JP2022534005A - 薬学的組合せ - Google Patents

Abstract

本発明は、全体的に腫瘍学の分野に関する。具体的には、本発明は、Ｗｎｔ経路に関連する疾患および／または障害を処置するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物および抗ＰＤ－１抗体または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物を含む薬学的組合せに関する。JPEG2022534005000008.jpg4467

Description

本発明は、全体的に腫瘍学の分野に関する。具体的には、本発明は、Ｗｎｔ経路に関連する疾患および／または障害を処置するための式（Ｉ）の化合物および抗ＰＤ－１抗体を含む薬学的組合せに関する。

本明細書におけるいかなる先行刊行物（またはそれから得られる情報）または既知のいかなる事項に対する言及も、その先行刊行物（またはそれから得られる情報）または既知の事項が、本明細書が関連する傾注分野における共通の一般的知識の一部を形成するということの承認もしくは了承として、または何らかの形の示唆として捉えられるものではなく、そう捉えられるべきでもない。

癌は、典型的には、化学療法および／または放射線療法を用いて処置される。このような療法は、著しい量の腫瘍細胞を破壊するのに有効であることが多いが、その処置に耐性の若干の腫瘍細胞を残すことがたびたびある。これらの耐性細胞は増殖し、このため、処置に耐性のある新たな腫瘍を形成することができる。結果として、化学療法薬の既知の組合せの常用は、多剤耐性（「ＭＤＲ」）腫瘍細胞を生じさせた。

腫瘍のような増殖性疾患の機構は多因子性である。例として、この４０年間にわたる研究によって、細胞毒性剤（または抗増殖剤）は、微小管構築を妨げる抗代謝剤、ＤＮＡを架橋することができるアルキル化剤、ＤＮＡ複製を阻止することによってＤＮＡに干渉する（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ ｗｉｔｈ）ことができる白金製剤、抗腫瘍抗生剤、トポイソメラーゼ阻害剤などを含むことが認識されるようになった。このような疾患の処置において、異なる機序を持つ薬物は、ＭＤＲ腫瘍細胞の有効な処置を含む有益な効果を伴って組み合わされることがあり、また望ましくない細胞毒性のような副作用を最小限に抑えるために組み合わされることがある（すなわち、組合せ療法）。ここで問題なのは、全ての既知の抗増殖剤が、組合せにおいて有用な効果または有益な効果をもたらすわけではないことであり、したがって、多くの研究施設における研究では、新規の有用な抗増殖性の組合せパートナーを開発することに現在焦点を当てられている。

したがって、上述の問題のうちの１つまたは複数を克服するか、または改善する薬学的組合せを提示することが全体的に望ましい。

本発明は、
ａ）以下の構造を有する式（Ｉ）：

の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物、および
ｂ）抗ＰＤ－１抗体分子または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物
を含む薬学的組合せを提供する。

一態様において、抗ＰＤ－１抗体分子はペムブロリズマブである。
対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害を処置する方法であって、本明細書で定義される薬学的組合せを前記対象に投与するステップを含む方法が、本明細書中に開示されている。

ある態様において、増殖性疾患または増殖性状態は、結腸直腸癌または子宮体癌である。
対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害の処置における使用のための、本明細書で定義される薬学的組合せが、本明細書中に開示されている。

対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される薬学的組合せの使用が、本明細書中に開示されている。

本発明の態様は、非限定的実施例のみを用い、添付の図面を参照して、以下に説明される。

原発部位が不明な腫瘍（おそらく胆管癌）患者２０２－１０１のＦＦＰＥ腫瘍組織を、Ｃ１Ｄ１７の投与前および投与後を対にした生検から調製した。切片を、ＩＨＣ／ＯＰＡＬを介してアッセイし、Ｖｅｃｔｒａ３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で解析した図である。単一染色切片で測定された３つの高倍率視野から求めた数を用いて、ＦＯＸＰ３^＋細胞に対するＣＤ８^＋細胞およびＦＯＸＰ３^＋細胞に対するＣＤ４^＋細胞の割合をプロットした図である。 原発部位が不明な腫瘍（おそらく胆管癌）患者２０２－１０１のＦＦＰＥ腫瘍組織を、Ｃ１Ｄ１７の投与前および投与後を対にした生検から調製した。切片を、ＩＨＣ／ＯＰＡＬを介してアッセイし、Ｖｅｃｔｒａ３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で解析した図である。単一染色切片で測定された３つの高倍率視野から求めた数を用いて、ＦＯＸＰ３^＋細胞に対するＣＤ８^＋細胞およびＦＯＸＰ３^＋細胞に対するＣＤ４^＋細胞の割合をプロットした図である。 汎癌免疫パネル（Ｐａｎ－Ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｎｅｌ）を使用した、原発部位が不明な腫瘍（おそらく胆管癌）患者２０２－１０１（Ｔ４－Ｔ３）ならびにＭＳＳ ＣＲＣ１０２－１０２（Ｔ２－Ｔ１）患者（ＲＳＰＯ遺伝子融合を有する）由来のＦＦＰＥおよび凍結腫瘍組織のナノストリング分析を示す図である。（Ａ）両検体において投与前と投与後の変化が同程度であることを示すグループ化された分析を示す図である。（Ｂ）両種類の癌にも共通の最も上方制御された遺伝子および最も下方制御された遺伝子を示す図である。（ＣおよびＤ）ＲＳＰＯ融合を有するＣＲＣ患者および原発部位が不明な腫瘍（胆管癌と推定される）患者において最も上方制御された遺伝子および最も下方制御された遺伝子をそれぞれに示す図である。赤い遺伝子記号は、両患者において上方制御された遺伝子または下方制御された遺伝子を示す。 汎癌免疫パネル（Ｐａｎ－Ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｎｅｌ）を使用した、原発部位が不明な腫瘍（おそらく胆管癌）患者２０２－１０１（Ｔ４－Ｔ３）ならびにＭＳＳ ＣＲＣ１０２－１０２（Ｔ２－Ｔ１）患者（ＲＳＰＯ遺伝子融合を有する）由来のＦＦＰＥおよび凍結腫瘍組織のナノストリング分析を示す図である。（Ａ）両検体において投与前と投与後の変化が同程度であることを示すグループ化された分析を示す図である。（Ｂ）両種類の癌にも共通の最も上方制御された遺伝子および最も下方制御された遺伝子を示す図である。（ＣおよびＤ）ＲＳＰＯ融合を有するＣＲＣ患者および原発部位が不明な腫瘍（胆管癌と推定される）患者において最も上方制御された遺伝子および最も下方制御された遺伝子をそれぞれに示す図である。赤い遺伝子記号は、両患者において上方制御された遺伝子または下方制御された遺伝子を示す。 汎癌免疫パネル（Ｐａｎ－Ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｎｅｌ）を使用した、原発部位が不明な腫瘍（おそらく胆管癌）患者２０２－１０１（Ｔ４－Ｔ３）ならびにＭＳＳ ＣＲＣ１０２－１０２（Ｔ２－Ｔ１）患者（ＲＳＰＯ遺伝子融合を有する）由来のＦＦＰＥおよび凍結腫瘍組織のナノストリング分析を示す図である。（Ａ）両検体において投与前と投与後の変化が同程度であることを示すグループ化された分析を示す図である。（Ｂ）両種類の癌にも共通の最も上方制御された遺伝子および最も下方制御された遺伝子を示す図である。（ＣおよびＤ）ＲＳＰＯ融合を有するＣＲＣ患者および原発部位が不明な腫瘍（胆管癌と推定される）患者において最も上方制御された遺伝子および最も下方制御された遺伝子をそれぞれに示す図である。赤い遺伝子記号は、両患者において上方制御された遺伝子または下方制御された遺伝子を示す。

本発明は、
ａ）以下の構造を有する式（Ｉ）：

の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物、および
ｂ）抗ＰＤ－１抗体分子または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物
を含む薬学的組合せを提供する。

理論に束縛されるものではないが、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、癌（マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌または子宮体癌など）を処置するための組合せ療法として抗ＰＤ－１抗体分子と相溶性であるという発見に基づいている。本発明者らは、式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）が、腫瘍における浸潤リンパ球の増加をもたらし、ＦＯＸＰ^３＋Ｔ細胞に対するＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を増加させたことを見出した。加えて、ナノストリング分析によって、ＰＤＣＤ１およびＩＦＮＧなどの遺伝子が高度に上方制御された一方で、チェックポイントキナーゼＡＴＭおよびケモカインＣＣＬ１５のような他の遺伝子は、高度に下方制御されたことが示された。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の増加および腫瘍環境の変化は、その腫瘍が、免疫学的に「コールド」な腫瘍（”ｃｏｌｄ” ｔｕｍｏｒ）から免疫学的に「ホット」な腫瘍（”ｈｏｔ” ｔｕｍｏｒ）に変化し、抗ＰＤ－１抗体分子を用いてさらに処置され得ること示唆する。

本開示において、「薬学的組合せ」という用語は、固定されていない組合せ物を指す。「固定されていない組合せ物」という用語は、有効成分、例えば、式（ｉ）の化合物、すなわち、以下の構造を有する式（Ｉ）：

の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物および抗ＰＤ－１抗体分子または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物が、個別の存在として同時に、または具体的な制限時間なく順次にのいずれかで、共に患者に投与され、このような投与によって、前記患者の体内に、これら２種類の化合物の治療上有効なレベルをもたらすことを意味する。

「組合せ」または「と組み合わせて」という用語は、療法または治療剤が、同時に投与されなければならず、かつ／または共に送達するために製剤化されなければならないことを意味する意図はないが、これらの送達方法は本明細書に記載される範囲内である。組合せ物中の治療剤は、１種もしくは複数の他の追加の療法または治療剤と同時に、これの前に、またはこれに続いて投与され得る。前記治療剤または治療プロトコールは、任意の順序で投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決められた用量および／またはタイムスケジュールで投与されるであろう。この組合せ物に用いられる追加の治療剤は、異なる組成物として共に、または個別に投与されてもよいことがさらに理解されるであろう。一般に、組合せ物に用いられる追加の治療剤は、それらが個々に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予想される。いくつかの態様において、組合せて用いられるレベルは、個々に用いられるレベルよりも低いであろう。

例えば、抗ＰＤ－１抗体分子は、式（Ｉ）の化合物の投与前に投与されてもよい。抗ＰＤ－１抗体分子は、式（Ｉ）の化合物の投与後に投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、抗ＰＤ－１抗体分子と同時に投与されてもよい。一態様において、式（Ｉ）の化合物は、毎日１回投与される（例えば、経口投与で）のに対して、抗ＰＤ－１抗体分子は、２１日毎に１回投与される（例えば、静脈内注入で）。

本明細書に記載の組合せパートナーは、相乗的に活性であり得る一方で、骨密度低下のようなＷｎｔシグナル伝達経路阻害によって引き起こされる副作用を減少させる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、好ましくは有機酸または無機酸を用いた、酸付加塩として形成され得る。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸である。適当な有機酸は、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸のようなカルボン酸またはスルホン酸である。単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用ために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが採用され（医薬製剤の形態で適用可能）、したがって、これらは好ましい。本明細書における遊離化合物に対する全ての言及は、必要および都合に応じて、対応する塩についても言及していると理解されるべきである。本明細書に記載の阻害剤の塩は、好ましくは薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩を形成する適当な対イオンは、当該分野で知られている。

「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するために適当であり、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。

「阻害」または「阻害剤」という用語は、所定の分子、例えば、抗ＰＤ－１抗体分子のような免疫チェックポイント阻害剤の特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、活性、例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１活性の少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％またはそれ以上の阻害が、本用語によって含まれる。このため、阻害は１００％である必要はない。

「抗体分子」という用語は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはその断片を指す。「抗体分子」という用語は、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長の抗体を含む）を含む。抗体分子は、完全長の抗体、完全長の免疫グロブリン鎖、または完全長の抗体もしくは完全長の免疫グロブリン鎖の抗原結合断片もしくは機能性断片を含む。抗体分子は、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、その複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第１のエピトープに対する結合特異性を有し、その複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第２のエピトープに対する結合特異性を有する、多重特異性抗体分子でもあり得る。

抗体分子は、誘導体化されるか、または別の機能性分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に結合され得る。誘導体化の方法は、以下に限定されないが、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素、またはビオチンのような親和性リガンドの付加を含む。したがって、本発明の抗体分子は、免疫接着分子を含む本明細書に記載される抗体が誘導体化された形態と、そうでなければ修飾された形態を含むことが意図される。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ）、検出可能な薬剤、細胞毒性剤、医薬剤、および／または別の分子（ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグのような）と前記抗体または抗体部分の会合を媒介することができるタンパク質もしくはペプチドのような１つまたは複数の他の分子実体に、（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合、または別の方法によって）機能的に結合され得る。

抗体の「結合断片」または「抗原結合断片」により、抗体の標的（一般的に抗原とも称される）に結合する能力を保有している全てのペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を示唆することが意図される。ある態様において、このような「抗原結合断片」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ（ｓｃは単鎖）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ－Ｆｃ断片またはダイアボディ、またはその半減期が、ポリ（エチレン）グリコールのようなポリ（アルキレン）グリコールの付加（「ペグ化」）（Ｆｖ－ＰＥＧ、ｓｃＦｖ－ＰＥＧ、Ｆａｂ－ＰＥＧ、Ｆ（ａｂ’）_２－ＰＥＧ、またはＦａｂ’－ＰＥＧと呼ばれるペグ化断片）（「ＰＥＧ」はポリ（エチレン）グリコール）のような化学修飾、もしくはリポソーム内への取込みによって延長されるであろう任意の断片からなる群において選択される。一態様において、「抗原結合断片」は、由来元の抗体の可変重鎖または可変軽鎖の部分配列であって、標的に対する、派生元の抗体と同じ結合の特異性および例えば、派生元の抗体の親和性の少なくとも１／１００に等しい、さらなる例として、少なくとも１／１０に等しい十分な親和性を保有するために十分な前記部分配列によって構成されるか、またはこの部分配列を含むであろう。

前記抗ＰＤ－１抗体分子は、当該分野で知られている抗ＰＤ－１抗体であってもよい。一態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはニボルマブとしても知られている）である。一態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６とも称される；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、特異的にＰＤ－１を阻止する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）および特異的にＰＤ－１に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。ランブロリズマブ（ペムブロリズマブまたはＭＫ０３４７５；Ｍｅｒｋとも呼ばれる）は、特異的にＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、米国特許第８，３５４，５０９号およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示されている。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体はピジリズマブである。ピジリズマブ（ＣＴ－０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧｌｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。一態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ＷＯ２０１５／１１２９００に記載されているヒト化モノクローナル抗体であるＰＤＲ－００１である。他の抗ＰＤ１抗体は、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号、および／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号に開示されている。他の抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）を含む。

前記抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ピジリズマブ、またはＰＤＲ－００１から選択されてもよい。一態様において、抗ＰＤ－１抗体分子はペムブロリズマブである。

前記抗ＰＤ－１抗体分子、すなわち本開示の抗ＰＤ－１抗体分子は、その機能に大きくは影響を及ぼさない追加の保存的アミノ酸置換または非必須アミノ酸置換を有する場合があることが理解される。

対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害を処置する方法であって、本明細書で定義される薬学的組合せを前記対象に投与するステップを含む方法が、本明細書中に開示されている。前記薬学的組合せは、対象のＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害を処置するための十分な時間および条件下で投与され得る。

「処置」という用語は、例えば、本明細書に記載のＷｎｔ阻害剤もしくは薬学的に許容されるその塩と抗ＰＤ－１抗体分子もしくは薬学的に許容されるその塩の組合せ物を、前記疾患を治癒する目的で、または疾患の退行もしくは疾患の進行の遅延に対する効果をもたらす目的で、このような処置を必要としている温血動物、特にヒトに治療的に投与することを含む。任意の疾患または障害に対する「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、前記疾患または障害を改善すること（例えば、前記疾患の発症またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせるか、もしくは抑制するか、または軽減させること）、前記疾患もしくは障害の発生もしくは発症または進行を予防するか、または遅延させることを指す。

「患者」または「対象」という用語は、温血動物を指す。最も好ましい態様において、対象または患者はヒトである。これは、診断され、疾患または障害に対する本明細書に開示される処置を必要とするヒトであってもよい。

本明細書で定義される方法は、必要としている対象に有効量の薬学的組合せを投与するステップを含み得る。本明細書で定義される「有効量」という用語は、ある量の薬剤を、その誘発、処置、または予防のために有効である単回用量で、または一連の一部としてのいずれかで、それを必要とする個体に投与することを意味する。有効量は、処置される個体の健康状態および身体状態、処置される個体の分類群、前記組合せの製剤、医学的状況の評価、ならびに他の関連する因子によって変化するであろう。前記量は、常用の試行を介して決定され得る比較的広い範囲内に入ることが予想される。

「癌」および「癌性」という用語は、通常、制御されていない細胞増殖によって部分的に特徴付けられる哺乳動物の生理的状態を指すか、または言及する。本明細書で使用する場合、「癌」という用語は、早期癌および末期癌を含む非転移性癌および転移性癌を指す。「前癌性」という用語は、通常、癌に先行するか、または癌に進展する状態または増殖を指す。「非転移性」は、良性であるか、または原発部位に留まり、リンパ系もしくは血管系または原発部位以外の組織に侵入していない癌を意味する。一般的に、非転移性癌は、ステージ０、Ｉ、またはＩＩの癌である任意の癌、および時にステージＩＩＩの癌である。「早期癌」は、浸潤性でも転移性でもないか、またはステージ０、Ｉ、もしくはＩＩの癌として分類される癌を意味する。「末期癌」という用語は、一般的に、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの癌を指すが、ステージＩＩの癌またはステージＩＩのサブステージの癌を指すこともできる。当業者は、早期癌または末期癌のいずれかとしてのステージＩＩの癌の分類は、特定の種類の癌次第であることを理解するであろう。癌の例示的な例は、以下に限定されないが、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、膵癌、結腸直腸癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、尿路の癌、甲状腺癌、腎癌、癌腫、黒色腫、脳癌、非小細胞肺癌、頭頚部の扁平上皮細胞癌、子宮体癌、多発性骨髄腫、直腸癌、および食道癌を含む。

ある態様において、前記増殖性疾患または増殖性障害は、Ｗｎｔ経路の上方制御と関連する。
一態様において、前記増殖性疾患または増殖性状態は、癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、ならびに心筋梗塞からなる群から選択される。

一態様において、前記増殖性疾患または増殖性状態は、子宮頚癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、膀胱癌、子宮体癌、頭部および頚部の癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、髄芽腫、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、幹細胞および糖尿病性網膜病、関節リウマチ、乾癬、ならびに心筋梗塞からなる群から選択される。

一態様において、前記増殖性疾患または増殖性状態は、肺癌、前立腺癌、黒色腫、骨肉腫、結腸直腸癌、または子宮体癌である。
一態様において、前記増殖性疾患または増殖性状態は、結腸直腸癌である。一態様において、前記増殖性疾患または増殖性状態は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である。

一態様において、前記増殖性疾患または増殖性状態は、子宮体癌である。
式（Ｉ）の化合物の投与は変更可能であり、数分間、数時間、数日間、数週間、数カ月間、もしくは数年間の間隔で、またはこれらの期間の任意の１つの期間にわたって連続的に行われることがある。一態様において、前記方法は、式（Ｉ）の化合物を前記対象に、毎日１回投与するステップを含む。一態様において、前記方法は、式（Ｉ）の化合物を、２日毎に１回（すなわち、１日置きに）投与するステップを含む。一態様において、前記方法は、式（Ｉ）の化合物を、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、または７日毎に１回投与するステップを含む。一態様において、前記方法は、式（Ｉ）の化合物を、１日間に２回または３回投与するステップを含む。前記方法は、式（Ｉ）の化合物を前記対象に、経口投与するステップを含んでもよい。式（Ｉ）の化合物は、単回用量または一連の用量で投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、個別の単位または個別の単位の組合せとして投与されてもよい。

前記抗ＰＤ－１抗体分子の投与スケジュールは、例えば、１週間に１回から２週間、３週間、または４週間に１回まで変更可能である。一態様において、前記方法は、抗ＰＤ－１抗体分子を前記対象に、２１日毎に１回投与することを含む。前記方法は、抗ＰＤ－１抗体分子を前記対象に、静脈内注入で投与することを含んでもよい。前記方法は、抗ＰＤ－１抗体分子を前記対象に、静脈内注射で投与することを含んでもよい。

式（Ｉ）の化合物は、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、または約５０ｍｇの用量で投与されてもよい。一態様において、式（Ｉ）の化合物は、前記対象に、約２４ｍｇの用量で投与される。一態様において、式（Ｉ）の化合物は、前記対象に、約１６ｍｇの用量で投与される。一態様において、式（Ｉ）の化合物は、前記対象に、約８ｍｇの用量で投与される。一態様において、式（Ｉ）の化合物は、前記対象に、約４ｍｇの用量で投与される。

前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与されてもよい。一態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、前記対象に、約２００ｍｇの用量で投与される。

特に記載のない限り、または文脈から明白ではない限り、本明細書で使用する場合、「約」という用語は、当該分野における通常の許容範囲内、例えば、平均の標準偏差の２倍以内として理解される。約は、言及された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％以内として理解され得る。文脈から別段に明らかでない限り、本明細書で提供される全ての数値は、約という用語によって修飾され得る。

適当な投与量および投与レジメンは、主治医によって決定され得、前記状態の重症度に加えて、処置される患者の全般的な年齢、健康、および体重によって左右され得る。例えば、前記投与スケジュール（式（Ｉ）の化合物の投与スケジュールのような）は、投与量または回数を処置過程の間に増加するか、または減少するように、処置過程の間に変更され得る。前記投与スケジュールは、投与中の休止を含んでもよい。

一態様において、前記方法は、骨保護剤を投与するステップをさらに含む。前記骨保護剤は、デノスマブもしくはゾレドロン酸または両方であってもよい。
前記抗体分子は、当該分野で知られる様々な方法によって投与され得るが、多くの治療用途のためには、投与の好ましい経路／様式は、静脈内注射または静脈内注入である。静脈内注射または静脈内注入のための治療用組成物は、通常、滅菌されているべきであり、製造および保管の条件下で安定しているべきである。前記組成物は、液剤、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高い抗体濃度に適した他の秩序構造として製剤化され得る。滅菌注射液は、適切な溶剤中の必要とされる量で、活性化合物（すなわち、抗体または抗体部分）を、必要に応じて、成分のうちの１種または成分の組合せと共に配合し、続く濾過滅菌によって調製され得る。一般的に、分散液は、基本的な分散媒および必要とされる他の成分を含有する滅菌溶媒中に活性化合物を配合することによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製の方法は、前記有効成分と任意の追加の望ましい成分からなる粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液から得る真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。注射用組成物の持続的吸収は、前記組成物中に、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含むことによってもたらされ得る。

投与の経路および／または様式は、望まれる結果によって変わるであろうことは理解されるであろう。例えば、前記活性化合物は、植込物、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤のような、前記化合物の急速な放出を防ぐであろう担体を用いて調製されてもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生分解性生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤の調製のための多くの方法は、特許取得済みであるか、または当業者に一般的に知られている（例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８年）。

医薬としての使用のための本明細書で定義される薬学的組合せが、本明細書中に開示されている。
対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害の処置における使用のための、本明細書で定義される薬学的組合せが、本明細書中に開示されている。

対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される薬学的組合せの使用が、本明細書中に開示されている。

対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用であって、医薬が、必要とする対象に、抗ＰＤ－１抗体分子または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物と共に投与される前記使用が、本明細書中に開示されている。

対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害の処置のための医薬の製造における、抗ＰＤ－１抗体分子または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用であって、医薬が、必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物と共に投与される前記前記使用が、本明細書中に開示されている。

本明細書に開示される薬学的組合せを含む薬学的組成物が、本明細書で提供される。一態様において、式（Ｉ）の化合物および抗ＰＤ－１抗体を含む薬学的組成物が提供される。一態様において、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物および抗ＰＤ－１抗体を含む薬学的組成物が提供される。

前記組成物は、任意の適当な担体、希釈剤、または賦形剤を含有してもよい。これらは、従来の溶剤、分散媒、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌剤および抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤などの全てを含む。本発明の組成物は、他の補助的で生理的に活性な薬剤を含んでもよいことは理解されるであろう。

前記担体は、前記組成物の他の成分と適合し、前記対象に有害ではないという意味で、薬学的に「許容」されていなければならない。組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）投与に適した担体を含む。前記組成物は、好都合にも単位剤形で提示されることがあり、薬学分野で公知の任意の方法によって調製されてもよい。このような方法は、１種または複数の補助成分を構成する担体と前記有効成分とを混合するステップを含む。一般に、前記組成物は、液体担体もしくは微粉化された固体担体または両方と前記有効成分を均一かつ密接に混合し、その後必要であれば、生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の組成物は、各々が前記有効成分の所定量を含有するカプセル、小袋剤、もしくは錠剤のような個別の単位として、散剤もしくは顆粒剤として、水性液体もしくは非水性液体の液剤もしくは懸濁液として、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提示されてもよい。前記有効成分は、巨丸剤、舐剤、またはペーストとして提示されてもよい。

錠剤は、場合により、１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、場合により、結合剤（例えば、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を混合した、粉末または顆粒のような自由流動形態の前記有効成分を、適当な機械で圧縮することによって調製されてもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を、適当な機械で成形することによって作製されてもよい。前記錠剤は、場合により、コーティングされるか、または割線を入れられてもよく、またその中の前記有効成分の徐放性または放出制御が得られるように、例えば、望ましい放出プロファイルをもたらす様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して製剤化されてもよい。錠剤は、胃以外の消化管の部位で放出されるように、任意選択で、腸溶コーティングを施されてもよい。

口内の局所投与に適した組成物は、風味を付けた基剤、通常、スクロースとアカシアゴムまたはトラガカントガム中に前記有効成分を含むトローチ剤、ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアカシアゴムのような不活性基剤中に前記有効成分を含むパステル剤、および適当な液体担体中に前記有効成分を含む口腔洗浄液を含む。

皮膚への局所投与に適した組成物は、任意の適当な担体または基剤に溶解されたか、または懸濁された前記化合物を含んでもよく、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏などの形態であってもよい。適当な担体は、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含む。経皮パッチも、本発明の化合物を投与するため使用されてもよい。

直腸投与のための組成物は、例えば、ココアバター、グリセリン、ゼラチン、またはポリエチレングリコールを含む適当な基剤を用いた坐剤として提示されてもよい。
膣内投与に適した組成物は、前記有効成分に加えて、当該分野で適切であると知られているような担体を含有する腟坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、またはスプレー製剤として提示されてもよい。

非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤、および前記組成物を、企図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤を含む。前記組成物は、単位用量または複数回用量の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提示されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥された（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射液および即時注射懸濁液は、前述されているような滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。

好ましい単位投与量の組成物は、前記有効成分の本明細書において上記の１日用量もしくは１日単位、１日副用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）、または適切なその一部分を含有するものである。

具体的に上記されている有効成分に加えて、本発明の組成物は、当該の組成物の種類を考慮して当該分野で慣用の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、結合剤、甘味剤、増粘剤、香料、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤、および／または時間遅延剤のような追加の薬剤を含んでもよいと理解されるべきである。適当な甘味剤は、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム、またはサッカリンを含む。適当な崩壊剤は、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸、または寒天を含む。適当な香料は、ペパーミント油、ウインターグリーン油、チェリー、オレンジ、またはラズベリー香料を含む。適当なコーティング剤は、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸および／もしくはそれらのエステルの重合体または共重合体、ワックス、脂肪族アルコール、ゼイン、セラック、あるいはグルテンを含む。適当な保存剤は、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α－トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または亜硫酸水素ナトリウムを含む。適当な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、またはタルクを含む。適当な時間遅延剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルを含む。

本明細書および以下の記載全体を通して、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変化形は、記載される整数またはステップまたは整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数またはステップまたは整数もしくはステップの群を除外することを意味するのではないと理解されるであろう。

対象の明細書で使用される通り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形の側面を含む。このため、例えば、「製剤」への言及は、単一の製剤に加えて、２つ以上の製剤を含み、「薬剤」への言及は、単一の薬剤に加えて、２つ以上の薬剤を含み、「本開示」への言及は、その開示によって教示された単一の側面および複数の側面を含む等である。本明細書において教示され、実施可能にされる側面は、「発明」という用語によって包含される。全ての側面は、本発明の範囲内で実施可能にされる。

当業者は、本明細書に記載される本発明が、具体的に記載されたもの以外の変形および修正を受けやすいと理解するであろう。本発明が、その趣旨および範囲内に収まるこのような変形および修正の全てを含むことを理解されたい。本発明は、本明細書に、個々にもしくはまとめて言及されているか、または示唆されているステップ、特徴、組成物、および化合物の全て、ならびに前記ステップもしくは特徴のうちの任意の２つ以上の、任意の組合せおよび全ての組合せも含む。

本発明の特定の態様は、以下の実施例を参照しながら説明されるが、これらの実施例は、例示のみを目的とし、前述の一般性の範囲を制限することを意図されていない。

実施例１
式（Ｉ）の化合物の調製
アミンの合成
スズキ法Ａ：トルエン（０．０８Ｍ）および水（０．３２Ｍ）中のハロゲン化アリール（１当量）、ボロン酸（１．５当量）、および炭酸ナトリウム（２当量）の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を、反応混合物に加え、その反応混合物を加熱して１６時間還流した。出発物質の反応完了後、反応混合物を濃縮し、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、精製された生成物を得た。

６－フェニルピリダジン－３－アミンの合成。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 7.96-7.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.82-7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.64(br s, 2H).ＬＣ－ＭＳ：純度８２％のｍ／ｚ１７２．０（Ｍ＋Ｈ）。

アミドカップリング方法Ａ：ジクロロメタン（０．０１Ｍ）中の市販の２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）酢酸、１（１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３当量）、トリエチルアミン（１．５当量）、およびそれぞれのアミン（１当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応完了の直後に、反応混合物に水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製する。

２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）－Ｎ－（６－フェニルピリダジン－３－イル）アセトアミド（別名称は２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－フェニルピリダジン－３－イル）アセトアミド）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 11.77 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 8.12-8.10 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H).ＬＣ－ＭＳ：純度９９％のｍ／ｚ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２
化合物Ａの単剤活性は、細胞表面のＰＤ－１発現を増加させ、腫瘍をより「ホット」にさせる遺伝子の上方制御を増強した。

原発部位が不明な腫瘍（おそらく胆管癌）患者２０２－１０１のＦＦＰＥ腫瘍組織を、Ｃ１Ｄ１７の投与前および投与後を対にした生検から調製した。切片を、ＩＨＣ／ＯＰＡＬ（商標）を介して評価し、Ｖｅｃｔｒａ３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で解析した。４００×倍率の高倍率視野それぞれにおける細胞を、Ｖｅｃｔｒａ３で計数し、最低ｎ＝３の異なる視野からの平均±ＳＤをグラフ化した。単一染色から得られた数を用いて、ＦＯＸＰ３^＋細胞に対するＣＤ８^＋細胞およびＦＯＸＰ３^＋細胞に対するＣＤ４^＋細胞の割合をプロットした（図１）。

単剤として化合物Ａは、免疫環境遺伝子の発現レベルを変えて腫瘍をよりホットにさせた。
汎癌免疫パネルを使用した、原発部位が不明な腫瘍（おそらく胆管癌）患者２０２－１０１（Ｔ４－Ｔ３）およびＭＳＳ ＣＲＣ１０２－１０２（Ｔ２－Ｔ１）患者（ＲＳＰＯ遺伝子融合を有する）由来のＦＦＰＥならびに凍結腫瘍組織のナノストリング分析。 （図２Ａ） グループ化された分析は、両検体において投与前と投与後の変化が同程度であることを示した。 （図２Ｂ） 両種類の癌にも共通の最も上方制御された遺伝子および最も下方制御された遺伝子が示されている。 （図２Ｃおよび図２Ｄ） ＲＳＰＯ融合を有するＣＲＣ患者および原発性腫瘍が不明な（おそらく胆管癌）患者において最も上方制御された遺伝子および最も下方制御された遺伝子をそれぞれに示す。赤い遺伝子記号は、両患者において上方制御された遺伝子または下方制御された遺伝子を示す。

実施例３
用量漸増試験
標準用量のペムブロリズマブと共に化合物Ａの３＋３用量漸増試験が最初に行われるであろう。本試験において、様々な用量（例えば、８ｍｇ、１６ｍｇ、または２４ｍｇ）の化合物Ａは、用量拡大のための化合物Ａの推奨用量（ＲＤ）を決定するために、ペムブロリズマブ（例えば、２００ｍｇ）と同時に投与されるであろう。

実施例４
用量拡大試験
主要目的
処置担当医によるところの利用可能な処置に抵抗性を示すか、不耐性であるか、または不適当である、進行もしくは転移性の、または切除不能な固形悪性腫瘍を有する患者からなる２つのグループにおいて、疾患が進行するまでは単剤として、その後、ペムブロリズマブ（ＰＤ－１阻害剤）と組み合わせて、推奨用量（ＲＤ）１６ｍｇ（用量漸増試験の結果によって８ｍｇまたは２４ｍｇに調整されてもよい）で１日置きに経口投与された化合物Ａの安全性であって、有害事象（ＡＥ）のモニタリング、画像評価、１２－誘導心電図読取り、米国東海岸癌臨床試験グループ一般状態、臨床検査結果、およびバイタルサイン測定によって測られる安全性を評価すること。

単剤として、およびペムブロリズマブ（ＰＤ－１阻害剤）と組み合わせて、ＲＤ１６ｍｇで１日置きに経口投与された化合物Ａの忍容性を評価すること。忍容性評価は、処置担当医によるところの利用可能な処置に抵抗性を示すか、不耐性であるか、または不適当である、進行もしくは転移性の、または切除不能な固形悪性腫瘍を有する患者からなる２つのグループ（グループ１およびグループ２［サブグループ２ａ、２ｂ、および２ｃ］）における疲労および胃腸症状ならびに該当する場合は、免疫関連副作用のモニタリングによって行われるであろう。
患者集団
骨保護処置（デノスマブおよびデノスマブで反応が認められない場合は続いてゾレドロン酸）を伴うか、または伴わない、進行するまでは単剤として、その後、ペムブロリズマブ（ＰＤ－１阻害剤）と組み合わせた推奨用量の化合物Ａ（式（Ｉ）の化合物）。処置担当医によるところの利用可能な処置に抵抗性を示すか、不耐性であるか、または不適当である、進行もしくは転移性の、または切除不能な固形悪性腫瘍を有する患者が、２つのグループに分けられるであろう。

グループ１は、Ｄ３ ＲＳＰＯ遺伝子融合試験を用いて、Ｒ－スポンジン（ＲＳＰＯ）２またはＲＳＰＯ３（融合Ａ～Ｄ）にかかわる４つの異なる再発性遺伝子融合のうちの１つが存在するため、予め選択されるであろうＭＳＳ結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する患者最大２０名からなるであろう。

グループ２は、３つのサブグループに分けられる患者最大４５名からなるであろう。
－ サブグループ２ａ（Ｎ＝１５）：Ｄ３ ＲＳＰＯ遺伝子融合試験を用いて、ＲＳＰＯ２またはＲＳＰＯ３（融合Ａ～Ｄ）にかかわる４つの異なる再発性遺伝子融合の全てが存在しないため、予め選択されるであろうＭＳＳ－ＣＲＣを有する患者、
－ サブグループ２ｂ（Ｎ＝１５）：（追加の変異のため）予め選択されることなく採用されるであろうＭＳＳ卵巣癌を有する患者、および
－ サブグループ２ｃ（Ｎ＝１５）：（追加の変異のため）予め選択されることなく採用されるであろうＭＳＳ子宮体癌の患者。
試験デザイン
予備的有効性および安全性データは、非盲検、非無作為化試験において、骨保護処置（デノスマブおよびデノスマブで反応が認められない場合は続いてゾレドロン酸）を伴うか、または伴わず、単剤として、進行後にはペムブロリズマブ（ＰＤ－１阻害剤）と組み合わせて１日置きに１回経口投与された推奨用量１６ｍｇの化合物Ａを用いた処置の間に収集されるであろう。ペムブロリズマブ処置を追加する前に、化合物Ａ単剤療法を２サイクル（６週間）完了させることが推奨される。しかし、ペムブロリズマブを追加する前に、化合物Ａ単剤療法を最短の１サイクル（３週間）完了させていれば許容される。安全性以外の理由で、化合物Ａ単剤療法を最短期間の１サイクル（２１日間）完了していない患者は入れ替えられることがある。骨保護処置の実際の投与スケジュールおよび頻度は、骨吸収バイオマーカー（β－ＣＴＸ）の観察された血清レベルに基づくであろう。
期間
単剤処置期間（用量拡大）－（患者がペムブロリズマブ組合せ処置期に入らなかった場合）ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従った疾患の進行が認められるまで、新規の癌療法が開始されるまで、または１２サイクル（１サイクル：２１日間）の処置が完了するまでの化合物Ａの投与。

組合せ処置期間－ｉＲＥＣＩＳＴに従った疾患の進行が認められるまで、新規の癌療法が開始されるまで、または１２サイクル（１サイクル：２１日間）の処置が完了するまでの化合物Ａおよびペムブロリズマブの投与。単剤または組合せ処置期間のいずれにおいても、治験依頼者の同意する限り、１２サイクル（１サイクル：２１日間）の処置を完了した患者は、疾患が進行するまで、許容できない毒性が認められるまで、患者が脱落するまで、または臨床的利益が喪失するまで処置を継続してもよい。
治験薬、投与量、および投与の経路（用量拡大）
全ての患者は、疾患が進行するまでは単剤として、その後、疾患の進行または臨床的利益の喪失が確認されるまではペムブロリズマブと組み合わせて、推奨用量１６ｍｇの化合物Ａを投与されるであろう。ペムブロリズマブは、用量２００ｍｇ（３０分間の静脈内注入）で２１日毎に投与されるであろう。忍容性が認められない場合、試験の間はいつでも、化合物Ａは８ｍｇで１日置きに減量されてもよい。
骨保護処置、投与量、および投与経路：
デノスマブは、β－ＣＴＸの血清レベルが１０００ｐｇ／ｍＬを上回る場合に、開始用量１２０ｍｇで２８日毎にＳＣ投与されるであろう。デノスマブ（ＳＣ）処置１週間後に、β－ＣＴＸのレベルが１０００ｐｇ／ｍＬ未満に低下しない場合、デノスマブは中止され、ゾレドロン酸が、用量４ｍｇで３～４週間毎に静脈内へ投与開始されるであろう。デノスマブおよびゾレドロン酸の投与（順次）後、β－ＣＴＸのレベルが３週間以内に１０００ｐｇ／ｍＬ未満に低下しない場合（３回の連続評価）、当該患者は本試験を中止するであろう。デノスマブまたはゾレドロン酸処置の間、患者は、治験責任医師の臨床的判断に基づいて、さらにカルシウム１０００ｍｇ以上を経口で毎日およびビタミンＤ（少なくとも４００ＩＵ）を経口で毎日投与されるであろう。

Claims (32)

1. ａ）以下の構造を有する式（Ｉ）：
   

   

   の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物、および
   ｂ）抗ＰＤ－１抗体分子または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物
   を含む薬学的組合せ。
2. 前記抗ＰＤ－１抗体分子が、ペムブロリズマブまたはその断片である、請求項１に記載の組合せ物。
3. 対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害を処置する方法であって、請求項１に記載の薬学的組合せを前記対象に投与するステップを含む方法。
4. 前記増殖性疾患または増殖性状態が、癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、または心筋梗塞である、請求項３に記載の方法。
5. 前記増殖性疾患または増殖性状態が、肺癌、前立腺癌、黒色腫、骨肉腫、結腸直腸癌、または子宮体癌である、請求項３または請求項４に記載の方法。
6. 前記増殖性疾患または増殖性状態が、子宮頚癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌、頭頚部癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、髄芽腫、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、幹細胞および糖尿病性網膜病、関節リウマチ、乾癬、ならびに心筋梗塞からなる群から選択される、請求項３または請求項４に記載の方法。
7. 前記方法が、式（Ｉ）の化合物を前記対象に、毎日１回投与するステップを含む、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記方法が、抗ＰＤ－１抗体分子を前記対象に、２１日毎に１回投与するステップを含む、請求項３から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記方法が、式（Ｉ）の化合物を前記対象に、経口投与するステップを含む、請求項３から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記方法が、抗ＰＤ－１抗体分子を前記対象に、静脈内注入で投与するステップを含む、請求項３から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 式（Ｉ）の化合物が、前記対象に、約８ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇの用量で投与される、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記抗ＰＤ－１抗体分子が、前記対象に、約２００ｍｇの用量で投与される、請求項３から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害の処置における使用のための、請求項１に記載の薬学的組合せ。
14. 前記増殖性疾患または増殖性状態が、癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、または心筋梗塞である、請求項１３に記載の組合せ物。
15. 前記増殖性疾患または増殖性状態が、肺癌、前立腺癌、黒色腫、骨肉腫、結腸直腸癌、または子宮体癌である、請求項１３または請求項１４に記載の組合せ物。
16. 前記増殖性疾患または増殖性状態が、子宮頚癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌、頭頚部癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、髄芽腫、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、幹細胞および糖尿病性網膜病、関節リウマチ、乾癬、ならびに心筋梗塞からなる群から選択される、請求項１３または請求項１４に記載の組合せ物。
17. 式（Ｉ）の化合物が、前記対象に、毎日１回投与される、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の組合せ物。
18. 前記抗ＰＤ－１抗体分子が、前記対象に、２１日毎に１回投与される、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の組合せ物。
19. 式（Ｉ）の化合物が、前記対象に、経口投与される、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の組合せ物。
20. 前記抗ＰＤ－１抗体分子が、前記対象に、静脈内注入で投与される、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の組合せ物。
21. 式（Ｉ）の化合物が、前記対象に、約８ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇの用量で投与される、請求項１３から２０のいずれか一項に記載の組合せ物。
22. 前記抗ＰＤ－１抗体分子が、前記対象に、約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１３から２１のいずれか一項に記載の組合せ物。
23. 対象におけるＷｎｔ経路と関連する増殖性疾患または増殖性障害の処置のための医薬の製造における、請求項１に記載の薬学的組合せの使用。
24. 前記増殖性疾患または増殖性状態が、癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、または心筋梗塞である、請求項２３に記載の使用。
25. 前記増殖性疾患または増殖性状態が、肺癌、前立腺癌、黒色腫、骨肉腫、結腸直腸癌、または子宮体癌である、請求項２３または請求項２４に記載の使用。
26. 前記増殖性疾患または増殖性状態が、子宮頚癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌、頭部および頚部の癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、髄芽腫、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、幹細胞および糖尿病性網膜病、関節リウマチ、乾癬、ならびに心筋梗塞からなる群から選択される、請求項２３または請求項２４に記載の使用。
27. 式（Ｉ）の化合物が、前記対象に、毎日１回投与される、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の使用。
28. 前記抗ＰＤ－１抗体分子が、前記対象に、２１日毎に１回投与される、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の使用。
29. 式（Ｉ）の化合物が、前記対象に、経口投与される、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の使用。
30. 前記抗ＰＤ－１抗体分子が、前記対象に、静脈内注入で投与される、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の使用。
31. 式（Ｉ）の化合物が、前記対象に、約８ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇの用量で投与される、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の使用。
32. 前記抗ＰＤ－１抗体分子が、前記対象に、約２００ｍｇの用量で投与される、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の使用。

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