JP2022541538A - グリピカン2結合ドメインを含有するキメラ抗原受容体 - Google Patents
グリピカン2結合ドメインを含有するキメラ抗原受容体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022541538A JP2022541538A JP2022503413A JP2022503413A JP2022541538A JP 2022541538 A JP2022541538 A JP 2022541538A JP 2022503413 A JP2022503413 A JP 2022503413A JP 2022503413 A JP2022503413 A JP 2022503413A JP 2022541538 A JP2022541538 A JP 2022541538A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- chain variable
- domain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 128
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 title claims abstract description 125
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 title claims abstract description 125
- 108050009388 Glypican-2 Proteins 0.000 title claims abstract description 123
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 98
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 60
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 60
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 181
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 80
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 57
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 46
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 46
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 36
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 36
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 31
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 30
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 28
- -1 41BB (CD137) Proteins 0.000 claims description 24
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 19
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 16
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 16
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 15
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 12
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 11
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 11
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 11
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032320 Germ cell tumor of testis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 6
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 6
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 6
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010005084 bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001528 bladder urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011892 carcinosarcoma of the corpus uteri Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 208000002918 testicular germ cell tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005290 uterine carcinosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 claims description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 5
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000030173 low grade glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 claims description 2
- 201000003163 breast adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 71
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 67
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 54
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 44
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 41
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 36
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 34
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 28
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 23
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 21
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 18
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 17
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 16
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 10
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 9
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 8
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 6
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 4
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 201000010240 chromophobe renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 4
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 4
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 101001014664 Homo sapiens Glypican-2 Proteins 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 3
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoate Chemical group C=1C=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=CC=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N (2r,4r,5s,6s)-2-[3-[(2s,3s,4r,6s)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- SAZUGELZHZOXHB-UHFFFAOYSA-N acecarbromal Chemical compound CCC(Br)(CC)C(=O)NC(=O)NC(C)=O SAZUGELZHZOXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 208000010029 ameloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 102000054842 human GPC2 Human genes 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical class [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OBGWIHKWGGEOEV-WJPOXRCESA-N (1S,17S,20Z,24R,26R)-4,24-dihydroxy-26-[(1R)-1-hydroxyethyl]-25-oxa-16-azahexacyclo[15.7.2.01,26.02,15.05,14.07,12]hexacosa-2,4,7,9,11,14,20-heptaen-18,22-diyne-6,13-dione Chemical compound O[C@@H]1C#C\C=C/C#C[C@@H]2NC(C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3[C@@]31O[C@]32[C@H](O)C OBGWIHKWGGEOEV-WJPOXRCESA-N 0.000 description 1
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 1-[(2r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102100035337 Bone marrow proteoglycan Human genes 0.000 description 1
- 101710134771 Bone marrow proteoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000007690 Brenner tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073258 Brenner tumour Diseases 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108700010025 DRD1 Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000005431 Endometrioid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N Endynamicin A Natural products C1#CC=CC#CC2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3C34OC32C(C)C(C(O)=O)=C(OC)C41 AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100032558 Glypican-2 Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101001010910 Homo sapiens Estrogen receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 1
- 101100343328 Homo sapiens LIMK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001034314 Homo sapiens Lactadherin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100039648 Lactadherin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 102100020872 Leucyl-cystinyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013811 Mueller mixed tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 101100020679 Mus musculus Lcn5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007871 Odontogenic Tumors Diseases 0.000 description 1
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101710114878 Phospholipase A-2-activating protein Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000009077 Pigmented Nevus Diseases 0.000 description 1
- 208000019262 Pilomatrix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022427 Plasmalemma vesicle-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193105 Plasmalemma vesicle-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 102000037602 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010069381 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 230000007022 RNA scission Effects 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101001014666 Rattus norvegicus Glypican-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 208000009574 Skin Appendage Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 101710145727 Viral Fc-gamma receptor-like protein UL119 Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000037832 acute lymphoblastic B-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003314 affinity selection Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 201000007436 apocrine adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000005476 astroblastoma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 201000007551 basophilic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000007047 blue nevus Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011054 breast malignant phyllodes tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 238000003110 dot immunobinding assay Methods 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N dynemicin a Chemical compound C1#C\C=C/C#C[C@@H]2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3[C@@]34O[C@]32[C@@H](C)C(C(O)=O)=C(OC)[C@H]41 AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000005401 electroluminescence Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000009409 embryonal rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028730 endometrioid adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000010877 epithelioid cell melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000010953 lymphoepithelioma-like carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000004102 malignant granular cell myoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004145 nucleotide salvage Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000027825 odontogenic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008846 olfactory nerve neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000011499 palliative surgery Methods 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 201000001494 papillary transitional carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031101 papillary transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 206010035059 pineocytoma Diseases 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- BLFWHYXWBKKRHI-JYBILGDPSA-N plap Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BLFWHYXWBKKRHI-JYBILGDPSA-N 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012913 prioritisation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006825 purine synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000022120 response to tumor cell Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000006402 rhabdoid cancer Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000002078 skin pilomatrix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000586 somatostatin receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000029335 trabecular adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- OBGWIHKWGGEOEV-UHFFFAOYSA-N uncialamycin Natural products OC1C#CC=CC#CC2NC(C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3C31OC32C(O)C OBGWIHKWGGEOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464474—Proteoglycans, e.g. glypican, brevican or CSPG4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70517—CD8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3053—Skin, nerves, brain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2800/00—Nucleic acids vectors
- C12N2800/10—Plasmid DNA
- C12N2800/106—Plasmid DNA for vertebrates
- C12N2800/107—Plasmid DNA for vertebrates for mammalian
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本開示は、グリピカン2に結合するキメラ抗原受容体、それをコードする核酸、それを発現する細胞、およびこのような細胞を用いてグリピカン2抗原を発現または過剰発現する癌を処置するための方法に関する。
Description
優先権の主張
本願は、2019年7月19日に出願された米国仮出願第62/876,483号の優先権恩典を主張する。この出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本願は、2019年7月19日に出願された米国仮出願第62/876,483号の優先権恩典を主張する。この出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府による資金交付の記載
本発明は、米国立衛生研究所により付与された助成金番号NCI U54 CA232568-01による政府支援を得てなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、米国立衛生研究所により付与された助成金番号NCI U54 CA232568-01による政府支援を得てなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
37 C.F.R.§1.821(c)に従って、本明細書と共に配列表を、2020年7月17日に作製し、約27キロバイトのサイズを有する「CHOPP0034WO.txt」という名称のASCII準拠テキストファイルとして提出した。上記のファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
背景
1.分野
本開示は、概して、医学、腫瘍学、および免疫療法の分野に関する。さらに詳細には、本開示は、グリピカン2(GPC2)に対して結合特異性を有するキメラ抗原受容体免疫試薬の開発、およびGPC2陽性癌の処置におけるキメラ抗原受容体免疫試薬の使用に関する。
1.分野
本開示は、概して、医学、腫瘍学、および免疫療法の分野に関する。さらに詳細には、本開示は、グリピカン2(GPC2)に対して結合特異性を有するキメラ抗原受容体免疫試薬の開発、およびGPC2陽性癌の処置におけるキメラ抗原受容体免疫試薬の使用に関する。
2.関連技術
高リスク神経芽細胞腫をもつ小児は強化集学的化学放射線療法(intensive multimodal chemoradiotherapy)を受けても予後不良である。ジシアロガングリオシドGD2を標的とするモノクローナル抗体は神経芽細胞腫におけるアウトカムを改善するが、この療法は、かなり大きな「腫瘍に向かわず、標的に向かう(on target-off tumor)」毒性と関連している。従って、正常小児組織と比較して腫瘍発現が特有のものであること、好ましくは、これらの細胞表面分子が腫瘍維持に必要とされることを含む、現代の免疫療法剤の厳格な判断基準に適合する新規の細胞表面分子の特定には大きな課題が依然としてある。
高リスク神経芽細胞腫をもつ小児は強化集学的化学放射線療法(intensive multimodal chemoradiotherapy)を受けても予後不良である。ジシアロガングリオシドGD2を標的とするモノクローナル抗体は神経芽細胞腫におけるアウトカムを改善するが、この療法は、かなり大きな「腫瘍に向かわず、標的に向かう(on target-off tumor)」毒性と関連している。従って、正常小児組織と比較して腫瘍発現が特有のものであること、好ましくは、これらの細胞表面分子が腫瘍維持に必要とされることを含む、現代の免疫療法剤の厳格な判断基準に適合する新規の細胞表面分子の特定には大きな課題が依然としてある。
疾患または健康障害を処置するための多数の生物製剤が製薬会社およびバイオテクノロジー会社によって現在、開発されている最中である。例えば、癌免疫療法では、癌細胞の増殖を阻止するために、または癌細胞を死滅させるために宿主免疫システムのT細胞を活性化する薬剤の開発が既存の標準治療を補完する有望な治療アプローチとして現れた。T細胞、特に、キメラ抗原受容体(CAR)によって操作されたT細胞の養子移入が癌免疫療法における別の有望なアプローチとして現れた。天然のT細胞受容体とは異なり、CARは、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子によって課せられる制約なくCARの標的抗原を直接認識することができ、場合によっては高レベルの細胞死滅活性を媒介することができる。一般的な方法の1つは、エクスビボでT細胞を遺伝子操作し、MHC提示の必要なく標的抗原を認識することができるCARを発現させる方法である。これらのCAR-T細胞は非常に高いレベルの抗腫瘍活性を生じる可能性があるが、CAR-T細胞のオフターゲット細胞死滅の増大も示すかもしれない。従って、このような副作用を最小限にするために、かつ免疫療法のための既存のアプローチを補完するために代替アプローチが緊急に必要とされている。
概要
従って、本開示によれば、(i)グリピカン2に選択的に結合する、可変重鎖(VH)と可変軽鎖(VL)を含む単鎖抗体可変領域断片(scFv)領域を含むエクトドメイン、(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)エンドドメインを含むキメラ抗原受容体であって、前記scFvがグリピカン2に結合した場合に前記エンドドメインがシグナル伝達機能を含む、キメラ抗原受容体が提供される。
従って、本開示によれば、(i)グリピカン2に選択的に結合する、可変重鎖(VH)と可変軽鎖(VL)を含む単鎖抗体可変領域断片(scFv)領域を含むエクトドメイン、(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)エンドドメインを含むキメラ抗原受容体であって、前記scFvがグリピカン2に結合した場合に前記エンドドメインがシグナル伝達機能を含む、キメラ抗原受容体が提供される。
前記受容体は、SEQ ID NO:5のVH配列およびSEQ ID NO:6のVL配列;SEQ ID NO:7の VH配列およびSEQ ID NO:8のVL配列;またはSEQ ID NO:9のVH配列およびSEQ ID NO:10のVL配列を特徴としてもよい。
scFvは、SEQ ID NO:5に対して80%の相同性を有し、SEQ ID NO:11~13のVH CDRを有するVH配列およびSEQ ID NO:6に対して80%の相同性を有し、SEQ ID NO:14~16のVL CDRを有するVL配列、またはSEQ ID NO:7に対して80%の相同性を有し、SEQ ID NO:17~19のVH CDRを有するVH配列およびSEQ ID NO:8に対して80%の相同性を有し、SEQ ID NO:20~22のVL CDRを有するVL配列、またはSEQ ID NO:9に対して80%の相同性を有し、SEQ ID NO:23~25のVH CDRを有するVH配列およびSEQ ID NO:10に対して80%の相同性を有し、SEQ ID NO:26~28のVL CDRを有するVL配列を特徴としてもよい。
前記受容体は、SEQ ID NO:5に対して90%の相同性を有し、SEQ ID NO:11~13のVH CDRを有するVH配列と、SEQ ID NO:6に対して90%の相同性を有し、SEQ ID NO:14~16のVL CDRを有するVL配列; またはSEQ ID NO:7に対して90%の相同性を有し、SEQ ID NO:17~19のVH CDRを有するVH配列と、SEQ ID NO:8に対して90%の相同性を有し、SEQ ID NO:20~22のVL CDRを有するVL配列; またはSEQ ID NO:9に対して90%の相同性を有し、SEQ ID NO:23~25のVH CDRを有するVH配列と、SEQ ID NO:10に対して90%の相同性を有し、SEQ ID NO:26~28のVL CDRを有するVL配列を特徴としてもよい。
前記受容体は、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3より選択される配列を含んでもよく、SEQ ID NO:1に対して80%相同であり、SEQ ID NO:11~13のVH CDRと、SEQ ID NO:14~16のVL CDRを有する配列、SEQ ID NO:2に対して80%相同であり、SEQ ID NO:17~19のVH CDRと、SEQ ID NO:20~22のVL CDRを有する配列、およびSEQ ID NO:3に対して80%相同であり、SEQ ID NO:23~25のVH CDRと、SEQ ID NO:26~28のVL CDRを有する配列を含んでもよく、SEQ ID NO:1に対して90%相当であり、SEQ ID NO:11~13のVH CDRと、SEQ ID NO:14~16のVL CDRを有する配列、SEQ ID NO:2に対して90%相同であり、SEQ ID NO:17~19のVH CDRと、SEQ ID NO:20~22のVL CDRを有する配列、およびSEQ ID NO:3に対して90%相当であり、SEQ ID NO:23~25のVH CDRと、SEQ ID NO:26~28のVL CDRを有する配列を含んでもよい。
膜貫通ドメインおよびエンドドメインは同じ分子に由来してもよい。エンドドメインはCD3-ζドメインまたは高親和性FcεRIを含んでもよい。scFvは、前記 VHとVLとの間に配置された可動性リンカーを含んでもよく、例えば、可動性リンカーはCD8α、Ig または SEQ ID NO:4に由来する。scFvはVH-リンカー-VLの順で並べられてもよく、VL-リンカー-VHの順で並べられてもよい。
上記で定義されたキメラ抗原受容体をコードする核酸、例えば、mRNAもしくはDNA、または上記で定義されたキメラ抗原受容体を発現する細胞、例えば、原核細胞または真核細胞、特に、操作されたT細胞も提供される。
別の態様において、グリピカン2を発現または過剰発現する癌を有する対象を処置する方法であって、上記で定義されたキメラ抗原受容体、上記で定義された核酸、または上記で定義された細胞、例えば、T細胞、例えば、前記対象にとって自己由来のT細胞を前記対象に投与する工程を含む、方法が提供される。
前記方法は、前記対象に第2の抗癌療法を投与する工程をさらに含んでもよい。第2の癌療法は、放射線、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、毒素療法、または外科手術でもよい。免疫療法はチェックポイント阻害剤療法でもよい。第2の癌療法は、前記受容体、核酸、または細胞と同じ時間に投与されてもよく、前記受容体、核酸、または細胞の前または後に投与されてもよい。第2の癌療法は複数回投与されてもよい。前記受容体、核酸、または細胞は複数回投与されてもよい。
癌は薬剤抵抗性、転移性、または再発性でもよい。対象はヒトまたは非ヒト哺乳動物でもよい。癌は小児癌または成人癌でもよい。癌は、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性単芽球性白血病、急性赤血白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病(acute nonlymphocyctic leukemia)、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、および毛様細胞性白血病からなる群より選択される白血病でもよい。
癌は、固形腫瘍癌、例えば、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、腎臓癌、脳癌、頭頸部癌、乳癌、皮膚癌、直腸癌、子宮癌、子宮頚癌、卵巣癌、精巣癌、皮膚癌、または食道癌でもよい。癌はまた、肉腫細胞、ラブドイド癌細胞、神経芽細胞腫細胞、網膜芽細胞腫細胞、または髄芽細胞腫細胞も含んでよい。癌は、子宮癌肉腫(UCS)、脳低悪性度神経膠腫(brain lower grade glioma)(LGG)、胸腺腫(THYM)、精巣生殖細胞腫瘍(TGCT)、多形性神経膠芽腫(GBM)および皮膚黒色腫(skin cutaneous melanoma)(SKCM)、肝細胞癌(liver hepatocellular carcinoma)(LIHC)、ぶどう膜黒色腫(UVM)、腎臓色素嫌性細胞(kidney chromophobe)(KICH)、甲状腺癌(THCA)、腎明細胞癌(KIRC)、腎乳頭細胞癌(kidney renal papillary cell carcinoma)(KIRP)、胃腺癌(STAD)、胆管癌(CHOL)、腺様嚢胞癌(ACC)、前立腺腺癌(PRAD)、クロム親和細胞腫およびパラガングリオーマ(PCPG)、DLBC、肺腺癌(LUAD)、頭頸部扁平上皮癌(HNSC)、膵臓腺癌(PAAD)、乳癌(BRCA)、中皮腫(MESO)、結腸直腸腺癌(colon and rectal adenocarcinoma)(COAD)、直腸腺癌(READ)、食道癌(ESCA)、卵巣癌(OV)、肺扁平上皮癌(LUSC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)、肉腫(SARC)、または子宮体子宮内膜癌(corpus endometrial carcinoma)(UCEC)でもよい。
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離された核酸分子であって、CARが、抗原結合ドメイン、可動性ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、抗原結合ドメインが癌細胞関連グリピカン2(GPC2)に選択的に結合する、単離された核酸分子も提供される。抗原結合ドメインは抗体またはその抗原結合断片を含んでもよい。抗原結合断片は、Fab、単鎖可変断片(scFv)、またはシングルドメイン抗体でもよい。コードされる抗原結合ドメインは、(a)SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;または(b)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;または(c)SEQ ID NO:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含んでもよい。
コードされる抗原結合ドメインは、(a)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン;または(b)SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン;または(c)SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメインを含んでもよい。
コードされる抗原結合ドメインは、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含んでもよく、軽鎖可変ドメインのC末端は、可動性リンカーによって重鎖可変ドメインのN末端と融合されてもよい。リンカーは、ペプチドリンカー、例えば、少なくとも15アミノ酸長でもよく、および/またはペプチドリンカーはグリシン-セリンリンカーでもよい。
単離された核酸分子は、(a)CD8α、CD28、または免疫グロブリン(Ig)に由来する可動性ヒンジドメイン、(b)CD28膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン、(c)CD28、41BB(CD137)、OX40、またはICOSに由来するドメインを含む共刺激シグナル伝達領域、および(d)CD3-ζドメインまたは高親和性FcεRIを含む細胞内シグナル伝達ドメインを有してもよい。
別の態様において、キメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドであって、(a)CARが、抗原結合ドメイン、可動性ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、かつ(b)抗原結合ドメインが癌細胞関連グリピカン2(GPC2)に選択的に結合する、キメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドが提供される。抗原結合断片はFab、単鎖可変断片(scFv)、またはシングルドメイン抗体でもよい。
コードされる抗原結合ドメインは、(a)SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;または(b)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;または(c)SEQ ID NO:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含んでもよい。
コードされる抗原結合ドメインは、(a)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン;または(b)SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン;または(c)SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメインを含んでもよい。
キメラ抗原受容体ポリペプチドは、(a)SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、コードされる抗原結合ドメイン;および(b)可動性リンカーによって重鎖可変ドメインのN末端と融合された軽鎖可変ドメインのC末端を含んでもよい。
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む遺伝的に修飾されたT細胞、または本明細書において定義される単離された核酸分子を含むか、もしくは本明細書において定義されるキメラ抗原受容体を含む遺伝的に修飾されたT細胞も提供される。遺伝的に修飾されたT細胞は、
(a)インターフェロンγおよびインターロイキン-2の分泌を誘導するCARと、
(b)遺伝的に修飾されたT細胞が癌細胞関連GPC2に曝露された場合に、GPC2発現癌に対して細胞傷害性を示す
ことを特徴としてもよい。
(a)インターフェロンγおよびインターロイキン-2の分泌を誘導するCARと、
(b)遺伝的に修飾されたT細胞が癌細胞関連GPC2に曝露された場合に、GPC2発現癌に対して細胞傷害性を示す
ことを特徴としてもよい。
GPC2発現癌は、肉腫細胞、ラブドイド癌細胞、神経芽細胞腫細胞、網膜芽細胞腫細胞、または髄芽細胞腫細胞、子宮癌肉腫(UCS)、脳低悪性度神経膠腫(LGG)、胸腺腫(THYM)、精巣生殖細胞腫瘍(TGCT)、多形性神経膠芽腫(GBM)および皮膚黒色腫(SKCM)、肝細胞癌(LIHC)、ぶどう膜黒色腫(UVM)、腎臓色素嫌性細胞(KICH)、甲状腺癌(THCA)、腎明細胞癌(KIRC)、腎乳頭細胞癌(KIRP)、胃腺癌(STAD)、胆管癌(CHOL)、腺様嚢胞癌(ACC)、前立腺腺癌(PRAD)、クロム親和細胞腫およびパラガングリオーマ(PCPG)、DLBC、肺腺癌(LUAD)、頭頸部扁平上皮癌(HNSC)、膵臓腺癌(PAAD)、乳癌(BRCA)、中皮腫(MESO)、結腸直腸腺癌(COAD)、直腸腺癌(READ)、食道癌(ESCA)、卵巣癌(OV)、肺扁平上皮癌(LUSC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)、肉腫(SARC)、または子宮体子宮内膜癌(UCEC)からなる群より選択されてもよい。
免疫エフェクター細胞に本明細書において定義されるキメラ抗原受容体を形質導入する工程を含む、遺伝的に修飾されたT細胞を作製する方法も提供される。哺乳動物において抗腫瘍免疫を提供する方法であって、有効量の、本明細書において定義される遺伝的に修飾されたT細胞の集団を哺乳動物に投与する工程を含む、方法も提供される。GPC2の過剰発現に関連する疾患を有する哺乳動物を処置する方法であって、有効量の、本明細書において定義される遺伝的に修飾されたT細胞の集団を哺乳動物に投与する工程を含む、方法も提供される。
本明細書に記載の任意の方法または組成物が、本明細書に記載の他の任意の方法または組成物について実行できることが意図される。
「1つの(a)」または「1つの(an)」という単語の使用は、特許請求の範囲および/または明細書において「含む(comprising)」という用語と一緒に用いられる場合には「1つの(one)」を意味することがあるが、「1つまたは複数の」、「少なくとも1つの」、および「1つまたは1より多い」という意味とも一致する。「約」という言葉は、明記された数の+5%または-5%を意味する。
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は本開示の特定の態様を示しているが、この詳細な説明から、本開示の精神および範囲の中での様々な修正および変更が当業者に明らかになるので、例示にすぎないことが理解されるはずである。
特許または出願ファイルはカラーで製作された少なくとも1枚の図面を収めている。この特許または特許出願刊行物とカラー図面のコピーは、請求により、または必要な料金を支払うことで特許庁により提供される。
以下の図面は本明細書の一部をなし、本開示のある特定の局面をさらに証明するために含まれる。これらの図面の1つまたは複数を、本明細書において示された特定の態様の詳細な説明と組み合わせて参照することによって、本開示をさらに深く理解することができる。
例示的な態様の説明
グリピカン-2(GPC2)が神経芽細胞腫、高悪性度神経膠腫(HGG)、および髄芽細胞腫において細胞表面オンコプロテインとして最近特定されたことにより、標的免疫療法を開発する機会が生じた。本発明者らは、GPC2に対するキメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法を、インビトロ転写RNAを用いることで、またはGPC2標的化CAR分子を発現するDNA構築物を安定して形質導入することで実現できると仮説を立てた。
グリピカン-2(GPC2)が神経芽細胞腫、高悪性度神経膠腫(HGG)、および髄芽細胞腫において細胞表面オンコプロテインとして最近特定されたことにより、標的免疫療法を開発する機会が生じた。本発明者らは、GPC2に対するキメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法を、インビトロ転写RNAを用いることで、またはGPC2標的化CAR分子を発現するDNA構築物を安定して形質導入することで実現できると仮説を立てた。
本発明者らは、重鎖方向および軽鎖方向を操作したD3およびD4 GPC2結合剤を用いて複数のCAR T細胞構築物を作製した。結果として得られたデータは、効力の証拠があるかどうか臨床試験し、毒性をスクリーニングするためのプラットフォームとなる新規のCAR T細胞を効率的に設計および試験するのにmRNAまたはDNAのいずれかの使用が有効であることを示す。
本開示のこれらの局面および他の局面を下記でさらに詳細に説明する。
I.グリピカン2
グリピカン-2(GPC2)は、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカーによって細胞表面に取り付けられているヘパラン硫酸(HS)プロテオグリカンの6メンバーグリピカンファミリーの一員であり、増殖因子シグナル伝達と癌細胞増殖において多種多様な役割を果たしている。GPC2はまたセレブログリカン(cerebroglycan)プロテオグリカンおよびグリピカンプロテオグリカン2とも知られる。GPC2ゲノム配列、mRNA配列、およびタンパク質配列は公的に利用可能である。さらに、ヒトグリピカン2のmRNA配列およびタンパク質配列、例えば、それぞれ、NCBI Gene ID221914、アクセッション番号NM_l52742、およびNP_689955が公的データベースでも見つけることができ、これらは参照により本明細書に組み入れられる。細胞表面GPC2タンパク質は発達中の神経系において発現することが示されており、細胞接着に関与し、軸索の成長と誘導を調節すると考えられている。
グリピカン-2(GPC2)は、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカーによって細胞表面に取り付けられているヘパラン硫酸(HS)プロテオグリカンの6メンバーグリピカンファミリーの一員であり、増殖因子シグナル伝達と癌細胞増殖において多種多様な役割を果たしている。GPC2はまたセレブログリカン(cerebroglycan)プロテオグリカンおよびグリピカンプロテオグリカン2とも知られる。GPC2ゲノム配列、mRNA配列、およびタンパク質配列は公的に利用可能である。さらに、ヒトグリピカン2のmRNA配列およびタンパク質配列、例えば、それぞれ、NCBI Gene ID221914、アクセッション番号NM_l52742、およびNP_689955が公的データベースでも見つけることができ、これらは参照により本明細書に組み入れられる。細胞表面GPC2タンパク質は発達中の神経系において発現することが示されており、細胞接着に関与し、軸索の成長と誘導を調節すると考えられている。
GPC2は、小児癌、例えば、神経芽細胞腫、高悪性度神経膠腫(HGG)、髄芽細胞腫を含む数種類の癌ならびに他の数種類の小児癌および成人悪性腫瘍における細胞表面タンパク質として最近特定された。これにより、新たな標的免疫療法を開発する機会が生じた。例えば、小児癌では、GPC2は神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、および髄芽細胞腫において同等のレベルで発現することが示されたが、これに対して正常組織での発現は限られていた。さらに、急性リンパ芽球性白血病、高悪性度神経膠腫、および横紋筋肉腫の一部がGPC2を発現する。GPC2はまた、よく見られ、かつほぼ例外なく致死性の癌である小細胞肺癌上でも高発現している。さらに、The Cancer Genome Atlas(TCGA)から提供されたデータを利用して成人癌におけるGPC2発現を評価した場合に、非常に多くの成人悪性腫瘍がGPC2標的免疫療法から利益を得る可能性がある。この優先的な発現のためにGPC2は潜在的な標的免疫療法候補である。GPC2は非常に多くの小児悪性腫瘍および成人悪性腫瘍の細胞表面に存在し、腫瘍と正常組織との間で高度の差次的発現を示す。
II.モノクローナル抗体の作製
A.一般的な方法
グリピカン2に対する抗体は、当技術分野において周知のように標準的な方法によって作製することができる(例えば、Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988; 米国特許第4,196,265号を参照されたい)。モノクローナル抗体(MAb)を作製する方法は、一般的に、ポリクローナル抗体を調製する方針と同じ方針に沿って始まる。これらの両方法の第1の工程は、適切な宿主を免疫化する工程、または以前の自然感染により免疫のある対象を特定する工程である。当技術分野において周知のように、ある特定の免疫化用組成物は免疫原性の点で異なる場合がある。従って、ペプチドまたはポリペプチド免疫原を担体にカップリングすることによって成し遂げられるように宿主免疫系を追加免疫することが必要な場合が多い。例示的な、かつ好ましい担体は、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)およびウシ血清アルブミン(BSA)である。オボアルブミン、マウス血清アルブミン、またはウサギ血清アルブミンなどの他のアルブミンも担体として使用することができる。ポリペプチドを担体タンパク質に結合するための手段は当技術分野において周知であり、グルタルアルデヒド、m-マレイミドベンコイル(maleimidobencoyl)-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、カルボジイミドおよびbis-ビアゾ化(biazotized)ベンジジンを含む。これも当技術分野において周知なように、特定の免疫原組成物の免疫原性は、アジュバントとして知られる免疫応答の非特異的刺激物質を用いることによって増強することができる。例示的な、かつ好ましいアジュバントには、完全フロイントアジュバント(不活化した結核菌(Mycobacterium tuberculosis)を含有する、免疫応答の非特異的刺激物質)、不完全フロイントアジュバント、および水酸化アルミニウムアジュバントが含まれる。
A.一般的な方法
グリピカン2に対する抗体は、当技術分野において周知のように標準的な方法によって作製することができる(例えば、Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988; 米国特許第4,196,265号を参照されたい)。モノクローナル抗体(MAb)を作製する方法は、一般的に、ポリクローナル抗体を調製する方針と同じ方針に沿って始まる。これらの両方法の第1の工程は、適切な宿主を免疫化する工程、または以前の自然感染により免疫のある対象を特定する工程である。当技術分野において周知のように、ある特定の免疫化用組成物は免疫原性の点で異なる場合がある。従って、ペプチドまたはポリペプチド免疫原を担体にカップリングすることによって成し遂げられるように宿主免疫系を追加免疫することが必要な場合が多い。例示的な、かつ好ましい担体は、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)およびウシ血清アルブミン(BSA)である。オボアルブミン、マウス血清アルブミン、またはウサギ血清アルブミンなどの他のアルブミンも担体として使用することができる。ポリペプチドを担体タンパク質に結合するための手段は当技術分野において周知であり、グルタルアルデヒド、m-マレイミドベンコイル(maleimidobencoyl)-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、カルボジイミドおよびbis-ビアゾ化(biazotized)ベンジジンを含む。これも当技術分野において周知なように、特定の免疫原組成物の免疫原性は、アジュバントとして知られる免疫応答の非特異的刺激物質を用いることによって増強することができる。例示的な、かつ好ましいアジュバントには、完全フロイントアジュバント(不活化した結核菌(Mycobacterium tuberculosis)を含有する、免疫応答の非特異的刺激物質)、不完全フロイントアジュバント、および水酸化アルミニウムアジュバントが含まれる。
ポリクローナル抗体の作製において用いられる免疫原組成物の量は、免疫原がどういったものか、および免疫化に用いられる動物によって変わる。免疫原を投与するために様々な経路(皮下、筋肉内、皮内、静脈内、および腹腔内)を使用することができる。ポリクローナル抗体の産生は、免疫された動物の血液を、免疫化後の様々な時点でサンプリングすることによってモニタリングされてもよい。第2の追加免疫注射もなされてもよい。適切な力価に達するまで、追加免疫および力価測定のプロセスが繰り返される。望ましいレベルの免疫原性が得られたら、免疫された動物を採血し、血清を単離および選別することができる、ならびに/またはその動物を用いてMAbを作製することができる。
免疫化後に、MAb作製プロトコールにおいて使用するために、抗体を産生する能力がある体細胞、具体的にはBリンパ球(B細胞)が選択される。これらの細胞を、生検によって得られた脾臓またはリンパ節から得てもよく、循環血液から得てもよい。次いで、免疫された動物に由来する抗体産生Bリンパ球が、不死ミエローマ細胞、一般的には、免疫された動物と同じ種の不死ミエローマ細胞、またはヒト細胞もしくはヒト/マウスキメラ細胞の不死ミエローマ細胞の細胞と融合される。ハイブリドーマ作製融合手順において使用するのに適したミエローマ細胞株は好ましくは抗体を産生せず、高い融合効率と、望ましい融合細胞(ハイブリドーマ)しか増殖を支持しない、ある特定の選択培地における増殖を不可能にする酵素欠損を有する。
当業者に公知なように(Goding, pp. 65-66, 1986; Campbell, pp. 75-83, 1984)、多くのミエローマ細胞のうちどの細胞も使用することができる。例えば、免疫された動物がマウスである場合、P3-X63/Ag8、X63-Ag8.653、NS1/1.Ag4 1、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG1.7、およびS194/5XX0Bulが用いられることがある。ラットの場合、R210.RCY3、Y3-Ag1.2.3、IR983F、および4B210が用いられることがある。ヒト細胞融合に関して、U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2、およびUC729-6は全て有用である。特定のマウスミエローマ細胞の1つはNS-1ミエローマ細胞株であり(P3-NS-1-Ag4-1とも呼ばれる)、細胞株リポジトリ番号GM3573を請求することによってNIGMS Human Genetic Mutant Cell Repositoryから容易に入手することができる。使用され得る別のマウスミエローマ細胞株は、8-アザグアニン耐性マウスマウスミエローマSP2/0非産生細胞株である。つい最近、KR12(ATCC CRL-8658; K6H6/B5(ATCC CRL-1823 SHM-D33(ATCC CRL-1668)、およびHMMA2.5(Posner et al., 1987)を含む、ヒトB細胞と使用するための、さらなる融合パートナー株が述べられた。本開示における抗体は、SP2/0株のIL-6分泌派生物であるSP2/0/mIL-6細胞株を用いて作製された。
抗体を産生する脾臓細胞またはリンパ節細胞とミエローマ細胞のハイブリッドを作製するための方法は、通常、体細胞をミエローマ細胞と2:1の比率で混合する工程を含むが、この比率は、細胞膜融合を促進する作因(化学的または電気的)の存在下では、それぞれ、約20:1~約1:1まであってもよい。センダイウイルスを用いた融合方法がKohler and Milstein(1975; 1976)によって述べられており、37%(v/v)PEGなどのポリエチレングリコール(PEG)を用いた融合方法がGefter et al(1977)によって述べられている。電気的に誘導される融合方法の使用も適している(Goding, pp.71-74,1986)。
融合手順によって、通常、低頻度、約1x10-6~1x10-8で、生存可能なハイブリッドが生じる。しかしながら、このことは、選択培地中で培養することによって、生存可能な融合ハイブリッドが、注入された親細胞(特に、通常、無期限に***し続ける、注入されたミエローマ細胞)から分化するので問題を投げかけるものではない。選択培地は、一般的には、組織培養培地中でのヌクレオチド新規合成をブロックする薬剤を含有する培地である。例示的な、かつ好ましい薬剤は、アミノプテリン、メトトレキセート、およびアザセリンである。アミノプテリンおよびメトトレキセートはプリンおよびピリミジン両方の新規合成をブロックするのに対して、アザセリンはプリン合成しかブロックしない。アミノプテリンまたはメトトレキセートが用いられる場合、培地には、ヌクレオチドの供給源としてヒポキサンチンおよびチミジンが加えられる(HAT培地)。アザセリンが用いられる場合、培地にはヒポキサンチンが加えられる。B細胞供給源がエプスタイン-バーウイルス(EBV)形質転換ヒトB細胞株であれば、ミエローマと融合していないEBV形質転換株を無くすために、ウアバインが添加される。
好ましい選択培地は、HATまたはウアバインを含むHATである。HAT培地中では、ヌクレオチドサルベージ経路を動かすことができる細胞しか生き残ることができない。ミエローマ細胞はサルベージ経路の重要な酵素、例えば、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT)に欠損があり、生き残ることができない。B細胞は、この経路を動かすことができるが、培養状態では寿命は限られており、一般的に、約2週間以内に死ぬ。従って、選択培地中で生き残ることができる唯一の細胞は、ミエローマ細胞とB細胞から形成されたハイブリッドである。融合に用いられるB細胞の供給源が、本明細書中のように、EBVで形質転換されたB細胞の株である場合、EBVで形質転換されたB細胞が薬物による死滅に対して感受性があるために、ハイブリッドの薬物選択にウアバインも用いられる。これに対して、使用されるミエローマパートナーはウアバイン耐性があることで選択される。
培養するとハイブリドーマ集団が得られ、この集団から特定のハイブリドーマが選択される。典型的に、ハイブリドーマの選択はマイクロタイタープレート内でのシングルクローン希釈によって細胞を培養し、その後に、望ましい反応性について個々のクローン上清を(約2~3週間後に)試験することによって行われる。このアッセイは、感度が高く、簡単で、迅速でなければならず、例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、細胞毒性アッセイ、プラークアッセイ、ドット免疫結合アッセイなどがある。
。
。
次いで、選択されたハイブリドーマは連続希釈されるか、フローサイトメトリー選別によってシングル細胞選別され、個々の抗体産生細胞株にクローニングされる。次いで、クローンはmAbを供給するように無期限に増殖することができる。これらの細胞株は2つの基本的なやり方でMAb産生に利用され得る。ハイブリドーマ試料は、動物(例えば、マウス)に(多くの場合、腹腔内に)注射することができる。任意で、注射前に、動物は、炭化水素、特に、油、例えば、プリスタン(テトラメチルペンタデカン)を用いて初回刺激される。このようにヒトハイブリドーマが用いられる場合、腫瘍拒絶反応を阻止するために、免疫無防備状態のマウス、例えば、SCIDマウスに注射することが最適である。注射された動物は、融合細胞ハイブリッドによって産生される特異的モノクローナル抗体を分泌する腫瘍を発生する。次いで、血清または腹水液などの動物の体液を軽くたたいて、高濃度のMAbを得ることができる。個々の細胞株をインビトロで培養することもでき、この場合、MAbは天然で培養培地に分泌され、培養培地から高濃度で容易に入手することができる。または、ヒトハイブリドーマ細胞株をインビトロで用いて、細胞上清中に免疫グロブリンを産生することができる。この細胞株は、高純度のヒトモノクローナル免疫グロブリンを回収する能力を最適化するために無血清培地中で増殖するように合わせることができる。
どちらの手段で産生されたMAbも、所望であれば、濾過、遠心分離、および様々なクロマトグラフィー方法、例えば、FPLCまたはアフィニティクロマトグラフィーを用いてさらに精製される場合がある。本開示のモノクローナル抗体の断片は、ペプシンもしくはパパインなどの酵素を用いた消化を含む方法によって、および/または化学的還元でジスルフィド結合を切断することによって精製モノクローナル抗体から得ることができる。または、本開示に包含されるモノクローナル抗体断片は自動ペプチド合成機を用いて合成することができる。
モノクローナルを作製するために分子クローニングアプローチが用いられる場合があることも意図される。このために、ハイブリドーマ株からRNAを単離し、抗体遺伝子をRT-PCRによって入手し、免疫グロブリン発現ベクターにクローニングすることができる。または、細胞株から単離されたRNAからコンビナトリアル免疫グロブリンファージミドライブラリーが調製され、適切な抗体を発現するファージミドが、ウイルス抗原を用いてパニングすることによって選択される。従来のハイブリドーマ技法より優れた、このアプローチの利点は、およそ約104倍の抗体を1回で産生およびスクリーニングすることができ、H鎖とL鎖の組み合わせによって新しい特異性が生まれ、それにより、適切な抗体を発見する可能性がさらに高まることである。
本開示において有用な抗体の作製を開示する他の米国特許には、コンビナトリアルアプローチを用いたキメラ抗体の作製について説明する米国特許第5,565,332号;組換え免疫グロブリン調製物について説明する米国特許第4,816,567号;および抗体-治療剤結合体について説明する米国特許第4,867,973号が含まれ、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる。
B.単鎖/シングルドメイン抗体
単鎖可変断片(scFv)は、免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の可変領域が短い(通常、セリン、グリシン)リンカーと一緒に連結されて融合したものである。このキメラ分子はシングルドメイン抗体とも知られ、定常領域が除去され、リンカーペプチドが導入されていても元々の免疫グロブリンの特異性を保持している。この改変があっても、通常、特異性は変化しないままである。これらの分子は、ファージディスプレイを容易にするために歴史を通して作り出された。ファージディスプレイにおいて1本のペプチドとして抗原結合ドメインを発現させるのはとても都合が良い。または、ハイブリドーマに由来するサブクローニングされた重鎖および軽鎖から直接、scFvを作り出すことができる。シングルドメインまたは単鎖可変断片には、完全な抗体分子に見出される定常Fc領域が無く、従って、抗体を精製するために用いられる共通の結合部位(例えば、プロテインA/G)が無い(単鎖抗体はFc領域を含む)。これらの断片は、多くの場合、プロテインLを用いて精製/固定化することができる。なぜなら、プロテインLはκ軽鎖の可変領域と相互作用するからである。
単鎖可変断片(scFv)は、免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の可変領域が短い(通常、セリン、グリシン)リンカーと一緒に連結されて融合したものである。このキメラ分子はシングルドメイン抗体とも知られ、定常領域が除去され、リンカーペプチドが導入されていても元々の免疫グロブリンの特異性を保持している。この改変があっても、通常、特異性は変化しないままである。これらの分子は、ファージディスプレイを容易にするために歴史を通して作り出された。ファージディスプレイにおいて1本のペプチドとして抗原結合ドメインを発現させるのはとても都合が良い。または、ハイブリドーマに由来するサブクローニングされた重鎖および軽鎖から直接、scFvを作り出すことができる。シングルドメインまたは単鎖可変断片には、完全な抗体分子に見出される定常Fc領域が無く、従って、抗体を精製するために用いられる共通の結合部位(例えば、プロテインA/G)が無い(単鎖抗体はFc領域を含む)。これらの断片は、多くの場合、プロテインLを用いて精製/固定化することができる。なぜなら、プロテインLはκ軽鎖の可変領域と相互作用するからである。
可動性リンカーは、一般的に、ヘリックスを促進するアミノ酸残基と、ターンを促進するアミノ酸残基、例えば、アラニン(alaine)、セリン、およびグリシンで構成される。しかしながら、他の残基も機能することができる。タンパク質リンカーライブラリーから、単鎖抗体(scFv)に合わせられたリンカーを迅速に選択する手段としてファージディスプレイを使用することができる。重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインの遺伝子が、組成が異なる18アミノ酸ポリペプチドをコードするセグメントによって連結されたランダムリンカーライブラリーが構築された。scFvレパートリー(約5x106個の異なるメンバー)が繊維状ファージ上にディスプレイされ、ハプテンを用いたアフィニティ選択に供された。選択された変種の集団は著しい結合活性増加を示したが、かなりの配列多様性を保持した。その後に、1054の変種を1つ1つスクリーニングすることによって、可溶型で効率的に産生された触媒活性のあるscFvが得られた。配列分析から、選択されたテザー(tether)の唯一の共通する特徴として、VHC末端の2残基後ろにリンカーの中に保存プロリンがあることと、他の位置にたくさんのアルギニンとプロリンがあることが明らかになった。
本開示の組換え抗体はまた、受容体の二量体化または多量体化を可能にする配列または部分を伴ってもよい。このような配列には、J鎖と共に多量体形成を可能にするIgAに由来する配列が含まれる。別の多量体化ドメインはGal4二量体化ドメインである。他の態様において、これらの鎖は、2つの抗体の組み合わせを可能にするビオチン/アビジンなどの薬剤を用いて改変されてもよい。
異なる態様では、単鎖抗体は、非ペプチドリンカーまたは化学ユニットを用いて受容体の軽鎖および重鎖をつなげることによって作り出すことができる。一般的に、軽鎖および重鎖は異なる細胞で産生され、精製され、その後に、適切なやり方で一緒に連結される(すなわち、適切な化学架橋を介して重鎖N末端が軽鎖C末端に取り付けられる)。
架橋結合試薬は、2つの異なる分子、例えば、安定化剤および凝固剤の官能基を結び付ける分子架橋を形成するのに用いられる。しかしながら、同じ類似体の二量体もしくは多量体または異なる類似体で構成されるヘテロマー複合体を作り出すことができることが意図される。2つの異なる化合物を段階的に連結するためには、不必要なホモポリマー形成を排除するヘテロ二官能性架橋剤を使用することができる。
例示的なヘテロ二官能性架橋剤は2つの反応基、一方は一級アミン基と反応する反応基(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド)、他方はチオール基と反応する反応基(例えば、ピリジルジスルフィド、マレイミド、ハロゲンなど)を含有する。架橋剤は、一級アミン反応基を介して、あるタンパク質(例えば、選択された抗体または断片)のリジン残基と反応することができ、既に第1のタンパク質と結び付いている架橋剤はチオール反応基を介して、他のタンパク質(例えば、選択薬剤)のシステイン残基(遊離スルフヒドリル基)と反応する。
血中で妥当な安定性を有する架橋剤が用いられること好ましい。標的化薬剤と治療/予防薬剤を結合するのに首尾よく使用することができる非常に多くのタイプのジスルフィド結合含有リンカーが公知である。立体妨害されているジスルフィド結合を含有するリンカーはインビボで高い安定性を付与することが分かっていることがあり、そのため、作用部位に到達する前の標的化ペプチドの放出が妨げられる。従って、これらのリンカーは、薬剤を連結する基の1つである。
別の架橋結合試薬は、隣接するベンゼン環およびメチル基によって「立体妨害」されているジスルフィド結合を含有する二官能性架橋剤であるSMPTである。ジスルフィド結合の立体障害は、組織および血液に存在し得るチオラートアニオン、例えば、グルタチオンによる攻撃から結合を守り、それによって、取り付けられた薬剤が標的部位に送達される前に結合体が分離しないように役立つ機能を果たすと考えられている。
SMPT架橋結合試薬は他の多くの公知の架橋結合試薬と同様に、官能基、例えば、システインのSHまたは一級アミン(例えば、リジンのεアミノ基)を架橋する能力を与える。別の可能性のあるタイプの架橋剤には、切断可能なジスルフィド結合を含有するヘテロ二官能性光反応性フェニルアジド、例えば、スルホスクシンイミジル-2-(p-アジドサリチルアミノ)エチル-1,3'-ジチオプロピオネートが含まれる。N-ヒドロキシ-スクシンイミジル基は一級アミノ基と反応し、フェニルアジドは(光分解すると)任意のアミノ酸残基と非選択的に反応する。
妨害されている架橋剤に加えて、妨害されていないリンカーも本明細書に従って使用することができる。保護されたジスルフィドを含有するか、または生成すると考えられていない他の有用な架橋剤には、SATA、SPDP、および2-イミノチオランが含まれる。このような架橋剤の使用は当技術分野において良く理解されている。別の態様は可動性リンカーの使用を伴う。
米国特許第4,680,338号は、リガンドと、アミンを含有するポリマーおよび/またはタンパク質との結合体を生成するのに有用な、特に、キレート剤、薬物、酵素、検出可能な標識などとの抗体結合体を形成するのに有用な二官能性リンカーについて説明する。米国特許第5,141,648号および同第5,563,250号は、様々な穏やかな条件下で切断可能な不安定結合を含む切断可能な結合体を開示する。このリンカーは、関心対象の薬剤をリンカーに直接結合することができ、切断されると活性薬剤が放出されるので特に有用である。特定の用途には、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基をタンパク質、例えば、抗体、または薬物に付加することが含まれる。
米国特許第5,856,456号は、融合タンパク質、例えば、単鎖抗体を作製する目的でポリペプチド構成要素を接続する際に使用するためのペプチドリンカーを提供する。このリンカーは長さが約50アミノ酸まであり、荷電アミノ酸(好ましくはアルギニンまたはリジン)に続いてプロリンが少なくとも1回発生することを含み、安定性が大きく、凝集が少ないことを特徴とする。米国特許第5,880,270号は、様々な免疫診断法および分離法において有用なアミノオキシ含有リンカーを開示する。
C.キメラ抗原受容体およびこれをコードする核酸配列
人工T細胞受容体(キメラT細胞受容体、キメラ免疫受容体、キメラ抗原受容体(CAR)とも知られる)は、任意の特異性を免疫エフェクター細胞に移植する操作された受容体である。典型的に、これらの受容体は、モノクローナル抗体の特異性をT細胞に移植するのに用いられ、これらの受容体のコード配列の導入はレトロウイルスベクターによって促進される。このように、養子細胞移入のために多数の癌特異的T細胞を作製することができる。このアプローチの第I相臨床研究は効力を示している。
人工T細胞受容体(キメラT細胞受容体、キメラ免疫受容体、キメラ抗原受容体(CAR)とも知られる)は、任意の特異性を免疫エフェクター細胞に移植する操作された受容体である。典型的に、これらの受容体は、モノクローナル抗体の特異性をT細胞に移植するのに用いられ、これらの受容体のコード配列の導入はレトロウイルスベクターによって促進される。このように、養子細胞移入のために多数の癌特異的T細胞を作製することができる。このアプローチの第I相臨床研究は効力を示している。
これらの分子のうち最も一般的な形は、モノクローナル抗体に由来する単鎖可変断片(scFv)と、CD3ζ膜貫通ドメインおよびエンドドメインが融合したものである。このような分子は、scFvによるその標的の認識に応答してζシグナルを伝える。このような構築物の一例は、(ジシアロガングリオシドGD2を認識する)ハイブリドーマ14g2aに由来するscFvが融合したものである14g2aζである。T細胞が、この分子を発現すると(通常、オンコレトロウイルスベクター形質導入によって成し遂げられる)、GD2を発現する標的細胞(例えば、神経芽細胞腫細胞)を認識し、死滅させる。悪性B細胞を標的とするために、研究者らは、B系列分子であるCD19に特異的なキメラ免疫受容体を用いてT細胞の特異性をリダイレクトした。
scFvを形成するために、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の可変部分は可動性リンカーによって融合される。このscFvの前には、新生タンパク質を小胞体に向け、その後に表面で発現させるシグナルペプチドがある(これは切断される)。可動性スペーサーがあると、scFvは抗原に結合するために様々な方向に向くことが可能になる。膜貫通ドメインは、細胞の中に突き出ており、望ましいシグナルを伝達するシグナル伝達エンドドメインの元々の分子から通常、得られる典型的な疎水性αヘリックスである。
I型タンパク質は、実際には、膜貫通αヘリックスによって連結された2つのタンパク質ドメインである。膜貫通ドメインが貫通している細胞膜脂質二重層は外側部分(エクトドメイン)から内側部分(エンドドメイン)を切り離すように働く。あるタンパク質に由来するエクトドメインを別のタンパク質のエンドドメインに取り付けることによって、前者の認識を後者のシグナルと組み合わせた分子が生じることはそれほど驚くことではない。
エクトドメイン
シグナルペプチドは新生タンパク質を小胞体に向ける。受容体がグリコシル化され、細胞膜に固定されるのであれば、これは必要不可欠である。通常、どんな真核生物シグナルペプチド配列もうまく働く。一般的に、最もアミノ末端側の成分に天然で取り付けられているシグナルペプチドが用いられる(例えば、軽鎖-リンカー-重鎖の方向をもつscFvでは、軽鎖の天然シグナルが用いられる)。
シグナルペプチドは新生タンパク質を小胞体に向ける。受容体がグリコシル化され、細胞膜に固定されるのであれば、これは必要不可欠である。通常、どんな真核生物シグナルペプチド配列もうまく働く。一般的に、最もアミノ末端側の成分に天然で取り付けられているシグナルペプチドが用いられる(例えば、軽鎖-リンカー-重鎖の方向をもつscFvでは、軽鎖の天然シグナルが用いられる)。
通常、抗原認識ドメインはscFvである。しかしながら、多くの選択肢がある。天然T細胞受容体(TCR)α単鎖およびβ単鎖に由来する抗原認識ドメインが述べられており、同様に、単純なエクトドメイン(例えば、HIV感染細胞を認識するCD4エクトドメイン)と、もっと風変わりな認識成分、例えば、連結されたサイトカイン(サイトカイン受容体を有する細胞を認識する)も述べられている。実際には、ある特定の標的に高親和性で結合する、ほぼ全てのものが抗原認識領域として使用することができる。
スペーサー領域は抗原結合ドメインを膜貫通ドメインに連結する。抗原認識を容易にするために、抗原結合ドメインが様々な方向に向くのに十分な可動性がスペーサー領域になければならない。最も簡単な形はIgG1に由来するヒンジ領域である。代わりになるものには、免疫グロブリンのCH2CH3領域およびCD3の一部が含まれる。ほとんどのscFvに基づく構築物の場合、IgG1ヒンジで十分である。しかしながら、最良のスペーサーは経験的に確かめなければならないことが多い。
膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインは、膜を貫通する疎水性αヘリックスである。一般的に、エンドドメインの最も膜に近い成分に由来する膜貫通ドメインが用いられる。興味深いことに、CD3ζ膜貫通ドメインを用いると、人工TCRが、天然CD3ζ膜貫通荷電アスパラギン酸残基の存在に依存する因子である天然TCRに組み込まれる可能性がある。異なる膜貫通ドメインが異なる受容体安定性をもたらす。CD28膜貫通ドメインを用いると、活発に発現する安定した受容体が生じる。
膜貫通ドメインは、膜を貫通する疎水性αヘリックスである。一般的に、エンドドメインの最も膜に近い成分に由来する膜貫通ドメインが用いられる。興味深いことに、CD3ζ膜貫通ドメインを用いると、人工TCRが、天然CD3ζ膜貫通荷電アスパラギン酸残基の存在に依存する因子である天然TCRに組み込まれる可能性がある。異なる膜貫通ドメインが異なる受容体安定性をもたらす。CD28膜貫通ドメインを用いると、活発に発現する安定した受容体が生じる。
エンドドメイン
これは、受容体の「役目を果たす先端部分(business-end)」である。抗原が認識された後に、受容体はクラスター化し、シグナルが細胞に伝達される。最も一般的に用いられるエンドドメイン成分は、3つのITAMを含むCD3ζである。これは、抗原結合後に活性化シグナルをT細胞に伝達する。CD3ζは、十分に能力がある活性化シグナルを供給しない場合があり、さらなる共刺激シグナル伝達が必要とされる。例えば、増殖/生存シグナルを伝達するためにCD3ζと共にキメラCD28およびOX40が用いられてもよく、3つ全てが一緒に用いられてもよい。
これは、受容体の「役目を果たす先端部分(business-end)」である。抗原が認識された後に、受容体はクラスター化し、シグナルが細胞に伝達される。最も一般的に用いられるエンドドメイン成分は、3つのITAMを含むCD3ζである。これは、抗原結合後に活性化シグナルをT細胞に伝達する。CD3ζは、十分に能力がある活性化シグナルを供給しない場合があり、さらなる共刺激シグナル伝達が必要とされる。例えば、増殖/生存シグナルを伝達するためにCD3ζと共にキメラCD28およびOX40が用いられてもよく、3つ全てが一緒に用いられてもよい。
「第一世代」CARには、典型的に、内因性TCRに由来する一次シグナル伝達分子であるCD3ξ鎖に由来する細胞内ドメインがあった。「第二世代」CARでは、さらなるシグナルをT細胞に供給するために、様々な共刺激タンパク質受容体(例えば、CD28、41BB、ICOS)に由来する細胞内シグナル伝達ドメインがCARの細胞質テールに加えられている。前臨床研究から、第二世代のCAR設計はT細胞の抗腫瘍活性を改善することが分かっている。最近になって、「第三世代」CARでは、効力をさらに増強するために複数のシグナル伝達ドメイン、例えば、CD3z-CD28-41BBまたはCD3z-CD28-OX40が組み合わされている。
キメラ抗原受容体を発現するT細胞の養子移入は有望な抗癌治療法である。なぜなら、CAR改変T細胞は、実質的に任意の腫瘍関連抗原を標的化するように操作できるからである。このアプローチは、患者に対して個別の癌療法を大いに改善する大きな可能性がある。患者のT細胞が収集された後に、患者の腫瘍細胞上にある抗原に特異的に向けられるCARを発現するように遺伝子操作され、次いで、患者に注入されて戻される。CAR改変T細胞の養子移入はユニークかつ有望な癌治療法であるが、重大な安全問題がある。この療法の臨床試験から、健常組織が腫瘍細胞と同じ標的抗原を発現する場合には、これらのCARには潜在的な毒性作用があり、そのため、アウトカムは移植片対宿主病(GVHD)に似ることが明らかになっている。この問題に対する潜在的な解決策は、自殺遺伝子を操作して改変T細胞に導入することである。このように、GVHDの間に自殺遺伝子を活性化するように設計されたプロドラッグを投与すると、自殺遺伝子によって活性化されたCAR T細胞ではアポトーシスが誘発される。この方法は造血幹細胞移植(HSCT)において安全かつ効果的に用いられてきた。CAR改変T細胞養子細胞移入の臨床用途への自殺遺伝子療法の採用には、抗腫瘍効力全体を改善しながらGVHDを軽減する可能性がある。
本明細書において開示されるGPC2標的化CARの一部の態様において、VH配列はVL配列の下流に機能的に連結される。一部の態様において、VH配列はVL配列の上流に機能的に連結される。本明細書で使用する、アミノ酸配列に関して「上流」という用語は、アミノ酸配列のN末端からC末端方向で基準点から末端側(distal)にある場所を指す。同様に、「下流」という用語は、アミノ酸配列のC末端からN末端方向で基準点から末端側にある場所を指す。
一般的に、本明細書において開示されるGPC2標的化CARに適した膜貫通ドメインは、当技術分野において公知の膜貫通ドメインのいずれか1つでよい。適切な膜貫通ドメインの非限定的な例には、CD28膜貫通ドメイン、CD8a膜貫通ドメイン、CTLA4膜貫通ドメイン、またはPD-I膜貫通ドメインに由来する膜貫通ドメインが含まれる。従って、一部の態様において、本開示のGPC2標的化CARは、CD28膜貫通ドメイン、CD8a膜貫通ドメイン、CTLA4膜貫通ドメイン、またはPD-I膜貫通ドメインに由来する膜貫通ドメインを含む。一部の態様において、GPC2標的化CARは、CD28膜貫通ドメインに由来する膜貫通ドメインを含む。
一部の態様において、本明細書において開示されるGPC2標的化CARの細胞内シグナル伝達ドメインは共刺激ドメインを含む。一般的に、本明細書において開示されるGPC2標的化CARに適した共刺激ドメインは、当技術分野において公知の共刺激ドメインのいずれか1つでよい。適切な共刺激ドメインの例には、4-IBB(CD137)、CD27、CD28、OX40(CD134)に由来する共刺激ポリペプチド配列、および共刺激誘導性T細胞共刺激(ICOS)ポリペプチド配列が含まれるが、これに限定されない。従って、一部の態様において、本明細書において開示されるGPC2標的化CARの共刺激ドメインは、共刺激4-IBB(CD137)ポリペプチド配列、共刺激CD27ポリペプチド配列、共刺激CD28ポリペプチド配列、共刺激OX40(CD134)ポリペプチド配列、および共刺激誘導性T細胞共刺激(ICOS)ポリペプチド配列からなる群より選択される。一部の態様において、GPC2標的化CARは、共刺激4-lBB(CD137)ポリペプチド配列に由来する共刺激ドメインを含む。一部の態様において、GPC2標的化CARは、共刺激CD28ポリペプチド配列に由来する共刺激ドメインを含む。
一部の態様において、GPC2標的化CARは細胞外ヒンジドメイン(例えば、ヒンジ領域)または「リンカー」をさらに含む。「ヒンジドメイン」という用語は、一般的に、標的化部分と膜貫通ドメインとの間に配置された、可動性ポリペプチド接続領域または「リンカー」を指す。これらの配列は、一般的に、IgGサブクラス(例えば、IgG1およびIgG4)、IgDおよびCD8ドメインに由来し、このうちIgG1は最も広範囲にわたって用いられてきた。一部の態様において、ヒンジ/リンカードメインは、隣接するポリペプチド領域に対して構造可動性をもたらす。ヒンジ/リンカードメインは天然ポリペプチドまたは合成ポリペプチドからなってもよい。ヒンジ/リンカードメインは、抗原結合部分が認識する抗原部分に関連して抗原結合部分の最適な配置を促すことでCAR機能を改善する可能性があることが当業者により理解される。一部の態様において、ヒンジ/リンカードメインは最適なCAR活性に必要とされない場合があることが理解される。一部の態様において、短いアミノ酸配列を含む有益なヒンジ/リンカードメインは、抗原結合を促進することで、例えば、抗体結合動態を変え得る任意の立体的制約を緩和することでCAR活性を促す。ヒンジ/リンカードメインをコードする配列は抗原認識部分と膜貫通ドメインとの間に配置されてもよい。一部の態様において、ヒンジ/リンカードメインは、抗原結合部分の下流に、かつ膜貫通ドメインの上流に機能的に連結される。
ヒンジ/リンカー配列は、任意の適切な分子に由来するか、または任意の適切な分子から得られる任意の部分または配列でよい。例えば、一部の態様において、ヒンジ/リンカー配列は、ヒトCD8a分子またはCD28分子、および隣接領域に可動性をもたらす際に同様に機能する他の任意の受容体に由来してもよい。ヒンジ/リンカードメインの長さは、約4アミノ酸(aa)~約50aa、例えば、約4aa~約10aa、約10aa~約15aa、約aa~約20aa、約20aa~約25aa、約25aa~約30aa、約30aa~約40aa、または約40aa~約50aaでもよい。適切なヒンジ/リンカードメインは容易に選択することができ、多数の適切な長さのうちいずれの長さ、例えば、4aa~10aa、5aa~9aa、6aa~8aa、または7aa~8aaを含む、1アミノ酸(例えば、Gly)~20aa、2aa~15aa、3aa~12aaでもよく、1aa、2aa、3aa、4aa、5aa、6aa、または7aaでもよい。
「ロングリンカー」および「ショートリンカー」という用語は本願全体を通して用いられ、以下を指すことが意図される。
「ロングリンカー」アミノ酸配列:GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:4)
「ショートリンカー」アミノ酸配列:GGGGS(SEQ ID NO:41)
「ロングリンカー」アミノ酸配列:GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:4)
「ショートリンカー」アミノ酸配列:GGGGS(SEQ ID NO:41)
適切なヒンジ/リンカードメインの非限定的な例には、CD8ヒンジドメイン、CD28ヒンジドメイン、CTLA4ヒンジドメイン、またはIgG4ヒンジドメインが含まれる。一部の態様において、ヒンジ/リンカードメインは、ヒトCD8a(別名CD8a)分子またはCD28分子、および隣接領域に可動性をもたらす際に同様に機能する他の任意の受容体に由来する領域を含む場合がある。一部の態様において、本明細書において開示されるGPC2標的化CARは、CD8aヒンジドメインに由来するヒンジドメインを含む。一部の態様において、本明細書において開示されるGPC2標的化CARは、CD28ヒンジドメインに由来するヒンジドメインを含む。
一部の態様において、本明細書において開示されるCARは、抗GPC2 scFV領域と細胞外ヒンジ/リンカードメインの間に配置された、1つまたは複数の介在アミノ酸残基を含む細胞外スペーサードメインをさらに含む。一部の態様において、細胞外ヒンジ/リンカードメインは抗GPC2 scFV領域の下流に、かつヒンジ/リンカードメインの上流に機能的に連結される。基本的には、細胞外スペーサーの長さおよび/またはアミノ酸組成に対して特にこれといった制約はない。一部の態様において、約1~約300個のアミノ酸残基(例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個などのアミノ酸残基)を含む任意の単鎖ペプチドを細胞外スペーサーとして使用することができる。一部の態様において、細胞外スペーサーは約5~50、約10~60、約20~70、約30~80、約40~90、約50~100、約60~120、約70~150、約100~200、約150~250、約200~300、約30~60、約20~80、約30~90個のアミノ酸残基を含む。一部の態様において、細胞外スペーサーは約1~10、約50~100、約100~150、約150~200、約200~300、約20~80、約40~120、約200~250個のアミノ酸残基を含む。一部の態様において、細胞外ヒンジ/リンカーは約40~70、約50~80、約60~80、約70~90、または約80~100個のアミノ酸残基を含む。一部の態様において、細胞外ヒンジ(hingle)/リンカーは約1~10、約5~15、約10~20、約15~25個のアミノ酸残基を含む。一部の態様において、細胞外ヒンジ/リンカーは約220、225、230、235、または240個のアミノ酸残基を含む。一部の態様において、細胞外ヒンジ/リンカーは229個のアミノ酸残基を含む。一部の態様において、GPC2標的化CARの望ましい活性を実現する目的で、抗GPC2 scFV領域および細胞外ヒンジ/リンカードメインの互いに対する方向および近さを変更するために細胞外ヒンジ/リンカーの長さおよびアミノ酸組成を最適化することができる。一部の態様において、抗GPC2 scFV領域および細胞外ヒンジ/リンカードメインの互いに対する方向および近さは「チューニング(tuning)」ツールとして、またはGPC2 CARの効力を強化もしくは低減する作用として変更および/または最適化することができる。一部の態様において、抗GPC2 scFV領域および細胞外ヒンジ/リンカードメインの互いに対する方向および/または近さは、部分的に機能する、または部分的に機能するバージョンのGPC2 CARを作り出すように変更および/または最適化することができる。一部の態様において、細胞外ヒンジ/リンカードメインは、IgG4ヒンジドメインおよびIgG4 CH2-CH3ドメインに対応するアミノ酸配列を含む。
一部の態様において、本明細書において開示されるGPC2標的化CARの細胞内シグナル伝達ドメインはCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む。本開示の一部の態様において、GPC2標的化CARは、a)抗GPC2 scFv領域;b)CD28ヒンジドメイン;c)CD28膜貫通ドメイン;およびd)4-lBBz共刺激ドメインまたはCD28共刺激ドメインに由来する共刺激ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
一局面において、本開示の一部の態様は、本明細書において開示されるGPC2標的化CARをコードする核酸配列を含む組換え核酸分子、または本明細書において開示される抗体に関する。
「核酸分子」および「ポリヌクレオチド」という用語は本明細書において同義で用いられ、cDNA、ゲノムDNA、合成DNA、およびDNA分子またはRNA分子を含有する核酸類似体を含む、RNA分子およびDNA分子を両方とも含む。核酸分子は二本鎖または一本鎖(例えば、センス鎖またはアンチセンス鎖)でもよい。核酸分子は従来と異なったヌクレオチドまたは改変されたヌクレオチドを含有してもよい。本明細書中で使用する「ポリヌクレオチド配列」および「核酸配列」という用語はポリヌクレオチド分子の配列を同義で指す。
本開示の核酸分子は、一般的に、約5Kb~約50Kb、例えば、約5Kb~約40Kb、約5Kb~約30Kb、約5Kb~約20Kb、または約10Kb~約50Kb、例えば、約15Kb~30Kb、約20Kb~約50Kb、約20Kb~約40Kb、約5Kb~約25Kb、または約30Kb~約50Kbの核酸分子を含む任意の長さの核酸分子でもよい。
一部の態様において、組換え核酸分子は、例えば、関心対象のタンパク質をコードする構造遺伝子または制御配列(例えば、プロモーター配列)などの異種核酸配列に機能的に連結される。一部の態様において、組換え核酸分子は発現カセットまたはベクターとさらに定義される。一部の態様において、ベクターは、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、またはレトロウイルスベクターである。
本明細書において開示される一部の態様は、本明細書において開示される組換え核酸分子を含む、ベクターまたは発現カセットに関する。本明細書で使用する「発現カセット」という用語は、コード配列と、インビボおよび/またはエクスビボでレシピエント細胞においてコード配列の正しい転写および/または翻訳を誘導するのに十分な調節情報を含有する遺伝物質の構築物を指す。発現カセットは、望ましい宿主細胞に、および/または対象内に標的化するためのベクターに挿入されてもよい。従って、発現カセットという用語は「発現構築物」という用語と同義で用いられる場合がある。
本開示に従うキメラ抗原受容体(CAR)抗体は、第1の場合では、結合特異性によって、この場合ではグリピカン2に対する結合特異性によって定義される場合がある。CARはまた、本明細書に記載される配列によって定義され得、または任意で、下記でさらに詳細に議論される方法を用いて、上記で提供された配列から変化し得る。例えば、アミノ配列は、(a)可変領域が軽鎖の定常ドメインから分離されている場合がある、(b)アミノ酸が、上記で示したアミノ配列と異なるが、それによって残基の化学的特性に劇的に影響を及ぼさない場合がある(いわゆる保存的置換)、(c)アミノ酸が、上記で示したアミノと、ある特定のパーセント分だけ、例えば、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の相同性だけ異なる場合がある点で上記で示したアミノ配列と異なる場合がある。または、抗体をコードする核酸は、(a)軽鎖の定常ドメインから分離されている場合がある、(b)上記で示した核酸と異なっているが、それによってコードされる残基を変えない場合がある、(c)上記で示した核酸と、ある特定のパーセント分だけ、例えば、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の相同性だけ異なる場合がある、または(d)低い塩および/もしくは高い温度条件によって例示されるように、例えば、約0.02M~約0.15M NaCl、約50℃~約70℃の温度によって示されるように、高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする能力によって、上記で示した核酸と異なる場合がある。
アミノ酸配列に保存的変化を作る際には、アミノ酸のヒドロパシー指数が考慮される場合がある。相互作用的な生物機能をタンパク質に付与する際のヒドロパシーアミノ酸指数の重要性が当技術分野において一般に理解されている(Kyte and Doolittle, 1982)。アミノ酸の相対的なヒドロパシー特徴は、結果として生じるタンパク質の二次構造に寄与し、その結果として、これが、タンパク質と、他の分子、例えば、酵素、基質、受容体、DNA、抗体、抗原などとの相互作用を定義すると受け入れられている。
親水性に基づいて、類似するアミノ酸を効果的に置換できることも当技術分野において理解される。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,554,101号には、隣接するアミノ酸の親水性によって支配されるタンパク質の最大局所平均親水性(greatest local average hydrophilicity)はタンパク質の生物学的特性と相関関係にあることが述べられている。米国特許第4,554,101号に詳述されるように、アミノ酸残基には以下の親水性値が割り当てられている:塩基性アミノ酸:アルギニン(+3.0)、リジン(+3.0)、およびヒスチジン(-0.5);酸性アミノ酸:アスパラギン酸(+3.0±1)、グルタミン酸(+3.0±1)、アスパラギン(+0.2)、およびグルタミン(+0.2);親水性、非イオン性アミノ酸:セリン(+0.3)、アスパラギン(+0.2)、グルタミン(+0.2)、およびトレオニン(-0.4)、含硫黄アミノ酸:システイン(-1.0)およびメチオニン(-1.3);疎水性非芳香族アミノ酸:バリン(-1.5)、ロイシン(-1.8)、イソロイシン(-1.8)、プロリン(-0.5±1)、アラニン(-0.5)、およびグリシン(0);疎水性芳香族アミノ酸:トリプトファン(-3.4)、フェニルアラニン(-2.5)、およびチロシン(-2.3)。
アミノ酸は、類似の親水性を有する別のアミノ酸で置換することができ、生物学的または免疫学的に改変されたタンパク質を生成することができると理解される。このような変化では、親水性値が±2以内のアミノ酸置換が好ましく、親水性値が±1以内のアミノ酸置換が特に好ましく、±0.5以内のアミノ酸置換がさらに特に好ましい。
上記で概説したように、アミノ酸置換は、一般的に、アミノ酸の側鎖置換基の相対的類似性、例えば、疎水性、親水性、電荷、サイズなどに基づいている。様々な前述の特徴を考慮に入れた例示的な置換が当業者に周知であり、アルギニンおよびリジン;グルタミン酸およびアスパラギン酸;セリンおよびトレオニン;グルタミンおよびアスパラギン;ならびにバリン、ロイシン、およびイソロイシンを含む。
D.発現
本開示に従う核酸は、CARをコードする。本願において用いられる「グリピカン2 CARをコードする核酸」という用語は、全ての細胞核酸が無い状態で単離されている核酸分子を指す。ある特定の態様では、本開示は、本明細書において示された任意の配列によってコードされる受容体に関する。
本開示に従う核酸は、CARをコードする。本願において用いられる「グリピカン2 CARをコードする核酸」という用語は、全ての細胞核酸が無い状態で単離されている核酸分子を指す。ある特定の態様では、本開示は、本明細書において示された任意の配列によってコードされる受容体に関する。
本開示のDNAセグメントは、前記の配列の生物学的に機能する等価なタンパク質をコードするものを含む。このような配列は、核酸配列と、このようにコードされるタンパク質の中に天然に生じることが分かっているコドンの冗長性(redundancy)およびアミノ酸の機能的等価性の結果として生じる場合がある。または、機能的に等価なタンパク質は組換えDNA技術を適用することによって作り出されてもよい。組換えDNA技術では、アミノ酸の特性が交換されるという考えに基づいてタンパク質構造の変化を操作することができる。人間によって設計される変化は、下記で説明するように、部位特異的変異誘発法を適用することによって導入されてもよく、ランダムに導入され、望ましい機能があるかどうか後でスクリーニングされてもよい。
本願全体を通して、「発現構築物」という用語は、遺伝子産物をコードする核酸を含有し、この核酸の中にある核酸コード配列の一部または全てが転写可能である、任意のタイプの遺伝子構築物を含むことが意図される。転写物はタンパク質に翻訳されてもよいが、タンパク質である必要はない。ある特定の態様では、発現には、遺伝子の転写と、mRNAから遺伝子産物への翻訳が含まれる。他の態様において、発現は、関心対象の遺伝子をコードする核酸の転写しか含まない。
「ベクター」という用語は、核酸配列を、複製可能な細胞に導入するために挿入することができる担体核酸分子を指すために用いられる。核酸配列は「外因性」でもよい。「外因性」とは、核酸配列が、ベクターが導入される細胞にとって外来のものであること、または細胞内の配列と相同であるが、通常見られない宿主細胞核酸内の位置にあることを意味する。ベクターには、プラスミド、コスミド、ウイルス(バクテリオファージ、動物ウイルス、および植物ウイルス)、ならびに人工染色体(例えば、YAC)が含まれる。当業者であれば、Sambrook et al., (1989)およびAusubel et al., (1994)に記載の標準的な組換え技法によってベクターを構築するのに十分な装備を持っていると考えられ、これらの文献は両方とも参照により本明細書に組み入れられる。
「発現ベクター」という用語は、遺伝子産物の少なくとも一部をコードする転写可能な核酸配列を含有するベクターを指す。場合によっては、次に、RNA分子はタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドに翻訳される。他の場合では、これらの配列は翻訳されず、例えば、アンチセンス分子またはリボザイムが生成される。発現ベクターは、ある特定の宿主生物における機能的に連結されたコード配列の転写に必要であり、おそらくその翻訳に必要な核酸配列を指す様々な「制御配列」を含有してもよい。ベクターおよび発現ベクターは、転写および翻訳を支配する制御配列に加えて、他の機能も果たし、下記で説明される核酸配列を含有してもよい。
1.調節エレメント
「プロモーター」とは、転写の開始および速度が制御される核酸配列の一領域である制御配列である。「プロモーター」は、調節タンパク質および調節分子、例えば、RNAポリメラーゼおよび他の転写因子が結合することができる遺伝因子を含有してもよい。「機能的に配置された」、「機能的に連結された」、「制御下にある」、および「転写制御下にある」という句は、プロモーターが、核酸配列の転写開始および/または発現を制御するために、核酸配列に対して正しい機能的な位置および/または方向にあることを意味する。プロモーターは「エンハンサー」と共に用いられてもよく、「エンハンサー」と共に用いられなくてもよい。「エンハンサー」とは、核酸配列の転写活性化に関与するシス作用調節配列を指す。
「プロモーター」とは、転写の開始および速度が制御される核酸配列の一領域である制御配列である。「プロモーター」は、調節タンパク質および調節分子、例えば、RNAポリメラーゼおよび他の転写因子が結合することができる遺伝因子を含有してもよい。「機能的に配置された」、「機能的に連結された」、「制御下にある」、および「転写制御下にある」という句は、プロモーターが、核酸配列の転写開始および/または発現を制御するために、核酸配列に対して正しい機能的な位置および/または方向にあることを意味する。プロモーターは「エンハンサー」と共に用いられてもよく、「エンハンサー」と共に用いられなくてもよい。「エンハンサー」とは、核酸配列の転写活性化に関与するシス作用調節配列を指す。
プロモーターは、遺伝子または配列と天然に関連するプロモーターでもよく、同様に、コードセグメントおよび/またはエキソンの上流に位置する5'非コード配列を単離することによって得られてもよい。このようなプロモーターは「内因性」と呼ばれることがある。同様に、エンハンサーは、核酸配列の下流または上流に位置する、核酸配列と天然に関連するエンハンサーでもよい。または、コード核酸セグメントを組換えプロモーターまたは異種プロモーターの制御下に置くことによって、ある特定の利益が得られる。組換えプロモーターまたは異種プロモーターとは、天然環境において核酸配列と通常関連していないプロモーターを指す。
組換エンハンサーまたは異種エンハンサーはまた、天然環境において核酸配列と通常関連していないエンハンサーも指す。このようなプロモーターまたはエンハンサーは、他の遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー、ならびに他の任意の原核細胞、ウイルス細胞、または真核細胞から単離されたプロモーターまたはエンハンサー、ならびに「天然」にはないプロモーターまたはエンハンサー、すなわち、異なる転写調節領域の異なるエレメントを含有する、および/または発現を変える変異を含有するプロモーターまたはエンハンサーを含んでもよい。プロモーターおよびエンハンサーの核酸配列を合成により作製することに加えて、配列は、本明細書において開示される組成物と共に、組換えクローニング技術および/またはPCR(商標)を含む核酸増幅技術を用いて作製されてもよい(米国特許第4,683,202号、同第5,928,906号を参照されたい。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる)。さらに、核でない細胞小器官、例えば、ミトコンドリア、葉緑体などの中で配列の転写および/または発現を誘導する制御配列も使用できることが意図される。
もちろん、発現のために選択された細胞タイプ、細胞小器官、および生物においてDNAセグメントを効果的に発現させるプロモーターおよび/またはエンハンサーを使用することが重要である。分子生物学の当業者であれば、タンパク質を発現させるために、プロモーターと、エンハンサーと、細胞タイプの組み合わせを用いることを通常知っている。例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Sambrook et al.(1989)を参照されたい。使用されるプロモーターは、構成的プロモーター、組織特異的プロモーター、誘導性プロモーター、ならびに/または導入されたDNAセグメントを高レベルに発現させるのに適切な条件下で有用な、例えば、組換えタンパク質および/もしくはペプチドの大規模生産において有利なプロモーターでよい。プロモーターは異種プロモーターでもよく、内因性プロモーターでもよい。組織特異的なプロモーターまたはエレメントの身元(identity)ならびにこれらの活性を特徴付けるためのアッセイは当業者に周知である。このような領域の例には、ヒトLIMK2遺伝子(Nomoto et al. 1999)、ソマトスタチン受容体2遺伝子(Kraus et al., 1998)、マウス精巣上体レチノイン酸結合遺伝子(Lareyre et al., 1999)、ヒトCD4(Zhao-Emonet et al., 1998)、マウスα2(XI)コラーゲン(Tsumaki, et al., 1998)、D1Aドーパミン受容体遺伝子(Lee, et al., 1997)、インシュリン様増殖因子II(Wu et al., 1997)、ヒト血小板内皮細胞接着分子-1(Almendro et al., 1996)が含まれる。
ある特定の開始シグナルもコード配列の効率的な翻訳に必要とされる場合がある。これらのシグナルにはATG開始コドンまたは隣接配列が含まれる。ATG開始コドンを含む外因性翻訳制御シグナルを設けることが必要な場合がある。当業者であれば、このことを確かめ、必要なシグナルを設けることができるだろう。インサート全体の翻訳を確実にするために、開始コドンが、望ましいコード配列の読み枠と「インフレーム」でなければならないことは周知である。外因性の翻訳制御シグナルおよび開始コドンは天然のものでもよく、合成のものでもよい。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメントを含めることによって増強される場合がある。
2.IRES
本開示のある特定の態様では、多重遺伝子のメッセージまたはポリシストロニックなメッセージを作り出すために、配列内リボソーム進入部位(IRES)エレメントの使用が用いられる。IRESエレメントは5'メチル化Cap依存性翻訳のリボソームスキャニングモデルを迂回し、内部部位で翻訳を開始することができる(Pelletier and Sonenberg, 1988)。ピコルナウイルス科の2つのメンバー(ポリオおよび脳心筋炎)に由来するIRESエレメントが述べられおり(Pelletier and Sonenberg, 1988)、哺乳動物メッセージに由来するIRESも述べられている(Macejak and Sarnow, 1991)。IRESエレメントは異種オープンリーディングフレームと連結することができる。それぞれIRESによって分けられた複数のオープンリーディングフレームを一緒に転写して、ポリシストロニックなメッセージを作り出すことができる。IRESエレメントによって、それぞれのオープンリーディングフレームは効率的な翻訳のためにリボソームに接近することができる。1種類のプロモーター/エンハンサーを用いて1本のメッセージを転写するように、複数の遺伝子を効率的に発現させることができる(それぞれ参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,925,565号および同第5,935,819号を参照されたい)。
本開示のある特定の態様では、多重遺伝子のメッセージまたはポリシストロニックなメッセージを作り出すために、配列内リボソーム進入部位(IRES)エレメントの使用が用いられる。IRESエレメントは5'メチル化Cap依存性翻訳のリボソームスキャニングモデルを迂回し、内部部位で翻訳を開始することができる(Pelletier and Sonenberg, 1988)。ピコルナウイルス科の2つのメンバー(ポリオおよび脳心筋炎)に由来するIRESエレメントが述べられおり(Pelletier and Sonenberg, 1988)、哺乳動物メッセージに由来するIRESも述べられている(Macejak and Sarnow, 1991)。IRESエレメントは異種オープンリーディングフレームと連結することができる。それぞれIRESによって分けられた複数のオープンリーディングフレームを一緒に転写して、ポリシストロニックなメッセージを作り出すことができる。IRESエレメントによって、それぞれのオープンリーディングフレームは効率的な翻訳のためにリボソームに接近することができる。1種類のプロモーター/エンハンサーを用いて1本のメッセージを転写するように、複数の遺伝子を効率的に発現させることができる(それぞれ参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,925,565号および同第5,935,819号を参照されたい)。
3.多目的クローニングサイト
ベクターはマルチクローニングサイト(MCS)を含んでもよい。マルチクローニングサイトは、複数の制限酵素部位を含有する核酸領域であり、どの制限酵素部位も、ベクターを消化するために標準的な組換え技術と共に使用することができる。参照により本明細書に組み入れられる、Carbonelli et al., 1999、Levenson et al., 1998、およびCocea, 1997を参照されたい。「制限酵素消化」とは、核酸分子の特定の位置でしか機能しない酵素による核酸分子の触媒切断を指す。これらの制限酵素の多くは市販されている。このような酵素の使用は当業者に広く理解されている。外因性配列がベクターに連結できるように、MCS内で切断する制限酵素を用いてベクターは直線化または断片化されることが多い。「連結」とは、2つの核酸断片間でホスホジエステル結合を形成するプロセスを指し、2つの核酸断片は互いに連続してもよく、連続してなくてもよい。制限酵素および連結反応を伴う技法は組換え技術の当業者に周知である。
ベクターはマルチクローニングサイト(MCS)を含んでもよい。マルチクローニングサイトは、複数の制限酵素部位を含有する核酸領域であり、どの制限酵素部位も、ベクターを消化するために標準的な組換え技術と共に使用することができる。参照により本明細書に組み入れられる、Carbonelli et al., 1999、Levenson et al., 1998、およびCocea, 1997を参照されたい。「制限酵素消化」とは、核酸分子の特定の位置でしか機能しない酵素による核酸分子の触媒切断を指す。これらの制限酵素の多くは市販されている。このような酵素の使用は当業者に広く理解されている。外因性配列がベクターに連結できるように、MCS内で切断する制限酵素を用いてベクターは直線化または断片化されることが多い。「連結」とは、2つの核酸断片間でホスホジエステル結合を形成するプロセスを指し、2つの核酸断片は互いに連続してもよく、連続してなくてもよい。制限酵素および連結反応を伴う技法は組換え技術の当業者に周知である。
4.スプライシング部位
転写されたほとんどの真核生物RNA分子は、一次転写物からイントロンを取り除くRNAスプライシングを受ける。タンパク質発現のために転写物が正しく処理されるためには、ゲノム真核生物配列を含むベクターにはドナースプライシング部位および/またはアクセプタースプライシング部位が必要とされることがある(参照により本明細書に組み入れられる、Chandler et al., 1997を参照されたい)。
転写されたほとんどの真核生物RNA分子は、一次転写物からイントロンを取り除くRNAスプライシングを受ける。タンパク質発現のために転写物が正しく処理されるためには、ゲノム真核生物配列を含むベクターにはドナースプライシング部位および/またはアクセプタースプライシング部位が必要とされることがある(参照により本明細書に組み入れられる、Chandler et al., 1997を参照されたい)。
5.終結シグナル
本開示のベクターまたは構築物は、一般的に、少なくとも1つの終結シグナルを含む。「終結シグナル」または「ターミネーター」は、RNAポリメラーゼによるRNA転写物の特異的な終結に関与するDNA配列で構成される。従って、ある特定の態様では、RNA転写物の生成を終了させる終結シグナルが意図される。望ましいメッセージレベルを実現するために、ターミネーターがインビボで必要な場合がある。
本開示のベクターまたは構築物は、一般的に、少なくとも1つの終結シグナルを含む。「終結シグナル」または「ターミネーター」は、RNAポリメラーゼによるRNA転写物の特異的な終結に関与するDNA配列で構成される。従って、ある特定の態様では、RNA転写物の生成を終了させる終結シグナルが意図される。望ましいメッセージレベルを実現するために、ターミネーターがインビボで必要な場合がある。
真核生物システムにおいて、ターミネーター領域はまた、新たな転写物を部位特異的に切断してポリアデニル化部位を曝露するのを可能にする特定のDNA配列も含んでよい。これは、約200個のA残基(ポリA)の配列を転写物の3'末端に付加するように特殊な内因性ポリメラーゼにシグナルを送る。このポリAテールで修飾されたRNA分子は安定性が高いように見られ、より効率的に翻訳される。従って、真核生物を伴う他の態様では、ターミネーターはRNA切断のためのシグナルを含むことが好ましく、ターミネーターシグナルはメッセージのポリアデニル化を促進することがより好ましい。ターミネーターおよび/またはポリアデニル化部位エレメントは、メッセージレベルを増強するのに、および/またはカセットから他の配列への読み過ごしを最小限にするのに役立る可能性がある。
本開示における使用が意図されるターミネーターには、本明細書に記載のまたは当業者に公知の、任意の公知の転写ターミネーターが含まれる。これには、例えば、遺伝子終結配列、例えば、ウシ成長ホルモンターミネーター、またはウイルス終結配列、例えば、SV40ターミネーターが含まれるが、これに限定されない。ある特定の態様では、終結シグナルは、転写可能な配列または翻訳可能な配列が欠けたもの、例えば、配列が切断されたために転写可能な配列または翻訳可能な配列が欠けたものでもよい。
6.ポリアデニル化シグナル
発現、特に、真核生物での発現において、典型的には、転写物の適切なポリアデニル化をもたらすためにポリアデニル化シグナルが含まれる。ポリアデニル化シグナルがどういったものであるかは本開示の実施の成功に重要だと考えられていない、および/またはこのような任意の配列を使用することができる。好ましい態様には、便利な、および/または様々な標的細胞において良好に機能することが知られているSV40ポリアデニル化シグナルおよび/またはウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルが含まれる。ポリアデニル化は転写物の安定性を高めてもよく、細胞質への輸送を容易にしてもよい。
発現、特に、真核生物での発現において、典型的には、転写物の適切なポリアデニル化をもたらすためにポリアデニル化シグナルが含まれる。ポリアデニル化シグナルがどういったものであるかは本開示の実施の成功に重要だと考えられていない、および/またはこのような任意の配列を使用することができる。好ましい態様には、便利な、および/または様々な標的細胞において良好に機能することが知られているSV40ポリアデニル化シグナルおよび/またはウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルが含まれる。ポリアデニル化は転写物の安定性を高めてもよく、細胞質への輸送を容易にしてもよい。
7.複製起点
宿主細胞内でベクターを増殖させるために、ベクターは1つまたは複数の複製起点部位(「ori」と呼ばれることが多い)を含有してもよい。複製起点は、複製が開始する特定の核酸配列である。または、宿主細胞が酵母であれば、自己複製配列(ARS)を使用することができる。
宿主細胞内でベクターを増殖させるために、ベクターは1つまたは複数の複製起点部位(「ori」と呼ばれることが多い)を含有してもよい。複製起点は、複製が開始する特定の核酸配列である。または、宿主細胞が酵母であれば、自己複製配列(ARS)を使用することができる。
8.選択マーカーおよびスクリーニングマーカー
本開示のある特定の態様では、本開示の核酸構築物を含有する細胞は、発現ベクター内にマーカーを含めることによってインビトロまたはインビボで同定することができる。このようなマーカーは特定可能な変化を細胞に付与し、それにより、発現ベクターを含有する細胞を容易に特定できるようになる。一般的に、選択マーカーは、選択を可能にする特性を付与するものである。正の選択マーカーは、マーカーが存在すると細胞の選択が可能になるものであるのに対して、負の選択マーカーは、マーカーが存在すると細胞の選択が妨げられるものである。正の選択マーカーの一例は薬物耐性マーカーである。
本開示のある特定の態様では、本開示の核酸構築物を含有する細胞は、発現ベクター内にマーカーを含めることによってインビトロまたはインビボで同定することができる。このようなマーカーは特定可能な変化を細胞に付与し、それにより、発現ベクターを含有する細胞を容易に特定できるようになる。一般的に、選択マーカーは、選択を可能にする特性を付与するものである。正の選択マーカーは、マーカーが存在すると細胞の選択が可能になるものであるのに対して、負の選択マーカーは、マーカーが存在すると細胞の選択が妨げられるものである。正の選択マーカーの一例は薬物耐性マーカーである。
通常、薬物選択マーカーの含有は形質転換体のクローニングおよび特定を助ける。例えば、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、DHFR、GPT、ゼオシン(zeocin)、およびヒスチジノールに対する耐性を付与する遺伝子が有用な選択マーカーである。条件実施に基づいて形質転換体の識別を可能にする表現型を付与するマーカーに加えて、比色分析を基本原理とするGFPなどのスクリーニングマーカーを含む他のタイプのマーカーも意図される。または、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(tk)またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)などのスクリーニング可能な酵素を使用することができる。当業者であれば、免疫マーカーを、おそらくFACS分析と共に使用する方法も知っているだろう。使用されるマーカーは遺伝子産物をコードする核酸と同時に発現できさえすれば、重要だと考えられていない。選択マーカーおよびスクリーニングマーカーのさらなる例は当業者に周知である。
9.ウイルスベクター
ある特定のウイルスベクターは効率的に細胞に感染するか、または入り、宿主細胞ゲノムに組み込まれ、ウイルス遺伝子を安定して発現することができるので、多くの異なるウイルスベクターシステムが開発および適用された(Robbins et al., 1998)。エクスビボ遺伝子導入用およびインビボ遺伝子導入用のベクターとして使用するためのウイルスシステムが現在開発されている。例えば、癌、嚢胞性線維症、ゴーシェ病、腎臓病、および関節炎などの疾患を処置するために、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、レトロウイルス、およびアデノ随伴ウイルスベクターが現在評価されている(Robbins and Ghivizzani, 1998; Imai et al., 1998; 米国特許第5,670,488号)。本開示において使用するために、他のウイルスベクター、例えば、ポックスウイルス;例えば、ワクシニアウイルス(Gnant et al., 1999; Gnant et al., 1999)、アルファウイルス; 例えば、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス(Lundstrom, 1999)、レオウイルス(Coffey et al., 1998)、およびインフルエンザAウイルス(Neumann et al., 1999)が考えられ、目的のシステムの必要な性質に応じて選択することができる。
ある特定のウイルスベクターは効率的に細胞に感染するか、または入り、宿主細胞ゲノムに組み込まれ、ウイルス遺伝子を安定して発現することができるので、多くの異なるウイルスベクターシステムが開発および適用された(Robbins et al., 1998)。エクスビボ遺伝子導入用およびインビボ遺伝子導入用のベクターとして使用するためのウイルスシステムが現在開発されている。例えば、癌、嚢胞性線維症、ゴーシェ病、腎臓病、および関節炎などの疾患を処置するために、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、レトロウイルス、およびアデノ随伴ウイルスベクターが現在評価されている(Robbins and Ghivizzani, 1998; Imai et al., 1998; 米国特許第5,670,488号)。本開示において使用するために、他のウイルスベクター、例えば、ポックスウイルス;例えば、ワクシニアウイルス(Gnant et al., 1999; Gnant et al., 1999)、アルファウイルス; 例えば、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス(Lundstrom, 1999)、レオウイルス(Coffey et al., 1998)、およびインフルエンザAウイルス(Neumann et al., 1999)が考えられ、目的のシステムの必要な性質に応じて選択することができる。
10.非ウイルス形質転換
本開示と共に使用するために、細胞小器官、細胞、組織、または生物を形質転換するための核酸送達に適した方法は、本明細書に記載のように、または当業者に公知なように核酸(例えば、DNA)を細胞小器官、細胞、組織、または生物に導入することができる実質的に任意の方法を含むと考えられる。このような方法には、例えば、マイクロインジェクション(参照により本明細書に組み入れられる、Harland and Weintraub, 1985; 米国特許第5,789,215号)を含む注射(米国特許第5,994,624号、同第5,981,274号、同第5,945,100号、同第5,780,448号、同第5,736,524号、同第5,702,932号、同第5,656,610号、同第5,589,466号、および同第5,580,859号。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる); エレクトロポレーション(参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,384,253号);リン酸カルシウム沈殿(Graham and Van Der Eb, 1973; Chen and Okayama, 1987; Rippe et al., 1990); DEAE-デキストランに続く、ポリエチレングリコールの使用(Gopal, 1985);ダイレクトソニックローディング(direct sonic loading)(Fechheimer et al., 1987); リポソームを介したトランスフェクション(Nicolau and Sene, 1982; Fraley et al., 1979; Nicolau et al., 1987; Wong et al., 1980; Kaneda et al., 1989; Kato et al., 1991); 微粒子銃(PCT出願番号WO94/09699および95/06128; 米国特許第5,610,042号;同第5,322,783号、同第5,563,055号、同第5,550,318号、同第5,538,877号、および同第5,538,880号。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);炭化ケイ素繊維を用いた攪拌(Kaeppler et al., 1990; 米国特許第5,302,523号および同第5,464,765号。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);またはPEGを介したプロトプラスト形質転換(Omirulleh et al., 1993; 米国特許第4,684,611号および同第4,952,500号。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);乾燥/阻害を介したDNA取り込み(Potrykus et al., 1985)によるDNAの直接送達が含まれるが、これに限定されない。これらの技法などの技法を適用することによって、細胞小器官、細胞、組織、または生物が安定して形質転換されてもよく、一過的に形質転換されてもよい。
本開示と共に使用するために、細胞小器官、細胞、組織、または生物を形質転換するための核酸送達に適した方法は、本明細書に記載のように、または当業者に公知なように核酸(例えば、DNA)を細胞小器官、細胞、組織、または生物に導入することができる実質的に任意の方法を含むと考えられる。このような方法には、例えば、マイクロインジェクション(参照により本明細書に組み入れられる、Harland and Weintraub, 1985; 米国特許第5,789,215号)を含む注射(米国特許第5,994,624号、同第5,981,274号、同第5,945,100号、同第5,780,448号、同第5,736,524号、同第5,702,932号、同第5,656,610号、同第5,589,466号、および同第5,580,859号。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる); エレクトロポレーション(参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,384,253号);リン酸カルシウム沈殿(Graham and Van Der Eb, 1973; Chen and Okayama, 1987; Rippe et al., 1990); DEAE-デキストランに続く、ポリエチレングリコールの使用(Gopal, 1985);ダイレクトソニックローディング(direct sonic loading)(Fechheimer et al., 1987); リポソームを介したトランスフェクション(Nicolau and Sene, 1982; Fraley et al., 1979; Nicolau et al., 1987; Wong et al., 1980; Kaneda et al., 1989; Kato et al., 1991); 微粒子銃(PCT出願番号WO94/09699および95/06128; 米国特許第5,610,042号;同第5,322,783号、同第5,563,055号、同第5,550,318号、同第5,538,877号、および同第5,538,880号。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);炭化ケイ素繊維を用いた攪拌(Kaeppler et al., 1990; 米国特許第5,302,523号および同第5,464,765号。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);またはPEGを介したプロトプラスト形質転換(Omirulleh et al., 1993; 米国特許第4,684,611号および同第4,952,500号。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);乾燥/阻害を介したDNA取り込み(Potrykus et al., 1985)によるDNAの直接送達が含まれるが、これに限定されない。これらの技法などの技法を適用することによって、細胞小器官、細胞、組織、または生物が安定して形質転換されてもよく、一過的に形質転換されてもよい。
11.発現システム
上記で議論した組成物の少なくとも一部または全てを含む非常に多くの発現システムが存在する。本開示と共に使用して核酸配列、またはそのコグネイトポリペプチド、タンパク質、およびペプチドを生成するために、原核生物および/または真核生物に基づくシステムを使用することができる。多くのこのようなシステムが商業的にかつ広く入手することができる。
上記で議論した組成物の少なくとも一部または全てを含む非常に多くの発現システムが存在する。本開示と共に使用して核酸配列、またはそのコグネイトポリペプチド、タンパク質、およびペプチドを生成するために、原核生物および/または真核生物に基づくシステムを使用することができる。多くのこのようなシステムが商業的にかつ広く入手することができる。
昆虫細胞/バキュロウイルスシステムは、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,871,986号および同第4,879,236号に記載のように、異種核酸セグメントの高レベルタンパク質発現を生じることができ、例えば、Invitrogen(登録商標)からMaxBac(登録商標)2.0の名前で、Clontech(登録商標)からBacPack(商標)バキュロウイルス発現システムの名前で購入することができる。
発現システムの他の例には、合成エクジソン誘導性受容体を含む、Stratagene(登録商標)のComplete Control(商標)誘導性哺乳動物発現システム、または大腸菌発現システムである、そのpET発現システムが含まれる。Invitrogen(登録商標)からは、完全長CMVプロモーターを用いる誘導性哺乳動物発現システムであるT-Rex(商標)(テトラサイクリンによって調節される発現)システムを運ぶ誘導性発現システムの別の例が入手可能である。Invitrogen(登録商標)はまた、ピキア・メサノリカ(Pichia methanolica)発現システムと呼ばれる酵母発現システムも提供する。このシステムはメチロトローフ酵母ピキア・メサノリカにおいて組換えタンパク質を高レベル産生するために設計されている。当業者であれば、発現構築物などのベクターを発現させて、核酸配列またはそのコグネイトポリペプチド、タンパク質、もしくはペプチドを産生するやり方を知っているだろう。
初代哺乳動物細胞培養物は様々なやり方で調製することができる。細胞がインビトロで、かつ発現構築物と接触しながら生存し続けるためには、確実に、正しい比の酸素および二酸化炭素および栄養分との接触を維持しているが、微生物汚染から保護されることが必要である。細胞培養法は十分に記録に残っている。
前述の一態様は、タンパク質を産生するために遺伝子導入を用いて細胞を不死化することを伴う。関心対象のタンパク質の遺伝子を前記のように適切な宿主細胞に導入し、その後に、適切な条件下で細胞を培養することができる。このように、実質的に任意のポリペプチドの遺伝子を使用することができる。組換え発現ベクターおよびその中に含まれるエレメントの作製は上記で議論した。または、産生しようとするタンパク質は、問題となっている細胞が通常合成する内因性タンパク質でもよい。
有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、Vero細胞およびHeLa細胞ならびにチャイニーズハムスター卵巣細胞株、W138、BHK、COS-7、293、HepG2、NIH3T3、RIN、およびMDCK細胞である。さらに、挿入された配列の発現を調整する宿主細胞株、または遺伝子産物を望ましいやり方で修飾もしくは処理する宿主細胞株が選択される場合がある。タンパク質産物の、このような修飾(例えば、グリコシル化)および処理(例えば、切断)はタンパク質の機能にとって重要な場合がある。様々な宿主細胞が、タンパク質の翻訳後処理および翻訳後修飾のための特徴的かつ特異的な機構を持っている。適切な細胞株または宿主システムを選択して、発現される外来タンパク質の正しい修飾および処理を保証することができる。
HSVチミジンキナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子を含むが、これに限定されない多くの選択システムを、それぞれ、tk-細胞、hgprt-細胞、またはaprt-細胞において使用することができる。また、代謝拮抗物質耐性も、以下に対する耐性を付与するdhfr、ミコフェノール酸耐性を付与するgpt、アミノグリコシドG418耐性を付与するneo、およびハイグロマイシン耐性を付与するhygroに対する選択の基盤として使用することができる。
III.薬学的製剤および癌の処置
A.癌
癌は、組織に由来する細胞のクローン集団が増殖した結果生じる。発癌と呼ばれる癌の発症は多くのやり方でモデル化し、特徴付けることができる。癌発症と炎症との間には関連性があることが長く認められている。炎症応答は微生物感染に対する宿主防御に関与し、組織の修復および再生の原動力ともなる。かなり多くの証拠から、炎症と癌発症リスクとの間に関係があることが、すなわち、慢性炎症が異形成の原因となり得ることが指摘されている。
A.癌
癌は、組織に由来する細胞のクローン集団が増殖した結果生じる。発癌と呼ばれる癌の発症は多くのやり方でモデル化し、特徴付けることができる。癌発症と炎症との間には関連性があることが長く認められている。炎症応答は微生物感染に対する宿主防御に関与し、組織の修復および再生の原動力ともなる。かなり多くの証拠から、炎症と癌発症リスクとの間に関係があることが、すなわち、慢性炎症が異形成の原因となり得ることが指摘されている。
本開示の方法を適用することができる癌細胞には、一般的に、グリピカン2を発現する任意の細胞、さらに詳細には、グリピカン2を過剰発現する任意の細胞が含まれる。本開示に従って処置され得る癌細胞には、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、***、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽腔、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、精巣、舌、子宮頸部、または子宮に由来する細胞が含まれるが、これに限定されない。さらに、癌は、具体的には、以下の組織学的タイプの癌:新生物、悪性;癌腫;癌腫、未分化;巨細胞および紡錘体細胞の癌腫;小細胞癌;乳頭状癌;扁平上皮癌;リンパ上皮癌;基底細胞癌;石灰化上皮腫(pilomatrix carcinoma);移行上皮癌;乳頭状移行上皮癌;腺癌;ガストリノーマ、悪性;胆管癌;肝細胞癌;混合型肝細胞癌および胆管癌;小柱腺癌(trabecular adenocarcinoma);腺様嚢胞癌;腺腫性ポリープ内腺癌;腺癌、家族性大腸ポリポーシス;固形癌;カルチノイド腫瘍、悪性;細気管支肺胞腺癌;乳頭状腺癌;色素嫌性癌;好酸性癌;好酸性腺癌;好塩基球癌腫;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞腺癌;乳頭状腺癌および濾胞腺癌;非被包性硬化性癌(nonencapsulating sclerosing carcinoma);副腎皮質癌;類内膜癌;皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;皮脂腺癌;耳垢腺癌;粘表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭状嚢胞腺癌;乳頭状漿液嚢胞腺癌;粘液性嚢胞腺癌;粘液性腺癌;印環細胞癌;浸潤性導管癌;髄様癌;小葉癌;炎症性癌;パジェット病、***;腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;腺癌w/扁平上皮化生;胸腺腫、悪性;卵巣間質腫、悪性;莢膜細胞腫、悪性;顆粒膜細胞腫、悪性;アンドロブラストーマ、悪性;セルトリ細胞腫;ライディッヒ細胞腫、悪性;脂質細胞腫瘍(lipid cell tumor)、悪性;パラガングリオーマ、悪性;***外パラガングリオーマ(extra-mammary paraganglioma)、悪性;クロム親和細胞腫;血管球血管肉腫;悪性黒色腫;無色素性黒色腫;表在拡大型黒色腫;巨大色素性母斑中の悪性黒色腫;類上皮細胞黒色腫;青色母斑、悪性;肉腫;線維肉腫;線維性組織球腫、悪性;粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胎児性横紋筋肉腫;胞巣型横紋筋肉腫;間質性肉腫;混合腫瘍、悪性;ミューラー混合腫瘍;腎芽腫;肝芽腫;癌肉腫;間葉腫、悪性;ブレンナー腫瘍、悪性;葉状腫瘍、悪性;滑膜肉腫;中皮腫、悪性;未分化胚細胞腫;胚性癌腫;テラトーマ、悪性;卵巣甲状腺腫、悪性;絨毛癌;中腎腫、悪性;血管肉腫;血管内皮腫、悪性;カポジ肉腫;血管周囲細胞腫、悪性;リンパ管肉腫;骨肉腫;傍骨骨肉腫;軟骨肉腫;軟骨芽細胞腫、悪性;間葉性軟骨肉腫;骨巨細胞腫;ユーイング肉腫;歯原性腫瘍、悪性;エナメル芽細胞歯牙肉腫;エナメル上皮腫、悪性;エナメル上皮線維肉腫;松果体腫、悪性;脊索腫;神経膠腫、悪性;上衣腫;星状細胞腫;原形質性星状細胞腫;線維性星状細胞腫;星状芽細胞腫;グリア芽細胞腫;乏突起神経膠腫;乏突起神経膠芽細胞腫;未分化神経外胚葉性;小脳肉腫;神経節芽細胞腫;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫;嗅神経腫瘍;髄膜腫、悪性;神経線維肉腫;神経鞘腫、悪性;顆粒細胞腫瘍、悪性;悪性リンパ腫;ホジキン病;側肉芽腫;悪性リンパ腫、小リンパ球性;悪性リンパ腫、びまん性大細胞性;悪性リンパ腫、濾胞性;菌状息肉腫;明記された他の非ホジキンリンパ腫;悪性組織球症;多発性骨髄腫;マスト細胞肉腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ性白血病;プラズマ細胞白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;マスト細胞白血病;巨核芽球性白血病;骨髄肉腫;および毛様細胞性白血病でもよいが、これらに限定されない。ある特定の局面において、腫瘍は、骨肉腫、血管肉腫、横紋肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、グリア芽細胞腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、または白血病を含んでもよい。
さらに、本開示の方法は、広範囲の種、例えば、ヒト、非ヒト霊長類(例えば、サル、ヒヒ、またはチンパンジー)、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、スナネズミ、ハムスター、ラット、およびマウスに適用することができる。癌はまた再発性、転移性、および/または多剤耐性でもよい。本開示の方法は、特に、このような癌を切除可能にするために、寛解を延長もしくは再誘導するために、血管形成を阻害するために、転移を阻止もしくは制限するために、および/または多剤耐性癌を処置するために、このような癌に適用されてもよい。細胞レベルでは、これは、癌細胞の死滅、癌細胞増殖の阻害、そうでなければ腫瘍細胞の悪性表現型の逆転もしくは低減という結果になる場合がある。
B.製剤および投与
本開示は、抗グリピカン2受容体およびそれを発現する細胞を含む薬学的組成物を提供する。特定の態様において、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって認可されているか、または米国薬局方、もしくは動物において使用するための、さらに詳細には、ヒトにおいて使用するための、一般に認められている他の薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、治療剤と共に投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような薬学的担体は、石油、動物、野菜、または合成に由来するもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む、滅菌した液体、例えば、水および油でもよい。他の適切な薬学的賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、食塩水、デキストロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。
本開示は、抗グリピカン2受容体およびそれを発現する細胞を含む薬学的組成物を提供する。特定の態様において、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって認可されているか、または米国薬局方、もしくは動物において使用するための、さらに詳細には、ヒトにおいて使用するための、一般に認められている他の薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、治療剤と共に投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような薬学的担体は、石油、動物、野菜、または合成に由来するもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む、滅菌した液体、例えば、水および油でもよい。他の適切な薬学的賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、食塩水、デキストロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。
前記組成物は中性または塩の形で処方されてもよい。薬学的に許容される塩には、陰イオンを用いて形成された塩、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来する塩、および陽イオンを用いて形成された塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来する塩が含まれる。
本開示の受容体、核酸および細胞は、古典的な薬学的調製物を含んでもよい。本開示に従うこれらの組成物の投与は、標的組織が任意の一般的な経路を介して利用可能である限り、この経路を介して行われる。この経路には、経口経路、経鼻経路、頬経路、直腸経路、腟経路、または局部経路が含まれる。または、投与は、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、または静脈内注射によるものでもよい。このような組成物は、通常、前記で述べた薬学的に許容される組成物として投与されるだろう。腫瘍内に投与すること、腫瘍に灌流すること、または腫瘍に局所投与もしくは局部投与すること、例えば、局所もしくは局部の脈管構造もしくはリンパ系、または切除された腫瘍母地(tumor bed)に投与することが特に関心が高い。
活性化合物はまた非経口投与されてもよく、腹腔内投与されてもよい。遊離塩基または薬理学的に許容される塩である活性化合物の溶液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合した水に溶解して調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物に溶解して、ならびに油に溶解して調製することができる。保管および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。
C.併用療法
本開示の文脈において、本明細書に記載の抗グリピカン2 CAR T細胞は、化学療法介入もしくは放射線療法介入または他の処置と一緒に同様に使用できることも意図される。特に、抗グリピカン2 CAR T細胞を、グリピカン2機能の異なる局面を標的とする他の療法と組み合わせることも有効だと分かる場合がある。
本開示の文脈において、本明細書に記載の抗グリピカン2 CAR T細胞は、化学療法介入もしくは放射線療法介入または他の処置と一緒に同様に使用できることも意図される。特に、抗グリピカン2 CAR T細胞を、グリピカン2機能の異なる局面を標的とする他の療法と組み合わせることも有効だと分かる場合がある。
本開示の方法および組成物を用いて、細胞を死滅させる、細胞増殖を阻害する、転移を阻害する、血管形成を阻害する、そうでなければ腫瘍細胞の悪性表現型を逆転させる、もしくは低減するためには、一般的に、「標的」細胞と、本開示に従う抗グリピカン2 CAR T細胞および少なくとも1種類の他の薬剤が接触されるだろう。これらの組成物は、細胞を死滅させるのに有効な、または細胞の増殖を阻害するのに有効な組み合わされた量で提供されるだろう。このプロセスは、細胞を、本開示に従う抗グリピカン2 CAR T細胞および他の薬剤または因子と同時に接触させる工程を伴う場合がある。これは、細胞を、両薬剤を含む1種類の組成物または薬理学的製剤と接触させることによって達成されてもよく、細胞を、一方の組成物が本開示に従う抗グリピカン2 CAR T細胞を含み、他方の組成物が他の薬剤を含む2つの別個の組成物または製剤と同時に接触させることによって達成されてもよい。
または、抗グリピカン2 CAR T細胞療法は、数分から数週間の間隔をあけて他の薬剤処置の前になってもよく、他の薬剤処置の後になってもよい。他の薬剤および抗グリピカン2 CAR T細胞が細胞に別々に適用される態様では、薬剤および発現構築物が、細胞に対して有利に組み合わされた効果を依然として発揮できるように、一般的には、有効な期間がそれぞれの送達の間に終わらないようにするだろう。このような場合、細胞を両モダリティーと接触させるのは、どちらかのモダリティーを投与して約12~24時間以内に、より好ましくは、どちらかのモダリティーを投与して約6~12時間以内に行うことが意図され、約12時間しか時間が遅れずに行うことが最も好ましい。状況によっては、処置のための期間を大幅に延ばすことが望ましいこともある。しかしながら、それぞれの投与の間の期間は、数日(2日、3日、4日、5日、6日、または7日)~数週間(1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、または8週間)である。
抗グリピカン2 CAR T細胞または他の薬剤のいずれかを複数回投与することが望ましいことも考えられる。以下に例示したように、様々な組み合わせを使用することができる。式中、本開示に従う抗グリピカン2 CAR T細胞は「A」であり、他の療法は「B」である。
他の組み合わせも意図される。これもまた、細胞を死滅させるために、両薬剤とも、細胞を死滅させるのに有効な組み合わされた量で細胞に送達される。癌療法に適した薬剤または因子には、細胞に適用された場合に損傷を誘導する任意の化合物または処置方法が含まれる。このような薬剤および因子には、DNA損傷を誘導する放射線および波動、例えば、放射線照射、マイクロ波、電子発光などが含まれる。「化学療法剤」または「遺伝毒性薬剤」とも述べられる様々な化合物が用いられることがある。これは、局所腫瘍部位に放射線を照射することによって成し遂げられてもよい。または、腫瘍細胞は、治療的有効量の薬学的組成物を対象に投与することによって薬剤と接触されてもよい。併用療法はまた外科手術も含んでもよい。これらの療法の様々なやり方を下記で議論する。
1.化学療法
「化学療法」という用語は、癌を処置するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、癌の処置において投与される化合物または組成物を暗示するために用いられる。これらの薬剤または薬物は、細胞内での活性機序、例えば、細胞周期に影響を及ぼすかどうか、またはどの段階で細胞周期に影響を及ぼすのかによって分類される。または、DNAを直接架橋する能力、DNAの中に挿入される能力、または核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体異常および有糸***異常を誘導する能力に基づいて薬剤が特徴付けられることがある。ほとんどの化学療法剤は、以下のカテゴリー:アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、有糸***阻害剤、およびニトロソ尿素に分類される。
「化学療法」という用語は、癌を処置するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、癌の処置において投与される化合物または組成物を暗示するために用いられる。これらの薬剤または薬物は、細胞内での活性機序、例えば、細胞周期に影響を及ぼすかどうか、またはどの段階で細胞周期に影響を及ぼすのかによって分類される。または、DNAを直接架橋する能力、DNAの中に挿入される能力、または核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体異常および有糸***異常を誘導する能力に基づいて薬剤が特徴付けられることがある。ほとんどの化学療法剤は、以下のカテゴリー:アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、有糸***阻害剤、およびニトロソ尿素に分類される。
化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよシクロスホスファミド;アルキルスルホナート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、およびウレドーパ(uredopa);アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamime)を含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン(bullatacinone));カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin);CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン(carzelesin)、およびビセレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW-2189およびCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン(pancratistatin);サルコジクチン(sarcodictyin);スポンギスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ1IおよびカリチアマイシンωI1;ディネミシン(dynemicin)Aを含むディネミシン;ウンシアラマイシン(uncialamycin)およびその誘導体;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ユベニメックス、ジノスタチン、またはゾルビシン;代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えば、フォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エルフォルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポシロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサミトシン(ansamitocin);ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン(losoxantrone);ポドフィリニック酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖複合体;ラゾキサン;リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン(sizofiran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジン(roridin)A、およびアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル;クロランブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン(例えば、CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;カペシタビン;シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン(plicomycin)、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビエン(gemcitabien)、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金(transplatinum)、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキセート、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれる。
2.放射線療法
放射線療法は放射線治療とも呼ばれ、電離放射線を用いた癌および他の疾患の処置である。電離放射線は、細胞を損傷または破壊するエネルギーを、細胞の遺伝物質を傷つけることで処置されている領域に蓄積し、そのために、これらの細胞は増殖し続けることができなくなる。放射線は癌細胞および正常細胞をどちらも傷つけるが、後者はひとりでに修復し、正しく機能することができる。
放射線療法は放射線治療とも呼ばれ、電離放射線を用いた癌および他の疾患の処置である。電離放射線は、細胞を損傷または破壊するエネルギーを、細胞の遺伝物質を傷つけることで処置されている領域に蓄積し、そのために、これらの細胞は増殖し続けることができなくなる。放射線は癌細胞および正常細胞をどちらも傷つけるが、後者はひとりでに修復し、正しく機能することができる。
本開示に従って用いられる放射線治療には、γ線、X線の使用、および/または腫瘍細胞への放射性同位体の有向性の送達が含まれ得るが、これに限定されない。マイクロ波およびUV放射などの他の種類のDNA損傷因子も意図される。これらの因子の全てがDNA、DNA前駆体、DNAの複製および修復、ならびに染色体の構築および維持に対して広範囲の損傷を誘導するのは、ほぼ間違いない。X線の放射線量範囲は、長期間の場合(3~4週間)、50~200レントゲンの1日線量から、2000~6000レントゲンの単回線量まで及ぶ。放射性同位体の放射線量範囲は様々であり、同位体の半減期、放出される放射線の強度およびタイプ、ならびに新生細胞による取り込みに左右される。
放射線療法は、ある線量の放射線を癌部位に直接送達するために放射標識抗体を使用することを含むことがある(放射免疫療法)。抗体は、抗原(免疫系が異物と認識する物質)の存在に応答して身体が作る高度に特異的なタンパク質である。腫瘍細胞の中には、腫瘍特異的抗体の産生を誘発する特異的抗原を含有するものもある。多量のこれらの抗体を実験室で作製し、放射性物質に取り付けることができる(放射標識(radiolabeling)として知られるプロセス)。体内に注射されたら、抗体は癌細胞を活発に探し出し、癌細胞は放射線の細胞死滅(細胞毒性)作用によって破壊される。このアプローチを用いると、健常細胞に対する放射線損傷のリスクを最小限にすることができる。
原体照射法では、通常の放射線療法処置と同じ放射線療法装置である直線加速器を使用するが、癌の形と一致するようにx線ビームの形を変えるために、x線ビームの通り道に金属ブロックが配置される。これにより、確実に、腫瘍に高い放射線線量が与えられるようになる。健常な周囲の細胞および近くの構造には低線量の放射線が与えられ、そのため、副作用の可能性は小さくなる。多葉コリメータ(multi-leaf collimator)と呼ばれる装置が開発されており、金属ブロックに代わるものとして用いられることがある。多葉コリメータは、直線加速器に固定された多数の金属シートからなる。金属ブロックを必要とせずに、放射線療法ビームが処置領域とぴったりと合うように各層を調整することができる。放射線療法装置の正確な位置決めは原体照射法処置に非常に重要であり、各処置の開始時に、内部臓器の位置をチェックするために特殊なスキャニング装置が用いられる場合がある。
高解像度強度変調放射線療法(high-resolution intensity modulated radiotherapy)も多葉コリメータを使用する。この処置の間、処置がなされながら多葉コリメータの層が動かされる。この方法は処置ビームをもっと正確に合わせ、放射線療法の線量が処置領域全体にわたって一定になるのを可能にする可能性が高い。
調査研究から、原体照射法および強度変調放射線療法によって放射線療法処置の副作用が少なくなる可能性があることが分かっているが、処置領域をかなり正確に合わせることで、処置領域のすぐ外側にある微少な癌細胞が破壊されなくなる可能性がある。このことは、これらの特殊な放射線療法技法を用いると癌が将来再発するリスクが高くなり得ることを意味する。
科学者らはまた、放射線治療の有効性を高める手法も探し求めている。2つのタイプの治験薬が、放射線を受けている細胞に対して効果があるかどうか研究されている。放射線増感剤は、腫瘍細胞が損傷を受ける可能性を高くし、放射線防護剤は放射線の影響から正常組織を保護する。熱の使用である温熱療法もまた、放射線に対する組織の感受性の増加において有効かどうか研究されている。
3.免疫療法
癌処置の文脈において、免疫療法は、一般的に、癌細胞を標的化および破壊するために免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に頼る。このような例はトラスツズマブ(ハーセプチン(商標))である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面にある、何らかのマーカーに特異的な抗体でもよい。抗体が単独で療法のエフェクターとして働いてもよく、実際に細胞死滅に影響を及ぼす他の細胞を動員してもよい。抗体はまた薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)に結合され、単に標的化薬剤として働いてもよい。または、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的に相互作用する表面分子を運ぶリンパ球でもよい。様々なエフェクター細胞には細胞傷害性T細胞およびNK細胞が含まれる。治療モダリティーの組み合わせ、すなわち、直接的な細胞毒性活性と、ErbB2の阻害または低減を用いると、ErbB2過剰発現癌の処置において治療利益が得られるだろう。
癌処置の文脈において、免疫療法は、一般的に、癌細胞を標的化および破壊するために免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に頼る。このような例はトラスツズマブ(ハーセプチン(商標))である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面にある、何らかのマーカーに特異的な抗体でもよい。抗体が単独で療法のエフェクターとして働いてもよく、実際に細胞死滅に影響を及ぼす他の細胞を動員してもよい。抗体はまた薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)に結合され、単に標的化薬剤として働いてもよい。または、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的に相互作用する表面分子を運ぶリンパ球でもよい。様々なエフェクター細胞には細胞傷害性T細胞およびNK細胞が含まれる。治療モダリティーの組み合わせ、すなわち、直接的な細胞毒性活性と、ErbB2の阻害または低減を用いると、ErbB2過剰発現癌の処置において治療利益が得られるだろう。
免疫療法の一局面において、腫瘍細胞は、標的化の対象となる、すなわち、他の細胞の大多数には存在しない何らかのマーカーを有するはずである。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのうちどれも、本開示の状況において標的化するのに適している可能性がある。よくある腫瘍マーカーには、癌胎児抗原、前立腺特異的抗原、尿中腫瘍関連抗原(urinary tumor associated antigen)、胎児抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、erb B、およびp155が含まれる。免疫療法の別の局面は、抗癌作用と免疫刺激作用との組み合わせである。サイトカイン、例えば、IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN、ケモカイン、例えば、MIP-1、MCP-1、IL-8、および増殖因子、例えば、FLT3リガンドを含む免疫刺激分子も存在する。タンパク質としての免疫刺激分子または遺伝子送達を用いた免疫刺激分子と腫瘍抑制因子との併用は抗腫瘍効果を増強することが示されている(Ju et al., 2000)。さらに、本明細書において議論される抗癌剤を標的化するために、これらの化合物のいずれかに対する抗体が用いられてもよい。
現在研究されているか、または使用されている免疫療法の例は、免疫アジュバント、例えば、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、ジニトロクロロベンゼン、および芳香族化合物(米国特許第5,801,005号および同第5,739,169号; Hui and Hashimoto, 1998; Christodoulides et al., 1998)、サイトカイン療法、例えば、インターフェロンα、β、およびγ;IL-1、GM-CSF、およびTNF(Bukowski et al., 1998; Davidson et al., 1998; Hellstrand et al., 1998)、遺伝子療法、例えば、TNF、IL-1、IL-2、p53(Qin et al., 1998; Austin-Ward and Villaseca, 1998; 米国特許第5,830,880号および同第5,846,945号)、ならびにモノクローナル抗体、例えば、抗ガングリオシドGM2、抗HER-2、抗p185(Pietras et al., 1998; Hanibuchi et al., 1998;米国特許第5,824,311号)である。1つまたは複数の抗癌療法が本明細書に記載の遺伝子サイレンシング療法と併用され得ることが意図される。
能動免疫療法では、抗原性のペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、または自己由来もしくは同種異系の腫瘍細胞組成物、すなわち「ワクチン」が、一般的に、別個の細菌アジュバントと共に投与される(Ravindranath and Morton, 1991; Morton et al., 1992; Mitchell et al., 1990; Mitchell et al., 1993)。
養子免疫治療では、患者の循環リンパ球または腫瘍浸潤リンパ球がインビトロで単離され、IL-2などのリンホカインによって活性化されるか、または腫瘍壊死のための遺伝子が導入され、再投与される(Rosenberg et al., 1988; 1989)。
4.外科手術
癌がある人のうち約60%が何らかのタイプの外科手術を受ける。外科手術には、予防手術、診断または病期決定のための手術、根治手術、および緩和手術が含まれる。根治手術は、本開示の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替療法などの他の療法と共に用いられ得る癌処置である。
癌がある人のうち約60%が何らかのタイプの外科手術を受ける。外科手術には、予防手術、診断または病期決定のための手術、根治手術、および緩和手術が含まれる。根治手術は、本開示の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替療法などの他の療法と共に用いられ得る癌処置である。
根治手術は、癌組織の全てまたは一部が物理的に除去、摘出、および/または破壊される切除を含む。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的な除去を指す。腫瘍切除の他に、外科手術による処置には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡により管理された手術(モース術)が含まれる。さらに、本開示は、表在型の癌、前癌、または偶発的な量の正常組織の除去と共に用いられ得ることが意図される。
癌細胞、癌組織、または腫瘍の一部または全てを摘出する際に体内に空洞が形成されることがある。処置は、この場所に、さらなる抗癌療法を灌流するか、直接注射するか、または局所適用することによって達成される場合がある。このような処置は、例えば、1日ごとに、2日ごとに、3日ごとに、4日ごとに、5日ごとに、6日ごとに、もしくは7日ごとに、または1週間ごとに、2週間ごとに、3週間ごとに、4週間ごとに、および5週間ごとに、または1ヶ月ごとに、2ヶ月ごとに、3ヶ月ごとに、4ヶ月ごとに、5ヶ月ごとに、6ヶ月ごとに、7ヶ月ごとに、8ヶ月ごとに、9ヶ月ごとに、10ヶ月ごとに、11ヶ月ごとに、もしくは12ヶ月ごとに繰り返されてもよい。これらの処置はまた、投与量が異なる処置でもよい。
一部の特定の態様において、腫瘍が除去された後に腫瘍の再発を低減するのに、本開示の化合物を用いたアジュバント処置が特に有効だと考えられる。さらに、本開示の化合物はまたネオアジュバントの場で使用することもできる。
癌処置において前述の療法はいずれも単独で有用と分かる場合があることも指摘されるはずである。当業者は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第15版,第33章、特に、624~652頁に向けられる。処置されている対象の状態に応じて、投与量にある程度のばらつきが必ず生じる。投与を担っている人は、何が起きても、対象一人一人に適した用量を決定する。さらに、ヒトへの投与の場合、調製物は、FDAの生物製剤部(Office of Biologics)の基準に求められるように無菌性、発熱性、一般安全性、および純度の基準を満たさなければならない。
IV.キット
なおさらなる態様では、前記の方法と共に使用するためのキットが提供される。従って、キットは、適切な容器手段の中に、CAR、CARをコードする核酸、グリピカン2抗原に結合する第1のCARを発現する細胞を含む。
なおさらなる態様では、前記の方法と共に使用するためのキットが提供される。従って、キットは、適切な容器手段の中に、CAR、CARをコードする核酸、グリピカン2抗原に結合する第1のCARを発現する細胞を含む。
キットの容器手段は、一般的に、少なくとも1つのバイアル、試験管、フラスコ、瓶、注射器、または他の容器手段を備え、この中に細胞が配置されてもよく、好ましくは適切に分注されてもよい。キットはまた、商業販売のために密に閉じ込められた、CAR、核酸または細胞、および他の試薬を含むための手段も備える。このような容器は、望ましいバイアルが保持される射出成型プラスチック容器または吹込成形プラスチック容器を備えてもよい。
V.実施例
以下の実施例は、好ましい態様を証明するために含まれる。以下の実施例に開示される技法は、本発明者らが発見した技法が態様の実施において十分に機能することを示し、従って、本発明を実施するための好ましい態様を構成すると考えられると当業者に理解されるはずである。しかしながら、本開示を考慮すれば、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、開示された特定の態様において多くの変更を加えることができ、それでもなお、類似または同様の結果を得ることができると当業者に理解される。
以下の実施例は、好ましい態様を証明するために含まれる。以下の実施例に開示される技法は、本発明者らが発見した技法が態様の実施において十分に機能することを示し、従って、本発明を実施するための好ましい態様を構成すると考えられると当業者に理解されるはずである。しかしながら、本開示を考慮すれば、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、開示された特定の態様において多くの変更を加えることができ、それでもなお、類似または同様の結果を得ることができると当業者に理解される。
実施例1
癌細胞関連GPC2を特異的に標的化する3種類の完全ヒト抗体(m201、m202、およびm203)のパネルをファージディスプレイ抗体ライブラリーから単離し、親和性成熟した。インビトロでの特徴付けから、これらの抗体には、癌療法用のCAR-T、抗体薬物結合体(ADC)、および二重特異性抗体開発において使用するための有望な治療活性があることが証明された。抗体の配列を図1~3に示した。
癌細胞関連GPC2を特異的に標的化する3種類の完全ヒト抗体(m201、m202、およびm203)のパネルをファージディスプレイ抗体ライブラリーから単離し、親和性成熟した。インビトロでの特徴付けから、これらの抗体には、癌療法用のCAR-T、抗体薬物結合体(ADC)、および二重特異性抗体開発において使用するための有望な治療活性があることが証明された。抗体の配列を図1~3に示した。
GPC2は新規の癌遺伝子として、ならびに神経芽細胞腫および髄芽細胞腫における免疫療法標的として最近特定された。本発明者らは、重鎖および軽鎖の方向ならびに鎖間のリンカーの長さが異なる、4-1BBおよびCD3ζ共刺激ドメインと対になったGPC2特異的scFvを用いて複数の異なるRNA CAR構築物を作製した。本発明者らは、4種類の初代神経芽細胞腫細胞株および2種類のアイソジェニック神経芽細胞腫細胞株ならびに3種類の初代HGG細胞株に対するCAR持続性、T細胞疲弊マーカー、および細胞傷害性を評価した。4種類全ての構築物がフローサイトメトリーによって>80%のCAR発現およびGPC2特異的結合を示した。軽鎖-重鎖(VL-VH)配置のCAR分子は重鎖-軽鎖(VH-VL)配置と比較して7日間にわたって表面において持続性を示し、細胞傷害性の増大を示した。ロングリンカーがあるVH-VL配置の細胞傷害作用が最も弱かった。負のチェックポイント制御因子の評価によって最も高いPD1発現とLag3発現が明らかになった(他の構築物の17~40%に対して62%, p<0.0001)。インビトロデータに基づいて、IV GPC2 CAR T細胞で週1回、3回投薬する処置するマウス側腹部神経芽細胞腫モデルにおいて試験するために2種類のVL-VH CAR構築物を選択した。14日目に、両VL-VH CAR構築物で処置した動物はCD19 CAR対照と比較して腫瘍量が少なくなり(p<0.01)、数匹の動物は完全寛解を示した。小児HGG同所性モデルにおいて局所送達を用いて効力を評価する試験が現在進められている。
報告されたGPC2 scFvのうちの2つ(D3およびD4)に基づいてDNAベースの第二世代CARベクターを操作し、初代ヒトT細胞におけるレトロウイルス形質導入に従うことによって複数のCAR T細胞構築物を安定発現させた。N末端可変重鎖またはN末端可変軽鎖(図9B)のいずれかの2種類の方向でCD8aヒンジと膜貫通ドメインと41BBzシグナル伝達ドメインを有するように操作された初回構築物は安定した細胞表面発現を示し、可溶性組換えGPC2に結合した(図9C)。これらの構築物は、GPC2のインビボレベルに匹敵するレベルでGPC2を発現するように操作されたアイソジェニック標的細胞(Kelly-GPC2)に対して1:1エフェクター:標的比で強力なインビトロ効力とサイトカイン産生(IFNy, IL2)を示した(図11A~D)。さらに、本発明者らは、これらのCAR構築物にCD28-H/TMと共刺激ドメインを組み込むと、GPC2発現腫瘍を標的とした場合にCAR T細胞効力が追加するという利点が示された(図14A~B)。まとめると、これらのデータから、DNAベースのCARベクターとウイルス形質導入を利用すると、GPC2発現癌細胞に対して強力な死滅作用を発揮する、GPC2を標的とする安定したCAR T細胞を操作できることが分かる。
これらのデータから、mRNAは、新規のCAR T細胞を試験するための素早く、かつ反復可能な方法を提供し、GPC2は、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、ならびに一部の高悪性度神経膠腫および他の小児悪性脳腫瘍における有望なCAR T細胞標的であることが分かる。軽鎖-重鎖D3 scFv鎖とロングリンカー配置のRNA GPC2 CAR T細胞は、マウスモデルにおいて毒性の証拠が無く、最も強い細胞傷害作用をもたらした。
レンチウイルス(図15A~F)およびレトロウイルス(図16A~B)を介して形質導入されたD3(M201)に基づくGPC2 DNA CAR T細胞もまた神経芽細胞腫前臨床モデルに対して強力な細胞傷害性を示す。GPC2 CARはT細胞上で強く発現しており(図15A)、アイソジェニックSY5Y-GPC2神経芽細胞腫(neruoblastoma)細胞に対して細胞傷害性を示し(図15B)、同時培養するとT細胞活性化とINFγおよびCD107AのT細胞発現の増加が同時に起こる(図15C~D)。D3(M201)ロングリンカー28/28/41BB(D3(M201)に基づくGPC2 CARと、CD28に基づくヒンジ/CD28に基づくTm/41BB共刺激ドメイン)およびロングリンカー28/28/28(D3(M201)に基づく GPC2 CARと、CD28に基づくヒンジ/CD28に基づくTm/CD28共刺激ドメイン)は強いCOG-N-421x神経芽細胞腫患者由来異種移植片の腫瘍退縮を誘導する強力なインビボ活性を示し、忍容性が非常に良かった(図15E~F)。D3(M201)に基づくGPC2 CAR T細胞は転移性SMS-SAN神経芽細胞腫モデルでも腫瘍退縮を誘導した(図16A~B)。
本明細書において開示および請求された組成物および/または方法は全て、本開示を考慮すれば過度の実験なく作製および実施することができる。本開示の組成物および方法が好ましい態様に関して説明されたが、本開示の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の組成物および方法ならびに本明細書に記載の方法の工程または工程の順序に変更を加えることができることは当業者に明らかである。さらに具体的には、本明細書に記載の薬剤の代わりに、化学的および生理学的に関連している、ある特定の薬剤を使用することができ、それと同時に、同一の結果または類似の結果が得られることは明らかである。当業者に明らかな、このような類似の代用および変更は全て、添付の特許請求の範囲により定義される本開示の精神、範囲、および概念の範囲内だと考えられる。
Claims (22)
- キメラ抗原受容体(CAR)をコードする、単離された核酸分子であって、
CARが、抗原結合ドメイン、可動性ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
抗原結合ドメインが、癌細胞関連グリピカン2(GPC2)に選択的に結合する、
前記単離された核酸分子。 - 抗原結合ドメインが、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項1記載の単離された核酸分子。
- 抗原結合断片が、Fab、単鎖可変断片(scFv)、またはシングルドメイン抗体である、請求項2記載の単離された核酸分子。
- コードされる抗原結合ドメインが、
(a)SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(b)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;または
(c)SEQ ID NO:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項1~3のいずれか一項記載の単離された核酸分子。 - コードされる抗原結合ドメインが、
(a)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン;
(b)SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン;または
(c)SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項1~3のいずれか一項記載の単離された核酸分子。 - (a)コードされる抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、かつ
(b)軽鎖可変ドメインのC末端が、可動性リンカーによって重鎖可変ドメインのN末端と融合されている、
請求項2記載の単離された核酸分子。 - リンカーがペプチドリンカーである、請求項6記載の単離された核酸分子。
- ペプチドリンカーが、少なくとも15アミノ酸長である、請求項7記載の単離された核酸分子。
- ペプチドリンカーが、グリシン-セリンリンカーである、請求項8記載の単離された核酸分子。
- (a)可動性ヒンジドメインが、CD8α、CD28、または免疫グロブリン(Ig)に由来し、
(b)膜貫通ドメインが、CD28膜貫通ドメインを含み、
(c)共刺激シグナル伝達領域が、CD28、41BB(CD137)、OX40、またはICOSに由来するドメインを含み、かつ
(d)細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ζドメインまたは高親和性FcεRIを含む、
請求項1記載の単離された核酸分子。 - (a)キメラ抗原受容体(CAR)が、抗原結合ドメイン、可動性ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、かつ
(b)抗原結合ドメインが、癌細胞関連グリピカン2(GPC2)に選択的に結合する、
キメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチド。 - 抗原結合断片が、Fab、単鎖可変断片(scFv)、またはシングルドメイン抗体である、請求項11記載のキメラ抗原受容体ポリペプチド。
- コードされる抗原結合ドメインが、
(a)SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(b)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;または
(c)SEQ ID NO:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項11または12記載のキメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチド。 - (a)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン;
(b)SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン;または
(c)SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含むCDR1、SEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含むCDR2、およびSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項11または12記載のキメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチド。 - (a)コードされる抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、かつ
(b)軽鎖可変ドメインのC末端が、可動性リンカーによって重鎖可変ドメインのN末端と融合されている、
請求項13記載のキメラ抗原受容体ポリペプチド。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む、遺伝的に修飾されたT細胞、または請求項1~15のいずれか一項記載の単離された核酸分子を含む、遺伝的に修飾されたT細胞。
- 請求項11~16のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体を含む、遺伝的に修飾されたT細胞。
- 免疫エフェクター細胞に請求項11~16のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体を形質導入する工程を含む、遺伝的に修飾されたT細胞を作製する方法。
- 哺乳動物において抗腫瘍免疫を提供する方法であって、有効量の請求項16記載の遺伝的に修飾されたT細胞の集団を哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
- GPC2の過剰発現に関連する疾患を有する哺乳動物を処置する方法であって、有効量の請求項16記載の遺伝的に修飾されたT細胞の集団を哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
- (a)CARが、インターフェロンγおよびインターロイキン-2の分泌を誘導し、かつ
(b)遺伝的に修飾されたT細胞が、癌細胞関連GPC2に曝露された場合にGPC2発現癌に対して細胞傷害性を示す、
請求項16記載の遺伝的に修飾されたT細胞。 - GPC2発現癌が、肉腫細胞、ラブドイド癌細胞、神経芽細胞腫細胞、網膜芽細胞腫細胞、または髄芽細胞腫細胞、子宮癌肉腫(UCS)、脳低悪性度神経膠腫(LGG)、胸腺腫(THYM)、精巣生殖細胞腫瘍(TGCT)、多形性神経膠芽腫(GBM)および皮膚黒色腫(SKCM)、肝細胞癌(LIHC)、ぶどう膜黒色腫(UVM)、腎臓色素嫌性細胞(KICH)、甲状腺癌(THCA)、腎明細胞癌(KIRC)、腎乳頭細胞癌(KIRP)、胃腺癌(STAD)、胆管癌(CHOL)、腺様嚢胞癌(ACC)、前立腺腺癌(PRAD)、クロム親和細胞腫およびパラガングリオーマ(PCPG)、DLBC、肺腺癌(LUAD)、頭頸部扁平上皮癌(HNSC)、膵臓腺癌(PAAD)、乳癌(BRCA)、中皮腫(MESO)、結腸直腸腺癌(COAD)、直腸腺癌(READ)、食道癌(ESCA)、卵巣癌(OV)、肺扁平上皮癌(LUSC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)、肉腫(SARC)、または子宮体子宮内膜癌(UCEC)からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962876483P | 2019-07-19 | 2019-07-19 | |
US62/876,483 | 2019-07-19 | ||
PCT/US2020/042469 WO2021016062A1 (en) | 2019-07-19 | 2020-07-17 | Chimeric antigen receptors containing glypican 2 binding domains |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022541538A true JP2022541538A (ja) | 2022-09-26 |
JPWO2021016062A5 JPWO2021016062A5 (ja) | 2023-06-23 |
Family
ID=71944420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022503413A Pending JP2022541538A (ja) | 2019-07-19 | 2020-07-17 | グリピカン2結合ドメインを含有するキメラ抗原受容体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220257653A1 (ja) |
EP (1) | EP3999546A1 (ja) |
JP (1) | JP2022541538A (ja) |
CN (1) | CN114555807A (ja) |
AU (1) | AU2020317009A1 (ja) |
WO (1) | WO2021016062A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023107898A1 (en) * | 2021-12-06 | 2023-06-15 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Dual targeting of pediatric malignancies through car t-cells secreting bispecific innate immune cell engagers (bices) |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4196265A (en) | 1977-06-15 | 1980-04-01 | The Wistar Institute | Method of producing antibodies |
US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US4554101A (en) | 1981-01-09 | 1985-11-19 | New York Blood Center, Inc. | Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity |
US4957939A (en) | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
NL8200523A (nl) | 1982-02-11 | 1983-09-01 | Univ Leiden | Werkwijze voor het in vitro transformeren van planteprotoplasten met plasmide-dna. |
US4867973A (en) | 1984-08-31 | 1989-09-19 | Cytogen Corporation | Antibody-therapeutic agent conjugates |
US4472509A (en) | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4879236A (en) | 1984-05-16 | 1989-11-07 | The Texas A&M University System | Method for producing a recombinant baculovirus expression vector |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4938948A (en) | 1985-10-07 | 1990-07-03 | Cetus Corporation | Method for imaging breast tumors using labeled monoclonal anti-human breast cancer antibodies |
US4680338A (en) | 1985-10-17 | 1987-07-14 | Immunomedics, Inc. | Bifunctional linker |
EP0273085A1 (en) | 1986-12-29 | 1988-07-06 | IntraCel Corporation | A method for internalizing nucleic acids into eukaryotic cells |
US5824311A (en) | 1987-11-30 | 1998-10-20 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens |
US5141648A (en) | 1987-12-02 | 1992-08-25 | Neorx Corporation | Methods for isolating compounds using cleavable linker bound matrices |
US5563250A (en) | 1987-12-02 | 1996-10-08 | Neorx Corporation | Cleavable conjugates for the delivery and release of agents in native form |
US4952500A (en) | 1988-02-01 | 1990-08-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Cloning systems for Rhodococcus and related bacteria |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5302523A (en) | 1989-06-21 | 1994-04-12 | Zeneca Limited | Transformation of plant cells |
US7705215B1 (en) | 1990-04-17 | 2010-04-27 | Dekalb Genetics Corporation | Methods and compositions for the production of stably transformed, fertile monocot plants and cells thereof |
US5550318A (en) | 1990-04-17 | 1996-08-27 | Dekalb Genetics Corporation | Methods and compositions for the production of stably transformed, fertile monocot plants and cells thereof |
US5322783A (en) | 1989-10-17 | 1994-06-21 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Soybean transformation by microparticle bombardment |
US5484956A (en) | 1990-01-22 | 1996-01-16 | Dekalb Genetics Corporation | Fertile transgenic Zea mays plant comprising heterologous DNA encoding Bacillus thuringiensis endotoxin |
US5670488A (en) | 1992-12-03 | 1997-09-23 | Genzyme Corporation | Adenovirus vector for gene therapy |
JPH049249A (ja) | 1990-04-27 | 1992-01-14 | Kusuda:Kk | 塗型剤吹き付け機 |
US5384253A (en) | 1990-12-28 | 1995-01-24 | Dekalb Genetics Corporation | Genetic transformation of maize cells by electroporation of cells pretreated with pectin degrading enzymes |
AU2515992A (en) | 1991-08-20 | 1993-03-16 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5610042A (en) | 1991-10-07 | 1997-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | Methods for stable transformation of wheat |
US5702932A (en) | 1992-07-20 | 1997-12-30 | University Of Florida | Microinjection methods to transform arthropods with exogenous DNA |
CA2140910C (en) | 1992-07-27 | 1999-03-23 | Jeffrey A. Townsend | An improved method of agrobacterium-mediated transformation of cultured soybean cells |
DE4228457A1 (de) | 1992-08-27 | 1994-04-28 | Beiersdorf Ag | Herstellung von heterodimerem PDGF-AB mit Hilfe eines bicistronischen Vektorsystems in Säugerzellen |
GB9222888D0 (en) | 1992-10-30 | 1992-12-16 | British Tech Group | Tomography |
WO1994012520A1 (en) | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
US5846945A (en) | 1993-02-16 | 1998-12-08 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Cytopathic viruses for therapy and prophylaxis of neoplasia |
US5801005A (en) | 1993-03-17 | 1998-09-01 | University Of Washington | Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated |
US5656610A (en) | 1994-06-21 | 1997-08-12 | University Of Southern California | Producing a protein in a mammal by injection of a DNA-sequence into the tongue |
FR2722208B1 (fr) | 1994-07-05 | 1996-10-04 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveau site interne d'entree des ribosomes, vecteur le contenant et utilisation therapeutique |
GB9506466D0 (en) | 1994-08-26 | 1995-05-17 | Prolifix Ltd | Cell cycle regulated repressor and dna element |
AU3258295A (en) | 1994-09-08 | 1996-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Retroviral vector hybrids and the use thereof for gene transfer |
US5871986A (en) | 1994-09-23 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Use of a baculovirus to express and exogenous gene in a mammalian cell |
US5856152A (en) | 1994-10-28 | 1999-01-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hybrid adenovirus-AAV vector and methods of use therefor |
US5736524A (en) | 1994-11-14 | 1998-04-07 | Merck & Co.,. Inc. | Polynucleotide tuberculosis vaccine |
US5707618A (en) | 1995-03-24 | 1998-01-13 | Genzyme Corporation | Adenovirus vectors for gene therapy |
WO1996040662A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Cellpro, Incorporated | Aminooxy-containing linker compounds and their application in conjugates |
US5780448A (en) | 1995-11-07 | 1998-07-14 | Ottawa Civic Hospital Loeb Research | DNA-based vaccination of fish |
US5928906A (en) | 1996-05-09 | 1999-07-27 | Sequenom, Inc. | Process for direct sequencing during template amplification |
US5739169A (en) | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Procept, Incorporated | Aromatic compounds for inhibiting immune response |
US5945100A (en) | 1996-07-31 | 1999-08-31 | Fbp Corporation | Tumor delivery vehicles |
US5981274A (en) | 1996-09-18 | 1999-11-09 | Tyrrell; D. Lorne J. | Recombinant hepatitis virus vectors |
US5994624A (en) | 1997-10-20 | 1999-11-30 | Cotton Incorporated | In planta method for the production of transgenic plants |
IT1395574B1 (it) | 2009-09-14 | 2012-10-16 | Guala Dispensing Spa | Dispositivo di erogazione |
WO2017083296A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-05-18 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Glypican 2 as a cancer marker and therapeutic target |
CN111683962A (zh) * | 2017-11-10 | 2020-09-18 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体 |
CA3106544A1 (en) * | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Mitchell Ho | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
-
2020
- 2020-07-17 US US17/597,580 patent/US20220257653A1/en active Pending
- 2020-07-17 EP EP20751027.2A patent/EP3999546A1/en active Pending
- 2020-07-17 JP JP2022503413A patent/JP2022541538A/ja active Pending
- 2020-07-17 AU AU2020317009A patent/AU2020317009A1/en active Pending
- 2020-07-17 CN CN202080052372.2A patent/CN114555807A/zh active Pending
- 2020-07-17 WO PCT/US2020/042469 patent/WO2021016062A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3999546A1 (en) | 2022-05-25 |
AU2020317009A1 (en) | 2022-02-03 |
WO2021016062A1 (en) | 2021-01-28 |
CN114555807A (zh) | 2022-05-27 |
US20220257653A1 (en) | 2022-08-18 |
WO2021016062A8 (en) | 2022-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107530419B (zh) | 治疗疾病的组合疗法 | |
EP3344658B1 (en) | Antibodies specific to human t-cell immunoglobulin and itim domain (tigit) | |
JP7335937B2 (ja) | 癌マーカーおよび治療標的としてのグリピカン2 | |
CN109071666B (zh) | 人脊髓灰质炎病毒受体(pvr)特异性抗体 | |
CN113166262A (zh) | Pd-1单结构域抗体及其治疗组合物 | |
US20170073430A1 (en) | Novel anti-rnf43 antibodies and methods of use | |
CA2875980A1 (en) | Binding agents that modulate the hippo pathway and uses thereof | |
WO2019214624A1 (en) | Fully human antibodies against ox40, method for preparing same, and use thereof | |
CA3089254A1 (en) | Bispecific antibody and uses thereof | |
CA3142833A1 (en) | Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use | |
WO2023116782A1 (zh) | 靶向gprc5d的全人源抗体和嵌合抗原受体(car)及其应用 | |
JP2017511342A (ja) | 胃がんの処置 | |
JP2022541538A (ja) | グリピカン2結合ドメインを含有するキメラ抗原受容体 | |
CN110831622A (zh) | Fgl2单克隆抗体及其在治疗恶性肿瘤中的用途 | |
US20190000969A1 (en) | Novel anti-upk1b antibodies and methods of use | |
KR20220088428A (ko) | 글리코실화된 ctla-4에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 | |
US20230092390A1 (en) | Human 4-1bb agonist antibodies and methods of use thereof | |
WO2023171009A1 (ja) | Eva1タンパク質に結合する、ヒト化抗体又はその機能的断片、抗体薬物複合体及びキメラ抗原受容体 | |
US20210198370A1 (en) | Bi-specific antibodies and use thereof | |
KR20220088438A (ko) | 글리코실화된 lag3에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 | |
CA3126063A1 (en) | Constructs targeting labyrinthin or a portion thereof and uses thereof | |
NZ749019B2 (en) | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230615 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230615 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230807 |