JP2022534472A - 小分子ブロモドメイン阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質に結合し、そうでなければブロモドメイン含有タンパク質の活性を調節する化合物、これらの化合物を調製するためのプロセス、これらの化合物を含有する薬学的組成物、ならびに多種多様な状態および障害を治療するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月２４日出願の米国仮出願第６２／８３８，０８３号の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合することを阻害する化合物、これらの化合物を調製するためのプロセス、これらの化合物を含有する薬学的組成物、および多種多様な医学的状態、疾患、または障害を治療するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。

エピジェネティッククロマチンリモデリングは、遺伝子発現を調節するための中心的機序である。エピジェネティック的変化の薬理学的調節は、がんおよび炎症に対する療法的介入の新しいモードの代表である。新たな証拠は、そのようなエピジェネティック調節がまた、肥満、ならびに代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、精神疾患、および感染性疾患の治療のための療法的手段を提供し得ることを示唆している。

真核生物ゲノムは、ひいては、各々２つのＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４タンパク質のサブユニットからなるヒストン八量体の周囲に巻かれた、およそ１４７個の塩基対の二本鎖ＤＮＡヘリックスで構成される、ヌクレオソームと呼ばれる基本的なパッケージングユニットに編成される。ヌクレオソームはさらに、ユーチクロマチンの比較的緩い状態で、または密に凝集したヘテロクロマチン構造で存在し得る、クロマチン構造に凝集する。ヘテロクロマチンからユークロマチンへの移行によって遺伝子の転写を可能になるが、ユークロマチン構造内の遺伝子のすべてが転写されるわけではない。ヘテロクロマチンからユークロマチンへのこの移行は、Ｈ３／Ｈ４タンパク質中のリジン残基のアセチル化を含む、ヒストンタンパク質の翻訳後修飾によって制御される。ヒストンアセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によって触媒され、腫瘍抑制遺伝子を含む遺伝子の転写を可能にする開いたユークロマチン構造を生じる。逆に、ヒストン脱アセチル化は、そのような遺伝子の抑制をもたらし、この活性は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）によって触媒される。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、がん治療の１つのモードであり、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））は、ヒトにおける皮膚Ｔ細胞リンパ腫のための有効な薬物であることが示されている。

ヒストンアセチル化はまた、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される。ブロモドメインは、アセチル化タンパク質のアセチルリシン残基に結合する４つのアルファヘリックスのおよそ１１０アミノ酸長の進化的に保存された束である。これらのドメインは、ＨＡＴを含むいくつかのクロマチン関連タンパク質に存在する。ブロモドメインは、最初に、ショウジョウバエのホメオティック遺伝子の調節因子であるｂｒａｈｍａタンパク質の新規の構造モチーフとして同定されたが、単一のコピーまたは連続的な繰り返しドメインのいずれかとして、ヒトおよび酵母のタンパク質にも見出され、ヒストンコードとしても知られるエピジェネティック修飾の複雑なパターンの特異性を与えると考えられている（Ｃｅｌｌ．１９９２ Ｆｅｂ ７；６８（３）：５６１－７２；Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２０１１ Ｄｅｃ；１６（１０）：１１７０－８５）。ヒトゲノムは、およそ５０個のブロモドメイン含有タンパク質をコードし（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２００４ Ｊｕｎ １２；２０（９）：１４１６－２７）、これらのうちのいくつかは、がん、炎症、肥満、代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、精神疾患、および感染性疾患の病因に関与し得る（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１２ Ｊａｎ ４ ３（２）：１２３－１３４、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．２００９ Ｓｅｐ；１２（５）：６５９－６５、Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ．２０１０ Ｄｅｃ；１０（５５）：４８９－９９、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１０ Ａｕｇ ４；５８４（１５）：３２６０－８、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００６ Ｓｅｐ；８０（１８）：８９０９－１９、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００５ Ｊｕｌ；７９（１４）：８９２０－３２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８ Ｆｅｂ；８（１）：５７－６４）。したがって、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害および／または調節は、そのような疾患のための薬理学的介入の新しいモードを提示し得る。ヒトゲノムによってコードされるおよそ５０個のブロモドメイン含有タンパク質のうち、ＢＥＴタンパク質は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴを含む小さいタンパク質ファミリーを表す。ＢＥＴタンパク質は、２つのタンデムブロモドメイン、続いてカルボキシ末端領域におけるタンパク質－タンパク質相互作用のための特異的末端（ＥＴ）ドメインを含有する（Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００７ Ｍａｙ ４；２８２（１８）：１３１４１－５）。ＢＥＴタンパク質は、アセチル化ヌクレオソームに結合し、クロマチン構造を開くことによって、および／または転写開始を促進することによって機能すると考えられている（Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．２００１ Ａｕｇ １；６：Ｄ１００８－１８）。

以前、ＢＲＤ４特異的ＲＮＡｉ、または小分子ＢＥＴ阻害剤（ＪＱ１）のいずれかによるＢＲＤ４の阻害はＭＹＣがん遺伝子の抑制を誘導することが、はっきりと示された（Ｎａｔｕｒｅ ２０１１ Ａｕｇ ３；４７８（７３７０）：５２４－８）。ＢＲＤ４阻害の二次的効果としてのＭＹＣ遺伝子発現のこの間接的な抑制は、ＢＥＴ阻害剤によって発揮される作用の中心的機序を構成する。

ＢＥＴタンパク質の阻害は、ＭＹＣ遺伝子（Ｎａｔｕｒｅ ２０１０ Ｄｅｃ２３，４６８（７３２７）：１０６７－７３、Ｃｅｌｌ．２０１１ Ｓｅｐ １６；１４６（６）：９０４－１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ．２０１１ Ｏｃｔ ４；１０８（４０）：１６６６９－７４）、ならびにＭＹＣＮ遺伝子（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３ Ｍａｒ：３（３）３０８－２３）の発現を抑制することによって、ヒトＮＵＴ正中線がん腫、多発性骨髄腫、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫、および急性骨髄性白血病のげっ歯類モデルにおける有効な介入モードであることが示された．ＭＹＣおよび相同遺伝子は、ヒトがんにおいて最も過剰発現する遺伝子のうちの一部であるが、しかしながら、ＭＹＣ遺伝子および相同遺伝子によってコードされるタンパク質の活性に直接的に拮抗する薬学的化合物は、有効な薬物結合部位の欠如に一部起因して、今日まで存在しない。したがって、様々ながんを含む様々な疾患、障害、または医学的状態の有効な治療モードを提供する、ＢＥＴタンパク質のブロモドメインを阻害することによってＭＹＣおよび相同遺伝子の発現を間接的に抑制する手段が必要とされている。

ブロモドメイン含有タンパク質に加えて、ＣＢＰおよびｐ３００は、転写補助活性化因子として追加の機能を有する、２つのパラロガスヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）である。ＣＢＰおよびｐ３００は、ＨＡＴ触媒ドメインに隣接してブロモドメインを含む、それらの複数のタンパク質相互作用ドメインを通じて、４００を超えるタンパク質と相互作用し、それによって、様々な生理学的および病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす（Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１３ Ｎｏｖ；７０（２１）：３９８９－４００８、Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２０１５ Ｍａｒ ２５；１１５（６）：２４１９－５２）。

現在、ＣＢＰおよびｐ３００は、様々な種類のがんの療法的標的として認識されている。例えば、ＣＢＰ／ｐ３００のブロモドメインを標的とする小分子は、白血病の実験モデルにおいて有効であることが示された（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５ Ｄｅｃ １；７５（２３）：５１０６－５１１９）一方で、ＨＡＴ触媒阻害剤は、前立腺がんの実験モデルにおいて効力を示した（Ｎａｔｕｒｅ．２０１７ Ｏｃｔ ５，５５０（７６７４）：１２８－１３２）。

重要なことに、ＣＢＰおよびｐ３００は、合成致死性に適したパラロガス標的対を構成することが示され、１つの遺伝子における不活性化変異は、経路相互依存性に起因して、第２の遺伝子の産物を標的とする薬物に対してがん細胞を感受性にする（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６ Ａｐｒ；６（４）：４３０－４５）。この特定の種類の合成致死性は、「パラログ標的化」と呼ばれ、ＣＢＰまたはｐ３００遺伝子の機能喪失変異を有する広範ながんの種類に適用可能であると予想されている。例えば、濾胞性リンパ腫症例の３３．３％および８．８％、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫症例の各々１３．３％、皮膚扁平上皮がん腫症例の２８．６％および２６．８％、子宮内膜がん腫症例の８．０％および７．２％、ならびに肺小細胞がん腫症例の７．７％および８．３％で、それぞれＣＢＰおよびｐ３００遺伝子の変異が見出された（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ．２０１７ Ｍａｒ １；７（３）．ｐｉｉ：ａ０２６５３４、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６ Ａｐｒ；６（４）：４３０－４５）。

加えて、ＣＢＰ／ｐ３００のブロモドメイン阻害は、ＭＹＣがん遺伝子の発現を制御することが知られている転写因子であるＩＲＦ４遺伝子の発現を抑制し、多発性骨髄腫細胞の増殖阻害を生じることが示された（Ｅｌｉｆｅ．２０１６ Ｊａｎ ５；５．ｐｉｉ：ｅ１０４８３）。したがって、小分子によるＣＢＰ／ｐ３００の阻害は、ＣＢＰまたはｐ３００遺伝子の変異状態に関係なく、がん療法の１つの潜在的なモードであり得る。

臨床研究におけるＢＥＴ阻害剤の有効性の先の兆候と共に、腫瘍形成におけるＣＢＰおよびｐ３００の重要性を示す証拠の蓄積によって、ＢＥＴ／ＣＢＰ／ｐ３００タンパク質を同時に標的とするマルチブロモドメイン阻害剤が、特にＣＢＰまたはｐ３００遺伝子に変異を有するがんにおいて、薬物耐性の発生を防止しながら、単純なＢＥＴ阻害剤を上回る優れた効力を与え得ることが集合的に示されている。

本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物：

およびそれらの互変異性体、光学異性体、もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、

またはＮＳ（Ｏ）２Ｍｅであり、
Ａが、

であり、
Ｅが、

であり、Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、またはＭｅであり、ｎが、０、１、２、または３であり、
Ｑが、以下である、化合物を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

式中、Ｘ、Ｅ、Ｑ、およびＡ置換基が、式（Ｉ）で定義されるとおりである。

好ましくは、Ｘは、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅである。さらにより好ましくは、Ｘは、Ｏである。

好ましくは、Ａは、

である。

好ましくは、Ｅは、

であり、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり、ｎが、０、１、２、または３である。

さらにより好ましくは、Ｅは、

であり、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌである。

好ましくは、Ｑは、

である。さらにより好ましくは、Ｑは

である。

さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のうちの１つである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のうちのいずれでもない。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：

またはその互変異性体、光学異性体、もしくは立体異性体、あるいはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａが、

であり、
Ｒ^１が、Ｈまたはハロゲンである、化合物を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ^１およびＡ置換基が、式（ＩＩＩ）に定義されるとおりである、化合物を提供する。

本開示の性質、目的、および利点のさらなる理解のために、以下の図面と併せて閲読される以下の詳細な説明を参照することが必要であり、同様の参照番号が、同様の要素を示す。

（Ａ）および（Ｂ）は、Ｋａｓｕｍｉ－１異種移植片の結果の、マウスの腫瘍体積および腫瘍重量を示す。

本明細書に記載の化合物のうちのある特定のものは、１つ以上のキラル中心（例えば、化学名によって別段の指示がない限り、実施例の化合物種を含む）を含有するか、または複数の立体異性体として存在することが可能であり得る。本開示の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーが豊富な混合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、（Ｓ）－エナンチオマーとして存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、（Ｒ）－エナンチオマーとして存在する。また、本開示の範囲内に含まれるのは、式Ｉによって表される化合物の個々の立体異性体、ならびにそれらの任意の完全にまたは部分的に平衡化された混合物である。本開示はまた、１つ以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として、上式によって表される化合物の個々の立体異性体を含む。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物の非毒性の塩を含む、薬学的に許容される塩として提供される。好適な薬学的に許容される塩の例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸を含む塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩；ならびにリジン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸を含む塩が挙げられる。

提供される塩は、場合によっては、水和物または溶媒和物であり得る。本発明は、塩の溶媒和物などのそれらの組み合わせを含む、本明細書に記載の化合物の塩または溶媒和物を含む。本開示の化合物は、溶媒和された、例えば、水和されたまたはエタノール錯体化された、ならびに非溶媒和形態で存在し得、本発明は、すべてのそのような形態を包含する。本開示の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。

本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、多型として知られる特徴の、２つ以上の形態で結晶化していてもよく、そのような多型形態（「多型体」）は、本開示の範囲内である。多型は、一般に、温度、圧力、またはそれらの両方の変化に対する応答として生じ得る。多型はまた、結晶化プロセスにおける変動から生じ得る。多型体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該技術分野で既知の様々な物理的特徴によって区別することができる。

バルク活性化学物質の形態で本開示の化合物を投与することが可能であるが、薬学的組成物または製剤の形態で化合物を投与することが好ましい。したがって、１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。

本発明のさらなる実施形態は、１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤との混和物を含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質に結合するアセチル化タンパク質に結合し、そうでなければそれを調節する化合物が提供される。そのような化合物としては、本明細書で提供される式Ｉから選択される少なくとも１つの化合物が挙げられる。例示的な化合物としては、限定されないが、名前または構造によって以前記載の化合物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合することを阻害することによって媒介される、疾患または状態の治療または予防に使用するための化合物が提供される。いくつかの実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合することを阻害することによって媒介される、疾患または状態の治療に使用するための化合物が提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物を投与して、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するステップを含む、疾患の治療または予防のための方法が提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物を投与して、アセチル化タンパク質への結合を阻害することによってブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するステップを含む、疾患の治療または予防のための方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に提供される化合物を投与して、アセチル化タンパク質への結合を阻害することによってブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するステップを含む、疾患を治療する方法である。

いくつかの実施形態では、アセチル化タンパク質への結合を阻害することによってブロモドメイン含有タンパク質を阻害することによって媒介される、疾患または状態の治療または予防のための薬学的組成物を調製するための化合物またはその塩の使用が提供される。いくつかの実施形態では、アセチル化タンパク質への結合を阻害することによってブロモドメイン含有タンパク質を阻害することによって媒介される、疾患または状態の治療のための薬学的組成物を調製するための化合物またはその塩の使用が提供される。いくつかの実施形態では、アセチル化タンパク質は、アセチル化ヒストンである。

いくつかの実施形態では、アセチル化タンパク質は、遺伝子発現の調節または調節不全に関与するアセチル化ヒストンである。

本発明の化合物、その薬学的に許容される塩およびその薬学的組成物は、多種多様な状態または障害を治療または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩およびその薬学的組成物を、多種多様な状態または障害を治療するために使用することができる。

いくつかの実施形態では、疾患は、がん、線維症、炎症、または炎症性障害から選択される。

いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ヒトＮＵＴ正中線がん腫、多発性骨髄腫、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫、骨髄性白血病、ＮＰＭ１ｃ変異型白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、肝細胞がん腫、膠芽腫、神経芽腫、肉腫、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、神経内分泌腫瘍、Ｍｅｒｋｅｌ細胞がん腫、および前立腺がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）またはＨＴＬＶ－１関連脊髄症／熱帯性痙性麻痺（ＨＡＭ／ＴＳＰ）を含む、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）に関連する。

いくつかの実施形態では、疾患は、線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、腎線維症、腸線維症、肝線維症、および肝硬変から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。ＩＰＦは、患者の肺機能を奪う壊滅的な孤児肺疾患である。この呼吸能力の低下は、診断から２～３年以内に５０％超の死亡率をもたらす。この予後は、急速に進行している中等度から重度の患者でさらに悪化し、利用可能な治療法がない。

いくつかの実施形態では、疾患は、炎症または炎症性障害である。いくつかの実施形態では、炎症または炎症性障害は、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、糸球体腎炎、肝炎、炎症性腸疾患、再灌流傷害、および移植拒絶反応、慢性消化性潰瘍、結核、リウマチ性関節炎、歯周炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、副鼻腔炎、活動性肝炎、アテローム性動脈硬化症、歯周炎、若年性リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症性肺疾患、ギランバレー症候群、グレーブス眼症、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、炎症である。いくつかの実施形態では、疾患は、炎症性障害である。

いくつかの実施形態では、疾患は、急性放射線曝露に関連する炎症および／または線維症である。いくつかの実施形態では、疾患は、急性放射線曝露に関連する炎症である。いくつかの実施形態では、疾患は、急性放射線曝露に関連する線維症である。いくつかの実施形態では、疾患は、急性放射線曝露に関連する炎症および線維症である。いくつかの実施形態では、疾患は、急性放射線曝露に関連する炎症および／または線維症であり、患者は、異常に高いレベルの放射線に曝露した（例えば、原子力事故の犠牲者）と同定されている。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、疾患を予防する方法である。

本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物が投与され得る様式は、変動し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与され得る。好ましい薬学的組成物は、錠剤、カプセル、カプレット、シロップ、溶液、および懸濁液の形態で経口投与のために製剤化され得る。そのような経口製剤は、徐放性錠剤およびカプセル製剤などの改変された放出剤形で提供され得る。薬学的組成物はまた、非経口投与／注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、髄腔内、および脳室内を介して投与され得る。静脈内投与は、好ましい注射方法である。注射に好適な担体は、当業者に周知であり、５％のデキストロース溶液、生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。

薬学的組成物はまた、他の手段、例えば、直腸投与を使用して投与され得る。座薬などの直腸投与に有用な製剤は、当業者に周知である。

化合物はまた、例えば、ネブライザー、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）、加圧式定量吸入器（ＭＤＩ）などを介したエアロゾル投与のための製剤を含む、例えば経口肺または鼻腔内吸入送達または噴霧化吸入送達の形態で、患部組織への吸入送達または他の直接適用によって、ならびにネブライザー、ＤＰＩ、ＭＤＩなどを使用する方法によって、ネブライザー、ＤＰＩ、またはＭＤＩなどを用いて本明細書で論じられる化合物を投与することによって、ならびにそれらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、（ＵＳ６１／６７５，２８６、ＵＳ６１／７５６，９８３、およびＵＳ６１／８２４，８１８の優先権を主張する）ＵＳ２０１５／００４４２８８およびＡＵ２０１８２０６８５２で論じられている投与レジメンによって、投与され得る。化合物はまた、ローション形態などの局所的に、経皮パッチを使用するなどの経皮的に（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ａｎｄ Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販の技術を使用することによって）、粉末注射によって、または頬側、舌下、もしくは鼻腔内吸収によって投与され得る。薬学的組成物は、単位用量形態で、または複数回用量もしくはサブユニット用量で配合され得る。

本明細書に記載の薬学的組成物の投与は、断続的、または漸進的、連続的、一定もしくは制御された速度であり得る。薬学的組成物は、対象に投与され得る加えて、薬学的組成物が投与される１日の時間および１日当たりの回数を変動させてもよい。

本開示のさらなる目的は、疾患または疾患に関連する病的状態の治療および予防のために、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を含むキットである。キットの組成物は、少なくとも１つの担体、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの賦形剤、少なくとも１つの他の治療剤、またはそれらの混合物を含み得る。

本明細書に提供される化合物はまた、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合し、正常な遺伝子発現を変化させることを特徴とする疾患または状態の、治療または予防のための医薬品を調製するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合し、正常な遺伝子発現を変化させることを特徴とする疾患または状態の、治療のための医薬品を調製するために使用され得る。また、そのような治療を必要とする対象における、遺伝子発現の調節または調節不全に関与するアセチル化タンパク質によって媒介される障害の治療、予防、発症の遅延、または進行の遅延のための方法が提供される。方法は、治療有効量の、本明細書に提供される化合物の塩を含む本明細書に提供される化合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物を対象に投与することに関与する。

いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象における、遺伝子発現の調節または調節不全に関与するアセチル化タンパク質によって媒介される障害の治療、予防、発症の遅延、または進行の遅延のための方法は、限定されないが、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、および式ＩＩＩ（ａ）に従って提供される化合物を含む、本明細書に提供される少なくとも１つの化合物の投与を含む。

本明細書に提供される化合物単独または薬学的組成物中の本明細書に提供される化合物は、多様な障害および状態の治療に使用され得、したがって、それらの障害または状態の治療または予防に有用な多様な他の好適な治療剤と組み合わせて使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物を他の療法的化合物と組み合わせて投与することを含む。薬学的に活性な薬剤のそのような組み合わせは、一緒にまたは別々に投与され得、別々に投与される場合、投与は、任意の順序で同時にまたは連続して行われ得る。所望の療法的効果を達成するために、化合物または薬剤の量および相対的な投与タイミングが選択されるであろう。本開示の化合物と他の治療剤との併用投与は、（１）２つ以上の化合物を含む単一の薬学的組成物での、または（２）各々が化合物のうちの１つを含む別々の薬学的組成物での、同時投与によって組み合わせられ得る。あるいは、組み合わせは、１つの治療薬が最初に投与され、他が２番目に投与される、連続的な様式で別々に投与され得る。そのような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量または予防有効量の本開示の化合物と、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、または免疫療法を含む１つ以上の他の療法とを対象に投与することを含む、併用療法を含む。

上述の任意の特色が、上述の任意の他の特色と組み合わせられ得ることが企図され、したがって、それは本発明の範囲内である。任意の化合物を除外するか、または任意の特色を除去するための負の但し書きが追加され得ることもまた企図され、したがって、それは本発明の範囲内である。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。

本明細書で使用される場合、「有効量」、「治療量」、および「有効用量」という用語は、所望の薬理学的または療法的効果を誘発するのに十分な、したがって、障害の有効な予防または治療を生じる本開示の化合物の量を指す。障害の治療は、障害の発症または進行、ならびに障害に関連する症状の発症または進行の遅延または予防によって明白になり得る。障害の治療はまた、症状の減少または解消、障害の進行の逆転、ならびに患者の健康への任意の他の貢献によって明白になり得る。有効用量は、患者の状態、障害の症状の重症度、および薬学的組成物が投与される様式などの要因に応じて変動し得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、薬学的組成物の製剤の他の成分と適合する、担体、希釈剤、賦形剤、または本開示の化合物の塩形態を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と任意選択的に混和された、本開示の化合物を指す。薬学的組成物は、好ましくは、それらを製造および商業化の目的に好適にするように、環境条件に対してある程度の安定性を呈する。

本明細書で使用される場合、「治療すること」は、本開示の化合物または薬学的組成物を対象に投与して、疾患の症状を改善、低減、または軽減することを意味する。本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療する」は、疾患、状態、または障害の撲滅を目的とする、対象の管理およびケアを説明し、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容される塩を投与して、疾患、状態、もしくは障害の症状もしくは合併症を軽減するか、または疾患、状態、もしくは障害を解消することを含む。本明細書で使用される場合、「予防すること」は、本開示の化合物を対照に投与して、薬学的組成物が、疾患の発生を防止するか、または疾患の発症を遅延させることを意味する。「治療する」という用語はまた、細胞のインビトロまたは動物モデルの治療を含み得る。

本明細書で使用される場合、「対象」は、温血動物、すなわち、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、イヌ、霊長類、キツネザル、またはヒトを含む哺乳動物などの任意の動物を指す。

追加の方法および材料は、例えば、米国特許公開第２０１８／０３０５３４４号に見出すことができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

例示的な式（Ｉ）の化合物および対応するアッセイデータを、以下に提供する。

実施例１～１５の合成手順。
一般方法：すべての空気または水分に感受性の反応は、オーブン乾燥させたガラス器具を用いて窒素の正圧下で実施した。化学試薬および無水溶媒を商業的供給源から入手し、そのまま使用した。Ｗａｔｅｒｓ半分取ＨＰＬＣで予備精製を実施した。使用したカラムは、４５ｍＬ／分の流量でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５ミクロン、３０×７５ｍｍ）であった。移動相は、アセトニトリルおよび水（各々０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する）からなっていた。８分間にわたって１０％～５０％のアセトニトリルの勾配を精製中に使用した。ＵＶ検出（２２０ｎｍ）によって、一部収集が生じた。最終ＱＣ方法１および２として示される２つの異なる方法によって、純度の分析的分析を決定した。方法１：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣで、分析を実施した。３分間にわたる水中４％～１００％のアセトニトリル（０．０５％のトリフルオロ酢酸）当量のＵＨＰＬＣ長勾配、０．８ｍＬ／分の流量で４．５分間の実行時間。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（３ミクロン、３×７５ｍｍ）を５０℃の温度で使用した。方法２：（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する）水中４％～１００％のアセトニトリルの７分間の勾配を用いて、１ｍＬ／分の流量で８分間にわたる実行時間で（０．０２５％のトリフルオロ酢酸を含有する）、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０で分析を実施した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（３ミクロン、３×７５ｍｍ）を５０℃の温度で使用した。純度測定は、方法１および方法２の両方では、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを使用して実施した。質量測定は、正のモードでのエレクトロスプレーイオン化を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０質量分析器を使用して実施した。アッセイのための類似体のすべては、両方の分析方法に基づいて９５％超の純度を有する。Ｖａｒｉａｎ ４００（１００）および６００ＭＨｚ分光計で^１Ｈスペクトルを記録した。Ａｇｉｌｅｎｔ ６２１０飛行時間ＬＣ／ＭＳシステムで、高分解能質量分析を記録した。

実施例１．（Ｓ）－５－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．１）

ステップ１：（Ｓ）－４－（６－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）－３－フェニルモルホリンの合成
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（８．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－フェニルモルホリン（５．１４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（４．５５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。溶媒を除去した後、２０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、（Ｓ）－４－（６－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）－３－フェニルモルホリン（８．８ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ、７２．５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．７０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０６．

ステップ２．（Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
２口フラスコに、（Ｓ）－４－（６－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）－３－フェニルモルホリン（１６１９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１０９６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３２７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８２４ｍｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ_２を再充填した（３回）。次いで、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）／水（６ｍＬ）を添加し、７０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。溶媒を除去した後、０～５～１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、（Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５０５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ=３．３４分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４７．

ステップ３．（Ｓ）－５－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルイピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．１）の合成
マイクロ波管に、（Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、２－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（１３４０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２７４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２０８７ｍｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ_２を再充填した（３回）。次いで、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）／水（６ｍＬ）を添加し、９０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ＰＬ－チオールＭＰ樹脂に通して濾過し、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を除去した後、溶出液として０～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、および０～１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する第２のカラムを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、（Ｓ）－５－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２９３ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ、７０．０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．２５分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５１．

実施例２．（Ｓ）－４－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（Ｃｐｄ．２）

ステップ１．（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンの合成
２口フラスコに、（Ｓ）－４－（６－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４－イル）－３－フェニルモルホリン（２．４２８ｇ、６ｍｍｏｌ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２．８３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．４９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ_２を再充填した（３回）。次いで、１，４－ジオキサン（２４ｍｌ）／水（１０ｍｌ）を添加し、７０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。溶媒を除去した後、２０～９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３．４１２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ=３．６７分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２６．

ステップ２．（Ｓ）－４－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンの合成
マイクロ波管に、（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３４１２ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、２－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（１７４１ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４４５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２７１２ｍｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ_２を再充填した（３回）。次いで、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）を添加し、９０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ＰＬ－チオールＭＰ樹脂に通して濾過し、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を除去した後、０～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、（Ｓ）－４－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３１１１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．１１－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ=３．０８分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７３０．

ステップ３．（Ｓ）－４－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（Ｃｐｄ．２）の合成
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３１１１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ_{（水溶液）}（１Ｍ、２１．３ｍｍｏｌ、２１．３ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を密封し、次いで、７５℃に３６時間加熱した（完全かつ副生成物なし）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機化合物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒を除去した後、０～５～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、（Ｓ）－４－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２０２６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．１８分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７６．

実施例３．（Ｓ）－５－（４－（３－シクロプロピルモルホリノ）－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．３）

表題化合物を、実施例１に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－シクロプロピルモルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ），０．４９－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２３（ｍ，２Ｈ），－０．２１－－０．２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝４．００分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１５．

実施例４．（Ｓ）－４－（４－（３－シクロプロピルモルホリノ）－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（Ｃｐｄ．４）

表題化合物を、実施例２に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－シクロプロピルモルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｍ，６Ｈ），０．４７－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．２４（ｍ，２Ｈ），－０．１４－－０．１７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=３．９９分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４０．

実施例５．（Ｓ）－４－（４－（３－（４－フルオロフェニル）モルホリノ）－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（Ｃｐｄ．５）

表題化合物を、実施例２に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）モルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４０－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｐ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．２０分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５９４．

実施例６．（Ｓ）－５－（４－（３－（４－フルオロフェニル）モルホリノ）－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．６）

表題化合物を、実施例１に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）モルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．２４分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６９．

実施例７．（Ｒ）－５－（２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－（チオフェン－２－イル）モルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．７）

表題化合物を、実施例１に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｒ）－３－（チオフェン－２－イル）モルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．００分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５７．

実施例８．（Ｓ）－５－（４－（３－シクロブチルモルホリノ）－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．８）

表題化合物を、実施例１に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－シクロブチルモルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=３．９７分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２９．

実施例９．（Ｓ）－５－（４－（３－（４－シクロフェニル）モルホリノ）－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．９）

表題化合物を、実施例１に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）モルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝４．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．５４分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８５．

実施例１０．５－（４－（（Ｓ）－３－シクロヘキシルモルホリノ）－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．１０）

出発材料である（Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（３－シクロヘキシルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを、実施例１に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－シクロヘキシルモルホリンから調製した。

マイクロ波管に、（Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（３－シクロヘキシルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－モルホリン－２－イルメタノール、ＨＣｌ（４６１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．８７３ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、ＥｔＯＨのほとんどを除去した。次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）を添加した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。溶媒を除去した後、溶出液として０～５～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、５－（４－（（Ｓ）－３－シクロヘキシルモルホリノ）－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３４９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、６５．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．３２－０．７１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．３０分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３４．

実施例１１．５－（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－４－（（Ｓ）－３－フェニルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．１１）

表題化合物を、実施例１０に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－フェニルモルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=３．９３分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２８．

実施例１２．（Ｓ）－５－（４－（３－シクロヘキシルモルホリノ）－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃｐｄ．１２）

表題化合物を、実施例１に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－シクロヘキシルモルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１ １．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ），１．３１－０．７１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．４３分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５７．

実施例１３．４－（４－（（Ｓ）－３－シクロヘキシルモルホリノ）－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（Ｃｐｄ．１３）

出発材料である（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（３－シクロヘキシルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンを、実施例１に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－シクロヘキシルモルホリンから調製した。表題化合物を、実施例１０および実施例２に記載の同様の手順に従って、（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（３－シクロヘキシルモルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンおよび（Ｓ）－モルホリン－２－イルメタノール、ＨＣｌから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．４８（ｍ，５Ｈ），１．３１－０．６８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝４．１５分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５９．

実施例１４．（Ｓ）－４－（４－（３－シクロヘキシルモルホリノ）－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（Ｃｐｄ．１４）

表題化合物を、実施例２に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－シクロヘキシルモルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．４９（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），１．３２－０．６８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．４２分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８２．

実施例１５．４－（４－（（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）モルホリノ）－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）キナゾリン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（Ｃｐｄ．１５）

表題化合物を、実施例１３に記載の同様の手順に従って、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンおよび（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）モルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－＜ｄ_６）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ=４．００分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７１．

実施例１６．ＢＲＯＭＯスキャンアッセイ。
ＢＥＴファミリータンパク質、ＣＢＰ、およびｐ３００タンパク質のブロモドメインに対する競合リガンド結合アッセイを、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｃｏｖｅｒＸ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）でＢＲＯＭＯスキャン（登録商標）サービスを用いて実施した。

簡単に述べると、ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主内で、ＢＥＴファミリータンパク質、ＣＢＰ、およびｐ３００のタンデムブロモドメインを提示するＴ７ファージを２４ウェルブロック内で並列に増殖させた。Ｅ．ｃｏｌｉをＴ７ファージに感染させ、溶解するまで（９０～１５０分）３２℃で振盪しながらインキュベートした。次いで、溶解物を遠心分離し（５，０００×ｇ）、濾過し（０．２μｍ）、細胞破片を除去した。アッセイ用の親和性樹脂を生成するために、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズを、ビオチン化小分子またはアセチル化ペプチドリガンドで３０分間、室温で処理した。配位したビーズを過剰のビオチンで遮断し、ＳＥＡ ＢＬＯＣＫ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、１％のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を低減した。１×結合緩衝液（１７％のＳｅａｂｌｏｃｋ、０．３３×ＰＢＳ、０．０４％のＴｗｅｅｎ２０、０．０２％のＢＳＡ、０．００４％のアジ化ナトリウム、７．４ｍＭのＤＴＴ）中でＤＮＡタグ付きタンパク質、配位した親和性ビーズ、および試験化合物を合わせることによって、結合反応を組み立てた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０００×ストックとして調製し、その後希釈して、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度を確保した。アッセイプレートを振盪しながら室温で１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、２μｍの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。次いで、溶出液中のＤＮＡタグ付きタンパク質濃度をｑＰＣＲによって測定した。０μｍ～１０μｍの範囲の１１の化合物濃度にわたって３倍連続希釈を使用して、Ｋ_ｄ値を得た。Ｋ_ｄ値は、－１の勾配を用いるヒル方程式を使用して、標準用量応答曲線を用いて計算した。曲線を、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを用いた非線形最小二乗フィットを使用してフィットさせた。

実施例１７．ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
Ｓｆ９昆虫細胞中で発現させた、Ｎ末端Ｈｉｓタグ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ、カタログ番号ＲＤ－２１－１５３）を含むアミノ酸位置２～１３６２に対応する完全長組換えヒトＢＲＤ４（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０５８２４３）、およびリガンドとして５、８、１２、および１６位にアセチル化リジン残基を含有するヒストンＨ４ペプチド（１～２１）を利用して、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイであるＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイを、以下の製造業者（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）のプロトコルによって、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）で行った。簡潔に述べると、ＢＲＤ４および試験化合物を、３倍の連続希釈で得られた０μｍ～２０μｍの範囲の１１の化合物濃度にわたって、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣＩ、０．０５％のＣＨＡＰＳ、０．１％のＢＳＡ中で３０分間、室温でプレインキュベートした。次いで、Ｈ４リガンドペプチドを添加し、混合物を室温でさらに３０分間インキュベートした。次いで、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズおよびＮｉアクセプタービーズを添加し、混合物をさらに６０分間インキュベートした。蛍光測定値（Ｅｘ／Ｅｍ＝６８０／５２０～６２０ｎｍ）を取り、可変勾配を用いてヒル方程式にデータをフィットさせて、ＩＣ_５０値を得た。

実施例１８．ＭＶ４－１１アッセイ。
細胞株：ＭＶ４－１１細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から入手し、１０％のウシ胎児血清および１００単位／ｍＬのペニシリン、１００ｐｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１８７９０２０）培養培地で培養し、３７℃、５％のＣＯ_２／９５％の加湿空気インキュベーターで維持した。

細胞毒性アッセイ：ＭＶ４－１１細胞を上述のように培養し、５００細胞／ウェルの密度でＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ蠕動ディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、１０％のウシ胎児血清および１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充した５μＬのＲＰＭＩ １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１８７９０２０）培養培地中で、１５３６ウェルの白色固体組織培養プレートに播種した。２０ｎＬのピンを装着した１５３６ウェルピンツールディスペンサー（Ｗａｋｏ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＤＭＳＯ中の２３ｎＬの化合物を１５３６ウェルアッセイプレートに移した。３７℃で７２時間インキュベートした後、ＢｉｏＲＡＰＴＲ ＦＲＤディスペンサー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｂｒｅａ，ＣＡ）を使用して、２．５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分配した。プレートを室温で１０分間インキュベートし、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）に移し、１秒間の曝露を使用してＡＴＰカップリング発光を測定した。

実施例１９．Ｋａｓｕｍｉ－１アッセイ。
細胞生存率アッセイ：急性骨髄性白血病細胞株Ｋａｓｕｍｉ－１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２７２４（商標））（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を使用して、細胞生存率アッセイを行って、５０％の増殖阻害を生じる化合物濃度であるＧＩ_５０を得た。簡単に述べると、１０％のウシ胎児血清、およびＬ－グルタミンとペニシリン、およびストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ中の細胞を、ウェル当たり３０，０００個の細胞（ＭＶ－４－１１）またはウェル当たり１０，０００個の細胞（Ｋａｓｕｍｉ－１）の密度で９６ウェルの平底細胞培養プレートに播種した。細胞を、３７℃で２４時間、５％のＣＯ_２で維持し、次いで、０．２％のジメチルスルホキシド（化合物の連続希釈で使用される溶媒）の存在下、１５０μＬの体積中０μｍ～２０μｍの範囲の１１または２１の濃度のいずれかで所与の化合物に曝露した。曝露をおよそ７２時間維持し、細胞生存率を、製造業者の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｌ）を使用して測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）の４パラメータ用量応答モデルを使用して、Ｇｌ_５０値を計算した。

実施例２０．マウスＫａｓｕｍｉ－１異種移植片研究。
ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）によって、同社のＡＡＡＬＡＣ認定施設でＫａｓｕｍｉ－１異種移植片研究を行った。すべての動物研究手順は、ＨＤ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。Ｋａｓｕｍｉ－１細胞懸濁液（１×１０^７／０．２ｍＬの１：１のＤＰＢＳおよびＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を右脇腹に皮下注入することによって、雌のＣＢ－１７ ＳＩＣＤマウスでＫａｓｕｍｉ－１ヒト白血病腫瘍モデルを確立した。腫瘍を１００～１５０ｍｍ^３まで成長させ、マウスを、同様の平均腫瘍体積および体重を有する６つの群（８匹の動物／群）に無作為に分けた。水中３０％のｓｏｌｕｔｏｌ中の溶液として化合物を配合し、インサイチュで１．０５当量のＨＣｌ（０．１ＮのＨＣｌ（水溶液））を用いてｐＨを調整した一方で、参照化合物であるＩ－ＢＥＴ７６２は、２％のＤＭＳＯ＋９８％の（水中２０％のＨＰ－β－ＣＤ）と配合した。化合物を、強制経口投与を介してマウスに１日１回投与し、腫瘍測定を、その後の４週間毎日行った。腫瘍体積を監視し、週２回測定した。次いで、研究終了時に動物を屠殺して、腫瘍重量を得た（図１）。

他の実施形態
本発明は、その詳細な説明と共に記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定することを意図しないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲内である。本発明の任意の特定の態様および／または実施形態に関して本明細書に記載の特色のうちのいずれかを、組み合わせの適合性を確保するために適切な修正を加えて、本明細書に記載の本発明の任意の他の態様および／または実施形態の他の特色のうちのいずれかの１つ以上と組み合わせることができることを、本発明が関連する技術分野の当業者は理解すべきである。そのような組み合わせは、本開示によって企図される本発明の一部であると見なされる。

Claims (58)

1. 式（Ｉ）の化合物であって、
   

   

   式中、
   Ｘが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、
   

   

   、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、
   Ａが、
   

   

   であり、
   Ｅが、
   

   

   あり、Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、またはＭｅであり、ｎが、０、１、２、または３であり、
   Ｑが、以下のうちの１つ、
   

   

   および／またはその互変異性体、光学異性体、もしくは立体異性体、あるいはその薬学的に許容される塩である、化合物。
2. Ａが、
   

   

   である場合、
   前記化合物が、以下のうちの１つではない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
   

   

   。
3. 前記化合物が、以下のうちの１つである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
   

   
4. Ａが、
   

   

   である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ａが、
   

   

   である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. Ｘが、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、または
   ＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、Ａが、
   

   

   である場合、前記化合物が、以下のうちの１つではない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
   

   
7. Ｘが、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、Ａが、
   

   

   である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
8. Ｘが、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、Ａが、
   

   

   である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
9. 前記化合物が、式（ＩＩ）、
   

   

   、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
10. Ａが、
    

    

    である場合、
    前記化合物が、以下のうちの１つではない、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    。
11. 前記化合物が、以下のうちの１つから選択される、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    。
12. Ａが、
    

    

    である、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
13. Ａが、
    

    

    である、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
14. Ｘが、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、Ａが、
    

    

    である場合、前記化合物が、以下のうちの１つから選択されない、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    。
15. Ｘが、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、Ａが、
    

    

    である、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
16. Ｘが、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、Ａが、
    

    

    である、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
17. Ｘが、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、
    Ｅが
    

    

    であり、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり、ｎが、０、１、２、または３であり、
    Ａが、
    

    

    である場合、前記化合物が、以下のうちの１つではない、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    。
18. Ｘが、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、Ａが、
    

    

    であり、Ｅが、
    

    

    であり、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり、ｎが、０、１、２、または３である、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
19. Ｘが、Ｏ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、Ａが、
    

    

    であり、Ｅが、
    

    

    であり、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり、ｎが、０、１、２、または３である、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
20. Ｘが、Ｏであり、Ａが、
    

    

    であり、Ｅが、
    

    

    であり、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり、ｎが、０、１、２、または３である場合、前記化合物が、以下のうちの１つではない、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    。
21. Ｘが、Ｏであり、Ａが、
    

    

    であり、Ｅが、
    

    

    であり、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり、ｎが、０、１、２、または３である、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
22. Ｘが、Ｏであり、Ａが、
    

    

    であり、Ｅが、
    

    

    であり、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり、ｎが、０、１、２、または３である、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
23. 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    。
24. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与して、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害することを含む、疾患を治療または予防するための方法。
25. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与して、ＢＥＴファミリータンパク質のブロモドメインの活性を阻害することを含む、疾患を治療または予防するための方法。
26. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与して、ＣＢＰ／ｐ３００タンパク質のブロモドメインの活性を阻害することを含む、疾患を治療または予防するための方法。
27. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
28. 疾患の治療または予防を必要とする対象において疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の、請求項２７に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記疾患が、がん、線維症、炎症、および炎症性障害からなる群から選択される、方法。
29. 前記疾患が、がんである、請求項２８に記載の方法。
30. 前記がんが、ヒトＮＵＴ正中線がん腫、多発性骨髄腫、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫、骨髄性白血病、ＮＰＭ１ｃ変異型白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、肝細胞がん腫、膠芽腫、神経芽腫、肉腫、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、神経内分泌腫瘍、Ｍｅｒｋｅｌ細胞がん腫、および前立腺がんからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
32. 前記がんが、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、混合型白血病（ＭＬＬ）、およびＨＴＬＶ－１関連脊髄症／熱帯性痙性麻痺（ＨＡＭ／ＴＳＰ）を含む、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
33. 前記疾患が、線維症である、請求項２８に記載の方法。
34. 前記線維症が、肺線維症、特発性肺線維症、腎線維症、腸線維症、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
35. 前記疾患が、炎症または炎症性障害である、請求項２８に記載の方法。
36. 前記炎症または炎症性障害が、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、糸球体腎炎、肝炎、炎症性腸疾患、再灌流傷害、および移植拒絶反応、慢性消化性潰瘍、結核、リウマチ性関節炎、歯周炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、副鼻腔炎、活動性肝炎、アテローム性動脈硬化症、歯周炎、若年性リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症性肺疾患、ギランバレー症候群、グレーブス眼症、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
37. 炎症の治療または予防を必要とする対象において炎症を治療または予防する方法であって、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または請求項２７に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
38. 線維症の治療または予防を必要とする対象において線維症を治療または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または治療有効量の、請求項２７に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
39. 特発性肺線維症の治療または予防を必要とする対象において特発性肺線維症を治療または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または治療有効量の、請求項２７に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
40. 前記疾患を治療することを含む、請求項２４～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記疾患を予防することを含む、請求項２４～３９のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記対象が、ヒト対象である、請求項２８に記載の方法。
43. Ｘが、Ｏであり、
    Ａが、
    

    

    であり、
    Ｅが
    

    

    であり、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり、ｎが、０、１、２、または３であり、
    Ｑが、
    

    

    であり、前記化合物が、以下のうちの１つから選択されない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    

    

    。
44. 疾患を治療または予防するための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、または請求項２７に記載の薬学的組成物の、使用。
45. 前記疾患が、がん、線維症、炎症、および炎症性障害からなる群から選択される、請求項４５に記載の少なくとも１つの化合物の、使用。
46. 疾患の治療または予防を必要とするヒト対象において、疾患の治療または予防に使用するための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
47. 前記疾患が、
    がん、線維症、炎症、および炎症性障害からなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
48. 医薬品として使用するための、請求項２７に記載の組成物。
49. 静脈内投与に好適な、請求項２７に記載の薬学的組成物。
50. 経口投与に好適な、請求項２７に記載の薬学的組成物。
51. 非経口投与に好適な、請求項２７に記載の薬学的組成物。
52. 前記疾患が、特発性肺線維症である、請求項２８に記載の方法。
53. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、患部組織への吸入送達または他の直接適用によって投与される、請求項５２に記載の方法。
54. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口肺または鼻腔内吸入送達の形態で投与される、請求項５２に記載の方法。
55. エアロゾル投与に好適な、請求項２７に記載の薬学的組成物。
56. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、噴霧化吸入の形態で投与される、請求項５２に記載の方法。
57. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、ネブライザー、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、または定量吸入器（ＭＤＩ）を用いて投与される、請求項５２に記載の方法。
58. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、ネブライザー、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、または定量吸入器（ＭＤＩ）を用いて投与される、請求項５５に記載の薬学的組成物。
    
    

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