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月である。
段落［００４８］～［００７８］に記載のがんを治療する方法において抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を使用するいくつかの実施形態において、当該がんは、前立腺がん、肝臓がん（ＨＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、結腸直腸がんＭＳＳ（ＭＳＳ－ＣＲＣ；難治性ＭＳＳ結腸直腸を含む）、ＣＲＣ（ＭＳＳ不明）、卵巣がん（卵巣がん腫を含む）、子宮内膜がん（子宮内膜がん腫を含む）、乳がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸部がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん（扁平上皮および基底細胞がん腫）、神経膠腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、腎細胞がん腫（ＲＣＣ）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ＨＤ））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、三種陰性乳がん、メルケル細胞がん、ＭＳＩ高がん、ＫＲＡＳ変異体腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、胸膜中皮腫、肛門ＳＣＣ、神経内分泌肺がん（神経内分泌肺がん腫を含む）、ＮＳＣＬＣ、ＮＳＣＬ（大細胞）、ＮＳＣＬＣ大細胞、ＮＳＣＬＣ扁平上皮細胞、子宮頸部ＳＣＣ、悪性黒色腫、膵臓がん、膵臓腺がん、腺様嚢胞性がん（腺様嚢胞性がん腫を含む）、原発性腹膜がん、マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、プラチナ抵抗性マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、および／または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される。
ヒトＰＶＲＩＧの完全長配列を図示する。 ＰＶＲＩＧの結合パートナーである、ヒトポリオウイルス受容体関連２タンパク質（ＰＶＬＲ２、別名ネクチン－２、ＣＤ１１２またはヘルペスウイルス侵入メディエーターＢ、（ＨＶＥＢ））の配列を図示する。ＰＶＬＲ２は、ヒト形質膜糖タンパク質である。 本発明のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の可変重鎖および軽鎖、ならびにｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、ｖｈＣＤＲ３、ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３の配列を図示する。 ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の配列を図示する。 本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤により製剤化することができる他のＰＶＲＩＧ抗体の配列を図示する。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）抗体製剤の緩衝液および賦形剤を含む製剤パラメータを図示する。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）のデータを図示する。Ａ）ストレスおよび貯蔵条件を図示する。Ｂ）試料および試験スケジュールを示す。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＴ＝０の視覚的外観結果を提供する。 Ｔ＝０のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 Ｔ＝０のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 Ｔ＝０のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 Ｔ＝０のｃＩＥＦの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撮像ｃＩＥＦ分析を使用した等電点の決定。 Ｔ＝０のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像（ＭＦＩ）による粒子分析。 Ｔ＝０の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の凍結／解凍の視覚的外観の結果を提供する。 凍結／解凍のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 凍結／解凍のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 凍結／解凍のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 凍結／解凍のｃＩＥＦの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撮像ｃＩＥＦ分析を使用した等電点の決定。 凍結／解凍のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像（ＭＦＩ）による粒子分析。 凍結／解凍の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撹拌の視覚的外観結果を提供する。 撹拌のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 撹拌のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 撹拌のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 撹拌のｃＩＥＦの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撮像ｃＩＥＦ分析を使用した等電点の決定。 撹拌のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像による粒子分析。 撹拌の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の１週間４０℃の視覚的外観結果を提供する。 １週間４０℃のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 １週間４０℃のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 １週間４０℃のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 １週間４０℃のｃＩＥＦの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撮像ｃＩＥＦ分析を使用した等電点の決定。 １週間４０℃のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像による粒子分析。 １週間４０℃の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の４０℃で２週間の視覚的外観結果を提供する。 ４０℃で２週間のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 ４０℃で２週間のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 ４０℃で２週間のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 ４０℃で２週間のｃＩＥＦの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撮像ｃＩＥＦ分析を使用したＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）等電点の決定。 ４０℃で２週間のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像による粒子分析。 ４０℃で２週間の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の周囲温度で２週間の視覚的外観結果を提供する。 周囲温度で２週間のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 周囲温度で２週間のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 周囲温度で２週間のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 周囲温度で２週間のｃＩＥＦの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撮像ｃＩＥＦ分析を使用したＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）等電点の決定。 周囲温度で２週間のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像による粒子分析。 周囲温度で２週間の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の周囲温度で４週間の視覚的外観結果を提供する。 周囲温度で４週間のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 周囲温度で４週間のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 周囲温度で４週間のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 周囲温度で４週間のｃＩＥＦの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撮像ｃＩＥＦ分析を使用した等電点の決定。 周囲温度で４週間のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像による粒子分析。 周囲温度で４週間の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の２～８℃で２週間の視覚的外観結果を提供する。 ２～８℃で２週間のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 ２～８℃で２週間のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 ２～８℃で２週間のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 ２～８℃で２週間のｃＩＥＦの結果を提供する：撮像ｃＩＥＦ分析を使用したＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）等電点の決定。 ２～８℃で２週間のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像による粒子分析。 ２～８℃で２週間の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の２～８℃で４週間の視覚的外観結果を提供する。 ２～８℃で４週間のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 ２～８℃で４週間のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 ２～８℃で４週間のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 ２～８℃で４週間のｃＩＥＦの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撮像ｃＩＥＦ分析を使用した等電点の決定。 ２～８℃で４週間のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像による粒子分析。 ２～８℃で４週間の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の２～８℃で８週間の視覚的外観結果を提供する。 ２～８℃で８週間のＡ２８０の結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤にＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度の決定。 ２～８℃で８週間のＬａｂＣｈｉｐの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）によるＩｇＧ純度の決定。 ２～８℃で８週間のＳＥＣの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のタンパク質凝集を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー。 ２～８℃で８週間のｃＩＥＦの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤の撮像ｃＩＥＦ分析を使用した等電点の決定。 ２～８℃で８週間のＭＦＩの結果を提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤のマイクロ流体撮像による粒子分析。 ２～８℃で８週間の結合アッセイを提供する：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）製剤を評価するための効力ＥＬＩＳＡ。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（重鎖：配列番号８、軽鎖：配列番号１３）の様々な投与量での受容体占有率を示すデータを提供する。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（重鎖：配列番号８、軽鎖：配列番号１３）の様々な投与量での受容体占有率を示すデータを提供する。 ＰＶＲＩＧがＴＩＧＩＴ／ＤＮＡＭ－１ ＡＸＩＳの新規のチェックポイントであることを示すデータを提供する。 ＰＶＲＩＧ阻害がマウスがんモデルにおいて腫瘍成長を低減することを示すデータを提供する。 研究設計の概略図を提供する。 患者のベースライン特徴に関する情報を提供する。 患者の治療内訳に関する情報を提供する。 緊急の有害事象の治療に関する情報を提供する。 緊急の重篤有害事象の治療に関する情報を提供する。 患者データのスイマーのプロットを提供する。 患者データのウォーターフォールプロットを提供する。 安定な疾患を有する患者および用量応答の関係に関する情報を提供する。 治療抵抗性疾患を有する患者の最適治療時点応答情報を提供する。 治療投与量データのグラフを提供する。 受容体占有率アッセイを使用した抗ＰＶＲＩＧによるＰＶＲＩＧ結合に関するデータを提供する。 患者のベースライン特徴データを提供する。 患者の内訳の要約を提供する。 用量漸増スキーマを示す。 有害事象の概要を提供する－安全性分析セット。 研究治療の中止につながる重篤有害事象の概要を提供する（Ａ群）。 ３人以上の患者における治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率を提供する－単剤療法。 ３人以上の患者におけるＴＥＡＥの発生率を提供する－併用療法。 全患者における重篤なＴＥＡＥの発生率を提供する－単剤療法（ｎ＝１８）。 全患者における重篤なＴＥＡＥの発生率を提供する－併用（ｎ＝１３）。 １日目のサイクル１でのＩＶ注入後のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）ＰＫプロファイルを提供する－Ａ群およびＢ群。 Ａ群およびＢ群の治験責任医師が評価した応答（ｒｅｃｉｓｔ ｖ１．１ ｄｌｔに従う－評価可能集団）の要約を提供する。 Ａ群およびＢ群からのデータのスイマープロットを提供する。要約プロットを図１０５Ｃに提供する。 Ａ群およびＢ群からのデータのウォーターフォールプロットを提供する。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）＋ニボルマブに関するデータを提供する－ＭＳＳ（マイクロサテライト安定状態）結腸直腸がんを有する患者においてＰＲが確認された（４４週間研究治療を継続中）。 ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法に関するデータを提供する－ＭＳＳ（マイクロサテライト安定状態）プラチナ抵抗性原発性腹膜がんの進行中の研究治療２５週の患者においてＰＲが確認された。
Ｉ．緒論
がんは、患者ががん性細胞を認識し排除する能力がないものと考えることができる。多くの場合、これらの形質転換した（例えば、がん性）細胞は、免疫監視に反作用する。体内でのＴ細胞活性化を制限して無制限なＴ細胞活性を予防する天然の制御機構が存在し、これを、がん性細胞が免疫応答を回避または抑制するために利用し得る。免疫エフェクター細胞、特にＴ細胞ががんを認識し排除する能力を回復させることが、免疫療法の目的である。「免疫療法」と称されることがある免疫腫瘍学の分野は、急速に進化しており、Ｙｅｒｖｏｙ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ、およびＯｐｄｉｖｏ等のＴ細胞チェックポイント阻害抗体が、いくつかの最近承認されたものである。これらの抗体は、それらがＴ細胞性免疫の通常は負の制御性因子を遮断するため、一般に「チェックポイント阻害剤」と称される。共刺激性と共阻害性の両方の種々の免疫調節シグナルを使用して、最適な抗原特異的免疫応答を統合することができると一般に理解されている。一般に、これらの抗体は、通常の状況下では細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を防止または抑制する、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１などのチェックポイント阻害剤タンパク質に結合する。チェックポイントタンパク質を阻害することにより、例えば、これらのタンパク質を結合する抗体の使用を介して、腫瘍に対する増加したＴ細胞応答を達成することができる。つまり、これらのがんチェックポイントタンパク質は免疫応答を抑制し、このタンパク質が、例えばチェックポイントタンパク質に対する抗体を使用して遮断されるとき、免疫系が活性化されることで免疫刺激につながり、その結果、がんおよび感染性疾患等の状態の治療をもたらす。
本発明は、本明細書では「ＰＶタンパク質」とも称されることもある、ヒトポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有タンパク質または「ＰＶＲＩＧ」に対する抗体を含む製剤を対象とする。ＰＶＲＩＧは、ＮＫおよびＴ細胞の細胞表面上で発現され、他の既知の免疫チェックポイントといくつかの類似点を共有する。
したがって、本発明は、ヒトＰＶＲＩＧおよびそのペプチドに結合する抗原結合ドメインを含む抗体を含む製剤と、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞を活性化して、がんおよび感染性疾患などの疾患、ならびに増加した免疫活性が治療をもたらす他の状態を治療する方法とを提供する。特に、本発明は、重鎖および軽鎖、ならびにＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、ｖｈＣＤＲ３、ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３配列を含む抗体を含む製剤を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、図５Ａ～５Ｄに示されるものと同一のＣＤＲを有するもの、ならびに図５Ａ～５Ｄに提供される重鎖および軽鎖を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体を含む。
ＩＩ．ＰＶＲＩＧタンパク質
本発明は、ＰＶＲＩＧタンパク質に特異的に結合する抗体を含む製剤を提供する。本文脈における「タンパク質」は、「ポリペプチド」と交換可能に使用され、ペプチドも含む。本発明は、ＰＶＲＩＧタンパク質に特異的に結合する抗体を提供する。ＰＶＲＩＧは、シグナルペプチド（アミノ酸１から４０に及ぶ）、細胞外ドメイン（アミノ酸４１から１７１に及ぶ）、膜貫通ドメイン（アミノ酸１７２から１９０に及ぶ）、および細胞質ドメイン（アミノ酸１９１から３２６に及ぶ）を有する３２６アミノ酸長の膜貫通ドメインタンパク質である。完全長ヒトＰＶＲＩＧタンパク質を図１に示す。開始コドンであり得るメチオニンが２つあるが、成熟タンパク質は同一である。
したがって、本明細書で使用する場合、「ＰＶＲＩＧ」または「ＰＶＲＩＧタンパク質」または「ＰＶＲＩＧポリペプチド」という用語は、本明細書に記載の既知のまたは野生型ＰＶＲＩＧを非限定的に含む、任意のかかるタンパク質、またはそのバリアント、コンジュゲート、または断片、ならびに任意の天然に存在するスプライスバリアント、アミノ酸バリアントまたはアイソフォーム、および特にＰＶＲＩＧのＥＣＤ断片を任意選択で含んでもよい。ＰＶＲＩＧの「可溶性」形態という用語はまた、「可溶性外部ドメイン（ＥＣＤ）」または「外部ドメイン」または「細胞外ドメイン（ＥＣＤ）」ならびに「ＰＶＲＩＧポリペプチドの断片」という用語と交換可能に使用され、これは、以下の任意選択のポリペプチドのうちの１つ以上を広範囲に指し得る：
ＰＶＲＩＧタンパク質は、ＰＶＲ様Ｉｇ折り畳みドメインである細胞外ドメイン内の免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメインを含む。ＰＶＲ様Ｉｇ折り畳みドメインは、他のＢ７ファミリーメンバーへの類似性により、機能的対応物結合に関与し得る。細胞外ドメインのＰＶＲ様Ｉｇ折り畳みドメインは、ドメイン内システイン残基間に形成される１つのジスルフィド結合を含み、これは、この折り畳みに典型的であり、構造・機能に重要であり得る。これらのシステインは、残基２２および９３（または９４）に位置する。一実施形態において、ＰＶＲＩＧ抗体の試験に使用することができるＰＶＲＩＧ可溶性断片が提供される。ＰＶＲＩＧタンパク質の定義には、米国特許第９，７１４，２８９号（参照によりその全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれる）に記載されるものなどの既知のＥＣＤ断片を含むＰＶＲＩＧ ＥＣＤ断片が含まれる。
本明細書に注記され、以下でより十分に記載されるように、ＰＶＲＩＧへの結合と、ＰＶＲＬ２による活性化の防止（例えば、最も一般的には、ＰＶＲＩＧとＰＶＬＲ２との相互作用を遮断することによって）との両方を行う抗ＰＶＲＩＧ抗体（抗原結合断片を含む）は、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞活性化を増強するために使用され、またがんおよび病原体感染などの疾患の治療に使用される。
ＩＩＩ．抗体
したがって、本発明は、本明細書に記載の製剤により製剤化することができ、図３に提供される抗ＰＶＲＩＧ抗体を提供する（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体を含む）。ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有タンパク質、Ｑ６ＤＫＩ７またはＣ７ｏｒｆ１５とも称されるＰＶＲＩＧは、図１に示すＲｅｆＳｅｑ受託識別子ＮＰ＿０７６９７５に示されるアミノ酸および核酸配列に関する。本発明の抗体は、ＰＶＲＩＧ細胞外ドメインに特異的である。
以下で考察するように、「抗体」という用語は、全般的に使用される。本発明において使用を見出す抗体は、以下に記載の、従来の抗体、ならびに抗体誘導体、断片、および模倣体を含む、本明細書に記載のいくつかの形式をとることができる。一般に、「抗体」という用語は、以下でより十分に説明するように、少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む任意のポリペプチドを含む。抗体は、本明細書に記載のポリクローナル、モノクローナル、異種、同種、同系、またはそれらの修飾形態であってもよく、モノクローナル抗体が多くの実施形態において特別に使用を見出す。一部の実施形態において、本発明の抗体は、ＰＶＲＩＧ分子に特異的または実質的に特異的に結合する。「モノクローナル抗体」および「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる１種類のみの抗原結合部位を含む抗体分子の集団を指し、一方「ポリクローナル抗体」および「ポリクローナル抗体組成物」は、特定の抗原と相互作用することができる複数の種類の抗原結合部位を含む抗体分子の集団を指す。モノクローナル抗体組成物は、典型的には、それが免疫反応する特定の抗原に対する単一の結合親和性を示す。
従来の完全長抗体構造単位は、典型的には、テトラマーで構成される。各テトラマーは、典型的には、２本の同一のポリペプチド鎖対からなり、各対は、１本の「軽」鎖（典型的には、約２５ｋＤａの分子量）と、１本の「重」鎖（典型的には、約５０～７０ｋＤａの分子量）とを有する。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖として分類される。本発明は、ＩｇＧクラスを対象とし、これは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含むがこれらに限定されない、いくつかのサブクラスを有する。したがって、本明細書で使用されるとき、「アイソタイプ」は、それらの定常領域の化学的および抗原的特徴によって定義される免疫グロブリンの任意のサブクラスを意味する。本明細書では「ＣＰＡ」と称する例示的な抗体は図４に示すようにＩｇＧ１重定常領域に基づくが、本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４配列、またはそれらの組み合わせを使用するものを含む。例えば、当該技術分野で既知であるように、異なるＩｇＧアイソタイプは、望ましい場合もそうでない場合もある異なるエフェクター機能を有する。したがって、本発明のＣＰＡ抗体は、ＩｇＧ１定常ドメインを、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常ドメインと交換することもでき（図４に図示）、ＩｇＧ２およびＩｇＧ４が、いくつかの状況において、例えば製造の容易性のために、特別な使用を見出すか、あるいは低減したエフェクター機能が所望の場合には、一部の状況において後者が所望される。
各鎖のアミノ末端部分は、「Ｆｖドメイン」または「Ｆｖ領域」として当該技術分野および本明細書では一般に称される、抗原認識に主に関与する約１００～１１０またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。可変領域において、重鎖および軽鎖のＶドメインの各々について３つのループが集約されて、抗原結合部位を形成する。ループの各々は、相補性決定領域（これ以降「ＣＤＲ」と称される）と称され、ここではアミノ酸配列における変形が最も顕著である。「可変」とは、可変領域のある特定のセグメントが抗体間で配列において大きく異なるという事実を指す。可変領域内の可変性は均一に分布していない。その代わり、Ｖ領域は、「超可変領域」と称される極可変性のより短い領域によって分離される１５～３０個のアミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と称される比較的不変のストレッチで構成される。
各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へとＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４の順序で配列された３つの超可変領域（「相補性決定領域」、「ＣＤＲ」）および４つのＦＲで構成される。
超可変領域は、一般に、軽鎖可変領域においておよそアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１；「Ｌ」は軽鎖を表す）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、および８９～９７（ＬＣＤＲ３）、ならびに重鎖可変領域においてはおよそ約３１～３５Ｂ（ＨＣＤＲ１；「Ｈ」は重鎖を表す）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）からのアミノ酸残基を含み（場合によっては、付番は、当業者には理解されるように、わずかに移る；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ，５ ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）および／または超可変ループを形成するそれらの残基（例えば、軽鎖可変領域中の残基２６－３２（ＬＣＤＲ１）、５０－５２（ＬＣＤＲ２）および９１－９６（ＬＣＤＲ３）ならびに重鎖可変領域中の２６－３２（ＨＣＤＲ１）、５３－５５（ＨＣＤＲ２）および９６－１０１（ＨＣＤＲ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７を包含する。本発明の特異的ＣＤＲは、以下に記載され、また図６Ａ～６Ｄに示される。
各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を定義する。Ｋａｂａｔらは、重鎖および軽鎖の可変領域の多数の一次配列を収集した。配列の保存の程度に基づき、Ｋａｂａｔらは、個々の一次配列をＣＤＲおよびフレームワークに分類し、そのリストを作製した（参照により全体が組み込まれるＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ，５ ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｏ．９１－３２４２，Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）。
免疫グロブリンのＩｇＧサブクラスには、重鎖においていくつかの免疫グロブリンドメインがある。本明細書における「免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメイン」は、明確に異なる三次構造を有する免疫グロブリンの領域を意味する。定常重（ＣＨ）ドメインおよびヒンジドメインを含む重鎖ドメインが本発明における関心対象である。ＩｇＧ抗体の関連において、ＩｇＧアイソタイプは、各々、３つのＣＨ領域を有する。したがって、ＩｇＧの関連における「ＣＨ」ドメインは以下のとおりである。「ＣＨ１」は、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスに従う１１８～２２０位を指す。「ＣＨ２」は、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスに従う２３７～３４０位を指し、「ＣＨ３」は、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスに従う３４１～４４７位を指す。
したがって、本発明は、本明細書で概説するように使用される可変重ドメイン、可変軽ドメイン、重定常ドメイン、軽定常ドメイン、およびＦｃドメインを提供する。本明細書で使用される「可変領域」とは、実質的にＶκまたはＶλのうちのいずれかでコードされる１つ以上のＩｇドメイン、ならびに／または、それぞれ、カッパ、ラムダ、および重鎖免疫グロブリン遺伝子座を構成するＶＨ遺伝子を含む、免疫グロブリンの領域を意味する。したがって、可変重ドメインはｖｈＦＲ１－ｖｈＣＤＲ１－ｖｈＦＲ２－ｖｈＣＤＲ２－ｖｈＦＲ３－ｖｈＣＤＲ３－ｖｈＦＲ４を含み、可変軽ドメインはｖｌＦＲ１－ｖｌＣＤＲ１－ｖｌＦＲ２－ｖｌＣＤＲ２－ｖｌＦＲ３－ｖｌＣＤＲ３－ｖｌＦＲ４を含む。本明細書における「重鎖定常領域」は、抗体のＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３部分を意味する。本明細書で使用される「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」または「Ｆｃドメイン」とは、第１の定常領域免疫グロブリンドメインを除く抗体の定常領域、およびいくつかの場合においてはヒンジの一部を含む、ポリペプチドを意味する。したがって、Ｆｃは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、およびこれらのドメインに対する可動性ヒンジＮ末端を指す。ＩｇＡおよびＩｇＭの場合は、Ｆｃは、Ｊ鎖を含み得る。ＩｇＧの場合は、Ｆｃドメインは、免疫グロブリンドメインＣγ２およびＣγ３（Ｃγ２およびＣγ３）、ならびにＣγ１（Ｃγ１）とＣγ２（Ｃγ２）との間の下部ヒンジ領域を含む。Ｆｃ領域の境界は異なり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、そのカルボキシ末端に残基Ｃ２２６またはＰ２３０を含むものと定義され、ここでの付番はＫａｂａｔと同様のＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、以下でより詳細に説明されるように、例えば、１つ以上のＦｃγＲ受容体またはＦｃＲｎ受容体との結合を変化させるために、Ｆｃ領域に対してアミノ酸修飾が行われる。
このため、本明細書で使用される「Ｆｃバリアント」または「バリアントＦｃ」は、Ｆｃドメインにアミノ酸修飾を含むタンパク質を意味する。本発明のＦｃバリアントは、それらを構成するアミノ酸修飾に従って定義される。したがって、例えば、Ｎ４３４Ｓまたは４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドに対して４３４位に置換セリンを有するＦｃバリアントであり、ここで付番はＥＵインデックスに従う。同様に、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドに対して置換Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓを有するＦｃバリアントを定義する。ＷＴアミノ酸の同一性は特定されていなくてもよく、その場合、前述のバリアントは４２８Ｌ／４３４Ｓと呼ばれる。置換が提供される順序は任意であり、すなわち、例えば４２８Ｌ／４３４ＳはＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓと同一のＦｃバリアントなどである。抗体に関連する本発明において論じられるすべての位置について、特に明記しない限り、アミノ酸位置の付番はＥＵインデックスに従う。
本明細書で使用される「Ｆａｂ」または「Ｆａｂ領域」とは、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、およびＣＬ免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを意味する。Ｆａｂは、単離におけるこの領域、または、全長抗体に関連するこの領域、抗体断片、またはＦａｂ融合タンパク質を指す場合がある。本明細書で使用される「Ｆｖ」または「Ｆｖ断片」または「Ｆｖ領域」とは、単一抗体のＶＬおよびＶＨドメインを含むポリペプチドを意味する。当業者には理解されるであろうとおり、それらは一般に、２本の鎖で構成されている。
本明細書全体を通して、ＩＭＴＧ付番システムまたはＫａｂａｔ付番システムのいずれかは、一般に、可変ドメイン内の残基（およそ、軽鎖可変領域の残基１～１０７および重鎖可変領域の残基１～１１３）を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）（１９９１））。Ｋａｂａｔで見られるようなＥＵ付番は、一般に、定常ドメインおよび／またはＦｃドメインに使用される。
ＣＤＲは、抗原結合の形成、またはより具体的には、抗体のエピトープ結合部位の形成に寄与する。「エピトープ」とは、パラトープとして知られている抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する決定基を指す。エピトープは、アミノ酸または糖側鎖などの分子の群分けであり、通常、特異的構造特性、ならびに特異的電荷特性を有する。単一抗原が、２つ以上のエピトープを有してもよい。
エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基（エピトープの免疫優性構成要素とも称される）および結合に直接関与しない他のアミノ酸残基、例えば、特異的抗原結合ペプチドによって効果的に遮断されるアミノ酸残基、換言すると、特異的抗原結合ペプチドのフットプリント内にあるアミノ酸残基を含み得る。
エピトープは、立体配座または直線状のいずれかであってもよい。立体配座エピトープは、直線状のポリペプチド鎖の異なるセグメントからのアミノ酸の空間的な並置によって生成される。直線状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接アミノ酸残基によって生成されるものである。立体配座エピトープおよび非立体配座エピトープは、変性溶媒の存在下で前者への結合は失われるが、後者への結合は失われないという点で区別され得る。
エピトープは、典型的には、固有の空間立体構造内に、少なくとも３個、より通常には、少なくとも５個、または８～１０個のアミノ酸を含む。同じエピトープを認識する抗体は、ある抗体の別の抗体の標的抗原への結合を遮断する能力、例えば、「ビニング」を示す単純な免疫アッセイにおいて検証され得る。特異的ビニングについては、以下に記載される。
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合断片」、「抗体断片」、および「抗体誘導体」とも交換可能に使用される）は「抗体」の定義内に含まれる。つまり、本発明の目的のために、本発明の抗体は、それがＰＶＲＩＧ抗原に結合する最低限の機能要件を有する。当業者によって理解されるように、抗原に結合する能力を保持し、さらに（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなるＦａｂ断片、（ｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｉｉ）Ｆ（ａｂ‘）２断片、２つの連結されたＦａｂ断片を含む二価の断片、（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）（ＶＨドメインおよびＶＬドメインは、２つのドメインが結合して抗原結合部位を形成することを可能にするペプチドリンカーによって連結されている）（Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：５８７９－５８８３、参照により全体が組み込まれる）、（ｉｖ）「ダイアボディ」または「トライアボディ」、遺伝子融合によって構築された多価または多重特異性断片（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，２０００，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．３２６：４６１－４７９、ＷＯ９４／１３８０４、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４－６４４８、すべて参照により全体が組み込まれる）、（ｖ）「ドメイン抗体」または「ｄＡｂ」（「免疫グロブリン単一可変ドメイン」と呼ばれることもあり、げっ歯類などの他の種からの単一抗体可変ドメインを含む（例えば、ＷＯ００／２９００４に開示される）、コモリザメおよびラクダ類のＶ－ＨＨ ｄＡｂ、（ｖｉ）ＳＭＩＰ（小分子免疫医薬品）、キャメルボディ（ｃａｍｅｌｂｏｄｉｅｓ）、ナノボディ、およびＩｇＮＡＲを含むがこれらに限定されない代替構造を有する多数の抗原断片および誘導体が存在する。
なおさらに、抗体またはその抗原結合部分（抗原結合断片、抗体断片、抗体部分）は、抗体または抗体部分と１つ以上の他のタンパク質またはペプチドとの共有結合または非共有結合によって形成される大きい免疫接着分子（「融合タンパク質」と称されることもある）の一部であり得る。免疫接着分子の例は、テトラマーｓｃＦｖ分子を作製するためのストレプトアビジンコア領域の使用、ならびに二価およびビオチン化ｓｃＦｖ分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチド、およびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用を含む。抗体部分、例えば、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片は、それぞれ、全抗体のパパイン消化またはペプシン消化などの従来の技法を使用して全抗体から調製され得る。さらに、抗体、抗体部分、および免疫接着分子は、本明細書に記載の標準の組換えＤＮＡ技法を使用して得ることができる。
一般に、本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体は、組換えである。本明細書で使用される「組換え」とは、広範に、産物に関して、例えば、細胞、または核酸、タンパク質、もしくはベクターを指し、細胞、核酸、タンパク質、もしくはベクターが、異種核酸もしくはタンパク質の導入または天然の核酸もしくはタンパク質の改変によって修飾されていること、またはその細胞がそのように修飾された細胞に由来することを示す。したがって、例えば、組換え細胞は、その細胞の天然（非組換え）形態には見られない遺伝子を発現するか、または別様に異常に発現されるか、過小発現されるか、または全く発現されない天然遺伝子を発現する。
本明細書で使用される「組換え抗体」という用語は、組換え手段によって調製、発現、作製、または単離されたすべての抗体、例えば、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックもしくは導入染色体性である動物（例えば、マウス）、またはそれから調製されたハイブリドーマ（以下にさらに記載される）から単離された抗体、（ｂ）ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、例えば、トランスフェクトーマから単離された抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体、および（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、または単離された抗体を含む。かかる組換えヒト抗体は、フレームワークおよびＣＤＲ領域がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、かかる組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞突然変異誘発）に供され得、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、関連しているが、インビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に自然に存在しない可能性がある配列である。
Ａ．任意選択の抗体操作
本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）は、アミノ酸置換によってアミノ酸配列を改変するように修飾または操作され得る。
本明細書における「アミノ酸置換」または「置換」は、親ポリペプチド配列中の特定の位置のアミノ酸を異なるアミノ酸で置き換えることを意味する。特に、いくつかの実施形態では、置換は、特定の位置で天然に存在しない（生物内で天然に存在しないか、またはいずれの生物中にも存在しないかのいずれか）アミノ酸に対するものである。例えば、置換Ｅ２７２Ｙは、２７２位のグルタミン酸がチロシンで置換されているバリアントポリペプチド、この場合はＦｃバリアントを指す。明確にするために、核酸コード配列を変化させるが、開始アミノ酸を変化させない（例えば、宿主生物発現レベルを増加させるためにＣＧＧ（アルギニンをコードする）をＣＧＡ（依然としてアルギニンをコードする）に交換する）ように操作されたタンパク質は、「アミノ酸置換」ではない。すなわち、同じタンパク質をコードする新たな遺伝子の創出にもかかわらず、そのタンパク質が、それが開始される特定の位置に同じアミノ酸を有する場合、それはアミノ酸置換ではない。
本明細書に論じられるように、アミノ酸置換は、ＰＶＲＩＧタンパク質に対するＣＤＲの親和性を改変し（以下により完全に概説されるよう、結合の増加および低減の両方を含む）、本抗体の追加の機能特性も改変するために行われ得る。例えば、抗体は、Ｆｃ領域内に修飾を含むように、典型的には、抗体の１つ以上の機能特性、例えば、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、および／または抗原依存性細胞傷害性を改変するように操作され得る。さらに、本発明の少なくともいくつかの実施形態に従う抗体は、同じく抗体の１つ以上の機能特性を改変するために、化学修飾され得る（例えば、１つ以上の化学的部分が抗体に結合し得る）か、またはそのグリコシル化を改変するように修飾され得る。かかる実施形態については、以下にさらに記載される。Ｆｃ領域内の残基の付番は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスの付番である。
一実施形態では、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が改変される、例えば、増加または減少するように修飾される。このアプローチについては、米国特許第５，６７７，４２５号（Ｂｏｄｍｅｒら）にさらに記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、例えば、軽および重鎖のアセンブリを容易にするように、または抗体の安定性を増加もしくは減少させるように改変される。
別の実施形態において、抗体のＦｃヒンジ領域は、本抗体の生物学的半減期を減少させるように変異する。より具体的には、１つ以上のアミノ酸変異は、本抗体が天然Ｆｃ－ヒンジドメインＳｐＡ結合と比較して正常な機能が損なわれたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌタンパク質Ａ（ＳｐＡ）結合を有するように、Ｆｃ－ヒンジ断片のＣＨ２－ＣＨ３ドメイン界面領域に導入される。このアプローチについては、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６５，７４５号にさらに詳細に記載される。
いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、一般にＦｃγＲ受容体との結合を改変するために、Ｆｃ領域内で行われ得る。本明細書で使用される「Ｆｃガンマ受容体」、「ＦｃγＲ」、または「ＦｃガンマＲ」とは、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、かつＦｃγＲ遺伝子によってコードされるタンパク質ファミリーの任意のメンバーを意味する。ヒトにおいて、このファミリーには、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）（アイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩｂ、およびＦｃγＲＩｃを含む）；ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）（アイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１およびＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ－１およびＦｃγＲＩＩｂ－２を含む）、およびＦｃγＲＩＩｃ；ならびにＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）（アイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８およびＦ１５８を含む）およびＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩＩｂ－ＮＡ１およびＦｃγＲＩＩＩｂ－ＮＡ２を含む）（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ８２：５７－６５（参照により全体が組み込まれる））、ならびに任意の発見されていないヒトＦｃγＲまたはＦｃγＲアイソフォームもしくはアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。ＦｃγＲは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、およびサルを含むが、これらに限定されない任意の生物由来であり得る。マウスＦｃγＲには、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ－１（ＣＤ１６）、およびＦｃγＲＩＩＩ－２（ＣＤ１６－２）、ならびに任意の発見されていないマウスＦｃγＲまたはＦｃγＲアイソフォームもしくはアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。
ＦｃγＲ受容体のうちの１つ以上との結合を改変するために行われ得るいくつかの有用なＦｃ置換が存在する。結合の増加および結合の減少をもたらす置換が有用であり得る。例えば、ＦｃγＲＩＩＩａとの結合の増加は、一般に、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性、すなわち、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介性反応の増加をもたらすことが知られている。同様に、いくつかの状況下では、ＦｃγＲＩＩｂ（阻害性受容体）との結合の減少も有益であり得る。本発明で有用なアミノ酸置換には、米国特許出願第１１／１２４，６２０号（特に図４１）および米国特許第６，７３７，０５６号に記載されているものが含まれ、これらの両方は、参照によりそれらの全体、特にその中に開示されるバリアントが本明細書に明示的に組み込まれる。使用を見出す具体的なバリアントとしては、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２９９Ｔ、および２９７Ｎが挙げられるが、これらに限定されない。
加えて、本発明の抗体は、その生物学的半減期を増加させるように修飾される。様々なアプローチが可能である。例えば、米国特許第６，２７７，３７５号（Ｗａｒｄ）に記載されるように、以下の変異：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆのうちの１つ以上が導入され得る。代替的に、生物学的半減期を増加するために、抗体は、米国特許第５，８６９，０４６号および同第６，１２１，０２２号（Ｐｒｅｓｔａら）に記載されるように、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから得られるサルベージ受容体結合エピトープを含むようにＣＨ１またはＣＬ領域内で改変され得る。血清半減期を増加させるためのさらなる変異は、米国特許第８，８８３，９７３号、同第６，７３７，０５６号、および同第７，３７１，８２６号に開示され、これには４２８Ｌ、４３４Ａ、４３４Ｓ、および４２８Ｌ／４３４Ｓが含まれる。
さらに他の実施形態において、抗体のエフェクター機能を改変するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置き換えることによりＦｃ領域が改変される。例えば、アミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２９７、３１８、３２０、および３２２から選択される１つ以上のアミノ酸は、抗体がエフェクターリガンドに対して改変された親和性を有するように異なるアミノ酸残基で置き換えることができるが、親抗体の抗原結合能力は保持される。親和性が改変するエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣ１成分であり得る。このアプローチについては、Ｗｉｎｔｅｒらによる米国特許第５，６２４，８２１号および同第５，６４８，２６０号の両方にさらに詳細に記載される。
アミノ酸残基３２９、３３１および３２２から選択される１つ以上のアミノ酸は、抗体が改変されたＣ１ｑ結合および／または低減もしくは消失された補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有するように、異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。このアプローチについては、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号にさらに詳細に記載される。
別の例において、アミノ酸２３１および２３９位内の１つ以上のアミノ酸残基が改変され、それにより抗体の補体を固定する能力が改変される。このアプローチについては、ＢｏｄｍｅｒらによるＰＣＴ公開第ＷＯ９４／２９３５１にさらに記載される。
さらに別の例において、Ｆｃ領域は、以下の位置：２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８、もしくは４３９の１つ以上のアミノ酸を修飾することによって、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体の能力を増加させ、かつ／または
Figure 2022542505000002
受容体に対する抗体の親和性を増加させるように修飾される。このアプローチについては、ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公開第ＷＯ００／４２０７２号にさらに記載される。さらに、
Figure 2022542505000003
およびＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１上の結合部位がマッピングされており、結合が改善されたバリアントが記載される（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４を参照されたい）。２５６、２９０、２９８、３３３、３３４、および３３９位での特異的変異が、ＦｃｙＲＩＩＩとの結合を改善することが示される。追加的に、以下の変異体の組み合わせ：Ｔ２５６Ａ／Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ、Ｓ２９８Ａ／Ｋ２２４Ａ、およびＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａが、
Figure 2022542505000004
結合を改善することが示される。さらに、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６ＥまたはＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ等の変異が、ＦｃＲｎとの結合を改善し、抗体の循環半減期を増加させる（Ｃｈａｎ ＣＡ ａｎｄ Ｃａｒｔｅｒ ＰＪ（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０：３０１－３１６を参照）。
なお別の実施形態において、抗体は、インビボでのＦａｂアーム交換を抑止するように修飾され得る。具体的には、このプロセスは、機能的に一価である二重特異性抗体を効果的にもたらす他のＩｇＧ４抗体間でのＩｇＧ４半分子（重鎖１本＋軽鎖１本）の交換を伴う。重鎖のヒンジ領域および定常ドメインに対する変異がこの交換を抑止する（Ａａｌｂｅｒｓｅ，ＲＣ，Ｓｃｈｕｕｒｍａｎ Ｊ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １０５：９－１９を参照）。
さらに別の実施形態において、抗体のグリコシル化が修飾される。例えば、アグリコシル化抗体が作製され得る（すわなち、抗体はグリコシル化を欠いている）。グリコシル化は、例えば、抗原に対する抗体の親和性を増加させるか、またはＡＤＣＣ等のエフェクター機能を低減するように改変され得る。かかる炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内の１つ以上のグリコシル化部位、例えば、Ｎ２９７を改変することによって達成され得る。例えば、１つ以上の可変領域フレームワークのグリコシル化部位の排除をもたらす、１つ以上のアミノ酸置換を行い、それによってその部位でのグリコシル化を排除することができる。
追加的にまたは代替的に、改変した種類のグリコシル化を有する抗体、例えば、フコシル残基の量が低減した低フコシル化抗体または二分ＧｌｃＮａｃ構造が増加した抗体が作製され得る。かかるグリコシル化パターンの改変は、抗体のＡＤＣＣ能力を増加させることが示されている。かかる炭水化物修飾は、例えば、抗体をグリコシル化機構が改変された宿主細胞で発現させることによって達成され得る。グリコシル化機構が改変された細胞については、当該技術分野で説明されており、本発明の少なくともいくつかの実施形態に従う組換え抗体を発現させ、それによりグリコシル化が改変された抗体を産生する宿主細胞として使用され得る。例えば、Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５、およびＭｓ７０９細胞株で発現する抗体が炭水化物のフコースを欠くように、細胞株Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５、およびＭｓ７０９は、フコシルトランスフェラーゼ遺伝子ＦＵＴ８（α（１，６）フコシルトランスフェラーゼ）を欠く。Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５、およびＭｓ７０９ ＦＵＴ８細胞株は、２つの置換ベクターを使用したＣＨＯ／ＤＧ４４細胞内のＦＵＴ８遺伝子の標的破壊によって作製される（Ｙａｍａｎｅらによる米国特許公開第２００４／０１１０７０４号、およびＹａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ８７：６１４－２２）。別の例として、ＨａｎａｉらによるＥＰ１，１７６，１９５は、機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株について記述しており、フコシルトランスフェラーゼをコードするため、かかる細胞株内で発現される抗体は、α１，６結合関連酵素を減少または除去することにより低フコシル化を示す。Ｈａｎａｉらは細胞株についてさらに記載しており、それらは、抗体のＦｃ領域と結合するＮ－アセチルグルコサミンにフコースを追加する低い酵素活性を有し、または、例えば、ラット骨髄腫細胞株ＹＢ２／０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６６２）などは酵素活性を有しない。ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０３５８３５号は、Ａｓｎ（２９７）連結炭水化物とフコースを結合させる能力が低減し、さらにその宿主細胞で発現される抗体の低フコシル化ももたらすバリアントＣＨＯ細胞株、Ｌｅｃ１３細胞を記載する（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－２６７４０も参照されたい）。ＵｍａｎａらによるＰＣＴ公開第ＷＯ９９／５４３４２号は、糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように操作された細胞株について記載し、そのように操作された細胞株で発現した抗体は、二分したＧｌｃＮａｃ構造の増加を示し、抗体のＡＤＣＣ活性の増加をもたらす（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６－１８０もさらに参照されたい）。代替的に、フコシダーゼ酵素を使用して、抗体のフコース残基を切断することができる。例えば、フコシダーゼのα－Ｌ－フコシダーゼは、抗体からフコシル残基を除去する（Ｔａｒｅｎｔｉｎｏ，Ａ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（１９７５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４：５５１６－２３）。
本発明によって企図される本明細書における抗体の別の修飾は、例えば、半減期を高めるための、ペグ化、すなわち他の水溶性部分（典型的にはポリマー）の付加である。抗体は、例えば、抗体の生物学的（例えば、血清）半減期を増加させるためにペグ化され得る。抗体をペグ化するために、抗体またはその断片は、典型的には、１つ以上のＰＥＧ群がその抗体または抗体断片に結合する条件下で、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体と反応させられる。好ましくは、ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（または類似の反応性水溶性ポリマー）とのアシル化反応またはアルキル化反応を介して実行される。本明細書で使用される「ポリエチレングリコール」という用語は、モノ（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ、またはアリールオキシ－ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール－マレイミドなどの、他のタンパク質を誘導体化するために使用されているＰＥＧの形態のうちのいずれかを包含することが意図される。ある特定の実施形態において、ペグ化される抗体は、アグリコシル化抗体である。タンパク質をペグ化するための方法が当該技術分野で既知であり、本発明の少なくとも一部の実施形態による抗体に適用され得る。例えば、ＮｉｓｈｉｍｕｒａらによるＥＰ０１５４３１６、およびＩｓｈｉｋａｗａらによるＥＰ０４０１３８４を参照されたい。
ＦｃγＲおよび／もしくはＦｃＲｎに対する結合親和性を改変し、ならびに／または生体内血清半減期を増加させるために行われる置換に加えて、以下にさらに詳細に記載されるように、追加の抗体修飾が行われ得る。
いくつかの場合において、親和性成熟が行われる。ＣＤＲにおけるアミノ酸修飾は、「親和性成熟」と称されることがある。「親和性成熟」抗体は、１つ以上のＣＤＲにおいて１つ以上の改変を有するものであり、この改変は、それらの改変を有しない親抗体と比較して抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす。いくつかの場合において、まれではあるが、その抗原に対する抗体の親和性を低減することが望ましくあり得るが、これは、一般に、好ましくない。
いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾が、本発明のＰＶＲＩＧ抗体のＣＤＲのうちの１つ以上において行われる。一般に、任意の単一のＣＤＲにおいて１または２または３アミノ酸のみが置換され、一般に、１、２、３以下である。４、５、６、７、８、９、または１０の変更がＣＤＲのセット内で行われる。しかしながら、任意のＣＤＲにおける無置換、１、２、または３置換の任意の組み合わせが、独立してかつ任意選択で、任意の他の置換と組み合わされ得ることを理解されたい。
親和性成熟は、「親」抗体と比較してＰＶＲＩＧ抗原に対する抗体の結合親和性を少なくとも約１０％～５０－１００－１５０％以上、または１～５倍増加させるために行われ得る。好ましい親和性成熟抗体は、ＰＶＲＩＧ抗原に対するナノモル親和性またはさらにはピコモル親和性を有する。親和性成熟抗体は、公知の手順によって生成される。例えば、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）ドメインシャッフリングによる親和性成熟が記載されるＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３を参照されたい。ＣＤＲおよび／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓ，ｅｔ ａｌ．１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３、Ｓｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５、Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４、Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９、およびＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，１９９２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６に記載される。
代替的に、例えば、抗原に対する抗体の親和性を著しく改変しない「サイレント」なアミノ酸修飾が、本発明の抗体のＣＤＲのうちの１つ以上で行われ得る。これらは、（本発明の抗体をコードする核酸に対して行われ得るような）発現の最適化を含むいくつかの理由で行われ得る。
したがって、バリアントＣＤＲおよび抗体が本発明のＣＤＲおよび抗体の定義に含まれ、すなわち、本発明の抗体は、本発明の列挙される抗体のＣＤＲのうちの１つ以上にアミノ酸修飾を含み得る。加えて、以下に概説されるように、アミノ酸修飾は、独立してかつ任意選択で、フレームワークおよび定常領域を含む、ＣＤＲ外の任意の領域でも行われ得る。
ＩＶ．ＰＶＲＩＧ抗体
本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体を提供する。（便宜上、「抗ＰＶＲＩＧ抗体」および「ＰＶＲＩＧ抗体」は交換可能に使用される）。本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体は、例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体を含む、図３に図示するように、ヒトＰＶＲＩＧ、好ましくはヒトＰＶＲＩＧ１のＥＣＤに特異的に結合する。
ＰＶＲＩＧまたはＰＶＲＩＧのエピトープに対する特異的結合は、例えば、少なくとも約１０－４Ｍ、少なくとも約１０－５Ｍ、少なくとも約１０－６Ｍ、少なくとも約１０－７Ｍ、少なくとも約１０－８Ｍ、少なくとも約１０－９Ｍ、代替的には少なくとも１０－１０Ｍ、少なくとも約１０－１１Ｍ、少なくとも約１０－１２Ｍ、またはそれを超えるＫＤを有する抗体によって示され得、ＫＤは、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指す。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、ＰＶＲＩＧ抗原またはエピトープと比べて、対照分子に対して２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、またはそれを超えて大きいＫＤを有することになる。
しかしながら、実施例に示すように、ＮＫおよびＴ細胞の表面上で発現されるＰＶＲＩＧへの最適な結合のためには、抗体は、好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１ｎＭ未満のＫＤを有し、０．１ｎＭ未満ならびに１ｐＭおよび０．１ｐＭ未満が本発明の方法において使用を見出す。
また、特定の抗原またはエピトープへの特異的結合は、例えば、ＰＶＲＩＧ抗原またはエピトープについてのＫＡまたはＫａが、対照と比べて、そのエピトープに対して少なくとも２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、またはそれを超えて大きい抗体によって示され得、ＫＡまたはＫａは、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度を指す。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、もしくは１ｎＭ以下（つまり、より高い結合親和性）、または１ｐＭ以下のＫＤでヒトＰＶＲＩＧに結合し、ＫＤは、既知の方法、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅアッセイ）、ＥＬＩＳＡ、ＫＩＮＥＸＡ、最も典型的にはＳＰＲによって２５℃または３７℃で決定される。
本発明は、図３に提供されるように、いくつかの特異的な列挙される６つのＣＤＲのセットを含む、完全長抗体を含む抗原結合ドメインを提供する。本発明は、図３に提供されるように、いくつかの特異的な列挙される６つのＣＤＲのセットを含む、完全長抗体を含む抗原結合ドメインを提供する。
本発明は、可変重および軽ドメイン、ならびに完全長重および軽鎖をさらに提供する。
本明細書で考察されるように、本発明は、上記で概説されるＣＤＲにおけるバリアントを含む、上記の構成要素のバリアントをさらに提供する。加えて、可変重鎖は、本明細書の「ＶＨ」配列と、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であり得、かつ／またはＦｃバリアントを使用する場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれよりも多くのアミノ酸変化を含み得る。本明細書の「ＶＬ」配列と、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であり得、かつ／またはＦｃバリアントを使用する場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれよりも多くのアミノ酸変化を含み得る、可変軽鎖が提供される。同様に、本明細書の「ＨＣ」および「ＬＣ」配列と、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であり、かつ／またはＦｃバリアントを使用する場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれよりも多くのアミノ酸変化を含む、重鎖および軽鎖が提供される。
したがって、本発明は、ＣＤＲの以下のＣＨＡセットを含む抗体、通常は完全長またはｓｃＦｖドメインを提供し、その配列は図３に示される：
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）ｖｈＣＤＲ１、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）ｖｈＣＤＲ２、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）ｖｈＣＤＲ３、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）ｖｌＣＤＲ１、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）ｖｌＣＤＲ２、およびＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）ｖｌＣＤＲ３。
加えて、可変重鎖および可変軽鎖のフレームワーク領域は、当技術分野で既知のようにヒト化することができ（時折、バリアントが必要に応じてＣＤＲにおいて生成される）、したがって図３のＶＨおよびＶＬ鎖のヒト化バリアントを生成することができる。さらに、続いてヒト化可変重および軽ドメインを、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からの定常領域等のヒト定常領域と融合させることができる。
加えて、同一のＣＤＲを有し得るが、可変ドメイン（または重鎖もしくは軽鎖全体）内に変化を有し得る配列も含まれる。例えば、ＰＶＲＩＧ抗体には、ＣＤＲは図３または図５Ａ～５Ｄに示すものと同一であるが、可変領域にかけての同一性がより低い、例えば、９５または９８％の同一性パーセントであり得るものが含まれる。例えば、ＰＶＲＩＧ抗体には、ＣＤＲは図３に示すものと同一であるが、可変領域にかけての同一性がより低い、例えば、９５または９８％、いくつかの実施形態においては、少なくとも９５％または少なくとも９８％の同一性パーセントであり得るものが含まれる。
２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重み残差テーブル（ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｓｉｄｕｅ ｔａｂｌｅ）、１２のギャップ長ペナルティ、および４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１－１７（１９８８））のアルゴリズムを使用して決定することができる。加えて、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２行列またはＰＡＭ２５０行列のいずれか、ならびに１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ重み、および１、２、３、４、５、または６の長さ重みを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（市販されている）中のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３（１９７０））アルゴリズムを使用して決定することができる。
追加的にまたは代替的に、本発明のタンパク質配列をさらに「クエリ配列」として使用して、例えば関連配列を特定するために、公的なデータベースに対して検索を行うことができる。かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して行うことができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で行って、本発明の少なくともいくつかの実施形態に従う抗体分子と相同であるアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップのあるアラインメントを得るために、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されるように利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムの利用時には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）の初期設定パラメータを使用することができる。
一般に、ＰＶＲＩＧ抗体間の比較のための同一性の割合は、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％であり、少なくとも約９５、９６、９７、９８、または９９％の同一性パーセントが好ましい。同一性の割合は、全アミノ酸配列、例えば重もしくは軽鎖全体にかかるか、または鎖の一部にかかるものであり得る。例えば、可変領域全体にかけて（例えば、同一性が可変領域にかけて９５または９８％、いくつかの実施形態においては、少なくとも９５％または少なくとも９８％同一である場合）、または定常領域全体にかけて、またはＦｃドメインのみにかけて同一性を共有するものが、本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体の定義に含まれる。
Ｖ．抗ＰＶＲＩＧ抗体の製剤化
抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）は、所望の送達方法に適した担体を含む医薬組成物に製剤化され得る。好適な担体には、治療用組成物と組み合わせたときに、その治療用組成物の抗腫瘍機能を保持し、かつ一般に患者の免疫系と反応性ではない任意の物質が含まれる。例としては、いくつかの標準的な薬学的担体、例えば、無菌リン酸緩衝生理食塩水、静菌水等のうちの任意のものが含まれるが、これらに限定されない（一般には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｏｓａｌ．，Ｅｄ．，１９８０を参照）。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いる投与量および濃度ではレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０個未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖、二糖、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；甘味剤および他の風味剤；微結晶性セルロース、ラクトース、コーン、および他のデンプンなどの充填剤；結合因子；添加剤；着色剤；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
好ましい実施形態において、本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体（図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含むを含む医薬組成物は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含むことを意図する、薬学的に許容される塩として存在するなど、水溶性形態であり得る。「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などによって形成された、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的に、ないしは別様に不適切でない塩を指す。「薬学的に許容される塩基付加塩」には、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などに由来するものが含まれる。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、およびエタノールアミンなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。インビボ投与に使用される製剤は減菌であることが好ましい。これは、滅菌濾過膜を介した濾過または他の方法によって容易に達成される。
本明細書で使用される、「活性」という用語は、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の機能的活性（複数可）を指す。機能的活性には、生物学的活性および／または結合親和性が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「安定性」という用語は、構造的文脈において、例えば、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／もしくはその抗原結合部分の構造的完全性に関連して、または機能的文脈において、例えば、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／もしくはその抗原結合部分がその機能および／もしくは活性を経時的に保持する能力（例えば、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／もしくはその抗原結合部分の安定性または抗ＰＶＲＩＧ抗体および／もしくは抗原結合部分の製剤安定性を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む）に関して使用される。理解されるように、議論中の抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分は、本明細書に記載の方法および組成物による製剤内に含まれ得、そのタンパク質の安定性は、その製剤におけるその安定性を指す。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物の安定性は、例えば、本出願およびそれとともに提供される図に記載のアッセイ、ならびに当技術分野で既知の他の適用可能なアッセイを使用することを含む、組成物の結合活性を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物の安定性は、本明細書に記載されるように、糖、糖アルコール、および／または非イオン性界面活性剤とともに製剤化され、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／もしくは非イオン性界面活性剤なしで、ならびに／または異なる構成要素の組み合わせで製剤化された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物と比較される。いくつかの実施形態において、製剤は、糖および／または糖アルコールを含まない。
本明細書で使用される、「貯蔵安定な」水性抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物は、例えば、所与の貯蔵期間にわたって少なくとも１０％溶液中のタンパク質の安定性を高めるように製剤化された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分を含む溶液を指す。本開示の文脈において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分は、安定剤として少なくとも１つのアミノ酸、塩、または非イオン性界面活性剤を添加することによって「貯蔵安定」にすることができる。いくつかの実施形態において、任意の所与の製剤における抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の安定性は、例えば、一定期間にわたって、凝集体の形成、バルク結合活性の喪失、または分解産物の形成を監視することによって測定することができる。製剤の絶対安定性、および糖、糖アルコール、または非イオン性界面活性剤の安定効果は、安定化される特定の組成物に応じて異なる。一実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物の安定性は、組成物の抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の結合活性を測定することによって決定される。例えば、ＥＬＩＳＡまたは他の結合活性アッセイを使用する使用することによる。一実施形態において、本明細書に記載されるように、糖、糖アルコール、および／または非イオン性界面活性剤とともに製剤化された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物の安定性は、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／もしくは非イオン性界面活性剤なしで、ならびに／または異なる構成要素の組み合わせで製剤化された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物と比較される。いくつかの実施形態において、製剤は、糖および／または糖アルコールを含まない。
本明細書で使用される、「貯蔵寿命」は、製剤が所定の温度で所定のレベルの安定性を維持する期間を指す。特定の実施形態において、所定の温度は、凍結（例えば、－８０℃、－２５℃、０℃）、冷蔵（例えば、０°～１０℃）、または室温（例えば、１８℃～３２℃）の貯蔵を指す。
本明細書で使用される、「安定時間」という用語は、製剤が安定であるとみなされる時間の長さを指す。例えば、製剤の安定時間は、製剤中のタンパク質凝集および／または分解のレベルがある特定の閾値（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）を下回ったままである時間の長さ、および／または製剤が貯蔵期間の開始時に製剤中に存在する活性（例えば、結合活性を含む）の量のある特定の閾値（例えば、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％など）を超える生物学的活性を維持する時間の長さを指し得る。
本開示の文脈において、糖、糖アルコール、および／または非イオン性界面活性剤とともに製剤化された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の貯蔵安定な水性組成物は、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／または非イオン性界面活性剤なしで製剤化された同じ抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物よりも長い安定時間を有するであろう。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の貯蔵安定な水性組成物は、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／または非イオン性界面活性剤の不在下で製剤化された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物の安定時間よりも、例えば、少なくとも１０％長い、あるいは少なくともアミノ酸、塩、および／または非イオン性界面活性剤の不在下で製剤化された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物の安定時間よりも少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％長い、または少なくとも２倍長い、または少なくとも２．５倍、３．０倍、３．５倍、４．０倍、４．５倍、５．０倍、５．５倍、６．０倍、６．５倍、７．０倍、７．５倍、８．０倍、８．５倍、９．０倍、９．５倍、１０倍、もしくはそれ以上長い安定時間を有するであろう。
本明細書で使用される、「ＢＤＳ」は「バルク原薬」を指す。
Ａ．安定化された液体製剤
いくつかの実施形態において、本開示は、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の安定化された水性製剤（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）を提供する。以下の実施形態は、一部、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／または非イオン性界面活性剤の包含が、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／または非イオン性界面活性剤を欠く組成物と比較して、液体抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物を安定化させるという発見に基づいている。いくつかの実施形態において、製剤は、糖および／または糖アルコールを含まない。
当業者によって認識されるように、本明細書で提供される実施形態により製剤化された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分は、明示的に開示される構成要素に加えて、溶液の構成要素またはｐＨ修飾剤、例えば、酢酸塩、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムから寄与されるナトリウムもしくはカリウム、または塩化カルシウムもしくは塩酸により寄与される塩化物の包含により寄与される対イオンを含み得る。本開示の文脈において、所与の製剤からなる、または本質的にそれからなる貯蔵安定な抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物は、特定のｐＨで、製剤プロセスによって必要とされる１つ以上の対イオンをさらに含み得る。
一実施形態において、本明細書で提供される貯蔵安定な抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分は、一定期間、冷蔵温度（すなわち、２℃～１０℃）で安定化される。例えば、一実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、少なくとも４日間、冷蔵温度で貯蔵された場合、安定である。他の実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２８、またはそれ以上の日数の間、冷蔵温度で安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、少なくとも１ヶ月間安定である。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、２℃～８℃の温度で貯蔵された場合、長期間安定である。
一実施形態において、本明細書で提供される抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、一定期間、室温（すなわち、１８℃～３２℃）で安定化される。例えば、一実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、少なくとも４日間、室温で貯蔵された場合、安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、室温で、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２８、またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、少なくとも１ヶ月間安定である。さらに他の実施形態において、組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施形態において、室温は、２０℃～３０℃、２１℃～２９℃、２２℃～２８℃、２３℃～２７℃、２４℃～２６℃、または約２５℃を指す。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、２０℃～２５℃の温度で貯蔵された場合、長期間安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、約２５℃の温度で貯蔵された場合、長期間安定である。
一実施形態において、本明細書で提供される貯蔵安定な抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分は、一定期間、高温（すなわち、３２℃～４２℃）で安定化される。例えば、一実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、少なくとも４日間、高温で貯蔵された場合、安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、高温で、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２８、またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、少なくとも１ヶ月間安定である。さらに他の実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、３５℃～４０℃の温度で貯蔵された場合、長期間安定である。
一実施形態において、貯蔵された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、組成物が貯蔵期間の開始時（例えば、時間＝０）に存在する抗体結合活性の少なくとも４０％を維持する限り、貯蔵安定であるとみなされる。別の実施形態において、貯蔵された組成物は、組成物が貯蔵期間の開始時（例えば、時間＝０）に存在する抗体結合活性の少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上を維持する限り、安定であるとみなされる。一実施形態において、抗体結合活性は、当技術分野で既知の任意のアッセイを使用して測定される。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物が、安定剤を含まない、または低量の安定剤を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物と比較して、一定期間の貯蔵後に少なくとも１０％多い抗体結合活性を含む場合、安定剤（例えば、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／または非イオン性界面活性剤）の添加によって安定化されたとみなされる。他の実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、組成物が、安定剤を含まない、または低量の安定剤を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物と比較して、一定期間の貯蔵後に少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、またはそれより大きい割合多い抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の活性を含む場合、安定剤（例えば、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／または非イオン性界面活性剤）の添加によって安定化されたとみなされる。
一実施形態において、貯蔵された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、凝集状態で存在する抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の割合が５０％以下のままである限り、安定であるとみなされる。いくつかの実施形態において、貯蔵された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の組成物は、凝集状態で存在する抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の割合が４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下のままである限り、安定であるとみなされる。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、組成物が、安定剤を含まない、または低量の安定剤を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物と比較して、一定期間の貯蔵後に少なくとも１０％少ない凝集状態で存在する抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分を含む場合、安定剤（抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／または非イオン性界面活性剤）の添加によって安定化されたとみなされる。他の実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、組成物が、安定剤を含まない、または低量の安定剤を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物と比較して、一定期間の貯蔵後に少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、またはそれより大きい割合少ない凝集状態で存在する抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分を含む場合、安定剤（例えば、少なくとも１つのアミノ酸、塩、および／または非イオン性界面活性剤）の添加によって安定化されたとみなされる。
いくつかの実施形態において、貯蔵された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物組成物は、組成物が機械的ストレスに曝された後、開始結合活性（例えば、時間＝０で）の少なくとも４０％を維持する限り安定であるとみなされる。別の実施形態において、貯蔵された組成物は、組成物が機械的ストレスに曝された後、開始結合活性（例えば、時間＝０で）の４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上を維持する限り、安定であるとみなされる。いくつかの実施形態において、機械的ストレスは撹拌（例えば、振盪）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物が、安定剤を含まない、または低量の安定剤を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物と比較して、機械的ストレスに曝された後に少なくとも１０％多い結合活性を含む場合、安定剤（例えば、少なくとも１つのアミノ酸、塩、または非イオン性界面活性剤）の添加によって安定化されたとみなされる。他の実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、組成物が、安定剤を含まない、または低量の安定剤を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物と比較して、機械的ストレスに曝された後に少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、またはそれより大きい割合多いフリン活性を含む場合、安定剤（例えば、糖、糖アルコール、または非イオン性界面活性剤）の添加によって安定化されたとみなされる。特定の実施形態において、機械的ストレスは撹拌（例えば、振盪）である。
いくつかの実施形態において、貯蔵された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、機械的ストレスに曝された後に凝集状態で存在する抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の割合が５０％以下のままである限り、安定であるとみなされる。他の実施形態において、貯蔵された抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、機械的ストレスに曝された後に凝集状態で存在する抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の割合が４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれより小さいままである限り、安定であるとみなされる。いくつかの実施形態において、機械的ストレスは撹拌（例えば、振盪）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、組成物が、安定剤を含まない、または低量の安定剤を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物と比較して、機械的ストレスに曝された後に少なくとも１０％少ない凝集状態で存在する抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分を含む場合、安定剤（例えば、少なくとも１つのアミノ酸、塩、または非イオン性界面活性剤）の添加によって安定化されたとみなされる。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物は、組成物が、安定剤を含まない、または低量の安定剤を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分の組成物と比較して、機械的ストレスに曝された後に少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、またはそれより大きい割合少ない凝集状態で存在する抗ＰＶＲＩＧ抗体および／または抗原結合部分を含む場合、安定剤（例えば、少なくとも１つのアミノ酸、塩、または非イオン性界面活性剤）の添加によって安定化されたとみなされる。特定の実施形態において、機械的ストレスは撹拌（例えば、振盪）である。
いくつかの実施形態において、本発明の非常に安定化された製剤は、少なくとも６ヶ月の貯蔵寿命を有する。理解されるように、この貯蔵寿命は、液体または凍結乾燥形態での、凍結温度（すなわち、－８０℃、－２５℃、０℃）、冷蔵（０℃～１０℃）、または室温（２０℃～３２℃）においてであり得る。さらなる態様において、本発明の非常に安定化された製剤は、少なくとも１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、または６０ヶ月の貯蔵寿命を有する。
いくつかの実施形態において、貯蔵寿命は、上記の温度のいずれかで上記の期間のいずれかの間貯蔵された後に残存する活性率によって決定される。いくつかの実施形態において、貯蔵寿命は、製剤が、上記の温度のいずれかで上記の時間量のいずれかにわたって貯蔵する前の活性と比較して、本明細書に記載のまたは当技術分野で既知のアッセイのいずれかによって測定した場合、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％のフリン活性を保持することを意味する。
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、当該抗ＰＶＲＩＧ抗体が、図３に示されているものと同一のＣＤＲを有する抗体を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．０１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を提供することであり、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、または１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの濃度にある。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬの濃度にある。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬの濃度にある。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの濃度にある。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの濃度にある。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの濃度にある。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの濃度にある。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの濃度にある。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの濃度にある。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度にある。
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、図３に示されているものと同一のＣＤＲを有する抗体を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
Ｂ．アミノ酸
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのアミノ酸を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）の安定な液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸は、ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸は、アルギニンである。いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも２つのアミノ酸を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片の安定な液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、少なくとも２つのアミノ酸は、ヒスチジンおよびアルギニンである。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、１０ｍＭ～８０ｍＭのヒスチジン、１５ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジン、２０ｍＭ～６０ｍＭのヒスチジン、２０ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、または２０ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、１０ｍＭ～８０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、１５ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍＭ～６０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジンを含む。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、１０ｍＭ～８０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、１５ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍＭ～６０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジンを含む。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、３０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、４０ｍＭ～１３０ｍＭのＬ－アルギニン、５０ｍＭ～１２０ｍＭのＬ－アルギニン、６０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、７０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、８０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、または９０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、３０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、４０ｍＭ～１３０ｍＭのＬ－アルギニン、５０ｍＭ～１２０ｍＭのＬ－アルギニン、６０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、７０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、８０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、または９０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、３０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、４０ｍＭ～１３０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、５０ｍＭ～１２０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、６０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、７０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、８０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、９０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約１００ｍＭのＬ－アルギニンを含む。
Ｃ．糖および／または糖アルコール
いくつかの実施形態において、本発明は、糖および／または糖アルコールを含まない抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）の安定な液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、糖を含まない抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）の安定な液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、糖アルコールを含まない抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）の安定な液体医薬製剤を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、糖および／または糖アルコールを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片の安定な液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、糖は、トレハロースまたはスクロースである。いくつかの実施形態において、糖は、トレハロースである。いくつかの実施形態において、糖は、スクロースである。いくつかの実施形態において、糖は、トレハロースまたはスクロースのうちの一方のみであり、両方ではない。
いくつかの実施形態において、糖は、約０．５％～１０％、１％～９．５％、１．５％～９％、２．０％～８．５％、２．５％～８％、３．０％～７．５％、３．５％～７％、４．０％～６．５％、４．５％～６％、および／または４．５％～５．５％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約０．５％～１０％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約１％～９．５％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約１．５％～９％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約２．０％～８．５％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約２．５％～８％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約３．０％～７．５％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約３．５％～７％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約４．０％～６．５％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約４．５％～６％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約４．５％～５．５％の量にある。いくつかの実施形態において、糖は、約５％の量である。
Ｄ．非イオン性界面活性剤
いくつかの実施形態において、本発明は、非イオン性界面活性剤を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）の安定な液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体または抗原結合断片の貯蔵安定な組成物は、非イオン性水溶性モノグリセリド、非イオン性水溶性ジグリセリド、非イオン性水溶性トリグリセリド、ポリエチレングリコールの非イオン性水溶性モノ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールの非イオン性水溶性ジ脂肪酸エステル、非イオン性水溶性ソルビタン脂肪酸エステル、非イオン性ポリグリコール化グリセリド、非イオン性水溶性トリブロックコポリマー、およびそれらの組み合わせから選択される非イオン性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）である。
いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．００６％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００７％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００８％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００９％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、または０．０１％～０．０６ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、または０．００９％～０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．００６％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．００７％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．００８％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．００９％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．０１％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．０１％～０．０６ｗ／ｖ％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、０．００９％～０．０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、約０．０１％のポリソルベート８０を含む。
Ｅ．薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態において、本発明は、塩、例えば、薬学的に許容される塩を含む抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）の安定な液体医薬製剤を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、貯蔵中に抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片によって許容される濃度で薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、塩化物塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、一価の塩化物塩である。より特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭ～９０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭ～８０ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジン、または４５ｍＭ～７０ｍＭのＮａＣｌを含む。
いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌを含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、３０ｍＭ～９０ｍＭのＮａＣｌを含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、４０ｍＭ～８０ｍＭのＮａＣｌを含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、３０ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、安定な液体医薬製剤は、または４５ｍＭ～７０ｍＭのＮａＣｌを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約６０ｍＭのＮａＣｌを含む。
Ｆ．緩衝剤
いくつかの実施形態において、本発明は、生理学的に許容されるｐＨで緩衝される抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）の安定な液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、生理学的に許容されるｐＨは、約６．０～約７．０である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片の安定な液体医薬製剤は、６～７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片の安定な液体医薬製剤は、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６．１～６．９である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６．２～６．９である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６．３～６．８である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６．３～６．７である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６．４～６．８である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６．５～６．８である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６．６～６．８である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６．３、６．４、６．５、６．６、または６．７である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６．５＋／－０．２である。
Ｇ．水性組成物を希釈するための方法
［いくつかの実施形態において、方法は、希釈緩衝液を添加して、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）を含む希釈された安定な液体医薬製剤を形成することを含む。いくつかの実施形態において、希釈緩衝液は、１：１（希釈緩衝液：製剤）～１０００：１（希釈緩衝液：製剤）の比率で添加される。別の実施形態において、希釈緩衝液は、１：１（希釈緩衝液：製剤）～５００：１（希釈緩衝液：製剤）の比率で添加される。別の実施形態において、希釈緩衝液は、１：１（希釈緩衝液：製剤）～２５０：１（希釈緩衝液：製剤）の比率で添加される。別の実施形態において、希釈緩衝液は、１：１（希釈緩衝液：製剤）～２００：１（希釈緩衝液：製剤）の比率で添加される。別の実施形態において、希釈緩衝液は、１：１（希釈緩衝液：製剤）～１００：１（希釈緩衝液：製剤）の比率で添加される。別の実施形態において、希釈緩衝液は、１：１（希釈緩衝液：製剤）～５０：１（希釈緩衝液：製剤）の比率で添加される。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、１倍～１０００倍、１倍～５００倍、１倍～２５０倍、１倍～２００倍、１倍～１００倍、１倍～５０倍、１倍～１０倍、１０倍～１０００倍、１０倍～５００倍、１０倍～２５０倍、１０倍～２００倍、１０倍～１００倍、１０倍～５０倍、５０倍～１０００倍、５０倍倍～５００倍、５０倍～２５０倍、５０倍～２００倍、５０倍～１００倍、１００倍～１０００倍、１００倍～５００倍、１００倍～２５０倍、１００倍～２００倍、２００倍～１，０００倍、２００倍～５００倍、または２００倍～２５０倍希釈される。
Ｈ．安定性アッセイ
本明細書で論じられるように、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）は、対照製剤と比較して改善された安定性を示す。一実施形態において、改善された安定性は、様々な安定性アッセイにおける対照製剤と比較して、より高い割合の結合活性の保持および／または結合活性の低下なしを含む。かかるアッセイを使用して、製剤が非常に安定化された製剤であるかどうかを決定することができる。いくつかの実施形態において、非常に安定化された製剤は、本明細書で論じられるかまたは当技術分野で既知の安定性アッセイのいずれかによって評価した場合、対照製剤よりも少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれより大きい活性を有する。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む液体医薬製剤は、高温での貯蔵、撹拌、凍結／解凍サイクル、またはそれらのいくつかの組み合わせなどのストレス要因条件下で試験される。かかるストレス要因後、これらの条件下での安定性を決定するために、本明細書に記載される、または当技術分野で既知の方法のいずれかを使用して製剤をアッセイする。
Ａ２８０および外観分析
いくつかの実施形態において、ＳｏｌｏＶＰＥアッセイによるＡ２８０を用いて、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤の外観を調べることができる。
いくつかの実施形態において、ＳｏｌｏＶＰＥアッセイを用いて、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤の濃度を調べることができる。
Ａ２８０：芳香族側鎖を含むアミノ酸は、２８０ｎｍの波長で強い紫外線吸収を示す。所与のタンパク質の吸光係数が確立されると、溶液中のタンパク質の濃度をその吸光度から計算することができる。この方法は、希釈せずにＳｏｌｏＶＰＥ機器を使用して、２８０ｎｍでの吸光度を測定することにより、タンパク質濃度を決定するように設計されている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｉｎｃ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｓｏｌｏｖｐｅ）。
外観：試料の外観の決定は、制御された光源内に試料を保持し、材料の外観を観察することにより評価される。溶液を静かに撹拌し、白黒の背景で見たときに外観が変化するかどうかを決定する。「透明」、「濁り」、または「やや濁り」などの形容詞を使用して、透明度を評価する。材料の色については具体的に述べる。材料が無色の場合は、結果としてそのことを述べる（すなわち、透明で無色の溶液）。試料の物理的状態を明確に述べる（すなわち、液体または凍結液体）
結合アッセイ分析
いくつかの実施形態において、結合アッセイを行い、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤の活性を調べることができる。
ＬａｂＣｈｉｐ分析
いくつかの実施形態において、ＬａｂＣｈｉｐ分析を用いて、例えば、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤のＩｇＧ純度ならびにＨＣ＋ＬＣの割合を含む純度を調べる。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、９４％を超える、９５％を超える、９６％を超える、９７％を超える、または９８％を超えるＩｇＧ純度の割合を示す。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、約９５％～９８％のＩｇＧ純度の割合を示す。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、約９６％～９７％のＩｇＧ純度の割合を示す。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、約９６％～１００％のＨＣ＋ＬＣの割合を示す。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、約９７％～１００％のＨＣ＋ＬＣの割合を示す。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤は、約９８％～１００％のＨＣ＋ＬＣの割合を示す。
ｃＩＥＦ分析
いくつかの実施形態において、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）を用いて、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤を、例えば、マイナー酸性種を含む追加の種の存在について分析する。
ＭＦＩ分析
抗体は、熱、凍結／解凍サイクル、および撹拌などのストレス条件に応じて、目に見えない粒子を形成する可能性がある。いくつかの実施形態において、マイクロ流体撮像（ＭＦＩ）分析を用いて、ストレス条件に応じた粒子の形成について、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤を分析することができる。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片の安定な液体医薬製剤は、これらのストレス条件に対して抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を安定化し、粒子の形成を防ぐことができる製剤を提供する。ＭＦＩを使用して、ストレス条件下の異なる製剤において異なるサイズ範囲（＜２μｍ、＜５μｍ、＜１０μｍ、および＜２５μｍ）の粒子数を評価することができる。典型的には、ＭＦＩデータを評価して、すべての時点、条件、および製剤にわたるすべての粒子サイズに対する最小量の粒子／ｍＬの生成に基づいて適切な製剤を選択することができる。
ＳＥＣ分析
いくつかの実施形態において、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いて、抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合断片を含む安定な液体医薬製剤を分析することができる。ＳＥＣデータは、すべての時点および条件全体を通してＨＭＷを示した。しかしながら、それは約１％で安定したままであった。ＬＭＷは、加速条件および２～８℃で８週間の時点で存在した。４０℃以下の条件では、ＬＭＷは、１週目から２週目に約１％～３％に増加した。
Ｉ．選択された製剤の実施形態
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含む、安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含む、安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含む、安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含む、安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含む、安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含む、安定な液体医薬製剤を提供し、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
ＶＩ．抗ＰＶＲＩＧ抗体の製剤の投与
好ましくは滅菌水溶液の形態での、本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）を含む医薬組成物の投与は、様々な方法で行うことができる。当技術分野で知られるように、タンパク質治療薬はしばしばＩＶ注入によって送達される。本発明の抗体も、かかる方法を使用して送達され得る。例えば、投与は、注入ビヒクルとして０．９％の塩化ナトリウムを用いた静脈内注入によってもよい。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
投薬量および投薬頻度は、いくつかの実施形態において、治療的または予防的に有効であるように選択される。当該技術分野で即知であるように、タンパク質分解、全身対局所送達、および新たなプロテアーゼ合成の速度、ならびに年齢、体重、全般的な健康、性別、食生活、投与時間、薬物相互作用、および状態の重症度に対する調整が必要であり得、これは、当業者によって慣習的な実験を用いて確認可能であろう。患者を治療するために、治療有効量の本発明のＦｃバリアントが投与され得る。本明細書における「治療有効量」は、それを投与した目的である効果を生む用量を意味する。
ＶＩＩ．投薬量
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分は、例えば、単位投与量製剤として、投与のために製剤化され得る。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．０１ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．０２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．０４ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．０５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．０６ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．０７ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．０８ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．１ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、０．８ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、１ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、４ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、６ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、７ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、８ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、９ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の投与量で投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、約２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、４週間ごとに約２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体および／またはその抗原結合部分の製剤は、４週間ごとに約２０ｍｇ／ｋｇの投与量でＩＶ投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約７ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約９ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される。
Ａ．製剤の実施形態による選択された投薬
いくつかの実施形態において、本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤の投与を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤の投与を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤の投与を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤の投与を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤の投与を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤の投与を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤の投与を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤の投与を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、製剤は抗ＰＤ－１抗体とともに投与される。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブおよびニボルマブからなる群から選択される抗体である。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであり、約３６０ｍｇまたは４８０ｍｇの投与量で投与される。安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであり、約３６０ｍｇの投与量で投与される。安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであり、約４８０ｍｇの投与量で投与される。
安定な液体医薬製剤のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
ＶＩＩＩ．抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤の使用方法
Ａ．治療的使用
抗ＰＶＲＩＧ抗体（例えば、図３に示されるものと同一のＣＤＲを有するものを含む抗ＰＶＲＩＧ抗体）は、一般にＰＶＲＩＧに関連する状態を有するヒト対象などの患者の治療に使用される。本明細書で使用される、「治療」という用語は、本例ではがんの治療に関する療法的治療および予防または防止手段の両方を指すが、以下でも記載するように、抗体および医薬組成物の使用は、感染性疾患、敗血症、および／もしくは自己免疫状態の治療法、ならびに／または遺伝子療法に続く望ましくない免疫活性化の阻害も提供する。治療を必要としているものには、既にがんを有するもの、およびがんが予防されるべきものが含まれる。よって、本明細書における治療される哺乳動物は、がんを有すると診断されていてもよいか、またはがんにかかりやすいかもしくはがんに感受性であってもよい。本明細書で使用される、「治療すること」という用語は、有害な影響を予防すること、その発症を遅延させること、治癒すること、逆転すること、減弱させること、軽減すること、最低限に抑えること、抑制すること、停止させること、または上記のがん性疾患、障害、もしくは状態の認識可能な症状を安定化することを指す。これは、上記のようながんを管理することも含む。「管理する」は、疾患の重症度を低減すること、疾患の発作の頻度を低減すること、かかる発作の期間を低減すること、かかる発作の重症度を低減すること、がん細胞成長または増殖を遅延させる／低減すること、少なくとも１つの症状の進行を遅延させること、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの緩和などを意味する。例えば、免疫刺激性抗ＰＶＲＩＧ免疫分子は、標的細胞、例えば、がん、感染または病原細胞に対するＴ細胞またはＮＫまたはサイトカイン免疫を促進し、それにより、疾患状態に関与する細胞を枯渇させることによってがんまたは感染性疾患を治療するはずである。逆に、免疫抑制性抗ＰＶＲＩＧ免疫分子は、自己免疫、炎症、またはアレルギー状態などの一部の免疫疾患の疾患病理に関与するＴ細胞もしくはＮＫ活性および／またはまたは炎症性サイトカインの分泌を低減し、それにより、かかる状態と関連し得る疾患病理および組織破壊（例えば、リウマチ性関節炎状態と関連する関節破壊）を治療または緩和するはずである。
本発明のＰＶＲＩＧ抗体は、治療有効投与量で提供される。本発明の少なくともいくつかの実施形態による「治療有効投与量」の抗ＰＶＲＩＧ免疫分子は、好ましくは、疾患症状の重症度の減少、無疾患症状期間の頻度および期間の増加、生存期間の増加、疾患寛解、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは身体障害の防止もしくは低減をもたらす。例えば、ＰＶＲＩＧ陽性腫瘍の治療について、「治療有効投与量」は、好ましくは、治療されていない対象と比較して、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、なおより好ましくは少なくとも約８０％、細胞成長または腫瘍成長を抑制する。化合物が腫瘍成長を阻害する能力は、ヒト腫瘍における効能を予測する動物モデル系において評価することができる。代替的に、組成物のこの特性は、当業者に既知のアッセイによって化合物が阻害する能力、かかるインビトロの阻害を調べることによって評価することができる。治療有効量の治療用化合物は、腫瘍サイズを減少させるか、または別の方法で対象において症状を緩和することができる。
当業者であれば、対象のサイズ、対象の症状の重症度、および選択される特定の組成物または投与経路などの因子に基づいて、治療有効量を決定することができるであろう。
１．がん治療
本発明のＰＶＲＩＧ抗体製剤は、がんの治療において際立った使用を見出す。一般に、本発明の抗体は、がん性細胞を直接攻撃するというよりは、本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体が概してＰＶＲＩＧの作用を阻害することによって免疫系を刺激するという点において、免疫調節性である。したがって、腫瘍成長および発達に必須である分子経路を阻害すること、ならびに／または腫瘍細胞を枯渇させることを目的とする腫瘍標的化療法とは異なり、がん免疫療法は、患者自身の免疫系を刺激してがん細胞を除外し、息の長い腫瘍破壊を提供することを目的とする。様々なアプローチをがん免疫療法において使用することができ、腫瘍特異的Ｔ細胞応答を誘導するための治療用がんワクチン、および免疫抑制経路を除去するための免疫刺激抗体（すなわち、抑制性受容体の拮抗物質＝免疫チェックポイント）がその一部である。
標的化療法または従来の抗がん療法による臨床応答は、がん細胞が耐性を発達させ、腫瘍の再発が起きるため、一過性である傾向にある。しかしながら、過去数年のがん免疫療法の臨床使用により、この種の療法が永続的な臨床応答を有し得、長期的な生存率に対する劇的な影響を示すことが示されている。しかしながら、応答は長期的ではあるが、少数の患者しか応答しない（多数の患者が応答するが応答は一過性である従来のまたは標的化療法とは相対的）。
腫瘍が臨床で検出されるまでに、腫瘍は、免疫耐性および免疫抑制特性を獲得すること、ならびに様々な機序および種々の免疫細胞を通して免疫抑制腫瘍微小環境を創出することによって、既に免疫防御系をかいくぐっている。
したがって、本発明の抗ＰＶＲＩＧ抗体は、がんの治療において有用である。免疫腫瘍学的作用機序の性質に起因して、ＰＶＲＩＧは、必ずしも特定のがんの種類上で過剰発現されるか、またはそれと相関する必要はなく、これはつまり、目標は、抗ＰＶＲＩＧ抗体にＴ細胞およびＮＫ細胞活性化の抑制を解除させて、免疫系ががんを狙うようにすることである。
本明細書で使用される「がん」は、悪性成長または腫瘍（例えば、無制御性細胞成長）を引き起こす異常および無制御の細胞***を特徴とする任意の腫瘍性疾患（浸潤性または転移性であろうと）を広く指す。本明細書で使用される「がん」または「がん性」という用語は、悪性成長または腫瘍を引き起こす異常および無制御の細胞***を特徴とする任意の腫瘍性疾患（浸潤性、非浸潤性、または転移性であろうと）を包含するものと理解すべきであり、これらの非限定的例が本明細書に記載される。これは、無制御性細胞増殖を典型的に特徴とする哺乳動物におけるいずれの生理学的状態も含む。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＰＶＲＩＧ製剤は、固形腫瘍（例えば、肺、肝臓、***、脳、ＧＩ管のがんを含む）および血液がん（例えば、白血病および前白血病障害、リンパ腫、形質細胞障害）がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性腫瘍の治療に使用することができる。いくつかの実施形態において、がんは初期である。いくつかの実施形態において、がんは進行性（転移を含む）である。いくつかの実施形態において、本発明の治療に適したがんには、ＰＶＲＩＧを発現する、または発現しないがんが含まれ、さらに、非転移性または非侵襲性のがんならびに侵襲性または転移性のがんが含まれ、これには、免疫、間質、または病変細胞によるＰＶＲＩＧ発現が抗腫瘍応答および抗侵襲性免疫応答を抑制するがんが含まれる。いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ製剤は、血管新生腫瘍の治療に使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＰＶＲＩＧ製剤を使用する治療に適したがんは、がん腫、リンパ腫、肉腫、および／または白血病を含む。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＰＶＲＩＧ製剤を使用する治療に適したがんには、黒色腫、非黒色腫皮膚がん（扁平上皮および基底細胞がん）、中皮腫、扁平上皮がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、軟組織肉腫、カポジ肉腫、肺の腺がん、肺の扁平上皮がん、腹膜がん、食道がん、肝細胞がん、肝臓がん（ＨＣＣを含む）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃腸がんを含む）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸部がん、卵巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、肝細胞腫、神経膠腫、脳がん（ならびに脳腫瘍に関連するものなどの浮腫）、乳がん（例えば、三種陰性乳がんを含む）、精巣がん、精巣胚細胞腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、結腸直腸がんＭＳＳ（ＭＳＳ－ＣＲＣ；難治性ＭＳＳ結腸直腸を含む；ＭＳＳ＝マイクロサテライト安定状態）、原発性腹膜がん、マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、プラチナ耐性マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、ＣＲＣ（ＭＳＳ不明）、直腸がん、子宮内膜がん（子宮内膜がん腫を含む）、子宮がん腫、唾液腺がん腫、腎臓がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、腎細胞がん腫（ＲＣＣ）、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん腫、カルチノイドがん腫、頭頸部がん、Ｂ細胞リンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ならびに低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中等度／濾胞性ＮＨＬ、中等度びまん性ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む）、ホジキンリンパ腫（ＨＤ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、多発性骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、母斑症に関連する異常な血管増殖、メイグス症候群、メルケル細胞がん、ＭＳＩ高がん、ＫＲＡＳ変異体腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、腺様嚢胞がん（腺様嚢胞がん腫を含む）、悪性黒色腫、膵臓がん、膵臓腺がん、卵巣がん（卵巣がん腫を含む）、胸膜中皮腫、神経内分泌肺がん（胸膜中皮腫、神経内分泌肺がん腫を含む）、ＮＳＣＬ（大細胞）、ＮＳＣＬＣ大細胞腺がん、非小細胞肺がん腫（ＮＳＣＬＣ）、ＮＳＣＬＣ扁平上皮細胞、子宮頸部扁平上皮がん（子宮頸部ＳＣＣ）、肛門扁平上皮がん腫（肛門ＳＣＣ）、神経内分泌肺がん腫、原発不明のがん腫、胆嚢がん、悪性黒色腫、胸膜中皮腫、および／または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＰＶＲＩＧ製剤を使用する治療に適したがんは、前立腺がん、肝臓がん（ＨＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、結腸直腸がんＭＳＳ（ＭＳＳ－ＣＲＣ；難治性ＭＳＳ結腸直腸を含む）、ＣＲＣ（ＭＳＳ不明）、卵巣がん（卵巣がん腫を含む）、子宮内膜がん（子宮内膜がん腫を含む）、乳がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸部がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん（扁平上皮および基底細胞がん腫）、神経膠腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、腎細胞がん腫（ＲＣＣ）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ＨＤ））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、三種陰性乳がん、メルケル細胞がん、ＭＳＩ高がん、ＫＲＡＳ変異体腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、胸膜中皮腫、肛門ＳＣＣ、神経内分泌肺がん（神経内分泌肺がん腫を含む）、ＮＳＣＬＣ、ＮＳＣＬ（大細胞）、ＮＳＣＬＣ大細胞、ＮＳＣＬＣ扁平上皮細胞、子宮頸部ＳＣＣ、悪性黒色腫、膵臓がん、膵臓腺がん、腺様嚢胞性がん（腺様嚢胞性がん腫を含む）、原発性腹膜がん、マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、プラチナ抵抗性マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、および／または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択されるがんを含む。
本明細書における「がん療法」は、がんを予防もしくは治療するか、またはがんの症状のうちの１つ以上を緩和する任意の方法を指す。典型的には、かかる療法は、免疫刺激性抗ＰＶＲＩＧ抗体（抗原結合断片を含む）を、単独で、あるいは化学療法もしくは放射線療法、または他の生物製剤との組み合わせのいずれかで、その活性を強化するために、すなわち、ＰＶＲＩＧの発現が抗腫瘍応答および化学療法もしくは放射線療法の効能または生物製剤の効能を抑制する個体において、投与することを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、例えば、ニボルマブおよび／またはペムブロリズマブを含むがこれらに限定されない、ＰＤ－１を標的とする拮抗抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブおよびペムブロリズマブからなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、３６０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであり、３６０ｍｇでＩＶ投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであり、３６０ｍｇで３週間ＩＶ投与される（例えば、３６０ｍｇ ＩＶ Ｑ３週間）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、４８０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであり、４８０ｍｇでＩＶ投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであり、４８０ｍｇで３週間ＩＶ投与される（例えば、４８０ｍｇ ＩＶ Ｑ３週間）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体と併用して抗ＰＶＲＩＧ抗体を投与された対象は、例えば、ＥＣＯＧ ０～１、以前の抗ＰＤ－１、以前の抗ＰＤ－Ｌ１、以前の抗ＣＴＬＡ－４、以前のＯＸ－４０、および／または以前のＣＤ１３７療法を含むがこれらに限定されない、すべての利用可能な標準治療を使い果たしている。
２．製剤の実施形態による選択された単剤療法治療
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
３．製剤の実施形態による選択された併用治療
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象にニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象にニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象にニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象にニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象にニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象にニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象にニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象にニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に３６０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に３６０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に３６０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に３６０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に３６０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に３６０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に３６０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に３６０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に４８０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に４８０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に４８０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に４８０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からであり、
ｉｉ）軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からである、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に４８０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に４８０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）重鎖であって、
ａ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
ｉｉ）軽鎖であって、
ａ）ＶＬ－ＣＬであって、ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に４８０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、５．５～７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に４８０ｍｇのニボルマブおよび抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤を投与することにより、がんの治療を提供し、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体製剤は、
（ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、
ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
（ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
組成物は、６．５＋／－０．２のｐＨを有する。
実施例１：ＰＶＲＩＧ抗体製剤試験
各緩衝液（ＡおよびＢ）に製剤化されたＰＶＲＩＧ抗体に、対応する賦形剤を添加して、図６に記載される２０の条件を作製した。各製剤は、製剤ＩＤで参照された。
製剤化された材料は、図７Ａ～７Ｂのストレスおよび貯蔵条件に曝された。
製剤研究手順ステップ
サンプリング要件
条件ごとに、予備のバイアルを１つ追加して、試験には合計２つのバイアルが必要であった。ＬａｂＣｈｉｐ（還元および非還元）、ｃＩＥＦ、濃度（Ａ２８０ｎｍ）、効力アッセイ、およびＣＰＳでのＳＥＣ－ＨＰＬＣ分析には、バイアルが１つ必要であった。もう１つのバイアルは、視覚的外観およびＭＦＩ分析に必要であった。ＭＦＩおよび外観試験用の試料を除き、適切な試料を指定の時点で取り出し、分析を開始するまで－６０℃未満で凍結した。ＭＦＩおよび外観試験は取り出した直後に行われた。
２０の製剤化した試料の時間ゼロ（Ｔ０）の試料は、２～８℃で貯蔵され、分析まで（または外観およびＭＦＩ試験の場合はすぐに分析される）－６０℃未満で凍結されたバイアルのストックから取り出した。
－６０℃未満での凍結／解凍研究貯蔵
各サイクルで、製剤につき３つのバイアル（合計６０のバイアル）を－６０℃未満の貯蔵場所に入れた。最低１６時間後、製剤につき３つのバイアルすべてを－６０℃未満の貯蔵条件から取り出し（合計６０のバイアル）、解凍するまで３～５時間室温に温めた。
サイクル３の冷凍庫に入れた後、試験を開始する準備ができるまで、３つのバイアルを室温で解凍しなかった。次に、分析前に試料を室温に戻した。
この実施例に記載されるように試料をアッセイした。
撹拌
２０の製剤のそれぞれからの３つのバイアル（合計６０のバイアル）を、室温で約２００ｒｐｍで回転するシェーカーに入れ、固定した。バイアルを２４時間以上４８時間以内撹拌した。すぐに行われたＭＦＩおよび外観試験を除いて、すべてのバイアルは分析まで－６０℃未満で凍結貯蔵された。分析前に試料を室温に平衡化した。
この実施例に記載されるように試料をアッセイした。
８週間２～８℃で貯蔵（０、２、４、８週間で試験）
２０の製剤のそれぞれから１２のバイアル（Ｔ０バイアルを含む合計２４０のバイアル）を取り出し、２～８℃で貯蔵した。Ｔ０の２つのバイアルは、ＭＦＩおよび外観についてすぐに分析された。他のすべての試料に温度および時点のラベルを付け、分析まで－６０℃未満で凍結貯蔵した。分析前に試料を室温に戻した。
その後の各時点で、２～８℃の貯蔵条件から製剤につき３つのバイアルを取り出し、温度および時点のラベルを付け、すぐに行われたＭＦＩおよび外観試験を除いて、分析まで－６０℃未満で凍結貯蔵した。分析前に試料を室温に戻した。
この実施例に記載されるように試料をアッセイした。
４週間周囲温度で貯蔵（２５℃）（２および４週間での試験）
２０の製剤のそれぞれから６つのバイアル（合計１２０のバイアル）を取り出し、周囲温度（２５℃）で貯蔵した。
各時点で、周囲温度の貯蔵場所から製剤につき３つのバイアルを取り出し、温度および時点のラベルを付け、すぐに行われたＭＦＩおよび外観試験を除いて、分析まで－６０℃未満で凍結した。分析前に試料を室温に戻した。
この実施例に記載されるように試料をアッセイした。
２週間４０℃で貯蔵（１および２週間で試験）
２０の製剤のそれぞれから６つのバイアル（合計１２０のバイアル）を取り出し、４０℃で貯蔵した。
各時点で、４０℃の貯蔵場所から製剤につき３つのバイアルを取り出し、温度および時点のラベルを付け、すぐに行われたＭＦＩ外観試験を除いて、分析まで－６０℃未満で凍結貯蔵した。分析前に試料を室温に戻した。
この実施例に記載されるように試料をアッセイした。
試験の計画およびスケジュール
各製剤条件について、サンプリングおよび試験を行った。
結果
各製剤および時点からのすべてのデータは、研究全体を通して提供され、図８～７８）に示される。この実施例の結果について論じる。各製剤を評価し、研究した条件と比較した。
これらの図は、編集および分析された重要なアッセイ結果をグラフで表したものである。適切な製剤を決定するために分析された重要なアッセイは、ＳＥＣ、ｃＩＥＦ、およびＭＦＩであった。ＳＥＣ高分子量および低分子量種を、研究全体を通して監視した（図１１、１８、２５、３２、３９、４６、５３、６０、６７、および７４）。ｃＩＥＦの結果を、研究全体を通して得た（図１２、１９、２６、３３、４０、４７、５４、６１、６８、および７５）。最後に、全体を通して様々なサイズのＭＦＩ粒子／ｍＬを監視した（図１３、２０、２７、３４、４１、４８、５５、６２、６９、および７６）。
考察
Ａ２８０および外観分析
ＳｏｌｏＶＰＥおよび外観試験によるＡ２８０は、時点および製剤にわたって顕著な変化を示さず、最終的な製剤を決定するために使用されなかった。
凍結／解凍分析中に、ＳｏｌｏＶＰＥは、機器の仕様を超えたすべての異なる製剤にわたって様々な濃度をもたらした。予備のバイアルを取り出し、分析を繰り返した。しかしながら、分析は依然として様々な結果を示した。したがって、光散乱に対して３２０ｎｍの補正を使用して、同じ試料が繰り返された。Ａ２８０の結果は、変動がはるかに少ないことを示す（図３４）。凍結／解凍データは、凍結／解凍を繰り返した後、この製品に３２０ｎｍの補正が必要である可能性があることを示す。他の条件では、この変動は生じなかった。この製品は長期にわたる安定性の研究が行われるため、この製品は、ＳｏｌｏＶＰＥを濃度決定に使用する場合、３２０ｎｍの補正を使用する必要がある。
結合アッセイ分析
結合アッセイの評価を行ったが、結合アッセイは、条件または製剤にわたって活性に顕著な変化を示さなかった。観察された変化は、方法の変動の範囲内であった。したがって、この方法は、分子が結合活性に関して安定していることを示す。この方法は、製剤を決定する上で重要なアッセイではなかった。
ＬａｂＣｈｉｐ分析
ＬａｂＣｈｉｐデータの評価は、ＩｇＧ純度およびＨＣ＋ＬＣの割合が、時点および条件にわたってかなり安定していることを示した。ＩｇＧ純度の割合は９６～９７％の範囲であり、ＨＣ＋ＬＣの割合は９８～１００％の範囲であった。時点にわたって結果に顕著な変化がなかったため、この方法は製剤を決定するために使用されなかった。
ｃＩＥＦ分析
ｃＩＥＦ分析から４０℃、１週間の結果を生成すると、製剤Ａ、Ｂ９、およびＢ１０に追加のマイナー酸性種が存在することがわかった。これにより、研究のこの時点で、これらの製剤が推奨から削除された。しかしながら、この時点に続いて、すべての加速条件および２～８℃、４週間の時点以降、様々な量でこのマイナー種の存在が示された。したがって、適切な製剤を決定する際に、加速条件全体にわたって安定性についてマイナー種を監視した。
ＭＦＩ分析
タンパク質は、熱、凍結／解凍サイクル、および撹拌などのストレス条件に応じて、目に見えない粒子を形成する可能性がある。最適な製剤は、これらのストレス条件に対してタンパク質を安定化し、粒子の形成を防ぐことができる。ＭＦＩを使用して、ストレス条件下の異なる製剤において異なるサイズ範囲（＜２μｍ、＜５μｍ、＜１０μｍ、および＜２５μｍ）の粒子数を評価した。ＭＦＩデータを評価して、すべての時点、条件、および製剤にわたるすべての粒子サイズに対する最小量の粒子／ｍＬの生成に基づいて適切な製剤を選択することができる。
ＳＥＣ分析
ＳＥＣデータは、すべての時点および条件全体を通してＨＭＷを示した。しかしながら、それは約１％で安定したままであった。ＬＭＷは、加速条件および２～８℃で８週間の時点で存在した。４０℃以下の条件では、ＬＭＷは、１週目から２週目に約１％～３％に増加した。この種はプログラム全体を通して監視され、後でさらなる特徴付け分析により特定されるべきである。適切な製剤を決定する際に、ＬＭＷおよびＨＭＷは、安定性について時点および条件にわたって評価された。
結論
このデータにより、Ｂ４として指定された緩衝液（２５ｍＭのヒスチジン、６０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＬ－アルギニン、０．０１％ＰＳ ８０、ｐＨ６．５）が最終製剤であろうと判断された。この製剤はＳＥＣの結果が一貫しており、ＨＭＷおよびＬＭＷが低かった。加えて、ＭＦＩデータは、すべての粒子サイズに対して粒子量／ｍＬが少ないことを示した。ＬａｂＣｈｉｐデータは、Ｔ０と比較した場合、ＩｇＧ純度およびＨＣ＋ＬＣの割合が製剤Ｂ４で安定していることを示した。したがって、毒物学バッチはこの緩衝剤で製剤化された。
実施例２：ＰＶＲＩＧ抗体製剤
注入用溶液の説明および組成
製剤は、灰色のブロモブチルゴム栓およびアルミニウムフリップキャップクリンプを備えた１０ＲタイプＩの透明なホウケイ酸ガラスバイアルに２０ｍｇ／ｍＬの濃度で減菌の防腐剤不含液体剤形として提供される。バイアルは、１０ｍＬの目標容量まで充填される。製剤は、－２０Ｃで凍結貯蔵および出荷される。使用前に、バイアルは周囲温度で解凍され、穏やかに回転させて混合される。患者への投与のために、製剤は０．９％塩化ナトリウムで希釈される。
容器閉鎖システム
製剤用に単一の容器閉鎖システムが存在し、１０ＲタイプＩの透明なホウケイ酸ガラスバイアル、２０ｍｍのブロモブチルゴム栓、および２０ｍｍのアルミニウムフリップキャップクリンプで構成される。
製剤は、原薬を解凍してプールし、続いて０．２２μｍの滅菌濾過を行い、Ｖｅｔｔｅｒで滅菌の１０Ｒガラスバイアルに充填することによって製造された。
バイアル単位（１０ｍＬ）当たりの公称量での製剤構成要素および製剤の定量的組成を以下の表１に示す（図６～７７のＢ４も参照されたい）。
Figure 2022542505000005
正味充填重量に基づいて十分な容量がバイアルに充填され、１０ｍＬの回収可能量が確保される。
実施例３：進行性固形腫瘍を有する患者における抗ＰＶＲＩＧ抗体を評価する第１相研究。
背景：
チェックポイント阻害剤による治療に抵抗性の、またはその後再発する患者（ｐｔ）の治療（ｔｘ）には、満たされていない高い医学的ニーズがある。Ｔ細胞を活性化し、この治療前の患者集団で抗腫瘍活性を示すことができる新しい作用機序を有する新しいチェックポイント療法が緊急に必要とされている。ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（重鎖：配列番号８；軽鎖：配列番号１３）は、ＰＶＲＩＧ（ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有）に高い親和性で結合し、そのリガンドであるＰＶＲＬ２とのその相互作用を遮断する、新規のファーストインクラスヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＰＶＲＩＧおよびＰＶＲＬ２は両方とも、ＴＩＧＩＴおよびＰＤ１と同様に、ＤＮＡＭ軸の一部である。ＰＶＲＩＧを阻害すると、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の活性化が増強され、ＰＶＲＩＧはマウス腫瘍モデルで腫瘍の成長を阻害する。ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（重鎖：配列番号８；軽鎖：配列番号１３）が、チェックポイント阻害剤の治療前であるｐｔで抗腫瘍活性を示すと仮定する。
方法：
この実施例では、進行性固形腫瘍を有する患者における進行中の非盲検ファーストインヒューマン第１相研究について説明する。この研究の最初の部分（Ａ群）は、最初は４、次に３＋３設計の単一ｐｔコホートでの、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（重鎖：配列番号８；軽鎖：配列番号１３）単剤療法ＩＶ Ｑ３毎週の漸増用量を評価する。主な選択基準：１８歳以上、局所進行性／転移性固形悪性腫瘍が組織学的に確認されていること、および許容される利用可能な標準治療、ＥＣＯＧ０～１、以前の抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７を使い果たしていること。
主な除外基準：過去２年間に全身療法を必要とする活動性自己免疫疾患、症候性間質性または炎症性肺疾患、ｕｎｔｘまたは症候性中枢神経系転移。主な目的は、有害事象（ＡＥ）の発生率および用量制限毒性（２１日ＤＬＴウィンドウ）により測定されるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（重鎖：配列番号８；軽鎖：配列番号１３）の安全性および忍容性、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（重鎖：配列番号８；軽鎖：配列番号１３）の薬物動態、ならびに最大耐用量および／または推奨拡大用量を特定することである。副次的目的は、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（重鎖：配列番号８；軽鎖：配列番号１３）の免疫原性および予備的な抗腫瘍活性を特徴付けることである。
統計上の考慮事項：ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に従って等級付けされたＡＥ、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従う応答。すべての研究目的の分析は、記述的かつ仮説生成型である。単一ｐｔコホートではＤＬＴは観察されていない。コホート５に登録されたｐｔの評価は、この提出の時点で進行中である。
実施例４：進行性固形腫瘍を有する患者における抗ＰＶＲＩＧ単剤療法およびニボルマブとの併用を評価する第１相研究
背景：
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン（ＰＶＲＩＧ）の新規ファーストインクラスチェックポイント阻害剤である。それは、ＰＶＲＩＧとそのリガンドであるＰＶＲＬ２との結合を阻害する。抗ＰＤ－１薬であるニボルマブは、進行性悪性腫瘍を有するｐｔで承認されている（ニボルマブの添付文書。ｈｔｔｐ：／／ｐａｃｋａｇｅｉｎｓｅｒｔｓ．ｂｍｓ．ｃｏｍ／ｐｉ／ｐｉ＿ｏｐｄｉｖｏ．ｐｄｆ。０７／２２／２０１９にアクセス）。ＰＶＲＬ２、ＴＩＧＩＴ、およびＤＮＡＭからなるＤＮＡＭシグナル伝達軸が、Ｔ／ＮＫ細胞の活性を調節する役割を果たしていることが示されている。ＰＤ－１阻害剤は、ＤＮＡＭの活性化を調節することにより、この軸においても重要な役割を果たす。前臨床実験では、ＰＶＲＩＧを単独で、およびＰＤ－１阻害と併用して遮断すると、腫瘍微小環境でＴ細胞が活性化され、それによって抗腫瘍免疫応答および腫瘍の成長阻害が生じることが示されている。承認された免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）での治療後に再発するｐｔの単剤療法として、また承認されたＩＣＩと併用して臨床反応を深めるための新規ＩＣＩに対する満たされていない高い医学的ニーズがある。理論に拘束されないが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は安全で忍容性があり、Ｒ／Ｒ固形腫瘍を有するｐｔにおける単剤療法として、およびニボルマブと併用して予備的な抗腫瘍活性を示すと仮定されている。ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法では、用量レベル６までＤＬＴは報告されていないことが以前に報告されている（進行性固形腫瘍を有する患者におけるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）を評価する第Ｉ相研究。Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３７，２０１９（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ＴＰＳ２６５７））。
方法：
単剤療法ＩＶ Ｑ３週間として、およびニボルマブ３６０ｍｇ ＩＶ Ｑ３週間と併用したＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の単一ｐｔコホートおよび３＋３研究設計による進行中のＰ１用量漸増研究。主な選択基準：１８歳以上、進行性固形腫瘍が組織学的に確認されていること、許容される利用可能な標準治療、ＥＣＯＧ０～１、以前の抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７を使い果たしていること。主な除外基準：過去２年間に全身療法を必要とする活動性自己免疫疾患、症候性間質性または炎症性肺疾患、ｕｎｔｘまたは症候性ＣＮＳ転移。主な目的：ＡＥの発生率および用量制限毒性（２１日ＤＬＴウィンドウ）により測定されるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法およびニボルマブとの併用での安全性および忍容性、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の薬物動態、および単剤療法としての／ニボルマブとの併用での最大耐用量および／または推奨拡大用量を特定すること。副次的目的：ニボルマブと併用したＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の免疫原性および予備的な抗腫瘍活性を特徴付けること。統計上の考慮事項：ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に従うＡＥ、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う応答。研究目的の分析は、記述的かつ仮説生成型である。
結果：
この提出日現在、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法の用量レベル７およびニボルマブとの併用でのＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の用量レベル１までＤＬＴは観察されていない。
結論：
安全性および忍容性の評価は、すべてのｐｔで進行中である。更新された結果は、臨床試験全体を通して分析される。
実施例５：進行性固形腫瘍を有する患者におけるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法の安全性、忍容性、および予備的な抗腫瘍活性の第１相研究
背景：
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン（ＰＶＲＩＧ）の新規ファーストインクラスチェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である［１］。それは、ＰＶＲＩＧとそのリガンドであるＰＶＲＬ２との結合を阻害する。ＰＶＲＩＧは、Ｔ／ＮＫ細胞の活性を調節するＤＮＡＭ／ＴＩＧＩＴシグナル伝達軸のメンバーである。前臨床実験では、ＰＶＲＩＧ阻害単独、ならびに抗ＰＤ－１および／またはＴＩＧＩＴ遮断剤との併用により、腫瘍微小環境でＴ細胞が活性化され、抗腫瘍免疫応答および腫瘍の成長阻害が生じることが示された［１］。ＩＣＩはがん治療に革命をもたらしたが、ＩＣＩによる治療に抵抗性の、またはその後再発する患者のための治療法を開発する緊急の必要性がある。この研究は、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）が安全で忍容性があり、予備的な抗腫瘍活性を示すことを示すように設計された。
方法：
第１ａ相のハイブリッド加速および３＋３研究設計を利用するＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法の用量漸増は、安全性、忍容性を決定し、薬物動態（ＰＫ）、薬力学を評価し、推奨される第２相用量を決定し、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の予備的な抗腫瘍活性を評価するために実施された。パフォーマンスステータスＥＣＯＧ０～１で、標準治療に失敗した進行性固形腫瘍を有する患者は、包含の対象であった。以前のＩＣＩは許容された。ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ３週間ごとを、進行するまで、耐えられない毒性まで、または治験責任医師もしくは患者が判断するまで投与した。有害事象はＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に従い報告され、抗腫瘍活性はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して評価された。用量制限毒性（ＤＬＴ）は２１日ウィンドウ以内で評価された。
結果：
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の用量漸増中に、合計１３人の患者が登録され、治療され、そのうち６人の患者は転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）、５人はマイクロサテライト安定状態（ＭＳＳ）、１人は不明であった。患者は、７つの以前の抗がん療法（範囲２～１５）の中央値で頻繁に前治療されていた。１０ｍｇ／ｋｇのＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）用量レベルまでＤＬＴは報告されていない。最も頻度の高い毒性は、倦怠感（８％）、腹痛（６％）であった。免疫関連の有害事象の可能性：ＴＳＨの上昇および発疹が２人の患者で観察された。全体として、ＣＲＣを有する５／６人の患者（８３％）を含め、７／１３人の患者（５４％）が、１２週間以上（１３．６～４３週間）、安定した疾患（ＳＤ）の最良応答を維持した。５人の患者が研究治療を継続している。末梢ＰＶＲＩＧ受容体占有率（９０％以上）が、１ｍｇ／ｋｇ用量以上のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）で示され、ＰＫプロファイルはＩＶ Ｑ３毎週の投薬を支持する。
結論：
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法は、以前に複数の抗がん療法を受けた患者集団において、予備的な抗腫瘍活性を伴う許容可能な安全性および忍容性プロファイルを示した。
参考文献：
１．Ｓｐｅｎｃｅｒ Ｌ，Ｏｆｅｒ Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＣＯＭ７０１，ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ＰＶＲＩＧ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ３０７４）．
実施例６：進行性固形腫瘍を有する患者におけるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の進行中の第１相試験からのデータ
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は十分に許容され、用量制限毒性は観察されなかった。
研究の用量漸増群において、抗腫瘍活性の初期シグナルが頻繁に前治療された患者集団で観察された。
進行性固形腫瘍を有する患者における、そのファーストインクラス抗ＰＶＲＩＧ抗体であるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の進行中の第１相用量漸増研究の予備結果。ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は十分に許容され、用量制限毒性はない。さらに、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、研究に登録された頻繁に前治療された患者集団において抗腫瘍活性の初期シグナルを示した。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の新たな安全性プロファイルおよび初期の抗腫瘍活性は有望であった。試験のこの部分の主な目的は、すべての来院者集団におけるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の安全性および忍容性、ならびにマイクロサテライト安定性結腸直腸がん（ＭＳＳ－ＣＲＣ）を有する患者を含む、治療が困難な患者における抗腫瘍活性の初期シグナルを試験することであった。卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、および肺がんを有する患者における、バイオマーカー主駆動ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法拡大コホートを開始することを期待している。ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、ＰＶＲＩＧの生物学的経路の理解に基づいて選択した、これらの適応症におけるチェックポイント阻害剤の展望を拡大することができる。
現在利用可能な治療法に応答しないかまたは抵抗性である進行性がんを有する患者の数を考えると、がん免疫療法薬の範囲をより広い患者集団に拡大することが緊急の必要である。ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の抗腫瘍活性の初期シグナルは、特に患者の大多数が以前の療法に抵抗性である、頻繁に前治療を受けたすべての来院者患者集団を考えると有望である。この治療が困難な患者集団における用量応答関係の傾向が観察され、さらに、典型的には、現在の免疫チェックポイント遮断剤に応答しない困難な適応症であるＭＳＳ結腸直腸を有する６人の患者のうち５人において、抗腫瘍活性の有望なシグナルが観察された。
報告されたデータは、進行中の第１相、非盲検、用量漸増研究の単剤療法群からのものであり、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、３週間ごとの用量レベルで最初の６つのコホート（ｎ＝１３）を含む。
主な所見：
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は１０ｍｇ／ｋｇまで十分に許容され、用量制限毒性は観察されなかった。
安定した疾患（ＳＤ）／疾患制御率の最良の時点応答は、７つの以前の抗がん療法（２～１５の範囲）の中央値による１３人の患者のうち９人（６９％）で報告された。
ＣＲＣを有する患者全員（Ｎ＝６）はマイクロサテライト安定状態にあり、５／６人のｐｔ（８３％）は安定した疾患の最良の時点応答を示した。
薬物動態プロファイルは、ＩＶ Ｑ３毎週投薬を支持する。
９０％以上の末梢ＰＶＲＩＧ受容体占有率は、１ｍｇ／ｋｇ以上のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）で示された。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法での研究治療を継続している患者は３人である。
毎週２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４でのＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法投薬への登録が継続中である。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）第１相研究について
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の第１相非盲検臨床試験は、進行性固形腫瘍を有する患者におけるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法ならびにＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ’ｓ Ｏｐｄｉｖｏ（登録商用）との併用療法の漸増用量投与の安全性および忍容性を評価するために設計された。追加的に、副次的評価項目には、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、および子宮内膜がんを含む、選択された腫瘍型を有する患者におけるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法ならびにＯｐｄｉｖｏと併用したＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の予備的な抗腫瘍活性、薬物動態、および薬力学が含まれる。約１４０人の患者が登録されると予想される第１相研究は、現在米国で募集している。追加情報は、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＴＣ０３６６７７１６）で入手することができる。
実施例７：進行性固形腫瘍を有する患者におけるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法の安全性、忍容性、および予備的な抗腫瘍活性の第１相研究
背景
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、Ｃｏｍｐｕｇｅｎのコンピュータによる発見プログラムによって発見されたポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン（ＰＶＲＩＧ）の新規ファーストインクラスチェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である［１］。それは、ＰＶＲＩＧとそのリガンドであるＰＶＲＬ２との結合を阻害する。
ＰＶＲＩＧは、ＴＭＫ細胞の活性を調節するＤＮＡＭ／ＴＩＧＩＴシグナル伝達軸のメンバーである
前臨床実験では、ＰＶＲＩＧを阻害すると、腫瘍微小環境でＴ細胞が活性化され、抗腫瘍免疫応答および腫瘍の成長阻害が生じることが示された［２］
現在のＩＣＩによる治療に抵抗性の、またはその後再発する患者のための治療法を開発する緊急の必要性がある。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）が安全で忍容性があり、進行性固形腫瘍を有する患者における単剤療法として予備的な抗腫瘍活性を示すと仮定した。
主な適格基準
包含
●年齢１８歳以上
●局所進行性または転移性の固形悪性腫瘍が組織学的または細胞学的に確認されている、および利用可能なすべての標準治療を使い果たしたか、または利用可能な標準治療の候補ではない
●ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０～１
●以前の免疫チェックポイント阻害剤は許容される
●適切な血液、肝臓、および腎臓機能
除外
●症候性間質性肺疾患または炎症性間質性肺炎
●未治療または症候性の中枢神経系転移
●免疫療法治療の中止に至った免疫関連事象の病歴
結果
評価されたＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の用量範囲（０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ）では、用量制限毒性は報告されなかった。
有害事象による治療の中止は報告されなかった。
ＴＥＡＥの大部分はＧ１～２であった
●頻繁なＴＥＡＥは、倦怠感（４６％）、悪心（３１％）、および不安（２３％）であり、すべてＧ１～２であった；疾患の進行Ｇ５（２３％）
●免疫関連有害事象の可能性は、発疹（Ｇ１）およびＴＳＨ上昇の検査所見（Ｇ１）であった。
重篤な有害事象は５／１３人のｐｔにおいて報告された
●３人のｐｔにおいて、ＳＡＥは疾患の進行によるものであった
すべてのｐｔは研究開始時にステージＩＶの疾患を有し、８／１３人（６２％）は、この研究に登録する前の最後の前治療（すなわち難治性疾患）に対してＰＤの最良の応答を示した。
●５／８人のｐｔ（６３％）でＳＤの最良の時点応答、１／５人のｐｔでＳＤが確認され、２人のｐｔが進行中の研究治療中である
ＳＤ／疾患制御率の最良の時点応答が９／１３人のｐｔ（６９％）で報告された
結腸直腸がんは、６／１３人のｐｔが有する、登録された最も一般的な腫瘍型であり、６人のｐｔ全員がマイクロサテライト安定状態（ＭＳＳ－ＣＲＣ）にあった。
●ＣＲＣを有する５／６人のｐｔ（８３％）において疾患制御率（ＳＤ）
●ＣＲＣを有する４／６人のｐｔ（６７％）においてＳＤ（１２週目）を確認
●病歴データ１１％ＤＣＲ、およびＭＳＳ－ＣＲＣを有するｐｔにおけるペムブロリズマブでの１２週目のＳＤの最良の時点応答［３］
ＣＲＣ－ｋｒａｓ変異を有する登録された３人のｐｔ全員は、ＳＤの最良の時点応答を示し、２／３人でＳＤを確認した
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）曝露量は反復投薬に比例
末梢ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）受容体占有率ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ３週間
結論
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、単剤療法として十分に許容される
疾患制御率－９／１３人のｐｔ（６９％）
治療が困難なＭＳＳ－ＣＲＣおよびＫＲＡＳ変異を伴うＣＲＣを有するｐｔにおける抗腫瘍活性のシグナル
●４／６人のｐｔ（６７％）においてＳＤを確認－ＭＳＳ－ＣＲＣ
●ＣＲＣ－ｋｒａｓ変異を伴う２／３人のｐｔにおいてＳＤを確認
抗腫瘍応答のシグナル：
●前治療抵抗性疾患を有するｐｔにおいて
●ＩＣＩで以前に治療されたｐｔにおいて
用量応答関係の傾向
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）曝露用量比例許容ＩＶ Ｑ３週間投薬
ｍｇ／ｋｇ ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）ＩＶ Ｑ３週間で、９０％の末梢受容体占有率
２人の患者が研究治療を継続している
研究登録は、Ａ群（ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法）およびＢ群（ニボルマブとの併用でのＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ））で進行中である。
研究ＮＣＴ０３６６７７１６は、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂとの共同である
参考文献
１．Ｗｈｅｌａｎ Ｓ，Ｏｐｈｉｒ Ｅ，ｅｔ ａｌ．ＰＶＲＩＧ ａｎｄ ＰＶＲＬ２ Ａｒｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔ ＣＤ８＋ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１９ Ｆｅｂ；７（２）：２５７－２６８．
２．Ｍｕｒｔｅｒ Ｂ，Ｐａｎ Ｘ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｕｓｅ ＰＶＲＩＧ Ｈａｓ ＣＤ８＋ Ｔ Ｃｅｌｌ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｄａｍｐｅｎｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１９ Ｆｅｂ；７（２）：２４４－２５６．
３．Ｌｅ ＤＴ，Ｕｒａｍ ＪＮ，Ｗａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．ＰＤ－１ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｓｍａｔｃｈ－Ｒｅｐａｉｒ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．２０１５ Ｊｕｎ ２５；３７２（２６）：２５０９－２０．
実施例８：進行性固形腫瘍を有する患者におけるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法およびニボルマブと併用した第１相研究。
背景
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ）に高い親和性で結合し、そのリガンドであるＰＶＲＬ２とのその相互作用を遮断する、新規のファーストインクラスヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である［１］。
ニボルマブは、いくつかの悪性腫瘍を有する患者で承認された抗ＰＤ－１抗体である［２］。
ＰＤ－１阻害剤は、ＤＮＡＭの活性化を調節することにより、この軸において重要な役割を果たす［３］。
前臨床実験では、ＰＶＲＩＧ阻害単独、ならびに抗ＰＤ－１との併用により、腫瘍微小環境でＴ細胞が活性化され、抗腫瘍免疫応答および腫瘍の成長阻害が生じることが示された［１］
ＩＣＩはがん治療に革命をもたらしたが、ＩＣＩによる治療に抵抗性の、またはその後再発する患者のための治療法を開発する緊急の必要性がある。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）が安全で忍容性があり、Ｒ／Ｒ固形腫瘍を有するｐｔにおいて抗腫瘍活性を示すと仮定する。
方法
ＮＣＴ０３６６７７１６は、Ｒ／Ｒ固形腫瘍を有するｐｔにおける進行中の非盲検ファーストインヒューマン第１相研究である。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法ＩＶ Ｑ３週間、およびニボルマブ３６０ｍｇ ＩＶ Ｑ３週間との併用の漸増用量の安全性および忍容性を評価するこの研究の最初の部分について報告する。
主な結果尺度
進行性固形腫瘍を有する患者における単剤療法として、およびニボルマブとの併用でのＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の安全性プロファイルを評価すること
ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に従って等級付けされた有害事象および用量制限毒性（２１日ＤＬＴウィンドウ）の発生率
最大耐用量および／または推奨拡大用量を特定すること
単剤療法として、およびニボルマブとの併用でのＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）のＰＫプロファイルを特徴付けること
副次的結果尺度
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単独およびニボルマブとの併用での免疫原性を特徴付けること
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う応答のニボルマブ（第１ｂ相のみ）と併用したＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の予備的な抗腫瘍活性を評価すること
探索的結果尺度
単剤療法としてのＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の予備的な抗腫瘍活性を評価すること
ＤＮＡＭ軸メンバーと臨床転帰とのあらゆる関連を評価すること
単剤療法として、ならびにニボルマブとの併用での血中におけるＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）を介したＰＤ効果の証拠を調査すること
主な選択基準
年齢１８歳以上
局所進行性または転移性の固形悪性腫瘍が組織学的または細胞学的に確認されている、および利用可能なすべての標準治療を使い果たしたか、または利用可能な標準治療の候補ではない
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０～１
以前の抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７は許容される
適切な血液、肝臓、および腎臓機能
主な除外基準
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の初回投薬前の過去２年間に全身療法を必要とする活動性自己免疫疾患
症候性間質性肺疾患または炎症性間質性肺炎
未治療または症候性の中枢神経系転移
免疫療法治療の中止に至る免疫関連事象の病歴
発生情報
７番目のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法の投薬レベルおよびそれ以前の投薬レベル（赤いボックス）では、用量制限毒性は観察されていない。
３番目のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）＋ニボルマブの投薬レベルおよびそれ以前の投薬レベル（緑色のボックス）では、用量制限毒性は観察されていない。
この提示の日付時点で、８番目のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単一投薬および４番目のＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）＋ニボルマブの投薬レベルは、ＩＶ Ｑ４週間のスケジュールで登録を受け付けている。
研究ＮＣＴ０３６６７７１６は、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂとの共同である
参考文献
Ｓｐｅｎｃｅｒ Ｌ，Ｏｆｅｒ Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＣＯＭ７０１，ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ＰＶＲＩＧ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ３０７４）
Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ．ｈｔｔｐ：／／ｐａｃｋａｇｅｉｎｓｅｒｔｓ．ｂｍｓ．ｃｏｍ／ｐｉ／ｐｉ＿ｏｐｄｉｖｏ．ｐｄｆ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ ０７／２２／２０１９．
Ｗａｎｇ Ｂ，Ｚｈａｎｇ Ｗ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＤ－１ ａｎｄ ＧＩＴＲ ｃａｎ ｒｅｓｃｕｅ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｉｎｔａｉｎ ｍｅｍｏｒｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｓｃｉ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８；Ｎｏｖ ２：３（２９）．
実施例９：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、進行性悪性腫瘍を有する患者における単剤療法としておよびニボルマブとの併用での抗腫瘍活性を示す。
背景
緒論：
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ）に高い親和性で結合し、そのリガンドであるＰＶＲＬ２とのその相互作用を遮断し、ＤＮＡＭ／ＴＩＧＩＴ軸を介したＴ／ＮＫ細胞の活性を調節する、新規のファーストインクラス免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である。前臨床実験では、ＰＶＲＩＧを単独で、ならびに抗ＰＤ１および／またはＴＩＧＩＴと併用して阻害すると、微小環境で腫瘍成長が阻害され、Ｔ細胞が活性化されて、抗腫瘍応答が生じる。
方法：
様々ながん型を有する合計２８人のｐｔ（Ａ／Ｂ群は１６／１２人）（利用可能なすべての標準治療に失敗した様々な腫瘍型を有する患者を含む）が登録された。１６人の患者（ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法の用量漸増）はＡ群であり、１２人の患者（ニボルマブとのＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の用量漸増）はＢ群である。ハイブリッド加速（Ａ群の最初の４用量コホート）および３＋３研究設計（Ａ群のコホート５～８、およびＢ群のすべてのコホート）。パフォーマンスステータスＥＣＯＧ０～１で、標準治療の治療に失敗した進行性または転移性固形腫瘍を有する患者は、適格者であった。以前のＩＣＩは許容された。Ａ群では、ｐｔは、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ（すべてＩＶ Ｑ３週間（週））および２０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ Ｑ４週間）を受けた。Ｂ群では、ｐｔは、０．３、１、または３ｍｇ／ｋｇでＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）とニボルマブ３６０ｍｇ ＩＶ ｑ３週間（３人のｐｔ／用量コホート）を受け、３人のｐｔは、１０ｍｇ／ｋｇとニボルマブ４８０ｍｇ ＩＶ ｑ４週間を受けた。治療下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に従って報告され、応答はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って報告された。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、２１日または２８日のウィンドウ内で評価された（それぞれ、３または４週間の投薬スケジュールの場合）。データカットオフ日は２０２０年１月２３日であった。
結果：
以前の抗がん療法の中央値数は、Ａ群では７（範囲２～１５）、Ｂ群では、５（範囲２～９）であった。どの用量コホートでもＤＬＴは報告されていない。治療は十分に許容され、毒性のために治療を中止する対象はおらず、Ａ群で最も頻度の高いＴＥＡＥは、倦怠感（４６％）、悪心（３１％）、および不安（２３％）であり、すべてＧ１～２であった。Ｂ群の４人以上のｐｔでは、貧血、下肢の浮腫、発疹、および倦怠感であり、大部分はグレード１～２（８８％）であった。Ａ＋Ｂ群：部分応答（ＰＲ）＋安定した疾患（ＳＤ）は５７％（１６／２８）であった。注意：Ａ群（ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）２０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ４週間）：１５週間を超える治療継続中の原発性腹膜がんを有するｐｔでＰＲが確認された。Ｂ群：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）０．３ｍｇ／ｋｇとニボルマブを受けているＭＳＳ－ＣＲＣを有するｐｔのＰＲは未確認である。Ａ群の８番目および最後の用量コホートに登録されたマイクロサテライト安定性原発性腹膜がんを有する患者で部分応答が確認され、患者は研究治療を継続している（１５週間超）。
３６０ｍｇ ＩＶ ｑ３週間、３４週間超治療を継続中。
最初の画像評価に達していない３人の患者を含む、全体で１１／２８人の患者が研究治療を続けている。両方の治療群で、部分応答および安定した疾患の時点応答／疾患制御率が、２８人の患者のうち１６人（５７％）で報告された。
結論：
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、進行性または転移性固形腫瘍を有する頻繁に様々な前治療されたｐｔにおいて、単剤療法として、およびニボルマブとの併用で十分に許容される。ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、治療が困難な腫瘍型（原発性腹膜、マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん（ＭＳＳ原発性腹膜がんまたはＭＳＳ－ＰＰＣ）、およびマイクロサテライト安定性結腸直腸がん（ＭＳＳ－ＣＲＣ））において、単剤療法として、およびニボルマブとの併用で客観的応答を伴う予備的な抗腫瘍活性の促進を示す。
実施例１０：ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、進行性悪性腫瘍を有する患者において、単剤療法として、およびニボルマブとの併用で抗腫瘍活性を示す。
緒論：
チェックポイント阻害剤による治療に抵抗性の、またはその後再発する患者の治療には、満たされていない高い医学的ニーズがある。
マウス腫瘍モデルにおいて、ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ）の阻害により、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の活性化が促進され、腫瘍の成長が阻害される（Ｓｐｅｎｃｅｒ Ｌ，Ｏｆｅｒ Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＣＯＭ７０１，ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ．ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ＰＶＲＩＧ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ３０７４））。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は、ＰＶＲＩＧに高い親和性で結合し、そのリガンドであるＰＶＲＬ２とのその相互作用を遮断する、新規のファーストインクラスヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
以前のデータは、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法の予備的な抗腫瘍活性を支持した（Ｄｕｍｂｒａｖａ Ｅ，Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｇ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２０１９，７（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｐ４２１．ＳＩＴＣ Ｎｏｖ ２０１９．）
現在のデータは、ニボルマブ（Ｂ群）と併用したＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の予備的な安全性および抗腫瘍活性に関連するデータを提供し、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法用量コホート（Ａ群）のデータ更新を提供する。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）は十分に許容され、単剤療法として、およびニボルマブとの併用療法での管理可能な安全性プロファイルを有する。
ａ．ニボルマブとの併用による毒性の増加はない。
ｂ．研究薬の毒性による研究治療を中止した対象はいなかった。
単剤ＭＴＤ ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）２０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４週間；併用用量漸増は継続される。
２人の患者で部分応答が確認された。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法２０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４週間－原発性腹膜がん（２５週間研究治療を継続中）。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）、（ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）０．３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ３週間）＋ニボルマブ（４８０ｍｇ ＩＶ Ｑ３週間）－ＭＳＳ－ＣＲＣ（４４週間研究治療を継続中）。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法の疾患制御率は、多様な腫瘍型で１１／１６人［６９％］であった。
ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）＋ニボルマブの疾患制御率は、多様な腫瘍型で９／１２人［７５％］であった。
６／２８人のｐｔおよび多様な腫瘍型における永続的な安定した疾患（ＳＤ＞６ヶ月）。
Ａ群（ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法）：腺様嚢胞ＣＡ、ＣＲＣ－ＭＳＳ。
Ｂ群（ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）＋ニボルマブ）：肛門ＳＣＣ、ＣＲＣ－ＭＳＳ、子宮内膜、ＮＳＣＬＣ（扁平上皮）。
予備的なＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）ＰＫプロファイルは、Ｑ４週間の投薬を支持する。
ＲＤＦＥでのＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）単剤療法の用量拡大が計画されている（ＮＳＣＬＣ、ＯＶＣＡ、***、子宮内膜、ＭＳＳ－ＣＲＣ）。
すべての見出しおよび節の表記は、明確さおよび参照目的のために使用されているにすぎず、決して限定するものとみなされるべきではない。例えば、当業者であれば、本明細書に記載の本発明の趣旨および範囲に従って、必要に応じて異なる見出しおよび節からの様々な態様を組み合わせることの有用性を認識するであろう。
本明細書に引用されるすべての参考文献は、各個々の刊行物または特許または特許出願が参照によりその全体がすべての目的のために組み込まれているかのように具体的かつ個別に示されるのと同程度に、参照によりそれらの全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
当業者に明らかであるように、本出願の趣旨および範囲から逸脱することなく、本出願の多くの修正および変形が加えられてもよい。本明細書に記載の特定の実施形態および実施例はほんの一例として提供されており、本出願は、特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲に加えて、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。

Claims (33)

  1. 抗ＰＶＲＩＧ抗体の安定な液体医薬製剤であって、
    （ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、
    ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
    ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
    （ｂ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンと、
    （ｃ）３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌと、
    （ｄ）２０ｍＭ～１５０ｍＭのＬ－アルギニンと、
    （ｅ）０．００５％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、を含み、
    前記組成物が、５．５～７．０のｐＨを有する、液体医薬製剤。
  2. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、ＩｇＧ４のＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３配列（配列番号１７または配列番号５０）を含み、前記ヒンジ領域が、任意選択で変異を含む、請求項１に記載の安定な液体医薬製剤。
  3. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４からの前記ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域を含み、前記ヒンジ領域が、任意選択で変異を含む、請求項１または２に記載の安定な液体医薬製剤。
  4. 前記重鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の前記重鎖（配列番号４）からであり、前記軽鎖可変ドメインが、ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の前記軽鎖（配列番号９）からである、請求項１～３のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  5. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、ヒトカッパ２軽鎖のＣＬ領域を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  6. 前記医薬製剤が、１０ｍＭ～８０ｍＭのヒスチジン、１５ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジン、２０ｍＭ～６０ｍＭのヒスチジン、２０ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、または２０ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  7. 前記医薬製剤が約２５ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  8. 前記医薬製剤が、３０ｍＭ～１００ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭ～９０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭ～８０ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭ～７０ｍＭのヒスチジン、または４５ｍＭ～７０ｍＭのＮａＣｌを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  9. 前記医薬製剤が、約６０ｍＭのＮａＣｌを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  10. 前記医薬製剤が、２０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、３０ｍＭ～１４０ｍＭのＬ－アルギニン、４０ｍＭ～１３０ｍＭのＬ－アルギニン、５０ｍＭ～１２０ｍＭのＬ－アルギニン、６０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、７０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、８０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニン、または９０ｍＭ～１１０ｍＭのＬ－アルギニンを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  11. 前記医薬製剤が、約１００ｍＭのＬ－アルギニンを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  12. 前記医薬製剤が、０．００６％～０．１ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００７％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００８％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．００９％～０．０９ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０８ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、０．０１％～０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、または０．０１％～０．０６ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、または０．００９％～０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  13. 前記医薬製剤が、約０．０１％のポリソルベート８０を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  14. 前記ｐＨが、６～７．０である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  15. 前記ｐＨが、６．３～６．８である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  16. 前記ｐＨが、６．５＋／－０．２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  17. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、１０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、または１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの濃度にある、請求項１～１６のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  18. 前記製剤が、２℃～８℃で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間安定である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  19. 前記製剤が、約２０℃～２５℃で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間安定である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  20. 前記製剤が、３５℃～４０℃で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、または５週間安定である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  21. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度にある、請求項１～２０のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  22. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤が、
    ａ）重鎖であって、
    ｉ）ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３であって、前記ＶＨがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号４）、前記ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３領域がＩｇＧ４からである、ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、重鎖と、
    ｂ）軽鎖であって、
    ｉ）ＶＬ－ＣＬであって、前記ＶＬがＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からであり（配列番号９）、前記ＣＬ領域がヒトカッパ２軽鎖からである、ＶＬ－ＣＬを含む、軽鎖と、を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  23. 前記ヒンジ領域が、任意選択で変異を含む、請求項２４に記載の安定な液体医薬製剤。
  24. 前記ヒンジ領域が、任意選択で変異を含む、請求項２３に記載の安定な液体医薬製剤。
  25. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤が、
    ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの前記重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
    ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの前記軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  26. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤が、
    （ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、
    ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖（配列番号４）からのｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、およびｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、
    ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）の軽鎖（配列番号９）からのｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２、およびｖｌＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
    （ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
    （ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
    （ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
    （ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
    前記組成物が、６．５＋／－０．２のｐＨを有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  27. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体製剤が、
    （ａ）抗ＰＶＲＩＧ抗体であって、前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、
    ｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの重鎖を含む重鎖（配列番号８）と、
    ｉｉ）ＣＨＡ．７．５１８．１．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）からの前記軽鎖を含む軽鎖（配列番号１３）と、を含む、抗ＰＶＲＩＧ抗体と、
    （ｂ）約２５ｍＭのヒスチジンと、
    （ｃ）約６０ｍＭのＮａＣｌと、
    （ｄ）約１００ｍＭのＬ－アルギニンと、
    （ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％％のポリソルベート８０と、を含み、
    前記組成物が、６．５＋／－０．２のｐＨを有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  28. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＰＶＲＩＧ抗体または約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  29. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ ｋｇ、３ ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＰＶＲＩＧ抗体の投与量で投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  30. 前記抗ＰＶＲＩＧ抗体が、４週間ごとに２０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  31. 前記安定な液体医薬製剤が、がんの治療のために投与される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  32. がんを治療する方法で使用するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
  33. 前記がんが、前立腺がん、肝臓がん（ＨＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、結腸直腸がんＭＳＳ（ＭＳＳ－ＣＲＣ；難治性ＭＳＳ結腸直腸を含む）、ＣＲＣ（ＭＳＳ不明）、卵巣がん（卵巣がん腫を含む）、子宮内膜がん（子宮内膜がん腫を含む）、乳がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸部がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん（扁平上皮および基底細胞がん腫）、神経膠腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、腎細胞がん腫（ＲＣＣ）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ＨＤ））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、三種陰性乳がん、メルケル細胞がん、ＭＳＩ高がん、ＫＲＡＳ変異体腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、胸膜中皮腫、肛門ＳＣＣ、神経内分泌肺がん（神経内分泌肺がん腫を含む）、ＮＳＣＬＣ、ＮＳＣＬ（大細胞）、ＮＳＣＬＣ大細胞、ＮＳＣＬＣ扁平上皮細胞、子宮頸部ＳＣＣ、悪性黒色腫、膵臓がん、膵臓腺がん、腺様嚢胞性がん（腺様嚢胞性がん腫を含む）、原発性腹膜がん、マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、プラチナ抵抗性マイクロサテライト安定性原発性腹膜がん、および／または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される、請求項３１または３２に記載の安定な液体医薬製剤。
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