JP2022538398A - ウイルス感染症及び更なる疾患の処置用のキナゾリンプロドラッグ - Google Patents

Abstract

本明細書中で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びに感染症、疾患、及び障害を処置するためのＴヘルパー１（Ｔｈ１）免疫応答の誘導による、そのような化合物を使用する方法である。また、本明細書中で開示される化合物は、プロドラッグ及びワクチンアジュバントと考えられ得る。【化１】TIFF2022538398000020.tif36170

Description

ウイルス感染症、免疫不全、及び癌の処置は、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）免疫応答の誘導により促進することができる。また、ワクチンアジュバントは、Ｔｈ１応答を利用して、ワクチンの有効性を増大させる。したがって、Ｔｈ１応答を促進する化合物が、所望される治療法である。

例えば、慢性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の処置において、感染した器官内で、ウイルスに特異的な、疲弊したＣＤ８^＋Ｔ細胞を再活性化するためのＴｈ１応答が、きわめて有益となるであろう（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，２８４，８２５－８２９；Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３，７７，６８－７６）。そのような応答は、特にＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、例えばＴＬＲ３、４、７、８、及び９を刺激することによって、自然免疫系により誘導される（Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，５（５）：ｅ８５）。ＴＬＲ８アゴニストは、ＩＬ－１２ｐ７０の分泌（ＣＤ４０又はＯＸ４０Ｌ活性化マーカーのアップレギュレーション）を介して、そして間接的にＩＦＮγのアップレギュレーションを介して、ヒト細胞において最も強いＴｈ１応答の１つを誘導する（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６（１２）：７４３８－４６；Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ｊａｎ；７２（１）：２４－３１；Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．２０１２，９１（１）：１０５－１７）。当該因子は、慢性ＨＢＶをエクスビボで処置する潜在性を示してきた（ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０１３，９，ｅ１００３２０８；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１４，２１１，２０４７－２０５９；ＰＬｏＳ Ｐａｔｈ．２０１３，９，ｅ１００３４９０；ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０１４，１０，ｅ１００４２１０）。

唯一のＴＬＲ８アゴニストは、皮下注射によって投与されるものであり、現在、癌徴候用に開発中である（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，２０，３６８３；Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１３，６２，１３４７；国際公開第２０１２／０４５０８９号パンフレット。また、米国特許出願公開第２００８／２３４２５１号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０２９５８５号明細書参照）。したがって、慢性ＨＢＶ等の感染症を処置するための経口投与可能なＴＬＲ８アゴニストが強く求められている。

本開示は、キナゾリンプロドラッグ、並びにキナゾリンプロドラッグにより感染症及び疾患を処置する方法に関する。

一態様において、本明細書中で提供されるのは、式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２からなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２、－（ＣＨ_２）_１～３Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－（ＣＨ_２）_１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、－（ＣＨ_２）_１～３Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２、及び１つ以上のヘテロ原子を含むＣ_３～６複素環からなる群から選択され、１つ以上のヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄、より詳細には酸素から選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルは、場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、アミノ、ニトリル、エステル、アミド、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されており；
キナゾリンの４位においてアミンに結合したＲ^３の炭素は、（Ｒ）立体配置にあり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、及び
－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、各存在について独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
但し、Ｒ^５の４つ全ての存在が水素であるわけではなく；且つ
ｍは４である。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、本明細書中で開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物である。

さらに別の態様において、本明細書中で提供されるのは、ウイルス感染症の処置又は予防が必要な対象において、ウイルス感染症の処置又は予防に使用される化合物及び医薬組成物である。

一部の実施形態において、ウイルス感染症は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染症である。別の実施形態において、本明細書中で開示される化合物又は医薬組成物は、ワクチンアジュバントとして投与される。

さらに別の態様において、本明細書中で提供されるのは、免疫不全の処置が必要な対象において、免疫不全の処置に使用される化合物及び医薬組成物である。

一態様において、本明細書中で提供されるのは、癌の処置が必要な対象において、癌の処置に使用される化合物及び医薬組成物である。

本明細書中で提供されるのは、キナゾリンプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩であり、これは、感染症及び疾患、例えばＢ型肝炎感染症、免疫不全、及び癌の処置に使用することができる。また、本明細書中で開示される化合物を、ワクチンアジュバントとして利用して、ワクチンの有効性を増大させることもできる。

本開示は、医薬種のプロドラッグ組成物を含む。医薬種は、５０％以下のバイオアベイラビリティ及び１００～１０００ダルトンの範囲内の分子量によって特徴付けられる。また、記載されるのは、発明のプロドラッグを個体に経口投与するステップを含む、個体に医薬種を送達する方法である。プロドラッグ部分は、医薬種に結合しており、この修飾により、ＴＬＲ８アゴニストの潜在性が減弱し得る。プロドラッグは、肝臓の部位の手前又は肝臓の部位にて、酵素により切断されて医薬種をもたらし、このため、医薬種は肝臓の手前でのＴＬＲ８のアゴニズムを制限しながら個体に送達される。

定義
以下に列挙するのは、本明細書中で提供される化合物を説明するのに使用される種々の用語の定義である。これらの定義は、特定の場合において個別に、又はより大きい群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語に適用される。

別途定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は一般に、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書中で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学におけるラボ手順は周知であり、且つ当該技術において一般的に用いられている。

本明細書中で使用される冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、この冠詞の文法的目的語の１つ又は複数（即ち、少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形の使用は、限定するものではない。

本明細書中で使用される用語「約」は、当業者によって理解され、且つこの用語が使用される文脈上である程度変化するであろう。量及び時間的期間等の測定可能な値に言及する際に本明細書中で使用される用語「約」は、指定された値から±２０％又は±１０％（±５％、±１％、及び±０．１％が挙げられる）の変動を包含することを意味する。というのも、本開示の方法を実施するのにそのような変動が適切であるからである。

用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、処置されることとなる病徴、障害、又は疾患に関連する、又はそれらに起因する少なくとも１つの症状の減少又は緩和を含む。

本明細書中で使用される用語「予防する」又は「予防」は、何も出現していなければ、障害若しくは疾患の発症がないことを意味するか、又は既に障害若しくは疾患が発症していれば、更なる障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。また、考慮されるのは、障害又は疾患と関連する病徴の一部又は全てを予防する人の能力である。

本明細書中で使用される用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物として、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及び海洋哺乳動物等の家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。

本明細書中で使用される用語「有効な量」、「薬学的に有効な量」、及び「治療上有効な量」は、無毒性であるが、所望される生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、病徴、若しくは原因の低減若しくは緩和、又は生物系の他の所望されるあらゆる変化であり得る。個々のあらゆる場合において適切な治療量が、当業者によってルーチンの実験を使用して決定され得る。

本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわず、且つ比較的無毒性の材料（例えば担体又は希釈剤）を指す（即ち、当該材料は、不所望の生物学的作用を引き起こすことも、当該材料が含有される組成物の何れかの成分と有害に相互作用することもなく、個体に投与され得る）。

本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体を指し、この場合、親化合物は、既存の酸部分又は塩基部分をその塩形態へと変換させることによって修飾されている。薬学的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；及びカルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。本明細書中で提供される化合物の薬学的に許容される塩として、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本明細書中で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、当該化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。フレーズ「薬学的に許容される塩」は、単塩又は１：１塩に限定されない。また、例えば、「薬学的に許容される塩」として、ビス塩、例えばビスヒドロクロリド塩が挙げられる。適切な塩のリストが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、これらはそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本明細書中で使用される用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本明細書中で提供される少なくとも１つの化合物の、薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多様な技術が当該技術において存在しており、以下に限定されないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与が挙げられる。

本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書中で提供される化合物を、その意図される機能を果たし得るように患者内に、又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、そのような構築体は、身体の一臓器又は一部分から、身体の別の臓器又は別の部分に運搬又は輸送される。各担体は、本明細書中で提供される化合物を含む、製剤の他の成分と適合し、且つ患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の幾つかの例として：糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバター及び坐剤ワックス；油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；アガー；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

また、本明細書中で使用される「薬学的に許容される担体」は、本明細書中で提供される化合物の活性と適合し、且つ患者に対して生理学的に許容されるありとあらゆるコーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤等を含む。また、補助的活性化合物が、本組成物中に組み込まれてもよい。「薬学的に許容される担体」はさらに、本明細書中で提供される化合物の薬学的に許容される塩を含んでもよい。本明細書中で提供される医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分が、当該技術において既知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）（参照によって本明細書に組み込まれる）において説明されている。

本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、生物学的に不活性であるが、体内で代謝されて、対応する生物学的に活性な原薬を生成し得る化合物を指す。プロドラッグは、投与後に、薬理的に活性な薬物に代謝される医薬品又は化合物である。

また、本明細書中で開示される化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書中で、本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するのに使用される。

本明細書中で使用される用語「アルキル」は、それ自体によって、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖炭化水素又は分枝鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分枝鎖を含む。一実施形態において、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基が、本明細書中で提供される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。Ｃ_１～Ｃ_６アルキルの他の例として、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルが挙げられる。

本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、例えばメトキシ基又はエトキシ基のような、酸素に単結合したアルキル（炭素と水素の鎖）基を指す。

本明細書中で用いられる用語「アミノ」は、式－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、及び－Ｎ（アルキル）_２を有する官能基を指し、アルキルは、本明細書中で定義される通りである。

本明細書中で用いられる用語「アミド」は、式－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２又は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）アルキルを有する官能基を指し、炭素原子は、酸素原子に二重結合しており、且つＲは、各存在について独立して、水素又はアルキルである。

本明細書中で用いられる用語「エステル」は、式－Ｃ（Ｏ）アルコキシ、ＣＯ_２アルキル、－ＯＣ（Ｏ）アルキルを有する官能基を指し、炭素原子は、１つの酸素原子に二重結合しており、且つ本明細書中で定義されるアルコキシ基に単結合している。

本明細書中で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

本明細書中で使用される用語「ニトリル」は、官能基－ＣＮを指し、炭素が窒素に三重結合している。

本明細書中で使用される用語「複素環」は、飽和又は部分的に飽和した分子を指し、テトラヒドロフラン、オキセタン、ジオキサン、又は他の環状エーテルが挙げられる。また、複素環は、架橋されていてもよいし、実際はスピロ環であってもよい二環式構造を含み、二環式内の各環は、３～８原子まで変動し、そして０、１、又は２個のＮ、Ｏ、又はＳ原子を含有する。用語「ヘテロシクリル」は、環状エステル（すなわちラクトン）及び環状アミド（すなわちラクタム）を含み、そしてまた、具体的に、以下に限定されないが、エポキシジル（ｅｐｏｘｉｄｙｌ）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（すなわちオキサニル）、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサスピロ［３．５］ノナニル、３－オキサスピロ［５．３］ノナニル、及び８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。

炭素が（Ｒ）立体配置にある場合、これは、前記炭素が不斉炭素であることを意味することが理解されるであろう。当業者が認めるように、立体中心でない対称性の炭素は、（Ｒ）立体配置にあることも（Ｓ）立体配置にあることもできない。不斉炭素のみが、前記立体配置にあることができる。ゆえに、キナゾリンの４位においてアミンに結合するＲ^３の炭素は、不斉炭素であることが理解されるであろう。

化合物
一態様において、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２からなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２、－（ＣＨ_２）_１～３Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－（ＣＨ_２）_１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、
－（ＣＨ_２）_１～３Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２、及び１つ以上のヘテロ原子を含むＣ_３～６複素環からなる群から選択され、１つ以上のヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄、より詳細には酸素から選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルは、場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、アミノ、ニトリル、エステル、アミド、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されており；
キナゾリンの４位においてアミンに結合したＲ^３の炭素は、（Ｒ）立体配置にあり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、各存在について独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
但し、Ｒ^５の４つ全ての存在が水素であるわけではなく；且つ
ｍは４である。

一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物：

又はその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２からなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２、－（ＣＨ_２）_１～３Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－（ＣＨ_２）_１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、－（ＣＨ_２）_１～３Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２、及び１つ以上のヘテロ原子を含むＣ_３～６複素環からなる群から選択され、１つ以上のヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄、より詳細には酸素から選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルは、場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、アミノ、ニトリル、エステル、アミド、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されており；
キナゾリンの４位においてアミンに結合したＲ^３の炭素は、（Ｒ）立体配置にあり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、及びＲ^５ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
但し、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、及びＲ^５ｄの少なくとも１つは、水素ではない。

一実施形態において、Ｒ^３は、式（ｆ－１）、式（ｆ－２）、式（ｆ－３）、又は式（ｆ－４）のものであり：

式中、ｎは、０、１、又は２、より詳細には１である。

一実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１は水素であり；Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２からなる群から選択され；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルは、場合によっては、－ＯＨ、－ＮＨ_２、アミド、又はハロで置換されており；Ｒ^４は水素であり；且つＲ^５は、各存在について独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又は－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は水素であり；Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２からなる群から選択され；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルは、場合によっては、－ＯＨ、－ＮＨ_２、又はハロゲンで置換されており；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は、各存在について独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又は－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；且つｍは２である。

一実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり、場合によってはエステルで置換されており、エステルは、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ^３は、アミドで置換されているＣ_１～Ｃ_８アルキルであり、アミドは、式－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

式Ｉの一実施形態において、ｍは１であり、且つＲ^５はメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ^５ａはメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^５は、各存在について独立して、Ｈ及びハロゲン（より詳細にはＦ）から選択される。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１はメチルである。一実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、且つＲ^４はＣ_６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、且つＲ^４は、－ＯＨで置換されているＣ_６アルキルである。

さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物：

又はその薬学的に許容される塩であり；
式中、Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｃは、各存在について独立して、ハロゲン（より詳細にはＦ）及びＨから選択され、但し、Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｃの少なくとも１つは、水素でなく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書中で定義される通りである。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物：

又はその薬学的に許容される塩であり；
式中、Ｒ^５ａは、Ｃ_１～３アルキルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書中で定義される通りである。

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、又は式ＩＶの一実施形態において、Ｒ^１は水素である。別の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。一実施形態において、Ｒ^３は、－ＯＨ又はエステルで置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^４は水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２であり、Ｒ^３は、－ＯＨで置換されているＣ_１～Ｃ_５アルキルである。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、本明細書中で開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本出願は、以下の表１に記載される通り、化合物番号１～化合物番号２を提供する。

一実施形態において、開示される化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体が、本明細書中に提示される化合物の範囲内に含まれる。

また、本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている同位体標識化合物を含む。本明細書中に記載される化合物に含めるのに適した同位体の例として、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、及び^３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、同位体標識化合物は、薬物又は基質の組織分布研究に有用である。別の実施形態において、重水素等のより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は投薬量要件の引下げ）がもたらされる。さらに別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、^２Ｈ（すなわち重水素）同位体を含む。

さらに別の実施形態において、陽電子放出同位体、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎ等による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射トポグラフィ（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物は、適切なあらゆる方法によって、又は通常であれば用いられる非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって調製される。

本明細書中に記載される具体的な化合物、及び異なる置換基を有する、本明細書中に記載される式の１つ以上によって包含される他の化合物が、本明細書中に記載され、そして、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４^ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらは全て、そのような開示について、参照によって組み込まれる）に記載される技術及び材料を用いて合成される。本明細書中に記載される化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書中で提供される式に見出される種々の部分の導入に適切な試薬及び条件の使用によって改変される。

一実施形態において、本明細書中で開示される化合物は、薬学的に活性な成分のプロドラッグと考えられる。別の実施形態において、薬学的に活性な成分は、５０％以下のバイオアベイラビリティ、及び１００～１０００ダルトンの範囲内の分子量によって特徴付けられる。さらに別の実施形態において、プロドラッグ部分は、薬学的に活性な成分に結合しており、この修飾により、ＴＬＲ８アゴニストの潜在性を減弱させることが可能になる。さらに別の実施形態において、プロドラッグは、肝臓の部位の手前又は肝臓の部位にて酵素により切断されて、薬学的に活性な成分をもたらし、このため、薬学的に活性な成分は、肝臓の手前でのＴＬＲ８のアゴニズムを制限しながら個体に送達される。

一実施形態において、本明細書中で開示される医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性薬剤又は治療剤を含む。追加の活性治療剤として、例えば、抗ＨＢＶ剤、例えばＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、例えばＴＬＲアゴニスト、又はＨＢＶ生活環及び／若しくはＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす他のあらゆる剤が挙げられ得る。本明細書中で開示される化合物は、単独で、又は１つ以上の追加の活性剤と組み合わせて使用されて、医薬組成物を製剤化してもよい。

本明細書中に記載される化合物は、市販の源から入手可能である、又は本明細書中に記載される手順を使用して調製される化合物から開始する適切なあらゆる手順を使用して合成される。

使用
一態様において、本明細書中で提供されるのは、ウイルス感染症の処置又は予防が必要な対象において、ウイルス感染症の処置又は予防に使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

一実施形態において、ウイルス感染症は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染症である。別の実施形態において、本明細書中で開示される化合物又はその医薬組成物は、ワクチンアジュバントとして投与される。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、免疫不全の処置が必要な対象において、免疫不全の処置に使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

さらに別の態様において、本明細書中で提供されるのは、癌の処置が必要な対象において、癌の処置に使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

特定の実施形態において、癌は、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頚部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、網膜芽腫、子宮頸癌、メラノーマ及び／又は皮膚癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、食道癌、並びに固形腫瘍である。一部の実施形態において、癌は、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病、又はリンパ腫である。他の実施形態において、癌は、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病、又はリンパ腫である。更なる実施形態において、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は小細胞肺癌である。

更なる実施形態において、癌は、血液癌である。一実施形態において、血液癌は、白血病又はリンパ腫である。特定の実施形態において、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病は、骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病、リンパ球性白血病、骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）白血病、リンパ芽球性白血病、又は巨核芽球性（ｍｅｇａｋａｒｙｏｔｉｃ）白血病である。

一実施形態において、化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、対象においてＴヘルパー１（Ｔｈ１）応答を誘導する。別の実施形態において、Ｔｈ１応答の誘導は、対象においてＩＬ－１２ｐ７０の分泌をもたらす。さらに別の実施形態において、Ｔｈ１応答の誘導は、対象においてＣＤ４０又はＯＸ４０Ｌのアップレギュレーションをもたらす。さらに別の実施形態において、Ｔｈ１応答の誘導は、対象においてＩＦＮγのアップレギュレーションをもたらす。

一実施形態において、本明細書中で開示される化合物又はその医薬組成物は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストである。別の実施形態において、Ｔｏｌｌ様受容体は、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）である。さらに別の実施形態において、本明細書中で開示される化合物又はその医薬組成物は、経口投与される。

非限定的な態様において、本明細書中で開示される化合物は、（ｉ）ＨＢＶ複製若しくは感染性粒子の生成にとって必要なＨＢＶ集合及び他のＨＢＶコアタンパク質機能を調節し得、若しくは崩壊させ得、（ｉｉ）感染性ウイルス粒子の生成若しくは感染を阻害し得、又は（ｉｉｉ）ＨＢＶカプシドと相互作用してカプシド集合調節剤として作用する、感染性若しくは複製能力が減少した欠陥のあるウイルス粒子に作用を及ぼし得る。詳細には、そして特定の作用機序に拘束されるものではないが、本開示の化合物は、ＨＢＶ処置において、未成熟粒子若しくは成熟粒子の正常なウイルスカプシドの集合及び／又は分解を崩壊させる、促進する、低減させる、遅延させる、且つ／又は阻害することによって、異常なカプシド形態を誘導して、抗ウイルス作用、例えば、ビリオン集合及び／若しくは分解、ビリオン成熟、ウイルス放出、並びに／又は標的細胞の感染の崩壊をもたらすことによって、有用であると考えられる。本開示の化合物は、成熟若しくは未成熟ウイルスカプシドと相互作用して、カプシドの安定性を混乱させることで、その集合及び／又は分解に影響を及ぼすカプシド集合体の撹乱物質として機能し得る。本開示の化合物は、ウイルスカプシドの安定性、機能、及び／又は正常な形態に必要とされるタンパク質フォールディング及び／又は塩架橋を混乱させることによって、カプシド集合及び／又は分解を崩壊させ、且つ／又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドに結合して、細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させて、タンパク質モノマー及び／又はオリゴマー及び／又は異常な粒子の異常な蓄積をもたらして、細胞毒性及び感染細胞の死を引き起こし得る。本開示の化合物は、最適安定性のカプシドの形成の失敗を誘発して、（例えば感染中の（ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ））ウイルスの効率的な脱殻及び／又は分解に影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が未成熟である場合、カプシド集合及び／又は分解を崩壊させ、且つ／又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合、カプシド集合及び／又は分解を崩壊させ、且つ／又は促進し得る。本開示の化合物は、ウイルス感染性中のカプシド集合及び／又は分解を崩壊させ、且つ／又は促進し得、これがさらに、ＨＢＶウイルス感染性を減衰させ得、且つ／又はウイルス負荷を減弱させ得る。本開示の化合物によるカプシド集合及び／又は分解の崩壊、促進、阻害、遅延、及び／又は低減は、宿主生物由来のウイルスを根絶し得る。本開示の化合物による対象由来のＨＢＶの根絶は、有利には、慢性的な長期療法の必要を取り除き、且つ／又は長期療法の期間を短くする。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、ＨＢＶ感染と関連するウイルス負荷の引下げが必要な対象において、ＨＢＶ感染と関連するウイルス負荷を引き下げるのに使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、ＨＢＶ感染の再発の引下げが必要な対象において、ＨＢＶ感染の再発を引き下げるのに使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子の形成若しくは存在又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の阻害又は引下げが必要な対象において、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子の形成若しくは存在又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子を阻害するか、又は引き下げるのに使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、ＨＢＶ感染症の生理学的悪影響の引下げが必要な対象において、ＨＢＶ感染症の生理学的悪影響を引き下げるのに使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、ＨＢＶ感染症からの肝損傷の寛解の誘導が必要な対象において、ＨＢＶ感染症から肝損傷の寛解を誘導するのに使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、ＨＢＶ感染症の長期抗ウイルス療法の生理学的影響の引下げが必要な対象において、ＨＢＶ感染症の長期抗ウイルス療法の生理学的影響を引き下げるのに使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

別の態様において、本明細書中で提供されるのは、ＨＢＶ感染症の予防的処置が必要な対象において、ＨＢＶ感染症を予防的に処置するのに使用される化合物及び前記化合物を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本開示の化合物は、単剤療法に適している。別の実施形態において、本開示の化合物は、天然又は自然のＨＢＶ株に対して有効である。さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、現在知られている薬物に対して抵抗性であるＨＢＶ株に対して有効である。

さらに別の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性、安定性、機能、及びウイルス複製特性を調節する（例えば、阻害するか、又は崩壊させる）のに使用され得る。

さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させ、又は予防するのに使用され得る。

別の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例えば、阻害するか、又は崩壊させる）のに使用され得る。

さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させるのに使用され得る。

別の実施形態において、本開示の化合物は、感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成又は放出を調節する、阻害する、又は崩壊させるのに使用され得る。

更なる実施形態において、ＨＢＶ ＲＮＡ粒子の総負担（ｔｏｔａｌ ｂｕｒｄｅｎ）（又は濃度）が調節される。好ましい実施形態において、ＨＢＶ ＲＮＡの総負担は減らされる。

別の実施形態において、本明細書中で提供される化合物又は前記化合物の医薬組成物は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合調節剤、機序が別個又は不明の抗ウイルス化合物、及びそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される化合物の投与と比較して、大いに、又はより迅速な速度で、対象におけるウイルス負荷を減少させる。

別の実施形態において、本明細書中で提供される化合物又は前記化合物の医薬組成物が引き起こすウイルス突然変異及び／又はウイルス耐性の発生率は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合調節剤、機序が別個若しくは不明の抗ウイルス化合物、及びそれらの組合せからなる群から選択される化合物の投与よりも低い。

別の実施形態において、本明細書中で提供される方法はさらに、対象に、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらのあらゆる組合せを投与することを含む。

本方法の一実施形態において、対象はヒトである。

組合せ
本明細書中で提供されるのは、１つ以上の本開示の化合物の、少なくとも１つの追加の治療剤との組合せである。一実施形態において、本明細書中で提供される方法はさらに、個体に少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを含み得る。別の実施形態において、本開示の化合物は、併用療法での使用に適している。本明細書中で開示される化合物は、ＨＢＶ感染を処置するのに有用な１つ以上の追加の化合物との組合せに有用であり得る。これらの追加の化合物は、本開示の化合物、又はＨＢＶ感染症の病徴若しくは影響を処置、予防、若しくは低減することが知られている化合物を含み得る。

一実施形態において、追加の活性成分は、例えば、別のＨＢＶカプシド集合調節剤、又はＨＢＶ感染症に関係する特定の症状若しくは障害、又はＨＢＶ感染症自体と関連する別の標的に対して活性である化合物等の、ＨＢＶ感染に関係する症状若しくは障害の処置に有効であることが知られている、又は発見されている活性成分である。組合せは、有効性を（例えば、本開示に従う活性剤の効力又は有効性を増強する化合物の組合せに含まれることによって）増大させる、１つ以上の副作用を減少させる、又は本開示に従う活性剤の必要用量を減少させるように機能し得る。別の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、ＨＢＶ感染症の予防的処置が必要な個体において、ＨＢＶ感染症を予防的に処置する際と同様の結果を達成するのに必要とされる少なくとも１つの追加の治療剤を単独で投与することと比較して、より低い用量若しくは頻度にて少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを可能にする。

そのような化合物として、以下に限定されないが、ＨＢＶ複合薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、並びにＨＢＶ生活環及び／若しくはＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす他のあらゆる剤、又はそれらの組合せが挙げられる。

一実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、例えばペグ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、免疫調節剤、例えばＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、並びにＨＢＶ生活環及び／若しくはＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす他のあらゆる剤、又はそれらの組合せと組み合わせて使用され得る。

投与／投薬量／製剤
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、本明細書中で提供される少なくとも１つの化合物を、薬学的に許容される担体と合わせて含む医薬組成物である。

本明細書中で開示される化合物は、結晶質又は非晶質の生成物として投与され得る。当該化合物を、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥等の方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。当該化合物は、単独で、又は本発明の１つ以上の他の化合物と組み合わせて、若しくは１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与され得る。一般に、当該化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と併せて、製剤として投与されることとなる。

本明細書中で提供される医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成、及び投与様式にとって所望される治療応答を、患者に毒性をもたらすことなく達成するのに有効である量の活性成分を得るように変動し得る。

特に、選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排出速度、処置期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、又は物質、処置されることとなる患者の年齢、性別、体重、状態、健康全般、及び以前の病歴、並びに医学分野において周知の同様の要因が挙げられる種々の因子に依存することになる。

当該技術において通常の技術を有する医学博士、例えば医師又は獣医師であれば、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定且つ処方し得る。例えば、医師又は獣医師であれば、所望される治療効果を達成するために要求されるレベルよりも低いレベルにて本開示の化合物を投与して、所望される効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大させるように、医薬組成物の投与を開始することができる。

化合物の用量の一例が、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。一部の実施形態において、本明細書中に記載される組成物中で使用される本開示の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、一部の実施形態において、本明細書中に記載される第２の化合物（すなわち、ＨＢＶ処置のための別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、そしてそれらのあらゆる全ての全体的又は部分的な増分である。

患者の疾患、障害、又は症状の改善が生じると、用量は、予防的処置又は維持処置用に調製されてよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はそれらの双方が、病徴の関数として、所望される治療効果若しくは予防効果が維持されるレベルにまで引き下げられてよい。当然ながら、病徴が適切なレベルにまで軽減されていれば、処置を中断してもよい。しかしながら、患者は、病徴のあらゆる再発直後に、長期間にわたる間欠的処置を必要とする場合がある。

本開示の方法に従って処置され得るＨＢＶ感染症として、ＨＢＶ遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、及び／又はＤの感染症が挙げられる。しかしながら、一実施形態において、開示される方法は、いずれのＨＢＶ遺伝子型も処置することができる（「汎遺伝子型処置」）。ＨＢＶ遺伝子型分析は、当該技術において知られている方法、例えば、ＩＮＮＯ－ＬＩＰＡ（登録商標）ＨＢＶ Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍを使用して実施することができる。

特定の実施形態において、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、化合物を投与単位剤形で製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する投与単位剤形は、処置されることとなる患者にとって単位投薬量として適した物理的に異なる単位を指し；各単位は、要求される医薬ビヒクルと併せて所望される治療効果をもたらすように算出された本開示の化合物の所定量を含有する。本明細書中で提供される化合物の投与単位剤形は、（ａ）本開示の化合物の特有の特徴、及び達成されるべき特定の治療効果、並びに（ｂ）患者における疼痛、鬱病性障害、又は薬物中毒の処置のための本開示の化合物の配合／製剤化の技術において固有の制限によって規定され、且つ直接的に決まる。

一実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、治療的に有効な量の本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。

本明細書中で提供される組成物のいずれかの投与経路として、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、又は局所が挙げられる。本明細書中で提供される化合物は、適切なあらゆる経路による投与、例えば経口又は非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲）、鼻（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与用に製剤化され得る。一実施形態において、好ましい投与経路は、経口である。

適した組成物及び投薬形態として、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲルキャップ、トローチ、分散系、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、トローチ、クリーム、ペースト、軟膏、ローション、ディスク、坐剤、鼻又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、並びに膀胱内投与用の組成物及び製剤等が挙げられる。有用であろう製剤及び組成物は、本明細書中に記載される特定の製剤及び組成物に限定されないことを理解すべきである。

経口適用に関して、特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、又はカプセル剤、カプレット、及びゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当該技術において知られているあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の医薬的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤として、例えば、ラクトース等の不活性希釈剤；コーンスターチ等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン等の結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、優雅さのために、若しくは活性成分の放出を遅延させるために、知られている技術によってコーティングされていてもよい。また、経口使用のための製剤が、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

非経口投与のために、本開示の化合物は、注射若しくは注入、例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下注射若しくは注入用に、又はボーラス用量での投与若しくは持続注入用に製剤化され得る。懸濁化剤、安定化剤、又は分散剤等の他の製剤に関連する（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ）薬剤を場合によっては含有する、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンが使用され得る。当業者であれば、ルーチンの実験のみを使用して、本明細書中に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識することとなるか、又は確認することがきできるであろう。そのような等価物は、本明細書中で提供される例の範囲内であり、且つ添付の特許請求の範囲によって包含されると見なされた。例えば、当該技術において認識される代替法を用いた、ルーチンの実験のみを使用した、反応時間、反応サイズ／容量、及び実験試薬、例えば、溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、並びに還元剤／酸化剤等が挙げられるがこれらに限定されない反応条件における改変が、本出願の範囲内であることを理解すべきである。

値及び範囲が本明細書中で提供される場合には常に、当該値及び範囲によって包含される全ての値及び範囲が、本明細書中で提供される例の範囲内に包含されるものとすると理解されるべきである。さらに、当該範囲内に入る全ての値、及び値の範囲の上限又は下限もまた、本出願によって意図される。

以下の実施例は、本明細書中で提供される化合物の態様をさらに説明するものである。しかしながら、それらは、本明細書中に記載される教示又は開示の限定とは決してならない。

本明細書中で提供される化合物は、以下の実施例によってさらに具体的に説明されるが、更なる限定として解釈されるべきでない。本明細書中で提供される化合物を調製且つ使用する方法は、特に明記しない限り、有機合成、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子組換え生物学、微生物学、及び免疫学の従来の技術を用いることとなり、これらは当該技術の範囲内である。

実験の項
２－アミノ－８－メチルキナゾリン－４－オール（Ａ１）の調製

磁気スターラーバーを備える２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、２－アミノ－３－メチル安息香酸（１０ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）、シアナミド（４．１７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）、及び濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を入れた。混合液を、還流させながら６時間撹拌した。１時間間隔で、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）をピペットにより加えた。反応混合液をｒｔに冷却して、固体を濾過により単離して、ＥｔＯＨで洗浄して、真空下で乾燥させて、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（４．８ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ２．４１（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５ＨＨｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０ＨＨｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８ＨＨｚ，１Ｈ），１１．１７－１２．４９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ］．

（Ｒ）－２－（（２－アミノ－８－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンタン－１－オール（Ａ２）の調製

５０ｍＬガラスバイアル中に、２－アミノ－８－メチルキナゾリン－４－オール（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＤＢＵ（１．２２ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）、及びＤ－ノルバリノール（１．４０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に、ＢＯＰ（１．４４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをシールして、ｒｔにて１５時間振盪させた。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＯＨ（１Ｍ、ａｑ．、１０ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせて、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって取り出して、濾液の溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを混合物に加えて、生成物を析出させて、白色の固体として単離した（３０９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ０．８１－０．９０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．７６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．３ＨＨｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．５ＨＨｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２ＨＨｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４ＨＨｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０ＨＨｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９ＨＨｚ，１Ｈ）．

エチル（４－ヒドロキシ－８－メチルキナゾリン－２－イル）カルバマート（Ａ３）の調製

エトキシカルボニルイソチオシアナート（１．５７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、メチル２－アミノ－３－メチルベンゾアート（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で室温にて加えた。撹拌を、周囲温度にて一晩続けた。続いて、ＨＭＤＳ（２１．２４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３．８３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えて、撹拌を室温にて一晩続けた。溶媒を減圧下で除去して、粗化合物を水中で２時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過によって収集して、真空内で乾燥させて、表題の化合物を得た（２．４７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１ＨＨｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２ＨＨｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７ＨＨｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３ＨＨｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１ＨＨｚ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

エチル（Ｒ）－（４－（（１－ヒドロキシヘキサン－２－イル）アミノ）－８－メチルキナゾリン－２－イル）カルバマート（１）の調製

エチル（４－ヒドロキシ－８－メチルキナゾリン－２－イル）カルバマート（４９４．５１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を、室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。ＢＯＰ（９７３ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、撹拌を１５分間続けた。Ｄ－ノルロイシノール（０．４７ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌を２時間続けた。混合液を氷水中に注ぎ入れた一方、撹拌を１時間続けた。水層を酢酸エチル（３×）で抽出して、組み合わせた有機層を水及びブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。対応する画分を蒸発させて、真空内で乾燥させて、表題の化合物を得た（５９９ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８１－０．８７（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．３８（ｍ，７Ｈ），１．５０－１．７７（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４９（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．７ＨＨｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０ＨＨｚ，２Ｈ），４．３３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．５ＨＨｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７ＨＨｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３ＨＨｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１ＨＨｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１ＨＨｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）．

（Ｒ）－２－（（２－イソブチルアミド－８－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ヘキシルイソブチラート（２）の調製

（Ｒ）－２－（（２－アミノ－８－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ヘキサン－１－オール（２．１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中に溶解させて、０℃に冷却した。ＤＢＵ（２．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を３０分間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中塩化イソブチリル（１．６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を滴加して、混合液を室温にて１８時間撹拌した。混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、水で洗浄した（２×）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、固体を濾過によって取り出して、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ：１００／０～９５／５を勾配として使用するシリカカラムクロマトグラフィにより精製した。対応する画分を蒸発させて、真空内で乾燥させた。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ（静止相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＮ中０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液）によりさらに精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１０１５ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．７８－０．８８（ｍ，３Ｈ），０．８８－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６ＨＨｚ，６Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８ＨＨｚ，６Ｈ），１．２３－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２ＨＨｚ，２Ｈ），２．３１－２．５０（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１ＨＨｚ，１Ｈ），４．０８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．７７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５ＨＨｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０ＨＨｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４ＨＨｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４ＨＨｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）．

ＴＬＲ７活性及びＴＬＲ８活性の測定
化合物がヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８を活性化する能力を、ＴＬＲ７又はＴＬＲ８発現ベクター及びＮＦκＢ－ｌｕｃレポーター構築体で一過的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を使用する細胞レポーターアッセイで評価した。一例では、ＴＬＲ発現構築体は、それぞれの野生型配列、又はＴＬＲの第２のロイシンリッチリピート内に欠失を含む突然変異配列を発現する。そのような突然変異ＴＬＲタンパク質は、アゴニスト活性化をより受け易いことが以前に示されている（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの名義による米国特許第７，４９８，４０９号明細書（その内容は参照によって本明細書に組み込まれる））。

ＨＥＫ２９３細胞を、培養培地（１０％ＦＣＳ及び２ｍＭグルタミンを補充したＤＭＥＭ）中で増殖させた。１０ｃｍ皿内での細胞のトランスフェクションのために、細胞をトリプシン－ＥＤＴＡで剥離して、ＣＭＶ－ＴＬＲ７又はＴＬＲ８プラスミド（７５０ｎｇ）と、ＮＦκＢ－ｌｕｃプラスミド（３７５ｎｇ）と、トランスフェクション試薬との混合物でトランスフェクトして、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気中で３７℃にて２４時間インキュベートした。続いて、トランスフェクトした細胞をトリプシン－ＥＤＴＡで剥離して、ＰＢＳ中で洗浄して、培地中に、１．６７×１０^５細胞／ｍＬの密度になるように再懸濁させた。次いで、４％ＤＭＳＯ中の化合物１０μＬが既に存在する３８４ウェルプレート内の各ウェル中に、細胞３０マイクロリットルを分注した。３７℃、５％ＣＯ_２にて６時間インキュベートした後に、１５μＬのＳＴＥＡＤＹ ＬＩＴＥ ＰＬＵＳ基質（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）を各ウェルに加えることによってルシフェラーゼ活性を判定して、ＶＩＥＷＬＵＸ ＵＬＴＲＡＨＴＳマイクロプレートイメージャ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）で読取りを行った。４反復で行った測定から用量反応曲線を生成した。最低有効濃度（ＬＥＣ）値を、アッセイの標準偏差よりも少なくとも２倍高い効果を誘発する濃度として定義して、化合物毎に求めた。

３８４ウェルプレート内で、ＣＭＶ－ＴＬＲ７構築体のみでトランスフェクトした、ウェルあたり３０μＬの細胞（１．６７×１０^５細胞／ｍＬ）に、同様の希釈系列の化合物を使用して、化合物の毒性を同時に判定した。３７℃、５％ＣＯ_２にて６時間インキュベートした後に、ウェル当たり１５μＬのＡＴＰ ｌｉｔｅ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）を加えて、ＶｉｅｗＬｕｘ ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）で読み取ることによって、細胞生存率を測定した。データを、ＣＣ_５０として報告した。

吸収、分配、代謝、及び排出（ＡＤＭＥ）データ
固有クリアランス（ＣＬ_ｉｎｔ）。ＣＬ_ｉｎｔを、ラット及びヒトの肝ミクロソームにおいて測定した。インキュベーションを、３７℃、１μＭの化合物濃度、及び１ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質濃度にて行った。最大６０分の間隔で逐次サンプルを取り出して、化合物の濃度について分析して、その固有クリアランス速度を求めた。化合物を、ラット及びヒトの肝細胞（１０^６細胞／ｍＬ）中で１μＭにて０、１０、２０、４０、６０、及び１２０分間インキュベートした。最大１２０分の間隔で逐次サンプルを取り出して、化合物の濃度について分析して、その固有クリアランス速度を求めた。

インビトロでの浸透性及び流出。Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）によって輸送されるインビトロ浸透性及び潜在性を、ヒトＭＤＲ１（Ｐ－糖タンパク質）でトランスフェクトしたＭＤＣＫ細胞株を使用して判定した。化合物を、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞のコンフルエントな単層の頂端側（Ａ）又は基底側（Ｂ）に加えた。ＧＦ１２０９１８の不在下及び存在下でのＡ→Ｂ方向の、そしてＧＦ１２０９１８の不在下でのＢ→Ａ方向の浸透性を、特定のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、膜の反対側に試験化合物が現れるのを監視することによって測定した。

流出比（ｅｆｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ）（Ｂ→Ａ－ＧＦ１２０９１８／Ａ→Ｂ－ＧＦ１２０９１８）を算出して、試験化合物がＰ－ｇｐの基質であるかを判定した。

血漿安定性。血漿安定性を、ラット及びヒトの血漿中で３７℃にて７時間又は２４時間測定する。化合物を１μＭにてインキュベートする。インキュベーションを、２４ウェルプレート内で手動で行い、そして逐次サンプル（１００μＬ）を種々の時点にて取り出してから、アセトニトリルでクエンチする。サンプルを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（内部標準なし）によって分析した。各時点での残存パーセンテージを、ｔ＝０サンプルの平均ピーク面積に対して算出する。それらのデータから、半減期（ｔ_１／２、単位は時間）を算出する。

ＳＧＦ安定性及びＦＡＳＳＩＦ安定性。ペプシンの存在下での模擬胃液（ＳＧＦ）中で、そしてパンクレアチン及びエステラーゼを補充した絶食時模擬腸液（ＦＡＳＳＩＦ）中で、プロドラッグの安定性を測定した。試験化合物を、最大２時間インビトロでインキュベートして、種々の時点にてサンプリングすることができる。サンプルを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって、親化合物の消滅について分析する。各時点での残存パーセンテージを、ｔ＝０サンプルの平均ピーク面積に対して算出する。それらのデータから、半減期（ｔ_１／２、単位は時間）を算出する。

ラットにおける薬物動態。プロドラッグを、例えば水溶液を使用して、５ｍｇ／ｋｇ当量の用量にてＳＤラットに経口投与する。血漿サンプルを様々な時点にて収集して、親及びプロドラッグの濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。ＰＫパラメータを算出することができる；プロドラッグ及び親の双方について、Ｃ_ｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及びＡＵＣ_{（０－ｌａｓｔ）}（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）。

Claims (23)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   
   又はその薬学的に許容される塩であって；
   式中、
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｏ
   Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_２からなる群から選択され；
   Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２、－（ＣＨ_２）_１～３Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－（ＣＨ_２）_１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、－（ＣＨ_２）_１～３Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２、及び１つ以上のヘテロ原子を含むＣ_３～６複素環からなる群から選択され、前記１つ以上のヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄、より詳細には酸素から選択され；
   Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルは、場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、アミノ、ニトリル、エステル、アミド、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されており；
   キナゾリンの４位においてアミンに結合したＲ^３の炭素は、（Ｒ）立体配置にあり、
   Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^５は、各存在について独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
   但し、Ｒ^５の４つ全ての存在が水素であるわけではなく；且つ
   ｍは４である、化合物。
2. Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、
   Ｒ^１は水素であり；
   Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_１～Ｃ_３アルキル）_２からなる群から選択され；
   Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルは、場合によっては、－ＯＨ、－ＮＨ_２、又はハロで置換されており；
   Ｒ^４は水素であり；
   Ｒ^５は、各存在について独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又は－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；且つ
   ｍは２である、化合物。
4. Ｒ^５は、各存在について独立して、水素及びハロゲン、より詳細にはＦから選択され、但し、Ｒ^５の４つ全ての存在が水素であるわけではない、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 式（Ｉ）の化合物は、式ＩＩＩの化合物：
   

   

   
   又はその薬学的に許容される塩であり；
   Ｒ^５は、Ｃ_１～３アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^１は水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又は－ＯＨ若しくはエステルで置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^４は水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 請求項１に記載の化合物であって、
    

    

    
    である、化合物。
11. Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 前記Ｔｏｌｌ様受容体は、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）である、請求項１１に記載の化合物。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
14. ウイルス感染症の処置又は予防が必要な対象において、ウイルス感染症の処置又は予防に使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記ウイルス感染症は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染症である、請求項１４に記載の使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
16. ワクチンアジュバントとして投与される、請求項１４又は１５に記載の使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１３に記載の医薬組成物。
17. 免疫不全の処置が必要な対象において、免疫不全の処置に使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
18. 癌の処置に使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
19. 前記対象においてＴヘルパー１（Ｔｈ１）応答を誘導する、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
20. 前記対象における前記Ｔｈ１応答は、前記対象においてＩＬ－１２ｐ７０の分泌をもたらす、請求項１９に記載の使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
21. 前記Ｔｈ１応答は、前記対象においてＣＤ４０又はＯＸ４０Ｌのアップレギュレーションをもたらす、請求項１９又は２０に記載の使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
22. 前記Ｔｈ１応答は、前記対象においてＩＦＮγのアップレギュレーションをもたらす、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
23. 経口投与される、請求項１４～２２のいずれか一項に記載の使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物。