JP2022534576A - 疾患の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)：【化１】TIFF2022534576000067.tif54170の化合物を開示する(式中、R1、R2a、W、X1、X2、Y、及びZは、本明細書中に定義する通りである)。本発明は、化合物、該化合物の製造のための方法、該化合物を含む医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための、該化合物を使用する治療方法に関する。【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、化合物、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための使用及び方法に関する。特に、本発明の化合物は、塩誘導性キナーゼ(「SIK」キナーゼ)を阻害し得る。
(発明の背景)
プロテインキナーゼは、多様な細胞のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の大ファミリーに属する。特に、これらは、例えば、増殖、代謝、及びアポトーシスを含む細胞機能における鍵となるレギュレーターであることが示されている。その結果、制御されないシグナル伝達に繋がるタンパク質リン酸化の制御の欠陥は、例えば、炎症、アレルギー、がん、自己免疫疾患、CNS障害、及び血管新生を含む多くの疾患に関与している。
健康な個体においては、炎症は、自己限定的であり、消散は、負のフィードバックループの一部として産生される「抑制性」又は「調節性」細胞によって産生される抗炎症性メディエーター及びサイトカイン、例えば、インターロイキン-10(IL-10)の放出によって制御される。
実際に、体内での炎症の正常なプロセスにおいては、初めの炎症促進性反応に続いて、損傷が回復した後に炎症を止める消散促進性反応が生じ、IL-10及びTGF-βなどの抗炎症サイトカインのレベルの増加と合わせてTNFα及びIL-12などの炎症促進性サイトカインの減少をもたらし、その結果、いわゆる免疫寛容誘発環境が生じる。
アデノシンモノリン酸活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、プロテインキナーゼファミリーに属しており、これは、体内で広く発現されており、特に、細胞のエネルギーホメオスタシスに関与しているセリン/スレオニンキナーゼのファミリーである塩誘導性キナーゼ(SIK)を含む。3種のSIKアイソフォームが確認されており、SIK1(SNFI様キナーゼ(SNF1LK)又は心筋Snfl様キナーゼ(MSK)とも称される)、SIK2(SNF1LK2又はKIAA0781)、及びSIK3(KIAA0999)(Katohらの文献、2004年)と名付けられている。
SIKは、異なる細胞型においていくつかの役割を果たしている。SIKは、CREB反応性転写共活性化因子(CRTC)タンパク質、及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)タンパク質を含むいくつかの基質をリン酸化し、それによって、いくつかの異なる遺伝子の転写を調節することが分かっている。CRTCシグナル伝達の役割の一つは、マクロファージの表現型の制御、特に、炎症促進性サイトカインIL-12分泌の低下及び同時の消散促進性サイトカインIL-10分泌の増加によって測定される、CRTC3のリン酸化によるマクロファージの極性化に関する(Clarkらの文献、2012;Ozanneらの文献、2015)。
近年、肥満マウスにおいて、SIK1が、骨格筋感受性に関与することが示されており、SIK1は、II型糖尿病(Nixonらの文献、2016)、及び糖尿病性腎症(Yuらの文献、2013)を予防するための興味深い標的であり得る。
SIK1によるALK5の調節(Yuらの文献、2013)及び原発性硬化性胆管炎のリスク遺伝子座としてのSIK2遺伝子の特定(Liuらの文献、2013)は、線維性疾患におけるSIKタンパク質の役割を示唆する。
近年、SIK2及びSIK3が、高レベルの抗炎症サイトカイン、特に、インターロイキン-10(IL-10)及び非常に低いレベルの炎症促進性サイトカイン、例えば、TNFαの分泌を通じて炎症において役割を果たすことが確認されている(Darlingの文献、2017)。
近年、Tヘルパー(Th)1細胞分化におけるSIK2の役割が、IFNγ及びIL-12シグナル伝達の調節を通じて説明され、これは、SIK2が、炎症性疾患の興味深い標的となり得ることを示唆している(Yaoらの文献、2013)。
近年、PTHのような小分子SIK阻害剤が、HDAC4/5及びCRTC2の低減したリン酸化及び増加した核移行を引き起こすことも示されている。小分子SIK阻害剤YKL-05-099での処理は、マウスにおいて骨形成及び骨質量を増加させ(Weinらの文献、2016)、骨代謝回転疾患の治療におけるSIK阻害の妥当性が確認された。
さらに、酸素-グルコース遮断後のSIK2の阻害がニューロンの生存を強化し(Sasakiらの文献、2011)又は黒色腫細胞におけるメラニン形成を促進する(Kumagaiらの文献、2011)ことが示された。これに関連して、治療方針は、ストレス細胞応答、例えば、虚血の間及び組織の再灌流後におけるもの、心リモデリングの慢性期におけるもの、糖尿病及び神経変性状態におけるものなどを調節する必要があるために、複数種のストレス後の、SIKタンパク質の迅速な活性化又は分解が、これらを、炎症性疾患、心疾患、又は代謝性疾患、及び神経変性障害における興味深い標的としている。また、SIK阻害は、美容術又はメラニン形成を誘導する色素沈着関連疾患でも応用され得る。
SIK1によるALK5の調節(Yuらの文献、2013)及び原発性硬化性胆管炎のリスク遺伝子座としてのSIK2遺伝子の特定(Liuらの文献、2013)は、線維性疾患におけるSIKタンパク質の役割を示唆する。
細胞エネルギーホメオスタシスにおける重要な機能のほかに、SIKタンパク質は、細胞周期の調節にも関与している。SIK2のより高い発現は、高悪性度漿液性卵巣がんの患者での低い生存率と顕著に相関した(Ashour Ahmedらの文献、2010)。さらに、SIK3の発現は、卵巣がんにおいて、特に、漿液性のサブタイプ及びその後のステージにおいて上昇していた(Charoenfuprasertらの文献、2011)。従って、SIK阻害は、がんの治療において有用であり得る。
この20年間での、抗TNFαのような、炎症促進性サイトカインを標的とする抗体に基づく、自己免疫性障害に罹患している患者の治療の大きな進歩にもかかわらず、かなりの割合の患者が、これらの療法に反応しないか、又は日和見感染症などの重篤な有害事象を経験している。従って、大きな満たされていない医学的必要性が、これらの疾患の治療のために依然として存在しており、上で言及された疾患の予防及び/又は治療のための新たな薬剤が必要とされている。
(発明の概要)
本発明は、新規化合物の特定、およびそれらの、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2、及び/又はSIK3阻害剤であり得る。本発明はまた、これら化合物の製造のための方法、これら化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
従って、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
Figure 2022534576000002
 (式中、
Wは、N又はCHであり；
X1及びX2の一方がNであり、他方がCであり(ただし、WがCHである場合、X2はNではないものとする)；
Yは、N又はCR2bであり；
Zは、
- -NHR3a、
- N、O、及びSから独立に選択される0、1、若しくは2個のさらなるヘテロ原子をさらに含み、任意に1以上の独立に選択されるR15基で置換された、N-結合4～7員のヘテロシクロアルキル、又は
- -NR3b-(式中、N原子及びR2aはそれらが結合している原子と一緒に1若しくは2個の二重結合を含む縮合した5～6員のヘテロシクロアルケニルを形成する)であり；
R1は
- 1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
- フェニル、
- 1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式、スピロ環式、若しくは架橋多環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは1以上の独立に選択される-CN若しくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された、1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、又は
-N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであり；
R2a及びR2bは、
- ハロ、
- C1-4アルキル、
- 1以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
- -NR6aR6bから独立に選択され；
R3aは、
- 1以上の独立に選択されるハロ若しくは-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、または
- 1以上の独立に選択されるハロ若しくは-OHで任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり；
R3bは、H、C3-7シクロアルキル、及び1以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され；
各R4は、
- ハロ、
- -OH、
- -CN、
- フェニル、
- -C(=O)OH、
- -O-C(=O)C1-4アルキル、
- -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
- 1以上の独立に選択される
・-OH、
・C1-4アルコキシ、
・N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、又は、
・-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- 1以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、若しくは1以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合された1若しくは2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロアリールは1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール(該ヘテロアリールは1以上の独立に選択されるC1-4アルキル若しくはC3-7シクロアルキルで任意に置換されている)、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、若しくは架橋多環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは1以上の独立に選択されるR10で任意に置換されている)、
- -NR11aR11b、
- -C(=O)C1-4アルコキシ、及び
- -C(=O)-NR12aR12bから独立に選択され；
各R5は、
- ハロ、
- -CN、及び
- -NR13aR13bから選択され；
各R6a及びR6bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され、
各R10は、
- -OH、
- フェニル、
- =NH、
- ハロ、
- オキソ、
- -CN、
- -C(=O)H、
- -C(=O)NH2、
- -C(=O)OH、
- -NR14aR14b、
- 1以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、若しくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
- C3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
- -C(=O)C1-4アルキル、
- -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
- -C(=O)-C1-6アルコキシから選択され；
各R11a、R11bは、
- H
- フェニル、
- 1以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、若しくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
- C3-7シクロアルキル、
- -C(=O)-C1-4アルコキシ、
- 1以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、並びに
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールから独立に選択され；
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され；
各R14a及びR14bは、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから独立に選択され；かつ
各R15は、-OH、-CN、及び1以上の独立に選択されるハロ若しくは-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される。)。
特定の態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のために提供される。
更に、予想外に、本発明の化合物が、SIK、特に、SIK1、SIK2、及び/又はSIK3、より特定的には、SIK2及び/又はSIK3に対する効力を示すことも示されており、このことは、免疫寛容誘発療法(すなわち、IL-10及びTGF-βなどの抗炎症サイトカインのレベルの増加と合わせた、TNFα及びIL-12などの炎症促進性サイトカインの減少)をもたらし得る。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせた使用に適したさらなる治療活性成分をさらに含み得る。より特定の態様において、該さらなる治療活性成分は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の治療のための薬剤である。
さらに、本明細書で開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製時及び使用時に医薬として許容し得るものである。
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に列挙されるもの、特に、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患から選択される疾病に罹患している哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載されるように有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明はまた、医薬における使用のための、本発明の化合物、及び適当な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のためのものである。
追加の態様において、本発明は、本明細書において以下に開示される代表的な合成プロトコール及び経路を用いて、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から、当業者には明らかになるであろう。
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を包含し得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、特記されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むように意図されていることも理解されるべきである。特記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、当該冠詞の文法上の対象の、1つ又は1つを超える(すなわち、少なくとも1つ)を指すように使用され得る。例として、「類似物(an analogue)」は、1つの類似物又は1つを超える類似物を意味する。
「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1～6個の炭素原子又は1～4個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、又はプロピルのような１個以上のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH(CH3)-CH2CH3)、イソブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は、1～4個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、明示された数の炭素原子を有する一価オレフィン系(不飽和)炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、2～8個の炭素原子、及びより特定的には2～6個の炭素原子を有し、それは直鎖でも分岐していてもよく、且つ少なくとも1個、特に1～2個のオレフィン系不飽和を有する。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH＝CH2)、n-プロペニル(-CH2CH＝CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)＝CH2)等を包含する。
「アルキレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子を、特定的には1～6個の炭素原子を、より特定的には1～4個の炭素原子を有する、二価アルケンラジカル基を指す。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又は-CH(CH3)-等のような基によって実例が示される。
「アルキニレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子及び明示された数の三重結合を、特に、2～6個の炭素原子を、より特定的には2～4個の炭素原子を有する、二価アルキンラジカル基を指す。この用語は、-C≡C-、-CH2-C≡C-、及び-C(CH3)H-C≡CH-のような基によって実例が示される。
「アルコキシ」は、アルキル基が明示された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。特に、当該用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち1～6個の炭素原子を有するものである。さらに特定的なアルコキシ基は、1～4個の炭素原子を有する。
「アミノ」はラジカル-NH2を指す。
「アリール」は、元の芳香環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。具体的には、アリールは、明示された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。特に、当該用語は、6～10個の環員を含む基を包含する。特定のアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、明示された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3～12個の炭素原子、特に、3～10個、より特定的には3～7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような単環構造が挙げられる。
「シアノ」はラジカル-CNを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロかクロロのいずれかである。
本明細書で使用される、「多環式」という用語は、いくつかの閉じた原子の環を特徴とする化学基を指す。特に、これは、2個、3個、又は4個の原子の環、より特定的には、2個又は3個の原子の環、最も特定的には、2個の原子の環を特徴とする基を指す。
化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、当該化合物又は基中の1個以上の炭素原子が窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1～4個、特に、1～3個のヘテロ原子、より典型的には1又は2個のヘテロ原子、例えば単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリールなどのような、上述のヒドロカルビル基のいずれにも適用され得る。
「ヘテロアリール」は、O、N及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環構造は、5～9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員の単環式環であり得るか、又は縮合した5員環及び6員環からもしくは2個の縮合した6員環から、又はさらなる例として2個の縮合した5員環から形成された縮合二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される4個までのヘテロ原子を含有し得る。典型的には、該ヘテロアリール環は、4個までのヘテロ原子を、より典型的には3個までのヘテロ原子を、より通常には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。特に、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合におけるように塩基性であり得、又はインドールもしくはピロール窒素の場合におけるように本質的に非塩基性であり得る。一般的に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ基置換基を含めて、5個未満であろう。
5員の単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられる。
6員の単環式ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
別の5員環に縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられる。
5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
2個の縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられる。具体的なヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル及びピラジニルから誘導されるものである。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2022534576000003
 (式中、各Yは、＞C=O、NH、O、及びSから選択される)。
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される１個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4～12個の環員、特に、4～10個の環員、及びより特定的には4～7個の環員を有し得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される、4個までのヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、4個までのヘテロ原子、より典型的には3個までのヘテロ原子、より普通には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含むであろう。複素環式環の例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味する。ヘテロシクロアルケニル基の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022534576000004
 (式中、各Wは、CH2、NH、O及びSから選択され；各Yは、NH、O、C(＝O)、SO2、及びSから選択され；かつ各Zは、N又はCHから選択される)。
単環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022534576000005
 (式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
縮合二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022534576000006
 (式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
架橋二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022534576000007
 (式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
スピロ環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022534576000008
 (式中、各Yは、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
「オキソ」は、ラジカル＝Oを指す。
「置換された」は、1個以上の水素原子が、それぞれ独立に、同じ又は異なる置換基(複数可)により置換されている基を指す。
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hのようなラジカルを指す。
「チオール」は、基-SHを指す。
本明細書において使用されるとき、「1個以上により置換された」という用語は、1～4個の置換基を指す。特に、この用語は、1～3個の置換基を指す。より特定的には、この用語は、1又は2個の置換基を指す。最も特定的には、この用語は、1個の置換基を指す。
有機合成の分野の当業者は、安定で、化学的に実現可能な複素環式環中のヘテロ原子の最大数が、芳香族であるか非芳香族であるかに関わらず、環のサイズ、不飽和度及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、複素環式環は、該芳香族複素環が化学的に実現可能で且つ安定である限り、1～4個のヘテロ原子を有し得る。
「医薬として許容し得る」とは、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得て且つ親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を指す。具体的には、そのような塩は非毒性であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩は：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された、酸付加塩；或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するときに形成される塩を包含する。塩は、さらに一例としてのみであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等；及び化合物が塩基性官能性を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等のような無毒な有機酸又は無機酸の塩を含む。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン等により例示される。
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
「溶媒和物」は、溶媒と、通常は加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。慣用の溶媒としては、水、EtOH、酢酸等が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得且つ溶媒和又は水和され得る。好適な溶媒和物は、水和物のような医薬として許容し得る溶媒和物を含み、且つさらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両者を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能溶媒和物との両者を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート及びメタノラートを包含する。
「対象」は、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与されたとき、そのような疾患のための治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重等によって多様となり得る。
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を得てしまう又は発症するリスクの低下(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の発症前に疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、且つその目的が、疾患を治療し又は治癒させることというよりは、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与；例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的領域への訪問に先立つ、クロロキンのような抗マラリア剤の投与が挙げられる。
任意の疾患もしくは障害の「治療すること」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識され得ない少なくとも1つの身体的パラメーターを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、身体的に調節する(例えば、認識可能な症状の安定化)かもしくは生理的に調節すること(例えば、身体的パラメーターの安定化)、又はその両者を指す。さらなる実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
本明細書において使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び関節の疾患のような軟骨が関与する関連疾患を含む病態の群を指す。特に、当該用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。より特定的には、当該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。
本明細書で使用される場合、「自己炎症性疾患」という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)、及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を含む疾患の群を指す。
本明細書において使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特定的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過剰反応性)のような病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝疾患(例えば、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、及び原発性胆汁性肝硬変)、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を含む疾患の群を指す。特に、当該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
本明細書において使用される場合、「増殖性疾患」という用語は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症のような病態を指す。特に、当該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
本明細書において使用される場合、「がん」という用語は、皮膚における、又は身体器官、例えば、限定されるものではないが、***、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃もしくは腸における、細胞の悪性又は良性増殖を指す。がんは、隣接組織に浸潤し、且つ遠隔器官、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に広がる(転移する)傾向にある。本明細書において使用されるとき、がんという用語は、転移性腫瘍細胞型(例えば、限定されるものではないが、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌腫型(例えば、限定されるものではないが、結腸直腸がん、前立腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞性肺がん、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、膠芽腫、原発性肝がん、卵巣がん、並びに子宮平滑筋肉腫)の双方を包含する。特に、「がん」という用語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞(肝臓)がん、下咽頭がん、眼内メラノーマ、膵島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍を指す。
本明細書において使用される場合、「白血病」という用語は、血液及び造血器官の腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)、並びに急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。
本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックスの過剰な産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維症を含む疾患である疾患を指す。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患;強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート症候群;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染症誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)関連筋骨格線維症、血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペロニー病、又は慢性リンパ球性を指す。より特定的には、「線維性疾患」という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
本明細書で使用される場合、「移植拒絶反応」という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主疾患を指す。
本明細書において使用される場合、「軟骨代謝回転の障害を伴う疾患」という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射***感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎のような病態を含む。
本明細書において使用される場合、「先天性軟骨奇形」という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症及び疑似軟骨異形成症のような病態、特に、限定されるものではないが、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全、及び関連する障害を含む。
本明細書で使用される場合、「骨代謝回転の障害を伴う疾患」という用語は、骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、グルココルチコステロイド誘導性骨粗鬆症、及び若年性骨粗鬆症を含む)、腫瘍性骨髄障害によって引き起こされる骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症(ビタミンD欠乏症、男性及び女性の性腺機能低下症)、ホルモン過剰症(高プロラクチン血症、グルココルチコイド過剰、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症)、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、低ホスファターゼ症のような病態を含む。
本明細書で使用される場合、「IL-6の過剰分泌に関連する疾患」という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎のような病態を含む。
本明細書で使用される場合、「TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患」という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病のような病態を含む。
本明細書で使用される場合、「呼吸器疾患」という用語は、鼻、のど、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉(例えば、横隔膜及び肋間筋)、並びに神経などの、呼吸に関与する器官に影響を及ぼす疾患を指す。特に、呼吸器疾患の例としては、喘息、成人呼吸促迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症、嚢胞性線維症、並びに低酸素症が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「内分泌及び/又は代謝性疾患」という用語は、体内でのあるホルモンの過大又は過少産生を伴う病態の群を指し、一方で、代謝障害は、体内のある栄養素及びビタミンを処理する能力に影響を及ぼす。特に、内分泌障害としては、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺疾患、糖尿病、副腎疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、並びに卵巣機能障害(多嚢胞性卵巣症候群を含む)が挙げられる。代謝障害の例の一部としては、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病が挙げられる。代謝障害の特定の例は、肥満症及び/又はII型糖尿病である。
本明細書で使用される場合、「心血管系疾患」という用語は、心臓もしくは血管又は双方に影響を及ぼす疾患を指す。特に、心血管系疾患は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎(例えば、巨細胞性動脈炎(GCA)、網膜血管炎、リウマチ性血管炎)、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全を含む。より特定的には、心血管系疾患は、アテローム性動脈硬化症又は巨細胞性動脈炎を指す。
本明細書で使用される場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚障害を指す。特に、皮膚障害には、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹などの皮膚の増殖性又は炎症性の障害が含まれる。より特定的には、皮膚障害という用語は、白斑を指す。
本明細書で使用される場合、「異常血管新生関連疾患」という用語は、血管新生を媒介するプロセスの調節不全によって引き起こされる疾患を指す。特に、異常血管新生関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。
「本発明の化合物(複数可)」及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を包含することを意味し、文脈上許容される場合、この表現は、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容し得る塩の溶媒和物を包含する。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、文脈上許容される場合、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
本明細書において、例えば、限定されるものではないが、C1-8アルキルなどの範囲が言及される場合、範囲の引用は、当該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両者で活性を有するが、しかし酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaardの文献(1985))。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のような、その分野の熟練者に周知の酸誘導体を包含する。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
本開示は、(i)所与の原子番号の全ての原子が、自然界で優勢である質量数(又は複数の質量数の混合)を有する形態(本明細書において「天然同位体形態」と称される)であれ、(ii)1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子の質量数とは異なる質量数を有する原子で置き換えられている形態(本明細書において「非天然バリアント同位体形態」と称される)であれ、本明細書において提供される本発明の化合物の全ての同位体形態を含む。ある原子が、複数の質量数の混合物として天然に存在し得ることは理解される。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、自然界でより一般的ではない質量数を有する所与の原子番号の原子(本明細書では、「一般的でない同位体」と称される)の比率が、天然に存在するものと比較して、例えば、該原子番号の原子の数で＞20％、＞50％、＞75％、＞90％、＞95％、又は＞99％のレベルまで増加している実施態様を含む(後者の実施態様は、「同位体濃縮されたバリアント形態」と称される)。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、一般的でない同位体の比率が、天然に存在するものと比較して減少している実施態様も含む。同位体形態は、放射活性形態(すなわち、これは放射性同位元素を組み入れている)及び非放射活性形態を含み得る。放射活性形態は、通常、同位体濃縮されたバリアント形態である。
従って、化合物の非天然バリアント同位体形態は、1つ以上の原子において、1個以上の重水素(2H又はD)、炭素-11(11C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-15(15N)、酸素-15(15O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、リン-32(32P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、フッ素-18(18F)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)などの人工同位体又は一般的でない同位体を含有してもよく、又は1つ以上の原子において、自然界で優勢である比率と比較して増加した比率の該同位体を含有してもよい。
放射性同位元素を含む非天然のバリアント同位体形態は、例えば、薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用され得る。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち14C、は、それらの取込みが容易であり且つ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、2H又はDを組み入れた非天然のバリアント同位体形態は、より高い代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量から生ずるある治療的利点をもたらし得、従って、ある状況では好ましいこともある。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体を組み入れた非天然バリアント同位体形態を調製してもよく、これは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出組織分布(PET)試験において有用であろう。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又はそれらの原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。それらの原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、且つ互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4個の異なる基に結合されている場合、1組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、且つカーン及びプレローグのR-及びS-順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転する様式によって且つ右旋性もしくは左旋性(すなわち、それぞれ(＋)又は(-)-異性体)として名付けられて特徴付けられ得る。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、又はそれらの混合物としても存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、且つ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常はH)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、それらが酸か塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の他の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有し得；したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として製造され得る。
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかにかかわらず、それらの混合物の両者を含むことが意図されている。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
(本発明)
本発明は、新規化合物の特定、およびそれらの、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2及び/又はSIK3阻害剤であり得る。
本発明はまた、これら化合物の製造のための方法、これら化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
従って、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
Figure 2022534576000009
 (式中、
Wは、N又はCHであり；
X1及びX2の一方がNであり、他方がCであり(ただし、WがCHである場合、X2はNではないものとする)；
Yは、N又はCR2bであり；
Zは、
- -NHR3a、
- N、O、及びSから独立に選択される0、1、若しくは2個のさらなるヘテロ原子をさらに含み、任意に1以上の独立に選択されるR15基で置換された、N-結合4～7員のヘテロシクロアルキル、又は
- -NR3b-(式中、N原子及びR2aはそれらが結合している原子と一緒に1若しくは2個の二重結合を含む縮合した5～6員のヘテロシクロアルケニルを形成する)であり；
R1は
- 1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
- フェニル、
- 1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式、スピロ環式、若しくは架橋多環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは1以上の独立に選択される-CN若しくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された、1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、又は
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであり；
R2a及びR2bは、
- ハロ、
- C1-4アルキル、
- 1以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
- -NR6aR6bから独立に選択され；
R3aは、
- 1以上の独立に選択されるハロ若しくは-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、または
- 1以上の独立に選択されるハロ若しくは-OHで任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり；
R3bは、H、C3-7シクロアルキル、及び1以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され；
各R4は、
- ハロ、
- -OH、
- -CN、
- フェニル、
- -C(=O)OH、
- -O-C(=O)C1-4アルキル、
- -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
- 1以上の独立に選択される
・-OH、
・C1-4アルコキシ、
・N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、又は、
・-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- 1以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、若しくは1以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合された1若しくは2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロアリールは1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール(該ヘテロアリールは1以上の独立に選択されるC1-4アルキル若しくはC3-7シクロアルキルで任意に置換されている)、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、若しくは架橋多環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは1以上の独立に選択されるR10で任意に置換されている)、
- -NR11aR11b、
- -C(=O)C1-4アルコキシ、及び
- -C(=O)-NR12aR12bから独立に選択され；
各R5は、
- ハロ、
- -CN、及び
- -NR13aR13bから選択され；
各R6a及びR6bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され、
各R10は、
- -OH、
- フェニル、
- =NH、
- ハロ、
- オキソ、
- -CN、
- -C(=O)H、
- -C(=O)NH2、
- -C(=O)OH、
- -NR14aR14b、
- 1以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、若しくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
- C3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
- -C(=O)C1-4アルキル、
- -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
- -C(=O)-C1-6アルコキシから選択され；
各R11a、R11bは、
- H
- フェニル、
- 1以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、若しくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
- C3-7シクロアルキル、
- -C(=O)-C1-4アルコキシ、
- 1以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、並びに
- N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールから独立に選択され；
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され；
各R14a及びR14bは、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから独立に選択され；かつ
各R15は、-OH、-CN、及び1以上の独立に選択されるハロ若しくは-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される。)。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、ハロである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、F、Cl、又はBrである。より特定の実施態様において、R2aは、Fである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、C1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2aは、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、C1-4アルコキシである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2aは、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2aは、-O-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R2aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換された-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2aは、-O-CHF2又は-O-CH2CH2-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、式Iによるものである。特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R6a及びR6bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成し、かつR3bは、既に述べた通りである)である、式Iによるものである。特定の実施態様において、Zは、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3-ピロリン、1,2-ジヒドロピリジン、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である。より特定の実施態様において、Zは、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIa、式IIb、又は式IIcによるものである:
Figure 2022534576000010
 (式中、R1、R3b、W、X1、X2、及びYは、上述の通りである)。
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、Hである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、C3-7シクロアルキルである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、R3bは、シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、C1-6アルキルである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。より特定の実施態様において、R3bは、-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。R3bは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別の特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個以上のF又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である。別の最も特定的な実施態様において、R3bは、-CH2-CNである。さらなる最も特定的な実施態様において、R3bは、-CH2CF3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。より特定の実施態様において、Zは、アゼチジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、Zは、1個以上の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、Zは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、Zは、1個以上の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである。別のより特定の実施態様において、Zは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。さらに別のより特定の実施態様において、Zは、1個又は2個の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである。さらなるより特定の実施態様において、Zは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである。別のさらなるより特定の実施態様において、Zは、1個又は2個の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。最も特定的な実施態様において、Zは、1個又は2個の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルであり、かつ及びR15が、-OH、-CN、又はC1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R15は、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R15は、-OH又は-CNである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で置換されたN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR15が、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R15は、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R15は、1個以上のF、Cl、Br、又は-CNで置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R15は、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換された-CH3である。別のより特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R15は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNで置換されたC1-4アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換された-CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R15は、1個以上、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNで置換された-CH3である。最も特定的な実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-CNで置換された-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C1-6アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R3aは、-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別の特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個以上のF又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である。別の最も特定的な実施態様において、R3aは、-CH2-CNである。さらなる最も特定的な実施態様において、R3aは、-CH2CF3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C3-7シクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、R3aは、シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別の特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別のより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。さらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個以上のF又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。最も特定的な実施態様において、R3aは、
Figure 2022534576000011
 である。さらなる最も特定的な実施態様において、R3aは、
Figure 2022534576000012
 である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、Nである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、ハロである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、F、Cl、又はBrである。より特定の実施態様において、R2bは、Fである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルキルである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2bは、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルコキシである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2bは、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2bは、-O-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R2bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換された-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2bは、-O-CHF2又は-O-CH2CH2-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、R2bが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R6a及びR6bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Wが、Nであり、X1が、Nであり、かつX2が、Cである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Wが、Nであり、X1が、Cであり、かつX2が、Nである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Wが、CHであり、X1が、Nであり、かつX2が、Cである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、又はIIIhによるものである:
Figure 2022534576000013
 (式中、R1は上述の通りである。)。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C1-8アルキルである、式I～式IIIhのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。より特定の実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(CH3)3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるR4基で置換されたC1-8アルキルである、式I～式IIIhのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。別の特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基で置換されたC1-8アルキルである。より特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。さらに別のより特定の実施態様において、R1は、1個のR4基で置換されたC1-8アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個のR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R1は、1個のR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、フェニルである、式I～式IIIｈのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、式I～式IIIhのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるR5基で置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、式I～式IIIhのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。別の特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基で置換された、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。さらに別のより特定の実施態様において、R1は、1個のR5基で置換された、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個のR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、1個のR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるR5基で置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルであり、R5が、ハロ又は-CNである、式I～式IIIhのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5は、F、Cl、Br、又は-CNである。より特定の実施態様において、R5は、F又は-CNである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるR5基で置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルであり、R5が、-NR13aR13bであり、かつ各R13a及びR13bが、上述の通りである、式I～式IIIhのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R13a及びR13bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R13a及びR13bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R13a及びR13bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R13a及びR13bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、各R13a及びR13bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R5は、-NH-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、式I～式IIIhのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I～式IIIhのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CN、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別のより特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CN、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2-CH2-CN、又は-CH2-C(=O)-O-CH2CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、1個の-CH3、-CH2-CH2-CN、又は-CH2-C(=O)-O-CH2CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールである、式I～式IIIhのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。より特定の実施態様において、R1は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、ピリジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVi、IVj、IVk、IVl、IVm、IVn、IVo、又はIVpによるものである:
Figure 2022534576000014
 (式中、R4は上述の通りである。)。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、ハロ、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、F、Cl、Br、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである。より特定の実施態様において、R4は、F、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-O-C(=O)-C1-4アルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-CH2CH3、又は-O-C(=O)-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-O-C(=O)-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-O-S(=O)2-C1-4アルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-O-S(=O)2-CH3、-O-S(=O)2-CH2CH3、又は-O-S(=O)2-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-O-S(=O)2-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、C1-4アルコキシである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む1個の4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換された-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む1個の4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された、C1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む1個の4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換された-O-CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。なおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換されたC1-4アルコキシである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換された-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換された-O-CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換された-O-CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個以上の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換されたC1-4アルコキシである。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。なおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換された-O-CH2CH3である。別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換された-O-CH2CH3である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個以上の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換された-O-CH2CH3である。別の最もより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である。さらに別の最もより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、C3-7シクロアルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2で置換されたC3-7シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルでそれぞれが置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2で置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bで置換されたC3-7シクロアルキルである。なおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個のFでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR8aR8bで置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR8a及びR8bが、既に述べた通りである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R8a及びR8bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R8a及びR8bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R8a及びR8bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R8a及びR8bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R8a及びR8bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR9a及びR9bが、既に述べた通りである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R9a及びR9bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R9a及びR9bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R9a及びR9bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R9a及びR9bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R9a及びR9bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールにそれぞれが縮合した、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、R4は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンにそれぞれが縮合した、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1H,2H,3H,4H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル、又は5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールにそれぞれが縮合したピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換されたピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換されたピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンにそれぞれが縮合した、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-CH3で置換されたイミダゾールに縮合したピペリジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。より特定の実施態様において、R4は、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換された、前記ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。さらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである。別のさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又はシクロプロピルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-チア-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-9-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、9-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、9-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-チア-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-9-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、9-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、9-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換された前記ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-チア-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-9-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、9-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、9-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり、かつR10が、既に述べた通りである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R10は、-OH、フェニル、=NH、ハロ、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(=O)2-C1-4アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルコキシである。より特定の実施態様において、R10は、-OH、フェニル、=NH、F、Cl、Br、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-C(CH3)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、-CH2-C(CH3)2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(CH3)-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。最も特定的な実施態様において、R10は、-OH、フェニル、=NH、F、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、シクロプロピル、オキセタニル、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された前記ヘテロシクロアルキルであり、R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが、既に述べた通りである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R14a及びR14bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキル又は-S(=O)2-C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R14a及びR14bは独立に、C1-4アルキル又は-S(=O)2-C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である。別のより特定の実施態様において、R14a及びR14bは独立に、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、かつR11a及びR11bが、既に述べた通りである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11aは、Hである。別の特定の実施態様において、R11aは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11aは、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CHF2である。最も特定的な実施態様において、R11aは、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、H又はフェニルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。最も特定的な実施態様において、R4は、-NH2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、C1-4アルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、又は-N(CH3)-CH2CHF2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R11bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R11bは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11bは、1個のF、-OH、-CN、又は-O-CH3でそれぞれが置換された、-CH3又は-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R11bは、-CH2-CN、-CH2CH2-OH、又は-CH2CH2-O-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、C3-7シクロアルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より特定の実施態様において、R11bは、シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、-C(=O)-C1-4アルコキシである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-O-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、-C(=O)-C1-4アルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、又は-C(=O)-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、1個以上の独立に選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルキルである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、1個、2個、又は3個のF、Cl、又はBrでそれぞれが置換された、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、又は-C(=O)-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R11bは、1個、2個、又は3個のFで置換された-C(=O)-CH3である。最も特定的な実施態様において、R11bは、-C(=O)-CHF2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。より特定の実施態様において、R11bは、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-C(=O)-C1-4アルコキシである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-C(=O)-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-C(=O)-NR12aR12bであり、かつ各R12a及びR12bが、既に述べた通りである、式I～式IVpのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R12a及びR12bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R12a及びR12bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R12a及びR12bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R12a及びR12bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、各R12a及びR12bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R12a及びR12bは、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は:
8-メトキシ-6-[6-(2-モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-4-[6-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[6-(1,1-ジメチル-2-モルホリノ-エトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[6-(2-モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、及び
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、及び
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[6-[1,1-ジメチル-2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-[(2S)-2-フルオロシクロプロピル]-6-メトキシ-ベンズアミドから選択される、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は:
8-メトキシ-6-[6-(2-モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-4-[6-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[6-(1,1-ジメチル-2-モルホリノ-エトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[6-(2-モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、及び
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンから選択される、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、8-メトキシ-6-[6-(2-モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンである、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、8-メトキシ-6-[6-(2-モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンではない、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、前記化合物の溶媒和物である。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数についてそれぞれ指定された特定のメンバー又は基の1個以上から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、1個以上の変数(例えば、R基)が、先に列記された式(複数可)のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択されるものであり得る。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図されている。
或いは、ある基もしくはある実施態様、又はそれらの組合せに由来する明示された変数の一つ以上の排除も、本発明によって企図されている。
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の双方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaardの文献(1985))。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のような、その分野の熟練者に周知の酸誘導体を包含する。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、アリール、C7～C12置換アリール、及びC7～C12アリールアルキルエステルである。
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1～約50重量％又は好ましくは約1～約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分であって、多くの場合、約0.05～10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01～約20重量％、好ましくは、約0.1～約20重量％、好ましくは、約0.1～約10重量％、より好ましくは、約0.5～約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の皮膚透過性又は安定性を強化する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Remingtonの文献、1985年)に見出すことができる。
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240～270mg錠(1錠当たり80～90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られた混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450～900mg錠(150～300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
(治療の方法)
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、炎症性疾患治療剤である。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
一実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
別の実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己炎症性疾患治療剤である。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
一実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己免疫疾患治療剤である。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、増殖性疾患治療剤である。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
一実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
別の実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、線維性疾患治療剤である。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
一実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
別の実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、移植拒絶反応に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、移植拒絶反応治療剤である。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
一実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射***感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
別の実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射***感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射***感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の治療剤である。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射***感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
一実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
別の実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、先天性軟骨奇形に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、先天性軟骨奇形治療剤である。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
一実施態様において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
別の実施態様において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の治療剤である。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
一実施態様において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
別の実施態様において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の治療剤である。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
一実施態様において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
別の実施態様において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の治療剤である。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
一実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
別の実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、呼吸器疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、呼吸器疾患治療剤である。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
一実施態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
別の実施態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、内分泌及び/又は代謝性疾患の治療剤である。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
一実施態様において、本発明は、心血管系疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症又は巨細胞性動脈炎を指す。
別の実施態様において、本発明は、心血管系疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症又は巨細胞性動脈炎を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、心血管系疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症又は巨細胞性動脈炎を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、心血管系疾患治療剤である。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症又は巨細胞性動脈炎を指す。
一実施態様において、本発明は、皮膚疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、白斑、又は蕁麻疹を指す。
別の実施態様において、本発明は、皮膚疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、白斑、又は蕁麻疹を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、皮膚疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、白斑、又は蕁麻疹を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、皮膚疾患治療剤である。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、白斑、又は蕁麻疹を指す。
一実施態様において、本発明は、異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
別の実施態様において、本発明は、異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、異常血管新生関連疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、異常血管新生関連疾患治療剤である。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
注射用量レベルは、全てが約1～約120時間、及び特に24～96時間の間に、約0.1mg/kg/時～少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg～約10mg/kg又はそれを超える前負荷ボーラス(preloading bolus)が投与され得る。最大総用量は、40～80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
退行性状態のような長期間の病態の予防及び/又は治療のための治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたり、したがって患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1～4回(1～4)の常用量、特に、1日に1～3回(1～3)の常用量、典型的には、1日に1～2回(1～2)の常用量、及び最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、2週間に1回、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。具体的には、投薬レジメンは、1～14日ごと、より具体的には1～10日ごと、さらにより具体的には1～7日ごと、及び最も具体的には1～3日ごとであり得る。
これらの投薬パターンを用いて、各々の用量は、約1～約1000mgの本発明の化合物を提供するが、具体的な用量は、各々約10～約500mgを提供し、特に約30～約250mgを提供する。
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
病態の発症を妨げるために使用する場合、本発明の化合物は、当該病態を発症するリスクのある患者に、典型的には医師の助言に従い、且つその監督下で、上記の投薬量レベルで投与されるであろう。特定の病態を発症するリスクのある患者には、通常、当該病態の家族歴を有する者、又は遺伝子検査若しくはスクリーニングによって当該病態を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与され得、或いはそれは、同一若しくは同様の治療活性を示し且つそのような併用投与に安全且つ有効であることが明らかにされている、本発明の他の化合物を含む、別の治療剤との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、二種(又はそれより多く)の薬剤の共投与が、それぞれの著しく少ない用量の使用を可能とし、それにより、認められる副作用を低減させる。
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、当該医薬組成物は、さらなる有効成分をさらに含む。
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、オルソクローン(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD(例えば、限定されるものではないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARD(例えば、限定されるものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性障害の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、メトトレキセート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、ハーセプチン(登録商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、イレッサ(登録商標)、タルセバ(登録商標)、エルビタックス(登録商標))、VEGF阻害剤(例えば、アバスチン(登録商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、ベルケイド(登録商標))、グリベック(登録商標)及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)が挙げられる。さらに、式Iによる本発明の化合物は、放射線療法又は外科手術を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、当該増殖性障害は、がん、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似物)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェン・マスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、及びその他)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、アトガム(登録商標)及びサイモグロブリン(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド及びミリオシンが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、移植拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体、バジリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入型又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口用又は吸入型)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン及びトラマゾリン)が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療との組合せで投与され得、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(静脈注射又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン及びシクロスポリン)並びに生体疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(ベンリスタ))、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)のような疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、非ステロイド性抗炎症薬のような免疫抑制薬及び鎮痛薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)並びにフェンタニル・デュラジェシック経皮パッチが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、コールタール、ジトラノール(アントラリン)、コルチコステロイド様デスオキシメタゾン(トピコート(登録商標))、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴用液、保湿剤、薬用クリーム及び軟膏剤のような局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルのような全身治療薬、又はアメビブ(登録商標)、エンブレル(登録商標)、ヒュミラ(登録商標)、レミケード(登録商標)、ラプティバ(登録商標)及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)のような生物製剤を包含する。さらに、本発明の化合物は、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A療法(PUVA))を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト)、抗コリン剤及び充血除去剤が挙げられる。
当業者には明らかであるように、共投与により、2種以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達するあらゆる手段が包含される。当該2種以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち単一の医薬組成物として同時に投与され得るが、これは必須ではない。当該薬剤は、異なる製剤中で且つ異なる時間に投与され得る。
(化学的合成法)
(全般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から、調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力その他)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンの最適化手順により決定され得る。
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、慣用の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である(Wuts及びGreeneの文献(2006))。
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物の調製及び比較例に関して、詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者により公知の又は市販の出発物質及び試薬から調製され得る。
全ての試薬は、商用等級のものであり、特に断りのない限り、さらに精製することなく、入手したものをそのまま使用する。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用する。別途規定されない限り、試薬等級溶媒を、他の全ての場合に使用する。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35～70μm)で又はBiotage(登録商標)SNAP KP-NH、Biotage(登録商標)SNAP Ultra、もしくはInterchim(登録商標)PuriFlash(登録商標)Si HC フラッシュクロマトグラフィーカートリッジを用いて行われる。薄層クロマトグラフィーは、プレコートされたシリカゲルF-254プレート(厚さ0.25mm)を用いて実施される。Biotage(登録商標)ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーター(例えば、カタログ番号120-1907-E)が、水相分離に使用される。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMR分光計(400MHz)又はBruker Avance 300 NMR分光計(300MHz)で記録される。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部参照としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ 7.27)と比較して百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、UV PDA検出器及びWaters SQD又はSQD2質量分析計に連結されたWaters Acquity H-クラスUPLCシステムで得る。用いられるカラムは:Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30/50mm L; Waters Acquity UPLC CSH C18 1.7μm、2.1mm ID×50/100mm L; Waters Acquity UPLC CSH PhenylHexyl 1.7μm、2.1mm ID×100mm L; Waters Acquity UPLC HSS PFP 1.8μm、2.1mm ID×100mm Lである。この方法は、双方の移動相中に0.1％のギ酸を含むか、双方の移動相中に0.05％のNH3を含むか、又はH2O中に10mMのNH4HCO3を含む(アンモニアでpH 10に調整)、ACN/H2O又はMeOH/水のグラジエントを用いる。分取HPLCは、Waters XBRIDGE BEH C18 OBD 30mm ID×100/150mm L カラム及び双方の移動相中に0.1％のギ酸を含むか、双方の移動相中に0.1％のジエチルアミンを含むか、H2O中に0.1％のギ酸を含むか、又はH2O中に10mMのNH4HCO3を含む(アンモニアでpH 10に調整)ACN/H2Oグラジエントを用いて、UV及びMS検出を用いるWaters AutoPurificationシステムで行われる。マイクロ波加熱は、Biotage(登録商標)Initiatorを用いて行われる。
(表I.実験セクションで用いられる略語のリスト:)
Figure 2022534576000015
Figure 2022534576000016
(本発明の化合物の合成による調製)
(実施例1.本発明の化合物の調製)
(1.1.中間体1)
Figure 2022534576000017
 マイクロ波バイアル中に、Cs2CO3(471 mg、1.44 mmol、1.5 eq)、塩化アリルパラジウム(II)二量体(CAS# 12012-95-2; 18 mg、0.048 mmol、0.05当量)、RockPhos(CAS# 1262046-34-3; 69 mg、0.14 mmol、0.15当量)を加える。空気をバイアルから除去し、バイアルにアルゴンを満たす(×3)。トルエン(2 mL)及び2-モルホリノエタノール(CAS# 622-40-2; 230 μL、1.93 mmol、2当量)を混合物に加え、90℃で3分間撹拌する。トルエン(1 mL)中の6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(CAS# 1264193-11-4; 200 mg、0.96 mmol、1当量)を混合物に追加して、反応物を90℃で5時間撹拌する。混合物をCelite(登録商標)のパッドを通してろ過し、EtOAcを用いて溶出し、真空中で濃縮させた。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM中の1～3% MeOHを用いて溶出)により精製し、中間体1を得る。
(1.2.中間体2)
Figure 2022534576000018
 ACN(0.4 mL)中の中間体1(62 mg、0.25 mmol、1.0当量)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(CAS# 516-12-1; 65.3 mg、0.27 mmol、1.1当量)を追加する。混合物をRTで1時間撹拌し、続いて水でクエンチする。固体生成物をろ過し、水ですすぎ、真空中で乾燥させて、中間体2を得る。
(1.3.中間体3)
Figure 2022534576000019
 N2雰囲気中、N2で脱気した1,4-ジオキサン(9 mL)中の中間体14(500 mg、1.5 mmol、1.0当量)の溶液に、B2pin2(CAS# 73183-34-3;460 mg、1.8 mmol、1.2当量)、KOAc(430 mg、4.4 mmol、3当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS#95464-05-4;72 mg、0.09 mmol、0.06当量)を追加する。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、続いてDicalite(登録商標)上でろ過し、EtOAcですすいで濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0～2% MeOHを用いて溶出)により精製する。得られた残渣をヘプタン中で可溶化し、MTBEを追加する(数mL)。沈殿物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮させて、中間体3を予測されるボロネート及び対応するボロン酸の混合物として提供する。
(1.4.中間体4)
Figure 2022534576000020
 N2雰囲気中、0℃のACN(8.7 mL)中のピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オール(CAS#184473-24-3;200 mg、1.49 mmol、1.0当量)の溶液に、Cs2CO3(729 mg、2.24 mmol、1.5当量)及びエチル2-ブロモイソブチレート(CAS#600-00-0;349 mg、0.263 mL、1.79 mmol、1.2当量)を追加する。反応混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を濃縮させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0～100% EtOAcを用いて溶出)により精製し、中間体4を得る。
(1.5.中間体5)
Figure 2022534576000021
 0℃のTHF(7.3 mL)中の中間体4(0.18 g、0.73 mmol、1.0当量)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(THF中1 M;1.11 mL、1.11 mmol、1.50当量)を追加する。反応混合物を0℃で30分間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、Celite(登録商標)上でろ過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄する。ろ液を水で洗浄し、層を分離し、水層をEtOAcを用いて抽出する(×3)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させて中間体5を得る。
(1.6.中間体6)
Figure 2022534576000022
 DMF(0.5 mL)中の中間体5(50 mg、0.23 mmol、1.0当量)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(CAS# 516-12-1;78 mg、0.34 mmol、1.5当量)を追加する。反応混合物をRTで30分間撹拌し、続いて濃縮させ、水で希釈してDCMで抽出する(×3)。合わせた有機層を相分離器上でろ過し、真空中で濃縮させて、中間体6を得る。
(1.7.中間体7)
Figure 2022534576000023
 (1.7.1.工程i:N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド)
DCM(300 mL)中の2-ヒドロキシ-6-メトキシ-安息香酸(CAS# 3147-64-6;50 g、297 mmol、1当量)の溶液に、1, 1’-カルボニルジイミダゾール(CAS# 530-62-1;49 g、297 mmol、1当量)を小分けして追加し、CO2を放出させる。続いて、(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパンアミン4-メチルベンゼンスルホネート(CAS# 143062-84-4;80 g、312 mmol、1.05当量)及びEt3N(50 mL、359 mmol、1.21当量)を混合物に追加する。得られた溶液をRTで2.5時間撹拌する。水を追加して、12N HCl溶液(60 mL)を用いてpHを2に調整する。有機層を分離し、水層をDCMで2回抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液により3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮させる。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 100/0～90/10を用いて溶出)により精製し、所望の中間体を得る。
(1.7.2.工程ii:2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1R, 2S)-2-フルオロシクロプロピル]-6-メトキシ-ベンズアミド)
5℃の混合物ACN/水(146 mL/146 mL)中の、上記調製されたN-[(1R, 2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド(29 g、130 mmol、1当量)の溶液を含む、温度プローブ及び漏斗を備える三ツ口丸底フラスコに、水酸化カリウム(73 g、1298 mmol、10当量)を追加して、1時間おく。続いて、反応温度を12度未満に維持しながら、ニートのブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート(CAS# 65094-22-6;46 mL、260 mmol、2当量)を40分間かけて滴加する。反応混合物をRTに昇温させ、RTで40分間撹拌する。続いて反応溶液をEtOAcで2回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させる。残渣をMTBE(80 mL)中で再度スラリー化する。懸濁液をろ過し、固体をMTBE(20 mL)で洗浄し、乾燥させて所望の中間体を得る。
(1.7.3.工程iii:中間体7)
THF(217 mL)中の上記調製された2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-6-メトキシ-ベンズアミド(22 g、76 mmol、1当量)の溶液に、室温、不活性雰囲気中、B2pin2(CAS# 73183-34-3; 25 g、98 mmol、1.3当量)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(CAS# 72914-19-3;829 mg、3.0 mmol、0.04当量)及び[Ir(OCH3)(COD)](CAS# 12148-71-9; 1 g、1.5 mmol、0.02当量)を加える。得られた混合物を70℃で2時間加熱し、続いて真空中で濃縮させる。この残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 90/10を用いて溶出)により精製する。回収した画分を濃縮させて固体を得、続いて混合物DCM/ヘプタン(100 mL/330 mL)中に溶解し、15分間撹拌する。懸濁物をろ過する;固体をヘプタンを用いて2回洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体7を得る。
(1.8.中間体8)
Figure 2022534576000024
 N2雰囲気中の丸底フラスコにおいて、0℃のN2で脱気した乾燥DCM(5.0 mL)中の化合物2(50 mg、0.099 mmol、1.0当量)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(CAS# 87413-09-0; 51 mg、0.12 mmol、1.2当量)を追加する。反応混合物をRTで1時間撹拌する。デス-マーチンペルヨージナン(51 mg、0.12 mmol、1.2当量)を0℃で追加し、反応混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物をNaHCO3でクエンチし、DCMで抽出する(×2)。合わせた有機層を相分離器により分離し、真空中で濃縮させて、中間体8を得る。この生成物をそのまま次の工程で使用する。
(1.9.中間体9)
Figure 2022534576000025
 バイアル中に、Cs2CO3(311.9 mg、0.9572 mmol、1.5当量)、塩化アリルパラジウム(II)二量体(CAS# 12012-95-2;11.9 mg、0.0317 mmol、0.05当量)、RockPhos(CAS# 1262046-34-3;0.15当量、0.095722 mmol、0.045781 g)を加える。チューブを排気し、アルゴンを再充填する(×3)。トルエン(0.5 mL)及び2-モルホリノエタノール(CAS# 622-40-2;156 μL、1.27 mmol、2当量)を混合物に追加し、90℃で3分間撹拌する。7-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(CAS# 1383481-11-5;100 mg、0.638 mmol、1当量)及びトルエン(0.5 mL)を、混合物に追加する。反応混合物を100℃で2.5時間加熱し、続いて90℃で一晩加熱する。混合物をCelite(登録商標)のパッドを通してろ過し、EtOAcを用いて溶出し、真空中で濃縮させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の1～4 % MeOHを用いて溶出)により精製し、中間体9を得る。
(1.10.中間体10)
Figure 2022534576000026
 バイアル中に、Cs2CO3(0.479 g、0.116 mL、1.47 mmol、1.50当量)、塩化アリルパラジウム(II)二量体(CAS#12012-95-2;18.3 mg、0.0500 mmol、0.05当量)、RockPhos(CAS# 1262046-34-3;70.3 mg、0.147 mmol、0.15当量)を加える。チューブを排気し、アルゴンを再充填する(×3)。トルエン(1 mL)及び2-モルホリノエタノール(CAS# 622-40-2;240 μL、1.96 mmol、2当量)を混合物に加え、90℃で5分間撹拌する。トルエン(1 mL)中の6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(CAS# 705263-10-1;0.200 g、0.980 mmol、1当量)を混合物に追加して、反応物を90℃で7時間撹拌する。混合物をCelite(登録商標)のパッドを通してろ過し、EtOAcを用いて溶出し、真空中で濃縮させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の5% MeOHを用いて溶出)により精製し、中間体10を得る。
(1.11. 中間体11)
Figure 2022534576000027
 ACN(0.5 mL)中の中間体9(76 mg、0.31 mmol、1当量)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(CAS# 516-12-1; 159.5 mg、0.6734 mmol、2.2当量)を追加する。混合物を60℃で4時間撹拌する。N-ヨードスクシンイミド(79.7 mg、0.337 mmol、1.1当量)を追加し、反応物を60℃で1時間撹拌する。反応物を60℃で一晩撹拌する。混合物を水でクエンチして、EtOAcで抽出する(×3)。有機層を濃縮させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の1～4% MeOHを用いて溶出)により精製し、中間体11を得る。
(1.12. 中間体12)
Figure 2022534576000028
 DMF(840 μL)中の中間体10(0.110 g、0.434 mmol、1.00当量)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(CAS# 516-12-1; 151 mg、0.651 mmol、1.50当量)を追加する。反応混合物をRTで3時間撹拌する。続いて反応混合物を真空中で濃縮させ、水で希釈してDCMで抽出する(×3)。合わせた有機層を相分離器上でろ過し、真空中で濃縮させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10% MeOHを用いて溶出)により精製し、中間体12を得る。
(1.13. 中間体13)
Figure 2022534576000029
 THF(30 mL)中で撹拌された6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS# 1242157-15-8; 3 g、12.3 mmol、1当量)にMeOH中25 w%のMeONa(3.35 mL、14.75 mmol、1.2当量)の溶液を滴加する。反応混合物をRTで2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、THFを蒸発させる。残存する水相中に得られた固体をろ過し、所望の中間体13を得る。
(1.14. 中間体14)
Figure 2022534576000030
 0℃のTHF(240 mL)中で撹拌された中間体13(10 g、39.1 mmol、1当量)の溶液に、LiHMDS(THF中1 N、59 mL、58.6 mmol、1.5当量)を追加する。得られた混合物を0℃で45分間撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(CAS# 6226-25-1; 8.44 mL, 58.6 mmol, 1.5当量)を0℃で滴加する。反応混合物をRTまでゆっくりと加温し、RTで22時間撹拌する。反応混合物を水及びブラインでクエンチする。THFを蒸発させ、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0～1% MeOHを用いて溶出)により精製し、中間体14を得る。
(1.15. 化合物1)
Figure 2022534576000031
 N2雰囲気中の丸底フラスコにおいて、脱気した1,4-ジオキサン及び水の4/1混合物(1 mL)中の中間体2(57 mg、0.15 mmol、1当量)の溶液に、中間体3(70.6 mg、0.183 mmol、1.2当量)、Cs2CO3(149.3 mg、0.4582 mmol、3.0当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(12.47 mg、0.01527 mmol、0.1当量)を追加する。混合物を90℃で1時間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する(×3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下濃縮させる。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の10～75% EtOAcを用いて溶出)により精製する。生成物をMTBE中でトリチュレートし、ろ過する。生成物を5g Biotage(登録商標)Sfar High Capacity Duoカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～100% EtOAc、続いてDCM中の2～6% MeOHを用いて溶出)によって再度精製して、化合物1を得る。
(1.16. 化合物2)
Figure 2022534576000032
 密封バイアル中で、N2で脱気された1,4-ジオキサン及び水(1.75 mL)の4/1混合物中の中間体6(0.075 g、0.22 mmol、1.0当量)の溶液に、中間体7(0.11 g、0.26 mmol、1.2当量)、Cs2CO3(0.22 g、0.65 mmol、3.0当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS# 95464-05-4; 19 mg、0.022 mmol、0.10当量)を追加する。反応混合物を90℃で1時間撹拌し、続いてRTで冷却し、Dicalite(登録商標)上でろ過し、EtOAcですすぐ。ろ液を減圧下濃縮させる。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～100% EtOAcを用いて溶出)により精製し、化合物2を得る。
(1.17. 化合物3)
Figure 2022534576000033
 1,2-ジクロロエタン(0.5 mL)中の実施例1.8で得た中間体8の溶液に、モルホリン(CAS# 110-91-8; 26 μL、0.30 mmol、3.0当量)、及びチタン(IV)イソプロポキシド(CAS# 546-68-9; 45 μL、0.15 mmol、1.5当量)を追加する。反応混合物を65℃で5時間撹拌する。NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 65 mg、0.30 mmol、3.0当量)を追加して、反応混合物を65℃で一晩撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、続いて10 mLの水を注ぎ、RTで1時間撹拌し、Dicalite(登録商標)パッドを通してろ過し、ろ液をDCMで抽出する(×3)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させる。粗生成物をBiotage(登録商標)SNAP Ultra 10 gカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0～0/100を用いて溶出し、続いてEtOAc/MeOH 100/0～95/5を用いて溶出)により精製し、Biotage(登録商標)SNAP KP-NH 11 gカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0～50/50を用いて溶出)により再度精製して、化合物3を得る。
(1.18. 化合物4)
Figure 2022534576000034
 N2雰囲気中の丸底フラスコにおいて、N2で脱気した4/1 1,4-ジオキサン/水混合物(1.6 mL)中の中間体12(0.105 g、0.281 mmol、1当量)の溶液に、中間体3(0.130 g、0.337 mmol、1.20当量)、Cs2CO3(0.277 g、0.842 mmol、3.0当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(0.0234 g、0.0281 mmol、0.100当量)を追加する。反応混合物を90℃で1時間撹拌し、続いてRTで冷却し、Dicalite(登録商標)上でろ過し、EtOAcですすぐ。ろ液を減圧下濃縮させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(まずDCM中0～10% MeOHを用いて溶出し、続いてヘプタン中の0～100% EtOAcを用いて溶出)により2回精製し、化合物4を得る。
(1.19. 化合物5)
Figure 2022534576000035
 N2雰囲気中の丸底フラスコにおいて、脱気した1,4-ジオキサン及び水の4/1混合物(0.6 mL)中の中間体11(31 mg、0.083 mmol)の溶液に、中間体3(38.3 mg、0.0994 mmol、1.2当量)、Cs2CO3(81.0 mg、0.249 mmol、3.0当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(6.8 mg、0.0083 mmol、0.1当量)を追加する。混合物を90℃で1時間撹拌する。混合物を2N NaOHでクエンチして、EtOAcを用いて抽出する(×3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下濃縮させる。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の10～75% EtOAcを用いて溶出)により精製する。適切な画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮する。残渣のMTBE中でのトリチュレート及びろ過の後、生成物を5 g Biotage(登録商標)Sfar High Capacity Duoカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～100% EtOAc、続いてDCM中の2～6% MeOHを用いて溶出)によって精製して、化合物5を得る。
(1.20. 化合物6)
Figure 2022534576000036
 1,2-ジクロロエタン(0.52 mL)中の実施例1.8で得た中間体8の溶液に、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(CAS# 174-78-7; 31 mg、0.31 mmol、3当量)及びチタンイソプロポキシド(CAS# 546-68-9; 48 μL, 0.16 mmol, 1.5当量)を追加する。得られた混合物を65℃で3.5時間撹拌する。続いて、NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 68 mg、0.31 mmol、3当量)を追加する。反応混合物を65℃で一晩撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、Dicalite(登録商標)パッドを通してろ過し、ろ液をDCMで抽出する(×３)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させる。粗製物をBiotage(登録商標)SNAP KP-NHカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0～15/85を用いて溶出)により精製し、化合物6を得る。
表II. 本発明の化合物に使用する中間体。
SM＝出発物質、Mtd＝方法、MS Mes'd＝質量測定値、NA＝測定していない
Figure 2022534576000037
Figure 2022534576000038
Figure 2022534576000039
表III. 本発明の例示的化合物
SM＝出発物質、Mtd＝方法、MS Mes'd＝質量測定値
Figure 2022534576000040
Figure 2022534576000041
表IV. 本発明の例示的化合物のNMRデータ。
Figure 2022534576000042
(生物学的実施例)
(実施例2. インビトロアッセイ)
(2.1. 生化学アッセイ)
(2.1.1. ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイ)
(2.1.1.1. 概要)
ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイは、キナーゼ反応から形成されるADPを測定する発光技術アッセイである。この特定の試験において、キナーゼ反応は、SIK1(Carna Biosciences、カタログ番号02-131)、SIK2(ThermoFisher Scientific、カタログ番号PV4792)、又はSIK3(SignalChem、カタログ番号S12-11G-100)によるAMARAペプチド基質(SignalChem、カタログ番号A11-58)のリン酸化からなっていた。第2工程において、キナーゼ反応を終結させ、全ての残存ATPを枯渇させる。最終工程において、ADPが、ATPに変換され、この新たに合成されたATPが、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を用いることによって測定される。発生した光が、Envisionプレートリーダーを用いて測定され、ここで、得られた発光信号は、キナーゼ活性との正の相関を示す。
(2.1.1.2. プロトコール)
試験化合物を、2mMの最高濃度から開始される100％ DMSO中への1/5希釈段階で10点の用量反応の段階希釈物として調製し、水に1/20希釈し、1μLを、アッセイプレート(PerkinElmer社、カタログ番号6007290)に移す。
1％ DMSO及び10μMスタウロスポリン終濃度を、陰性及び陽性対照として使用する。
2μLの酵素基質混合物を、アッセイプレートに添加する。
アッセイプレート上に2μLの希釈ATPを加えることにより、反応を開始させる。プレートを、1000rpmで数秒遠心分離し、2分間穏やかに振盪し、それに続き、室温で120分間インキュベーションする。
反応を停止させ、5μLのADP-Glo試薬(Promega、カタログ番号V912B)を反応液に加えることにより、未消費のATPを枯渇させる。プレートを、1000rpmで数秒遠心分離し、室温で40分間インキュベートする(ATP枯渇)。
ADPをATPに変換し、反応液に10μLのキナーゼ検出試薬(Promega、カタログ番号V913B＋V914B)を加えることによって、ルシフェラーゼ及びルシフェリンを導入してATPを検出する。プレートを、1000rpmで数秒遠心分離し、室温で30分間インキュベートする(ADP検出)。
発光を、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer社)で測定する。
(表V. ヒトSIKキナーゼADP-Glo(商標)アッセイの条件)
Figure 2022534576000043
(2.1.1.3. データ解析及び結果)
TopCountで行われた読み出しの後に生データを生成させ、プロットして、用量反応曲線を作成し、各SIKホモログについての阻害百分率(PIN)及び平均IC50を算出する。これを、以下の表で報告する。
(表VI. 本発明の例示的な化合物のADP-Glo(商標)SIKキナーゼアッセイIC50)
Figure 2022534576000044
(2.2. 細胞アッセイ)
(2.2.1. MdMアッセイ: LPSでトリガーされるTNFα/IL-10(ELISA))
(2.2.1.1. 概要)
SIK阻害は、LPSでトリガーされる単球由来マクロファージ(MdM)及び樹状細胞(MdDC)において、TNFαを阻害し、IL-10放出を増加させる(Clarkらの文献、2012;Sundbergらの文献、2014;Ozanneらの文献、2015)。本アッセイでは、本発明の例示的な化合物が、単球由来マクロファージにおけるLPS誘発性TNFα分泌及びLPSでトリガーされるIL-10分泌の阻害に関して評価される。
(2.2.1.2. プロトコール)
PBMCを、ヒト血液試料(バフィーコート)から単離する。バフィーコートを、50mLのFalconチューブ内に無菌的に移送し、PBS中に1/2希釈する。Falconチューブを、20mLのLymphoprep(商標)で満たし、その上に25mLのバフィーコートを、慎重に添加し、チューブを、温度が制御された遠心機内で、ブレーキをかけることなく、25℃で、400gで35分間遠心分離する。PBMCを、試料とLymphoprep(商標)との間の白色界面層から吸引する。PBMCを、PBS中で5回洗浄する。細胞を、10％ FBS、1％ P/Sを添加したRPMI 1640完全培地中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。
PBMCを、300×gで10分間遠心分離し、80μLのMiltenyiバッファー(PBS、pH 7.4、1％ FBS、2mM EDTA)あたり細胞が1.0×107個の密度で再懸濁させる。
(2.2.1.2.1 CD14＋単球の陽性標識)
本プロトコールのこの時点以降、全ての工程は氷上で行われる。1.0×107個の細胞あたり、20μLのCD14＋マイクロビーズを添加し、チューブを混合し、4℃の冷蔵庫内で15分間インキュベートする。細胞懸濁液の体積を、Miltenyiバッファーを用いて100mLの総体積に調整し、穏やかに混合し、それに続き、300×gで10分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、12mLのMiltenyiバッファー中に再懸濁させる。
(2.2.1.2.2 磁気的細胞選別)
4本のLSカラムを、Miltenyi BiotecのMACSセパレーター(マグネット)内に配置し、カラム1本あたり3mLのMACSバッファーですすぐことによってあらかじめ湿らせる。3mLの細胞懸濁液を、カラムの上に添加し(カラム1本あたり最大1×108個の標識細胞)、それに続き、カラムを、3mLのMiltenyiバッファーで3回洗浄する。
カラムをマグネットから取り出し、プランジャーをカラムに押し込むことによって、5mLのMiltenyiバッファーをカラムに添加して、CD14＋画分を流し出す。流し出した画分を、新しい50mLのFalcon中に集め、Miltenyiバッファーを用いて体積を30mLに調整し、細胞を、300×gで10分間遠心分離する。得られた細胞ペレットを、10mLのRPMI(FBS不含)中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。96ウェルプレートの1ウェルあたり100000個の細胞を、MdMへの分化のために、10％ FBS、1％ P/S、及び100ng/mL rhM-CSFを添加したRPMI 1640培地中に播種する。第5日に、10％ FBS、1％ P/S、及び100ng/mL rhM-CSFを添加した100μLのRPMI 1640培地で、培地を更新する。
第10日に、MdMをトリガーし、化合物を添加する。
化合物希釈プレートを、100％ DMSO中に、10mMストック溶液の3倍希釈によって作製する。中間希釈プレート(10×終濃度)を、化合物希釈プレートをRPMI培地中に50倍希釈することによって作製する。
培地を、多チャネルピペットを用いて細胞プレートから慎重に除去し、80μLの新鮮な培地で置き換える。10μLの10×終濃度化合物を細胞に添加し、37℃で1時間インキュベートしてから、トリガーを添加する。無トリガー条件/トリガー条件を、0.2％ DMSOの等最終DMSO濃度でスパイクする。10μLの培地が添加される「無トリガーウェル」を除く全てのウェルに、10μLの10×LPS(最終濃度200ng/mL)溶液を添加する。2時間(IL-10決定)及び20時間(TNFα決定)のLPSトリガリングの後に、上清を集める。
(2.2.1.2.3 TNFα ELISA)
Lumitrac 600 Greiner 384ウェルプレートを、1×PBS中1μg/mLの終濃度となる40μLの捕捉用抗体(BD Pharmingen、カタログ番号551220)でコーティングし、4℃で1晩保管する。
その後、プレートを、PBST(PBS＋0.05％ Tween20)で1回及びPBSで1回洗浄し、それに続き、100μLのブロッキングバッファー(1％ウシ血清アルブミン(BSA)-5％ショ糖)を添加し、プレートをシールし、室温で少なくとも4時間インキュベートする。プレートをPBSTで1回及びPBSで1回洗浄した後に、40μLの標準物質又は試料を添加する(TNFα標準曲線を、16000pg/mLから開始される1/2段階希釈物を用いて作成する;希釈物は、希釈バッファー(PBS＋1％ BSA)中に調製される)。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLの検出用抗体を添加し(終濃度0.25μg/mL、希釈バッファー中に希釈)、プレートを、室温で少なくとも2時間インキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLのStrep-HRPコンジュゲート(0.5μg/mLの終濃度、希釈バッファー中に希釈)を添加する。プレートを、暗所、室温で、少なくとも45分間、1時間を超えずにインキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄する。その後、50μLのルミノール基質を、各ウェルに添加し(製造業者の説明書に従い調製される)、遮光して5分間室温でインキュベートする。化学発光を、Envision 2104で測定する。
(2.2.1.2.1 IL-10 ELISA)
Immulon 2HB 96ウェルプレート(Thermo Electron社、カタログ番号3455)を、40μLの捕捉用抗体(2μg/mLの終濃度、トリスバッファー(50mMトリス;150mM NaCl;pH9(HClで調整)中に希釈)でコーティングし、4℃で1晩保管する。翌日、プレートをPBSTで3回洗浄し、それに続き、200μLのブロッキングバッファー(PBS-T中1％のBSA＋5％のショ糖)を添加する。37℃で30分間のインキュベーション後、プレートを、PBSTで3回洗浄し、100μLの標準物質又は試料を添加する(IL-10標準曲線試料は、1000pg/mLから開始される1/2段階希釈物を用いて調製される;希釈物は、希釈バッファー:PBS＋1％ BSA中に調製される)。37℃で1時間のインキュベーション後、プレートをPBSTで3回洗浄し、その後、100μLの検出用抗体(BD Pharmingen、カタログ番号554499)を添加し(終濃度0.25μg/mL、トリスバッファー中に希釈)、プレートを室温で少なくとも2時間インキュベートする。プレートを、PBSTで3回洗浄し、その後、100μLのStrep-HRPコンジュゲート(0,5μg/mLの終濃度、希釈バッファー中に希釈)を添加する。プレートを、37℃で30分間暗所でインキュベートする。プレートを、PBSTで3回洗浄する。基質溶液を調製する、20mLの総体積について、18mLのH2O;2mLのクエン酸酢酸バッファー;200μLのTMBミックス(テトラメシルベンジジン(tetramethil benzidine)(TMB)101mg、DMSO 10mL、4℃で保管);2.5μLの30％ H2O2を混合する。100μLの基質溶液を、各ウェルに添加し、鮮やかな青色が生じるまでインキュベーションする。50μLの1M H2SO4を加えることによって反応を停止し、その後、吸光度をSpectraMax i3、Molecular Devicesで、450nmで測定する。
(2.2.1.3. データ解析及び結果)
(2.2.1.3.1 TNFα阻害計算)
LPS誘導TNFαの阻害を測定するために、試験した全ての濃度について、対照と比較した阻害百分率(PIN)値を計算する。無刺激の試料(トリガーなし/ビヒクル(0.2％ DMSO))を、陰性対照(100％阻害)として使用する。陽性対照(0％阻害)としては、刺激された試料(トリガー/ビヒクル))を使用する。
Figure 2022534576000045
 ここで、RLU＝相対的化学発光ユニット(バックグラウンドを減算)であり、かつp及びnの下付き文字は、それぞれ、陽性及び陰性対照の平均を指す。
PIN値を、濃度-反応でプロットし、EC50値を、4-パラメーター非線形回帰(シグモイド)カーブフィッティングを適用して、GraphPad Prism Softwareを用いて導く。明確な下側のプラトー(bottom plateau)が得られないため、曲線の下側が0に等しいという制約を加える。
(2.2.1.3.2 IL-10誘導計算)
SIK阻害のすぐ後にIL-10を誘導する。この誘導を定量化するために、「LPSのみ」と比較した倍数変化(FC)を、試験された各濃度に対して計算し、最大のFCを計算する(IL-10 FCmax):
Figure 2022534576000046
 (式中、ABS＝450 nmで測定された吸光度である)。
2回以上のアッセイにわたる試験化合物の中央値最大FCを報告する(IL-10FCmax中央値)。
(2.2.1.3.3 結果及びアウトカム)
本発明の例示的な化合物を用いて実施した際に得られたデータを、以下の表に記載する。
(表VII. 本発明の例示的な化合物のMdM TNFα阻害及びIL-10誘導)
Figure 2022534576000047
(2.2.2. 単球 アッセイ: LPSでトリガーされるTNFα/IL-10(ELISA))
(2.2.2.1. 概要)
SIK阻害は、LPSでトリガーされる単球由来マクロファージ(MdM)及び樹状細胞(MdDC)において、TNFαを阻害し、IL-10放出を増加させる(Clarkらの文献、2012;Sundbergらの文献、2014;Ozanneらの文献、2015)。本アッセイでは、本発明の例示的な化合物が、単球におけるLPS誘発性TNFα及びLPSでトリガーされるIL-10分泌の阻害に関して評価される。
(2.2.2.2. プロトコール)
PBMCを、ヒト血液試料(バフィーコート)から単離する。バフィーコートを、50mLのFalconチューブ内に無菌的に移送し、PBS中に1/2希釈する。Falconチューブを、20mLのLymphoprep(商標)で満たし、その上に25mLのバフィーコートを、慎重に添加し、チューブを、温度が制御された遠心機内で、ブレーキをかけることなく、25℃で、400gで35分間遠心分離する。PBMCを、試料とLymphoprep(商標)との間の白色界面層から吸引する。PBMCを、PBS中で5回洗浄する。細胞を、10％ FBS、1％ P/Sを添加したRPMI 1640完全培地中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。
PBMCを、300×gで10分間遠心分離し、80μLのMiltenyiバッファー(PBS、pH 7.4、1％ FBS、2mM EDTA)あたり細胞が1.0×107個の密度で再懸濁させる。
(2.2.2.2.1 CD14＋単球の陽性標識)
本プロトコールのこの時点以降、全ての工程は氷上で行われる。1.0×107個の細胞あたり、20μLのCD14＋マイクロビーズを添加し、チューブを混合し、4℃の冷蔵庫内で15分間インキュベートする。細胞懸濁液の体積を、Miltenyiバッファーを用いて100mLの総体積に調整し、穏やかに混合し、それに続き、300×gで10分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、12mLのMiltenyiバッファー中に再懸濁させる。
(2.2.2.2.2 磁気的細胞選別)
4本のLSカラムを、Miltenyi BiotecのMACSセパレーター(マグネット)内に配置し、カラム1本あたり3mLのMACSバッファーですすぐことによってあらかじめ湿らせる。3mLの細胞懸濁液を、カラムの上に添加し(カラム1本あたり最大1×108個の標識細胞)、それに続き、カラムを、3mLのMiltenyiバッファーで3回洗浄する。
カラムをマグネットから取り出し、プランジャーをカラムに押し込むことによって、5mLのMiltenyiバッファーをカラムに添加して、CD14＋画分を流し出す。流し出した画分を、新しい50mLのFalcon中に集め、Miltenyiバッファーを用いて体積を30mLに調整し、細胞を、300×gで10分間遠心分離する。得られた細胞ペレットを、10mLのRPMI(FBS不含)中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。100000個の細胞を、96ウェルプレートの1ウェルあたり80μLの10％ FBS、1％ P/Sを添加したRPMI 1640培地中に播種する。
化合物希釈プレートを、100％ DMSO中に、10mMストック溶液の3倍希釈によって作製する。中間希釈プレート(10×終濃度)を、化合物希釈プレートをRPMI培地中に50倍希釈することによって作製する。
10×最終濃度化合物10 μLを細胞に追加して、トリガーの追加の前に37℃で1時間インキュベートする。無トリガー条件/トリガー条件を、0.2％ DMSOの等最終DMSO濃度でスパイクする。10μLの培地が添加される「無トリガーウェル」を除く全てのウェルに、10μLの10×LPS(最終濃度200ng/mL)溶液を添加する。4時間のLPSトリガリングの後に、上清を集める。
(2.2.2.2.3 TNFα ELISA)
Lumitrac 600 Greiner 384ウェルプレートを、1×PBS中1μg/mLの終濃度となる40μLの捕捉用抗体(BD Pharmingen、カタログ番号551220)でコーティングし、4℃で1晩保管する。
その後、プレートを、PBST(PBS＋0.05％ Tween20)で1回及びPBSで1回洗浄し、それに続き、100μLのブロッキングバッファー(1％ウシ血清アルブミン(BSA)-5％ショ糖)を添加し、プレートをシールし、室温で少なくとも4時間インキュベートする。プレートをPBSTで1回及びPBSで1回洗浄した後に、100μLのブロッキングバッファー(1％ BSA-5％ショ糖)を加え、プレートをシールし、室温で少なくとも4時間インキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLの検出用抗体を添加し(終濃度0.25μg/mL、希釈バッファー中に希釈)、プレートを、室温で少なくとも2時間インキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLのStrep-HRPコンジュゲート(0.5μg/mLの終濃度、希釈バッファー中に希釈)を添加する。プレートを、暗所、室温で、少なくとも45分間、1時間を超えずにインキュベートする。プレートをPBSTで2回、PBSで1回洗浄する。その後、50μLのルミノール基質を、各ウェルに添加し(製造業者の説明書に従い調製される)、遮光して5分間室温でインキュベートする。化学発光を、Envision 2104で測定する。
(2.2.2.2.4 IL-10 ELISA)
Lumitrac 600 Greiner 384ウェルプレートを、40μLの捕捉用抗体(1×PBS中1μg/mLの終濃度)でコーティングし、4℃で1晩保管する。翌日、プレートをPBST(PBS＋0.05％ Tween20)で3回、PBSで1回洗浄し、それに続き、100μLのブロッキングバッファー(1％ BSA-5％ ショ糖)を添加し、プレートをシールし、室温で少なくとも4時間インキュベートする。プレートをPBSTで1回及びPBSで1回洗浄した後に、40μLの標準物質又は試料を添加する(IL-10標準曲線は、2000pg/mLから開始される1/2段階希釈物を用いて調製される;希釈物は、希釈バッファー(PBS＋1％BSA)中に調製される)。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLの検出用抗体を添加し(終濃度0.143μg/mL、希釈バッファー中に希釈)、プレートを室温で少なくとも2時間インキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLのStrep-HRPコンジュゲート(0.5μg/mLの終濃度、希釈バッファー中に希釈)を添加する。プレートを、暗所、室温で、少なくとも45分間、1時間を超えずにインキュベートする。プレートをPBSTで2回、PBSで1回洗浄する。その後、50μLのルミノール基質を、各ウェルに添加し(製造業者の説明書に従い調製される)、遮光して5分間室温でインキュベートする。化学発光を、Envision 2104で測定する。
(2.2.2.3. データ解析及び結果)
(2.2.2.3.1 TNFα阻害計算)
LPS誘導TNFαの阻害を測定するために、試験した全ての濃度について、対照と比較した阻害百分率(PIN)値を計算する。無刺激の試料(トリガーなし/ビヒクル(0.2％ DMSO))を、陰性対照(100％阻害)として使用する。陽性対照(0％阻害)としては、刺激された試料(トリガー/ビヒクル))を使用する。
Figure 2022534576000048
 ここで、RLU＝相対的化学発光ユニット(バックグラウンドを減算)であり、かつp及びnの下付き文字は、それぞれ、陽性及び陰性対照の平均を指す。
PIN値を、濃度-反応でプロットし、EC50値を、4-パラメーター非線形回帰(シグモイド)カーブフィッティングを適用して、GraphPad Prism Softwareを用いて導く。明確な下側のプラトー(bottom plateau)が得られない場合、曲線の下側が0に等しいという制約を加える。
(2.2.2.3.2 IL-10誘導計算)
SIK阻害のすぐ後に、LPS誘発性IL-10が増加する。これらの増加を定量化するために、「LPSのみ」と比較した倍率変化(FC)を、試験された各濃度に対して計算し、最大のFCを計算する(IL-10 FCmax):
Figure 2022534576000049
2回以上の試行にわたる試験化合物の中央値最大FCを報告する(IL-10FCmax中央値)。
(2.2.2.3.3 結果及びアウトカム)
本発明の例示的な化合物を用いて実施した際に得られたデータを、以下の表に記載する。
(表VIII. 本発明の例示的な化合物の単球TNFα阻害及びIL-10誘導)
Figure 2022534576000050
(実施例3. インビボアッセイ)
(3.1. 炎症性腸疾患)
(3.1.1. DSSモデル(マウス))
マウス慢性DSS誘発性炎症性腸疾患モデル(IBD)は、よく検証された炎症性腸疾患の疾患モデルである(Wirtzらの文献、2007;Sinaらの文献、2009)。
慢性大腸炎を誘導するために、雌のBALB/cマウスに、4％デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を含有する飲料水を4日間与え、それに続き、通常の飲料水を3日間与える。このサイクルを第12日又は第18日の屠殺まで繰り返す。動物を数群に分ける:
a. インタクト水;ビヒクル単独、n=10)、
b. 疾患(DSS;ビヒクル単独、n=10)、
c. 参照として使用されるスルファサラジン(DSS;20mg/kg/日、経口、n=10)、及び
d. 試験化合物(DSS;例えば、1、3、10、30mg/kg/日、経口、n=10)。
臨床パラメーターを、1日おきに測定する。疾患活性指数(DAI)は、体重減少、大便の硬さ、及び大便中の血液の存在の個々のスコアを組み合わせた複合的な尺度である。マウスを、Sinaら(2009)(Sinaらの文献、2009)によって紹介されたプロトコールに従って屠殺する。屠殺時に、全結腸を取り出し、滅菌PBSですすぐ。遠位結腸のセグメントを、組織学的分析、遺伝子発現、タンパク質レベル測定のために切り取る。
(3.2. CIA モデル)
(3.2.1. 材料)
完全フロイントアジュバント(CFA)及び不完全フロイントアジュバント(IFA)は、Difcoから購入した。ウシのII型コラーゲン(CII)、リポ多糖(LPS)、及びエンブレル(登録商標)(エタネルセプト)は、それぞれ、Chondrex(L’Isle d’Abeau、フランス);Sigma(P4252、L’Isle d’Abeau、フランス)、Whyet(25mg注射用シリンジ、フランス)から入手した。使用した他の試薬は全て、試薬グレードのものであり、全ての溶媒は、分析用グレードのものであった。
(3.2.2. 動物)
DBA1/Jマウス(雄、7～8週齢)を、Charles River Laboratories(Ecully、フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育した。温度は、22℃に維持され、飼料及び水は、自由に与えられた。
(3.2.3. コラーゲン誘導性関節炎(CIA))
実験の1日前に、0.05M酢酸を用いてCII溶液(2mg/mL)を調製し、4℃で保管した。免疫化の直前に、等体積のアジュバント(IFA)及びCIIを、氷水浴中で予め冷却したガラス瓶中でホモジナイザーによって混合した。乳濁液が形成されない場合には、余分のアジュバント及びより長い均質化が必要とされることもある。0.2mLの乳濁液を、第1日に各マウスの尾の基部に皮内注射し、2回目のブースター皮内注射(CFA中2mg/mLのCII溶液、0.1mLの生理食塩水)を、第9日に行う。この免疫化法は、公表された方法(Jouらの文献、2005;Simsらの文献、2004)を改変したものである。
(3.2.4. 試験設計)
化合物の治療効果を、マウスCIAモデルにおいて試験した。マウスを、等しい群に無作為に分け、各群に、10頭のマウスを含めた。全てのマウスを、第1日に免疫化し、第21日にブーストした。陰性対照群は、ビヒクル(MC 0.5％)で処理し、陽性対照群は、エンブレル(登録商標)(10mg/kg、3×週、皮下)で処理した。対象となる化合物は、通常、3種の用量で、経口で(p.o.)試験された。第32日に、群間の無作為化を、臨床スコアに関して行い、動物を、第47日まで、それらの群に関して治療処置した。体重及び臨床スコアを、少なくとも週2回記録した。
(3.2.5. 関節炎の臨床的評価)
関節炎を、Khachigian、2006、Linら、2007、及びNishidaら、2004(Khachigianの文献、2006;Linらの文献、2007;Nishidaらの文献、2004)の方法に従いスコア付けする。4本の足のそれぞれの腫脹を、以下の関節炎スコア: 0-無症状;1-軽度であるが、足首又は手首などの1種類の関節の限局的な発赤及び腫脹、又は影響受けた指の数を問わず、個々の指に限定された明白な発赤及び腫脹;2-2種以上の関節の中程度の発赤及び腫脹;3-指を含む足全体の重篤な発赤及び腫脹;4-複数の関節の病変を伴う最大に炎症を起こした手足(動物1頭あたり最高累積臨床関節炎スコア16)(Nishidaらの文献、2004)を用いてランク付けした。
(3.2.5.1. 関節炎の発症後の体重の変化(％))
臨床的に、体重減少は、関節炎と関連する(Argiles及びLopez-Sorianoの文献、1998;Rall及びRoubenoffの文献、2004;Sheltonらの文献、2005;Walsmithらの文献、2004)。従って、関節炎の発症後の体重の変化を、非特異的エンドポイントとして用いて、マウスモデルにおける治療の効果を評価することができる。関節炎の発症後の体重の変化(％)を、以下のように計算した:
Figure 2022534576000051
(3.2.5.2. 放射線医学)
各個の動物の後足のX線写真を撮影する。無作為盲検識別番号を、写真のそれぞれに割り当て、骨びらんの重症度を、2名の独立な採点者によって、以下の放射線学的なLarsenのスコア系: 0-インタクトな骨の輪郭及び正常な関節腔を有し正常;1-外側中足骨のうちの任意の1つ又は2つがわずかな骨びらんを示すわずかな異常;2-外側中足骨のうちの任意の3～5つが骨びらんを示す限局的な初期の異常;3-外側中足骨の全て及び内側中足骨のうちの任意の1つ又は2つが限局的な骨びらんを示す中等度の破壊性異常;4-中足骨の全てが限局的な骨びらんを示し、かつ内側中足骨関節のうちの少なくとも1つが、完全に浸食されて、一部の骨関節の輪郭が部分的に保存されて残されている重度の破壊性の異常;5-骨の輪郭を失うムチランス型異常を用いてランク付けする。本スコアリング系は、Salveminiら、2001;Bushら、2002;Simsら、2004;Jouら、2005(Bushらの文献、2002;Jouらの文献、2005;Salveminiらの文献、2001;Simsらの文献、2004)を改変したものである。
(3.2.5.3. 定常状態PK)
第7日に、以下の時点:投与前、1、3、及び6時間で、リチウムヘパリンを抗凝固剤として用いて、血液試料を後眼窩洞において採取した。全血試料を遠心分離し、得られた血漿試料を、分析まで-20℃で保管した。各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正のエレクトロスプレー方式で動作させるLC-MS/MS法で決定した。
(3.3. TLR7/8アゴニストであるイミキモドの局所的投与によって誘導される乾癬様表皮過形成のマウスモデル)
(3.3.1. 材料)
Aldara(登録商標)5％イミキモドクリーム剤は、MEDAから入手する。
抗マウスIL 12/IL 23 p40精製抗体(C17.8)(カタログ番号16 7123 85)は、eBioscience(Frankfurt、ドイツ)から入手する。
(3.3.2. 動物)
Balb/cJマウス(雌、体重18～20g)を、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は22±2℃に維持され、飼料及び水は自由に提供される。
(3.3.3. 試験設計)
本試験の設計は、Van der Fits L.ら(van der Fitsらの文献、2009)を出典とする。
第1日に、軽い麻酔下で、マウスの両耳の周囲を剃毛する。
30mgの市販のイミキモドクリーム(Aldara(登録商標)5％クリーム)を、連続した4日間、各耳の内表面及び外表面双方の上に塗布する。これは、1.5mgの活性化合物の1日量に対応する。対照動物は、同量のワセリンを塗布された。
第1日から第5日まで、マウスは、10又は30mg/kg、経口、1日2回、メチルセルロース中0.5％で試験化合物の投与を受けてから、イミキモドの塗布を受ける(第5日には、マウスは、安楽死の2時間前に1回のみ投与を受ける)。
陽性参照群では、動物は、第1日及び第1日の3日前に、抗マウスIL-12/IL-23 p40抗体、10mg/kgの2回の腹腔内注射を受ける。
(3.3.4. 疾患の評価)
両耳の厚さを、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547 321)で毎日測定する。体重を、実験の開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最後の投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。耳介(軟骨を除く)を切り取る。その耳介を秤量し、その後、1mLのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアルに浸し、遺伝子発現を評価する。
結果を、平均±SEMとして表わし、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(3.3.5. 遺伝子発現分析)
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellys(登録商標)デバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す。用いられる統計学的検定は、対イミキモドビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(3.4. IL-23の皮内注射によって誘導される乾癬様表皮過形成のマウスモデル)
(3.4.1. 材料)
マウス組換えIL-23、キャリア不含(カタログ番号14-8231)は、e-Bioscience(Frankfurt、ドイツ)によって提供される。
(3.4.2. 動物)
Balb/cマウス(雌、体重18～20g)を、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は、22℃に維持する。飼料及び水は、自由に提供される。
(3.4.3. 試験設計)
本試験の設計は、Rizzo HLら(Rizzoらの文献、2011)を出典とするものである。
第1日(D1)に、マウスの両耳の周囲を剃毛する。連続する4日間(D1～D4)、マウスは、麻酔下で、右の耳介にマウス組換えIL-23の1日皮内用量(1μg/20μL、PBS/0.1％ BSA中)を受け、左の耳介に20μLのPBS/0.1％ BSAを受ける。
D1からD5まで、マウスは、IL-23注射の1時間前に、試験化合物又はビヒクルの投与を受ける。
(3.4.4. 疾患の評価)
両耳の厚さを、自動ノギスを用いて毎日測定する。体重を、開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最終投薬2時間後に、マウスを屠殺した。耳介(軟骨を除く)を切り取る。その耳介を、1mLのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアルに入れる。
また、D4の、投薬直前(T0)及び投薬の1時間後、3時間後、6時間後に、PKプロファイリング用に血液試料を後眼窩洞から採取した。
1群あたりマウスは8頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対IL-23ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(3.4.5. 遺伝子発現分析)
半分の耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellys(登録商標)デバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す。用いる統計学的検定は、対IL-23ビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析とする。
(3.5. イミキモドの皮膚上への塗布によって誘導される全身性エリテマトーデスのマウスモデル)
(3.5.1. 材料)
Aldara(登録商標)5％イミキモドクリームは、MEDAから入手する。
マウス抗二本鎖DNA抗体ELISAキットは、Alpha Diagnostic International(カタログ番号5120)から入手する。マウス尿中アルブミンELISAキットは、Abcam(カタログ番号ab108792)から入手する。尿クレアチニンアッセイキットは、Abnova(カタログ番号KA4344)から入手する。
(3.5.2. 動物)
BALB/cJマウス(雌、体重18～20g)を、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は22±2 ℃に維持され、飼料及び水は自由に提供される。
(3.5.3. 試験設計)
本試験の設計は、Yokogawa Mら(Yokogawaらの文献、2014)を出典とする。
第1日(D1)に、マウスの右耳の周囲を剃毛する。
マウスは、1.25mgのイミキモドの皮膚上への塗布を、1週間あたり3回、右耳介上に、連続する12週(D1～D86)の間受ける。対照群は、同量のワセリンを塗布される。
D1からD86まで、マウスに、試験化合物(30mg/kg、経口、1日1回、メチルセルロース中0.5％)又はビヒクル(10mL/kg)を投与する。
(3.5.4. 疾患の評価)
耳の厚さを、自動測定器(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)で週1回測定する。
体重を、開始時に評価し、かつ屠殺まで週1回評価する。剖検時、脾臓重量も測定する。マウスを最終投薬の2時間後に屠殺する。
さまざまな時点で(例えば、D28、D56、及びD84の日に)、マウスを、個別に代謝ケージに入れて、尿検査を行い、蛋白尿(アルブミン/クレアチニン比)を評価する。
血清を、さまざまな時点で(例えば、D28、D56、及びD86に)採取して、抗二本鎖DNA IgGレベルを評価する。
また、D13の、投薬直前(T0)及び投薬の1時間後、3時間後、6時間後に、PKプロファイリング用に血液試料を後眼窩洞から採取した。
1群あたりマウスは、8～19頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(3.5.5. 血漿中の化合物レベルの定量)
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレー方式で動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
(3.5.5.1. 病理組織診断)
各糸球体において、メサンギウム増殖、管内増殖、メサンギウム基質拡大、及び分節性硬化を含む4つの異なる読み取り情報を、0～2のスケールで採点し、その後、合計する。各腎臓について、約50個の糸球体をスコア付けし、その後、平均して、単一の糸球体病変スコアを得る(Yokogawaらの文献、2014)。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、Kruskal-Wallis検定及びそれに続くDunnの事後検定を用いて行う。
(3.5.5.2. 細胞の定量)
各細胞型について、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)を用いて、全割組織切片(whole tissue section)に対して、20倍の倍率で、免疫組織化学的分析を行う。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析、及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(3.5.5.3. 遺伝子発現分析)
屠殺時に、左の腎臓の第2の部分を、1.4mmのセラミックビーズが入ったチューブに入れ、1％ DTT RLT溶解バッファー(Qiagen、カタログ番号79216)中で、Bertin InstrumentsのPrecellys(登録商標)ホモジナイザーを用いて破壊する。その後、全RNAを、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HT Kit(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA 7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI＝CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11、及びUsp18)の発現レベルを、シクロフィリン、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子発現レベルと比較して計算する。
屠殺時に、脾臓の1/3を、1.4mmのセラミックビーズが入ったチューブに入れ、トリゾール(登録商標)中で、Bertin InstrumentsのPrecellys(登録商標)ホモジナイザーを用いて破壊する。全RNAを、フェノール/クロロホルムプロセスを用いて抽出し、その後、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HT Kit(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA 7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子の発現レベルを、シクロフィリン、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。
(3.6. IL-23の過剰発現によって誘導される乾癬性関節炎のマウスモデル)
(3.6.1. 材料)
マウスIL-23増強エピソーマル発現ベクター(EEV)は、System Biosciences(カタログ番号EEV651A-1)から入手する。マウスIL-23 Quantikine ELISA Kitは、R＆D Systems(カタログ番号M2300)から入手する。ProSense(登録商標)680及びOsteoSense(登録商標)750EXは、PerkinElmer(カタログ番号NEV10003及びNEV10053EX)から入手する。RNAlater(登録商標)は、Ambion(カタログ番号AM7021)から入手する。Imalgene(登録商標)1000(Merial)及びRompun(登録商標)2％(Bayer)は、Centravet(カタログ番号IMA004-6827812及びROM001-6835444)から入手する。
(3.6.2. 動物)
B10.RIIIマウス(雄、8週齢)を、Charles River(Ecully、フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は22±2 ℃に維持され、飼料及び水は自由に提供される。
(3.6.3. 試験設計)
本試験の設計は、Sherlock JPら(Sherlockらの文献、2012)を出典とする。
第1日(D1)に、マウスは、尾静脈内に、リンゲル液又はリンゲル液中のIL-23 EEVの水力学的注射を受ける。
D5以降、実験の最後まで、週2回、マウスは、臨床症状についてスコア付けされる。
D5に、血液を、顎下静脈への穿刺によって採取して、血清IL-23濃度を評価する。
D9に、全ての群のマウスは、ProSense(登録商標)680プローブ(0.8nmol/10g、i.p.)を投与される。D10に、マウスを、麻酔する。その後、顆粒球浸潤を、インビボ分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム)を用いて測定する。
D11に、ProSense(登録商標)680分子イメージング及びスコアリングに応じて無作為化を行う。
D12以降は、マウスに、試験化合物又はビヒクルを投与する。
D19の、最終投薬後の時点T0、T1h、T3h、及びT6hで、血液を採取する。血漿を分離し、生物分析まで20℃で保つ。
D36に、全ての群のマウスを、化合物の最終投与の2時間後に屠殺する。
全血を、血清血液チューブに集め、8～10回穏やかに上下反転させることによって混合する。凝血後、血液試料を1800×gで10分間遠心分離する。遠心分離後、血清を、-80℃で保管する。
(3.6.4. 疾患の評価)
体重を、試験の開始時、次いで、週2回、及び屠殺時に評価する。
毎週2回、炎症の臨床的兆候をスコア付けする: 0 正常な足;1 1本の指の腫脹の場合;2 2本以上の指の腫脹の場合;3 足全体の腫脹の場合。全ての肢のスコアを合計して、全体的なスコアを得る。
D32に、全ての群のマウスは、ProSense(登録商標)680プローブ(0.8nmol/10g、i.p.)及びOsteoSense(登録商標)750EXプローブ(0.8nmol/10g、i.p.)を投与される。D33に、マウスを、麻酔し、顆粒球浸潤及び骨リモデリングを、インビボで分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム)を用いて測定する。
1群あたりマウスは10頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、スコアリング及びイメージング分析については対疾患ビヒクル群で、体重については対シャムビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(3.7. マウスのコラーゲン抗体誘導性関節炎モデル(CAIA))
(3.7.1. 材料)
関節炎を誘導するためのArthritoMab(商標)抗体カクテル及び大腸菌(Escherichia coli)血清型O55:B5由来のリポ多糖(LPS)は、MD Biosciences(Oakdale、MN、米国、カタログ番号CIA-MAB-50)から購入した;PBS 1X(GIBCO、カタログ番号140190-086)は、ThermoFisher Scientificから入手し、Enbrel(登録商標)(エタネルセプト)は、Chondrex(L’Isle d’Abeau、フランス、カタログ番号3771910)から購入した。
(3.7.2. 動物)
5～7週齢のBALBc雌マウスを、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は、22 ℃に維持する。飼料及び水は、自由に提供される。
(3.7.3. 試験設計)
本発明の化合物の治療効果を、マウスCAIAモデル(MD Biosciences 2008;Nandakumarらの文献2003)において試験した。第1日(D1)に、マウスを、10頭のマウスを含む等しい群に無作為に分割した。ビヒクル群を含む全てのマウス(無処置群を除く)を、ArthritoMab(商標)カクテル(100mg/kg、i.v.、200μL/マウス)で免疫化し、化合物又はビヒクルでの処置を開始させた。各マウスの体重及び臨床スコアを、試験の終了まで週末を除き毎日評価した。D4に、無処置群を除く全てのマウスは、LPS(2.5mg/kg、i.p.)の負荷を受けた。D11に、全てのマウスを屠殺し、血液を血清チューブに採取した。遠心分離後、血清を集め、分析(例えば、サイトカインレベル、遺伝子発現、化合物レベル)まで-80℃で凍結させた。組織的読み出しのために、右後足及び左後足を、最短で24時間から最長で4日間室温で、4％緩衝ホルムアルデヒドで満たされたバイアル(最小25mL)内に個別に集めておいた。
(3.7.4. 関節炎の臨床的評価)
関節炎を、Khachigian、2006;Linら、2007、及びNishidaら、2004(Khachigianの文献、2006;Linらの文献、2007;Nishidaらの文献、2004)の方法に従いスコア付けした。4本の足のそれぞれの腫脹を、以下の関節炎スコアを用いてランク付けした:
Figure 2022534576000052
最終の臨床スコアを、4本の足の累積スコアとした(動物1頭当たり最高累積臨床関節炎スコア16)(Nishidaらの文献、2004)。累積臨床スコアの曲線を、各群について描き、曲線下面積を計算した。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行った。
(3.8. MC903の局所的投与によって誘導されるアトピー性皮膚炎のマウス治療モデル)
(3.8.1. 材料)
メチルセルロース0.5％(カタログ番号AX021233)は、VWRから入手する。MC903(カルシポトリオール、カタログ番号2700/50)は、Tocris Bioscience(Bristol、英国)から入手する。ProSense(登録商標)680(カタログ番号NEV10003)は、PerkinElmer(Massachusetts、米国)から入手する。RNAlater(登録商標)(カタログ番号AM7021)は、Ambion(California、米国)から入手する。
(3.8.2. 動物)
BALB/cNマウス(雌、体重18～20g)又はCD1/Swissマウス(雌、体重24～26g)を、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は22±2 ℃に維持され、飼料及び水は自由に提供される。
(3.8.3. 試験設計)
本試験の設計は、Li M.ら(Liらの文献、2006)を出典とする。第1日(D1)に、マウスを麻酔し、両耳の周囲を剃毛する。D1から、20μLのEtOH又は2nmolのMC903(20μLのEtOH中)のいずれかを、D9、D11、又はD15までマウスのそれぞれの耳に局所投与される(週末は除く)。
D5から、D10、D12、又はD16まで、マウスに、試験化合物(15又は30mg/kg、経口、1日2回、メチルセルロース中0.5％)又はデキサメタゾン(5mg/kg、経口で、1日1回、メチルセルロース中0.5％)、又はビヒクルを投与する。
(3.8.4. 血漿中の化合物レベルの定量)
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレー方式で動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
(3.8.5. 薬物動態学的パラメーターの決定)
薬物動態学的パラメーターを、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
(3.8.6. 疾患の評価)
各耳の厚さを、最初のMC903の投与の直前(ベースライン)と、週3回と、屠殺時に、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、カタログ番号547-321)を用いて測定する。
体重を、最初のEtOHの投与の直前(ベースライン)と、週3回と、屠殺時に評価する。
D8、D10、又はD11に、全ての群のマウスは、ProSense(登録商標)680プローブ(0.8nmol/10g、i.p.)を投与される。翌日(D9、D11、又はD12)に、マウスを麻酔する。その後、顆粒球の浸潤を、インビボ分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム、励起波長:630nm、発光波長:700nm、取得時間:5秒)を用いて測定する。
D10、D12、又はD16の、最終投薬の2時間後、マウスを屠殺し、全血液を、EDTAでコーティングされたチューブに集め、血漿を、更なる測定のために凍結させる(循環する化合物を含む)。
耳介を集める。片耳を、縦に半分に切断する。半分のうちの一方を、組織学的検査用に3.7％ホルムアルデヒドバッファー中に固定し;他方を、RNAlater(登録商標)に浸し、遺伝子発現を評価する。
1群あたりマウスは8頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、耳の厚さ及び体重については対MC903ビヒクル群(ビヒクル単独を投与されMC903での処置を受けたマウス)で、かつ/又は体重については対EtOHビヒクル群(ビヒクル単独を投与されEtOHでの処置を受けたマウス)で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(3.8.7. 組織学的検査)
屠殺後、半分の耳を集め、3.7％のホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚さの切片を、抗CD3抗体を用いて免疫組織化学によって免疫染色する。マウス1頭あたりの全切片のうちの免疫染色された細胞面積を、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare、フランス)によって測定する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対MC903ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(3.8.8. 遺伝子発現分析)
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Bertin Instruments Precellys(登録商標)ホモジナイザー内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後にトリゾール(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、フェノール/クロロホルムプロトコールを用いて抽出し、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HTキット(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA 7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI＝IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、ハウスキーピング遺伝子の発現レベル(HPRT、GAPDH、及びβ-アクチン)と比較して計算する。全qPCRデータを、以下の工程により計算された規格化相対量(NRQ)の平均±SEMとして表す:
1-動物の各群についてのNRQの幾何平均を算出する
Figure 2022534576000053
 2-MC903ビヒクル群と比較した調整NRQを算出する
Figure 2022534576000054
 。
用いる統計検定は、対EtOHビヒクル群及び/又はMC903ビヒクル群でのダネットの事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(3.9. マウスLPS誘発性内毒素ショック)
リポ多糖(LPS)の注射は、可溶性の腫瘍壊死因子(TNFα)の末梢への迅速な放出を誘導する。このモデルを用いて、インビボでそれぞれのTNFα放出のブロッカーを評価する。
(3.9.1. 材料)
大腸菌(Escherichia coli)血清型O111:B4由来のリポ多糖(LPS)を、Sigma Aldrich(カタログ番号L2630)から入手する。
(3.9.2. 動物)
BALB/cAnNCrlマウス(雌、体重18～20g)を、Charles River(Calco、イタリア)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は22±2 ℃に維持され、飼料及び水は自由に提供される。
(3.9.3. 試験設計)
マウスに、適切なビヒクル中の試験化合物を経口(p.o.)又は皮下(sc)経路で一回投与する。
化合物のTmaxで、100μgのLPS(H2O中)を、マウスに腹腔内注射する。LPS負荷を行うことなくビヒクルを投与することを含む対照群を含める。
マウスを、LPS負荷の90分後に屠殺し、血液をヘパリン処置されたチューブ内に集める。血漿を、15分間、2000×gで、＋4℃で遠心分離することによって得て、サイトカイン分析の前に-80℃で凍結させる。
(3.9.4. 疾患の評価)
血漿中のTNFα及びIL-10を、PerkinElmer(Massachusetts、米国、それぞれ、カタログ番号AL505C及びAL502C)から入手したアルファLISA検出キットによって定量する。
統計は、対LPS群で、ダネットの事後検定を伴うANOVA分散分析を用いて、Prism 5.03 ソフトウェア(GraphPad)で行う。
活性化合物は、統計学的に有意なIL-10の誘導を伴い又は伴わずに、統計学的に有意なTNFαの低減を示すものとして定義する。
(3.10. 多剤耐性1a除去(MDRa1)モデル(マウス))
(3.10.1. アッセイの原理)
Abcb1a(MDRa1)欠損マウスは、大腸炎を自然発症し、この大腸炎は、ヘリコバクター・ビリス(Helicobacter bilis)の感染によって加速することができる。このモデルを用いて、化合物の大腸炎を治療又は予防する能力が評価される(Maxwellらの文献、2015)。
(3.10.2. 材料)
滅菌PBS(Gibco、カタログ番号20012027)は、ThermoFisher Scientific(Massachusetts、米国)から入手し;ブルセラ寒天(カタログ番号211086)は、Becton Dickinson(New Jersy、米国)から入手し;ブルセラブロスベース(カタログ番号B3051-500g)は、Sigma Aldrich(Missouri、米国)から入手する。脱繊維ヒツジ血液(カタログ番号SR0051)及びCampygen(カタログ番号CN0025)は、ThermoFisher Scientific(Massachusetts、米国)から入手する。H. bilis ATCC 51360は、LGC Standards(Molsheim、フランス)から入手し、Combur testE(カタログ番号11896857)は、Roche Diagnostics(Basel、スイス)から入手する。
(3.10.3. 動物)
7～9週齢のMDR1a(FVB.129P2- Abcb1atm1Bor N7)雌マウスは、Taconic(Rensselaer、NY、米国)から入手し、7～9週齢のFVB雌マウスは、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は、22 ℃に維持する。飼料及び水は、自由に提供される。
(3.10.4. H. bilis接種材料調製)
H. bilisの凍結バイアルを解凍させ、ブルセラブロスに入れ、5％の脱繊維ヒツジ血液を含有するブルセラ寒天斜面培地中で、微好気性条件下(under microaerophily)37℃で4～5日間インキュベートする。D1の、投与直前に、H. bilis培養液の一部を、PBS中に希釈し、107cfu/マウスを得て、第2の部分を、新鮮なブルセラブロスに入れ、前述したものと同様に7日間インキュベートする。D8の投与直前に、H. bilis培養液を、PBS中に希釈して、107 cfu/マウスを得る。
(3.10.5. 試験設計)
10日間の順化期間の後に、各MDR1aマウスの疾患活動度インデックスを、群間のDAIスコアに関して均質な群を構成(to constitue homogene groups)するために決定する。その後、シャム群(n=10)を除く全てのマウス(1群あたりマウス10頭)に、H. bilis(107cfu/マウス)の接種材料を経口で投与し、プロトコールに合わせて6週間の処置を開始させる。処置の開始から7日後、2回目のH. bilisの投与を行う。全処置期間の間、疾患活動度インデックスを、週2回決定する。処置の開始から6週間後、マウスを屠殺し、血液を採取し、全結腸を集め、滅菌PBSですすぐ。結腸重量/長さ比を決定するために、集めた結腸を測定し秤量し、組織学的分析、遺伝子発現、タンパク質レベル測定、及び/又はFACs免疫表現型分析を、試料に対して行う。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(3.10.6. 疾患活動度インデックス(DAI)の決定)
各マウスのDAIスコア(体重減少、大便の硬さ、及び直腸出血についてのスコアの合計)を、全処置期間の間モニタリングし、DAIスコア推移曲線を得る。
Figure 2022534576000055
 *大便の小片を、1mLのD-PBSが入ったバイアルに置き、均質化させ、試験紙(Combur TestE)に載せた。大便中の血液強度に応じて、色が現れる。この強度に従い、スコアを0から4点でつける。
(3.11. 放射線誘導線維症マウスモデル)
(3.11.1. 試験概要)
間質性肺炎及び肺線維症は、肺がん及び乳がん、リンパ腫、並びに造血器移植(hematopoietic transplant)の前処置の主要な処理の1つである胸部放射線治療後の主要な放射線誘発性合併症である。本モデルの目的は、マウスにおいて(Favaudonらの文献、2014)放射線によって誘導される肺線維症における、特に、肺機能(Flexivent)及び線維症マーカー(コラーゲンI)に対する本発明の化合物の作用を評価することである。
(3.11.2. 動物)
7週齢(18～22グラム)の雌C57BL/6JマウスCharles River(Ecully、フランス、バッチ番号S1672)を、水道水及び飼料を自由に摂取させて、12時間の明暗周期で22℃で維持する。
(3.11.3. 材料)
使用前に、試験化合物を、適当なビヒクル中に溶解/懸濁させ、光を当てずに攪拌しながら室温で保管する。
一定分量の製剤(約200μL)を、T0(調製当日)に凍結させ、全ての製剤を、外観に変化がないかチェックする(毎日)。
投与された用量は、10mL/kgであり、この用量は、群の平均体重(BW)に従い以下: 平均BW＜22.5gの場合200μL、平均BW≧22.5gの場合250μL;平均BW＞27.5gの場合300μLのように変更される。
(3.11.4. インビボ実験手順)
第1週の第1日に、動物の胸部を、イソフルラン麻酔下17グレイの照射線量に曝露させる。
放射後第18週の初め(D1)に、動物を、6つの試験群(1群あたり15頭の対象): 1)シャム(ビヒクル:メチルセルロース(MC)0.5％)、2)疾患(ビヒクル:メチルセルロース(MC)0.5％)、3)陽性対照(0.1％ Natrosol(商標)中60mg/kgで投与されるニンテダニブ)、及び4)3群の試験化合物(0.5％メチルセルロース(MC)中60mg/kg)に無作為化し、D23(第21週)まで経口で1日2回投与する。
体重を週1回及びD23に記録し、麻酔下での肺機能測定を、Flexivent(Devosらの文献、2017)によって、屠殺前に全ての群に対して実施する(1群あたり6回測定に成功)。
肺を、採取し、4％ホルムアルデヒド中で24時間固定してから、パラフィン中に包埋する。4μmの厚さの切片を、抗コラーゲンI抗体(LSBio、2401 Fourth Avenue Suite 900、Seattle WA 98121、米国、カタログ番号LS-343921)で免疫染色する。この切片を、脱パラフィン化し、熱による抗原回復によって処理してから、一次抗体と共に1時間インキュベーションする。ImmPressキット(Vector Laboratories、3、Accent Park、Bakewell Road、Orton Southgate、Peterborough、PE2 6XS、英国、カタログ番号MP-7401)で、抗コラーゲンI抗体を検出し増幅させる。その後、免疫染色した切片を、スキャンしてから(Nanozoomer、Hamamatsu)、画像解析によって定量する(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)。データを、肺組織の面積あたりのコラーゲンIの面積の百分率として表す。
同じ群の全てのマウスの値を平均する。データを、平均±semとして表し、Log変換データに対する一元配置分散分析及びダネットの事後検定を用いて比較する。有意水準は、以下:*(p＜0.05)、**(p＜0.01)、又は***(p＜0.001)(対非放射対照群)として定義される。
(3.12. マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症)
(3.12.1. 試験概要)
本試験の目的は、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症の14日間のモデルにおける3種の異なる用量での試験化合物の有効性を試験することである。
(3.12.2. 動物)
本試験は、Charles River(Calco、イタリア)によって供給されるC527BL/6N雄マウスに対して実施される。該マウスを、12時間の明周期下、1時間あたり15～20回の換気回数で、22℃、55％相対湿度に維持された環境で少なくとも5日間順化する。マウスのペレット化飼料及び水は、自由に提供される。
実験の開始の少なくとも1日前に、全ての動物を、以下の表に示されるような群に無作為に割り当てる。
(表IX. 試験群)
Figure 2022534576000056
(3.12.3. 材料)
試験溶液用の溶媒を、加熱することなく5時間マグネチックスターラーで撹拌し続けながら、0.5gのヒドロキシエチルセルロース(Natrosol(商標))を500mLの蒸留水(aqua distillate)中に加えることにより調製する(0.1％)。
鼻腔内(i.n.)曝露用の溶液を調製するために、ブレオマイシンの0.8mg/mLストック溶液(カタログ番号BML-AP302-0010、Enzo Life Sciences社、米国)を解凍し、330μLの生理食塩水中に希釈する。
鼻腔内投与前に、マウスを、腹腔内(i.p.)麻酔する。
新鮮なピルフェニドン製剤を、毎日、0.1％ Natrosol(商標)製剤中に、5mg/mLの終濃度に調製する。投薬前に、動物の体重を測定し、10mL/kg体重、1日2回、経口に相当する投与されるピルフェニドン量を、個々の体重に合わせて調整する。2回の投与の間には7.5時間の間隔をあける。
最後に、試験化合物溶液を、適当な量の該試験化合物を、PEG 400(最終体積の20％)中、次いで、MC 0.5％(最終体積の80％)中に溶解させることによって調製し、1mg/mL、0.3mg/mL、及び0.1mg/mLの終濃度を得て、従って、10mg/kg、3mg/kg、及び1mg/kgの用量に対する化合物を得る。投薬前に、動物の体重を測定し、投与される量を、個々の体重に合わせて調整する。
試験用量の適用量は、10mL/kg体重に相当し、試験化合物は、経口で、1日2回、2回の投与の間に7.5時間の間隔をあけて投与される。
(3.12.4. 試験)
動物を、臨床的に1日2回調査し、臨床症状及びパラメーターを記録する。動物の体重を、D0から始めて毎日測定する。
第14日の、ビヒクル、ピルフェニドン、又は試験化合物の投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。
肺を切り出し、個々に秤量する。全ての群について:右肺上葉全体を、シリカビーズが入ったPrecellys(登録商標)チューブ中に入れ、液体窒素中で直ちに急速凍結し、遺伝子発現分析を行う。
残りの全ての肺を、さらなる病理組織学的評価のために10％緩衝ホルマリンが入った印をつけた瓶の中に入れる。
(3.13. 治療的ブレオマイシン誘導性肺線維症21日間マウスモデル)
本試験の目的は、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症の21日間のモデルにおける3種の異なる用量での試験化合物の有効性を試験することである。
(3.13.1. 動物)
本試験は、Charles River(Calco、イタリア)によって供給されるC57BL/6N雄マウスに対して実施される。該マウスを、12時間の明周期下、1時間あたり15～20回の換気回数で、22℃、55％相対湿度に維持された環境で少なくとも5日間順化する。マウスのペレット化飼料及び水は、自由に提供される。
実験の開始の少なくとも1日前に、全ての動物を、以下の表に示されるような群に無作為に割り当てる。
(表X. 試験群)
Figure 2022534576000057
(3.13.2. 材料)
試験溶液用の溶媒を、加熱することなく5時間マグネチックスターラーで撹拌し続けながら、0.5gのヒドロキシエチルセルロース(Natrosol(商標))を500mLの蒸留水(aqua distillate)中に加えることにより調製する(0.1％)。
鼻腔内(i.n.)曝露用の溶液を調製するために、ブレオマイシンの0.8mg/mLストック溶液(カタログ番号BML-AP302-0010、Enzo Life Sciences社、米国)を解凍し、330μLの生理食塩水中に希釈する。鼻腔内投与前に、マウスを、腹腔内(i.p.)麻酔する。
新鮮なニンテダニブ製剤を、毎日、0.1％ Natrosol(商標)製剤中に5mg/mLの終濃度に調製する。投薬前に、動物の体重を測定し、10mL/kg体重、1日1回、経口に相当する投与されるニンテダニブ量を、個々の体重に合わせて調整する。
最後に、試験化合物溶液を、適当な量の該試験化合物を、PEG 400(最終体積の20％)中、次いで、MC 0.5％(最終体積の80％)中に溶解させることによって調製し、1mg/mL、0.3mg/mL、及び0.1mg/mLの終濃度を得て、従って、10mg/kg、3mg/kg、及び1mg/kgの用量に対する化合物を得る。投薬前に、動物の体重を測定し、投与される量を、個々の体重に合わせて調整する。
試験用量の適用量は、10mL/kg体重に相当し、試験化合物は、経口で、1日2回、2回の投与の間に7.5時間の間隔をあけて投与される。
(3.13.3. 試験)
動物を、臨床的に1日2回調査する。臨床症状及びパラメーターのリストを、ヒトエンドポイント表に示す。動物の体重を、D0から始めて毎日測定する。
第21日の、ビヒクル、ニンテダニブ、又は試験化合物の投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。
肺を切り出し、個々に秤量する。全ての群について:右肺上葉全体を、シリカビーズが入ったPrecellys(登録商標)チューブ中に入れ、液体窒素中で直ちに急速凍結し、遺伝子発現分析を行う。
残りの全ての肺を、さらなる病理組織学的評価のために10％緩衝ホルマリンが入った印をつけた瓶の中に入れる。
(3.13.4. 試料分析、データ処理、及び統計学的評価)
体重データ及び肺重量データを、MS Excelを用いて処理する。統計学的解析及び図示を、GraphPad Prism ソフトウェアを用いて行う。一元配置分散分析又はマン・ホイットニー検定を、肺重量に採用する。二元配置分散分析を、体重変化に採用する。
群間の差は、p＜0.05である場合に統計学的に有意であるとみなす。
病理組織学的評価のために、肺全体(採取した右肺上葉を除く)を、パラフィン中に包埋し、Malloryのトリクロームで染色する。
肺の組織学的変化を、AshcroftスコアのMatsuseによる改良を用いて評価する(Ashcroftらの文献、1988;Matsuseらの文献、1999)。統計学的解析及び図示を、GraphPad Prism ソフトウェアを用いて行う。マン・ホイットニー検定を採用する。
群間の差は、p＜0.05である場合に統計学的に有意であるとみなす。
Figure 2022534576000058
(3.13.5. PK分析 － 第7群)
(3.13.5.1. プロトコール)
第7群の動物(n=10)は、PK試験のみのために含まれており、臨床症状スコアリングの対象とはしない。
これらの動物には、第0日(D0)の処置の開始時に疾患が誘導され、D7の試験化合物の1回目の投与の1時間後、3時間後、6時間後、8時間後、24時間後に順次屠殺される。
各時点について、尾静脈からLiヘパリン抗凝固剤チューブ中に血液試料(50μL)を採取し、分離するまで氷上で保つ。採取後最長で30分以内に、血液試料を、2000×gで10分間4℃で遠心分離し、生じた血漿試料を、ポリプロピレンチューブ(1×25μL)中に分割する。試料を、分析まで-20℃で凍結して保管する。
肺組織を、各動物について採血後の屠殺時に採取し、その後、重量を測定し、ポリプロピレンチューブ内に入れてから、凍結させる。試料を、分析まで-80 ℃で凍結して保管する。
(3.13.5.2. 血漿濃度及び薬物動態学的分析)
血漿濃度及び肺濃度を、LC-MS/MSで測定する。試料を、タンパク質析出によってLC-MS/MS分析用に調製する。定量下界(LLOQ)未満に測定された血漿濃度は、定量限界未満(BLQ)として報告される。血漿中の試験化合物濃度は、ng/mLで表される。平均血漿濃度を、計算する。平均計算には、LLOQ未満の濃度は、ゼロに設定される。従って、平均値が、BLQとなることもある。少なくとも3つの血漿濃度値がLLOQを上回る場合に、標準偏差(SD)、平均値の標準誤差(SE)、及び変動係数(CV、％)を表に示す。
個々の血漿濃度に対するノンコンパートメント解析を、Phoenix(商標)WinNonlin(登録商標)6.3(Pharsight社)を用いて行って、少なくとも以下の薬物動態学的パラメーターを決定する:
－ 最高血漿濃度、Cmax(μg/mL)(対応する時間、tmax(h)と共に)、
－ 最終の定量可能濃度までAUC0-tもしくは24時間AUC0-24hまで(μg.h/mL)(化合物が、投与24時間後まで定量可能な場合)、及び/又は無限大までAUC0-∞(μg.h/mL)の血漿濃度対時間曲線下面積を、リニアアップ/ログダウン台形公式(the linear up/log down trapezoidal rule)に従い計算する。必要とみなされる場合には、部分AUCを、計算してもよい。定量限界(BLQ)未満の濃度は、ゼロに設定される。定量可能な時点が3点未満の場合には、AUCは計算されない。％AUCextra＜20％の場合に、AUC0-∞が検討される。
－ 見かけの消失半減期(terminal elimination half-life)、t1/2(h)は、tmaxを除く3点以上の時点が、線形回帰に使用される場合であって、かつ調整されたR2＞0.80である場合にのみ報告される。
－ 規格化AUC及びCmax用量。
－ 平均薬物動態学的パラメーターを計算する。少なくとも3つの値が利用可能な場合に、標準偏差(SD)及び変動係数(CV、％)を表に示す。
(3.14. T細胞移植モデル(マウス))
(3.14.1. 材料)
DynaMag(カタログ番号12321D及び123203D)は、Life Technologies Invitrogen(California、米国)から入手し;DynabeadsFlowCompマウスCD4＋CD25-制御性T細胞(カタログ番号11463D)は、Life Technologies Invitrogen(California、米国)から入手し、ウシ胎仔血清(GIBCO)、カタログ番号10270-106;RPMI(Gibco)カタログ番号32404-014及びD-PBS 1X、CaCl2不含、MgCl2不含(GIBCO)、カタログ番号14190-086は、ThermoFisher Scientific(Massachusetts、米国)から入手する。赤血球(RBC)溶解バッファー10X、カタログ番号BLE420301は、Ozyme(Montigny-le-Bretonneux、フランス)から入手する。セルストレーナー(70μm格子)、カタログ番号352350、は、Corning(New York、米国)から入手する。ウシ血清アルブミン(BSA)、カタログ番号A9647-50g及びEDTA、カタログ番号EDS-100gは、Sigma Aldrich(Missouri、米国)から入手し、Combur testE、カタログ番号11896857は、Roche Diagnostics(Basel、スイス)から入手する。
(3.14.2. 動物)
5～7週齢のBALBc/N雌マウス及び5～7週齢のSCID雌マウスを、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は、22 ℃に維持する。飼料及び水は、自由に提供される。
(3.14.3. 試験設計)
化合物の治療効果を、マウスT細胞移植モデルモデル(Lindebo Holmらの文献、2012)で試験する。7日間の順化期間の後に、BALBc/Nマウスを屠殺し、脾臓を取り出し、均質化し、D-PBSですすぎ、遠心分離する。細胞ペレットを、RBC溶解単離バッファー(D-PBS、EDTA、BSA、1/1/1)中に再懸濁させ、遠心分離し、その後、単離バッファー中に再懸濁させ、DynabeadsFlowCompマウスCD4＋CD25-制御性T細胞Dynabeadsキットプロトコールに従い処理する。得られた細胞を、RPMI中に再懸濁させ、0.2mLを、腹腔内注射によってSCIDマウスに注入する。マウスのシャム群には、RPMIのみを与える。
細胞注入から14日間後、CD4レベルを決定するために、100μLの血液を、麻酔(anesthesic)条件下、各マウスについて採取した。疾患活動度インデックス(DAI)のレベルに基づいて、細胞注入から2週間後、処置を開始する。疾患活動度インデックスは、週2回決定される。処置の開始から4～6週間後、マウスを屠殺し、血液を採取し、全結腸を、取り出し、滅菌PBSですすぎ、結腸重量/長さ比を決定するために、それを測定し秤量する。結腸のセグメントを、組織学的分析、遺伝子発現、タンパク質レベル測定のために切断し、かつ/又はFACsによる免疫表現型解析(immunophetntyping)用に全体として採取する。
1群あたりマウスは12頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対ビヒクル群で、Dunnの多重比較検定を伴うノンパラメトリック検定Kruskal-Wallisを用いて行う。
(3.14.4. 疾患活動度インデックス(DAI)の決定)
各マウスのDAIスコア(体重減少、大便の硬さ、及び直腸出血のスコアの合計)を、全処置期間の間モニタリングし、DAIスコア推移曲線を得た。
Figure 2022534576000059
 *大便の小片を、1mLのD-PBSが入ったバイアルに置き、均質化させ、試験紙(Combur TestE)に載せた。大便中の血液強度に応じて、色が現れる。この強度に従い、スコアを0から4点でつける。
(3.15. 変形性関節炎の内側半月(DMM)マウスモデルの外科的な不安定化)
本実験では、OAの構造的な疾患進行を阻害しかつ、理想的には、症状及び/又は機能の向上も達成する化合物の予防的処置による疾患修飾性変形性関節炎薬(DMOAD)の作用を評価する。
DMM外科手術を、10週齢の雄C57BL/6マウスの右膝に行う。予防試験のために、全身(経口)処置を、外科手術の時点で開始する。マウスを、外科手術の8週間後に屠殺し、別の群は、外科手術の12週間後に屠殺する。詳細な病理組織学的評価(Glassonらの文献、2007)のために膝を採取する。このように、DMMモデルは、OAの慢性の進行性の性質並びに関連する鋭敏化及び疼痛関連行動をユニークに捕捉する。組織学的検査のために、膝は標準的な方法に従い採取される(Millerらの文献、2016)。
(3.16. 卵巣切除(OVX)マウスモデル)
OVXモデルは、骨粗鬆症の主要なリスク因子である閉経後の骨質量減少に関連する問題を調査するのに広く用いられる。
12週齢のC57Bl6雌マウスのコホートに、シャム外科手術又はOVXを受けさせる。動物を8週間飼育し、その間に性機能低下性骨質量減少を確立させる。その後、20週齢で(シャム又はOVX外科手術の8週間後)、OVXマウスに、1日1回、4週間処置を行う(Dempsterらの文献、2013)。
以下の骨格を対象とするエンドポイント(skeletal-directed endpoint):大腿骨及びL5椎骨のμ-CTを、4週間の処置期間の終了時に用いて、骨質量及び微小構造を評価する。
(結語)
前述の説明は例示的且つ説明的な性質のものであって、且つ本発明及びその好ましい実施態様を説明するように意図されていることが、当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の趣旨を逸脱することなくなされ得る明白な修飾及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修飾は、その中に含まれることが意図されている。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図されている。
本明細書中に引用される特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に述べられているように、引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的に且つ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。
様々な化合物の示差的な細胞透過能力のような因子が、化合物の活性の、インビトロの生化学アッセイと細胞アッセイとの間における違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
本出願で与えられ且つ記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出された可能性があり、且つ独立に確認されたものではない可能性がある。この機能を実施する代表的なプログラムとして、OpenEye Scientific Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。
表示された化学名と図示された構造が異なる場合には、図示された構造が優先される。
(参考文献)
Figure 2022534576000060
Figure 2022534576000061
Figure 2022534576000062
Figure 2022534576000063

Claims (14)

  1. 式Iの化合物：
    Figure 2022534576000064
     (式中、
    Wは、N又はCHであり；
    X1及びX2の一方がNであり、他方がCであり(ただし、WがCHである場合、X2はNではないものとする)；
    Yは、N又はCR2bであり；
    Zは、
    - -NHR3a、
    - N、O、及びSから独立に選択される0、1、若しくは2個のさらなるヘテロ原子をさらに含み、任意に1以上の独立に選択されるR15基で置換された、N-結合4～7員のヘテロシクロアルキル、又は
    - -NR3b-(式中、N原子及びR2aはそれらが結合している原子と一緒に1若しくは2個の二重結合を含む縮合した5～6員のヘテロシクロアルケニルを形成する)であり；
    R1は
    - 1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
    - フェニル、
    - 1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
    - N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式、スピロ環式、若しくは架橋多環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは1以上の独立に選択される-CN若しくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された、1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、又は
    - N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであり；
    R2a及びR2bは、
    - ハロ、
    - C1-4アルキル、
    - 1以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
    - -NR6aR6bから独立に選択され；
    R3aは、
    - 1以上の独立に選択されるハロ若しくは-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、または
    - 1以上の独立に選択されるハロ若しくは-OHで任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり；
    R3bは、H、C3-7シクロアルキル、及び1以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され；
    各R4は、
    - ハロ、
    - -OH、
    - -CN、
    - フェニル、
    - -C(=O)OH、
    - -O-C(=O)C1-4アルキル、
    - -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
    - 1以上の独立に選択される
    ・-OH、
    ・C1-4アルコキシ、
    ・N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、又は、
    ・-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
    - 1以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、若しくは1以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
    - N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合された1若しくは2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロアリールは1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、
    - N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール(該ヘテロアリールは1以上の独立に選択されるC1-4アルキル若しくはC3-7シクロアルキルで任意に置換されている)、
    - N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、若しくは架橋多環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは1以上の独立に選択されるR10で任意に置換されている)、
    - -NR11aR11b、
    - -C(=O)C1-4アルコキシ、及び
    - -C(=O)-NR12aR12bから独立に選択され；
    各R5は、
    - ハロ、
    - -CN、及び
    - -NR13aR13bから選択され；
    各R6a及びR6bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され、
    各R10は、
    - -OH、
    - フェニル、
    - =NH、
    - ハロ、
    - オキソ、
    - -CN、
    - -C(=O)H、
    - -C(=O)NH2、
    - -C(=O)OH、
    - -NR14aR14b、
    - 1以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、若しくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
    - C3-7シクロアルキル、
    - N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
    - -C(=O)C1-4アルキル、
    - -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
    - -C(=O)-C1-6アルコキシから選択され；
    各R11a、R11bは、
    - H
    - フェニル、
    - 1以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、若しくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
    - C3-7シクロアルキル、
    - -C(=O)-C1-4アルコキシ、
    - 1以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、並びに
    - N、O、及びSから独立に選択される1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールから独立に選択され；
    各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され；
    各R14a及びR14bは、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから独立に選択され；かつ
    各R15は、-OH、-CN、及び1以上の独立に選択されるハロ若しくは-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される。)。
  2. Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルコキシである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  3. R2aが、1、2、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  4. Zが、-NR3b-であり、式中、N原子及びR2aはそれらが結合している原子と一緒に縮合1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  5. 式IIIa～IIIh：
    Figure 2022534576000065
     のいずれか1つによる、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  6. R1が、-CH3又は-CH2CH3であり、その各々が1つのR4基で置換されている、請求項1～5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  7. 式IVa～IVp：
    Figure 2022534576000066
     のいずれか1つによる、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  8. R4が、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、又は-N(CH3)-CH2CHF2である、請求項1～7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  9. R4が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、請求項1～7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  10. R4が、モルホリニルである、請求項1～7又は9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  11. R4が、ジオキサニルである、請求項1～7又は9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  12. 医薬として許容し得る担体、及び医薬有効量の請求項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  13. 医薬における使用のための、請求項1～11のいずれか1項記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項12記載の医薬組成物。
  14. 炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1～11のいずれか1項記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項12記載の医薬組成物。
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