JP2022538138A - CXCR4 inhibitors and uses thereof - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｃ－Ｘ－Ｃ受容体４型（ＣＸＣＲ４）を阻害する化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な疾患の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）と関連する様々な疾患、障害、および状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、および状態には、本明細書に記載されるものなどの細胞増殖性障害（例えば、がん）が含まれる。The present invention relates to compounds and methods that inhibit CXC receptor type 4 (CXCR4). The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds of the invention and methods of using said compositions in the treatment of various diseases. The compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions thereof are useful for treating various diseases, disorders, and conditions associated with CXC receptor type 4 (CXCR4). Such diseases, disorders, and conditions include cell proliferative disorders (eg, cancer) such as those described herein.

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年６月２６日出願の米国仮特許出願第６２／８６７，００３号の利益を主張し、これにより前記出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。 CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application claims the benefit of US Provisional Patent Application No. 62/867,003, filed Jun. 26, 2019, the entire contents of which are hereby incorporated by reference herein.

発明の技術分野
本発明は、Ｃ－Ｘ－Ｃ受容体４型（ＣＸＣＲ４）の阻害剤として有用な化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物および様々な疾患の処置においてこのような化合物を使用する方法を提供する。 TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION The present invention provides compounds useful as inhibitors of CXC receptor type 4 (CXCR4). The invention also provides pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and methods of using such compounds in the treatment of various diseases.

発明の背景
フシンまたは分化抗原群１８４（ＣＤ１８４）としても公知のＣ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）は、クラスＩのＧＰＣＲまたはロドプシン様ＧＰＣＲファミリーに属する７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。正常な生理的条件下では、ＣＸＣＲ４は、複数の役割を果たし、主に造血系および免疫系において発現する。ＣＸＣＲ４は、最初に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の細胞への進入に関与する共受容体の１つとして発見された。その後の研究では、ＣＸＣＲ４が、脳、胸腺、リンパ組織、脾臓、胃および小腸を含む多くの組織において、ならびに特定の細胞型、例えば造血幹細胞（ＨＳＣ）、成熟リンパ球および線維芽細胞においても発現することが示された。以前はＳＤＦ－１αと指定されていたＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ４に対する唯一の公知のリガンドである。ＣＸＣＲ４は、胚発生中、ならびに傷害および炎症への応答において、幹細胞の遊走を媒介する。細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ＨＩＶ、関節リウマチ、肺線維症などのヒトの疾患におけるＣＸＣＲ４について、複数の役割が実証された。例えば、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現は、いくつかの腫瘍型において認められている。ＣＸＣＬ１２は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）によって発現され、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）においてしばしば高レベルで存在する。***、卵巣、腎臓、肺、および黒色腫を含む広範な腫瘍型の臨床研究において、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は、予後不良、ならびにＣＸＣＬ１２発現部位であるリンパ節、肺、肝臓および脳に転移するリスクの増大に関連するとされてきた。ＣＸＣＲ４は、黒色腫細胞上、特に黒色腫幹細胞を呈すると考えられているＣＤ１３３＋集団上に頻繁に発現する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験およびマウスモデルでは、ＣＸＣＬ１２がこのような細胞について走化性であることが実証された。 BACKGROUND OF THE INVENTION CXC chemokine receptor type 4 (CXCR4), also known as fusin or cluster of differentiation 184 (CD184), is a seven-transmembrane G protein-coupled receptor belonging to the class I GPCR or rhodopsin-like GPCR family. body (GPCR). Under normal physiological conditions, CXCR4 has multiple roles and is expressed primarily in the hematopoietic and immune systems. CXCR4 was first discovered as one of the co-receptors involved in the entry of human immunodeficiency virus (HIV) into cells. Subsequent studies showed that CXCR4 is expressed in many tissues including brain, thymus, lymphoid tissue, spleen, stomach and small intestine, and also in specific cell types such as hematopoietic stem cells (HSC), mature lymphocytes and fibroblasts. shown to do. CXCL12, formerly designated SDF-1α, is the only known ligand for CXCR4. CXCR4 mediates stem cell migration during embryonic development and in response to injury and inflammation. Multiple roles have been demonstrated for CXCR4 in human diseases such as cell proliferative disorders, Alzheimer's disease, HIV, rheumatoid arthritis and pulmonary fibrosis. For example, CXCR4 and CXCL12 expression has been observed in several tumor types. CXCL12 is expressed by cancer-associated fibroblasts (CAFs) and is often present at high levels in the tumor microenvironment (TME). In clinical studies of a wide range of tumor types, including breast, ovary, kidney, lung, and melanoma, CXCR4/CXCL12 expression was associated with poor prognosis and risk of metastasis to the sites of CXCL12 expression: lymph nodes, lung, liver, and brain. has been associated with an increase in CXCR4 is frequently expressed on melanoma cells, particularly the CD133+ population thought to represent melanoma stem cells. In vitro experiments and mouse models demonstrated that CXCL12 is chemotactic for such cells.

さらに、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸が、血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の喪失または欠如（「血管新生の回避」とも呼ばれる）への寄与に関与しているという新しい証拠がある。動物がんモデルでは、ＣＸＣＲ４機能の妨害は、ＴＭＥを変化させ、腫瘍血管再建の排除およびＴｒｅｇ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比の増大などの複数の機序によって、免疫攻撃に対して腫瘍を感作せることが実証された。これらの効果は、異種移植、同系、およびトランスジェニックがんモデルにおいて、腫瘍負荷を著しく低減し、全生存期間を増大する。Vanharanta et al.（2013）Nat Med 19: 50-56、Gale and McColl（1999）BioEssays 21: 17-28、Highfill et al.（2014）Sci Transl Med 6: ra67、Facciabene et al.（2011）Nature 475: 226-230を参照されたい。
これらのデータは、例えば細胞増殖性障害において、受容体の異常なまたは望ましくない発現によって媒介される多くの疾患および状態を処置するための、ＣＸＣＲ４阻害剤の重要な必要性が満たされていないことを強調している。 In addition, there is emerging evidence that the CXCL12/CXCR4 axis is involved in contributing to the loss or lack of tumor responsiveness to angiogenesis inhibitors (also called "angiogenesis avoidance"). In animal cancer models, disruption of CXCR4 function can alter TME and sensitize tumors to immune attack by multiple mechanisms, including eliminating tumor revascularization and increasing the ratio of CD8+ T cells to Treg cells. It has been proven. These effects significantly reduce tumor burden and increase overall survival in xenograft, syngeneic, and transgenic cancer models. Vanharanta et al. (2013) Nat Med 19: 50-56, Gale and McColl (1999) BioEssays 21: 17-28, Highfill et al. (2014) Sci Transl Med 6: ra67, Facciabene et al. (2011) Nature 475:226-230.
These data demonstrate a significant unmet need for CXCR4 inhibitors to treat many diseases and conditions mediated by aberrant or undesired expression of the receptor, for example in cell proliferative disorders. is emphasized.

Vanharanta et al.（2013）Nat Med 19: 50-56Vanharanta et al. (2013) Nat Med 19: 50-56 Gale and McColl（1999）BioEssays 21: 17-28Gale and McColl (1999) BioEssays 21: 17-28 Highfill et al.（2014）Sci Transl Med 6: ra67Highfill et al. (2014) Sci Transl Med 6: ra67 Facciabene et al.（2011）Nature 475: 226-230Facciabene et al. (2011) Nature 475: 226-230

発明の概要
現在、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＣＸＣＲ４阻害剤として有効であることが見出されている。一態様では、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、各変数は、本明細書に定義され、記載される通りである］。 SUMMARY OF THE INVENTION It has now been found that compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are effective as CXCR4 inhibitors. In one aspect, the present invention provides a compound of Formula I:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each variable is as defined and described herein.

本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）と関連する様々な疾患、障害、および状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、および状態には、本明細書に記載されるものなどの細胞増殖性障害（例えば、がん）が含まれる。 The compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions thereof are useful for treating various diseases, disorders, and conditions associated with CXC receptor type 4 (CXCR4). Such diseases, disorders, and conditions include cell proliferative disorders (eg, cancer) such as those described herein.

ある特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある特定の実施形態の一般的な説明
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＣＸＣＲ４の阻害剤として有用である。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物は、ＣＸＣＲ４の活性を阻害し、したがってある特定の疾患、例えばがんを処置すると考えられる。 DETAILED DESCRIPTION OF CERTAIN EMBODIMENTS 1. GENERAL DESCRIPTION OF CERTAIN CERTAIN EMBODIMENTS OF THE INVENTION The compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as inhibitors of CXCR4. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions thereof, inhibit the activity of CXCR4 and thus inhibit certain diseases, such as cancer. is considered to treat

一態様では、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、
環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環であり、
各Ｒ^１は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＲ、または－Ｌ^１－Ｒ^６であり、
Ｒ^２は、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｌ^２－Ｒ^６、または必要に応じて置換されているＣ_１～８脂肪族であり、
Ｒ^３は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族、または－Ｌ^３－Ｒ^６であり、
各－Ｒは、独立に、水素、あるいはＣ_１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
各Ｌ^１およびＬ^２は、独立に、共有結合、またはＣ_１～８の二価の直鎖もしくは分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各－Ｃｙ－は、独立に、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式芳香族複素環であり、
Ｌ^３は、Ｃ_１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各Ｒ^４は、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^６もしくはＣ_１～４アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ^４基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ^６、＝ＮＯＲ^６、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
各Ｒ^５は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＲもしくは－Ｌ^１－Ｒ^６であり、または同じ飽和炭素原子上の２個のＲ^５基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓもしくはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ^６は、独立に、水素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ただし、

は

と同じではない］。
２．化合物および定義 In one aspect, the present invention provides a compound of Formula I:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof [wherein
Ring A is independently a 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, phenyl, an 8-10 membered bicyclic aromatic carbocyclic ring, nitrogen, oxygen or sulfur 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic rings having 1-2 selected heteroatoms, 1-4 hetero heterocycles independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic ring having atoms, or 8- to 10-membered bicyclic heteroaromatic ring having 1 to 5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur can be,
each R ¹ is independently R, halogen, —CN, —OR, —N(R) ₂ , —NO ₂ , —N ₃ , —SR, or —L ¹ —R ⁶ ;
R ² is —CN, —OR, —N(R) ₂ , —SR, —L ² —R ⁶ , or optionally substituted C _1-8 aliphatic;
R ³ is hydrogen, optionally substituted C _1-6 aliphatic, or -L ³ -R ⁶ ;
each —R is independently hydrogen, or C _1-6 aliphatic, 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, phenyl, 8-10 membered bicyclic aromatic a 4-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from a group carbocyclic ring, nitrogen, oxygen or sulfur, nitrogen, oxygen or a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocycle having 1-4 heteroatoms independently selected from sulfur, or 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur an optionally substituted group selected from 8- to 10-membered bicyclic aromatic heterocycles having
Each L ¹ and L ² is independently a covalent bond or a C _1-8 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain, wherein one of the chains , two or three methylene units are -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N (R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R) -, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -SO ₂ N(R)-, -(R)NSO ₂ -, -C(S)-, -C(S)O-, -OC( optionally independently at S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, or -Cy- has been replaced by
each -Cy- is independently a divalent optionally substituted 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, optionally substituted phenylene optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from , nitrogen, oxygen or sulfur , an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, independently from nitrogen, oxygen or sulfur an optionally substituted 8- to 10-membered bicyclic or bridged bicyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1 to 5 heteroatoms selected from optionally substituted 8-10 membered bicyclic or bridged bicyclic aromatic heterocycle having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
L ³ is a C _1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain where 1, 2 or 3 methylene units of the chain are —O—, —C(O) -, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -S-, - optionally substituted independently with SO—, —SO ₂ —, —C(S)—, or —Cy—;
Each R ⁴ is independently hydrogen, deuterium, halogen, —CN, —OR ⁶ or C _1-4 alkyl, or two R ⁴ groups on the same carbon are optionally taken together , =NR ⁶ , =NOR ⁶ , =O or =S,
each R ⁵ is independently R, halogen, -CN, -OR, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , -SR or -L ¹ -R ⁶ or the same saturated carbon atom the above two R ⁵ groups are optionally taken together to form a 3- to 6-membered carbocyclic ring that is ═NR, ═NOR, ═O, ═S or a spirocyclic ring;
each R ⁶ is independently hydrogen or C _1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium or halogen atoms;
m is 0, 1, 2, or 3;
n is 0, 1, 2, 3, or 4;
p is 0, 1, 2, 3, or 4;
however,

teeth

is not the same as].
2. Compounds and definitions

本発明の化合物には、本明細書に一般に記載されたものが含まれ、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999およびMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 7^th Edition, John Wiley & Sons, 2013に記載されており、そのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。 Compounds of the invention include those generally described herein and are further exemplified by the classes, subclasses and species disclosed herein. As used herein, the following definitions shall apply unless otherwise specified. For purposes of this invention, chemical elements are identified according to the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, ^75th Ed. Further general principles of organic chemistry can be found in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 and March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, MB Smith and J. March, 7th ^Edition , John Wiley & Sons , 2013, the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段特定されない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、芳香族でなく、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式Ｃ_３～Ｃ_６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、それに限定されるものではないが、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。 The term "aliphatic" or "aliphatic group" as used herein means a straight chain (i.e., unbranched) or branched substituted or unsubstituted hydrocarbon chains, or fully saturated or containing one or more units of unsaturation, but not aromatic (herein " (also called "carbocycle", "alicyclic" or "cycloalkyl") means a monocyclic or bicyclic hydrocarbon having a single point of attachment to the rest of the molecule. Unless otherwise specified, aliphatic groups contain 1-6 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, aliphatic groups contain 1-5 aliphatic carbon atoms. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-4 aliphatic carbon atoms. In still other embodiments, aliphatic groups contain 1-3 aliphatic carbon atoms, and in yet other embodiments, aliphatic groups contain 1-2 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, a "cycloaliphatic" (or "carbocycle" or "cycloalkyl") is fully saturated or contains one or more units of unsaturation, but aromatic A monocyclic C ₃ -C ₆ hydrocarbon that is not a group and has a single point of attachment with the rest of the molecule. Suitable aliphatic groups include, but are not limited to, linear or branched substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl groups and mixtures thereof such as (cycloalkyl)alkyl, (cycloalkenyl) Alkyl or (cycloalkyl)alkenyl are included.

本明細書で使用される場合、「二環式環」または「二環式環系」という用語は、任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式の、飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を有し、環系の２つの環の間に１つまたはそれより多くの原子を共有している系を指す。したがって、この用語は、任意の許容できる環縮合、例えばオルト縮合またはスピロ環式を含む。本明細書で使用される場合、「ヘテロ二環式」という用語は、１個または複数のヘテロ原子が、その二環の一方または両方の環に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の結合点に存在していてもよく、必要に応じて置換されており、窒素（Ｎ－オキシドを含む）、酸素、硫黄（酸化形態、例えばスルホンおよびスルホネートを含む）、リン（酸化形態、例えばホスフェートを含む）、ホウ素などから選択され得る。一部の実施形態では、二環式基は、７～１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、「架橋二環式」という用語は、少なくとも１つの架橋を有する任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式の、飽和または部分的に不飽和の系を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「架橋」は、２つの橋頭を接続する、複数原子の非分枝鎖または１個の原子または原子価結合であり、ここで「橋頭」は、３個またはそれよりも多い骨格原子（水素を除く）に結合している、環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員および窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、下記の基を含み、ここで各基は、任意の置換可能な炭素または窒素原子において分子の残りに結合している。別段特定されない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して記載される通り、１つまたはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されている。さらにまたは代替として、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換されている。例示的な二環式環として、以下が挙げられる。

例示的な架橋二環式として、以下が挙げられる。

As used herein, the term "bicyclic ring" or "bicyclic ring system" means any bicyclic ring system, i.e. carbocyclic or heterocyclic, saturated or or refers to a system having one or more units of unsaturation and sharing one or more atoms between the two rings of the ring system. Thus, the term includes any permissible ring fusions, such as ortho-fusions or spirocyclics. As used herein, the term "heterobicyclic" requires that one or more heteroatoms are present in one or both rings of the bicyclic ring. It is a subset of "cyclic". Such heteroatoms may be present at the ring points of attachment and are optionally substituted, nitrogen (including N-oxides), oxygen, sulfur (including oxidized forms such as sulfones and sulfonates). ), phosphorus (including oxidized forms such as phosphate), boron and the like. In some embodiments, bicyclic groups have 7-12 ring members and 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. As used herein, the term "bridged bicyclic" means any bicyclic ring system having at least one bridge, i.e. carbocyclic or heterocyclic, saturated or partially unsaturated refers to the system of As defined by IUPAC, a "bridge" is an unbranched chain of atoms or single atom or valence bond connecting two bridgeheads, where a "bridgehead" is three or more. is any skeletal atom of a ring system that is bonded to more skeletal atoms (excluding hydrogen) than In some embodiments, the bridged bicyclic group has 7-12 ring members and 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. Such bridged bicyclic groups are well known in the art and include the groups described below, where each group is attached to the remainder of the molecule at any substitutable carbon or nitrogen atom. Unless otherwise specified, bridging bicyclic groups are optionally substituted with one or more substituents as described for aliphatic groups. Additionally or alternatively, any substitutable nitrogen of the bridging bicyclic group is optionally substituted. Exemplary bicyclic rings include:

Exemplary bridged bicyclics include:

「低級アルキル」という用語は、直鎖または分枝のＣ_１～４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。 The term “lower alkyl” refers to straight or branched C _1-4 alkyl groups. Exemplary lower alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tert-butyl.

「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖または分枝のＣ_１～４アルキル基を指す。 The term "lower haloalkyl" refers to a straight or branched C _1-4 alkyl group substituted with one or more halogen atoms.

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）の１つまたはそれより多くを意味する。 The term "heteroatom" means oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, or silicon (any oxidized form of nitrogen, sulfur, phosphorus or silicon, any quaternized form of any basic nitrogen, or a substituted heterocyclic ring). one or more of the possible nitrogens, such as N (as in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (as in pyrrolidinyl) or NR ⁺ (as in N-substituted pyrrolidinyl) means.

「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が１つまたはそれより多くの不飽和単位を有することを意味する。 The term "unsaturated," as used herein, means that a moiety has one or more units of unsaturation.

本明細書で使用される場合、「二価の飽和または不飽和の、直鎖または分枝のＣ_１～８（またはＣ_１～６）炭化水素鎖」という用語は、本明細書に定義される通りの直鎖または分枝である二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖を指す。 As used herein, the term "divalent saturated or unsaturated, straight or branched C _1-8 (or C _1-6 ) hydrocarbon chain" is defined herein. Refers to divalent alkylene, alkenylene, and alkynylene chains that are straight or branched as specified.

「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、例えば、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。 The term "alkylene" refers to a divalent alkyl group. An “alkylene chain” is a polymethylene group, ie, —(CH ₂ ) _n —, where n is a positive integer, such as 1-6, 1-4, 1-3, 1-2, or 2 ~3. A substituted alkylene chain is a polymethylene group in which one or more methylene hydrogen atoms have been replaced with a substituent. Suitable substituents include those described below for substituted aliphatic groups.

「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。 The term "alkenylene" refers to a divalent alkenyl group. A substituted alkenylene chain is a polymethylene group containing at least one double bond in which one or more hydrogen atoms have been replaced with a substituent. Suitable substituents include those described below for substituted aliphatic groups.

「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。 The term "halogen" means F, Cl, Br, or I;

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式または二環式環系を指し、ここで系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、系中の各環は、３～７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたはそれより多くの置換基を担持し得る、それに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香族環系を指す。また、本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲には、芳香族環が１つまたはそれより多くの非芳香環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどが含まれる。 The term "aryl" used alone or as part of a larger moiety as in "aralkyl", "aralkoxy" or "aryloxyalkyl" refers to monocyclic or refers to a bicyclic ring system wherein at least one ring in the system is aromatic and each ring in the system contains from 3 to 7 ring members. The term "aryl" may be used interchangeably with the term "aryl ring." In certain embodiments of the invention, "aryl" is an aromatic group that may carry one or more substituents, including but not limited to phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl, and the like. Refers to a ring system. Also within the scope of the term "aryl" as used herein are groups in which an aromatic ring is fused to one or more non-aromatic rings, e.g., indanyl, phthalimidyl, naphthimidyl ), phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl.

単独で、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」という用語は、５～１０個の環原子、例えば、５個、６個、または９個の環原子を有し、環式配列において共有されている６個、１０個、または１４個のπ原子を有し、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。また、「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族複素環が、１つまたはそれより多くのアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合しており、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上に存在する基を含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素芳香族」という用語と互換的に使用することができ、これらの用語はいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立に、必要に応じて置換されている。 The terms "heteroaryl" and "heteroar-", used alone or as part of a larger moiety such as "heteroaralkyl" or "heteroaralkoxy", refer to 5-10 ring atoms, such as having 5, 6, or 9 ring atoms; having 6, 10, or 14 pi atoms shared in the cyclic arrangement; refers to groups containing heteroatoms. The term "heteroatom" refers to nitrogen, oxygen or sulfur and includes any oxidized forms of nitrogen or sulfur and any quaternized forms of basic nitrogen. Heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolidinyl, Includes purinyl, naphthyridinyl, and pteridinyl. The terms "heteroaryl" and "heteroar-", as used herein, also mean that an aromatic heterocycle is fused to one or more aryl, alicyclic or heterocyclyl rings. includes groups where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. Non-limiting examples include indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolidinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenazinyl, Thiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and pyrido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-one. A heteroaryl group may be monocyclic or bicyclic. The term "heteroaryl" may be used interchangeably with the terms "heteroaryl ring," "heteroaryl group," or "heteroaromatic," any of which may be optionally substituted. including rings that are The term "heteroaralkyl" refers to a heteroaryl-substituted alkyl group, wherein the alkyl and heteroaryl portions are independently optionally substituted.

本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」という用語は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分的に不飽和であるかのいずれかであり、炭素原子に加えて、１個または複数の、例えば、１～４個の先に定義されるヘテロ原子を有する、安定な５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環式部分を指す。「窒素」という用語は、複素環の環原子に言及して使用される場合、置換されている窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）であり得る。 As used herein, the terms “heterocycle,” “heterocyclyl,” “heterocyclic radical,” and “heterocyclic ring” are used interchangeably and are saturated or partially stable 5- to 7-membered monocyclics which are either unsaturated and have, in addition to carbon atoms, one or more, for example 1 to 4, heteroatoms as defined above or refers to a 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic moiety. The term "nitrogen" when used in reference to a heterocyclic ring atom includes substituted nitrogens. For example, in a saturated or partially unsaturated ring having 0-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, nitrogen is N (as in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl), or ⁺ NR (as in N-substituted pyrrolidinyl).

複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、その環原子のいずれも、必要に応じて置換することができる。このような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例として、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキザゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルも含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立に、必要に応じて置換されている。 A heterocyclic ring can be attached to its pendant group at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure, and any of the ring atoms can be optionally substituted. Examples of such saturated or partially unsaturated heterocyclic radicals include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl , decahydroquinolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, dioxanyl, dioxolanyl, diazepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, morpholinyl, and quinuclidinyl. The terms "heterocycle", "heterocyclyl", "heterocyclyl ring", "heterocyclic group", "heterocyclic moiety", and "heterocyclic radical" are used interchangeably herein and refer to heterocyclyl Also included are groups in which the ring is fused to one or more aryl, heteroaryl, or alicyclic rings, such as indolinyl, 3H-indolyl, chromanyl, phenanthridinyl, or tetrahydroquinolinyl. A heterocyclyl group may be monocyclic or bicyclic. The term "heterocyclylalkyl" refers to a heterocyclyl-substituted alkyl group, wherein the alkyl and heterocyclyl portions are independently optionally substituted.

本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを企図されるが、本明細書に定義される通りのアリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは企図されない。 As used herein, the term "partially unsaturated" refers to ring moieties containing at least one double or triple bond. The term "partially unsaturated" is intended to include rings with multiple sites of unsaturation, but is also intended to include aryl or heteroaryl moieties as defined herein. not.

本明細書に記載される通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有し得る。一般に、「置換されている」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行してもしなくても、指定部分の１個または複数の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段指定されない限り、「必要に応じて置換されている」基は、その基の各置換可能な位置において適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造における１つよりも多い位置が、特定の群から選択される１つよりも多い置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、本明細書で開示される目的の１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に付されても、実質的に変化しない化合物を指す。 As described herein, the compounds of the invention may contain "optionally substituted" moieties. In general, the term "substituted," whether preceded by the term "optionally" or not, means that one or more hydrogens of the specified moiety have been replaced with a suitable substituent. means Unless otherwise specified, an "optionally substituted" group can have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and more than one position in any given structure. may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituents may be the same or different at each position. Combinations of substituents envisioned by this invention are preferably those that form stable or chemically feasible compounds. The term "stable" as used herein refers to their production, detection and, in certain embodiments, their use for one or more of the purposes disclosed herein. refers to a compound that is substantially unchanged when subjected to conditions that permit its recovery, purification, and use.

置換可能な炭素上の必要に応じた各置換基は、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ^○；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ（Ｒ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ（Ｒ^○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル（Ｒ^○で置換され得る）；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○ _３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^○）Ｒ^○；－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ^○ _２）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○ _２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；ＳｉＲ^○ _３；－（直鎖もしくは分枝のＣ_１～４アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２；または－（直鎖もしくは分枝のＣ_１～４アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２から独立に選択される一価の置換基である。 Each optional substituent on a substitutable carbon is halogen; _- (CH ₂ ) _0-4R ^○ ; _- (CH ₂ ) _0-4OR ^{○ ;} , —O—(CH ₂ ) 0-4 C(O)OR ^◯ ; _— (CH ₂ ) 0-4 CH(OR ^◯ ) ₂ ; _— (CH ₂ ) 0-4 SR ^◯ ; _— (CH ₂ ) _{0 ˜4} Ph (may be substituted with R ^◯ ); _— (CH _{2 ) 0-4 O(CH 2 ) 0-1} Ph (may be substituted with R ^◯ ); —CH=CHPh (may be substituted with R ^◯ ) _- (CH _{2 ) 0-4 O(CH 2 ) 0-1} -pyridyl (which may be substituted with R ^○ ); -NO ₂ ; -CN; -N ₃ ; _- (CH ₂ ) 0-4 N(R ^○ ) ₂ ;-(CH ₂ ) _0-4N (R ^○ )C(O)R ^○ ;-N(R ^○ )C(S)R ^○ ;-(CH ₂ ) _0-4N (R ^○ ) C(O)NR ^○ ₂ ;-N(R ^○ )C(S)NR ^○ ₂ ;-(CH ₂ ) 0-4 N(R ^○ )C( _O )OR ^○ ;-N(R ^○ )N( R ^○ )C(O)R ^○ ;-N(R ^○ )N(R ^○ )C(O)NR ^○ ₂ ;-N(R ^○ )N(R ^○ )C(O)OR ^○ ;-(CH ₂ ) _0-4C (O)R ^○ ;-C(S)R ^○ ;-(CH ₂ ) _0-4C (O)OR ^○ ;-(CH ₂ ) _0-4C (O)SR ^○ ; —(CH ₂ ) 0-4 C( _O )OSiR ^○ ₃ ; _— (CH ₂ ) 0-4 OC(O)R ^○ ; —OC( _O )(CH ₂ ) 0-4 SR—, SC(S) SR ^○ ;-(CH ₂ ) 0-4 SC( _O )R ^○ ;-(CH ₂ ) 0-4 C( _O )NR ^○ ₂ ;-C(S)NR ^○ ₂ ;-C(S)SR ^○ -SC(S)SR ^○ , -(CH ₂ ) _0-4OC (O)NR ^○ ₂ ; -C(O)N(OR ^○ )R ^○ ; -C(O)C(O)R ^○ ; -C(O)CH ₂ C(O)R ^○ ; -C(NOR ^○ )R ^○ ; -(CH ₂ ) 0-4 SSR ^○ ; _- (CH ₂ ) 0-4 S( _O ) ₂ R ^○ ; -(CH ₂ ) 0-4 S( _O ) ₂ OR ^○ ; -(CH ₂ ) 0-4 OS( _O ) ₂ R ^○ ; -S(O) ₂ NR ^○ ₂ ; -S(O)(NR ^○ ) R ^○ ;-S (O) ₂ N=C(NR ^○ ₂ ) ₂ ;-(CH ₂ ) 0-4 S( _O )R ^○ ;-N(R ^○ )S(O) ₂ NR ^○ ₂ ;-N(R ^○ ) S(O) 2R ^○ ;-N(OR ^○ )R ^○ ;-C(NH)NR ^○ ₂ ;-P(O) 2R ^○ _;-P (O)R ^○ ₂ ;-OP ₍ O)R ^○ ₂ ; —OP(O)(OR ^○ ) ₂ ; SiR ^○ ₃ ; —(linear or branched C _1-4 alkylene) O—N(R ^○ ) ₂ ; C _1-4 Alkylene) is a monovalent substituent independently selected from C(O)O—N(R ⁰ ) ₂ .

各Ｒ^○は、独立に、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環であり、あるいは先の定義にかかわらず、Ｒ^○の２つの独立な出現は、それらに介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和の、部分的に不飽和のまたはアリール単環式または二環式環を形成し、これらの環は、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される、Ｒ^○の飽和炭素原子上の二価の置換基によって置換されていてもよく、あるいは各Ｒ^○は、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（直鎖もしくは分枝のＣ_１～４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●から独立に選択される一価の置換基で必要に応じて置換されている。 each R ^o is independently hydrogen, C _1-6 aliphatic, —CH ₂ Ph, —O(CH ₂ ) _0-1 Ph, —CH ₂ —(5- to 6-membered heteroaryl ring), or nitrogen , a 5- to 6 ^- membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from oxygen or sulfur; Two independent occurrences are 3- to 12-membered saturated, partially unsaturated heteroatoms having, together with their intervening atoms, 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. forming saturated or aryl monocyclic or bicyclic rings, which rings may be substituted by divalent substituents on the saturated carbon atoms of R ^o selected from =O and =S Alternatively, each R ^O is halogen, -(CH ₂ ) _0-2 R ^● , -(halo R ^● ), -(CH ₂ ) _0-2 OH, -(CH ₂ ) _0-2 OR ^● , - (CH ₂ ) _0-2 CH(OR ^● ) ₂ ; —O(haloR ^● ), —CN, —N ₃ , —(CH ₂ ) _0-2 C(O)R ^● , —(CH ₂ ) _{0 -2} C(O)OH, -(CH ₂ ) _0-2 C(O)OR ^● , -(CH ₂ ) _0-2 SR ^● , -(CH ₂ ) _0-2 SH, -(CH ₂ ) _{0 -2} NH ₂ , -(CH ₂ ) _0-2 NHR ^● , -(CH ₂ ) _0-2 NR ^● ₂ , -NO ₂ , -SiR ^● ₃ , -OSiR ^● ₃ , -C(O)SR ^● , optionally substituted with a monovalent substituent independently selected from —(linear or branched C _1-4 alkylene)C(O)OR ^● , or —SSR ^● .

各Ｒ^●は、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から独立に選択され、各Ｒ^●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、あるいは飽和炭素上の必要に応じた置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－から独立に選択される二価の置換基であり、あるいは「必要に応じて置換されている」基の隣接している置換可能な炭素に結合した二価の置換基は、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－であり、Ｒ^＊のそれぞれ独立な出現は、水素、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から選択される。 Each R ^● has 0-4 heteroatoms independently selected from C _1-4 aliphatic, —CH ₂ Ph, —O(CH ₂ ) _0-1 Ph, or nitrogen, oxygen or sulfur. is independently selected from ~6-membered saturated, partially unsaturated or aryl rings, and each R is unsubstituted or, if preceded by halo, can contain only one or more halogens ^; Optional substituents on substituted or saturated carbons are =O, =S, =NNR ^* ₂ , =NNHC(O)R ^* , =NNHC(O)OR ^* , =NNHS(O) ₂ R ^* , =NR ^* , =NOR ^* , -O(C(R ^* ₂ )) _2-3O- , or -S(C(R ^* ₂ )) _2-3S- A divalent substituent or divalent substituent attached to adjacent displaceable carbons of an “optionally substituted” group is —O(CR ^* ₂ ) _2-3 O — and each independent occurrence of R ^* is hydrogen, C _1-6 aliphatic, or 5-6 unsubstituted with 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur The member is selected from saturated, partially unsaturated or aryl rings.

Ｒ^＊がＣ_１～６脂肪族である場合、Ｒ^＊は、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ^●は、独立に、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から選択され、各Ｒ^●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されている。 When R ^* is C _1-6 aliphatic, R ^* is halogen, —R ^● , —(HaloR ^● ), —OH, —OR ^● , —O(HaloR ^● ), —CN, —C optionally substituted with (O)OH, —C(O)OR ^● , —NH ₂ , —NHR ^● , —NR ^● ₂ , or —NO ₂ , wherein each R ^● is independently C _1-4 aliphatic, —CH ₂ Ph, —O(CH ₂ ) _0-1 Ph, or 5-6 membered saturated having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur , partially unsaturated or aryl rings, and each R ^● is unsubstituted or substituted with only one or more halogens when preceded by a halo.

置換可能な窒素上の必要に応じた置換基は、独立に、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†であり、ここで各Ｒ^†は、独立に、水素、Ｃ_１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環であり、あるいはＲ^†の２つの独立な出現は、それらに介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３～１２員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリール単環式または二環式環を形成し、Ｒ^†がＣ_１～６脂肪族である場合、Ｒ^†は、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ^●は、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から独立に選択され、各Ｒ^●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されている。 The optional substituents on the displaceable nitrogen are independently -R ^† , -NR ^† ₂ , -C(O)R ^† , -C(O)OR ^† , -C(O)C(O )R ^† , —C(O)CH2C ₍ O)R ^† , —S(O)2R ^† , —S(O) _2NR ^† ₂ , —C(S)NR ^† ₂ , —C ₍ NH )NR ^† ₂ , or —N(R ^† )S(O) ₂ R ^† , where each R ^† is independently hydrogen, C _1-6 aliphatic, unsubstituted —OPh, or nitrogen, oxygen or an unsubstituted 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from sulfur, or two independent occurrences of R ^† is an unsubstituted 3- to 12-membered saturated, partially unsaturated group having, together with the atoms intervening therein, 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; or form an aryl monocyclic or bicyclic ring and R ^† is C _1-6 aliphatic, then R ^† is halogen, —R ^● , —(haloR ^● ), —OH, — OR ^● , —O(haloR ^● ), —CN, —C(O)OH, —C(O)OR ^● , —NH ₂ , —NHR ^● , —NR ^● ₂ , or —NO ₂ as required wherein each ^R is C _1-4 aliphatic, —CH ₂ Ph, —O(CH ₂ ) _0-1 Ph, or 0- is independently selected from 5- to 6-membered saturated, partially unsaturated or aryl rings having 4 ^heteroatoms , and each R is unsubstituted or when preceded by halo, It is substituted only with one or more halogens.

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩を詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導された塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。 As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt that can be used in humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, etc., within the scope of sound medical judgment. refers to salts that are suitable for use in contact with tissues of the body and provide a reasonable profit/loss ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporated herein by reference. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts are with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid, or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid Included are salts of amino groups formed with acids, tartaric, citric, succinic or malonic acids or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate. , camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate Salt, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonic acid salt, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate , phosphate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate and the like.

適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが含まれる。 Salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N ⁺ (C _1-4 alkyl) ₄ salts. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Additional pharmaceutically acceptable salts include, where appropriate, halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkylsulfonate and arylsulfonate ions such as Included are non-toxic ammonium cations, quaternary ammonium cations, and amine cations formed using counterions.

別段記述されない限り、本明細書に図示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何（または立体構造））形態、例えば、不斉中心ごとのＲおよびＳ構造、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何（または立体構造）混合物は、本発明の範囲内にある。別段記述されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態が、本発明の範囲にある。さらに、別段記述されない限り、本明細書に図示される構造は、１個または複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換え、または^１３Ｃ－もしくは^１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある特定の実施形態では、提供される化合物の弾頭部分であるＲ^１は、１個または複数のジュウテリウム原子を含む。 Unless otherwise stated, structures depicted herein represent all isomeric (e.g., enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational)) forms of that structure, e.g. and S configurations, Z and E double bond isomers, and Z and E stereoisomers. Therefore, single stereochemical isomers as well as enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational) mixtures of the present compounds are within the scope of the invention. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention. Additionally, unless otherwise stated, structures depicted herein are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the structures of this invention that include replacement of a hydrogen by deuterium or tritium, or replacement of a carbon by a ¹³ C- or ¹⁴ C-enriched carbon are within the scope of this invention. Such compounds are useful, for example, as analytical tools, as probes in biological assays, or as therapeutic agents according to the present invention. In certain embodiments, the warhead portion, R ¹ , of provided compounds comprises one or more deuterium atoms.

本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性でＣＸＣＲ４に結合する、および／またはＣＸＣＲ４を阻害する化合物として定義される。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ_５０および／または結合定数を有する。 As used herein, the term "inhibitor" is defined as a compound that binds to and/or inhibits CXCR4 with a measurable affinity. In certain embodiments, inhibitors have an _IC50 and/or binding constant of less than about 100 μM, less than about 50 μM, less than about 1 μM, less than about 500 nM, less than about 100 nM, less than about 10 nM, or less than about 1 nM.

「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物、およびＣＸＣＲ４を含む試料と、前記化合物またはその組成物がない状態でＣＸＣＲ４を含む等価な試料との間の、ＣＸＣＲ４活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明 The terms "measurable affinity" and "inhibit to a measurable extent", as used herein, refer to a compound of the invention or composition thereof and a sample comprising CXCR4 and said compound or its Means a measurable change in CXCR4 activity between an equivalent sample containing CXCR4 in the absence of the composition.
3. Description of exemplary embodiments

一態様では、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、
環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環であり、
各Ｒ^１は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＲ、または－Ｌ^１－Ｒ^６であり、
Ｒ^２は、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｌ^２－Ｒ^６、または必要に応じて置換されているＣ_１～８脂肪族であり、
Ｒ^３は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族、または－Ｌ^３－Ｒ^６であり、
各－Ｒは、独立に、水素、あるいはＣ_１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
各Ｌ^１およびＬ^２は、独立に、共有結合、またはＣ_１～８の二価の直鎖もしくは分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各－Ｃｙ－は、独立に、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式芳香族複素環であり、
Ｌ^３は、Ｃ_１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各Ｒ^４は、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^６もしくはＣ_１～４アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ^４基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ^６、＝ＮＯＲ^６、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
各Ｒ^５は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＲもしくは－Ｌ^１－Ｒ^６であり、または同じ飽和炭素原子上の２個のＲ^５基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓもしくはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ^６は、独立に、水素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ただし、

は

と同じではない］。 In one aspect, the present invention provides a compound of Formula I:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof [wherein
Ring A is independently a 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, phenyl, an 8-10 membered bicyclic aromatic carbocyclic ring, nitrogen, oxygen or sulfur 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic rings having 1-2 selected heteroatoms, 1-4 hetero heterocycles independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic ring having atoms, or 8- to 10-membered bicyclic heteroaromatic ring having 1 to 5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur can be,
each R ¹ is independently R, halogen, —CN, —OR, —N(R) ₂ , —NO ₂ , —N ₃ , —SR, or —L ¹ —R ⁶ ;
R ² is —CN, —OR, —N(R) ₂ , —SR, —L ² —R ⁶ , or optionally substituted C _1-8 aliphatic;
R ³ is hydrogen, optionally substituted C _1-6 aliphatic, or -L ³ -R ⁶ ;
each —R is independently hydrogen, or C _1-6 aliphatic, 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, phenyl, 8-10 membered bicyclic aromatic a 4-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from a group carbocyclic ring, nitrogen, oxygen or sulfur, nitrogen, oxygen or a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocycle having 1-4 heteroatoms independently selected from sulfur, or 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur an optionally substituted group selected from 8- to 10-membered bicyclic aromatic heterocycles having
Each L ¹ and L ² is independently a covalent bond or a C _1-8 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain, wherein one of the chains , two or three methylene units are -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N (R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R) -, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -SO ₂ N(R)-, -(R)NSO ₂ -, -C(S)-, -C(S)O-, -OC( optionally independently at S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, or -Cy- has been replaced by
each -Cy- is independently a divalent optionally substituted 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, optionally substituted phenylene optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from , nitrogen, oxygen or sulfur , an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, independently from nitrogen, oxygen or sulfur an optionally substituted 8- to 10-membered bicyclic or bridged bicyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1 to 5 heteroatoms selected from optionally substituted 8-10 membered bicyclic or bridged bicyclic aromatic heterocycle having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
L ³ is a C _1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain where 1, 2 or 3 methylene units of the chain are —O—, —C(O) -, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -S-, - optionally substituted independently with SO—, —SO ₂ —, —C(S)—, or —Cy—;
Each R ⁴ is independently hydrogen, deuterium, halogen, —CN, —OR ⁶ or C _1-4 alkyl, or two R ⁴ groups on the same carbon are optionally taken together , =NR ⁶ , =NOR ⁶ , =O or =S,
each R ⁵ is independently R, halogen, -CN, -OR, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , -SR or -L ¹ -R ⁶ or the same saturated carbon atom the above two R ⁵ groups are optionally taken together to form a 3- to 6-membered carbocyclic ring that is ═NR, ═NOR, ═O, ═S or a spirocyclic ring;
each R ⁶ is independently hydrogen or C _1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium or halogen atoms;
m is 0, 1, 2, or 3;
n is 0, 1, 2, 3, or 4;
p is 0, 1, 2, 3, or 4;
however,

teeth

is not the same as].

先に一般に定義される通り、環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環である。 As generally defined above, Ring A is a 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, phenyl, an 8- to 10-membered bicyclic aromatic carbocyclic ring, 4-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycles having 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or 8- to 10-membered heteroaromatic rings having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur It is a bicyclic aromatic heterocycle.

一部の実施形態では、環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環である。 In some embodiments, Ring A is a 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring. In some embodiments, Ring A is phenyl. In some embodiments, Ring A is an 8-10 membered bicyclic aromatic carbocyclic ring. In some embodiments, Ring A is a 4-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur is a ring. In some embodiments, Ring A is a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. In some embodiments, Ring A is an 8-10 membered bicyclic heteroaromatic ring having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur.

一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環である。 In some embodiments, Ring A is a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur.

一部の実施形態では、環Ａは、

から選択される。 In some embodiments, Ring A is

is selected from

一部の実施形態では、環Ａは、

から選択される。一部の実施形態では、環Ａは、

から選択される。一部の実施形態では、環Ａは、

である。 In some embodiments, Ring A is

is selected from In some embodiments, Ring A is

is selected from In some embodiments, Ring A is

is.

一部の実施形態では、環Ａは、以下の表１に図示されるものから選択される。 In some embodiments, Ring A is selected from those illustrated in Table 1 below.

先に一般に定義される通り、各Ｒ^１は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＲ、または－Ｌ^１－Ｒ^６である。 As generally defined above, each R ¹ is independently R, halogen, —CN, —OR, —N(R) ₂ , —NO ₂ , —N ₃ , —SR, or —L ¹ —R is ⁶ .

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＮＯ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｎ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｌ^１－Ｒ^６である。 In some embodiments, R ¹ is R. In some embodiments, R ¹ is halogen. In some embodiments, R ¹ is -CN. In some embodiments, R ¹ is -OR. In some embodiments, R ¹ is -N(R) ₂ . In some embodiments, R ¹ is -NO ₂ . In some embodiments, R ¹ is -N ₃ . In some embodiments, R ¹ is -SR. In some embodiments, R ¹ is -L ¹ -R ⁶ .

一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式芳香族炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式芳香族複素環である。 In some embodiments, R ¹ is hydrogen. In some embodiments, R ¹ is an optionally substituted C _1-6 aliphatic group. In some embodiments, R ¹ is an optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring. In some embodiments, R ¹ is optionally substituted phenyl. In some embodiments, R ¹ is an optionally substituted 8-10 membered bicyclic aromatic carbocyclic ring. In some embodiments, R ¹ is an optionally substituted 4-8 membered saturated or partially heteroatom having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. It is an unsaturated monocyclic heterocyclic ring. In some embodiments, R ¹ is an optionally substituted 5-6 membered monocyclic aromatic having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur It is a heterocycle. In some embodiments, R ¹ is an optionally substituted 8-10 membered bicyclic aromatic having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur It is a heterocycle.

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、Ｃ_１～６脂肪族、または－Ｌ^１－Ｒ^６から選択され、ここで－Ｌ^１－は、Ｃ_１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、Ｃ_１～６炭化水素鎖は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments, R ¹ is selected from R, halogen, -CN, -OR, -N(R) ₂ , -SR, C _1-6 aliphatic, or -L ¹ -R ⁶ , wherein In -L ¹ - is a C _1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain, wherein one, two or three methylene units of the chain are -O-, -C(O )—, —N(R)—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, —C(S)—, or —Cy—, optionally substituted independently with C _1-6 Hydrocarbon chains are halogen, —CN, —N(R) ₂ , —NO ₂ , —N ₃ , ═NR, ═NOR, ═O, ═S, —OR, —SR, —SO ₂ R, —S (O)R, -R, -Cy-R, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)N(R) ₂ , -(R)NC (O)R, —OC(O)N(R) ₂ , —(R)NC(O)OR, —N(R)C(O)N(R) ₂ , —SO ₂ N(R) ₂ , optionally substituted with 1, 2 or 3 groups independently selected from —(R)NSO ₂ R, —C(S)R, or —C(S)OR, each — R is independently hydrogen, —CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, —CH ₂ F, —CHF ₂ , —CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen.

一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル（１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている）、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＨＲ^６、

から選択され、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments, R ¹ is hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl (optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens), —CN, —N(R ) ₂ , —OR, —SR, —S(O)R ⁶ , —SO ₂ R ⁶ , —SO ₂ NHR ⁶ ,

wherein each -R is independently selected from hydrogen, -CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH ₂ F, -CHF ₂ , -CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen.

一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－ＳＲ、

から選択され、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments, R ¹ is hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl, —CN, —N(R) ₂ , —OR, —SR,

wherein each -R is independently selected from hydrogen, -CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH ₂ F, -CHF ₂ , -CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen.

一部の実施形態では、Ｒ^１は、以下の表１に図示されるものから選択される。 In some embodiments, R ¹ is selected from those illustrated in Table 1 below.

先に一般に定義される通り、Ｒ^２は、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｌ^２－Ｒ^６、または必要に応じて置換されているＣ_１～８脂肪族である。 As generally defined above, R ² is —CN, —OR, —N(R) ₂ , —SR, —L ² —R ⁶ , or optionally substituted C _1-8 aliphatic is.

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－Ｌ^２－Ｒ^６である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、必要に応じて置換されているＣ_１～８脂肪族である。 In some embodiments, R ² is -CN. In some embodiments, R ² is -OR. In some embodiments, R ² is -N(R) ₂ . In some embodiments, R ² is -SR. In some embodiments, R ² is -L ² -R ⁶ . In some embodiments, R ² is optionally substituted C _1-8 aliphatic.

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、または１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する４～６員の飽和の、部分的に不飽和の（unsatured）もしくは複素芳香族複素環の一例で置換されており、さらに、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、Ｃ_２～４、またはＣ_１～３の直鎖または分枝の脂肪族基である。 In some embodiments, R ² is -CN, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , =NR, =NOR, -C(O)N(R) ₂ , -(R) NC(O)R, -OC(O)N(R) ₂ , -(R)NC(O)OR, -N(R)C(O)N(R) ₂ , -SO ₂ N(R) ₂ , —(R)NSO ₂ R, —C(S)R, —C(S)OR, or a 4- to 6-membered saturated, partially unsaturated group containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms. substituted with one example of an unsaturated or heteroaromatic heterocycle, and further deuterium, halogen, —CN, —N(R) ₂ , —NO ₂ , —N ₃ , =NR, =NOR, = O, =S, -OR, -SR, -SO2R, -S(O)R, -R, -Cy _- R, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O) R, —C(O)N(R) ₂ , —(R)NC(O)R, —OC(O)N(R) ₂ , —(R)NC(O)OR, —N(R)C one, two independently selected from (O)N(R) ₂ , —SO ₂ N(R) ₂ , —(R)NSO ₂ R, —C(S)R, or —C(S)OR C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 optionally substituted with one or three groups , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , C _2-4 , or C _1-3 straight or branched aliphatic groups.

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｃｙ－Ｒ^６の一例で置換されている、Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、Ｃ_２～４、またはＣ_１～３の直鎖または分枝の脂肪族基であり、ここで脂肪族基の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments, R ² is C 1-8 , C 2-8 , C 3-8 , C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , wherein R 2 is substituted with one example of —CN, —N(R) ₂ , or —Cy-R ⁶ . C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , C _2-4 , or C _1-3 straight or branched aliphatic group, wherein One, two or three methylene units of an aliphatic group are -O-, -C(O)-, -N(R)-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -SO ₂ optionally substituted independently with N(R)-, -(R)NSO ₂ -, -C(S)-, or -Cy-. In some embodiments, each -R is independently hydrogen, -CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH ₂ F, -CHF ₂ , - CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen.

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｃｙ－Ｒ^６の一例で置換されている、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、またはＣ_８の直鎖または分枝の脂肪族基であり、ここで脂肪族基の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments, R ² is substituted with one example of -CN, -N(R) ₂ , or -Cy-R ⁶ , C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ , A C ₆ , C ₇ , or C ₈ straight or branched chain aliphatic group, wherein 1, 2, or 3 methylene units of the aliphatic group are —O—, —C(O) -, -N(R)-, -S-, -SO-, _-SO2- , _-SO2N (R)-, -(R) _NSO2- , -C(S)-, or -Cy- independently replaced as needed. In some embodiments, each -R is independently hydrogen, -CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH ₂ F, -CHF ₂ , - CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen.

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｃｙ－Ｒ^６の一例で置換されている、Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、Ｃ_２～４、またはＣ_１～３の直鎖アルキル基であり、ここでアルキル基の１つまたは２つまたは３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。 In some embodiments, R ² is substituted with an example of -CN, -N(R) ₂ , =NR, =NOR, -C(O)N(R) ₂ , or -Cy-R ⁶ Yes, C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _{5- 7} , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , C _2-4 , or C _{1 -3} straight chain alkyl groups, wherein one or two or three methylene units of the alkyl group are optionally replaced independently with -O-, -N(R)-, or -Cy- It is

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２の一例で置換されている、Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、Ｃ_２～４、またはＣ_１～３の直鎖または分枝アルキル基であり、あるいはアルキル基の１つまたは２つのメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で独立に置き換えられており、－Ｒは、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、ＯＭｅ、－ＳＨ、または－ＳＭｅから選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルから選択される。 In some embodiments, R ² is substituted with one example of —CN, —N(R) ₂ , or —C(O)N(R) ₂ , C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , a C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , C _2-4 , or C _1-3 straight or branched alkyl group; , or one or two methylene units of an alkyl group are independently replaced with -N(R)-, where -R is deuterium, halogen, -CN, -OH, OMe, -SH, or -SMe is selected from C _1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from;

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ）_２または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２の一例で置換されている、Ｃ_２～８、Ｃ_２～６、またはＣ_３～６の直鎖または分枝アルキル基であり、あるいはアルキル基の１つのメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられており、－Ｒは、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、ＯＭｅ、－ＳＨ、または－ＳＭｅから選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルから選択される。 In some embodiments, R ² is C _2-8 , C _2-6 , or C _3- , substituted with one example of -N(R) ₂ or -C(O)N(R) _{2 6} straight or branched alkyl groups, or one methylene unit of the alkyl group is replaced with -N(R)-, and -R is deuterium, halogen, -CN, -OH, OMe, -SH, or C _1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from -SMe.

一部の実施形態では、Ｒ^２は、二価の直鎖Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、Ｃ_２～４、またはＣ_１～３のアルキレン基であり、ここでアルキレン基の１つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられており、アルキレン基は、－Ｃｙ－Ｒで置換されている。 In some embodiments, R ² is a bivalent linear C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , C _2-4 , or C _1-3 alkylene groups, wherein one methylene unit of the alkylene group is -O-, -S-, or -N(R)- and the alkylene group is substituted with -Cy-R.

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_１～６－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－（ＣＨ_２）_１～６－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（ＣＨ_２）_１～６－ＯＲ^６、または－（ＣＨ_２）_０～６－Ｃｙ－Ｒ^６である。 In some embodiments, R ² is -(CH ₂ ) _1-6 -CN, -(CH ₂ ) _1-6 -N(R)(R ⁶ ), -(CH ₂ ) _1-6 -C (O)N(R) ₂ , -(CH ₂ ) _1-6 -OR ⁶ , or -(CH ₂ ) _0-6 -Cy-R ⁶ .

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_１～６－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_０～３－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ_２）_１～３－Ｒ^６、－Ｏ－（ＣＨ_２）_１～３－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～３－（ＣＭｅ_２）－（ＣＨ_２）_０～３－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－ＣＭｅ_２－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－（ＣＨ_２）_１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－（ＣＨ_２）_１～６－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（ＣＨ_２）_１～６－ＯＲ^６、

である。 In some embodiments, R ² is -(CH ₂ ) _1-6 -CN, -(CH ₂ ) _0-3 -N(R)-(CH ₂ ) _1-3 -R ⁶ , -O- (CH ₂ ) _1-3 -N(R)(R ⁶ ), -O-(CH ₂ ) _0-3 -(CMe ₂ )-(CH ₂ ) _0-3 -N(R)(R ⁶ ), —CMe ₂ —CH ₂ —N(R)(R ), —(CH ₂ ) _1-6 —N(R)(R ⁶ ), _— (CH ₂ ) ^1-6 —C(O)N(R ) ₂ , —(CH ₂ ) _1-6 —OR ⁶ ,

is.

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）_２、－（ＣＨ_２）_２－Ｎ（Ｒ）_２、－（ＣＨ_２）_３－Ｎ（Ｒ）_２、－（ＣＨ_２）_４－Ｎ（Ｒ）_２、－（ＣＨ_２）_５－Ｎ（Ｒ）_２、または－（ＣＨ_２）_６－Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_４－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_５－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_６－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３－ＮＨＭｅ、－（ＣＨ_２）_３－ＮＭｅ_２、－（ＣＨ_２）_３－ＮＨＥｔ、－（ＣＨ_２）_３－ＮＥｔ_２、－（ＣＨ_２）_３－Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ_２）_３－ＮＭｅ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ_２）_３－ＮＥｔ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ_２）_３－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２、－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、または－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２である。 In some embodiments, R ² is —CH ₂ —N(R) ₂ , —(CH ₂ ) ₂ —N(R) ₂ , —(CH ₂ ) ₃ —N(R) ₂ , —(CH ₂ ) ₄ -N(R) ₂ , -(CH ₂ ) ₅ -N(R) ₂ , or -(CH ₂ ) ₆ -N(R) ₂ ; In some embodiments, R ² is —CH ₂ —NH ₂ , —(CH ₂ ) ₂ —NH ₂ , —(CH ₂ ) ₃ —NH ₂ , —(CH ₂ ) ₄ —NH ₂ , —( _CH2 ) ₅ - _NH2 , -( _CH2 ) ₆ - _NH2 , -( _CH2 ) ₃ -NHMe, -( _CH2 ) ₃ -NMe2, -( _CH2 ) _{3 -} NHEt, -( _CH2 ) ₃ -NEt ₂ , -(CH ₂ ) ₃ -N(Me)Et, -(CH ₂ ) ₃ -NH(i-Pr), -(CH ₂ ) ₃ -NMe(i-Pr), -(CH ₂ ) ₃ -NEt(i-Pr), —(CH ₂ ) ₃ —N(i-Pr) ₂ , —(CH ₂ ) ₃ —C(O)NH ₂ , —(CH ₂ ) ₃ —C(O )NHMe, or —(CH ₂ ) ₃ —C(O)NMe ₂ .

Ｒ^２の一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments of R ² , each —R is independently hydrogen, —CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, —CH ₂ F, —CHF ₂ , —CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen.

一部の実施形態では、Ｒ^２は、以下の表１に図示されるものから選択される。 In some embodiments, R ² is selected from those illustrated in Table 1 below.

先に一般に定義される通り、Ｒ^３は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族、または－Ｌ^３－Ｒ^６である。 As generally defined above, R ³ is hydrogen, optionally substituted C _1-6 aliphatic, or -L ³ -R ⁶ .

一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、－Ｌ^３－Ｒ^６である。 ^In some embodiments, R3 is hydrogen. In some embodiments, R ³ is optionally substituted C _1-6 aliphatic. In some embodiments, R ³ is -L ³ -R ⁶ .

一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素、またはジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒもしくは－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基で必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素、またはＣ_１～６アルキル（１個、２個、または３個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されている）、－（ＣＨ_２）_１～６－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－（ＣＨ_２）_１～６－ＯＲ^６もしくは－（ＣＨ_２）_０～６－Ｃｙ－Ｒ^６から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～６アルキル（１個、２個、または３個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されている）、－（ＣＨ_２）_１～６－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－（ＣＨ_２）_１～６－ＯＲ^６、

から選択される。一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments, R ³ is hydrogen, or deuterium, halogen, -CN, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , =NR, =NOR, =O, =S, -OR , —SR, —SO ₂ R, —S(O)R, —R, —Cy—R, —C(O)R, —C(O)OR, —OC(O)R, —C(O) N(R) ₂ , —(R)NC(O)R, —OC(O)N(R) ₂ , —(R)NC(O)OR, —N(R)C(O)N(R) ₂ , —SO ₂ N(R) ₂ , —(R)NSO ₂ R, —C(S)R or —C(S)OR required by 1, 2 or 3 groups independently selected from is selected from C _1-6 alkyl substituted according to . In some embodiments, R ³ is hydrogen, or C _1-6 alkyl (optionally substituted with 1, 2, or 3 deuterium or halogen atoms), —(CH ₂ ) _{from 1-6} -CN, -(CH ₂ ) _1-6 -N(R)(R ⁶ ), -(CH ₂ ) _1-6 -OR ⁶ or -(CH ₂ ) _0-6 -Cy-R ⁶ selected. In some embodiments, R ³ is hydrogen, C _1-6 alkyl (optionally substituted with 1, 2, or 3 deuterium or halogen atoms), —(CH ₂ ) _{1 -6} -CN, -(CH ₂ ) _1-6 -N(R)(R ⁶ ), -(CH ₂ ) _1-6 -OR ⁶ ,

is selected from In some embodiments, each -R is independently hydrogen, -CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH ₂ F, -CHF ₂ , - CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen.

一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素、あるいは１個、２個もしくは３個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子、フェニル、ピリジル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＯＲで必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルであり、ここで各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、

、ピリジル、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＮ、または１個、２個もしくは３個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ_１～４アルキルであり、ここで－Ｒは、水素またはＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、－ＣＤ_３、または－ＣＨ_２ＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、メチルである。 In some embodiments, R ³ is hydrogen or 1, 2 or 3 deuterium or halogen atoms, phenyl, pyridyl, —CN, —N(R) ₂ , or —OR optionally substituted C _1-6 alkyl, where each —R is independently hydrogen, —CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, —CH ₂ F, —CHF ₂ , —CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen. In some embodiments, R ³ is

, pyridyl, —N(R) ₂ , —CN, or C _1-4 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 deuterium or halogen atoms, wherein —R is hydrogen or C _1-3 alkyl. In some embodiments, R ³ is methyl, ethyl, -CD ₃ , or -CH ₂ CF ₃ . ^In some embodiments, R3 is methyl.

一部の実施形態では、Ｒ^３は、以下の表１に図示されるものから選択される。 ^In some embodiments, R3 is selected from those illustrated in Table 1 below.

先に一般に定義される通り、各Ｌ^１およびＬ^２は、共有結合、またはＣ_１～８の二価の直鎖もしくは分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。 As generally defined above, each L ¹ and L ² is a covalent bond or a C _1-8 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain, wherein 1, 2 or 3 methylene units in the chain are -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, - C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O )N(R)—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, —SO ₂ N(R)—, —(R)NSO ₂ —, —C(S)—, —C(S)O -, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, or -Cy- independently are replaced as needed.

一部の実施形態では、Ｌ^１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、またはＣ_２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、またはＣ_２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。 In some embodiments, L ¹ is a covalent bond. In some embodiments, L ¹ is C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , or a C _2-4 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain. In some embodiments, L ¹ is C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , or a C _2-4 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain, wherein one, two, or three methylene units of the chain are —O -, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O) -, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -SO ₂ N(R)-, -(R)NSO ₂ -, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R) optionally substituted independently with -, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, or -Cy-.

一部の実施形態では、Ｌ^１は、Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、またはＣ_２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、またはＣ_２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments, L ¹ is C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , or a C _2-4 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain. In some embodiments, L ¹ is C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , or a C _2-4 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain, wherein one, two, or three methylene units of the chain are —O -, -C(O)-, -N(R)-, -S-, -SO-, _-SO2- , _-SO2N (R)-, -(R) _NSO2- , -C(S )—, or —Cy—, each optionally optionally substituted independently with hydrogen, —CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, —CH ₂ F, —CHF ₂ , —CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen is.

一部の実施形態では、Ｌ^１は、以下の表１に図示されるものから選択される。 In some embodiments, L ¹ is selected from those illustrated in Table 1 below.

一部の実施形態では、Ｌ^２は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、Ｃ_１～８の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、Ｃ_１～８の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。 ^In some embodiments, L2 is a covalent bond. In some embodiments, L ² is a C _1-8 divalent straight or branched optionally substituted hydrocarbon chain. In some embodiments, L ² is a C _1-8 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain, where one of the chains, two, or three methylene units are -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)- , -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S -, -SO-, -SO ₂ -, -SO ₂ N(R)-, -(R)NSO ₂ -, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, optionally substituted independently with -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, or -Cy- .

一部の実施形態では、Ｌ^２は、Ｃ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、またはＣ_２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments, L ² is C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , or a C _2-4 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain, wherein one, two, or three methylene units of the chain are —O -, -C(O)-, -N(R)-, -S-, -SO-, _-SO2- , _-SO2N (R)-, -(R) _NSO2- , -C(S )—, or —Cy—, each optionally optionally substituted independently with hydrogen, —CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, —CH ₂ F, —CHF ₂ , —CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen is.

一部の実施形態では、Ｌ^２は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、またはＣ_８の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。 In some embodiments, L ² is a C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ , or C ₈ divalent linear or branched, optionally A substituted hydrocarbon chain, wherein one, two, or three methylene units of the chain are -O-, -C(O)-, -N(R)-, -S-, - SO—, —SO ₂ —, —SO ₂ N(R)—, —(R)NSO ₂ —, —C(S)—, or —Cy— are optionally substituted independently and each — R is independently hydrogen, —CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, —CH ₂ F, —CHF ₂ , —CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ or —CH ₂ CF ₃ , or each —R is independently hydrogen or methyl, or —R is hydrogen.

一部の実施形態では、Ｌ^２は、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、二価の直鎖のＣ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、またはＣ_２～４の炭化水素鎖である。 In some embodiments, L ² is deuterium, halogen, -CN, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , =NR, =NOR, =O, =S, -OR, -SR , —SO ₂ R, —S(O)R, —R, —Cy—R, —C(O)R, —C(O)OR, —OC(O)R, —C(O)N(R ) ₂ , -(R)NC(O)R, -OC(O)N(R) ₂ , -(R)NC(O)OR, -N(R)C(O)N(R) ₂ , - optionally with 1, 2 or 3 groups independently selected from SO ₂ N(R) ₂ , —(R)NSO ₂ R, —C(S)R, or —C(S)OR divalent linear C _1-8 , C _2-8 , C 3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _{3- ,} substituted with ₇ , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _{1- 4} , or a C _2-4 hydrocarbon chain.

一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、または－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、二価の直鎖のＣ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、またはＣ_２～４の炭化水素鎖である。 In some embodiments, L ² is -CN, -N(R) ₂ , =NR, =NOR, =O, =S, -OR, -SR, -SO ₂ R, -S(O)R , —C(O)OR, —OC(O)R, —C(O)N(R) ₂ , —(R)NC(O)R, —OC(O)N(R) ₂ , —(R )NC(O)OR, —N(R)C(O)N(R) ₂ , —SO ₂ N(R) ₂ , or —(R)NSO ₂ R, 1, 2 independently selected from or divalent linear C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 optionally substituted with 3 groups , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , or C _2-4 hydrocarbon chains.

一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、＝ＮＲ、＝Ｏ、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、二価の直鎖のＣ_１～８、Ｃ_２～８、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_２～７、Ｃ_３～７、Ｃ_４～７、Ｃ_５～７、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_１～５、Ｃ_２～５、Ｃ_３～５、Ｃ_１～４、またはＣ_２～４の炭化水素鎖である。 In some embodiments, L ² is -CN, -N(R) ₂ , =NR, =O, -(R)NC(O)R, -C(O)N(R) ₂ , -( R)NC(O)R, or divalent linear chain optionally substituted with 1, 2 or 3 groups independently selected from -OC(O)N(R) ₂ C _1-8 , C _2-8 , C _3-8 , C _4-8 , C _5-8 , C _6-8 , C _2-7 , C _3-7 , C _4-7 , C _5-7 of , C _1-6 , C _2-6 , C _3-6 , C _4-6 , C _1-5 , C _2-5 , C _3-5 , C _1-4 , or C _2-4 hydrocarbon chains is.

一部の実施形態では、Ｌ^２は、以下の表１に図示されるものから選択される。 In some embodiments, L2 is selected from those illustrated in Table ¹ below.

先に一般に定義される通り、各－Ｃｙ－は、独立に、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式芳香族複素環である。 As generally defined above, each -Cy- is independently a divalent optionally substituted 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, optionally optionally substituted 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated having 1-3 heteroatoms independently selected from optionally substituted phenylene, nitrogen, oxygen or sulfur optionally substituted 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur , an optionally substituted 8- to 10-membered bicyclic or bridged bicyclic saturated or partially unsaturated group having 1 to 5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. saturated heterocyclic ring or optionally substituted 8-10 membered bicyclic or bridged bicyclic ring having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur It is an aromatic heterocycle.

一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式または架橋二環式の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式または架橋二環式芳香族複素環である。 In some embodiments, -Cy- is a bivalent optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring. In some embodiments, -Cy- is an optionally substituted phenylene. In some embodiments, -Cy- is an optionally substituted 3-8 membered saturated or partially is a di-unsaturated monocyclic heterocyclic ring. In some embodiments, -Cy- is an optionally substituted 5-6 membered monocyclic aromatic having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. is a family heterocycle. In some embodiments, -Cy- is an optionally substituted 8-10 membered bicyclic or It is a bridged bicyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring. In some embodiments, -Cy- is an optionally substituted 8-10 membered bicyclic or It is a bridged bicyclic aromatic heterocycle.

一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、

である。 In some embodiments, -Cy- is

is.

一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、以下の表１に図示されるものから選択される。 In some embodiments, -Cy- is selected from those illustrated in Table 1 below.

先に一般に定義される通り、Ｌ^３は、Ｃ_１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。 As generally defined above, L ³ is a C _1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain, wherein one, two, or three methylene units of the chain are − O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O )-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -C(S)-, or -Cy- are optionally substituted independently.

一部の実施形態では、Ｌ^３は、Ｃ_１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、Ｃ_１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。 In some embodiments, L ³ is a C _1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain. In some embodiments, L ³ is a C _1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain, wherein 1, 2, or 3 methylene units of the chain are —O -, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O) optionally substituted independently with -, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -C(S)-, or -Cy-.

一部の実施形態では、Ｌ^３は、以下の表１に図示されるものから選択される。 ^In some embodiments, L3 is selected from those illustrated in Table 1 below.

先に一般に定義される通り、各Ｒ^４は、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^６もしくはＣ_１～４アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ^４基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ^６、＝ＮＯＲ^６、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。 Each R ⁴ is independently hydrogen, deuterium, halogen, —CN, —OR ⁶ or C _1-4 alkyl, as generally defined above, or two R ⁴ groups on the same carbon are Together they form =NR ⁶ , =NOR ⁶ , =O or =S as appropriate.

一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＯＲ^６である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、同じ炭素上の２個のＲ^４基は、一緒になって、＝ＮＲ^６、＝ＮＯＲ^６、＝Ｏ、または＝Ｓを形成する。 In some embodiments, ^R4 is hydrogen. In some embodiments, ^R4 is deuterium. In some embodiments, R ⁴ is halogen. In some embodiments, R ⁴ is -CN. In some embodiments, R ⁴ is -OR ⁶ . In some embodiments, R ⁴ is C _1-4 alkyl. In some embodiments, two R ⁴ groups on the same carbon are taken together to form =NR ⁶ , =NOR ⁶ , =O, or =S.

一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～２アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ^４基は、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。 In some embodiments, R ⁴ is hydrogen, deuterium, halogen, —CN, C _1-2 alkyl, or two R ⁴ groups on the same carbon taken together are =O or = form S.

一部の実施形態では、Ｒ^４は、以下の表１に図示されるものから選択される。 In some embodiments, R ⁴ is selected from those illustrated in Table 1 below.

先に一般に定義される通り、各Ｒ^５は、独立に、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＲもしくは－Ｌ^１－Ｒ^６であり、または同じ飽和炭素原子上の２個のＲ^５基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓもしくはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成する。 As generally defined above, each R ⁵ is independently -R, halogen, -CN, -OR, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , -SR or -L ¹ -R ⁶ or two R ⁵ groups on the same saturated carbon atom are optionally taken together to form ═NR, ═NOR, ═O, ═S or a spirocyclic 3- to 6-membered carbocyclic ring form a formula ring.

一部の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－ＮＯ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｎ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｌ^１－Ｒ^６である。一部の実施形態では、同じ飽和炭素原子上の２個のＲ^５基は、一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、またはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成する。 In some embodiments, R ⁵ is -R. ^In some embodiments, R5 is halogen. In some embodiments, R ⁵ is -CN. ^In some embodiments, R5 is -OR. In some embodiments, R ⁵ is -N(R) ₂ . In some embodiments, R ⁵ is -NO ₂ . In some embodiments, R ⁵ is -N ₃ . ^In some embodiments, R5 is -SR. In some embodiments, R ⁵ is -L ¹ -R ⁶ . In some embodiments, two R ⁵ groups on the same saturated carbon atom are taken together to form ═NR, ═NOR, ═O, ═S, or a spirocyclic 3-6 membered carbocyclic form a ring.

一部の実施形態では、Ｒ^５は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、１個、２個、３個、または４個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式芳香族炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式芳香族複素環である。 ^In some embodiments, R5 is hydrogen. In some embodiments, R ⁵ is an optionally substituted C _1-6 aliphatic group. In some embodiments, R ⁵ is a C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 deuterium or halogen atoms. In some embodiments, R ⁵ is an optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring. In some embodiments, R ⁵ is optionally substituted phenyl. In some embodiments, R ⁵ is an optionally substituted 8-10 membered bicyclic aromatic carbocyclic ring. In some embodiments, R ⁵ is an optionally substituted 4-8 membered saturated or partially heteroatom having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. It is an unsaturated monocyclic heterocyclic ring. In some embodiments, R ⁵ is an optionally substituted 5-6 membered monocyclic aromatic having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur It is a heterocycle. In some embodiments, R ⁵ is an optionally substituted 8-10 membered bicyclic aromatic having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur It is a heterocycle.

一部の実施形態では、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＣＤ_３、シクロプロピル、エチニル、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、または

である。一部の実施形態では、Ｒ^５は、メチルである。 In some embodiments, R ⁵ is hydrogen, C _1-6 alkyl, halogen, —CN, —CF ₃ , —CD ₃ , cyclopropyl, ethynyl, —OCH ₃ , —OCF ₃ , or

is. ^In some embodiments, R5 is methyl.

一部の実施形態では、Ｒ^５は、以下の表１に図示されるものから選択される。 ^In some embodiments, R5 is selected from those illustrated in Table 1 below.

先に一般に定義される通り、各Ｒ^６は、独立に、水素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。 As generally defined above, each R6 is independently hydrogen or optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or ⁶ deuterium or halogen atoms C _1-6 alkyl.

一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^６は、１個、２個、３個、４個、５個または６個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。 ^In some embodiments, R6 is hydrogen. In some embodiments, R ⁶ is C _1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium or halogen atoms.

一部の実施形態では、Ｒ^６は、１個、２個、または３個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。 In some embodiments, R ⁶ is C _1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 deuterium or halogen atoms. ^In some embodiments, R6 is methyl, ethyl, or isopropyl.

一部の実施形態では、Ｒ^６は、以下の表１に図示されるものから選択される。 ^In some embodiments, R6 is selected from those illustrated in Table 1 below.

先に一般に定義される通り、ｍは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、または３である。 m is 0, 1, 2, or 3, as generally defined above. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is two. In some embodiments, m is three. In some embodiments, m is 0, 1, or 2. In some embodiments, m is 1, 2, or 3.

先に一般に定義される通り、ｎは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。 n is 0, 1, 2, 3, or 4, as generally defined above. In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is two. In some embodiments, n is three. In some embodiments, n is four. In some embodiments, n is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, n is 0, 1, or 2. In some embodiments, n is 1, 2, or 3.

先に一般に定義される通り、ｐは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。一部の実施形態では、ｐは、３である。一部の実施形態では、ｐは、４である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｐは、１、２、または３である。 p is 0, 1, 2, 3, or 4, as generally defined above. In some embodiments, p is 0. In some embodiments, p is 1. In some embodiments, p is two. In some embodiments, p is three. In some embodiments, p is four. In some embodiments, p is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, p is 0, 1, or 2. In some embodiments, p is 1, 2, or 3.

先に一般に定義される通り、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、

が、

と同じにならないように提供される。説明し、明らかにする目的で、

は、

と同一の化学的部分を定義しないと理解される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、対称性化合物ではない。一部の実施形態では、環Ａは、２－ピリジルであり、Ｒ^５は、Ｒ^２と同じではない。一部の実施形態では、環Ａは、２－ピリジルであり、Ｒ^５は、３位（すなわち、ピリジル環上のＲ^２と同じ位置）において結合していない。一部の実施形態では、環Ａは、２－ピリジルではない。一部の実施形態では、Ｒ^５は、メチルである。 As generally defined above, a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is

but,

provided not to be the same as For the purpose of explaining and clarifying

teeth,

It is understood that it does not define chemical moieties that are identical to In some embodiments, compounds of Formula I are not symmetrical compounds. In some embodiments, Ring A is 2-pyridyl and R ⁵ is not the same as R ² . In some embodiments, Ring A is 2-pyridyl and R ⁵ is not attached at the 3-position (ie, the same position as R ² on the pyridyl ring). In some embodiments, Ring A is not 2-pyridyl. ^In some embodiments, R5 is methyl.

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎ、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。 In some embodiments, the present invention provides compounds of formula II-a or II-b:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of ring A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m, n, and p, either alone or in combination, , as defined above and described in the embodiments herein].

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。 In some embodiments, the present invention provides Formula III:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Ring A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , and p, either alone or in combination, are defined above and as described in the embodiments of the specification].

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ－ａまたはＩＶ－ｂ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。 In some embodiments, the present invention provides compounds of formula IV-a or IV-b:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of ring A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m, and p, alone or in combination, is and as described in the embodiments herein].

一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、またはＶ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。 In some embodiments, the present invention provides compounds of Formula Va, Vb, or Vc:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m, and p, either alone or in combination, are defined above , as described in the embodiments herein].

一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ－ａまたはＶＩ－ｂ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。一部の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^５は、同じではない。一部の実施形態では、Ｒ^１は、存在せず（ｍ＝０）、Ｒ^２およびＲ^５は、同じではない。一部の実施形態では、Ｒ^５は、メチル、イソプロピル、ハロゲン、－ＯＭｅ、または－ＣＦ_３である。 In some embodiments, the present invention provides compounds of formula VI-a or VI-b:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m, and n, either alone or in combination, are defined above , as described in the embodiments herein]. In some embodiments, ^R2 and R5 are not the ^same . In some embodiments, R ¹ is absent (m=0) and R ² and R ⁵ are not the same. In some embodiments, R ⁵ is methyl, isopropyl, halogen, -OMe, or -CF ₃ .

一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ－ａまたはＶＩＩ－ｂ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。一部の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^５は、同じではない。一部の実施形態では、Ｒ^１は、存在せず、Ｒ^２およびＲ^５は、同じではない。一部の実施形態では、Ｒ^５は、メチル、イソプロピル、ハロゲン、－ＯＭｅ、または－ＣＦ_３である。 In some embodiments, the present invention provides compounds of Formula VII-a or VII-b:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m, and n, either alone or in combination, are defined above , as described in the embodiments herein]. In some embodiments, ^R2 and R5 are not the ^same . In some embodiments, R ¹ is absent and R ² and R ⁵ are not the same. In some embodiments, R ⁵ is methyl, isopropyl, halogen, -OMe, or -CF ₃ .

一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｄ、ＶＩＩＩ－ｅ、またはＶＩＩＩ－ｆ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、－Ｃｙ－、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。一部の実施形態では、Ｒ^５は、メチル、イソプロピル、ハロゲン、－ＯＭｅ、または－ＣＦ_３である。 In some embodiments, the present invention provides compounds of Formula VIII-a, VIII-b, VIII-c, VIII-d, VIII-e, or VIII-f:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of R, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , -Cy-, and n, alone or in combination, as defined above and described in the embodiments herein]. In some embodiments, R ⁵ is methyl, isopropyl, halogen, -OMe, or -CF ₃ .

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＸ－ａ、ＩＸ－ｂ、ＩＸ－ｃ、ＩＸ－ｄ、ＩＸ－ｅ、またはＩＸ－ｆ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、および－Ｃｙ－のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。先の式の一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、または－Ｃｙ－は、１個もしくは２個の窒素原子を有する。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１個または２個の窒素原子を有する５員または６員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１個または２個の窒素原子を有する５員または６員の、必要に応じて置換されているヘテロアリール環である。一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、Ｈ、Ｃ_１～４脂肪族基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、あるいはその環は、１個または２個の窒素原子を有する。一部の実施形態では、－Ｒは、１個または２個の窒素原子を有する５員または６員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、－Ｒは、１個または２個の窒素原子を有する５員または６員の、必要に応じて置換されているヘテロアリール環である。一部の実施形態では、必要に応じた置換は、カルボニルである。 In some embodiments, the present invention provides compounds of formula IX-a, IX-b, IX-c, IX-d, IX-e, or IX-f:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁶ , and -Cy-, either alone or in combination, is defined above; as described in the embodiments herein]. In some embodiments of the above formula, -Cy- is an optionally substituted 3-8 membered heteroatom having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. A saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring or -Cy- has 1 or 2 nitrogen atoms. In some embodiments, -Cy- is a 5- or 6-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1 or 2 nitrogen atoms. In some embodiments, -Cy- is a 5- or 6-membered optionally substituted heteroaryl ring having 1 or 2 nitrogen atoms. In some embodiments, each -R independently has 1-3 heteroatoms independently selected from H, C _1-4 aliphatic groups, or nitrogen, oxygen or sulfur, optionally is a 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring substituted with , or the ring has 1 or 2 nitrogen atoms. In some embodiments, -R is a 5- or 6-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1 or 2 nitrogen atoms. In some embodiments, -R is a 5- or 6-membered optionally substituted heteroaryl ring having 1 or 2 nitrogen atoms. In some embodiments, the optional substitution is carbonyl.

本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載される。

Exemplary compounds of the invention are listed in Table 1 below.

一部の実施形態では、本発明は、先の表１に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
４．本化合物を提供する一般的な方法 In some embodiments, the present invention provides compounds listed in Table 1 above, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
4. General Methods of Providing the Compounds

本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知の合成法および／または半合成法によって、ならびに本明細書における実施例に詳説されている方法によって、調製または単離することができる。 The compounds of the present invention may generally be prepared or isolated by synthetic and/or semi-synthetic methods known to those skilled in the art for analogous compounds and by the methods detailed in the Examples herein. .

特定の保護基（「ＰＧ］）、脱離基（「ＬＧ」）または変換条件が図示されている以下のスキームにおいて、当業者は、他の保護基、脱離基および変換条件も適しており、企図されることを理解されよう。このような基および変換は、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 7^th Edition, John Wiley & Sons, 2013、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, 2018、およびProtective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts, 5^th edition, John Wiley & Sons, 2014に詳細に記載されており、それらのそれぞれ全体は、参照により本明細書に組み込まれる。 In the schemes below where a particular protecting group (“PG”), leaving group (“LG”) or transformation condition is illustrated, one skilled in the art will appreciate that other protecting groups, leaving groups and transformation conditions are also suitable. , is contemplated. Such groups and transformations are described in March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, MB Smith and J. March, 7th ^Edition , John Wiley & Sons, 2013; Comprehensive Organic Transformations, RC ^Larock , 3rd Edition, John Wiley & Sons, 2018, and Protective Groups in Organic Synthesis, PGM ^Wuts , 5th edition, John Wiley & Sons, 2014, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

本明細書で使用される場合、語句「脱離基」（ＬＧ）には、それに限定されるものではないが、ハロゲン（例えば、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれる。 As used herein, the phrase "leaving group" (LG) includes, but is not limited to, halogen (e.g., fluoride, chloride, bromide, iodide), sulfonate (e.g., mesylate, tosylate, benzenesulfonate, brosylate, nosylate, triflate), diazonium, and the like.

本明細書で使用される場合、「酸素保護基」という語句には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts, 5^th edition, John Wiley & Sons, 2014およびPhilip Kocienski, in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994に詳説されているものを含み、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。適切なヒドロキシル保護基の例として、それに限定されるものではないが、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが挙げられる。このようなエステルの例として、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例として、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル、例えばメチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ－ニトロベンジルが挙げられる。このようなシリルエーテルの例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、およびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、アセタール、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、およびテトラヒドロピラニルエーテルが含まれる。アリールアルキルエーテルの例として、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが挙げられる。 As used herein, the phrase "oxygen protecting group" includes, for example, carbonyl protecting groups, hydroxyl protecting groups, and the like. Hydroxyl protecting groups are well known in the art and are described in Protective Groups in Organic Synthesis, PGM Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014 and Philip ^Kocienski , in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994. , which is incorporated herein by reference in its entirety. Examples of suitable hydroxyl protecting groups include, but are not limited to, esters, allyl ethers, ethers, silyl ethers, alkyl ethers, arylalkyl ethers and alkoxyalkyl ethers. Examples of such esters include formates, acetates, carbonates and sulfonates. Specific examples include formate, benzoylformate, chloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate, p-chlorophenoxyacetate, 3-phenylpropionate, and 4-oxopentate. , 4,4-(ethylenedithio)pentanoate, pivalate (trimethylacetyl), crotonate, 4-methoxy-crotonate, benzoate, p-benzylbenzoate, 2,4,6- trimethylbenzoates, carbonates such as methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(phenylsulfonyl)ethyl, vinyl, allyl, and p - nitrobenzyl. Examples of such silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl, and other trialkylsilyl ethers. Alkyl ethers include methyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, trityl, t-butyl, allyl, and allyloxycarbonyl ethers or derivatives. Alkoxyalkyl ethers include acetals such as methoxymethyl, methylthiomethyl, (2-methoxyethoxy)methyl, benzyloxymethyl, beta-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, and tetrahydropyranyl ethers. Examples of arylalkyl ethers are benzyl, p-methoxybenzyl (MPM), 3,4-dimethoxybenzyl, O-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl, and 2- and 4-picolyl.

アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts, 5^th edition, John Wiley & Sons, 2014およびPhilip Kocienski, in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994に詳説されているものを含み、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。適切なアミノ保護基には、それに限定されるものではないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例として、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。 Amino protecting groups are well known in the art and are described in Protective Groups in Organic Synthesis, PGM Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014 and Philip ^Kocienski , in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994. , which is incorporated herein by reference in its entirety. Suitable amino protecting groups include, but are not limited to, aralkylamines, carbamates, cyclic imides, allylamines, amides, and the like. Examples of such groups include t-butyloxycarbonyl (BOC), ethyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl, trichloroethyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl (Alloc), benzyloxocarbonyl (CBZ), allyl, phthalimido, benzyl ( Bn), fluorenylmethylcarbonyl (Fmoc), formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, phenylacetyl, trifluoroacetyl, benzoyl and the like.

当業者は、本発明の化合物中に存在する様々な官能基、例えば、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルが、それに限定されるものではないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技術によって相互変換され得ることを理解されよう。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 7^th Edition, John Wiley & Sons, 2013を参照されたい。このような相互変換は、前述の技術の１つまたはそれより多くを必要とする場合があり、本発明の化合物を合成するためのある特定の方法が以下に記載されている。 Those skilled in the art will appreciate that the various functional groups present in the compounds of the invention, such as, but not limited to, aliphatic groups, alcohols, carboxylic acids, esters, amides, aldehydes, halogens and nitriles, can be reduced, It will be appreciated that they can be interconverted by techniques well known in the art, including oxidation, esterification, hydrolysis, partial oxidation, partial reduction, halogenation, dehydration, partial hydration and hydration. See, for example, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, MB Smith and J. March, 7th ^Edition , John Wiley & Sons, 2013, which is incorporated herein by reference in its entirety. Such interconversions may require one or more of the techniques previously described, and certain methods for synthesizing the compounds of the invention are described below.

一態様では、式Ｉまたはその下位式の本発明のある特定の化合物は、一般に、以下に記載されるスキーム１に従って調製される。

In one aspect, certain compounds of the present invention of Formula I or subformulas thereof are generally prepared according to Scheme 1, described below.

上のスキーム１では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、ｍ、ｎ、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。 In Scheme 1 above, each of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , ring A, m, n, and p, either alone or in combination, is defined above and is an embodiment herein. as described in

一般にスキーム１に示される通り、例えば、以下の一般手順ＥまたはＦによって、構造Ａによるアルデヒドを、塩基の存在下でアセトンなどのケトンと縮合して、中間体Ｂを得ることができる。一般手順は、以下の実施例において、より詳細に記載されている。アミン、例えばＮＨ_２Ｒ^３、例えばメチルアミン、および構造Ｃのアルデヒドを用いる縮合により、構造Ｄの化合物が提供される。一部の実施形態では、このような化合物は、本発明によるＣＸＣＲ４阻害剤である。他の実施形態では、構造Ｄの化合物は、一般手順Ａに従って還元されて、構造Ｅの化合物を提供する。Ｒ^２が適切な脱離基（ＬＧ）である構造Ｆの化合物では、クロスカップリング（例えば、Ｐｄ触媒によるカップリング）を実施して、構造Ｅの化合物を提供することができる。構造Ｆでは、Ｒ^２がＬＧに変換される必要がある場合には、ハロゲン化またはトリフレートなどの脱離基の形成がカップリング反応に先行し得る。

As generally shown in Scheme 1, an aldehyde according to structure A can be condensed with a ketone such as acetone in the presence of a base to provide intermediate B, for example by general procedures E or F below. General procedures are described in more detail in the examples below. Condensation with an amine, such as NH ₂ R ³ , such as methylamine, and an aldehyde of structure C provides compounds of structure D. In some embodiments, such compounds are CXCR4 inhibitors according to the invention. In other embodiments, compounds of structure D are reduced according to general procedure A to provide compounds of structure E. For compounds of structure F where R ² is a suitable leaving group (LG), cross-coupling (eg, Pd-catalyzed coupling) can be performed to provide compounds of structure E. In structure F, the coupling reaction can be preceded by halogenation or formation of a leaving group such as triflate, if R ² needs to be converted to LG.

あるいは、スキーム２に示される通り、構造Ｇのピペリドン化合物を、一般手順Ａに従って還元して、構造Ｈの化合物をもたらし、その後、式ＬＧ－Ｒ^３（ＬＧは、適切な脱離基、例えばハライドまたはメシレートを指す）の適切な求電子試薬と反応させて、構造Ｉの化合物をもたらすことができる。
５．使用、製剤化および投与、ならびに併用投与される追加の治療剤
薬学的に許容される組成物 Alternatively, as shown in Scheme 2, piperidone compounds of structure G are reduced according to general procedure A to provide compounds of structure H, followed by formula LG-R ³ (where LG is a suitable leaving group such as a halide or mesylate) with a suitable electrophile to provide compounds of structure I.
5. Use, Formulation and Administration, and Additional Therapeutic Agents Co-Administered Pharmaceutically Acceptable Compositions

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体を測定できるほど阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体を測定できるほど阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。 According to another embodiment, the invention provides a composition comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable derivative thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle. The amount of compound in the composition of the invention is that amount effective to measurably inhibit CXCR4 or a variant thereof in a biological sample or patient. In certain embodiments, the amount of compound in a composition of the invention is an amount effective to measurably inhibit CXCR4 or a variant thereof in a biological sample or patient. In certain embodiments, compositions of the invention are formulated for administration to a patient in need of such composition. In some embodiments, the compositions of the invention are formulated for oral administration to a patient.

「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。 The term "pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle" refers to a non-toxic carrier, adjuvant or vehicle that does not destroy the pharmacological activity of the compounds with which it is formulated. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or vehicles that can be used in the compositions of the present invention include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins, e.g. human serum albumin, buffer substances such as phosphate, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, Contains sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, polyethylene glycol and wool fat. be

「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物、またはその阻害活性のある代謝産物もしくは残基を、直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。 A "pharmaceutically acceptable derivative" is a compound of the invention, or an inhibitory active metabolite or residue thereof, which, when administered to a recipient, is capable of providing, directly or indirectly, a compound of the invention. It means any non-toxic salt, ester, ester salt or other derivative of a compound of the invention.

本明細書で使用される場合、「その阻害活性のある代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基も、ＣＸＣＲ４、またはその変異体の阻害剤であることを意味する。 As used herein, the term "inhibitory metabolite or residue thereof" means that the metabolite or residue is also an inhibitor of CXCR4, or a variant thereof.

本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内、または埋込型リザーバーを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。一部の実施形態では、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、従来、溶媒または懸濁化媒体として滅菌固定油が用いられている。 The compositions of the present invention may be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccal, intravaginally, or via an implanted reservoir. The term "parenteral" as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional and intracranial injection or Including injection techniques. In some embodiments, the composition is administered orally, intraperitoneally, or intravenously. Sterile injectable forms of the compositions of this invention may be aqueous or oleaginous suspension. These suspensions can be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. . Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.

この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチレン化型の天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、エマルション剤および懸濁液剤を含めた薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有することもできる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。 For this purpose any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are useful in the preparation of injectables, as are natural pharmaceutically acceptable oils, especially in the polyoxyethylenated form, such as olive oil or castor oil. These oil solutions or suspensions may contain long-chain alcohol diluents or dispersants, such as carboxymethyl cellulose or similar, commonly used in the formulation of pharmaceutically acceptable dosage forms including emulsions and suspensions. can also contain a dispersant of Other commonly used surfactants such as Tween®, Span®, and other emulsifiers commonly used in the manufacture of pharmaceutically acceptable solid, liquid, or other dosage forms or Bioavailability enhancers can also be used for formulation purposes.

本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル剤形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のための水性懸濁液剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わされる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。 Pharmaceutically acceptable compositions of this invention may be administered orally in any orally acceptable dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. can be administered. In the case of tablets for oral use, carriers that are commonly used include lactose and corn starch. Lubricating agents such as magnesium stearate are also typically added. For oral administration in capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions for oral use are required, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening, flavoring or coloring agents may also be added.

あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与することができる。これらは、薬物を、室温で固体であるが、直腸温度で液体になり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。 Alternatively, pharmaceutically acceptable compositions of this invention may be administered in the form of suppositories for rectal administration. These can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at room temperature but becomes liquid at rectal temperature, thus melting in the rectum and releasing the drug. . Such materials include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.

本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所的適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合には、局所投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに合わせて容易に調製される。 The pharmaceutically acceptable compositions of this invention are suitable for topical administration, particularly when the target of treatment includes areas or organs readily accessible by topical application, including diseases of the eye, skin, or lower intestinal tract. You can also Suitable topical formulations are readily prepared for each of these areas or organs.

下部腸管のための局所的適用は、直腸坐剤製剤（先を参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。 Topical application for the lower intestinal tract may be in a rectal suppository formulation (see above) or in a suitable enema formulation. Topical transdermal patches can also be used.

局所的適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたはそれより多くの担体に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。 For topical application, provided pharmaceutically acceptable compositions can be formulated in a suitable ointment containing the active ingredients suspended or dissolved in one or more carriers. . Carriers for topical administration of the compounds of this invention include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene compound, emulsifying wax and water. be Alternatively, provided pharmaceutically acceptable compositions are in a suitable lotion or cream containing the active ingredients suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. Can be formulated. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl esters wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.

眼科用途では、提供される薬学的に許容される組成物は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム（benzylalkonium）を含むまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液剤として、または等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として、製剤化することができる。あるいは、眼科用途では、薬学的に許容される組成物は、軟膏、例えばワセリンに製剤化することができる。 For ophthalmic uses, provided pharmaceutically acceptable compositions are micronized suspensions in isotonic, pH-adjusted, sterile saline with or without preservatives such as benzylalkonium chloride. It can be formulated as a solution or as a solution in isotonic, pH-adjusted, sterile saline. Alternatively, for ophthalmic uses, the pharmaceutically acceptable compositions may be formulated in an ointment such as petrolatum.

本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液剤として調製することができる。 The pharmaceutically acceptable compositions of this invention may also be administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the pharmaceutical formulation art and include benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to enhance bioavailability, fluorocarbons, and/or other conventional additives. It can be prepared as a solution in saline using solubilizing or dispersing agents.

一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食品と共にまたは食品なしに投与することができる。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品なしに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品と共に投与される。 In some embodiments, pharmaceutically acceptable compositions of this invention are formulated for oral administration. Such formulations may be administered with or without food. In some embodiments, pharmaceutically acceptable compositions of this invention are administered without food. In other embodiments, pharmaceutically acceptable compositions of this invention are administered with food.

単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方法に応じて変わる。一部の実施形態では、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の阻害剤を、これらの組成物を摂取する患者に投与できるように製剤化されるべきである。 The amount of a compound of the invention that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage composition will vary depending upon the host treated, the particular mode of administration. In some embodiments, provided compositions are formulated so that a dosage of between 0.01-100 mg/kg body weight/day of the inhibitor can be administered to a patient receiving these compositions. should.

任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与のタイミング、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に応じて決まることも理解されるべきである。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に応じて決まる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用 The specific dosage and treatment regimen for any particular patient depends on the activity of the particular compound used, age, weight, general health, sex, diet, timing of administration, excretion rate, drug combination, It should also be understood that it will depend on a variety of factors, including the judgment of the treating physician and the severity of the particular disease being treated. The amount of the compound of the invention in the composition will also depend on the particular compound in the composition.
Uses of Compounds and Pharmaceutically Acceptable Compositions

本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＣＸＣＲ４またはその変異体を阻害するのに有用である。 The compounds and compositions described herein are generally useful for inhibiting CXCR4 or variants thereof.

ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞系においてアッセイすることができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、ＣＸＣＲ４に結合する阻害剤の能力を定量する。ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。 The activity of compounds utilized in the present invention as inhibitors of CXCR4 or variants thereof can be assayed in vitro, in vivo or in cell lines. In vitro assays include assays that determine inhibition of CXCR4 or variants thereof. An alternative in vitro assay quantifies the ability of inhibitors to bind to CXCR4. Detailed conditions for assaying compounds utilized in the present invention as inhibitors of CXCR4 or variants thereof are described in the Examples below.

本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される通り、疾患もしくは障害、またはその１つもしくはそれより多くの症状の、逆転、軽減、発症遅延、または進行阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に投与され得る。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で投与され得る。例えば、処置は、症状の開始の前に（例えば、症状の病歴を踏まえて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を踏まえて）、罹患しやすい個体に投与され得る。処置はまた、症状が回復した後に、例えばそれらの再発を予防または遅延するために継続され得る。 As used herein, the terms "treatment," "treat," and "treating" refer to a disease or disorder, or one or more thereof, as described herein. Refers to reversal, alleviation, delay of onset, or inhibition of progression of symptoms. In some embodiments, treatment may be administered after one or more symptoms develop. In other embodiments, treatment may be administered in the absence of symptoms. For example, treatment may be administered to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (eg, given a history of symptoms and/or given genetic or other susceptibility factors). Treatment may also be continued after symptoms have resolved, eg, to prevent or delay their recurrence.

提供される化合物は、ＣＸＣＲ４の阻害剤であり、したがってＣＸＣＲ４の活性と関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するのに有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。 Provided compounds are inhibitors of CXCR4 and are therefore useful for treating one or more disorders associated with CXCR4 activity. Accordingly, in certain embodiments, the invention provides a method for treating a CXCR4-mediated disorder comprising administering to a patient in need thereof a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. A method is provided, comprising the step of administering

本明細書で使用される場合、「ＣＸＣＲ４媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが公知の、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが公知の、１つまたはそれより多くの疾患の処置または重症度の低下に関する。 As used herein, the term "CXCR4-mediated" disorders, diseases, and/or conditions refers to the role of CXCR4 or variants thereof known to play a role. means any disease or other harmful condition. Accordingly, another embodiment of the invention relates to the treatment or reduction of severity of one or more diseases in which CXCR4 or variants thereof are known to play a role.

一部の実施形態では、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、その障害、疾患、または状態には、それに限定されるものではないが、細胞増殖性障害が含まれる。
細胞増殖性障害 In some embodiments, the present invention provides methods for treating one or more disorders, diseases, and/or conditions, to which disorders, diseases, or conditions are limited cell proliferative disorders are included, although not
cell proliferative disorders

本発明は、細胞増殖性障害（例えば、がん）の診断および予後、ならびにＣＸＣＲ４を標的にすることによるこれらの障害の処置のための方法および組成物を特徴とする。本明細書に記載される細胞増殖性障害には、例えば、がん、肥満、および増殖依存性疾患が含まれる。このような障害は、当技術分野で公知の方法を使用して診断することができる。
がん The present invention features methods and compositions for the diagnosis and prognosis of cell proliferative disorders, such as cancer, and the treatment of these disorders by targeting CXCR4. Cell proliferative disorders described herein include, for example, cancer, obesity, and growth dependent diseases. Such disorders can be diagnosed using methods known in the art.
cancer

がんには、一実施形態では、限定されるものではないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）が含まれる。 Cancer, in one embodiment, includes, but is not limited to, leukemia (e.g., acute leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myelogenous leukemia, acute myeloblastic leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute myelomonocytic leukemia, acute monocytic leukemia, acute erythroleukemia, chronic leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia), polycythemia vera, lymphoma (e.g., Hodgkin's disease or non-Hodgkin's disease), Waldens Trem's macroglobulinemia, multiple myeloma, heavy chain disease, and solid tumors such as sarcomas and carcinomas (e.g., fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, Endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendothelioma, synovium, mesothelioma, Ewing tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous Epithelial carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, Seminocytoma, embryonic carcinoma, Wilms tumor, cervical cancer, uterine cancer, testicular cancer, lung cancer, small cell lung cancer, bladder cancer, epithelial cancer, glioma, astrocytoma, glioblastoma multiforme tumor (GBM, also known as glioblastoma), medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pineocytoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, schwannoma, nerve fiber sarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, and retinoblastoma).

一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。 In some embodiments, the cancer is glioma, astrocytoma, glioblastoma multiforme (GBM, also known as glioblastoma), medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma , pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrosarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, or retinoblastoma.

一部の実施形態では、がんは、聴神経腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞星状細胞腫、グレードＩＩ－低悪性度星状細胞腫、グレードＩＩＩ－未分化星状細胞腫、またはグレードＩＶ－神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン腫である。一部の実施形態では、がんは、一般に成人よりも子どもに多く見られるタイプ、例えば脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍である。 In some embodiments, the cancer is acoustic neuroma, astrocytoma (eg, grade I-pilocytic astrocytoma, grade II-low grade astrocytoma, grade III-anaplastic astrocytoma). glioblastoma (GBM), chordoma, CNS lymphoma, craniopharyngioma, brain stem glioma, ependymoma, mixed glioma, optic glioma, subependymoma, medulloblastoma , meningioma, metastatic brain tumor, oligodendroglioma, pituitary tumor, primitive neuroectodermal (PNET) tumor, or schwannoma. In some embodiments, the cancer is a type that is generally more common in children than in adults, such as brainstem glioma, craniopharyngioma, ependymoma, juvenile pilocytic astrocytoma (JPA), medulloblastoma. optic glioma, pineal tumor, primitive neuroectodermal tumor (PNET), or rhabdoid tumor.

一部の実施形態では、患者は、成人のヒトである。一部の実施形態では、患者は、子どもまたは小児患者である。 In some embodiments, the patient is an adult human. In some embodiments, the patient is a child or pediatric patient.

がんには、別の実施形態では、限定されるものではないが、中皮腫、肝胆道（hepatobilliary）（肝臓および胆管（billiary duct））、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸、および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または先のがんの１つもしくはそれより多くの組合せが含まれる。 Cancer, in another embodiment, includes, but is not limited to, mesothelioma, hepatobilliary (liver and billiary duct), bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, Head or neck cancer, cutaneous or intraocular melanoma, ovarian cancer, colon cancer, rectal cancer, cancer of the anal region, gastric cancer, gastrointestinal tract (stomach, colorectal, and duodenum), uterine cancer , fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, Soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, testicular cancer, chronic or acute leukemia, chronic myelogenous leukemia, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureter cancer, renal cell carcinoma , renal pelvic carcinoma, non-Hodgkin lymphoma, spinal axis tumor, brain stem glioma, pituitary adenoma, adrenocortical carcinoma, gallbladder cancer, multiple myeloma, cholangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma Cytomas, or combinations of one or more of the preceding cancers are included.

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんもしくは卵管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。 In some embodiments, the cancer is hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, ovarian epithelial cancer or fallopian tube cancer; papillary serous cystadenocarcinoma or uterine papillary serous carcinoma (UPSC); prostate cancer carcinoma of the liver; soft tissue and osteosynovial sarcoma; rhabdomyosarcoma; osteosarcoma; chondrosarcoma; Ewing sarcoma; cancer or pancreatic adenocarcinoma; gastrointestinal tract/stomach (GIST) cancer; lymphoma; squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN); salivary gland carcinoma; Waldenström's macroglobulinemia; or medulloblastoma.

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。 In some embodiments, the cancer is hepatocellular carcinoma (HCC), hepatoblastoma, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer, papillary serous cyst gland Cancer, uterine papillary serous carcinoma (UPSC), liver cholangiocarcinoma, soft tissue and osteosynovial sarcoma, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, anaplastic thyroid cancer, adrenocortical adenoma, pancreatic cancer, pancreatic ductal carcinoma, pancreas selected from adenocarcinoma, glioma, neurofibromatosis type 1 associated malignant peripheral nerve schwannoma (MPNST), Waldenström's macroglobulinemia, or medulloblastoma.

一部の実施形態では、本発明は、固形腫瘍として現れるがん、例えば肉腫、癌腫、またはリンパ腫を処置するための方法であって、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。固形腫瘍は、一般に、典型的には嚢胞または液体領域を含まない異常組織塊を含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌もしくは腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫もしくは肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌もしくは結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌もしくは卵管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。 In some embodiments, the invention provides a method for treating cancer that presents as a solid tumor, such as sarcoma, carcinoma, or lymphoma, comprising administering a disclosed compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to , administering to a patient in need thereof. Solid tumors generally comprise abnormal masses of tissue that typically do not contain cysts or fluid areas. In some embodiments, the cancer is renal cell carcinoma or kidney cancer; hepatocellular carcinoma (HCC) or hepatoblastoma or liver cancer; melanoma; breast cancer; rectal cancer; anal cancer; lung cancer, such as non-small cell lung cancer (NSCLC) or small cell lung cancer (SCLC); ovarian cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian or fallopian tube cancer; adenocarcinoma or uterine papillary serous carcinoma (UPSC); prostate cancer; testicular cancer; gallbladder cancer; hepatocholangiocarcinoma; anaplastic thyroid carcinoma; adrenocortical carcinoma; pancreatic cancer; pancreatic ductal or pancreatic adenocarcinoma; gastrointestinal tract/gastric (GIST) cancer; or brain cancer; neurofibromatosis type 1-associated malignant peripheral nerve schwannoma (MPNST); Waldenström's macroglobulinemia; or medulloblastoma.

一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。 In some embodiments, the cancer is renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma (HCC), hepatoblastoma, colorectal cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, ovarian cancer , ovarian epithelial cancer, ovarian cancer, fallopian tube cancer, papillary serous cystadenocarcinoma, uterine papillary serous carcinoma (UPSC), hepatocholangiocarcinoma, soft tissue and osteosynovial sarcoma, rhabdomyosarcoma, bone sarcoma, chondrosarcoma, undifferentiated thyroid cancer, adrenocortical carcinoma, pancreatic cancer, pancreatic ductal carcinoma, pancreatic adenocarcinoma, glioma, brain cancer, neurofibromatosis type 1 related malignant peripheral nerve schwannoma (MPNST), Waldenström macroglobulinemia, or medulloblastoma.

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。 In some embodiments, the cancer is hepatocellular carcinoma (HCC), hepatoblastoma, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian cancer, fallopian tube cancer, papillary serous cystadenocarcinoma, uterine papillary serous carcinoma (UPSC), liver cholangiocarcinoma, soft tissue and osteosynovial sarcoma, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, undifferentiated thyroid cancer, adrenocortical carcinoma, pancreatic cancer, pancreatic duct cancer, pancreatic adenocarcinoma, glioma, neurofibromatosis type 1 associated malignant peripheral nerve schwannoma (MPNST), Waldenström's macroglobulinemia, or medulloblastoma.

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がん、または卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、卵管がんである。一部の実施形態では、がんは、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝臓胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、または膵管癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンストレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽腫である。 In some embodiments, the cancer is hepatocellular carcinoma (HCC). In some embodiments, the cancer is hepatoblastoma. In some embodiments, the cancer is colon cancer. In some embodiments, the cancer is rectal cancer. In some embodiments, the cancer is ovarian cancer or ovarian cancer. In some embodiments, the cancer is ovarian epithelial carcinoma. In some embodiments, the cancer is fallopian tube cancer. In some embodiments, the cancer is papillary serous cystadenocarcinomas. In some embodiments, the cancer is uterine papillary serous carcinoma (UPSC). In some embodiments, the cancer is hepatocholangiocarcinoma. In some embodiments, the cancer is Soft Tissue and Osteosynovial Sarcoma. In some embodiments, the cancer is rhabdomyosarcoma. In some embodiments, the cancer is osteosarcoma. In some embodiments, the cancer is anaplastic thyroid cancer. In some embodiments, the cancer is adrenocortical carcinoma. In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer or pancreatic ductal cancer. In some embodiments, the cancer is pancreatic adenocarcinoma. In some embodiments, the cancer is glioma. In some embodiments, the cancer is malignant peripheral nerve schwannoma (MPNST). In some embodiments, the cancer is Neurofibromatosis type 1 associated MPNST. In some embodiments, the cancer is Waldenström's Macroglobulinemia. In some embodiments, the cancer is medulloblastoma.

一部の実施形態では、本発明は、白血病；ワルデンストレームマクログロブリン血症；多発性骨髄腫；重鎖病；ならびに線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫を含めた、肉腫および癌腫を含む固形腫瘍から選択されるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法を提供する。 In some embodiments, the present invention provides leukemia; Waldenström's macroglobulinemia; multiple myeloma; heavy chain disease; sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endothelioma, lymphangiosarcoma, lymphangioendothelioma, synovium, mesothelioma, Ewing tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, renal cell carcinoma, colon cancer, colorectal cancer , pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian cancer, fallopian tube cancer, papillary serous cystadenocarcinoma, uterine papillary serous carcinoma (UPSC), liver cholangiocarcinoma, soft tissue and bone Synovial sarcoma, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, hepatocellular carcinoma (HCC) ), hepatoblastoma, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonic carcinoma, Wilms tumor, cervical cancer, uterine cancer, testicular cancer, lung cancer, small cell lung cancer, bladder cancer, epithelium cancer, glioma, astrocytoma, glioblastoma multiforme (GBM, also known as glioblastoma), medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pineocytoma, hemangioblast treating a cancer selected from solid tumors including sarcoma and carcinoma, including tumor, acoustic neuroma, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrosarcoma, meningioma, neuroblastoma and retinoblastoma A method of doing so comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a disclosed compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明はさらに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）１６型陽性の不治の固形腫瘍、およびヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）によって引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ－Ｉのクローン性組込みによって特徴付けられるＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の高悪性度形態である成人Ｔ細胞白血病を含めた、ウイルス関連がん（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746を参照されたい）、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頸がん、腟がん、外陰部がん、頭頸部扁平上皮癌およびメルケル細胞癌における、ウイルス関連腫瘍（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759を参照されたい。また、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892を参照されたい）の診断、予後および処置のための方法および組成物を特徴とする。 The present invention further provides human immunodeficiency virus (HIV)-associated solid tumors, human papillomavirus (HPV) type 16 positive incurable solid tumors, and human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) caused by leukemia cells. Virus-associated cancers, including adult T-cell leukemia, a high-grade form of CD4+ T-cell leukemia characterized by clonal integration of HTLV-I (see https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746). ), and virus-associated tumors (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/study/NCT02488759, also https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; Features are methods and compositions for prognosis and treatment.

一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における腫瘍を処置するための方法であって、患者に、本明細書に記載される化合物、塩または医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、腫瘍は、本明細書に記載されるがんのいずれかを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、黒色腫がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、乳がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、肺がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む。一部の実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む。 In some embodiments, the invention provides a method for treating a tumor in a patient in need thereof, comprising administering to the patient any of the compounds, salts or pharmaceutical compositions described herein. A method is provided comprising the step of administering. In some embodiments, the tumor comprises any cancer described herein. In some embodiments, the tumor comprises melanoma cancer. In some embodiments, the tumor comprises breast cancer. In some embodiments, the tumor comprises lung cancer. In some embodiments, the tumor comprises small cell lung cancer (SCLC). In some embodiments, the tumor comprises non-small cell lung cancer (NSCLC).

一部の実施形態では、患者は、成人のヒトである。一部の実施形態では、患者は、子どもまたは小児患者である。 In some embodiments, the patient is an adult human. In some embodiments, the patient is a child or pediatric patient.

一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することによって処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を、処置前の腫瘍のサイズに対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％低減することによって処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、患者における腫瘍の量を、処置前の腫瘍の量に対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％低減することによって処置される。
原発性免疫不全 In some embodiments, tumors are treated by inhibiting further growth of the tumor. In some embodiments, the tumor is reduced in size (e.g., volume or mass) by at least 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, or Treated by a 99% reduction. In some embodiments, the tumor reduces tumor burden in the patient by at least 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, or 99% relative to pretreatment tumor burden. treated by
primary immunodeficiency

一部の実施形態では、本発明は、障害、疾患、または状態が、それに限定されるものではないが、原発性免疫不全疾患または障害を含む、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、原発性免疫不全、例えば好中球減少症の症状を処置し、例えば寛解させる。本発明の方法によって処置可能な原発性免疫不全は、出生時に存在し（すなわち、先天性）、出生後に獲得され、イディオタイプであり、かつ／または周期性であり得、それには、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症、骨髄性細胞貯留（ＷＨＩＭ）症候群；重症先天性好中球減少症（ＳＣＮ）、例えばＧ６ＰＣ３欠損から生じるもの（McDermott et al. (2010) Blood 116:2793-2802）；ＧＡＴＡ２欠損症（Ｍｏｎｏ ＭＡＣ症候群）（Maciejweski-Duval et al. (2015) J. Leukoc. Biol. 5MA0815-288R（印刷前に電子出版された）；特発性ＣＤ４＋Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）；およびウィスコット－アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）が含まれる。一部の実施形態では、本発明は、原発性免疫不全、例えば好中球減少症、慢性特発性好中球減少症（ＣＩＮ）、重症ＣＩＮ、周期性好中球減少症、Ｇ６ＰＣ３欠損症、または糖原病Ｉｂ型を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示される化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。 In some embodiments, the present invention provides for one or more disorders, diseases, or conditions, including, but not limited to, primary immunodeficiency diseases or disorders. /or A method for treating a condition is provided comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a disclosed compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the methods treat, eg, ameliorate symptoms of primary immunodeficiency, eg, neutropenia. Primary immunodeficiencies treatable by the methods of the invention may be present at birth (i.e., congenital), acquired postnatally, idiotypic, and/or cyclic and include warts, Hypogammaglobulinemia, infections, myeloid retention (WHIM) syndrome; severe congenital neutropenia (SCN), such as those resulting from G6PC3 deficiency (McDermott et al. (2010) Blood 116:2793-2802 ); GATA2 deficiency (Mono MAC syndrome) (Maciejweski-Duval et al. (2015) J. Leukoc. Biol. 5MA0815-288R (published electronically before printing); idiopathic CD4+ T lymphopenia (ICL); and Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS) In some embodiments, the present invention provides for primary immunodeficiencies such as neutropenia, chronic idiopathic neutropenia (CIN), severe CIN , cyclic neutropenia, G6PC3 deficiency, or glycogen storage disease type Ib, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a disclosed compound , to provide a method.

一部の実施形態では、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、原発性免疫不全を処置するためにフィルグラスチム（Ｇ－ＣＳＦ）と併用投与される。一部の実施形態では、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＩＮを処置するためにＧ－ＣＳＦと併用投与される。一部の実施形態では、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、原発性免疫不全、例えばＣＩＮを処置するためにＧ－ＣＳＦを予め投与された患者に投与される。一部の実施形態では、開示される化合物は、Ｇ－ＣＳＦ治療を置き換える。 In some embodiments, a disclosed compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is co-administered with filgrastim (G-CSF) to treat primary immunodeficiency. In some embodiments, a disclosed compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is co-administered with G-CSF to treat CIN. In some embodiments, a disclosed compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a patient previously administered G-CSF to treat a primary immunodeficiency, eg, CIN. In some embodiments, the disclosed compounds replace G-CSF therapy.

本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫性障害、原発性免疫不全、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨に関係する障害、肝疾患、または心臓障害を処置するまたはその重症度を低減するのに有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全体的な状態、疾患または状態の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて、対象ごとに変わる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置される患者に適した物理的に別個の薬剤単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の全１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物の特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、用いられる特定の化合物の投与のタイミング、投与経路および排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含めた様々な因子に応じて決まる。「患者」または「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、動物を意味する。一部の実施形態では、対象または患者は、哺乳動物、または一部の実施形態では、ヒトである。 The compounds and compositions according to the methods of the present invention are useful for cancer, autoimmune disorders, primary immunodeficiencies, proliferative disorders, inflammatory disorders, neurodegenerative or neurological disorders, schizophrenia, bone-related disorders, Any amount and any route of administration effective for treating or lessening the severity of liver disease, or cardiac disorders can be used. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age and general condition of the subject, severity of the disease or condition, the particular agent, its mode of administration, and the like. In some embodiments, the compounds of the invention are formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. The expression "dosage unit form" as used herein refers to a physically discrete unit of dosage appropriate for the patient to be treated. It will be understood, however, that the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment. The specific effective dose level for any particular patient or organism will depend on the disorder being treated and the severity of the disorder, the activity of the particular compound used, the particular composition used, the patient's age, weight, general health and well-being. condition, sex and diet, timing of administration of the particular compound employed, route of administration and excretion rate, duration of treatment, drugs used in combination or concurrently with the particular compound employed, and similar factors well known in the medical arts. It depends on a variety of factors including: The term "patient" or "subject" as used herein means an animal. In some embodiments, the subject or patient is a mammal, or in some embodiments, a human.

本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される疾患または障害の重症度に応じて、経口、直腸内、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤などにより）、口腔頬側により、経口または鼻腔用スプレー剤などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり１日１回または複数回、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで経口または非経口投与することができる。 The pharmaceutically acceptable compositions of this invention may be administered orally, rectally, parenterally, intravesically, intravaginally, intraperitoneally, topically (powder, ointment or drops), depending on the severity of the disease or disorder to be treated. It can be administered to humans and other animals by oral or nasal spray, etc.), buccal, oral or nasal spray, and the like. In certain embodiments, the compounds of the invention are administered at a dosage of about 0.01 mg/kg to about 50 mg/kg of body weight per kilogram of the subject per day, one or more times per day, to achieve the desired therapeutic effect. can be administered orally or parenterally at a dosage level of, eg, from about 1 mg/kg to about 25 mg/kg.

経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。 Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compound, the liquid dosage form may contain inert diluents commonly used in the art such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, Benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor, and sesame), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol , polyethylene glycol and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof. Besides inert diluents, the oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and perfuming agents.

注射可能な調製物、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁液剤は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに従来、溶媒または懸濁化媒体として、滅菌固定油が用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。 Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation is a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. There may be. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, U.S. Pat. S. P. and isotonic sodium chloride solutions. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.

注射可能な製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。 Injectable formulations incorporate a sterilizing agent in the form of sterile solid compositions which can be, for example, filtered through a bacteria-retaining filter, or dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use. It can be sterilized by

本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐することが望ましいことが多い。このことは、水溶性が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、ひいては結晶サイズおよび結晶形に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロ封入マトリックスを形成することによって、注射可能なデポー形態が作製される。化合物の放出速度は、化合物のポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、化合物を、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに捕捉することによっても調製される。 In order to prolong the effect of the compounds of this invention, it is often desirable to slow the absorption of the compound from subcutaneous or intramuscular injection. This can be accomplished by the use of a liquid suspension of crystalline or amorphous material with poor water solubility. The absorption rate of a compound may then depend on its dissolution rate, which in turn depends on crystal size and crystal form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered compound form is accomplished by dissolving or suspending the compound in an oil vehicle. Injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of the compound in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. The rate of compound release can be controlled depending on the ratio of compound to polymer and the nature of the particular polymer used. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Injectable depot formulations are also prepared by entrapping the compound in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

一部の実施形態では、直腸または膣内投与のための組成物は、周囲液体で固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。 In some embodiments, compositions for rectal or vaginal administration are cocoa butter, which is solid at ambient liquids but becomes liquid at body temperature, thus melting in the rectal or vaginal cavity and releasing the active compound. Suppositories can be prepared by mixing the compound of the invention with suitable nonirritating excipients or carriers, such as polyethylene glycols or suppository waxes.

経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。 Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound is combined with at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or a) a filler or extender. , such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia, c) humectants such as glycerol, d) disintegration agents such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, e) dissolution retardants such as paraffin, f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds, g) wetting agents. , e.g. cetyl alcohol and glycerol monostearate, h) absorbents such as kaolin and bentonite clays, and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate and their mixed with the mixture. For capsules, tablets and pills, the dosage form can also contain buffering agents.

類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含有することができ、活性成分（単数または複数）を、必要に応じて遅延方式で、腸管のある特定の部分だけに、またはそこに優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール（polethylene glycol）などの賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。 Solid compositions of a similar type can also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. They may optionally contain opacifying agents and release the active ingredient(s) only, or preferentially, in certain parts of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. It may be a composition. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols.

活性化合物は、前述の通りの１つまたはそれより多くの賦形剤を含むマイクロ封入形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常実務の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。それらは、必要に応じて乳白剤を含有することができ、活性成分（単数または複数）を、必要に応じて遅延方式で、腸管のある特定の部分だけに、またはそこに優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。 The active compounds can also be in micro-encapsulated form with one or more excipients as noted above. The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, release controlling coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. . In such solid dosage forms the active compound may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms contain, as is common practice, additional substances other than inert diluents, such as tabletting lubricants and other tabletting aids such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. can also For capsules, tablets and pills, the dosage form can also contain buffering agents. They may optionally contain opacifying agents and release the active ingredient(s) only, or preferentially, in certain parts of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. It may be a composition. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる場合がある任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあることが企図される。さらに本発明は、化合物の身体への制御送達をもたらすという追加の利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分注することによって作製することができる。皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、律速膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。 Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or patches. The active component is admixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and any needed preservatives or buffers that may be required. Ophthalmic formulation, ear drops, and eye drops are also contemplated as being within the scope of this invention. Additionally, the present invention contemplates the use of transdermal patches, which have the added advantage of providing controlled delivery of a compound to the body. Such dosage forms can be made by dissolving or dispensing the compound in the proper medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound across the skin. The rate can be controlled by providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

一実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるＣＸＣＲ４活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。 According to one embodiment, the invention relates to a method of inhibiting CXCR4 activity in a biological sample, comprising contacting said biological sample with a compound of the invention or a composition comprising said compound. .

別の実施形態によれば、本発明は、生体試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、生体試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生体試料を、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。 According to another embodiment, the invention provides a method of inhibiting the activity of CXCR4 or a variant thereof in a biological sample, comprising contacting said biological sample with a compound of the invention, or a composition comprising said compound. to a method comprising the step of causing In certain embodiments, the invention provides a method of irreversibly inhibiting the activity of CXCR4 or a variant thereof in a biological sample, wherein said biological sample is a compound of the invention, or a composition comprising said compound. to a method comprising contacting with

「生体試料」という用語は、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、細胞培養またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、***、涙もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。 The term "biological sample" as used herein includes, but is not limited to, cell cultures or extracts thereof; biopsies obtained from mammals or extracts thereof; and blood, saliva , urine, feces, semen, tears or other bodily fluids, or extracts thereof.

本発明の別の実施形態は、患者におけるＣＸＣＲ４を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。 Another embodiment of the invention relates to a method of inhibiting CXCR4 in a patient comprising administering to said patient a compound of the invention, or a composition comprising said compound.

別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体によって媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。このような障害は、本明細書で詳説される。
追加の治療剤との併用投与 According to another embodiment, the invention provides a method of inhibiting the activity of CXCR4 or a variant thereof in a patient, comprising administering to said patient a compound of the invention, or a composition comprising said compound. including, relating to methods. According to certain embodiments, the invention provides a method of irreversibly inhibiting the activity of CXCR4 or a variant thereof in a patient, comprising administering to said patient a compound of the invention, or a composition comprising said compound. It relates to a method comprising the step of administering. In another embodiment, the invention provides a method for treating a disorder mediated by CXCR4 or a variant thereof in a patient in need thereof, comprising administering to said patient a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable A method is provided comprising administering the composition to be administered. Such disorders are detailed herein.
Concomitant administration with additional therapeutic agents

処置される特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤が、本発明の組成物に存在してもよい。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適している」として公知である。 Depending on the particular condition or disease being treated, additional therapeutic agents normally administered to treat that condition may be present in the compositions of this invention. As used herein, additional therapeutic agents normally administered to treat a particular disease or condition are known as "suitable for the disease or condition being treated."

一部の実施形態では、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、本明細書に記載されるものなどの有効量の１つまたはそれより多くの追加の治療剤を、同時または逐次的に併用投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、１つの追加の治療剤を併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、２つの追加の治療剤を併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、開示される化合物および追加の１つまたは複数の治療剤の組合せは、相乗的に作用する。 In some embodiments, the invention provides a method of treating a disclosed disease or condition comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable compound thereof. and co-administering, either simultaneously or sequentially, an effective amount of one or more additional therapeutic agents, such as those described herein. In some embodiments, the method comprises co-administering one additional therapeutic agent. In some embodiments, the method comprises co-administering two additional therapeutic agents. In some embodiments, the combination of a disclosed compound and one or more additional therapeutic agents act synergistically.

一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫刺激性治療用化合物から選択される。一部の実施形態では、免疫刺激性治療用化合物は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様の受容体のアゴニストもしくはアクチベータ、またはＲＯＲγｔのアクチベータから選択される。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is selected from immunostimulatory therapeutic compounds. In some embodiments, the immunostimulatory therapeutic compound is selected from elotuzumab, mifamurtide, agonists or activators of toll-like receptors, or activators of RORγt.

一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、免疫刺激性治療用化合物、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される３つの治療剤を投与するステップを含む。 In some embodiments, the method further comprises administering to said patient a third therapeutic agent, such as an immune checkpoint inhibitor. In some embodiments, the method comprises administering to a patient in need thereof a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an immunostimulatory therapeutic compound, and an immune checkpoint inhibitor. administering three therapeutic agents selected from

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２、ＮＣＴ０５０８２５６６）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）；第１相がん治験（ＮＣＴ０２５２８３５７）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include OX40 agonists. OX40 agonists under investigation in clinical trials include PF-04518600/PF-8600 (Pfizer ), an agonistic anti-OX40 antibody, GSK3174998 (Merck), in a phase 1 cancer trial (NCT02528357); an agonistic anti-OX40 antibody, MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), in advanced solid tumors (NCT02318394 and NCT02705482); MEDI6469 (Medimmune/AstraZeneca), an agonistic anti-OX40 antibody, in patients with colorectal cancer (NCT02559024), breast cancer (NCT01862900), head and neck cancer (NCT02274155) and metastatic prostate cancer (NCT01303705); and progression and BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), an agonistic anti-OX40 antibody in cancer (NCT02737475).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）ならびに進行がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体であるウトミルマブ（utomilumab）（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）における、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CD137 (also called 4-1BB) agonists. CD137 agonists under investigation in clinical trials include utomilumab (PF), an agonistic anti-CD137 antibody, in diffuse large B-cell lymphoma (NCT02951156) and advanced cancers and neoplasms (NCT02554812 and NCT05082566). Urelumab (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), an agonistic anti-CD137 antibody in melanoma and skin cancer (NCT02652455) and glioblastoma and gliosarcoma (NCT02658981).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頸部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がん、および神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）における、アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CD27 agonists. CD27 agonists under investigation in clinical trials include squamous cell head and neck cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, renal cell carcinoma, and glioblastoma (NCT02335918), lymphoma (NCT01460134), and glioblastoma (NCT01460134). and varlilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics), an agonistic anti-CD27 antibody, in tumors and astrocytomas (NCT02924038).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；進行がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）における、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子であるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) agonists. GITR agonists under investigation in clinical trials include TRX518 (Leap Therapeutics), an agonistic anti-GITR antibody, in melanoma and other malignant solid tumors (NCT01239134 and NCT02628574); GWN323 (Novartis), an agonistic anti-GITR antibody; INCAGN01876 (Incyte/Agenus), an agonistic anti-GITR antibody in advanced cancers (NCT02697591 and NCT03126110); an agonistic anti-GITR antibody in solid tumors (NCT02132754) MK-4166 (Merck), and MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), an agonistic hexameric GITR ligand molecule with a human IgG1 Fc domain in advanced solid tumors (NCT02583165).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、誘発性Ｔ細胞共刺激物質（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；第１相（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）；第１相（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include inducible T cell co-stimulatory substance (ICOS, also known as CD278) agonists. ICOS agonists under investigation in clinical trials include MEDI-570 (Medimmune), an agonistic anti-ICOS antibody in lymphoma (NCT02520791); GSK3359609 (Merck ); an agonistic anti-ICOS antibody, JTX-2011 (Jonce Therapeutics) in Phase 1 (NCT02904226).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、キラーＩｇＧ様の受容体（ＫＩＲ）阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、抗ＫＩＲ抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）におけるＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、長い細胞質尾部の３つのドメインに結合する抗ＫＩＲ抗体（ＫＩＲ３ＤＬ２）であるＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include killer IgG-like receptor (KIR) inhibitors. KIR inhibitors under investigation in clinical trials include the anti-KIR antibody rililumab (IPH2102/BMS-986015 IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma) in myeloma (NCT01222286 and NCT01217203); and an anti-KIR antibody (KIR3DL2) that binds to three domains of the long cytoplasmic tail in lymphoma (NCT02593045). ), which is IPH4102 (Innate Pharma).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）の間の相互作用のＣＤ４７阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＣＤ４７に結合し、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を予防する、（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性バリアントであるＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインをヒトＩｇＧ１のＦｃドメインに連結することによって産出された可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合し、ヒトＣＤ４７が「食べるな」というシグナルをマクロファージに送るのを予防することによって作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、抗ＣＤ４７抗体であるＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；ならびに結腸直腸新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CD47 inhibitors of the interaction between CD47 and signal regulatory protein alpha (SIRPa). CD47/SIRPa inhibitors under investigation in clinical trials include ALX-, an antagonistic variant of (SIRPa) that binds CD47 and prevents CD47/SIRPa-mediated signaling, in Phase 1 (NCT03013218). 148 (Alexo Therapeutics); TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics) (produced by linking the N-terminal CD47 binding domain of SIRPa to the Fc domain of human IgG1) in phase 1 clinical trials (NCT02890368 and NCT02663518) A soluble recombinant fusion protein that was developed binds to human CD47 and acts by preventing human CD47 from sending a “do not eat” signal to macrophages); CC, an anti-CD47 antibody in leukemia (NCT02641002) -90002 (Celgene); and Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.) in colorectal neoplasms and solid tumors (NCT02953782), acute myeloid leukemia (NCT02678338) and lymphoma (NCT02953509).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、抗ＣＤ７３抗体であるＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、抗ＣＤ７３抗体であるＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CD73 inhibitors. CD73 inhibitors under investigation in clinical trials include MEDI9447 (Medimmune), an anti-CD73 antibody, in solid tumors (NCT02503774) and BMS-986179, an anti-CD73 antibody in solid tumors (NCT02754141) (Bristol-Myers Squibb).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激物質（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３、またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、アゴニスト性合成環式ジヌクレオチドであるＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）、および第１相（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、アゴニスト性合成環式ジヌクレオチドであるＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include agonists of the stimulator of the interferon gene protein (also known as STING, transmembrane protein 173, or TMEM173). Agonists of STING under investigation in clinical trials include the agonistic synthetic cyclic dinucleotide MK-1454 (Merck) in lymphoma (NCT03010176) and the agonistic synthetic cyclic dinucleotide in phase I (NCT02675439 and NCT03172936). ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), which is a formula dinucleotide.

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頸部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤であるペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体であるＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、経口利用可能なＣＳＦ１Ｒの阻害剤であるＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル（yloxyl）］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CSF1R inhibitors. CSF1R inhibitors being investigated in clinical trials include colorectal cancer, pancreatic cancer, metastatic and advanced cancer (NCT02777710) as well as melanoma, non-small cell lung cancer, squamous cell head and neck cancer, gastrointestinal Pexidartinib (PLX3397, Plexxikon), a CSF1R small molecule inhibitor, in stromal tumors (GIST) and ovarian cancer (NCT02452424); IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), an anti-CSF-1R antibody; and BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2), an orally available inhibitor of CSF1R in advanced solid tumors (NCT02829723) -hydroxycyclohexylamino)-benzothiazol-6-yloxyl]-pyridine-2-carboxylic acid methylamide, Novartis).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include NKG2A receptor inhibitors. NKG2A receptor inhibitors under investigation in clinical trials include monalizumab (IPH2201, Innate Pharma), an anti-NKG2A antibody, in head and neck neoplasms (NCT02643550) and chronic lymphocytic leukemia (NCT02557516).

一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。 In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is selected from nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab, or pidilizumab.

別の態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a method of treating cancer in a patient in need thereof, comprising administering to said patient a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, indole Amine (2,3)-dioxygenase (IDO) inhibitors, poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors, histone deacetylase (HDAC) inhibitors, CDK4/CDK6 inhibitors, or phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) inhibitors administering in combination with one or more additional therapeutic agents selected from agents.

一部の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタット、インドキシモド、カプマチニブ、ＧＤＣ－０９１９、ＰＦ－０６８４０００３、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８、またはキヌレニンを分解する酵素から選択される。 In some embodiments, the IDO inhibitor is selected from epacadostat, indoximod, capmatinib, GDC-0919, PF-06840003, BMS:F001287, Phy906/KD108, or an enzyme that degrades kynurenine.

一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、またはニラパリブから選択される。 In some embodiments, the PARP inhibitor is selected from olaparib, rucaparib, or niraparib.

一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、またはチダミドから選択される。 In some embodiments, the HDAC inhibitor is selected from vorinostat, romidepsin, panobinostat, belinostat, entinostat, or thidamide.

一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブから選択される。 In some embodiments, the CDK4/6 inhibitor is selected from palbociclib, ribociclib, abemaciclib or trilaciclib.

一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される第２の治療剤、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤の３つの治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。 In some embodiments, the method further comprises administering to said patient a third therapeutic agent, such as an immune checkpoint inhibitor. In some embodiments, the method comprises administering to a patient in need thereof a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, indoleamine (2,3)-dioxygenase (IDO). a second therapeutic agent selected from an inhibitor, a poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitor, a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, a CDK4/CDK6 inhibitor, or a phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) inhibitor; and administering three therapeutic agents, a third therapeutic agent selected from immune checkpoint inhibitors. In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is selected from nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab, or pidilizumab.

本発明において使用することができる別の免疫刺激性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）のための治療薬として診療所において検査されてきた。本発明において使用することができる別の免疫刺激性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。別の適切なＩＬ－１５ベースの免疫治療薬は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体アルファ鎖と複合体を形成した内因性ＩＬ－１５の合成形態から構成された融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）について第１相臨床試験において検査されてきた。組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、例えば、リンパ腫（ＮＭ－ＩＬ－１２、Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）（ＮＣＴ０２５４４７２４およびＮＣＴ０２５４２１２４）のための治療薬として、多くの腫瘍適応症について診療所で検査されてきた。 Another immunostimulatory therapeutic agent that can be used in the present invention is recombinant human interleukin-15 (rhIL-15). rhIL-15 has been tested in the clinic as a therapeutic agent for melanoma and renal cell carcinoma (NCT01021059 and NCT01369888) and leukemia (NCT02689453). Another immunostimulatory therapeutic agent that can be used in the present invention is recombinant human interleukin-12 (rhIL-12). Another suitable IL-15-based immunotherapeutic is heterodimeric IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), which consists of the soluble IL-15 binding protein IL-15 receptor alpha chain and A fusion complex (IL15:sIL-15RA) composed of a synthetic form of complexed endogenous IL-15 for melanoma, renal cell carcinoma, non-small cell lung cancer and head and neck squamous cell carcinoma (NCT02452268) have been tested in phase 1 clinical trials. Recombinant human interleukin-12 (rhIL-12) has been tested in the clinic for many tumor indications, for example, as a therapeutic agent for lymphoma (NM-IL-12, Neumedicines, Inc.) (NCT02544724 and NCT02542124). It has been.

一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ピクチリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ＰＱＲ３０９、またはＴＧＲ１２０２から選択される。 In some embodiments, the PI3K inhibitor is selected from idelalisib, alpelisib, taselisib, pictilisib, copanlisib, duvelisib, PQR309, or TGR1202.

別の態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、白金ベースの治療薬、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を阻害する治療剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a method of treating cancer in a patient in need thereof, comprising administering to said patient a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, platinum one or more selected from base therapeutic agents, taxanes, nucleoside inhibitors, or therapeutic agents that interfere with normal DNA synthesis, protein synthesis, cell replication, or otherwise inhibit rapidly proliferating cells in combination with an additional therapeutic agent.

一部の実施形態では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。 In some embodiments, the platinum-based therapeutic agent is selected from cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin, picoplatin, or satraplatin.

一部の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カバジタキセル、またはＳＩＤ５３０から選択される。 In some embodiments, the taxane is selected from paclitaxel, docetaxel, albumin-bound paclitaxel, cabazitaxel, or SID530.

一部の実施形態では、正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、または他の方法で急速増殖細胞の複製を妨害する治療剤は、トラベクテジン、メクロレタミン、ビンクリスチン、テモゾロミド、シタラビン、ロムスチン、アザシチジン、オマセタキシン・メペサクシネート、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、エリブリンメシル酸塩、カパセトリン、ベンダムスチン、イクサベピロン、ネララビン、クロファラビン（clorafabine）、トリフルリジン、またはチピラシルから選択される。 In some embodiments, therapeutic agents that interfere with normal DNA synthesis, protein synthesis, cell replication, or otherwise interfere with the replication of rapidly proliferating cells include trabectedin, mechlorethamine, vincristine, temozolomide, cytarabine, lomustine , azacitidine, omacetaxine mepesuccinate, asparaginase from Erwinia chrysanthemi, eribulin mesylate, capacetrin, bendamustine, ixabepilone, nelarabine, clorafabine, trifluridine, or tipiracil.

一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、白金ベースの治療薬、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を妨害する治療剤から選択される第２の治療剤、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤から選択される３つの治療剤を投与するステップを含む。 In some embodiments, the method further comprises administering to said patient a third therapeutic agent, such as an immune checkpoint inhibitor. In some embodiments, the method comprises administering to a patient in need thereof a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a platinum-based therapeutic agent, a taxane, a nucleoside inhibitor, or a second therapeutic agent selected from therapeutic agents that interfere with normal DNA synthesis, protein synthesis, cell replication or otherwise interfere with rapidly proliferating cells; and a third therapeutic agent selected from immune checkpoint inhibitors. administering three therapeutic agents selected from:

一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。 In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is selected from nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab, or pidilizumab.

一部の実施形態では、先の方法のいずれか１つは、患者から生体試料を得、疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む。 In some embodiments, any one of the previous methods further comprises obtaining a biological sample from the patient and measuring the amount of disease-related biomarkers.

一部の実施形態では、生体試料は、血液試料である。 In some embodiments, the biological sample is a blood sample.

一部の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ細胞の比から選択される。 In some embodiments, the disease-associated biomarkers are selected from circulating CD8+ T cells or the ratio of CD8+ T cells:Treg cells.

一態様では、本発明は、進行がんを処置する方法であって、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、単剤（単剤治療）として、または化学療法剤、標的治療薬、例えばキナーゼ阻害剤、および／もしくは免疫調節治療薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、その受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを予防し、したがって宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍の能力を無効にする。 In one aspect, the invention provides a method of treating advanced cancer, wherein a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof is administered as a single agent (monotherapy) as or in combination with a chemotherapeutic agent, a targeted therapeutic agent such as a kinase inhibitor, and/or an immunomodulatory therapeutic agent such as an immune checkpoint inhibitor. In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is an antibody against PD-1. PD-1 binds to the programmed cell death 1 receptor (PD-1) and prevents that receptor from binding to the inhibitory ligand PDL-1, thus suppressing the host's anti-tumor immune response. disable the ability of

一部の実施形態では、追加の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な承認されているＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であるラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、およびＶＥＧＦ Ｔｒａｐとしても公知のｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；Ｒａｆ阻害剤、例えばソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＭＥＫ阻害剤、例えばコビメチニブ（cobimetanib）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤、例えばカボザンチニブ（cabozanitib）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）；およびマルチキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＬＫ阻害剤、例えばクリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤、例えばミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a kinase inhibitor or VEGF-R antagonist. Approved VEGF inhibitors and kinase inhibitors useful in the present invention include the anti-VEGF monoclonal antibody bevacizumab (Avastin®, Genentech/Roche); Trademark), Eli Lilly), and ziv-aflibercept (Zaltrap®, Regeneron/Sanofi), also known as VEGF Trap. VEGFR inhibitors such as regorafenib (Stivarga®, Bayer); vandetanib (Caprelsa®, AstraZeneca); axitinib (Inlyta®, Pfizer); and lenvatinib (Lenvima®, Eisai); Raf inhibitors such as sorafenib (Nexavar®, Bayer AG and Onyx); dabrafenib (Tafinlar®, Novartis); and vemurafenib (Zelboraf®, Genentech/Roche); MEK inhibitors such as cobimetinib (cobimetanib) (Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche); trametinib (Mekinist®, Novartis); Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors such as imatinib (Gleevec®, Novartis); Tasigna®, Novartis); dasatinib (Sprycel®, BristolMyers Squibb); bosutinib (Bosulif®, Pfizer); and ponatinib (Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals); For example Gefitinib (Iressa®, AstraZeneca); Erlotinib (Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas); Lapatinib (Tykerb®, Novartis); Afatinib (Gilotrif®, Boehringer Ingelheim); osimertinib (targets activated EGFR, Tagrisso®, AstraZeneca); and brigatinib (Arunbrig®, Ariad Pharmaceuticals); c-Met and VEGFR2 inhibitors such as cabozanitib (Cometriq® ), Exelexis); and multikinase inhibitors such as sunitinib (Sutent®, Pfizer); pazopanib (Votrient®, Novartis); ALK inhibitors such as crizotinib (Xalkori ®, Pfizer); ceritinib (Zykadia®, Novartis); and alectinib (Alecenza®, Genentech/Roche); Bruton's tyrosine kinase inhibitors such as ibrutinib (Imbruvica®, Pharmacyclics) /Janssen); and Flt3 receptor inhibitors such as midostaurin (Rydapt®, Novartis).

開発中であり、本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Chiauanib）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；キザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／武田）が含まれる。 Other kinase inhibitors and VEGF-R antagonists in development and that may be used in the present invention include tivozanib (Aveo Pharmaecuticals); vatalanib (Bayer/Novartis); lucitanib (Clovis Oncology); dovitinib (TKI258, Novartis ); Chiauanib (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); Linifanib (Abbott Laboratories); Neratinib (HKI-272, Puma Biotechnology); ); ruxolitinib (Jakafi®, Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); foretinib (Exelexis, GlaxoSmithKline); is included.

一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞増殖、血管新生およびグルコース取込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。本発明において有用な承認されているｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an mTOR inhibitor that inhibits cell proliferation, angiogenesis and glucose uptake. Approved mTOR inhibitors useful in the present invention include everolimus (Afinitor®, Novartis); temsirolimus (Torisel®, Pfizer); and sirolimus (Rapamune®, Pfizer). be

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；およびニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＰＡＲＰ阻害剤には、タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitor. Approved PARP inhibitors useful in the present invention include olaparib (Lynparza®, AstraZeneca); rucaparib (Rubraca®, Clovis Oncology); and niraparib (Zejula®, Tesaro). included. Other PARP inhibitors under investigation that may be used in the present invention include talazoparib (MDV3800/BMN673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); veliparib (ABT-888, AbbVie); and BGB-290 (BeiGene, Inc.). .) are included.

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＰＩ３Ｋ阻害剤には、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前はＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前はＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor. Approved PI3K inhibitors useful in the present invention include idelalisib (Zydelig®, Gilead). Other PI3K inhibitors under investigation that may be used in the present invention include alpelisib (BYL719, Novartis); tacelisib (GDC-0032, Genentech/Roche); pictilisib (GDC-0941, Genentech/Roche); Duvelisib (formerly IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland); and TGR1202 (formerly RP5230, TG Therapeutics).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、プロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な承認されているプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、武田）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a proteasome inhibitor. Approved proteasome inhibitors useful in the present invention include bortezomib (Velcade®, Takeda); carfilzomib (Kyprolis®, Amgen); and ixazomib (Ninlaro®, Takeda). be

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＨＤＡＣ阻害剤には、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＨＤＡＣ阻害剤には、エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、中国）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a histone deacetylase (HDAC) inhibitor. Approved HDAC inhibitors useful in the present invention include vorinostat (Zolinza®, Merck); romidepsin (Istodax®, Celgene); panobinostat (Farydak®, Novartis); (Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals). Other HDAC inhibitors under investigation that may be used in the present invention include Entinostat (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); and Thidamide (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China). ) is included.

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＤＫ阻害剤、例えばＣＤＫ４／６阻害剤である。本発明において有用な承認されているＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＣＤＫ４／６阻害剤には、アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a CDK inhibitor, such as a CDK4/6 inhibitor. Approved CDK4/6 inhibitors useful in the present invention include palbociclib (Ibrance®, Pfizer); and ribociclib (Kisqali®, Novartis). Other CDK4/6 inhibitors under investigation that may be used in the present invention include abemaciclib (Ly2835219, Eli Lilly); and trilaciclib (G1T28, G1 Therapeutics).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のＩＤＯ阻害剤には、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；およびキヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an indoleamine (2,3)-dioxygenase (IDO) inhibitor. Investigated IDO inhibitors that may be used in the present invention include Epacadostat (INCB024360, Incyte); Indoximod (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); Capmatinib (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS: F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); and enzymes that degrade kynurenine (Kynase, Kyn Therapeutics).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、増殖因子アンタゴニスト、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、または上皮増殖因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されているＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用され得る承認されているＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a growth factor antagonist, such as platelet-derived growth factor (PDGF), or an antagonist of epidermal growth factor (EGF) or its receptor (EGFR). Approved PDGF antagonists that may be used in the present invention include olalatumab (Lartruvo®, Eli Lilly). Approved EGFR antagonists that may be used in the present invention include cetuximab (Erbitux®, Eli Lilly); necitumumab (Portrazza®, Eli Lilly), panitumumab (Vectibix®, Amgen); and osimertinib (targets activated EGFR, Tagrisso®, AstraZeneca).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。本発明において使用され得る承認されているアロマターゼ阻害剤には、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナストロゾール（anastazole）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an aromatase inhibitor. Approved aromatase inhibitors that may be used in the present invention include exemestane (Aromasin®, Pfizer); anastazole (Arimidex®, AstraZeneca) and letrozole (Femara®). ), Novartis).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されているヘッジホッグ経路阻害剤には、共に基底細胞癌の処置のためのソニデギブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an antagonist of the hedgehog pathway. Approved hedgehog pathway inhibitors that may be used in the present invention include sonidegib (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals); and vismodegib (Erivedge®, Genentech), both for the treatment of basal cell carcinoma. is included.

一部の実施形態では、追加の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a folic acid inhibitor. Approved folate inhibitors useful in the present invention include pemetrexed (Alimta®, Eli Lilly).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、研究中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a CC chemokine receptor 4 (CCR4) inhibitor. CCR4 inhibitors under investigation that may be useful in the present invention include mogamulizumab (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an isocitrate dehydrogenase (IDH) inhibitor. AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）について第１相臨床試験において研究中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an arginase inhibitor. Arginase inhibitors under investigation that may be used in the present invention include AEB1102 (pegylated recombinant Arginase, Aeglea Biotherapeutics); and CB-1158 (Calithera Biosciences).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a glutaminase inhibitor. Glutaminase inhibitors under investigation that may be used in the present invention include CB-839 (Calithera Biosciences).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、腫瘍抗原、すなわち腫瘍細胞の細胞表面上に発現するタンパク質に結合する抗体である。腫瘍抗原に結合する、本発明において使用され得る承認されている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an antibody that binds to a tumor antigen, a protein expressed on the cell surface of tumor cells. Approved antibodies that bind to tumor antigens that can be used in the present invention include rituximab (Rituxan®, Genentech/BiogenIdec); ofatumumab (anti-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKline); CD20, Gazyva®, Genentech), ibritumomab (anti-CD20 and yttrium-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); daratumumab (anti-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech), dinutuximab (anti-glycolipid GD2, Unituxin®, United Therapeutics); trastuzumab (anti-HER2, Herceptin®, Genentech); ad-trastuzumab emtansine (anti-HER2, fused to emtansine, Kadcyla®, Genentech); and pertuzumab (anti-HER2, Perjeta®, Genentech); and brentuximab vedotin (anti-CD30-drug conjugate, Adcetris®, Seattle Genetics).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認されているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a topoisomerase inhibitor. Approved topoisomerase inhibitors useful in the present invention include irinotecan (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals); topotecan (Hycamtin®, GlaxoSmithKline). Topoisomerase inhibitors under investigation that may be used in the present invention include pixantrone (Pixuvri®, CTI Biopharma).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を阻害する他の治療薬である。このようなヌクレオシド阻害剤または他の治療薬には、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）へのプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射薬（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペサクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ（アスパラギンを枯渇させる酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸***阻害薬、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸***阻害薬、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イクサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸***阻害薬、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの拮抗阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフルリジンおよびチピラシル（チミジンベースのヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a nucleoside inhibitor or other therapeutic agent that interferes with normal DNA synthesis, protein synthesis, cell replication, or otherwise inhibits rapidly proliferating cells. . Such nucleoside inhibitors or other therapeutic agents include trabectedin (a guanidine alkylating agent, Yondelis®, Janssen Oncology), mechlorethamine (an alkylating agent, Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals); vincristine (Oncovin ®, Eli Lilly; Vincasar®, Teva Pharmaceuticals; Marqibo®, Talon Therapeutics); prodrugs to carboxamides (MTIC), Temodar®, Merck); cytarabine injection (ara-C, antimetabolite cytidine analog, Pfizer); lomustine (alkylating agent, CeeNU®, Bristol-Myers) Gleostine®, NextSource Biotechnology); azacitidine (pyrimidine nucleoside analogue of cytidine, Vidaza®, Celgene); omacetaxine mepesuccinate (cephalotaxine ester) (protein synthesis inhibitor, Synribo® ), Teva Pharmaceuticals); asparaginase from Erwinia chrysanthemi (enzyme that depletes asparagine, Elspar®, Lundbeck; Erwinaze®, EUSA Pharma); eribulin mesylate (microtubule inhibitor, tubulin-based mitotic Mitotic inhibitor, Halaven®, Eisai); cabazitaxel (microtubule inhibitor, tubulin-based antimitotic agent, Jevtana®, Sanofi-Aventis); capacetrin (thymidylate synthase inhibitor, Xeloda) ®, Genentech); bendamustine (bifunctional mechlorethamine derivative, believed to form interstrand DNA crosslinks, Treanda®, Cephalon/Teva); ixabepilone (semisynthetic analogue of epothilone B, microtubule inhibitor) , tubulin-based mitotic inhibitors, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); Nelarabine (prodrug of deoxyguanosine analog, nucleoside metabolism inhibitor, Arranon®, Novartis); Clofarabine (prodrug of ribonucleotide reductase inhibitor, competitive inhibitor of deoxycytidine, Clolar®, Sanofi-Aventis) ); and trifluridine and tipiracil (thymidine-based nucleoside analogs and thymidine phosphorylase inhibitors, Lonsurf®, Taiho Oncology).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、プラチンとも呼ばれる白金ベースの治療薬である。プラチンは、主にがん細胞などの急速に再生する細胞においてＤＮＡの架橋を引き起こし、したがってＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害する。本発明において使用され得る承認されている白金ベースの治療薬には、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；また、Ｔｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；およびネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）が含まれる。臨床検査を受けており、本発明において使用することができる他の白金ベースの治療薬には、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびサトラプラチン（ＪＭ－２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a platinum-based therapeutic agent, also called platin. Platin causes DNA cross-linking, primarily in rapidly regenerating cells such as cancer cells, thus inhibiting DNA repair and/or DNA synthesis. Approved platinum-based therapeutics that may be used in the present invention include Cisplatin (Platinol®, Bristol-Myers Squibb); Carboplatin (Paraplatin®, Bristol-Myers Squibb; also Teva; Pfizer ); oxaliplatin (Eloxitin® Sanofi-Aventis); and nedaplatin (Aqupla®, Shionogi). Other platinum-based therapeutics that have undergone clinical trials and can be used in the present invention include picoplatin (Poniad Pharmaceuticals); and satraplatin (JM-216, Agenix).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞***に必須である微小管の破壊を引き起こすタキサン化合物である。本発明において使用され得る承認されているタキサン化合物には、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、およびカバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）が含まれる。臨床検査を受けており、本発明において使用することができる他のタキサン化合物には、ＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a taxane compound that causes disruption of microtubules that are essential for cell division. Approved taxane compounds that may be used in the present invention include paclitaxel (Taxol®, Bristol-Myers Squibb), docetaxel (Taxotere®, Sanofi-Aventis; Docefrez®, Sun Pharmaceutical). , albumin-bound paclitaxel (Abraxane®, Abraxis/Celgene), and cabazitaxel (Jevtana®, Sanofi-Aventis). Other taxane compounds that have undergone clinical testing and can be used in the present invention include SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗アポトーシスタンパク質、例えばＢＣＬ－２の阻害剤である。本発明において使用され得る承認されている抗アポトーシス薬には、ベネトクラクス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床検査を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an inhibitor of anti-apoptotic proteins, such as BCL-2. Approved anti-apoptotic drugs that may be used in the present invention include venetoclax (Venclexta®, AbbVie/Genentech); and blinatumomab (Blincyto®, Amgen). Other therapeutic agents targeting apoptotic proteins that have undergone clinical trials and can be used in the present invention include navitoclax (ABT-263, Abbott), a BCL-2 inhibitor (NCT02079740). be

一部の実施形態では、本発明は、前立腺がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、アンドロゲンの合成または活性を妨害する追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。本発明において有用な、承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれ、承認されているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）、承認されているゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガレリクス（degaralix）、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。 In some embodiments, the present invention provides a method of treating prostate cancer comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. or administering the pharmaceutical composition in combination with an additional therapeutic agent that interferes with androgen synthesis or activity. Approved androgen receptor inhibitors useful in the present invention include enzalutamide (Xtandi®, Astellas/Medivation) and approved inhibitors of androgen synthesis include abiraterone (Zytiga ( ®, Centocor/Ortho), approved gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists (degaralix, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な、承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a selective estrogen receptor modulator (SERM) that interferes with estrogen synthesis or activity. Approved SERMs useful in the present invention include raloxifene (Evista®, Eli Lilly).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する、承認されている治療薬は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）であり、これは、ＲＡＮＫＬに結合し、骨転移を伴って固形腫瘍における骨病理を媒介する、破骨細胞、それらの前駆体および破骨細胞様の巨細胞の表面に見出されるその受容体ＲＡＮＫとの結合を予防する抗体である。骨吸収を阻害する、他の承認されている治療薬には、ビスホスホネート、例えばゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an inhibitor of bone resorption. An approved therapeutic agent that inhibits bone resorption is denosumab (Xgeva®, Amgen), which binds to RANKL and mediates bone pathology in solid tumors with bone metastases. It is an antibody that prevents binding to its receptor RANK found on the surface of bone cells, their precursors and osteoclast-like giant cells. Other approved therapeutic agents that inhibit bone resorption include bisphosphonates such as zoledronic acid (Zometa®, Novartis).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、２つの主なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸおよびＭＤＭ２の間の相互作用の阻害剤である。本発明において使用することができる、研究中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれ、これは、等しい強さでＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に結合し、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２とｐ５３の相互作用を撹乱するステープルペプチドである。ＡＬＲＮ－６９２４は、現在、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２、ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置について臨床試験において評価中である。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an inhibitor of the interaction between the two major p53 suppressor proteins, MDMX and MDM2. Investigated inhibitors of p53 repressive proteins that can be used in the present invention include ALRN-6924 (Aileron), which binds to MDMX and MDM2 with equal potency, allowing MDMX and MDM2 to interact with p53. is a staple peptide that disrupts the interaction of ALRN-6924 is currently being evaluated in clinical trials for the treatment of AML, progressive myelodysplastic syndrome (MDS) and peripheral T-cell lymphoma (PTCL) (NCT02909972, NCT02264613).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、形質転換増殖因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、研究中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、***、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎臓がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた様々ながんの処置について、診療所において試験中である、抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）、腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）、および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について研究中であるフレソリムマブ（ＧＣ１００８、Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、一部の実施形態では、追加の治療剤は、Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978に記載されているものなどのＴＧＦ－ベータトラップである。固形腫瘍の処置について、現在臨床試験中の１つの治療用化合物は、二特異性であるＭ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前はＭＳＢ００１１４５９Ｘ）、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）、および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「トラップ」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ１抗体から構成される。
併用投与される追加の治療剤－標的治療薬および免疫調節薬 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an inhibitor of transforming growth factor-beta (TGF-beta or TGFβ). Investigational inhibitors of TGF-beta protein that can be used in the present invention include: Treatments include NIS793 (Novartis), an anti-TGF-beta antibody that is being tested in the clinic. In some embodiments, the inhibitor of TGF-beta protein is flesolimumab (GC1008, Sanofi-Genzyme), which is under investigation for melanoma (NCT00923169), renal cell carcinoma (NCT00356460), and non-small cell lung cancer (NCT02581787) is. Furthermore, in some embodiments, the additional therapeutic agent is a TGF-betatrap, such as those described in Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978. For the treatment of solid tumors, one therapeutic compound currently in clinical trials is the bispecific M7824 (Merck KgaA—previously MSB0011459X), an anti-PD-L1/TGFβ trap compound (NCT02699515), and (NCT02517398). be. M7824 is composed of a fully human IgG1 antibody against PD-L1 fused to the extracellular domain of the human TGF-beta receptor II, which functions as a TGFβ "trap".
Additional Therapeutic Agents Administered in Combination - Targeted Therapeutic Agents and Immunomodulatory Agents

一部の実施形態では、追加の治療剤は、標的治療薬または免疫調節薬から選択される。標的治療薬または免疫調節薬を用いるアジュバント治療は、単独で投与される場合には有望な有効性を示すが、経時的な腫瘍免疫の発達または免疫応答の回避によって制限される。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is selected from targeted therapeutic agents or immunomodulatory agents. Adjuvant therapy with targeted therapeutics or immunomodulatory agents shows promising efficacy when administered alone, but is limited by the development of tumor immunity or evasion of the immune response over time.

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるがんなどのがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、標的治療薬または免疫調節薬などの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる、承認されている免疫調節治療薬には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。 In some embodiments, the present invention provides a method of treating a cancer, such as a cancer described herein, comprising treating a patient in need thereof with an effective amount of Methods are provided comprising administering the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof in combination with an additional therapeutic agent such as a targeted therapeutic agent or an immunomodulatory agent. In some embodiments, an immunomodulatory therapeutic specifically induces apoptosis of tumor cells. Approved immunomodulatory therapeutics that can be used in the present invention include pomalidomide (Pomalyst®, Celgene), lenalidomide (Revlimid®, Celgene), ingenol mebutate (Picato (registered trademark), LEO Pharma).

他の実施形態では、免疫調節治療薬は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、無症候性または最小限の症候性転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認されているシプロイセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および黒色腫における切除不能な皮膚、皮下および節病変の処置に承認されている、遺伝子改変された腫瘍溶解性ウイルス治療薬であるタリモジーン・ラハーパレプベック（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知）から選択される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、腫瘍溶解性ウイルス治療薬、例えば肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）のための、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスであるペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた数々のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）のバリアントであるペラレオレプ（pelareorep）（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、転移性または進行性上皮性腫瘍、例えば結腸直腸がん、膀胱がん、頭頸部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）における、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルスである、エナデノツシレブ（enadenotucirev）（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルスであるＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；それぞれ腹膜癌腫症（ＮＣＴ０１４４３２６０）、卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において研究された、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルクロニダーゼ（glucoronidase）またはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスであるＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルスであるＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）から選択される。 In other embodiments, the immunomodulatory therapeutic is a cancer vaccine. In some embodiments, the cancer vaccine is sipuleucel-T (Provenge®), which is approved for the treatment of asymptomatic or minimally symptomatic metastatic castration-resistant (hormone refractory) prostate cancer. , Dendreon/Valeant Pharmaceuticals), and Tarimogene Laharparepvec (Imlygic), a genetically modified oncolytic virus therapeutic approved for the treatment of unresectable cutaneous, subcutaneous and nodal lesions in melanoma. ®), BioVex/Amgen, formerly known as T-VEC). In some embodiments, the additional therapeutic agent is an oncolytic virus therapeutic such as thymidine engineered to express GM-CSF for hepatocellular carcinoma (NCT02562755) and melanoma (NCT00429312) Kinase-(TK-)-deficient vaccinia virus Pexastimodine debasilepvec (PexaVec/JX-594, SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics); colorectal cancer (NCT01622543), prostate cancer (NCT01619813), head and neck Non-replicating respiratory organs in cells not activated by RAS in multiple cancers including squamous cell carcinoma (NCT01166542), pancreatic adenocarcinoma (NCT00998322), and non-small cell lung cancer (NSCLC) (NCT00861627) pelareorep (Reolysin®, Oncolytics Biotech), a variant of an intestinal isolated virus (reovirus); ovarian cancer (NCT02028117), metastatic or advanced epithelial tumors such as colorectal cancer, bladder enadenotucirev (NG), an adenovirus engineered to express full-length CD80 and antibody fragments specific for the T-cell receptor CD3 protein in cancer, head and neck squamous cell carcinoma and salivary gland carcinoma (NCT02636036) -348, PsiOxus, formerly known as ColoAd1); an adenovirus engineered to express GM-CSF in melanoma (NCT03003676) and peritoneal disease, colorectal or ovarian cancer (NCT02963831) ONCOS-102 (Targovax/formerly Oncos); beta-gal/beta-glucoronidase studied in peritoneal carcinomatosis (NCT01443260), fallopian tube cancer, ovarian cancer (NCT02759588), respectively or GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), a vaccinia virus engineered to express the beta-gal/human sodium iodine cotransporter (hNIS); or in bladder cancer (NCT02365818) , CG0, an adenovirus engineered to express GM-CSF 070 (Cold Genesys).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞傷害性薬物である５－フルオロウラシルに変換することができる、シトシン脱アミノ酵素を発現するように操作されているＴＫ－およびワクシニア増殖因子－欠損ワクシニアウイルスであるＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；難治性ＲＡＳ突然変異を標的にされたペプチドベースの免疫療法剤であるＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；ならびにＡｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と指定された操作されているアデノウイルスであるＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作されており、さらに、抗原特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞応答を高めるように設計された抗原を発現するように操作することができる、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）であるＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is engineered to express cytosine deaminase, which can convert the prodrug 5-fluorocytosine to the cytotoxic drug 5-fluorouracil. JX-929 (SillaJen/previously Jennerex Biotherapeutics), a TK- and vaccinia growth factor-deficient vaccinia virus that is toxic to cancer; TG01 and TG02 (Targovax/previously and TILT-123, an engineered adenovirus designated Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20 (TILT Biotherapeutics); and lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). ) and can be further engineered to express antigens designed to enhance antigen-specific CD8 ⁺ T cell responses. (VSV) from VSV-GP (ViraTherapeutics).

一部の実施形態では、本発明は、前記患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、キメラ抗原受容体、またはＣＡＲを発現するように操作されているＴ細胞と組み合わせて投与するステップを含む。このようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。 In some embodiments, the present invention provides said patient with a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is engineered to express a chimeric antigen receptor, or CAR administering in combination with T cells. T cells that have been engineered to express such chimeric antigen receptors are called CAR-T cells.

結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能的末端であるエンドドメイン、例えばＴリンパ球において活性化シグナルを生じることができる、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインに融合している、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導された天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。このようなＣＡＲは、抗原に結合すると、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路に連結し、ＴＣＲ複合体によって開始されるものに類似の活性化シグナルを生じる。 A CAR is constructed consisting of a binding domain, which is an endodomain that is the functional end of the T cell receptor (TCR), such as CD3-zeta from the TCR, which can generate activation signals in T lymphocytes. It can be derived from a single-chain variable fragment (scFv), a natural ligand derived from a monoclonal antibody specific for a cell surface antigen, fused to a signaling domain. Upon binding to antigen, such CARs link to intrinsic signaling pathways in effector cells, producing activating signals similar to those initiated by the TCR complex.

例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれるJune）に記載されているものの１つであり、この特許は、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３ゼータ）に融合している、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に結合するドメイン）を有する細胞外ドメインを含むように操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞に発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上に発現する。広範な適応症においてＣＡＲ－Ｔを用いる、２００を上回る臨床試験が、現在進行中である。［https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1］。
併用投与される追加の治療剤－免疫刺激性薬物 For example, in some embodiments, the CAR-T cell is one of those described in US Pat. No. 8,906,682 (June, which is incorporated herein by reference in its entirety); The patent appears to include an extracellular domain having an antigen binding domain (e.g., the domain that binds CD19) fused to an intracellular signaling domain (e.g., CD3 zeta) of the T-cell antigen receptor complex zeta chain. Discloses CAR-T cells that have been engineered to CARs can redirect antigen recognition based on antigen binding specificity when expressed on T cells. In the case of CD19, the antigen is expressed on malignant B cells. Over 200 clinical trials are currently underway using CAR-T in a wide range of indications. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].
Additional Therapeutic Agents Administered Concomitantly--Immunostimulatory Drugs

一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫刺激性薬物である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、従来、免疫療法感受性であるとみなされていなかった一部の腫瘍型を含めた、増えつつある数の腫瘍組織において、永続的な抗腫瘍応答を誘発することが、臨床試験において示されている。例えば、Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療中またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者の全生存率を改善する潜在可能性があることが示されている。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an immunostimulatory drug. For example, antibodies that block the PD-1 and PD-L1 inhibitory axis can release activated tumor-reactive T cells, leading to the development of some tumors not previously considered immunotherapeutic sensitive. It has been shown in clinical trials to elicit durable anti-tumor responses in an increasing number of tumor tissues, including types. See, eg, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Nivolumab (also known as Opdivo®, Bristol-Myers Squibb, ONO-4538, MDX1106 and BMS-936558), an anti-PD-1 antibody, experienced disease progression during or after prior anti-angiogenic therapy It has been shown to have the potential to improve overall survival in patients with RCC.

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるがんなどのがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、免疫刺激性薬物、例えば免疫チェックポイント阻害剤などの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本化合物およびチェックポイント阻害剤は、同時または逐次的に投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、免疫チェックポイント阻害剤の初期投薬の前に投与される。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に開示される化合物の初期投薬の前に投与される。 In some embodiments, the present invention provides a method of treating a cancer, such as a cancer described herein, comprising treating a patient in need thereof with an effective amount of Methods are provided comprising administering the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof in combination with an additional therapeutic agent such as an immunostimulatory drug, eg an immune checkpoint inhibitor. In some embodiments, the compound and checkpoint inhibitor are administered simultaneously or sequentially. In some embodiments, the compounds disclosed herein are administered prior to the initial dose of immune checkpoint inhibitor. In certain embodiments, an immune checkpoint inhibitor is administered prior to the initial dosing of a compound disclosed herein.

ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、またはＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、またはアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と組み合わせて投与される。 In certain embodiments, immune checkpoint inhibitors are selected from PD-1 antagonists, PD-L1 antagonists, or CTLA-4 antagonists. In some embodiments, the CXCR4 antagonist, eg, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is nivolumab (anti-PD-1 antibody, Opdivo®, Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumab (anti-PD-1 antibody, Keytruda®, Merck), ipilimumab (anti-CTLA-4 antibody, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb), durvalumab (anti-PD-L1 antibody, Imfinzi® , AstraZeneca), or in combination with atezolizumab (anti-PD-L1 antibody, Tecentriq®, Genentech).

本発明における使用に適した他の免疫チェックポイント阻害剤には、基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）、ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）、皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）、リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において検査されている、抗ＰＤ－１抗体であるＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫について臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する抗体である、ＣＴ－０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、および胃がんについて臨床試験中の、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）としても公知のアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）；ならびに非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、および進行性または転移性固形腫瘍について臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する阻害性抗体であるＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵管腺癌、膵臓がん、胚細胞がん、頭頸部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓の転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣がん、子宮頸がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟部組織肉腫、ならびに黒色腫を含めた、いくつかの適応症について臨床試験において研究されてきた、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において研究中である抗ＣＴＬＡ４抗体である。 Other immune checkpoint inhibitors suitable for use in the present invention include patients with basal cell carcinoma (NCT03132636), NSCLC (NCT03088540), cutaneous squamous cell carcinoma (NCT02760498), lymphoma (NCT02651662) and melanoma (NCT03002376). CT-011, an antibody that binds PD-1, in clinical trials for diffuse large B-cell lymphoma and multiple myeloma. Pidilizumab (CureTech), also known as Avelumab (Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA), also known as MSB0010718C), a fully human IgG1 anti-PD-L1 antibody; and non-small cell lung cancer, melanoma, triple-negative breast cancer, and advanced or metastatic Included are PDR001 (Novartis), an inhibitory antibody that binds to PD-1, in clinical trials for solid tumors. Tremelimumab (CP-675,206, Astrazeneca) is useful for mesothelioma, colorectal cancer, renal cancer, breast cancer, lung cancer and non-small cell lung cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma, pancreatic cancer, germ cell carcinoma, head and neck cancer. Squamous cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, prostate cancer, endometrial cancer, metastatic liver cancer, liver cancer, large B-cell lymphoma, ovarian cancer, cervical cancer, metastatic premature It has been studied in clinical trials for several indications, including differentiated thyroid cancer, urothelial cancer, fallopian tube cancer, multiple myeloma, bladder cancer, soft tissue sarcoma, and melanoma. A fully human monoclonal antibody against CTLA-4. AGEN-1884 (Agenus) is an anti-CTLA4 antibody being investigated in Phase 1 clinical trials for advanced solid tumors (NCT02694822).

免疫を刺激するための別のパラダイムは、腫瘍溶解性ウイルスの使用である。一部の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、免疫刺激性治療薬、例えば腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて投与することによって患者を処置するための方法を提供する。本発明において使用することができる、承認されている免疫刺激性腫瘍溶解性ウイルスには、タリモジーン・ラハーパレプベック（弱毒化単純ヘルペス生ウイルス、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。 Another paradigm for stimulating immunity is the use of oncolytic viruses. In some embodiments, the present invention combines a CXCR4 antagonist, such as a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, with an immunostimulatory therapeutic agent, such as an oncolytic virus. provides a method for treating a patient by administering in combination with Approved immunostimulatory oncolytic viruses that can be used in the present invention include Talimogene laharparepvec (live attenuated herpes simplex virus, Imlygic®, Amgen).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベータである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＩＬ－１７発現先天性免疫細胞亜集団、例えばＮＫ細胞の分化において非常に重要な役割を有する、転写因子である。本発明において使用することができる、研究中であるＲＯＲγｔのアクチベータは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置について臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is an activator of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma (RORγt). RORγt has a critical role in the differentiation and maintenance of type 17 effector subsets of CD4+ (Th17) and CD8+ (Tc17) T cells, as well as the differentiation of IL-17-expressing innate immune cell subpopulations, such as NK cells. is a transcription factor. An investigational activator of RORγt that can be used in the present invention is LYC-55716 (Lycera) currently being evaluated in clinical trials for the treatment of solid tumors (NCT02929862).

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベータである。ＴＬＲの適切なアクチベータには、ＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベータ、例えばＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）が含まれる。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）について研究中である免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベータには、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）について研究中であるモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。 In some embodiments, the additional therapeutic agent is a toll-like receptor (TLR) agonist or activator. Suitable activators of TLRs include agonists or activators of TLR9, eg SD-101 (Dynavax). SD-101 is an immunostimulatory CpG under investigation for follicular B-cells and other lymphomas (NCT02254772). Agonists or activators of TLR8 that can be used in the present invention include motrimod (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals), which is under investigation for squamous cell carcinoma of the head and neck (NCT02124850) and ovarian cancer (NCT02431559). be

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤が含まれる。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において研究中である抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において研究中である抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において研究中である抗ＴＩＭ－３抗体である。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include inhibitors of T cell immunoglobulin mucin-containing protein-3 (TIM-3). TIM-3 inhibitors that can be used in the present invention include TSR-022, LY3321367 and MBG453. TSR-022 (Tesaro) is an anti-TIM-3 antibody being investigated in solid tumors (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilly) is an anti-TIM-3 antibody being investigated in solid tumors (NCT03099109). MBG453 (Novartis) is an anti-TIM-3 antibody being investigated in advanced malignancies (NCT02608268).

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ある特定のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、またはＴＩＧＩＴの阻害剤が含まれる。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）であるＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）、および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。 Other checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include inhibitors of T-cell immunoreceptors with Ig and ITIM domains, or TIGIT, which are immunoreceptors on certain T-cells and NK-cells is included. TIGIT inhibitors that can be used in the present invention include anti-TIGIT monoclonal antibody (NCT02913313) BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), OMP-313M32 (Oncomed), and anti-TIGIT monoclonal antibody (NCT03119428). be

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤も含まれる。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において研究中である。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）も抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において研究中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）、腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）、および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において研究中のＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質である。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention also include inhibitors of lymphocyte activation gene-3 (LAG-3). LAG-3 inhibitors that can be used in the present invention include BMS-986016 and REGN3767 and IMP321. An anti-LAG-3 antibody, BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), is being investigated in glioblastoma and gliosarcoma (NCT02658981). REGN3767 (Regeneron) is also an anti-LAG-3 antibody and is under investigation in malignancies (NCT03005782). IMP321 (Immutep S.A.) is a LAG-3-Ig fusion protein under investigation in melanoma (NCT02676869), adenocarcinoma (NCT02614833), and metastatic breast cancer (NCT00349934).

ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば本明細書に開示される化合物と組み合わせて本発明において使用することができる他の免疫腫瘍剤には、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、抗ＭＭＰ９抗体であるアンデカリキシマブ（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）が含まれる。 Other immuno-oncology agents that can be used in the present invention in combination with CXCR4 inhibitors, such as the compounds disclosed herein, include the anti-CD137 monoclonal antibody Urelumab (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb); anti-CD27 monoclonal antibody vallilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics), anti-OX40 monoclonal antibody BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), anti-KIR monoclonal antibody rililumab (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol -Myers Squibb), anti-NKG2A monoclonal antibody monalizumab (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca), anti-MMP9 antibody undecaliximab (GS-5745, Gilead Sciences), anti-GITR monoclonal antibody MK-4166 (Merck & Co. .) are included.

本発明において使用することができる他の追加の治療剤には、細胞傷害性ＭＭＡＥに連結している抗糖タンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１）である、グレンバツムマブベドチン－モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）が含まれる。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍型によって過剰発現されるタンパク質である。 Other additional therapeutic agents that can be used in the present invention include glenbatumumab vedotin-monomethylauristatin, an anti-glycoprotein NMB (gpNMB) antibody (CR011) linked to the cytotoxic MMAE E (MMAE) (Celldex) is included. gpNMB is a protein overexpressed by multiple tumor types that is associated with the ability of cancer cells to metastasize.

本発明の化合物は、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用して、利益をもたらすこともできる。このような抗増殖性化合物には、それに限定されるものではないが、チェックポイント阻害剤；アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする／低減する化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的にする、低減するまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的にする、低減するまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えばＡｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺｄ_６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１およびロイコボリンが含まれる。 The compounds of the invention may also be used to advantage in combination with other antiproliferative compounds. Such antiproliferative compounds include, but are not limited to, checkpoint inhibitors; aromatase inhibitors; antiestrogenic agents; topoisomerase I inhibitors; topoisomerase II inhibitors; compounds that induce cell differentiation processes; cyclooxygenase inhibitors; MMP inhibitors; mTOR inhibitors; antineoplastic antimetabolites; compounds that target, reduce or inhibit the activity of protein or lipid phosphatases; gonadorelin agonists; antiandrogens; methionine aminopeptidase inhibitors; matrix metalloproteinase inhibitors; Bisphosphonates; biological response modifiers; antiproliferative antibodies; heparanase inhibitors; inhibitors of Ras oncogenic isoforms; telomerase inhibitors; Compounds that target, reduce or inhibit activity; Hsp90 inhibitors such as 17-AAG (17-allylaminogeldanamycin, NSC330507), 17-DMAG (17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxy-geldana temozolomide (Temodal®); kinesin spindle protein inhibitors such as SB715992 from GlaxoSmithKline or SB743921 from Combinatopromidine prombinato; MEK inhibitors such as ARRY142886 from Array BioPharma, AZd ₆ 244 from AstraZeneca, PD181461 from Pfizer and leucovorin.

「チェックポイント阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを予防するのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは、「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらしている抗原に長期間曝露されたことから生じる。これらの阻害性受容体は、制御の効かない免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。 The term "checkpoint inhibitor" as used herein relates to agents useful in preventing cancer cells from evading the patient's immune system. One of the major mechanisms of antitumor immune destruction is known as "T cell exhaustion", which results from prolonged exposure to antigens leading to upregulation of inhibitory receptors. These inhibitory receptors act as immune checkpoints to prevent uncontrolled immune responses.

ＰＤ－１および共阻害性受容体、例えば細胞傷害性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などは、しばしばチェックポイント調節因子と呼ばれる。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達プロセスが進行するべきかどうかを細胞外情報が指示することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として作用する。 PD-1 and co-inhibitory receptors such as cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4, B and T lymphocyte attenuator (BTLA; CD272), T cell immunoglobulin and mucin domain-3 (Tim -3), lymphocyte activation gene-3 (Lag-3; CD223), etc. are often referred to as checkpoint regulators, as they regulate whether cell cycle progression and other intracellular signaling processes should proceed. Acts as a molecular 'gatekeeper', allowing extracellular information to direct.

一態様では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬または小分子である。別の態様では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはその組合せである。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはその組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはその組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。一態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞増殖因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはその組合せである。さらなる態様では、インターロイキンは、ＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の態様では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。さらなる態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。 In one aspect, the checkpoint inhibitor is a biotherapeutic agent or small molecule. In another aspect, the checkpoint inhibitor is a monoclonal antibody, humanized antibody, fully human antibody, fusion protein or a combination thereof. In a further aspect, the checkpoint inhibitor is CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, Inhibits a checkpoint protein selected from CHK1, CHK2, A2aR, B-7 family ligands or combinations thereof. In a further aspect, the checkpoint inhibitor is CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, Interacts with ligands of checkpoint proteins selected from CHK1, CHK2, A2aR, B-7 family ligands or combinations thereof. In one aspect, the checkpoint inhibitor is an immunostimulatory agent, a T cell growth factor, an interleukin, an antibody, a vaccine or a combination thereof. In a further aspect, the interleukin is IL-7 or IL-15. In certain aspects, the interleukin is glycosylated IL-7. In a further aspect, the vaccine is a dendritic cell (DC) vaccine.

チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方式で遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、小分子阻害剤を含むことができ、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、または免疫チェックポイント受容体リガンドに結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的なチェックポイント分子には、それに限定されるものではないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、すべてのＮＫ、γδ、およびメモリーＣＤ８^＋（αβ）Ｔ細胞上に発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ、ならびに様々なＢ－７ファミリーリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーリガンドには、それに限定されるものではないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたはそれより多くに結合し、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物学的治療薬、または小分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１遮断薬）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）、およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、それに限定されるものではないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。 Checkpoint inhibitors include any agent that blocks or inhibits an inhibitory pathway of the immune system in a statistically significant manner. Such inhibitors can include small molecule inhibitors or antibodies or antigen-binding fragments thereof that bind to, block or inhibit immune checkpoint receptors, or that bind to immune checkpoint receptor ligands. , including antibodies that block or inhibit it. Exemplary checkpoint molecules that can be targeted for blockage or inhibition include, but are not limited to, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (belonging to the CD2 family of molecules and expressed on all NK, γδ and memory CD8 ⁺ (αβ) T cells), CD160 (also called BY55), CGEN-15049 , CHK1 and CHK2 kinases, A2aR, and various B-7 family ligands. B7 family ligands include, but are not limited to, B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 and B7-H7. Checkpoint inhibitors bind to one or more of CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160 and CGEN-15049. , antibodies or antigen-binding fragments thereof, other binding proteins, biological therapeutic agents, or small molecules that block or inhibit its activity. Exemplary immune checkpoint inhibitors include tremelimumab (CTLA-4 blocking antibody), anti-OX40, PD-L1 monoclonal antibody (anti-B7-H1; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 blocker), nivolumab ( anti-PD1 antibody), CT-011 (anti-PD1 antibody), BY55 monoclonal antibody, AMP224 (anti-PDL1 antibody), BMS-936559 (anti-PDL1 antibody), MPLDL3280A (anti-PDL1 antibody), MSB0010718C (anti-PDL1 antibody), and ipilimumab (anti-CTLA-4 checkpoint inhibitors). Checkpoint protein ligands include, but are not limited to, PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 and TIM-3.

ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、およびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、およびペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群から選択される。 In certain embodiments, immune checkpoint inhibitors are selected from PD-1 antagonists, PD-L1 antagonists, and CTLA-4 antagonists. In some embodiments, the checkpoint inhibitor is selected from the group consisting of nivolumab (Opdivo®), ipilimumab (Yervoy®), and pembrolizumab (Keytruda®).

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（lirlumab）、ＩＰＨ２１０１、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、およびトレメリムマブからなる群から選択される。 In some embodiments, the checkpoint inhibitor is lambrolizumab (MK-3475), nivolumab (BMS-936558), pidilizumab (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, selected from the group consisting of ipilimumab, lirlumab, IPH2101, pembrolizumab (Keytruda®), and tremelimumab.

「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、それに限定されるものではないが、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール（ketokonazole）、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で販売されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で販売されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で販売されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で販売されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で販売されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば***腫瘍の処置に、特に有用である。 The term "aromatase inhibitor" as used herein relates to compounds that inhibit estrogen production, eg the conversion of the substrates androstenedione and testosterone to estrone and estradiol, respectively. The term includes, but is not limited to, steroids, especially atamestan, exemestane and formestane, and especially non-steroids, especially aminoglutethimide, logretimide, pyridoglutethimide, trilostane, testolactone, ketoconazole. ), vorozole, fadrozole, anastrozole and letrozole. Exemestane is sold under the brand name Aromasin™. Formestane is marketed under the brand name Lentaron™. Fadrozole is sold under the trade name Afema™. Anastrozole is marketed under the brand name Arimidex™. Letrozole is marketed under the brand names Femara™ or Femar™. Aminoglutethimide is sold under the trade name Orimeten™. Combinations of the invention containing chemotherapeutic agents that are aromatase inhibitors are particularly useful for the treatment of hormone receptor positive tumors, such as breast tumors.

「抗エストロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。この用語には、それに限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で販売されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば***腫瘍の処置に、特に有用である。 The term "antiestrogen," as used herein, relates to compounds that antagonize the effects of estrogen at the estrogen receptor level. The term includes, but is not limited to tamoxifen, fulvestrant, raloxifene and raloxifene hydrochloride. Tamoxifen is sold under the brand name Nolvadex™. Raloxifene hydrochloride is sold under the trade name Evista™. Fulvestrant can be administered under the brand name Faslodex™. Combinations of the invention containing chemotherapeutic agents that are antiestrogens are particularly useful for the treatment of estrogen receptor positive tumors, such as breast tumors.

「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することができる任意の物質に関し、それには、それに限定されるものではないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））が含まれる。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。 The term "anti-androgen" as used herein relates to any substance capable of inhibiting the biological action of androgenic hormones, including but not limited to bicalutamide (Casodex (trademark)). The term "gonadorelin agonist" as used herein includes, but is not limited to abarelix, goserelin and goserelin acetate. Goserelin can be administered under the brand name Zoladex™.

「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子であるカンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば販売されている形態で、例えば商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で販売されている。 The term "topoisomerase I inhibitor" as used herein includes, but is not limited to, topotecan, jaimatecan, irinotecan, camptothecian and its analogues, 9-nitrocamptothecin, and giant Included is the molecule camptothecin conjugate PNU-166148. Irinotecan can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark Camptosar™. Topotecan is marketed under the brand name Hycamptin™.

「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣａｅｌｙｘ（商標）を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxine）であるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で販売されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌで販売されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で販売されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で販売されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で販売されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで販売されている。 The term "topoisomerase II inhibitor" as used herein includes, but is not limited to, anthracyclines such as doxorubicin (including liposomal formulations such as Caelyx™), daunorubicin, epirubicin , idarubicin and nemorubicin, the anthraquinones mitoxantrone and losoxantrone, and the podophillotoxine etoposide and teniposide. Etoposide is sold under the trade name Etopophos™. Teniposide is marketed under the trade name VM26-Bristol. Doxorubicin is marketed under the brand names Acriblastin™ or Adriamycin™. Epirubicin is marketed under the brand name Farmorubicin™. Idarubicin is marketed under the trade name Zavedos™. Mitoxantrone is sold under the brand name Novantron.

「微小管活性剤」という用語は、それに限定されるものではないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（cochicine）およびエポチロン、ならびにそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（microtublin）重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で販売されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で販売されている。硫酸ビンブラスチンは、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）で販売されている。硫酸ビンクリスチンは、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で販売されている。 The term "microtubule active agent" includes, but is not limited to, taxanes such as paclitaxel and docetaxel; vinca alkaloids such as vinblastine or vinblastine sulfate, vincristine or vincristine sulfate, and vinorelbine; discodermolide; ) and epothilones, and derivatives thereof, to microtubule stabilizing compounds, microtubule destabilizing compounds and microtubulin polymerization inhibitors. Paclitaxel is marketed under the trade name Taxol™. Docetaxel is marketed under the brand name Taxotere™. Vinblastine sulfate is available under the trade name Vinblastin R.I. It is sold under the P(TM). Vincristine sulfate is sold under the brand name Farmistin™.

「アルキル化剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で販売されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で販売されている。 The term "alkylating agent" as used herein includes, but is not limited to, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan or nitrosourea (BCNU or Gliadel). Cyclophosphamide is sold under the trade name Cyclostin™. Ifosfamide is sold under the brand name Holoxan™.

「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖剤活性を有する化合物に関する。これには、それに限定されるものではないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。 The term "histone deacetylase inhibitor" or "HDAC inhibitor" relates to compounds that inhibit histone deacetylase and have antiproliferative activity. This includes, but is not limited to, suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA).

「抗悪性腫瘍性代謝拮抗物質」という用語には、それに限定されるものではないが、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５－アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で販売されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で販売されている。 The term "antineoplastic antimetabolites" includes, but is not limited to, 5-fluorouracil or 5-FU, capecitabine, gemcitabine, DNA demethylating compounds such as 5-azacytidine and decitabine, methotrexate and Included are edatrexate, as well as folate antagonists such as pemetrexed. Capecitabine is marketed under the brand name Xeloda™. Gemcitabine is sold under the brand name Gemzar™.

「プラチン化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば販売されている形態で、例えば商標Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば販売されている形態で、例えば商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で投与することができる。 The term "platin compound" as used herein includes, but is not limited to carboplatin, cisplatin, cisplatinum and oxaliplatin. Carboplatin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark Carboplat™. Oxaliplatin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark Eloxatin™.

「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低減する化合物、あるいはさらなる抗血管新生化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えばａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１、ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ－ＩＲの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５、またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）、ｊ）セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンを含むサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物（さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン（llmofosine）、ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、ｌｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン（isochinoline）化合物、ＦＴＩ、ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）、ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物（例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物には、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（tyrphostin）、例えばチルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）が含まれる）、ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ_１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害し、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０に結合する化合物、タンパク質または抗体、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体である）、ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばｃ－Ｍｅｔの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的にするもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）それに限定されるものではないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む、１つまたはそれより多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ－ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｏ）それに限定されるものではないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクチリシブ（pictrelisib）、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低減する、または阻害する化合物、ならびにｑ）それに限定されるものではないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含めた、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路を標的とする、またはそのシグナル伝達効果を低減するもしくは阻害する化合物が含まれる。 The term "a compound that targets/reduces protein or lipid kinase activity or protein or lipid phosphatase activity, or a further anti-angiogenic compound" as used herein includes, but is not limited to: , protein tyrosine kinase and/or serine and/or threonine kinase inhibitors or lipid kinase inhibitors, e.g. compounds targeting, reducing or inhibiting the activity of, particularly those inhibiting PDGF receptors, such as N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives such as imatinib, SU101, SU6668 and GFB-111, b) fibril compounds that target, reduce or inhibit the activity of the blast growth factor receptor (FGFR), c) target, reduce or inhibit the activity of the insulin-like growth factor receptor I (IGF-IR) compounds that target, reduce or inhibit the activity of IGF-IR, particularly compounds that inhibit the kinase activity of the IGF-I receptor, or the extracellular domain of the IGF-I receptor or its growth factor d) compounds that target, reduce or inhibit the activity of the Trk receptor tyrosine kinase family, or ephrinB4 inhibitors, e) targets the activity of the AxI receptor tyrosine kinase family, f) compounds that target, reduce or inhibit the activity of the Ret receptor tyrosine kinase, g) compounds that target, reduce or inhibit the activity of the Kit/SCFR receptor tyrosine kinase compounds that inhibit, e.g. imatinib, h) compounds that target, reduce or inhibit the activity of the C-kit receptor tyrosine kinase, which is part of the PDGFR family, e.g. activity of the c-Kit receptor tyrosine kinase family compounds that target, reduce or inhibit, especially compounds that inhibit c-Kit receptors, such as imatinib, i) c-Abl family members, their gene fusion products (e.g., BCR-Abl kinase) and Compounds that target, reduce, or inhibit the activity of mutants, such as compounds that target, reduce, or inhibit the activity of c-Abl family members and their gene fusion products, e.g. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives such as imatinib or nilotinib (AMN107), PD180970, AG957, NSC680410, PD173955 from ParkeDavis, or dasatinib (BMS-354825), j) the serine/threonine kinase Protein Kinase C ( PKC) and Raf family members, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK and TEC family members, and/or staurosporine derivatives compounds that target, reduce, or inhibit the activity of members of the cyclin-dependent kinase family (CDK), including, for example, midostaurin (further examples of compounds include UCN-01, Saphingol, BAY 43-9006, bryostatin 1 , perifosine, llmofosine, RO318220 and RO320432, GO6976, lsis3521, LY333531/LY379196, isochinoline compounds, FTI, PD184352 or QAN697 (P13K inhibitor) or AT7519 (CDK inhibitor)), k) Compounds that target, reduce, or inhibit the activity of protein tyrosine kinase inhibitors (e.g., compounds that target, reduce, or inhibit the activity of protein tyrosine kinase inhibitors include imatinib mesylate (Gleevec ( ) or tyrphostins such as Tyrphostin A23/RG-50810, AG99, Tyrphostin AG213, Tyrphostin AG1748, Tyrphostin AG490, Tyrphostin B44, Tyrphostin B44 (+) enantiomer, Tyrphostin AG555, AG494, Tyrphostin AG556, AG957 and adaphostine (including 4-{[(2,5-dihydroxyphenyl)methyl]amino}-benzoic acid adamantyl ester, NSC680410, adaphostin)), l) receptor tyrosine kinases (as homodimers or heterodimers) _EGFR1 , ErbB2, ErbB3, ErbB4) and variants thereof that target, reduce, or inhibit the activity of the epidermal growth factor family (e.g., the epidermal growth factor receptor family compounds that target, reduce, or inhibit the activity of -in particular members of the EGF receptor tyrosine kinase family, e.g., EGF receptors, ErbB2, ErbB3 and ErbB4; Compounds, proteins or antibodies that bind to ZD1839, ZM105180, Trastuzumab (Herceptin™), Cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1. 1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 or E7.6.3, and 7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine derivatives); m) compounds that target, reduce or inhibit the activity of the c-Met receptor, such as compounds that target, reduce or inhibit the activity of c-Met, in particular the kinase activity of the c-Met receptor or antibodies that target the extracellular domain of c-Met or that bind to HGF, n) including but not limited to PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pacritinib, momerotinib, VX Targets the kinase activity of one or more JAK family members (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 and/or pan-JAK), including -509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib, and ruxolitinib o) a compound that reduces or inhibits, o) but is not limited to ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pictrelisib , PF-4691502, BYL-719, ductolisib, XL-147, XL-765, and idelalisib, and q) compounds that target, reduce, or inhibit the kinase activity of PI3 kinase (PI3K), including Target or signal the hedgehog protein (Hh) or smoothened receptor (SMO) pathway, including but not limited to cyclopamine, vismodegib, itraconazole, erysmodegib, and IPI-926 (salidegib) Included are compounds that reduce or inhibit the transduction effect.

「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含めた、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１つまたはそれより多くの酵素に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、それに限定されるものではないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。 The term "PI3K inhibitor" as used herein includes, but is not limited to, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, one or more in the phosphatidylinositol-3-kinase family, including p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, and p87 It includes, but is not limited to, compounds that have inhibitory activity against more enzymes. Examples of PI3K inhibitors useful in the present invention include, but are not limited to, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pictilisib, PF -4691502, BYL-719, ductolisib, XL-147, XL-765, and idelalisib.

「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ－Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（ミシガン大学）、およびベネトクラクスを含めた、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。 The term "Bcl-2 inhibitor" as used herein includes, but is not limited to, ABT-199, ABT-731, ABT-737, Apogossypol, pan-Bcl of Ascenta -2 inhibitor, curcumin (and analogues thereof), dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (and analogues thereof; see WO2008118802) , navitoclax (and its analogues, see US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), obatoclax (and its analogues, see WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW series (University of Michigan), and compounds with inhibitory activity against the B-cell lymphoma 2 protein (Bcl-2), including venetoclax. In some embodiments, the Bcl-2 inhibitor is a small molecule therapeutic. In some embodiments, the Bcl-2 inhibitor is a peptidomimetic.

「ＢＴＫ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。 The term "BTK inhibitor" as used herein includes inhibitory activity against Bruton's Tyrosine Kinase (BTK), including but not limited to AVL-292 and ibrutinib. including, but not limited to, compounds having

「ＳＹＫ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。 The term "SYK inhibitor" as used herein includes, but is not limited to, PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, and fostamatinib. Also included are, but are not limited to, compounds that have inhibitory activity against spleen tyrosine kinase (SYK).

ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。 Further examples of BTK inhibitory compounds and conditions treatable by such compounds in combination with the compounds of the present invention can be found in WO2008039218 and WO2011090760, which are incorporated herein by reference in their entirety.

ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。 Further examples of SYK inhibitory compounds and conditions treatable by such compounds in combination with the compounds of the present invention can be found in WO2003063794, WO2005007623, and WO2006078846, which are hereby incorporated by reference in their entirety. .

ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。 ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すこと, which are incorporated herein by reference in their entireties.

ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。 Further examples of JAK inhibitory compounds and conditions treatable by such compounds in combination with compounds of the present invention can be found in WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, and WO2007070514, the entirety of which are incorporated herein by reference. incorporated into the book.

さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、それらの活性に対して別の機序を有する化合物、例えばサリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が含まれる。 Additional anti-angiogenic compounds include compounds that have alternative mechanisms for their activity, eg, unrelated to protein or lipid kinase inhibition, such as thalidomide (Thalomid™) and TNP-470.

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例として、それに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。 Examples of proteasome inhibitors useful in combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to, bortezomib, disulfiram, epigallocatechin-3-gallate (EGCG), salinosporamide A, carfilzomib, ONX -0912, CEP-18770, and MLN9708.

タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。 Compounds that target, reduce, or inhibit the activity of protein or lipid phosphatases are, for example, inhibitors of phosphatase 1, phosphatase 2A, or CDC25, such as okadaic acid or derivatives thereof.

細胞分化プロセスを誘発する化合物には、それに限定されるものではないが、レチノイン酸、α－、γ－もしくはδ－トコフェロール、またはα－、γ－もしくはδ－トコトリエノールが含まれる。 Compounds that induce cell differentiation processes include, but are not limited to, retinoic acid, α-, γ- or δ-tocopherol, or α-, γ- or δ-tocotrienol.

シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブが含まれる。 The term cyclooxygenase inhibitors, as used herein, includes, but is not limited to, Cox-2 inhibitors, 5-alkyl substituted 2-arylaminophenylacetic acids and derivatives such as celecoxib (Celebrex ( Trademark)), rofecoxib (Vioxx™), etoricoxib, valdecoxib or 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acid, such as 5-methyl-2-(2′-chloro-6′-fluoroanilino)phenylacetic acid, Includes lumiracoxib.

「ビスホスホネート」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、エチドロン酸（etridonic）、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エチドロン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で販売されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で販売されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で販売されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で販売されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で販売されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で販売されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で販売されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で販売されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖剤活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。 The term "bisphosphonate" as used herein includes, but is not limited to, etridonic acid, clodronic acid, tiludronic acid, pamidronic acid, alendronic acid, ibandronic acid, risedronic acid and zoledronic acid. Etidronic acid is sold under the trade name Didronel™. Clodronic acid is sold under the trade name Bonefos™. Tiludronic acid is sold under the trade name Skelid™. Pamidronic acid is sold under the trade name Aredia™. Alendronic acid is sold under the trade name Fosamax™. Ibandronic acid is sold under the trade name Bondranat™. Risedronic acid is sold under the trade name Actonel™. Zoledronic acid is sold under the trade name Zometa™. The term "mTOR inhibitor" refers to compounds that inhibit the mammalian target of rapamycin (mTOR) and have antiproliferative activity, such as sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican®), CCI-779 and for ABT578.

「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。この用語には、それに限定されるものではないが、ＰＩ－８８が含まれる。「生物学的応答修飾物質」という用語は、本明細書で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。 The term "heparanase inhibitor" as used herein refers to compounds that target, reduce or inhibit heparin sulfate degradation. The term includes, but is not limited to PI-88. The term "biological response modifier" as used herein refers to lymphokines or interferons.

Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発癌アイソフォームの阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒａｓの発癌活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。 The term "inhibitor of Ras oncogenic isoforms" such as H-Ras, K-Ras, or N-Ras, as used herein, targets, reduces or inhibits the oncogenic activity of Ras. to compounds such as "farnesyltransferase inhibitors" such as L-744832, DK8G557 or R115777 (Zarnestra™). The term "telomerase inhibitor" as used herein refers to compounds that target, reduce or inhibit the activity of telomerase. Compounds that target, reduce or inhibit the activity of telomerase are in particular compounds that inhibit the telomerase receptor, such as telomestatin.

「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物には、それに限定されるものではないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。 The term "methionine aminopeptidase inhibitor" as used herein refers to compounds that target, reduce or inhibit the activity of methionine aminopeptidase. Compounds that target, reduce, or inhibit the activity of methionine aminopeptidase include, but are not limited to, bengamide or derivatives thereof.

「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、プロテアソームの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物には、それに限定されるものではないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。 The term "proteasome inhibitor" as used herein refers to compounds that target, reduce or inhibit the activity of the proteasome. Compounds that target, reduce, or inhibit proteasome activity include, but are not limited to, bortezomib (Velcade™) and MLN341.

「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」という用語または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（metastat）（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。 The term "matrix metalloprotease inhibitors" or ("MMP" inhibitors), as used herein, includes, but is not limited to, collagen peptidomimetic and non-peptidomimetic inhibitors, tetracycline derivatives such as the hydroxamate peptidomimetic inhibitor batimastat and its orally bioavailable analogues marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC683551), BMS-279251 , BAY12-9566, TAA211, MMI270B or AAJ996.

「血液系腫瘍の処置において使用される化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（1-β-D-arabinofuransylcytosine）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（bisulfan）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低減する、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。 The term "compounds used in the treatment of hematologic malignancies", as used herein, includes, but is not limited to, compounds targeting the activity of the FMS-like tyrosine kinase receptor (Flt-3R). FMS-like tyrosine kinase inhibitors, which are compounds that reduce, reduce, or inhibit ); and ALK inhibitors, which are compounds that target, reduce, or inhibit anaplastic lymphoma kinase.

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。 Compounds that target, reduce or inhibit the activity of the FMS-like tyrosine kinase receptor (Flt-3R) are particularly compounds, proteins or antibodies that inhibit members of the Flt-3R receptor kinase family such as PKC412, Midostaurin, a staurosporine derivative, SU11248 and MLN518.

「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低減するまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばゲルダナマイシン誘導体である１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。 The term "HSP90 inhibitors" as used herein includes, but is not limited to, compounds that target, reduce, or inhibit the endogenous ATPase activity of HSP90; the ubiquitin proteosome pathway; Included are compounds that degrade, target, reduce or inhibit HSP90 client proteins via Compounds that target, reduce or inhibit the endogenous ATPase activity of HSP90 are specifically compounds, proteins or antibodies that inhibit the ATPase activity of HSP90, such as geldanamycin derivatives, 17-allylamino, 17-demethoxy gels. Danamycin (17AAG); other geldanamycin-related compounds; radicicol and HDAC inhibitors.

「抗増殖剤抗体」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。 The term "anti-proliferative antibody" as used herein includes, but is not limited to, Trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, Erbitux, Bevacizumab (Avastin™) , rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) and the 2C4 antibody. By antibody is meant intact monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multispecific antibodies formed from at least two intact antibodies, and antibody fragments, so long as they exhibit the desired biological activity.

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置では、本発明の化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。 In the treatment of acute myelogenous leukemia (AML), the compounds of the invention can be used in combination with standard leukemia therapies, particularly in combination with therapies used for the treatment of AML. In particular, the compounds of the invention are, for example, farnesyltransferase inhibitors and/or other drugs useful in the treatment of AML, such as daunorubicin, adriamycin, Ara-C, VP-16, teniposide, mitoxantrone, idarubicin, carbohydrate. Can be administered in combination with platinum and PKC412.

他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ－Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウム塩およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにそれに限定されるものではないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、本明細書で使用される場合、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理する、または阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法は、電離放射線などの手法を指す。先および以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁波（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、それに限定されるものではないが放射線治療において提供され、当技術分野で公知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4^th Edition, Vol. 1 , pp. 248-275 (1993)を参照されたい。 Other antileukemic compounds include, for example, the pyrimidine analog Ara-C, which is a 2'-alpha-hydroxyribose (arabinoside) derivative of deoxycytidine. Also included are the purine analogs of hypoxanthine, 6-mercaptopurine (6-MP) and fludarabine phosphate. Compounds that target, reduce, or inhibit the activity of histone deacetylase (HDAC) inhibitors, such as sodium butyrate and suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), reduce the activity of enzymes known as histone deacetylases. impede. Specific HDAC inhibitors include, but are not limited to, MS275, SAHA, FK228 (formerly FR901228), Trichostatin A, and N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2 -methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and N-hydroxy-3-[4-[( 2-hydroxyethyl){2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, especially lactate, US6 , 552,065. Somatostatin receptor antagonists, as used herein, refer to compounds that target, treat, or inhibit the somatostatin receptor, such as octreotide and SOM230. Techniques that damage tumor cells refer to techniques such as ionizing radiation. The term "ionizing radiation" referred to above and below means ionizing radiation that occurs either as electromagnetic waves (eg, X-rays and gamma rays) or as particles (eg, alpha and beta particles). Ionizing radiation is provided in, but is not limited to, radiotherapy and is known in the art. See Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. ^248-275 (1993).

また、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書で使用される場合、リンパ球再循環をモジュレートする、あるクラスの免疫抑制剤、例えばＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、それに限定されるものではないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特にＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含む、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。 Also included are EDG binders and ribonucleotide reductase inhibitors. The term "EDG binding agent" as used herein refers to a class of immunosuppressive agents, such as FTY720, that modulate lymphocyte recirculation. The term "ribonucleotide reductase inhibitor" includes, but is not limited to, fludarabine and/or cytosine arabinoside (ara-C), 6-thioguanine, 5-fluorouracil, cladribine, 6-mercaptopurine (especially It refers to pyrimidine or purine nucleoside analogs, including in combination with ara-C for ALL) and/or pentostatin. Ribonucleotide reductase inhibitors are in particular hydroxyurea or 2-hydroxy-1H-isoindole-1,3-dione derivatives.

また、特にＶＥＧＦの化合物、タンパク質もしくはモノクローナル抗体、例えば１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ_６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばＭａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が含まれる。 Also, in particular compounds, proteins or monoclonal antibodies of VEGF, such as 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-(4-chloroanilino)-4- (4-pyridylmethyl)phthalazine succinate; Angiostatin™; Endostatin™; anthranilic acid amide; _ZD4190 ; Included are rhuMAb and RHUFab, VEGF aptamers such as Macugon; FLT-4 inhibitor, FLT-3 inhibitor, VEGFR-2 IgGl antibody, Angiozyme (RPI4610) and bevacizumab (Avastin™).

光線力学的治療は、本明細書で使用される場合、がんを処置または予防するために光感作性化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光線力学的治療の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。 Photodynamic therapy, as used herein, refers to therapy that uses certain chemicals known as photosensitizing compounds to treat or prevent cancer. Examples of photodynamic therapy include treatment with compounds such as Visudyne™ and porfimer sodium.

血管新生抑制ステロイドは、本明細書で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコチゾール（11-α-epihydrocotisol）、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどを指す。 Antiangiogenic steroids, as used herein, are compounds that block or inhibit angiogenesis, such as anecortave, triamcinolone, hydrocortisone, 11-α-epihydrocotisol, cortexolone, 17α-hydroxyprogesterone, corticosterone, desoxycorticosterone, testosterone, estrone and dexamethasone, among others.

コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。 Implants containing corticosteroids refer to compounds such as fluocinolone and dexamethasone.

他の化学療法用化合物には、それに限定されるものではないが、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答改変物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは種々の化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。 Other chemotherapeutic compounds include, but are not limited to, plant alkaloids, hormonal compounds and antagonists; biological response modifiers, preferably lymphokines or interferons; antisense oligonucleotides or oligonucleotide derivatives; shRNAs. or siRNA; or various compounds, or compounds with other or unknown mechanisms of action.

コード番号、一般名または商標名によって同定された活性化合物の構造は、標準概論「メルクインデックス」の実際版から、またはデータベース、例えば国際特許文書（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ刊行物）から得ることができる。 The structures of the active compounds identified by code numbers, generic or trade names may be taken from the actual edition of the standard compendium "Merck Index" or from databases, eg international patent documents (eg IMS World publications).

本発明の化合物は、公知の治療プロセス、例えばホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用することもできる。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、特に放射線療法に対して低い感度を示す腫瘍を処置するために、放射線増感剤として使用される。 The compounds of the invention may also be used in combination with known therapeutic processes, such as the administration of hormones or radiation. In certain embodiments, provided compounds are used as radiosensitizers, particularly to treat tumors that exhibit reduced sensitivity to radiotherapy.

本発明の化合物は、単独で、または１つもしくはそれより多くの他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は固定の組合せの形態をとり、あるいは本発明の化合物および１つまたはそれより多くの他の治療用化合物の投与は、時間差を設けてもしくは互いに独立に与えられるか、または固定の組合せおよび１つもしくはそれより多くの他の治療用化合物の併用投与となる。本発明の化合物は、それ以外に、またはさらに、特に化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上述の通り、他の処置戦略の文脈でアジュバント治療と同様に可能である。他の可能な処置は、例えばリスクのある患者において、腫瘍退縮の後または化学的予防治療の後でも、患者の状態を維持するための治療である。 The compounds of the invention can be administered alone or in combination with one or more other therapeutic compounds, possible combination therapies taking the form of fixed combinations, or a compound of the invention and Administration of one or more other therapeutic compounds may be staggered or given independently of each other, or may be a fixed combination and co-administration of one or more other therapeutic compounds. . The compounds of the invention may alternatively or additionally be administered for tumor therapy, particularly in combination with chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, phototherapy, surgical intervention, or combinations thereof. Long-term therapy is possible as well as adjuvant therapy in the context of other treatment strategies, as described above. Other possible treatments are, for example, in at-risk patients, therapies to maintain the patient's status after tumor regression or after chemopreventive therapy.

それらの追加の薬剤は、多回投薬量レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物中の本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。２つの活性剤が、多回投薬量レジメンの一部として投与される場合、それらの活性剤は、同時、逐次的、または互いにある期間内に、普通は互いに５時間以内に提供され得る。 Those additional agents may be administered separately, as part of a multiple dose regimen, from the composition containing the compound of this invention. Alternatively, those agents may be part of a single dosage form, mixed together with the compounds of this invention in a single composition. When the two active agents are administered as part of a multiple dosage regimen, the active agents may be provided simultaneously, sequentially, or within a period of time of each other, usually within 5 hours of each other.

本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連用語は、本発明による治療剤の同時または逐次的投与を指す。例えば本発明の化合物は、別の治療剤と、別個の単位剤形で同時もしくは逐次的に投与することができ、または単一の単位剤形で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。 As used herein, the terms "combination," "combined," and related terms refer to simultaneous or sequential administration of therapeutic agents according to the present invention. For example, a compound of the invention can be administered with another therapeutic agent, either simultaneously or sequentially in separate unit dosage forms, or they can be administered together in a single unit dosage form. Accordingly, the invention provides a single unit dosage form comprising a compound of the invention, an additional therapeutic agent, and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle.

単一剤形を生成するために担体材料と合わせることができる、本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量（前述の通り追加の治療剤を含む組成物における）は、処置される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。一部の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の本発明の化合物を投与できるように製剤化されるべきである。 The amount of both the compound of the present invention and the additional therapeutic agent (in compositions containing the additional therapeutic agent as described above) that can be combined with the carrier material to produce a single dosage form will vary depending on the host to be treated. and depending on the particular method of administration. In some embodiments, compositions of the invention should be formulated so as to administer a dosage of between 0.01-100 mg/kg body weight/day of a compound of the invention.

追加の治療剤を含む組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤療法に必要とされる量未満となる。このような組成物において、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。 In compositions that include an additional therapeutic agent, the additional therapeutic agent and the compound of the invention can act synergistically. Thus, the amount of additional therapeutic agent in such compositions will be less than that required for monotherapy utilizing only that therapeutic agent. In such compositions, a dosage of 0.01-1,000 μg/kg body weight/day of the additional therapeutic agent can be administered.

本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で普通は投与され得る量以下となる。一部の実施形態では、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に普通は存在する量の約５０％～１００％の範囲となる。 The amount of additional therapeutic agent present in the compositions of this invention will be no more than the amount that would normally be administered in a composition comprising that therapeutic agent as the only active agent. In some embodiments, the amount of additional therapeutic agent in the compositions of this disclosure ranges from about 50% to 100% of the amount normally present in a composition comprising that agent as the only therapeutically active agent. becomes.

本発明の化合物またはその医薬組成物は、埋込式の医療デバイス、例えばプロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物に組み込むこともできる。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭窄化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋込式デバイスを使用する患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で、デバイスを予めコーティングすることによって予防または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込式デバイスは、本発明の別の実施形態である。 The compounds of the invention or pharmaceutical compositions thereof can also be incorporated into compositions for coating implantable medical devices such as prostheses, artificial valves, vascular grafts, stents and catheters. Vascular stents, for example, have been used to overcome restenosis (restenosis of the vessel wall after injury). However, patients using stents or other implanted devices are at risk of thrombus formation or platelet activation. These undesirable effects can be prevented or mitigated by pre-coating the device with a pharmaceutically acceptable composition comprising a kinase inhibitor. An implantable device coated with a compound of the invention is another embodiment of the invention.

例証
一般合成法
以下の実施例は、本発明を例示することを企図され、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。別段記述されない限り、下記の実施例の化合物の１つまたはそれより多くの互変異性体は、インサイチュで調製および／または単離され得る。下記の実施例の化合物のすべての互変異性体が、開示されるとみなされるべきである。温度は、摂氏度で示されている。別段言及されない場合、すべての蒸発は、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野において従来のものである。 Illustrative General Synthetic Methods The following examples are intended to illustrate the invention and should not be construed as limiting the invention. Unless otherwise stated, one or more tautomers of the compounds of the examples below may be prepared and/or isolated in situ. All tautomers of the compounds of the examples below should be considered disclosed. Temperatures are given in degrees Celsius. Unless otherwise mentioned, all evaporations are carried out under reduced pressure, preferably between about 15 mmHg and 100 mmHg (=20-133 mbar). The structure of final products, intermediates and starting materials is confirmed by standard analytical methods, eg microanalysis and spectroscopic characterization eg MS, IR, NMR. Abbreviations used are conventional in the art.

本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の有機合成法によって生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示される通り、当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。 All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents, and catalysts utilized to synthesize the compounds of the invention are commercially available or known to those skilled in the art. It can be produced by organic synthesis methods (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Additionally, the compounds of the present invention can be made by organic synthetic methods known to those skilled in the art, as illustrated in the examples below.

以下の実施例に図示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般手順に従って調製する。一般法により、本発明のある特定の化合物の合成を図示しているが、以下の一般法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載される通り、すべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用され得ることを理解されよう。
略語
ｅｑｕｉｖまたはｅｑ：モル当量
ｏ／ｎ：一晩
ｒｔ：室温
ＵＶ：紫外
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＣＣ：カラムクロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｓａｔ：飽和
ａｑ：水溶液
Ａｃ：アセチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＢＩＮＡＰ：（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシリルアジド
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭＭＰＰ：モノペルオキシフタル酸マグネシウム
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
Ｃｙ：シクロヘキシル
Ｔｏｌ：トルエン
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン
ＩＢＸ：２－ヨードキシ安息香酸
ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジル
ＳＥＭ：［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
ＸＰｈｏｓまたはＸ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル As illustrated in the examples below, in certain exemplary embodiments, compounds are prepared according to the following general procedures. Although the general methods illustrate the synthesis of certain compounds of the present invention, the following general methods and other methods known to those of skill in the art are applicable to all compounds, as described herein, as well as to these compounds. can be applied to each subclass and species of compounds of
Abbreviations equiv or eq: molar equivalent o/n: overnight rt: room temperature UV: ultraviolet HPLC: high pressure liquid chromatography Rt: retention time LCMS or LC-MS: liquid chromatography-mass spectrometry NMR: nuclear magnetic resonance CC: column chromatography Graph TLC: thin layer chromatography sat: saturated aq: aqueous solution Ac: acetyl DCM: dichloromethane DCE: dichloroethane DEA: diethylamine DMF: dimethylformamide DMSO: dimethylsulfoxide ACN or MeCN: acetonitrile DIPEA: diisopropylethylamine EA or EtOAc: ethyl acetate BINAP: (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalene TEA: triethylamine THF: tetrahydrofuran TBS: tert-butyldimethylsilyl KHMDS: potassium hexamethyldisilyl azide Tf: trifluoromethanesulfonate Ms: Methanesulfonyl NBS: N-bromosuccinimide PE: Petroleum ether TFA: Trifluoroacetic acid MMPP: Magnesium monoperoxyphthalate HATU: 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5 -b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate NCS: N-chlorosuccinimide Cy: cyclohexyl Tol: toluene DMP: Dess-Martin periodinane IBX: 2-iodoxybenzoic acid PMB: p-methoxybenzyl SEM: [2-(trimethylsilyl ) ethoxy]methyl XPhos or X-Phos: 2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl

一般情報：すべての蒸発を、ロータリーエバポレーターを用いて真空中で行った。分析試料は、ｒｔにおいて真空（１～５ｍｍＨｇ）中で乾燥させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実施し、スポットを、ＵＶ光（２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ）によって視覚化した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル（２００～３００メッシュ）を使用して行った。溶媒系は、混合物として体積により報告する。すべての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。^１Ｈ化学シフトは、内部標準として重水素化溶媒を用いて、δ値で百万分率（ｐｐｍ）により報告する。データは、以下の通り報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分値（すなわち、プロトン数）。ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ６１１０または６１２０質量分析計で、エレクトロスプレーイオン化を用いて得、別段示される場合を除いて、一般的なＬＣＭＳ条件は以下の通りであった。Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、流速：２．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。 General information: All evaporations were carried out in vacuum using a rotary evaporator. Analytical samples were dried in vacuum (1-5 mmHg) at rt. Thin layer chromatography (TLC) was performed on silica gel plates and spots were visualized by UV light (214 nm and 254 nm). Purification by column and flash chromatography was performed using silica gel (200-300 mesh). Solvent systems are reported by volume as mixtures. All ¹ H NMR spectra were recorded on a Bruker 400 (400 MHz) spectrometer. ¹ H chemical shifts are reported in δ values in parts per million (ppm) using deuterated solvents as internal standards. Data are reported as follows: chemical shifts, multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, br = broad, m = multiplet), coupling constants. (Hz), integral value (ie number of protons). LCMS spectra were obtained on an Agilent 1200 series 6110 or 6120 mass spectrometer using electrospray ionization, and general LCMS conditions were as follows, unless otherwise indicated. Waters X Bridge C18 column (50 mm x 4.6 mm x 3.5 μm), flow rate: 2.0 mL/min; column temperature: 40°C.

一般手順Ａ（Ｗｏｌｆｆ－Ｋｉｓｈｎｅｒ還元）：ジエチレングリコール中、２，６－ジアリールピペリジン－４－オン（濃度０．１～１Ｍ）、ＫＯＨ（２０当量）およびＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（４０当量）の混合物を、８０℃で約２時間撹拌し、次に反応が完了するまで約１５０～２００℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭまたは別の適切な溶媒で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の２，６－ジアリールピペリジンを得た。 General procedure A (Wolff-Kishner reduction): 2,6-diarylpiperidin-4-ones (concentration 0.1-1 M), KOH (20 eq.) and N ₂ H _{4.H 2} O (40 eq.) in diethylene glycol. The mixture was stirred at 80° C. for about 2 hours and then at about 150-200° C. until the reaction was complete. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM or another suitable solvent. The organic layer was washed with water and _brine , dried over _Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography to give the desired 2,6-diarylpiperidine.

一般手順Ｂ（２，６－ジアリールピペリジンのＮ－アルキル化）：ＤＭＦまたはＭｅＣＮ中、２，６－ジアリールピペリジン（濃度０．１～１Ｍ）の溶液に、対応するハライドまたはメシレート（２当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２当量）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次に、それをＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望のＮ－アルキル化標的を得た。 General procedure B (N-alkylation of 2,6-diarylpiperidines): To a solution of 2,6-diarylpiperidines (concentration 0.1-1 M) in DMF or MeCN, add the corresponding halide or mesylate (2 equivalents) and _{K2CO3 (} 2 eq) was added under Ar atmosphere. The mixture was stirred at 80° C. overnight, then it was diluted with H ₂ O and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give the desired N-alkylated targets.

一般手順Ｃ（アルコールと塩化メタンスルホニルの反応）：ＤＣＭ中、アルコール（濃度０．１～１Ｍ）およびＥｔ_３Ｎ（約２．５当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．２～１．４当量）を－７０℃で滴下添加し、反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、得られた混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、対応するメシレートを得た。 General Procedure C (reaction of alcohol with methanesulfonyl chloride): To a solution of alcohol (concentration 0.1-1 M) and Et ₃ N (approximately 2.5 eq.) in DCM is added MsCl (1.2-1.4 eq. ) was added dropwise at −70° C. and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, then the resulting mixture was quenched with NaHCO ₃ (aq) and extracted with DCM. The combined organic layers _were washed with water and brine, dried over _Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give the corresponding mesylate.

一般手順Ｄ（メシレートまたはハライドと２，６－ジアリールピペリジンの反応）：ＤＭＦまたはＭｅＣＮ中、２，６－ジアリールピペリジン（濃度０．１～１Ｍ）、対応するメシレートまたはハライド（約２～３当量）、ＫＩ（０．２～０．３当量）、ＤＩＰＥＡ（２～３当量）の混合物を、６０～８０℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣによって精製して、アルキル化２，６－ジアリールピペリジンを得た。 General procedure D (reaction of mesylate or halide with 2,6-diarylpiperidine): 2,6-diarylpiperidine (concentration 0.1-1M), corresponding mesylate or halide (about 2-3 equivalents) in DMF or MeCN , KI (0.2-0.3 eq.), DIPEA (2-3 eq.) was stirred overnight at 60-80° C. and filtered. The filtrate was purified by preparative HPLC to give the alkylated 2,6-diarylpiperidine.

一般手順Ｅ（アリールアルデヒドをアセトンと反応させて４－（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ－３－エン－２－オンを得る：トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５：２：１）中、対応するアリールアルデヒド（濃度０．１～１Ｍ）、アセトン（２０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５～２当量）の混合物を、８０℃で約１３時間撹拌し、室温に冷却した。ＥＡで希釈した後、反応混合物を、塩基性シリカゲルカラムを介して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／１）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、４－（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ－３－エン－２－オンを得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。 General Procedure E (Reaction of arylaldehydes with acetone to give 4-(heteroaryl or aryl)but-3-en-2-ones: in toluene/EtOH/H ₂ O (5:2:1) the corresponding A mixture of arylaldehyde (0.1-1 M concentration), acetone (20 eq.) and K ₂ CO ₃ (1.5-2 eq.) was stirred at 80° C. for about 13 hours, cooled to room temperature, diluted with EA. After that, the reaction mixture was filtered through a basic silica gel column and washed with DCM/MeOH (100/1).The filtrate was concentrated in vacuo to give 4-(heteroaryl or aryl)but-3- En-2-one was obtained and used in the next step without further purification.

一般手順Ｆ（アリールアルデヒドをアセトンと反応させて４－（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ－３－エン－２－オンを得る）：アセトン中、アリールアルデヒド（濃度０．１～１Ｍ）の混合物に、Ｈ_２Ｏ中、ＮａＯＨ（約８Ｍ、１．５当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。次に、それを室温に温め、さらに２時間撹拌した。溶液を、３５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ８に調整し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ－３－エン－２－オンを得た。 General Procedure F (reaction of arylaldehydes with acetone to give 4-(heteroaryl or aryl)but-3-en-2-ones): To a mixture of arylaldehydes (concentration 0.1-1M) in acetone, A solution of NaOH (~8M, 1.5 eq) in _H2O was added at 0<0>C. The mixture was stirred at 0° C. for 1 hour. Then it was warmed to room temperature and stirred for another 2 hours. The solution was adjusted to pH ₈ with 35% aqueous HCl, dried over anhydrous _Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography to give 4-(heteroaryl or aryl)but-3-en-2-one.

一般手順Ｇ（アリールブロミドとアルキルアミンのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング）：トルエン中、アリールブロミド（濃度０．１～１Ｍ）、アルキルアミン（２当量、０．２～２Ｍ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１～０．１５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２～０．３当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２～４当量）の混合物を、７５～１２０℃で一晩撹拌した。完了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。 General Procedure G (Buchwald Coupling of Aryl Bromides and Alkylamines): Aryl bromide (concentration 0.1-1M), alkylamine (2 eq, 0.2-2M), Pd(OAc) ₂ (0.2-2M) in toluene. A mixture of 1-0.15 eq.), BINAP (0.2-0.3 eq.), and Cs ₂ CO ₃ (2-4 eq.) was stirred at 75-120° C. overnight. After completion, the reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by column chromatography to give the desired product.

一般手順Ｈ（アリールブロミドとアリールボロン酸の鈴木カップリング）：１，４－ジオキサン中、アリールブロミド（濃度０．１～１Ｍ）、アリールボロン酸（１．１～１．５当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５～０．０８当量）、およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、２．５当量）を、マイクロ波照射下で８０～１００℃において１０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製した。 General Procedure H (Suzuki Coupling of Aryl Bromides and Aryl Boronic Acids): Aryl bromide (concentration 0.1-1 M), aryl boronic acid (1.1-1.5 eq), PdCl ₂ in 1,4-dioxane (dppf) (0.05-0.08 eq), and Na ₂ CO ₃ aqueous solution (1 M, 2.5 eq) were stirred at 80-100° C. for 10 min under microwave irradiation. After the reaction was completed, the mixture was diluted with water and the aqueous layer was extracted with DCM three times. The combined organic layers _were washed with brine, dried over _Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue purified by silica gel column.

一般手順Ｉ（第二級アミンから第三級アミンへの還元的アミノ化）：ＤＣＭ中、第二級アミン（濃度０．１～１Ｍ）、対応するアルデヒドまたはケトン（１～２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３～６当量）の混合物に、数滴の酢酸を添加し、次に、混合物を室温で２～１８時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８～９に中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の第三級アミンを得た。 General procedure I (reductive amination of secondary amines to tertiary amines): Secondary amine (concentration 0.1-1 M), corresponding aldehyde or ketone (1-2 eq) and NaBH in DCM To a mixture of (OAc) ₃ (3-6 eq) was added a few drops of acetic acid and then the mixture was stirred at room temperature for 2-18 hours. The mixture was neutralized to pH=8-9 with saturated aqueous NaHCO ₃ and extracted with DCM. The organic layer was washed with _brine , dried over _Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo to give the desired tertiary amine.

一般手順Ｊ（Ｎ－Ｂｏｃで保護されたアミンのＢｏｃ切断）：ＤＣＭ中、Ｎ－Ｂｏｃ保護されたアミン（濃度０．１～１Ｍ）の溶液に、ＴＦＡ（ＤＣＭの体積の１／１５）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物としての遊離アミンを得た。
（実施例１）
Ｉ－９の合成
Ｉ－９のための合成スキーム

General procedure J (Boc cleavage of N-Boc protected amines): To a solution of N-Boc protected amines (concentration 0.1-1M) in DCM add TFA (1/15 volume of DCM). Added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours, then concentrated, saturated aqueous NaHCO ₃ solution was added and the mixture was extracted with DCM. The combined organic layers _were dried over _Na2SO4 , filtered and concentrated to give the free amine as the desired product.
(Example 1)
Synthesis of I-9 Synthetic scheme for I-9

１－０の合成

Synthesis of 1-0

トルエン－ＥｔＯＨ－Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ＋６０ｍＬ＋３０ｍＬ）の溶媒中、３－メチルピコリンアルデヒド（１－ａ；１０．０ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）、アセトン（６０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１７．１１ｇ、１２３．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残留物を、ＤＣＭとＨ_２Ｏに分けた。水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－０（９．２０ｇ、６９．１％）を淡緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９２．７７％。Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ算出値：１６１．１；ＭＳ実測値：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 3-methylpicolinaldehyde (1-a; 10.0 g, 82.55 mmol), acetone (60 mL) and K ₂ CO ₃ (17.11 g, 123.83 mmol) in a solvent of toluene-EtOH-H ₂ O (150 mL+60 mL+30 mL). ) was stirred at 70° C. for 16 hours. After cooling to rt, the solvent was evaporated in vacuo. The resulting residue was partitioned between DCM and _H2O . The aqueous phase was extracted two more times with DCM. The combined organic phase was washed with _brine , dried over anhydrous _Na2SO4 and then filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography to give 1-0 (9.20 g, 69.1%) as pale green solid. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 90 in 1.6 min. % [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)]. 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 90% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)]. )], then under these conditions for 2.4 min and finally at 0.1 min 90% [(total 10 mM AcONH ₄ ) water/CH ₃ CN=900/100 (v/v)] and 10% [(total 10 mM AcONH ₄ ) water/CH ₃ CN=100/900 (v/v)] for 0.7 min under these conditions). Purity: 92.77%. Rt = 1.01 min; MS calculated: 161.1; MS found: 162.1 [M+H] ⁺ .

１－１の合成

Synthesis of 1-1

ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中、１－０（１．１０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３１４．３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および３－ブロモピコリンアルデヒド（１．４０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン水溶液（２ｍＬ、４０％）を添加した。溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｒａｎｓ－１－１（２００．００ｍｇ、収率８．１％）およびｃｉｓ－１－１（７００．００ｍｇ、収率２８．５％）をオレンジ色の固体として得た。Ｈ－ＨＮＯＥＳＹにより構造を確認した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７６．００％。Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ算出値：３５９．１；ＭＳ実測値：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８５．９７％。Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ算出値：２３８．０；ＭＳ実測値：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A solution of 1-0 (1.10 g, 6.82 mmol), L-proline (314.3 mg, 2.73 mmol) and 3-bromopicolinaldehyde (1.40 g, 7.51 mmol) in MeOH (50.0 mL) To was added aqueous methanamine solution (2 mL, 40%). The solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and purified by column chromatography to give trans-1-1 (200.00 mg, 8.1% yield) and cis-1-1 (700.00 mg, 28.5% yield). ) as an orange solid. The structure was confirmed by H-HNOESY. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 90 in 1.6 min. % [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)]. 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 90% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)]. )], then under these conditions for 2.4 min and finally at 0.1 min 90% [(total 10 mM AcONH ₄ ) water/CH ₃ CN=900/100 (v/v)] and 10% [(total 10 mM AcONH ₄ ) water/CH ₃ CN=100/900 (v/v)] for 0.7 min under these conditions). Purity: 76.00%. Rt = 1.88 min; MS calculated: 359.1; MS found: 360.2 [M+H] ⁺ . LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 90 in 1.6 min. % [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)]. 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 90% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)]. )], then under these conditions for 2.4 min and finally at 0.1 min 90% [(total 10 mM AcONH ₄ ) water/CH ₃ CN=900/100 (v/v)] and 10% [(total 10 mM AcONH ₄ ) water/CH ₃ CN=100/900 (v/v)] for 0.7 min under these conditions). Purity: 85.97%. Rt = 1.92 min; MS calculated: 238.0; MS found: 239.0 [M+H] ⁺ .

１－２の合成

Synthesis of 1-2

ジエチレングリコール（５０ｍＬ）中、ｃｉｓ－１－１（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３．１１ｇ、５５．５２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（６．９５ｇ、８０％、１１１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次に、それを１８０℃で加熱して、ヒドラジン水和物を留去し（約２時間）、次にそれを１８０℃でさらに１時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。溶液を室温に冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られたその残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物１－２（１．３ｇ、収率３４．０％）を淡黄色の油状物として提供した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５３．６８％、Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳ算出値：３４５．１；ＭＳ実測値：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 To a solution of cis-1-1 (1.00 g, 2.78 mmol) in diethylene glycol (50 mL) was added KOH (3.11 g, 55.52 mmol) and hydrazine hydrate (6.95 g, 80%, 111.03 mmol). ) was added. The mixture was stirred at 80° C. for 2 hours. It was then heated at 180° C. to distill off the hydrazine hydrate (approximately 2 hours), then it was stirred at 180° C. for another hour, after which LCMS indicated the reaction was complete. . The solution was cooled to room temperature. Water was added and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed twice with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered, concentrated in vacuo and the residue obtained was purified by column chromatography to give product 1-2 ( 1.3 g, 34.0% yield) as a pale yellow oil. LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 2.0 mL / min; mobile phase: 1.6 min 90% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)] at )] to 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 90% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)]. /v)], then under these conditions for 2.4 min, and finally at 0.1 min to 90% [(total 10 mM _AcONH4 ) water/ _CH3CN = 900/100 (v/v)] and 10% [(total 10 mM AcONH ₄ ) water/CH ₃ CN=100/900 (v/v)] for 0.7 min under these conditions). Purity: 53.68%, Rt = 2.16 min; MS calculated: 345.1; MS found: 346.2 [M+H] ⁺ .

１－３の合成

Synthesis of 1-3

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１－２（２５０．００ｍｇ、純度５１．２％、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イニルカルバメート（１１６．５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（１６．５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、１－３（５０．０ｍｇ、収率３１．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７２．３９％、Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳ算出値：４２０．２；ＭＳ実測値：４２１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 1-2 (250.00 mg, 51.2% purity, 0.37 mmol), tert-butylprop-2-ynylcarbamate (116.53 mg, 0.74 mmol), Pd(PPh ₃ )Cl in THF (10 mL) A mixture of ₂ (16.50 mg, 0.04 mmol), CuI (7.15 mg, 0.04 mmol) and cesium carbonate (1.00 g, 2.78 mmol) was stirred at 80° C. for 4 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give 1-3 (50.0 mg, 31.7% yield) as a white solid. LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 2.0 mL / min; mobile phase: 1.6 min 90% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)] at )] to 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 90% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)]. /v)], then under these conditions for 2.4 min, and finally at 0.1 min to 90% [(total 10 mM _AcONH4 ) water/ _CH3CN = 900/100 (v/v)] and 10% [(total 10 mM AcONH ₄ ) water/CH ₃ CN=100/900 (v/v)] for 0.7 min under these conditions). Purity: 72.39%, Rt = 2.08 min; MS calculated: 420.2; MS found: 421.4 [M+H] ⁺ .

１－４の合成

Synthesis of 1-4

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１－３（９０．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下において室温で水素化した。１６時間後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、１－４（７５．０ｍｇ、８２．５％）を白色の泡状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）水／ＣＨ_３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝２．０１分；ＭＳ算出値：４２４．３；ＭＳ実測値：４２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A mixture of 1-3 (90.00 mg, 0.21 mmol) and 10% palladium on carbon (20 mg) in MeOH (5 mL) was hydrogenated at room temperature under hydrogen atmosphere. After 16 hours, the mixture was filtered and the solvent was evaporated to give 1-4 (75.0 mg, 82.5%) as a white foam. LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 2.0 mL / min; mobile phase: 1.6 min 90% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)] at )] to 10% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =900/100 (v/v)] and 90% [(10 mM total _AcONH4 ) water/ _CH3CN =100/900 (v/v)]. /v)], then under these conditions for 2.4 min, and finally at 0.1 min to 90% [(total 10 mM _AcONH4 ) water/ _CH3CN = 900/100 (v/v)] and 10% [(total 10 mM AcONH ₄ ) water/CH ₃ CN=100/900 (v/v)] for 0.7 min under these conditions). Purity: 100.00%, Rt = 2.01 min; MS calculated: 424.3; MS found: 425.3 [M+H] ⁺ .

Ｉ－９：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパン－１－アミンの合成

I-9: (+/-)3-(2-((2R,6S)-1-methyl-6-(3-methylpyridin-2-yl)piperidin-2-yl)pyridin-3-yl)propane Synthesis of -1-amine

ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１：２）中、１－４（７５．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物Ｉ－９（２２ｍｇ、収率３８．４％）を白色の固体として提供した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、移動相：３．０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．０分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ算出値：３２４．２；ＭＳ実測値：３２５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ＋５％ＴＦＡ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝４．６０分。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.46-1.73 (m, 7H), 1.84-2.01 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.57-2.76 (m, 6H), 3.50 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.30 (d, 2H, J = 3.6 Hz).
（実施例２）
Ｉ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、およびＩ－７の合成
Ｉ－１、Ｉ－７、Ｉ－５、およびＩ－６のための合成スキーム

A solution of 1-4 (75.00 mg, 0.18 mmol) in TFA/MeOH (5 mL, 1:2) was stirred at rt for 2 h. Solvent was removed under reduced pressure and purified by preparative HPLC to provide product I-9 (22 mg, 38.4% yield) as a white solid. LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120, mobile phase: 95% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] in _3.0 min and to 100% [ _CH3CN ], then under these conditions for 1.0 min, and finally to 95% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] for 0.1 min; 0.7 minutes under these conditions). Purity: 100.00%, Rt = 1.78 min; MS calculated: 324.2; MS found: 325.4 [M+H] ⁺ . HPLC (Agilent LCMS 1200, column: Waters X-Bridge C18 (150 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 1.0 mL/min; mobile phase: 95% [water + 5 % TFA] and 5% [ _CH3CN ] to 0% [water + 5% TFA] and 100% [ _CH3CN + 5% TFA], then under these conditions for 5 min and finally 95% in 0.1 min. Changed to [water + 5% TFA] and 5% [ _CH3CN ] for 5 minutes under these conditions). Purity: 100.00%. Rt = 4.60 min. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.46-1.73 (m, 7H), 1.84-2.01 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.57-2.76 (m, 6H), 3.50 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.30 (d, 2H, J = 3.6 Hz).
(Example 2)
Synthesis of I-1, I-5, I-6 and I-7 Synthetic scheme for I-1, I-7, I-5 and I-6

２－１の合成

Synthesis of 2-1

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２－０（９ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（９３５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ－トリル）_３（２．５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（２２ｇ、４１６．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、封止管中１３０℃で４時間撹拌した。次に、懸濁液を濾過し、濾液を水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、２－１（２ｇ、収率：２６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：０．５分で９０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１０％［ＣＨ_３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．５分間、最後に０．１分で９０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１０％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７０％；Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ算出値：１８８．１；ＭＳ実測値：１８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 2-0 (9 g, 41.66 mmol), palladium diacetate (935 mg, 4.17 mmol), P(o-tolyl) ₃ (2.5 g, 8.34 mmol), acrylonitrile (22 g, 416 mmol) in DMF (20 mL). .60 mmol) and triethylamine (12 g, 125 mmol) was stirred in a sealed tube at 130° C. for 4 hours. The suspension was then filtered, the filtrate was poured into water, extracted with dichloromethane (50 mL×3), the separated organics were concentrated by vacuum, and the residue was subjected to column chromatography (PE/EA=10/1). to give 2-1 (2 g, yield: 26%) as a yellow solid. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 μm); column temperature: 40° C.; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 90 at 0.5 min % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 10% [ _CH3CN ] to ₅ % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 95% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.5 min. , and finally changed to 90% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 10% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 70%; Rt = 0.75 min; MS calculated: 188.1; MS found: 189.2 [M+H] ⁺ .

２－２の合成

Synthesis of 2-2

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２－１（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２００ｍｇ、活性炭担持１０％）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、懸濁液を濾過し、濾液を真空によって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、２－２（２ｇ、収率：９９％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％；Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ算出値：１９０．１；ＭＳ実測値：１９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A mixture of 2-1 (2 g, 10.63 mmol) and palladium (200 mg, 10% on charcoal) in MeOH (30 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The suspension was then filtered, the filtrate was concentrated by vacuum and the residue was purified by column chromatography (PE/EA=10/1) to give 2-2 (2 g, yield: 99%). Obtained as a colorless oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 98%; Rt = 0.69 min; MS calculated: 190.1; MS found: 191.2 [M+H] ⁺ .

２－３の合成

Synthesis of 2-3

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＥＡ（７４１ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８．４ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液中１Ｍ）を添加し、混合物を－５０℃で１５分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２－２（８００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。次に、懸濁液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、２－３（６００ｍｇ、収率：５８％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８７％；Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ算出値：２４６．１；ＭＳ実測値：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 To a solution of EA (741 mg, 8.42 mmol) in THF (10 mL) was added LiHMDS (8.4 mL, 8.42 mmol, 1 M in THF solution) and the mixture was stirred at −50° C. for 15 min, then A solution of 2-2 (800 mg, 4.21 mmol) in THF (5 mL) was added. The mixture was stirred at -50°C for 30 minutes. The suspension was then poured into NH ₄ Cl solution (15 mL) and extracted with DCM (30 mL×2). The separated organics were concentrated by vacuum and the residue was purified by column chromatography (PE/EA=20/1) to give 2-3 (600 mg, yield: 58%) as colorless oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 87%; Rt = 1.60 min; MS calculated: 246.1; MS found: 247.3 [M+H] ⁺ .

２－４の合成

Synthesis of 2-4

ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、２－３（１．８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、および１－（３－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１．１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機物を真空によって濃縮して、粗製２－４（２ｇ、７０％）を褐色の油状物として得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．０５分で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８４％；Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ算出値：３９３．２；ＭＳ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 2-3 (1.8 g, 7.31 mmol), potassium carbonate (1.1 g, 7.31 mmol), and 1-(3-methylpyridin-2-yl)prop-2-ene- in MeCN (20 mL) A mixture of 1-ones (1.1 g, 7.31 mmol) was stirred overnight at room temperature. The mixture was then poured into water and extracted with dichloromethane (30 mL x 2). The separated organics were concentrated by vacuum to afford crude 2-4 (2 g, 70%) as a brown oil, which was used directly in the next step. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 0.05% TFA] and 5% [ _CH3CN + 0.05% TFA] to 0% [water + 0.05% TFA] and 100% [ _CH3CN + 0.05% TFA], then this condition 1.4 min under these conditions, and finally changed to 95% [water + 0.05% TFA] and 5% [ _CH3CN + 0.05% TFA] at 0.05 min to 0.7 min under these conditions. ). Purity: 84%; Rt = 1.83 min; MS calculated: 393.2; MS found: 394.2 [M+H] ⁺ .

２－５の合成

Synthesis of 2-5

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、２－４（２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８６３ｍｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）、および触媒量の水の混合物を、１３０℃で２４時間撹拌した。次に、懸濁液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、２－５（５００ｍｇ、収率：３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％；Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ算出値：３２１．１；ＭＳ実測値：３２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A mixture of 2-4 (2 g, 5.08 mmol), lithium chloride (863 mg, 20.33 mmol), and catalytic amount of water in DMSO (10 mL) was stirred at 130° C. for 24 hours. The suspension was then poured into water (15 mL) and extracted with EA (50 mL x 3). The separated organics were concentrated by vacuum and the residue was purified by column chromatography (PE/EA=5/1) to give 2-5 (500 mg, yield: 31%) as a white solid. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 100%; Rt = 1.12 min; MS calculated: 321.1; MS found: 322.3 [M+H] ⁺ .

Ｉ－１：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンニトリルの合成

I-1: (+/-)3-(2-((2R,6S)-1-methyl-6-(3-methylpyridin-2-yl)piperidin-2-yl)pyridin-3-yl)propane Synthesis of nitriles

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２－５（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（７７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、メタノール中３０ｗｔ％）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次に７０℃に加温し、２日間撹拌した。次に、懸濁液を水に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物を逆相ＣＣによって精製して、Ｉ－１（３０ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９４％；Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ算出値：３２０．２；ＭＳ実測値：３２１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９２％、Ｒｔ＝７．９２分。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.60 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 5.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12, 3.2 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.95-1.74 (m, 4H). 2-5 (200 mg, 0.62 mmol), acetic acid (41 mg, 0.68 mmol), methylamine (77 mg, 2.48 mmol, 30 wt% in methanol) and sodium cyanoborohydride (59 mg, 0.5 mmol) in MeOH (15 mL). .93 mmol) was stirred at room temperature overnight, then warmed to 70° C. and stirred for 2 days. The suspension was then poured into water and extracted with dichloromethane (15 mL x 3), the separated organics were concentrated by vacuum and the residue was purified by reverse phase CC to give I-1 (30 mg, 15%). was obtained as a white solid. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 94%; Rt = 1.66 min; MS calculated: 320.2; MS found: 321.4 [M+H] ⁺ . HPLC (Agilent HPLC 1200, column: Waters X-Bridge C18 (150 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 1.0 mL/min; mobile phase: 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] to 0% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 100% [CH ₃ CN], then under these conditions for 5 min and finally 0.1 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] for 5 minutes under these conditions). Purity: 92%, Rt=7.92 min. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) 8.60 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 5.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12, 3.2 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 ( s, 3H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.95-1.74 (m, 4H).

Ｉ－７：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンアミドの合成

I-7: (+/-)3-(2-((2R,6S)-1-methyl-6-(3-methylpyridin-2-yl)piperidin-2-yl)pyridin-3-yl)propane Synthesis of amides

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、Ｉ－１（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＫＯＨ（７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（４２．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、懸濁液を水に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機物を、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＣＣによって精製して、Ｉ－７（１４ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％；Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ算出値：３３８．２；ＭＳ実測値：３３９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９８％、Ｒｔ＝６．４１分；ＭＳ算出値：３３８．２；ＭＳ実測値：３３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.41-8.14 (m, 2H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 2H), 3.61-3.27 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 4H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.48-0.78 (m, 2H). To a solution of I-1 (80 mg, 0.25 mmol) in DMSO (2 mL) was a solution of KOH (70 mg, 1.25 mmol) and H ₂ O ₂ (42.5 mg, 1.25 mmol) in water (2 mL). was added at 0° C. and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The suspension was then poured into water and extracted with dichloromethane (15 mL x 3). The separated organics were washed with aqueous sodium sulfite and concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase CC to give I-7 (14 mg, 17%) as a white solid. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 98%; Rt = 1.41 min; MS calculated: 338.2; MS found: 339.4 [M+H] ⁺ . HPLC (Agilent HPLC 1200, column: Waters X-Bridge C18 (150 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 1.0 mL/min; mobile phase: 95% [water + 10 mM in 10 minutes NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] to 0% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 100% [CH ₃ CN], then under these conditions for 5 min and finally 0.1 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] for 5 minutes under these conditions). Purity: 98%, Rt = 6.41 min; MS calculated: 338.2; MS found: 339.3 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, CD3 OD) _8.41-8.14 (m, 2H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 2H), 3.61-3.27 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 4H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.48-0.78 (m, 2H).

Ｉ－５：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンニトリルの合成

I-5: Synthesis of (+/-)3-(2-((2R,6S)-6-(3-methylpyridin-2-yl)piperidin-2-yl)pyridin-3-yl)propanenitrile

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２－５（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、臭化アンモニウム（２４４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次に７０℃に加温し、２日間撹拌した。次に、懸濁液を水に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、分離した有機物を、真空下で濃縮し、残留物を逆相ＣＣによって精製して、Ｉ－５（２８ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１．６％；Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ算出値：３０６．２；ＭＳ実測値：３０７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９７．０％、Ｒｔ＝７．６９分；ＭＳ算出値：３０６．２；ＭＳ実測値：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.44 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.67-2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.49-1.28 (m, 2H). 2-5 (200 mg, 0.62 mmol), acetic acid (41 mg, 0.68 mmol), potassium hydroxide (9 mg, 0.16 mmol), ammonium bromide (244 mg, 2.4 mmol) and hydrogen cyano in MeOH (15 mL). A mixture of sodium borohydride (59 mg, 0.93 mmol) was stirred at room temperature overnight, then warmed to 70° C. and stirred for 2 days. The suspension was then poured into water and extracted with dichloromethane (15 mL x 3), the separated organics were concentrated under vacuum and the residue was purified by reverse phase CC to give I-5 (28 mg, 15 %) was obtained as a white solid. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 91.6%; Rt = 1.62 min; MS calculated: 306.2; MS found: 307.4 [M+H] ⁺ . HPLC (Agilent HPLC 1200, column: Waters X-Bridge C18 (150 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 1.0 mL/min; mobile phase: 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] to 0% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 100% [CH ₃ CN], then under these conditions for 5 min and finally 0.1 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] for 5 minutes under these conditions). Purity: 97.0%, Rt = 7.69 min; MS calculated: 306.2; MS found: 307.2 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) 8.44 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 2.98 -2.90 (m, 2H), 2.67-2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.49-1.28 (m, 2H) .

Ｉ－６：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンアミドの合成

I-6: Synthesis of (+/-)3-(2-((2R,6S)-6-(3-methylpyridin-2-yl)piperidin-2-yl)pyridin-3-yl)propanamide

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、Ｉ－５（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＫＯＨ（７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（４５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、懸濁液を水に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物を逆相ＣＣによって精製して、Ｉ－６（１９ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９３．２％；Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ算出値：３２４．２；ＭＳ実測値：３２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更しこの条件下で５分間とした）。純度：９８．０％、Ｒｔ＝６．３５分；ＭＳ算出値：３２４．２；ＭＳ実測値：３２５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.47 (dd, J = 4.4, 1.2Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18-1.85 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 2H).
（実施例３）
Ｉ－２およびＩ－３の合成
Ｉ－２およびＩ－３のための合成スキーム

Ｉ－２およびＩ－３のための合成スキーム（続き）

To a solution of I-5 (80 mg, 0.26 mmol) in DMSO (2 mL) was added a solution of KOH (73 mg, 1.30 mmol) and H ₂ O ₂ (45 mg, 1.30 mmol) in water (2 mL). °C and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The suspension was then poured into water and extracted with dichloromethane (15 mL x 3), the separated organics were concentrated by vacuum and the residue was purified by reverse phase CC to yield I-6 (19 mg, 23%). was obtained as a white solid. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 93.2%; Rt = 1.39 min; MS calculated: 324.2; MS found: 325.3 [M+H] ⁺ . HPLC (Agilent HPLC 1200, column: Waters X-Bridge C18 (150 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 1.0 mL/min; mobile phase: 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] to 0% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 100% [CH ₃ CN], then under these conditions for 5 min and finally 0.1 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] for 5 minutes under these conditions). Purity: 98.0%, Rt = 6.35 min; MS calculated: 324.2; MS found: 325.4 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) 8.47 (dd, J = 4.4, 1.2Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.23-7.16 (m , 2H), 4.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18-1.85 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 2H).
(Example 3)
Synthesis of I-2 and I-3 Synthetic scheme for I-2 and I-3

Synthetic scheme for I-2 and I-3 (continued)

３－２の合成

Synthesis of 3-2

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、３－０（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、３－ａ（１３．６ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で６０℃において２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（５６ｍＬ、１Ｍ）の溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後、反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－２（６．５ｇ、８７％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８８．０３％。Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ算出値：１６１．１；ＭＳ実測値：１６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 3-0 (10.0 g, 46.3 mmol), 3-a (13.6 g, 138.9 mmol), CuI (1.8 g, 9.3 mmol), Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl in THF (250 mL) A mixture of ₂ (3.2 g, 4.6 mmol) and DIPEA (25 mL) was stirred at 60° C. for 2 hours under N ₂ atmosphere. After LCMS indicated the reaction was complete, the mixture was cooled to room temperature, treated with a solution of TBAF (56 mL, 1 M) in THF and stirred at room temperature for 1 hour. After TLC indicated the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica column chromatography to give 3-2 (6.5 g, 87%) as a black solid. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 88.03%. Rt = 0.75 min; MS calculated: 161.1; MS found: 162.2 [M+H] ⁺ .

３－３の合成

Synthesis of 3-3

ＰｈＣｌ（３０ｍＬ）中、３－２（１．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、３－ｂ（１．５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＡｇＯＴｆ（５７５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１３０℃において一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、溶液を室温に冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－３（１．０８ｇ、４２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８３．２８％、Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ算出値：２２９．１；ＭＳ実測値：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A mixture of 3-2 (1.8 g, 11.2 mmol), 3-b (1.5 g, 22.4 mmol) and AgOTf (575 mg, 2.24 mmol) in _PhCl (30 mL) was stirred at 130 °C overnight. After LCMS indicated the reaction was complete, the solution was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed twice with saturated _brine , dried over anhydrous _Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography to give 3-3 (1.08 g, 42%) as a yellow oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 ml/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 83.28%, Rt = 0.77 min; MS calculated: 229.1; MS found: 230.2 [M+H] ⁺ .

３－４の合成

Synthesis of 3-4

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、３－３（１．０８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下において室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮して、３－４（９００ｍｇ、８４％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７２．７４％。Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ算出値：２３１．１；ＭＳ実測値：２３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A mixture of 3-3 (1.08 g, 4.7 mmol) and Pd/C (110 mg) in MeOH (40 mL) was stirred at room temperature under H ₂ atmosphere for 4 hours. After LCMS indicated the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through celite and concentrated to give 3-4 (900 mg, 84%) as a pale yellow oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 72.74%. Rt = 1.33 min; MS calculated: 231.1; MS found: 232.2 [M+H] ⁺ .

３－５の合成

Synthesis of 3-5

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３－４（９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１０２９ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を、Ｎ_２雰囲気下で－５０℃において滴下添加し、混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。反応を、２ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄した。次に、混合物を４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－５（１．０ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７３．６０％。Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ算出値：２８７．１；ＭＳ実測値：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 LiHMDS (11.7 mL, 11.7 mmol, 1 M solution in THF) was added to a solution of 3-4 (900 mg, 3.9 mmol), ethyl acetate (1029 mg, 11.7 mmol) in THF (30 mL) under _N2 atmosphere. It was added dropwise at −50° C. and the mixture was stirred at −50° C. for 30 minutes. The reaction was quenched with 2N aqueous HCl and washed with methyl tert-butyl ether (MTBE). The mixture was then adjusted to pH 9 with 40% aqueous NaOH and extracted with DCM. The organic layer was washed twice with saturated brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 3-5 (1.0 g, 89%) as a yellow oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 73.60%. Rt = 0.97 min; MS calculated: 287.1; MS found: 288.2 [M+H] ⁺ .

３－６の合成

Synthesis of 3-6

ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）中、３－５（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２雰囲気下において室温で１５分間撹拌し、次に３－ｃ（７６８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－６（１．５ｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７０．８９％、Ｒｔ＝１．９９分；ＭＳ算出値：４３４．２；ＭＳ実測値：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A suspension of 3-5 (1.0 g, 3.48 mmol), K ₂ CO ₃ (481 mg, 3.48 mmol) in CH ₃ CN (50 ml) was stirred at room temperature for 15 min under N ₂ atmosphere, 3-c (768 mg, 5.23 mmol) was then added. The mixture was stirred overnight at room temperature, poured into aqueous NaHCO ₃ solution and extracted with DCM. The organic layer was washed twice with saturated brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 3-6 (1.5 g, 99%) as a yellow oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 ml/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 70.89%, Rt = 1.99 min; MS calculated: 434.2; MS found: 435.2 [M+H] ⁺ .

３－７の合成

Synthesis of 3-7

濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）中、３－６（１．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏに溶解させ、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－７（７００ｍｇ、５６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９３．３２％、Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳ算出値：３６２．２；ＭＳ実測値：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A solution of 3-6 (1.5 g, 3.46 mmol) in concentrated aqueous HCl (30 ml) was stirred at 100° C. for 2 hours and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in H ₂ O, adjusted to pH 9 with 20% aqueous NaOH and extracted with DCM. The organic layer was washed twice with saturated brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , concentrated in vacuo and purified by silica column chromatography to give 3-7 (700 mg, 56%) as a yellow oil. obtained as LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 ml/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 93.32%, Rt = 1.86 min; MS calculated: 362.2; MS found: 363.3 [M+H] ⁺ .

Ｉ－２：（＋／－）３－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジンの合成

I-2: (+/-) 3-(2-(1H-pyrazol-1-yl)ethyl)-2-((2R,6S)-1-methyl-6-(3-methylpyridin-2-yl )piperidin-2-yl)pyridine synthesis

乾燥メタノール（１０ｍｌ）中、３－７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ_２（５１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、７０℃でさらに２４時間撹拌した。次に、それをＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、Ｉ－２（３２ｍｇ、１７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１．２９％、Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ算出値：３６１．２；ＭＳ実測値：３６２．４。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９２．７３％、Ｒｔ＝８．０７分；ＭＳ算出値：３６１．２；ＭＳ実測値：３６２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.44-8.41 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 3.54-3.20 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.59-1.54 (m, 2H). NaBH ₃ CN (52 mg, 0.83 mmol) was dissolved in a solution of 3-7 (200 mg, 0.55 mmol), MeNH ₂ (51 mg, 1.65 mmol), AcOH (114 mg, 0.61 mmol) in dry methanol (10 ml). was added under _N2 atmosphere. The mixture was stirred overnight at room temperature and at 70° C. for an additional 24 hours. Then it was quenched with aqueous NaHCO ₃ and extracted with DCM. The organic layer was washed twice with saturated brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , concentrated in vacuo and purified by preparative TLC to give I-2 (32 mg, 17%) as a yellow oil. Obtained. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 ml/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 91.29%, Rt=1.70 min; MS calculated: 361.2; MS found: 362.4. HPLC (Agilent HPLC 1200, column: Waters X-Bridge C18 (150 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 1.0 mL/min; mobile phase: 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] to 0% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 100% [CH ₃ CN], then under these conditions for 5 min and finally 0.1 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] for 5 minutes under these conditions). Purity: 92.73%, Rt = 8.07 min; MS calculated: 361.2; MS found: 362.4 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.44-8.41 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 3.54-3.20 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.59-1.54 (m, 2H).

Ｉ－３：（＋／－）３－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジンの合成

I-3: (+/-)3-(2-(1H-pyrazol-1-yl)ethyl)-2-((2R,6S)-6-(3-methylpyridin-2-yl)piperidine-2 -yl) pyridine synthesis

乾燥メタノール（１０ｍｌ）中、３－７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｂｒ（１６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、７０℃でさらに２４時間撹拌した。次に、それをＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、Ｉ－３（２５ｍｇ、１３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８．４５％、Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ算出値：３４７．２；ＭＳ実測値：３４８．４。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９６．２８％、Ｒｔ＝７．８０分；ＭＳ算出値：３４７．２；ＭＳ実測値：３４８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.44 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.08 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 1H).
（実施例４）
Ｉ－４の合成
Ｉ－４のための合成スキーム

To a solution of 3-7 (200 mg, 0.55 mmol), NH ₄ Br (162 mg, 1.65 mmol), AcOH (114 mg, 0.61 mmol) in dry methanol (10 ml) was added NaBH ₃ CN (52 mg, 0.83 mmol). ) was added under _N2 atmosphere. The mixture was stirred overnight at room temperature and at 70° C. for an additional 24 hours. Then it was quenched with aqueous NaHCO ₃ and extracted with DCM. The organic layer was washed twice with saturated brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , concentrated in vacuo and purified by preparative TLC to give I-3 (25 mg, 13%) as a yellow oil. Obtained. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 ml/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 98.45%, Rt=1.64 min; MS calculated: 347.2; MS found: 348.4. HPLC (Agilent HPLC 1200, column: Waters X-Bridge C18 (150 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 1.0 mL/min; mobile phase: 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] to 0% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 100% [CH ₃ CN], then under these conditions for 5 min and finally 0.1 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] for 5 minutes under these conditions). Purity: 96.28%, Rt = 7.80 min; MS calculated: 347.2; MS found: 348.4 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.44 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.08 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m , 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 1H).
(Example 4)
Synthesis of I-4 Synthetic scheme for I-4

４－１の合成

Synthesis of 4-1

ＴＥＡ／ＴＨＦ（１／１、１００ｍＬ）中、４－ａ（１．４５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７６．７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３８．９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４－０（１．５ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－１（１．２ｇ、５４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４）Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７３．４７％、Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ算出値：２３８．１；ＭＳ実測値：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 4-a (1.45 g, 9.18 mmol), CuI (176.7 mg, 0.93 mmol), Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (838.9 mg, 0 .93 mmol) was added 4-0 (1.5 g, 9.31 mmol). The mixture was stirred at 40° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography to give 4-1 (1.2 g, 54%) as a yellow oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 90 in 1.6 min. % [(10 mM total _AcONH4 ) _H2O /MeCN = 900/100 (v/v)] and 10% [(10 mM total _AcONH4 ) _H2O /MeCN = 100/900 (v/v)] from 10% [(10 mM total _AcONH4 ) _H2O /MeCN = 900/100 (v/v)] and 90% [(10 mM total _AcONH4 ) _H2O /MeCN = 100/900 (v/v )], then under these conditions for 2.4 min and finally at 0.1 min 90% [(total 10 mM AcONH ₄ )H ₂ O/MeCN=900/100 (v/v)] and 10% [(Total 10 mM AcONH ₄ )H ₂ O/MeCN=100/900 (v/v)] for 0.7 min under these conditions). Purity: 73.47%, Rt = 1.19 min; MS calculated: 238.1; MS found: 239.0 [M+H] ⁺ .

４－２の合成

Synthesis of 4-2

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、４－１（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（５８８．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下で２５℃において一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮して、粗製４－２（９００．０ｍｇ、８９％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７５．８７％、Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ算出値：２４２．１；ＭＳ実測値：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A mixture of 4-1 (1.0 g, 4.18 mmol), and 20% Pd(OH) ₂ (588.0 mg, 0.84 mmol) in MeOH (100 mL) was treated overnight at 25° C. under H ₂ atmosphere. Stirred. After the reaction was completed, the mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo to give crude 4-2 (900.0 mg, 89%) as a yellow oil, which was used without further purification as used in the next step. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 75.87%, Rt = 1.40 min; MS calculated: 242.1; MS found: 243.2 [M+H] ⁺ .

４－３の合成

Synthesis of 4-3

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４－２（９００．０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＥＡ（１．９６ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、－５０℃で１ＮのＬｉＨＭＤＳ（１１．２ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｎ）を添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液に添加し、ＭＴＢＥで２回抽出し、水層を、１ＮのＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ＝９に中和し、次に、それをＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製４－３（９００ｍｇ、８１％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更しこの条件下で０．７分間とした）。純度：７４．７７％、Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ算出値：２９８．１；ＭＳ実測値：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 To a solution of 4-2 (900.0 mg, 3.72 mmol) and EA (1.96 g, 22.32 mmol) in THF (50 mL) was added 1 N LiHMDS (11.2 mL, 11.16 mmol, THF) at -50 °C. medium 1N) was added. The mixture was stirred at -50°C for 1 hour. The mixture was added to 2N HCl aqueous solution and extracted twice with MTBE, the aqueous layer was neutralized with 1N NaOH aqueous solution to about pH=9, then it was extracted with DCM (150 mL×3). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to afford crude 4-3 (900 mg, 81%) as a yellow oil which was treated with additional Used in next step without purification. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] at 0.1 min to 0.7 min under these conditions). Purity: 74.77%, Rt = 1.73 min; MS calculated: 298.1; MS found: 299.2 [M+H] ⁺ .

４－４の合成

Synthesis of 4-4

ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中、４－３（９００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４１７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１－（３－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５７７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。それを水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製４－４（１．０５ｇ、７８％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５８．８２％、Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳ算出値：４４５．２；ＭＳ実測値：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 1-( ₃ -Methylpyridin- ₂ -yl)prop-2- En-1-one (577 mg, 3.93 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. It was diluted with water and extracted with DCM (100 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to afford crude 4-4 (1.05 g, 78%) as a yellow oil which was , was used in the next step without further purification. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 58.82%, Rt = 2.03 min; MS calculated: 445.2; MS found: 446.3 [M+H] ⁺ .

４－５の合成

Synthesis of 4-5

４－４（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）に添加し、１００℃で２時間撹拌した。完全に反応した後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水を残留物に添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製４－５（６００ｍｇ、７２％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７２．７３％、Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ算出値：３７３．２；ＭＳ実測値：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A mixture of 4-4 (1.0 g, 2.25 mmol) was added to concentrated aqueous HCl (30 ml) and stirred at 100° C. for 2 hours. After complete reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. Water was added to the residue and extracted with DCM (100 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to afford crude 4-5 (600 mg, 72%) as a yellow oil which was treated with additional Used in next step without purification. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 72.73%, Rt = 1.91 min; MS calculated: 373.2; MS found: 374.3 [M+H] ⁺ .

Ｉ－４：（＋／－）３－メチル－２－（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（３－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジンの合成

I-4: (+/-) 3-methyl-2-((2S,6R)-6-(3-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidin-2-yl ) Synthesis of pyridine

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、４－５（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｂｒ（７６．４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ（９．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６２．６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－４（６６ｍｇ、２８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ算出値：３５８．２；ＭＳ実測値：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９７．５３％、Ｒｔ＝８．２３分；ＭＳ算出値：３５８．２；ＭＳ実測値：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.53-8.52 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.12-2.95 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 3H).
（実施例５）
Ｉ－８の合成
Ｉ－８のための合成スキーム

4-5 (250 mg, 0.67 mmol), NH ₄ Br (76.4 mg, 2.68 mmol), AcOH (72 mg, 0.74 mmol), and KOH (9.5 mg, 0.17 mmol) in MeOH (20 mL) NaBH ₃ CN (62.6 mg, 1.01 mmol) was added to the solution of . The mixture was stirred overnight at room temperature and then at 70° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with saturated aqueous NaHCO ₃ solution. The mixture was concentrated under vacuum and extracted with DCM (100 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, concentrated and purified by preparative HPLC to afford I-4 (66 mg, 28%) as a yellow oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 100.00%, Rt = 1.73 min; MS calculated: 358.2; MS found: 359.3 [M+H] ⁺ . HPLC (Agilent HPLC 1200, column: Waters X-Bridge C18 (150 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 1.0 mL/min; mobile phase: 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] to 0% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 100% [CH ₃ CN], then under these conditions for 5 min and finally 0.1 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] for 5 minutes under these conditions). Purity: 97.53%, Rt = 8.23 min; MS calculated: 358.2; MS found: 359.3 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.53-8.52 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 -7.48 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.12-2.95 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 3H).
(Example 5)
Synthesis of I-8 Synthetic scheme for I-8

５－１の合成

Synthesis of 5-1

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２ＮのＬＤＡ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＭＰＡ（７．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５－０（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３０分間撹拌した後、混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｂｕ_３ＳｎＣｌ（１１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－１（３．５ｇ、２３％）を淡黄色の油状物として得た。 To a solution of 2N LDA (20 mL, 40 mmol) in THF (20 mL) at 0° C. was added HMPA (7.2 mL, 40 mmol). The mixture was stirred for 15 minutes and treated with a solution of 5-0 (4 mL, 40 mmol) in THF (20 mL). After stirring for 30 min, the mixture was treated with a solution of Bu ₃ SnCl (11 mL, 40 mmol) in THF (30 mL) and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography to give 5-1 (3.5 g, 23%) as pale yellow oil.

５－２の合成

Synthesis of 5-2

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、５－１（３．５０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および５－ａ（１．５９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応が終了した後、混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－２（０．６ｇ、３５％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８２．８０％、Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ算出値：２２８．１；ＭＳ実測値：２２９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 To a solution of 5-1 (3.50 g, 9.1 mmol) and 5-a (1.59 g, 7.6 mmol) in DMF (50 mL) was added Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (0.53 g, 0.5 mmol). 76 mmol) was added and the mixture was stirred at 70° C. overnight. After the reaction was completed, the mixture was added to _H2O (150 mL) and washed with DCM twice. The combined organic layers _were washed with water and brine, dried over _Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography to give 5-2 (0.6 g, 35%) as pale yellow oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 82.80%, Rt = 1.31 min; MS calculated: 228.1; MS found: 229.4 [M+H] ⁺ .

５－３の合成

Synthesis of 5-3

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５－２（３２０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＥＡ（２４６．４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＨＭＤＳ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を－５０℃で添加し、混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液に添加し、ＭＴＢＥで２回洗浄し、水層を、１ＮのＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ＝９に中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製５－３（３７５．２ｍｇ、９４％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６８．３６％、Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ算出値：２８４．１；ＭＳ実測値：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 To a solution of 5-2 (320.0 mg, 1.4 mmol) and EA (246.4 mg, 2.8 mmol) in THF (15 mL) was added 1N LiHMDS (4.2 mL, 4.2 mmol) at -50 °C. was added and the mixture was stirred at −50° C. for 0.5 hours. After the reaction was completed, the mixture was added to 2N HCl aqueous solution, washed twice with MTBE, the aqueous layer was neutralized with 1N NaOH aqueous solution to about pH=9 and extracted with DCM (30 mL×3). . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give crude 5-3 (375.2 mg, 94%) as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 68.36%, Rt = 1.62 min; MS calculated: 284.1; MS found: 285.2 [M+H] ⁺ .

５－４の合成

Synthesis of 5-4

ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中、５－３（３７３．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１８０．８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１９３．８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を混合物に添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製５－４（４５０．２ｍｇ、７０％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５４．６１％、Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ算出値：４３１．２；ＭＳ実測値：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 1-( ₃ -methylpyridin- ₂ -yl)proper- 2-en-1-one (193.8 mg, 1.31 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was then added to the mixture and the mixture was extracted with DCM (100 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to afford crude 5-4 (450.2 mg, 70%) as a yellow oil which was , was used in the next step without further purification. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 54.61%, Rt = 1.94 min; MS calculated: 431.2; MS found: 432.3 [M+H] ⁺ .

５－５の合成

Synthesis of 5-5

５－４（４５０．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）に添加し、１００℃で２時間撹拌した。それを室温に冷却し、真空中で濃縮した。水を残留物に添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－５（１８０．９ｍｇ、４８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６５．９７％、Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ算出値：３５９．２；ＭＳ実測値：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 A mixture of 5-4 (450.0 mg, 1.04 mmol) was added to concentrated aqueous HCl (10 ml) and stirred at 100° C. for 2 hours. It was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. Water was added to the residue and extracted with DCM (100 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, concentrated in vacuo and the residue purified by column chromatography to give 5-5 (180.9 mg, 48%). Obtained as a yellow oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 65.97%, Rt = 1.82 min; MS calculated: 359.2; MS found: 360.3 [M+H] ⁺ .

Ｉ－８：（＋／－）３－メチル－２－（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（３－（ピリジン－３－イルメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジンの合成

I-8: Synthesis of (+/-)3-methyl-2-((2S,6R)-6-(3-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2-yl)piperidin-2-yl)pyridine

ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、５－５（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｂｒ（２１９．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１８．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に７０℃で一晩撹拌した。それを室温に冷却し、水で希釈し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、Ｉ－８（１５．５ｍｇ、１６％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５．５５％、Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ算出値：３４４．２；ＭＳ実測値：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９３．７９％、Ｒｔ＝７．６１分；ＭＳ算出値：３４４．２；ＭＳ実測値：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.48-8.46 (m, 2H), 8.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.15-3.99 (m, 4H), 2.28 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.63-1.46 (m, 2H), 1.18 (s, 1H).
（実施例６）
ＲＥＧＡスクリーニングアッセイ
細胞内ＣＸＣＬ－１２誘発性カルシウム動員アッセイ 5-5 (100.0 mg, 0.28 mmol), NH ₄ Br (219.5 mg, 2.28 mmol), AcOH (18.6 mg, 0.31 mmol) and KOH (3.9 mg, 0.28 mmol) in MeOH (10 ml). .07 mmol) was added NaBH ₃ CN (26.5 mg, 0.42 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature and then at 70° C. overnight. It was cooled to room temperature, diluted with water and concentrated in vacuo. The residue was extracted with DCM (100 mL×3), washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, concentrated and purified by preparative TLC to give I-8 (15.5 mg, 16 %) was obtained as a pale yellow oil. LCMS (Agilent LCMS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 µm); column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: 95 in 1.6 min. % [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and ₅ % [ _CH3CN ] to 0% [water + 10 mM _NH4HCO3 ] and 100% [ _CH3CN ] _, then under these conditions for 1.4 min. , and finally changed to 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] at 0.1 min and under these conditions for 0.7 min). Purity: 95.55%, Rt = 1.65 min; MS calculated: 344.2; MS found: 345.3 [M+H] ⁺ . HPLC (Agilent HPLC 1200, column: Waters X-Bridge C18 (150 mm × 4.6 mm × 3.5 μm); column temperature: 40 ° C.; flow rate: 1.0 mL/min; mobile phase: 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] to 0% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 100% [CH ₃ CN], then under these conditions for 5 min and finally 0.1 95% [water + 10 mM NH ₄ HCO ₃ ] and 5% [CH ₃ CN] for 5 minutes under these conditions). Purity: 93.79%, Rt = 7.61 min; MS calculated: 344.2; MS found: 345.4 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.48-8.46 (m, 2H), 8.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (t, 2H ), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 4.15-3.99 (m, 4H), 2.28 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.63-1.46 (m, 2H), 1.18 (s, 1H) .
(Example 6)
REGA screening assay Intracellular CXCL-12-induced calcium mobilization assay

ケモカインまたはケモカイン誘導ペプチドによって誘発される細胞内カルシウムの動員を、カルシウム応答性蛍光プローブおよびＦＬＩＰＲ系を使用して評価した。ＣＸＣＲ－４をトランスフェクトしたＵ８７細胞系（Ｕ８７．ＣＸＣＲ４）細胞を、１ウェルあたり２０，０００個の細胞で、ゼラチンコーティング済み黒色壁９６ウェルプレートに播種し、１２時間インキュベートした。次に、アッセイ用緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液および０．２％ウシ血清アルブミンを含むＨａｎｋｓの平衡塩溶液、ｐＨ７．４）中、最終濃度４μＭで、蛍光カルシウムプローブであるＦｌｕｏ－２アセトキシメチルに、細胞を３７℃で４５分間ロードした。次に、ＣＸＣＬ－１２（２５～５０ｎｇ／ｍＬ）によって誘発される細胞内カルシウム動員を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、すべてのウェルにおいて同時に、蛍光を時間関数としてモニタリングすることによって３７℃で測定した。試験化合物を添加して１５分後に、ＣＸＣＬ－１２を添加し、化合物自体がシグナルを誘発するかどうかをモニタリングして確認した（アゴニスト特性）。
ケモカイン（ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７）結合阻害アッセイ Mobilization of intracellular calcium induced by chemokines or chemokine-derived peptides was assessed using calcium-responsive fluorescent probes and the FLIPR system. CXCR-4 transfected U87 cell line (U87.CXCR4) cells were seeded at 20,000 cells per well in gelatin-coated black-walled 96-well plates and incubated for 12 hours. The fluorescent calcium probe Fluo-2 acetoxymethyl was then detected at a final concentration of 4 μM in assay buffer (Hanks Balanced Salt Solution containing 20 mM HEPES buffer and 0.2% bovine serum albumin, pH 7.4). at 37° C. for 45 minutes. Intracellular calcium mobilization induced by CXCL-12 (25-50 ng/mL) was then measured using a fluorescence imaging plate reader (FLIPR Tetra, Molecular Devices) in all wells simultaneously, fluorescence as a function of time. Measured at 37° C. by monitoring. Fifteen minutes after adding the test compound, CXCL-12 was added and monitored to see if the compound itself induced a signal (agonist properties).
Chemokine (CXCL12-AF647) binding inhibition assay

ＣＸＣＲ４を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、アッセイ用緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液および０．２％ウシ血清アルブミンを含むハンクス平衡塩溶液、ｐＨ７．４）で１回洗浄し、次に、アッセイ用緩衝液に用量依存濃度で希釈した試験化合物と共に、室温で１５分間インキュベートした。その後、化合物と共にインキュベートした細胞に、ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７（２５ｎｇ／ｍＬ）を添加した。これらの細胞を、室温で３０分間インキュベートした。その後、細胞をアッセイ用緩衝液中で２回洗浄し、ＰＢＳ中１％パラホルムアルデヒドで固定し、６３５ｎｍのレッドダイオードレーザーを装備したＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＦＬ４チャネルで分析した。 Jurkat cells expressing CXCR4 were washed once with assay buffer (Hanks' balanced salt solution containing 20 mM HEPES buffer and 0.2% bovine serum albumin, pH 7.4) and then washed with assay buffer. were incubated for 15 minutes at room temperature with test compounds diluted in dose dependent concentrations to . CXCL12-AF647 (25 ng/mL) was then added to cells incubated with compounds. These cells were incubated for 30 minutes at room temperature. Cells were then washed twice in assay buffer, fixed with 1% paraformaldehyde in PBS, and placed on FL4 of a FACSCalibur flow cytometer (Becton Dickinson, San Jose, Calif., USA) equipped with a 635 nm red diode laser. Analyzed by channel.

ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７の結合阻害の百分率は、以下の式に従って算出した［１－（（ＭＦＩ－ＭＦＩ_ＮＣ）／（ＭＦＩ_ＰＣ－ＭＦＩ_ＮＣ））］×１００（式中、ＭＦＩは、阻害剤の存在下で、ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７と共にインキュベートした細胞の平均蛍光強度であり、ＭＦＩ_ＮＣは、負の対照において測定された平均蛍光強度（すなわち、非標識細胞の自己蛍光）であり、ＭＦＩ_ＰＣは、正の対照（すなわち、ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７にだけ曝露された細胞）の平均蛍光強度である）。
アッセイの結果 The percentage inhibition of CXCL12-AF647 binding was calculated according to the following formula: [1-((MFI-MFI _NC )/(MFI _PC -MFI _NC ))]×100 (where MFI is is the mean fluorescence intensity of cells incubated with CXCL12-AF647, MFI _NC is the mean fluorescence intensity measured in the negative control (i.e. autofluorescence of unlabeled cells), and MFI _PC is the positive control (ie, mean fluorescence intensity of cells exposed only to CXCL12-AF647).
Assay results

表２は、前述のアッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示している。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」と指定された活性を有する化合物は、０．０１～１００ｎＭのＩＣ_５０をもたらし、「Ｂ」と指定された活性を有する化合物は、＞１００ｎｍ～＜１μＭのＩＣ_５０をもたらし、「Ｃ」と指定された活性を有する化合物は、１μＭまたはそれより高いＩＣ_５０をもたらした。

Table 2 shows the activity of selected compounds of the invention in the assays described above. The compound number corresponds to the compound number in Table 1. Compounds with activities designated as "A" yielded _IC50s from 0.01 to 100 nM, compounds with activities designated as "B" yielded _IC50s from >100 nm to <1 μM, "C Compounds with activity designated as ', yielded an IC ₅₀ of 1 μM or higher.

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変され得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例によって表されている具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを理解されよう。 Although the inventors have described several embodiments of the invention, their basic examples are to provide other embodiments that utilize the compounds and methods of the invention. Obviously, it can be modified. Accordingly, it should be understood that the scope of the invention should be defined by the appended claims rather than by the specific embodiments represented by the examples.

Claims (28)

式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環であり、
各Ｒ^１は、独立に、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＲ、または－Ｌ^１－Ｒ^６であり、
Ｒ^２は、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｌ^２－Ｒ^６、または必要に応じて置換されているＣ_１～８脂肪族であり、
Ｒ^３は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族、または－Ｌ^３－Ｒ^６であり、
各Ｒは、独立に、水素、あるいはＣ_１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
各Ｌ^１およびＬ^２は、独立に、共有結合、またはＣ_１～８の二価の直鎖もしくは分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各－Ｃｙ－は、独立に、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式芳香族複素環であり、
Ｌ^３は、Ｃ_１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各Ｒ^４は、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^６もしくはＣ_１～４アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ^４基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ^６、＝ＮＯＲ^６、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
各Ｒ^５は、独立に、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＲもしくは－Ｌ^１－Ｒ^６であり、または同じ飽和炭素原子上の２個のＲ^５基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓもしくはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ^６は、独立に、水素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ただし、

は

と同じではない］。 Formula I:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof [wherein
Ring A is independently a 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, phenyl, an 8-10 membered bicyclic aromatic carbocyclic ring, nitrogen, oxygen or sulfur 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic rings having 1-2 selected heteroatoms, 1-4 hetero heterocycles independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic ring having atoms, or 8- to 10-membered bicyclic heteroaromatic ring having 1 to 5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur can be,
each R ¹ is independently -R, halogen, -CN, -OR, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , -SR, or -L ¹ -R ⁶ ;
R ² is —CN, —OR, —N(R) ₂ , —SR, —L ² —R ⁶ , or optionally substituted C _1-8 aliphatic;
R ³ is hydrogen, optionally substituted C _1-6 aliphatic, or -L ³ -R ⁶ ;
each R is independently hydrogen or C _1-6 aliphatic, 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, phenyl, 8-10 membered bicyclic aromatic a 4-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from a carbocyclic ring, nitrogen, oxygen or sulfur, nitrogen, oxygen or 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from sulfur or having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur an optionally substituted group selected from 8- to 10-membered bicyclic heteroaromatic rings;
Each L ¹ and L ² is independently a covalent bond or a C _1-8 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain, wherein one of said chains one, two or three methylene units are -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O) N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R )-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -SO ₂ N(R)-, -(R)NSO ₂ -, -C(S)-, -C(S)O-, -OC (S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, or -Cy-, optionally independently has been replaced by
each -Cy- is independently a divalent optionally substituted 3- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, optionally substituted phenylene optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from , nitrogen, oxygen or sulfur , an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, independently from nitrogen, oxygen or sulfur an optionally substituted 8- to 10-membered bicyclic or bridged bicyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1 to 5 heteroatoms selected from optionally substituted 8-10 membered bicyclic or bridged bicyclic aromatic heterocycle having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
L ³ is a C _1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain, wherein 1, 2, or 3 methylene units of said chain are —O—, —C(O )-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -S-, optionally substituted independently with -SO-, _-SO2- , -C(S)-, or -Cy-;
Each R ⁴ is independently hydrogen, deuterium, halogen, —CN, —OR ⁶ or C _1-4 alkyl, or two R ⁴ groups on the same carbon are optionally taken together , =NR ⁶ , =NOR ⁶ , =O or =S,
Each R ⁵ is independently -R, halogen, -CN, -OR, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , -SR or -L ¹ -R ⁶ or the same saturated carbon two R ⁵ groups on the atom are optionally taken together to form a 3- to 6-membered carbocyclic ring that is ═NR, ═NOR, ═O, ═S or a spirocyclic ring;
each R ⁶ is independently hydrogen or C _1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 deuterium or halogen atoms;
m is 0, 1, 2, or 3;
n is 0, 1, 2, 3, or 4;
p is 0, 1, 2, 3, or 4;
however,

teeth

is not the same as]. 環Ａが、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物。 Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or 1 independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur The compound of claim 1, which is an 8-10 membered bicyclic heteroaromatic ring having ∼5 heteroatoms. 環Ａが、

である、請求項１または２に記載の化合物。 Ring A is

3. The compound of claim 1 or 2, which is 環Ａが、

である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。 Ring A is

A compound according to any one of claims 1 to 3, which is Ｒ^１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、Ｃ_１～６脂肪族、または－Ｌ^１－Ｒ^６から選択され、ここで－Ｌ^１－は、Ｃ_１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ_１～６炭化水素鎖は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ_２－フェニル、フェニル、Ｃ_１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、または－ＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。 R ¹ is selected from —R, halogen, —CN, —OR, —N(R) ₂ , —SR, C _1-6 aliphatic, or —L ¹ —R ⁶ , wherein —L ¹ — is , C _1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain, wherein one, two or three methylene units of said chain are —O—, —C(O)—, —N optionally substituted independently with (R)-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -C(S)-, or -Cy-, said C _1-6 hydrocarbon chain is , halogen, -CN, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , =NR, =NOR, =O, =S, -OR, -SR, -SO ₂ R, -S(O)R , —R, —Cy—R, —C(O)R, —C(O)OR, —OC(O)R, —C(O)N(R) ₂ , —(R)NC(O)R , —OC(O)N(R) ₂ , —(R)NC(O)OR, —N(R)C(O)N(R) ₂ , —SO ₂ N(R) ₂ , —(R) optionally substituted with 1, 2 or 3 groups independently selected from NSO ₂ R, —C(S)R, or —C(S)OR, wherein each —R is independently is hydrogen, —CH ₂ -phenyl, phenyl, C _1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, —CH ₂ F, —CHF ₂ , —CF ₃ , —CH ₂ CHF ₂ , or —CH ₂ A compound according to any one of claims 1 to 4, which is CF ₃ . Ｌ^１が、Ｃ_１～５の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。 L ¹ is a C _1-5 divalent straight or branched, optionally substituted hydrocarbon chain, wherein 1, 2, or 3 methylene units of said chain are , —O—, —C(O)—, —N(R)—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, —SO ₂ N(R)—, —(R)NSO ₂ —, — A compound according to any one of claims 1 to 5, optionally substituted independently with C(S)-, or -Cy-. Ｌ^２が、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、二価の直鎖Ｃ_１～６炭化水素鎖である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。 L ² is deuterium, halogen, -CN, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , =NR, =NOR, =O, =S, -OR, -SR, -SO ₂ R, - S(O)R, -R, -Cy-R, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)N(R) ₂ , -(R) NC(O)R, -OC(O)N(R) ₂ , -(R)NC(O)OR, -N(R)C(O)N(R) ₂ , -SO ₂ N(R) ₂ , —(R)NSO ₂ R, —C(S)R, or —C(S)OR, optionally substituted with 1, 2 or 3 groups independently selected from; A compound according to any one of claims 1 to 6, which is a valent straight C _1-6 hydrocarbon chain. －Ｃｙ－が、

である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。 -Cy- is

A compound according to any one of claims 1 to 7, which is Ｒ^２が、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、または１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する、４～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは複素芳香族複素環の一例で置換されており、さらに、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－（Ｒ）ＮＳＯ_２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、Ｃ_１～５の直鎖または分枝の脂肪族基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。 R ² is -CN, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , =NR, =NOR, -C(O)N(R) ₂ , -(R)NC(O)R, - OC(O)N(R) ₂ , —(R)NC(O)OR, —N(R)C(O)N(R) ₂ , —SO ₂ N(R) ₂ , —(R)NSO ₂ R, —C(S)R, —C(S)OR, or 4-6 membered saturated, partially unsaturated or heteroaromatic containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms substituted with one example of a heterocyclic ring, further deuterium, halogen, -CN, -N(R) ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , =NR, =NOR, =O, =S, -OR, - SR, —SO ₂ R, —S(O)R, —R, —Cy—R, —C(O)R, —C(O)OR, —OC(O)R, —C(O)N( R) ₂ , —(R)NC(O)R, —OC(O)N(R) ₂ , —(R)NC(O)OR, —N(R)C(O)N(R) ₂ , optionally with 1, 2 or 3 groups independently selected from —SO ₂ N(R) ₂ , —(R)NSO ₂ R, —C(S)R, or —C(S)OR A compound according to any one of claims 1 to 8, which is a C _1-5 straight or branched aliphatic group, optionally substituted. Ｒ^２が、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｃｙ－Ｒ^６の一例で置換されているＣ_１～６の直鎖または分枝の脂肪族基であり、ここで前記脂肪族基の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ_２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。 R ² is a C _1-6 straight or branched aliphatic group substituted with an example of —CN, —N(R) ₂ , or —Cy—R ⁶ , wherein said aliphatic group one, two, or three methylene units of -O-, -C(O)-, -N(R)-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -SO ₂ N ( 9. A compound according to any one of claims 1 to 8, independently optionally substituted with R)-, -(R)NSO ₂ -, -C(S)-, or -Cy-. Ｒ^２が、－（ＣＨ_２）_１～６－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_０～３－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ_２）_１～３－Ｒ^６、－Ｏ－（ＣＨ_２）_１～３－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～３－（ＣＭｅ_２）－（ＣＨ_２）_０～３－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－ＣＭｅ_２－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－（ＣＨ_２）_１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ^６）、－（ＣＨ_２）_１～６－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－（ＣＨ_２）_１～６－ＯＲ^６、

である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。 R ² is -(CH ₂ ) _1-6 -CN, -(CH ₂ ) _0-3 -N(R)-(CH ₂ ) _1-3 -R ⁶ , -O-(CH ₂ ) _1-3 -N(R)(R ⁶ ), -O-(CH ₂ ) _0-3 -(CMe ₂ )-(CH ₂ ) _0-3 -N(R)(R ⁶ ), -CMe ₂ -CH ₂ - N(R)(R ⁶ ), —(CH ₂ ) _1-6 —N(R)(R ⁶ ), —(CH ₂ ) _1-6 —C(O)N(R) ₂ , —(CH ₂ ) _1-6- OR ⁶ ,

A compound according to any one of claims 1 to 8, which is Ｒ^２が、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_４－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_５－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_６－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３－ＮＨＭｅ、－（ＣＨ_２）_３－ＮＭｅ_２、－（ＣＨ_２）_３－ＮＨＥｔ、－（ＣＨ_２）_３－ＮＥｔ_２、－（ＣＨ_２）_３－Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ_２）_３－ＮＭｅ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ_２）_３－ＮＥｔ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ_２）_３－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２、－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、または－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。 R ² is —CH ₂ —NH ₂ , —(CH ₂ ) ₂ —NH ₂ , —(CH ₂ ) ₃ —NH ₂ , —(CH ₂ ) ₄ —NH ₂ , —(CH ₂ ) ₅ —NH ₂ , -(CH ₂ ) ₆ -NH ₂ , -(CH ₂ ) ₃ -NHMe, -(CH ₂ ) ₃ -NMe ₂ , -(CH ₂ ) ₃ -NHEt, -(CH ₂ ) ₃ -NEt ₂ , - (CH ₂ ) ₃ —N(Me)Et, —(CH ₂ ) ₃ —NH(i-Pr), —(CH ₂ ) ₃ —NMe(i-Pr), —(CH ₂ ) ₃ —NEt(i —Pr), —(CH ₂ ) ₃ —N(i-Pr) ₂ , —(CH ₂ ) ₃ —C(O)NH ₂ , —(CH ₂ ) ₃ —C(O)NHMe, or —(CH ₂ ) A compound according to any one of claims 1 to 8, which is _{3 -} C(O)NMe2. Ｒ^３が、水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 12, wherein R ³ is hydrogen. Ｒ^３が、メチルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 12, wherein R ³ is methyl. Ｒ^４が、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、またはＣ_１～２アルキル、＝Ｏ、または＝Ｓである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 14, wherein R ⁴ is hydrogen, deuterium, halogen, -CN, or C _1-2 alkyl, =O, or =S. Ｒ^５が、水素、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、シクロプロピル、エチニル、－ＯＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＤ_３、または

である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。 R ⁵ is hydrogen, C _1-6 alkyl, halogen, —CN, —OCF ₃ , cyclopropyl, ethynyl, —OCH ₃ , —CF ₃ , —CD ₃ , or

A compound according to any one of claims 1 to 15, which is 前記化合物が、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。 The compound has the formula II-a or II-b:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記化合物が、式ＩＩＩ：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。 The compound has the formula III:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記化合物が、式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、またはＶ－ｃ：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。 The compound has the formula Va, Vb, or Vc:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記化合物が、式ＶＩ－ａまたはＶＩ－ｂ：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。 The compound has formula VI-a or VI-b:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記化合物が、式ＶＩＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｄ、ＶＩＩＩ－ｅ、またはＶＩＩＩ－ｆ：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。 The compound is of Formula VIII-a, VIII-b, VIII-c, VIII-d, VIII-e, or VIII-f:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記化合物が、式ＩＸ－ａ、ＩＸ－ｂ、ＩＸ－ｃ、ＩＸ－ｄ、ＩＸ－ｅ、またはＩＸ－ｆ：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。 The compound is of formula IX-a, IX-b, IX-c, IX-d, IX-e, or IX-f:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記化合物が、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。 2. The compound of Claim 1, wherein said compound is selected from the compounds of Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-23 and a pharmaceutically acceptable excipient. 白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、および固形腫瘍からなる群から選択されるがんを処置する方法であって、前記固形腫瘍が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、黒色腫、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫からなる群から選択され、それを必要とする患者に、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。 A method of treating a cancer selected from the group consisting of leukemia, Waldenström's macroglobulinemia, multiple myeloma, heavy chain disease, and solid tumors, wherein said solid tumor is fibrosarcoma, myxosarcoma. , liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, osteosarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendothelioma, synovioma, mesothelioma, Ewing tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma sarcoma, renal cell carcinoma, colon cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian cancer, fallopian tube cancer, papillary serous cystadenocarcinoma, uterine papillary serous carcinoma (UPSC), liver cholangiocarcinoma, soft tissue and osteosynovial sarcoma, melanoma, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, hepatocellular carcinoma (HCC), hepatoblastoma, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, seminioma, embryonic carcinoma, Wilms tumor, cervical cancer, uterine cancer cancer, testicular cancer, lung cancer, small cell lung cancer, bladder cancer, epithelial cancer, glioma, astrocytoma, glioblastoma multiforme (GBM, also known as glioblastoma), medulloblastoma , craniopharyngioma, ependymoma, pineocytoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrosarcoma, meningioma, neuroblastoma, and retinoblastoma A method comprising administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need thereof selected from the group. 原発性免疫不全疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。 A method of treating a primary immunodeficiency disease or disorder comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method comprising administering 前記原発性免疫不全疾患または障害が、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症、骨髄性細胞貯留（ＷＨＩＭ）症候群、または重症先天性好中球減少症（ＳＣＮ）である、請求項２６に記載の方法。 27. The method of claim 26, wherein the primary immunodeficiency disease or disorder is warts, hypogammaglobulinemia, infections, myeloid retention (WHIM) syndrome, or severe congenital neutropenia (SCN). described method. 前記ＳＣＮが、Ｇ６ＰＣ３欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症（Ｍｏｎｏ ＭＡＣ症候群）、特発性ＣＤ４＋Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）、およびウィスコット－アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）から生じる、請求項２７に記載の方法。 28. The method of claim 27, wherein the SCN results from G6PC3 deficiency, GATA2 deficiency (Mono MAC syndrome), idiopathic CD4+ T lymphopenia (ICL), and Wiskott-Aldrich syndrome (WAS).