JP2022533215A - 親水性基を含むリンカーを有する抗体薬剤コンジュゲート - Google Patents

親水性基を含むリンカーを有する抗体薬剤コンジュゲート Download PDF

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マクニール，エリック
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Abstract

リンカーと、リンカー－薬剤基と、親水性基を含む抗体－薬剤コンジュゲートとが本明細書で提供される。

Description

関連出願
本願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年５月２０日出願の米国仮特許出願第６２／８５０，０９４号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張する。
本発明は、１つ以上の疎水性薬剤化合物を含む、抗体薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）の溶解性を改善するためのリンカーを提供する。
抗体薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）の設計における１つの態様は、薬剤部分を標的化部分に連結する化学的リンカーの設計である。一般的に、ＡＤＣは、疎水性薬剤部分を用いるが、こうした薬剤部分が比較的疎水性のリンカーと組み合わせて用いられる場合、ＡＤＣの生体適合性及び薬学的効力に影響を及ぼし得る溶解性の問題が生じる場合がある。
これらの課題を克服するために、特にポリエチレングリコールを組み込んだ親水性リンカー（Ｒ．Ｐ．Ｌｙｏｎ，Ｔ．Ｄ．Ｂｏｖｅｅ，Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａ，Ｐ．Ｊ．Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｈ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｎｅｆｆ－ＬａＦｏｒｄ，Ｍ．Ｊｏｎａｓ，Ｍ．Ｅ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．Ｓｅｔｔｅｒ，Ｐ．Ｄ．Ｓｅｎｔｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２０１５，３３，７３３－７３５及び国際公開第２０１５０５７６９９号パンフレットを参照されたい）、スルホネートを組み込んだリンカー（Ｒ．Ｙ．Ｚｈａｏ，Ｓ．Ｄ．Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｃ．Ａｕｄｅｔｔｅ，Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．Ａ．Ｌｅｅｃｅ，Ａ．Ｃ．Ｌａｚａｒ，Ｖ．Ｓ．Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ，Ｒ．Ｓｉｎｇｈ，Ｙ．Ｋｏｖｔｕｎ，Ｗ．Ｃ．Ｗｉｄｄｉｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈａｒｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，３６０６－３６２３）及び炭水化物骨格を有するリンカー（Ｆ．Ｓ．Ｅｋｈｏｌｍ，Ｈ．Ｐｙｎｎｏｅｎｅｎ，Ａ．Ｖｉｌｋｍａｎ，Ｖ．Ｐｉｔｋａｅｎｅｎ，Ｊ．Ｈｅｌｉｎ，Ｊ．Ｓａａｒｉｎｅｎ，Ｔ．Ｓａｔｏｍａａ，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．，２０１６，１１（２２）：２５０１－２５０５）の設計におけるリンカー戦略が試みられてきたことが報告されている。しかしながら、薬物動態学的及び薬力学的特性が改善された疎水性薬剤の標的化送達を可能にする抗体薬剤コンジュゲートフォーマットに対する必要性が依然として存在する。
本発明は、リンカー－薬剤コンジュゲートの溶解性を改善することにおいて用いるためのリンカーを提供し、かかるコンジュゲートは、１つ以上の疎水性薬剤化合物を含み、リンカーは、１つ以上の親水性基を含む。本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。
本発明は、抗体薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）の溶解性を改善することにおいて用いるためのリンカーを更に提供し、ＡＤＣは、１つ以上の疎水性薬剤化合物を含み、リンカーは、１つ以上の親水性基を含む。本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。
一実施形態では、１つ以上の自己犠牲基を含むリンカーが本明細書で開示され、１つ以上の自己犠牲基は、それぞれ１つ以上の親水性部分で置換される。
一実施形態では、リンカー－薬剤基が本明細書で開示され、リンカーは、薬剤に結合された１つ以上の自己犠牲基を含み、１つ以上の自己犠牲基は、それぞれ１つ以上の親水性部分で置換される。
一実施形態では、１つ以上のリンカー－薬剤基を含む抗体薬剤コンジュゲートが本明細書で開示され、リンカーは、薬剤に結合された１つ以上の自己犠牲基を含み、１つ以上の自己犠牲基は、それぞれ１つ以上の親水性部分で置換される。
一実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2022533215000002
（式中、
Ｒ１は、反応性基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000003
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている）
のリンカー－薬剤基又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）のリンカー－薬剤基の一実施形態は、式（ＩＩ）：
Figure 2022533215000004
（式中、
Ｒ１は、反応性基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドリンカーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000005
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている）
のリンカー－薬剤基又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022533215000006
（式中、
Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、カップリング基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、二価のペプチドリンカーであり、
Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000007
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
の抗体薬剤コンジュゲートである。
式（ＩＩＩ）の抗体薬剤コンジュゲートの一実施形態は、式（ＩＶ）：
Figure 2022533215000008
（式中、
Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、カップリング基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドリンカーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000009
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
の抗体薬剤コンジュゲートである。
本発明の別の態様は、式（Ｖ）
Figure 2022533215000010
（式中、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000011
、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３は、スペーサー部分である）
の構造を有するリンカーである。
リンカー式（Ｖ）の一実施形態は、式（ＶＩ）
Figure 2022533215000012
（式中、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000013
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及び
Ｌ３は、スペーサー部分である）
の構造を有するリンカーである。
親水性部分を含む、本明細書に記載されるリンカーは、抗体－薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）の全体的な親水性に寄与し、ＡＤＣの水溶解性を改善する。本明細書に記載されるリンカーは、予想外にも、ＡＤＣの凝集も低減させ、ＡＤＣの薬物動態学的及び薬力学的特性を改善する。更に、本明細書に記載される親水性リンカーは、本明細書に記載されるリンカー－薬剤基の改善された水溶解性を可能にし、それによりリンカー－薬剤基に対する改善された抗体のコンジュゲーションを可能にし、これは、ＡＤＣ、特に疎水性薬剤部分を含むＡＤＣの精製及び全体的な合成収率を改善する。
選択された細胞株Ａ：ＨＴ－２９ ＰＣＡＤ＋；Ｂ：ＦａＤｕ；Ｃ：ＨＣＣ７０；Ｄ：ＨＴ－２９；及びＥ：ＨＣＣ１９５４にわたり滴定された抗体薬剤コンジュゲートの細胞活性の線グラフである。 Ａ：２４時間及びＢ：４８時間後にＨＣＣ１９５４細胞株にわたり滴定した抗体薬剤コンジュゲートのカスパーゼ－３／７活性の線グラフである。 図３：ＳＣＩＤベージュ雌マウスのＨＣＣ７０ヒトＴＮＢＣ異種移植モデルにおける、ＰＣＡＤ－ＡＤＣ及びｈｕＩｇＧ１アイソタイプ適合対照ＡＤＣの効力及び忍容性である。Ａ）抗腫瘍反応；Ｂ）及びＣ）治療開始時の体重と比較した体重変化。データは、平均±ＳＥＭとして示される。２０日目では、未治療群と比較して＊ｐ＜０．０５である（事後ダネット検定を用いる一方向ＡＮＯＶＡ）。 （上記の通り。）
列挙された本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。各実施形態で明記される特徴は、他の明記される特徴と組み合わされて、本発明の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
本願の本文全体を通して、本明細書の本文（例えば、表３）と配列表との間に相違がある場合、本明細書の本文が優先されるものとする。
定義
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まない直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合される直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」基の非限定的な例としては、メチル（Ｃ１アルキル）、エチル（Ｃ２アルキル）、１－メチルエチル（Ｃ３アルキル）、ｎ－プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ｎ－ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｎ－ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ネオペンチル（Ｃ５アルキル）及びヘキシル（Ｃ６アルキル）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２～Ｃｅアルケニル」は、単結合によって分子の残部に結合される、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」基の非限定的な例としては、エテニル（Ｃ２アルケニル）、プロパ－１－エニル（Ｃ３アルケニル）、ブタ－１－エニル（Ｃ４アルケニル）、ペンタ－１－エニル（Ｃ５アルケニル）、ペンタ－４－エニル（Ｃ５アルケニル）、ペンタ－１，４－ジエニル（Ｃ５アルケニル）、ヘキサ－１－エニル（Ｃ６アルケニル）、ヘキサ－２－エニル（Ｃ６アルケニル）、ヘキサ－３－エニル（Ｃ６アルケニル）、ヘキサ－１，４－ジエニル（Ｃ６アルケニル）、ヘキサ－１，５－ジエニル（Ｃ６アルケニル）、ヘキサ－２，４－ジエニル（Ｃ６アルケニル）が挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「ＣＣ２～Ｃ３アルケニル」は、単結合によって分子の残部に結合される、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」基の非限定的な例としては、エテニル（Ｃ２アルケニル）及びプロパ－１－エニル（Ｃ３アルケニル）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まない二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」基の非限定的な例としては、メチレン（Ｃ１アルキレン）、エチレン（Ｃ２アルキレン）、１－メチルエチレン（Ｃ３アルキレン）、－プロピレン（Ｃ３アルキレン）、イソプロピレン（Ｃ３アルキレン）、－ブチレン（Ｃ４アルキレン）、イソブチレン（Ｃ４アルキレン）、ｓｅｃ－ブチレン（Ｃ４アルキレン）、ｔｅｒｔ－ブチレン（Ｃ４アルキレン）、－ペンチレン（Ｃ５アルキレン）、イソペンチレン（Ｃ５アルキレン）、ネオペンチレン（Ｃ５アルキレン）及びヘキシレン（Ｃ６アルキレン）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アルケニレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含む二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２～Ｃ６アルケニレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。「Ｃ２～Ｃ６アルケニレン」基の非限定的な例としては、エテニレン（Ｃ２アルケニレン）、プロパ－１－エニレン（Ｃ３アルケニレン）、ブタ－１－エニレン（Ｃ４アルケニレン）、ペンタ－１－エニレン（Ｃ５アルケニレン）、ペンタ－４－エニレン（Ｃ５アルケニレン）、ペンタ－１，４－ジエニレン（Ｃ５アルケニレン）、ヘキサ－１－エニレン（Ｃ６アルケニレン）、ヘキサ－２－エニレン（Ｃ６アルケニレン）、ヘキサ－３－エニレン（Ｃ６アルケニレン）、ヘキサ－１，４－ジエニレン（Ｃ６アルケニレン）、ヘキサ－１，５－ジエニレン（Ｃ６アルケニレン）及びヘキサ－２，４－ジエニレン（Ｃ６アルケニレン）が挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２～Ｃ６アルケニレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～３個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。「Ｃ２～Ｃ３アルケニレン」基の非限定的な例としては、エテニレン（Ｃ２アルケニレン）及びプロパ－１－エニレン（Ｃ３アルケニレン）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」は、飽和、単環式、縮合二環式、縮合三環式又は架橋多環式の環系を指す。縮合二環式又は架橋多環式環系の非限定的な例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びアダマンタニルが挙げられる。単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ポリエチレングリコール」又は「ＰＥＧ」は、（ＯＣＨ２ＣＨ２）基からなる直鎖、分枝鎖又は星形構成を指す。特定の実施形態では、ポリエチレン又はＰＥＧ基は、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ＊－であり、ここで、ｔは、４～４０であり、「－」は、自己犠牲型スペーサーに向けられた末端を指し、「＊－」は、末端基Ｒ’に対する結合点を示し、Ｒ’は、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、ポリエチレン又はＰＥＧ基は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ＊－であり、ここで、ｔは、４～４０であり、「－」は、自己犠牲型スペーサーに向けられた末端を指し、「＊－」は、末端基Ｒ’’に対する結合点を示し、Ｒ’’は、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
本明細書で使用するとき、用語「ポリアルキレングリコール」は、（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ基からなる直鎖、分枝鎖又は星形構成を指す。特定の実施形態では、ポリエチレン又はＰＥＧ基は、－（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ＊－であり、ここで、ｍは、１～１０であり、ｔは、４～４０であり、「－」は、自己犠牲型スペーサーに向けられた末端を指し、「＊－」は、末端基Ｒ’に対する結合点を示し、Ｒ’は、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、ポリエチレン又はＰＥＧ基は、－（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ＊－であり、ここで、ｍは、１～１０であり、ｔは、４～４０であり、「－」は、自己犠牲型スペーサーに向けられた末端を指し、「＊－」は、末端基Ｒ’’に対する結合点を示し、Ｒ’’は、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
本明細書で使用するとき、用語「薬剤部分」、「Ｄ」又は「薬剤」は、所望の生物活性及び本発明のリンカー－薬剤基に薬剤を組み込むために用いられ得る反応性官能基を有する任意の化合物を指す。所望の生物活性としては、ヒト又は他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療又は予防が挙げられる。反応性官能基は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物並びに式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）のコンジュゲート中で「Ａ」に対する結合を形成する。いくつかの実施形態では、薬剤部分は、「Ａ」との結合を形成し得る窒素原子を有する。他の実施形態では、薬剤部分は、「Ａ」との結合を形成し得るヒドロキシル基を有する。他の実施形態では、薬剤部分は、「Ａ」との結合を形成し得るカルボン酸を有する。他の実施形態では、薬剤部分は、「Ａ」との結合を形成し得るカルボニル基を有する。更に他の実施形態では、薬剤部分は、「Ａ」との結合を形成し得るスルフヒドリル基を有する。
必要な反応性官能基が存在する場合、用語「薬剤部分」、「Ｄ」又は「薬剤」は、公式のＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、公式のＨｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ若しくは公式のＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ又はその任意の付録において薬剤として認識される化学物質を更に指す。代表的な薬剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）及び米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により維持されるＯｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋに記載されている。
一実施形態では、薬剤部分（Ｄ）は、細胞毒性、細胞増殖抑制性又は免疫抑制性薬剤であり得る。こうした細胞毒性又は免疫抑制性薬剤としては、例えば、抗チューブリン剤、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化剤抗生物質、抗葉酸剤、代謝拮抗剤、化学療法増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどが挙げられる。こうした細胞毒性薬剤の例としては、例えば、オーリスタチン、カンプトセシン、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシン及びメイタンシノイド、タキサン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン含有薬剤（例えば、ピロロ［１，４］－ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、インドリノベンゾジアゼピン及びオキサゾリジノベンゾジアゼピン）並びにビンカアルカロイドが挙げられる。
本発明の効果は、薬剤部分が疎水性である実施形態においてより顕著となる。したがって、本発明の薬剤部分は、１．５以上、２．０以上又は２．５以上のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性であることが好ましい。いくつかの実施形態では、本発明に用いられる薬剤は、（ａ）約１．５、約２若しくは２．５～約７、（ｂ）約１．５、約２若しくは２．５～約６、（ｃ）約１．５、約２若しくは約２．５～約５、（ｄ）約１．５、約２若しくは２．５～約４、又は（ｅ）約１．５、約２若しくは約２．５～約３のＳｌｏｇＰ値を有する。
疎水性は、ＳｌｏｇＰを用いて測定され得る。ＳｌｏｇＰは、オクタノール／水分配係数（暗黙の水素を含む）のｌｏｇとして定義され、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ製のプログラムＭＯＥ（商標）を用いて計算され得る（ＳｌｏｇＰ値は、Ｗｉｌｄｍａｎ，２５ Ｓ．Ａ．，Ｃｒｉｐｐｅｎ，Ｇ．Ｍ．；Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｂｙ Ａｔｏｍｉｃ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ；Ｊ．Ｃｈｅｒｎ．ｌｎｆ Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．３９ Ｎｏ．５（１９９９）８６８－８７３を用いて計算される）。
本明細書で使用するとき、用語「反応性基」は、抗体又は抗体断片の官能基と共有結合を形成することが可能な官能基である。こうした官能基の非限定的な例としては、本明細書に提供される表１の反応性基が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「カップリング基」は、架橋スペーサーを抗体又はその断片に連結する二価部分を指す。カップリング基は、抗体又はその断片上で反応性基と官能基との反応によって形成される二価部分である。こうした二価部分の非限定的な例としては、本明細書に提供される表１及び表２で示される二価の化学的部分が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「架橋スペーサー」とは、共に共有結合して二価部分を形成し、この二価部分が二価のペプチドスペーサーを反応性基に連結するか、又は二価のペプチドスペースをカップリング基に連結する１つ以上のリンカー成分を指す。特定の実施形態では、「架橋スペーサー」は、アミド結合を介して二価のペプチドスペーサーのＮ末端に結合したカルボキシル基を含む。
本明細書で使用するとき、用語「スペーサー部分」とは、共に共有結合して、自己犠牲型スペーサーを親水性部分に連結する部分を形成する１つ以上のリンカー成分を指す。
本明細書で使用するとき、用語「二価のペプチドスペーサー」とは、共に共有結合して、架橋スペーサーを自己犠牲型スペーサーに連結する部分を形成する１つ以上のアミノ酸残基を含む二価のリンカーを指す。１つ以上のアミノ酸残基は、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、ピロリシン（Ｐｙｌ）、ホモセリン、ホモシステイン及びデスメチルピロリシンから選択されるアミノ酸の残基であり得る。
特定の実施形態では、「二価のペプチドスペーサー」は、各残基が、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、ピロリジン（Ｐｙｌ）、ホモセリン、ホモシステイン及びデスメチルピロリシンから選択されるアミノ酸の残基から独立して選択される２～４個のアミノ酸残基の組み合わせ、例えば－ＶａｌＣｉｔ＊；－ＣｉｔＶａｌ＊；－ＡｌａＡｌａ＊；－ＡｌａＣｉｔ＊；－ＣｉｔＡｌａ＊；－ＡｓｎＣｉｔ＊；－ＣｉｔＡｓｎ＊；－ＣｉｔＣｉｔ＊；－ＶａｌＧｌｕ＊；－ＧｌｕＶａｌ＊；－ＳｅｒＣｉｔ＊；－ＣｉｔＳｅｒ＊；－ＬｙｓＣｉｔ＊；－ＣｉｔＬｙｓ＊；－ＡｓｐＣｉｔ＊；－ＣｉｔＡｓｐ＊；－ＡｌａＶａｌ＊；－ＶａｌＡｌａ＊；－ＰｈｅＡｌａ＊；－ＡｌａＰｈｅ＊；－ＰｈｅＬｙｓ＊；－ＬｙｓＰｈｅ＊；－ＶａｌＬｙｓ＊；－ＬｙｓＶａｌ＊；－ＡｌａＬｙｓ＊；－ＬｙｓＡｌａ＊；－ＰｈｅＣｉｔ＊；－ＣｉｔＰｈｅ＊；－ＬｅｕＣｉｔ＊；－ＣｉｔＬｅｕ＊；－ＩｌｅＣｉｔ＊；－ＣｉｔＩｌｅ＊；－ＰｈｅＡｒｇ＊；－ＡｒｇＰｈｅ＊；－ＣｉｔＴｒｐ＊；－ＴｒｐＣｉｔ＊；－ＰｈｅＰｈｅＬｙｓ＊；－ＬｙｓＰｈｅＰｈｅ＊；－ＤＰｈｅＰｈｅＬｙｓ＊；－ＤＬｙｓＰｈｅＰｈｅ＊；－ＧｌｙＰｈｅＬｙｓ＊；－ＬｙｓＰｈｅＧｌｙ＊；－ＧｌｙＰｈｅＬｅｕＧｌｙ－［配列番号１６０］；－ＧｌｙＬｅｕＰｈｅＧｌｙ－［配列番号１６１］；－ＡｌａＬｅｕＡｌａＬｅｕ－［配列番号１６２］、－ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ＊；－ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙ－［配列番号１６３］；－ＧｌｙＰｈｅＶａｌＧｌｙ－［配列番号１６４］；及び－ＧｌｙＶａｌＰｈｅＧｌｙ－［配列番号１６５］であり、ここで、「－」は、架橋スペーサーに対する結合点を示し、ここで、「＊」は、自己犠牲型スペーサーに対する結合点を示す。
本明細書で使用するとき、用語「リンカー成分」は、以下を指す：
ａ）アルキレン基：－（ＣＨ２）ｎ－、これは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれかであり得る（この例では、ｎは、１～１８である）；
ｂ）アルケニレン基；
ｃ）アルキニレン基；
ｄ）アルケニル基；
ｅ）アルキニル基；
ｆ）エチレングリコール単位：－ＯＣＨ２ＣＨ２又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
ｇ）ポリエチレングリコール単位：（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｘ（この例におけるｘは、２～２０である）；
ｈ）－Ｏ；
ｉ）－Ｓ；
ｊ）カルボニル：－Ｃ（＝Ｏ）；
ｋ）エステル：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）；
ｌ）カーボネート：－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ；
ｍ）アミン：－ＮＨ；
ｎ）三級アミン
ｏ）アミド：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）；
ｐ）カルバメート：－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ；
ｑ）尿素：－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ；
ｒ）スルホンアミド：－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－又は－ＮＨＳ（Ｏ）２；
ｓ）エーテル：－ＣＨ２Ｏ－又は－ＯＣＨ２；
ｔ）カルボキシ、スルホネート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、サッカライド、ホスフェート及びホスホネートから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルキレン；
ｕ）カルボキシ、スルホネート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、サッカライド、ホスフェート及びホスホネートから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルケニレン；
ｖ）カルボキシ、スルホネート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、サッカライド、ホスフェート及びホスホネートから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルキニレン；
ｗ）１つ以上のメチレン基が１つ以上の－Ｓ－、－ＮＨ－又は－Ｏ－部分によって置換されているＣ１～Ｃ１０アルキレン；
ｘ）フェニル（１，２－、１，３－及び１，４－二置換フェニルを含む）、Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１，１－二置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル及び１，４－二置換シクロヘキシルを含む）並びにＣ４～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される二価環などの２つの利用可能な結合点を有する環系；
ｙ）アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、ピロリジン（Ｐｙｌ）、ホモセリン、ホモシステイン及びデスメチルピロリシンから選択されるアミノ酸の残基；
各残基が、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、ピロリジン（Ｐｙｌ）、ホモセリン、ホモシステイン及びデスメチルピロリシンから選択されるアミノ酸の残基から独立して選択される、２つ以上のアミノ酸残基の組み合わせ、例えばＶａｌ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｖａｌ；Ａｌａ－Ａｌａ；Ａｌａ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｌａ；Ａｓｎ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｓｎ；Ｃｉｔ－Ｃｉｔ；Ｖａｌ－Ｇｌｕ；Ｇｌｕ－Ｖａｌ；Ｓｅｒ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｓｅｒ；Ｌｙｓ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｌｙｓ；Ａｓｐ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｓｐ；Ａｌａ－Ｖａｌ；Ｖａｌ－Ａｌａ；Ｐｈｅ－Ｌｙｓ；Ｌｙｓ－Ｐｈｅ；Ｖａｌ－Ｌｙｓ；Ｌｙｓ－Ｖａｌ；Ａｌａ－Ｌｙｓ；Ｌｙｓ－Ａｌａ；Ｐｈｅ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｐｈｅ；Ｌｅｕ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｌｅｕ；Ｉｌｅ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｉｌｅ；Ｐｈｅ－Ａｒｇ；Ａｒｇ－Ｐｈｅ；Ｃｉｔ－Ｔｒｐ；及びＴｒｐ－Ｃｉｔ；並びに
ｚ）酸誘導性切断、ペプチド誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断又はジスルフィド結合切断を受けやすい１つ以上の保護（誘発）基を含む自己犠牲型スペーサー。
こうした自己犠牲型スペーサーの非限定的な例としては、
Figure 2022533215000014
が挙げられ、ここで、
ＰＧは、保護（誘発）基であり、
Ｘａは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり、
Ｘｂは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３又はＳであり、
Ｘｃは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙａは、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ又はＣＨ２ＮＨであり、
Ｙｂは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙｃは、結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
ＬＧは、本発明のリンカー－薬剤基の薬剤部分（Ｄ）などの脱離基である。
こうした自己犠牲型スペーサーの更なる非限定的な例は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５，５４，７４９２－７５０９に記載される。
加えて、リンカー成分は、２つの反応性基間の反応によって容易に形成される化学的部分であり得る。こうした化学的部分の非限定的な例は、表１に提供される。
Figure 2022533215000015
Figure 2022533215000016
Figure 2022533215000017
Figure 2022533215000018
Figure 2022533215000019
Figure 2022533215000020
表１におけるＲ３２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリミジン又はピリジンであり；表１におけるＲ３５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル又は１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～４アルキルであり；表１における各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；表１におけるＲ３７は、Ｈ、フェニル及びピリジンから独立して選択され；表１におけるｑは、０、１、２又は３であり；表１におけるＲ８又はＲ１３は、Ｈ又はメチルであり；表１におけるＲ９又はＲ１４は、Ｈ、－ＣＨ３又はフェニルであり；表１におけるＲは、Ｈ又は好適な置換基、例えばアルキルである。
更に、リンカー成分は、下記の表２に提供される基であり得る。
Figure 2022533215000021
Figure 2022533215000022
Figure 2022533215000023
Figure 2022533215000024
本明細書で使用するとき、化合物の部分構造が波線で図示される場合、
Figure 2022533215000025
は、分子の残部に対する部分構造の結合点を示す。
本明細書で使用するとき、用語「自己犠牲型スペーサー」とは、１つ以上の誘発基（ＴＧ）を含む部分を指し、この誘発基は、酸誘導性切断、ペプチド誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断又はジスルフィド結合切断によって活性化され、活性化後に保護基が除去され、これが分解反応カスケードを発生させ、脱離基の一時的な逐次的放出をもたらす。こうした反応のカスケードは、１，４－、１，６－又は１，８－脱離反応であり得るが、これらに限定されない。
こうした自己犠牲型スペーサーの非限定的な例としては、
Figure 2022533215000026
が挙げられ、こうした基は、任意選択的に置換され得、ここで、
ＴＧは、誘発基であり、
Ｘａは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり、
Ｘｂは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３又はＳであり、
Ｘｃは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙａは、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ又はＣＨ２ＮＨであり、
Ｙｂは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙｃは、結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
ＬＧは、本発明のリンカー－薬剤基の薬剤部分（Ｄ）などの脱離基である。
こうした自己犠牲型スペーサーの更なる非限定的な例は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５，５４，７４９２－７５０９に記載される。
特定の実施形態では、自己犠牲型スペーサーは、構造
Figure 2022533215000027
を有する部分であり、ここで、Ｌｐは、酵素的に切断可能な二価のペプチドスペーサーであり、Ａ、Ｄ、Ｌ３及びＲ２は、本明細書で定義される通りである。
好ましい実施形態では、自己犠牲型スペーサーは、構造
Figure 2022533215000028
を有する部分であり、ここで、Ｌｐは、酵素的に切断可能な二価のペプチドスペーサーであり、Ｄ、Ｌ３及びＲ２は、本明細書で定義される通りである。
他の好ましい実施形態では、自己犠牲型スペーサーは、構造
Figure 2022533215000029
を有する部分であり、ここで、Ｌｐは、酵素的に切断可能な二価のペプチドスペーサーであり、Ｄ、Ｌ３及びＲ２は、本明細書で定義される通りである。いくつかの実施形態では、Ｄは、四級化された三級アミンを含有する薬剤部分であり、ここで、アンモニウムカチオンは、任意選択的に、双性イオン形態で存在するか、又は一価のアニオン性対イオンを有する。
本明細書で使用するとき、用語「親水性部分」は、薬剤部分（Ｄ）が本発明のリンカー基と結合すると、薬剤部分（Ｄ）の水溶解性を増加させる親水性特性を有する部分を指す。こうした親水性基の例としては、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000030
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル、及び
Figure 2022533215000031
（式中、ｎは、２～２５の整数であり、及びＲは、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
の式を有するものなどのポリサルコシンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、親水性部分は、式
Figure 2022533215000032
のポリエチレングリコールを含み、ここで、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、Ｒ’は、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ又は－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｈ又は任意選択的にＯＨ若しくはＣ１～４アルコキシルのいずれかで置換されたＣ１～４アルキルであり、ｍ及びｎのそれぞれは、２～２５（例えば、３～２５）の整数である。いくつかの実施形態では、親水性部分は、
Figure 2022533215000033
を含む。
本明細書で使用するとき、用語「抗体」は、抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子由来のタンパク質又はポリペプチド配列を指す。抗体は、ポリクローナル若しくはモノクローナル、複数鎖若しくは一本鎖又はインタクト免疫グロブリンであり得、且つ天然源由来又は組換え源由来であり得る。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書中でＶＨと略記される）及び重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つのドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書中でＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、ＣＬの１つのドメインで構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている領域が挿入された、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域に更に細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順でアミノ末端からカルボキシル末端まで整列した３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの宿主組織への結合又は免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含む因子への結合を媒介し得る。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体又はキメラ抗体であり得る。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスであり得る。
用語「抗体断片」、又は「抗原結合断片」、又は「機能的断片」は、抗原のエピトープと（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布によって）特異的に相互作用する能力を保持する抗体の少なくとも一部分を指す。抗体断片の例としては、限定はされないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ抗体断片、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、直鎖抗体、ｓｄＡｂなどの単一ドメイン抗体（ＶＬ又はＶＨのいずれか）、ラクダＶＨＨドメイン、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合された２つのＦａｂ断片を含む二価断片などの抗体断片から形成される多重特異性抗体並びに単離されたＣＤＲ又は抗体の他のエピトープ結合断片が挙げられる。抗原結合断片は、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、細胞内抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖにも組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６，２００５を参照されたい）。抗原結合断片は、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づく足場にも移植され得る（フィブロネクチンポリペプチドミニボディについて記載している米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）。用語「ｓｃＦｖ」は、軽鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体断片と、重鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体断片とを含む融合タンパク質を指し、軽鎖可変領域と重鎖可変領域とは、例えば、合成リンカー、例えば短いフレキシブルポリペプチドリンカーを介し隣接して結合され、且つ一本鎖ポリペプチドとして発現することが可能であり、ｓｃＦｖは、それが由来するインタクト抗体の特異性を保持する。特に指定がない限り、本明細書において使用する場合、ｓｃＦｖは、ＶＬ及びＶＨ可変領域を以下のいずれかの順序で有し得、例えばポリペプチドのＮ末端及びＣ末端に対して、ｓｃＦｖは、ＶＬ－リンカー－ＶＨを含み得るか、又はＶＨ－リンカー－ＶＬを含み得る。
本明細書で使用するとき、用語「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」は、抗原特異性及び結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸配列を指す。例えば、一般的には、３つのＣＤＲが各重鎖可変領域（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）に、且つ３つのＣＤＲが各軽鎖可変領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）に存在する。所与のＣＤＲの厳密なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）又はこれらの組み合わせ及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）ナンバリング（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２－１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５－７７（２００３）（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）によって記載されるものを含む多くの周知のスキームのいずれかを使用して決定することができる。所与のＣＤＲ領域（例えば、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２又はＬＣ ＣＤＲ３）に関するＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａナンバリングスキームの組み合わせにおいて、いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基と共にＫａｂａｔ ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基に一致する。本明細書で使用するとき、「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキームに従って定義されるＣＤＲは、「超可変ループ」と称されることもある。
例えば、Ｋａｂａｔ下では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＨＣＤＲ１）（例えば、位置３５の後の挿入）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）とナンバリングされ；且つ軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）（例えば、位置２７の後の挿入）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）とナンバリングされる。別の例として、Ｃｈｏｔｈｉａ下では、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）（例えば、位置３１の後の挿入）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）とナンバリングされ；且つＶＬにおけるアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）（例えば、位置３０の後の挿入）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）とナンバリングされる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、例えば、ヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）並びにヒトＶＬにおけるアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）を含むか又はそれからなる。ＩＭＧＴ下では、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸残基は、およそ２６～３５（ＣＤＲ１）、５１～５７（ＣＤＲ２）及び９３～１０２（ＣＤＲ３）とナンバリングされ、ＶＬにおけるＣＤＲアミノ酸残基は、およそ２７～３２（ＣＤＲ１）、５０～５２（ＣＤＲ２）及び８９～９７（ＣＤＲ３）（「Ｋａｂａｔ」によるナンバリング）とナンバリングされる。ＩＭＧＴ下では、抗体のＣＤＲ領域を、プログラムＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐ Ａｌｉｇｎを用いて決定することができる。
用語「エピトープ」は、免疫グロブリンに特異的結合することが可能であるか、又は別の様式で分子と相互作用可能な任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は、一般的に、アミノ酸又は炭水化物若しくは糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有することができる。エピトープは、「直鎖状」又は「立体構造」であり得る。立体構造エピトープ及び直鎖状エピトープは、前者への結合が変性溶媒存在下で失われるが、後者が失われない点で区別される。
本明細書で使用するとき、語句「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、実質的に同一なアミノ酸配列を有するか、又は同じ遺伝源に由来する抗体、二重特異性抗体などを含むポリペプチドを指す。本用語は、単一分子組成物の抗体分子の製剤も含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。
本明細書で使用するとき、語句「ヒト抗体」は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。更に、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域も、こうしたヒト配列、例えばヒト生殖系列配列若しくはヒト生殖系列配列の変異型又は例えばＫｎａｐｐｉｋ，ｅｔ ａｌ．（２０００．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７－８６）に記載されるヒトフレームワーク配列分析から導出されたコンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体に由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、周知のナンバリングスキーム、例えばＫａｂａｔナンバリングスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキーム又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組み合わせ並びにＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）ナンバリング（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１），ｅｄｓ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．；Ａｌ Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７ ９４８）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍａｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８；及びＬｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２－１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５－７７（２００３）を参照されたい）を使用して定義され得る。
本発明のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的な変異誘発若しくはインビボでの体細胞変異により導入される変異又は安定性若しくは製造を促進するための保存的置換）を含み得る。しかし、本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むように意図されていない。
語句「組換えヒト抗体」は、本明細書で使用するとき、組換え手段によって調製、発現、生成又は分離される全てのヒト抗体、例えばヒト免疫グロブリン遺伝子について遺伝子導入若しくは染色体導入された動物（例えば、マウス）又はそれから調製されたハイブリドーマから単離される抗体、ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、例えばトランスフェクトーマから単離される抗体、組換え体から単離される抗体、組み合わせヒト抗体ライブラリ及び全て又は一部のヒト免疫グロブリン遺伝子配列の、他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う他のあらゆる手段によって調製、発現、生成又は分離される抗体を含む。こうした組換えヒト抗体は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかし、特定の実施形態において、こうした組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（又はヒトＩｇ配列について遺伝子導入した動物が用いられる場合、インビボ体細胞突然変異誘発）を受け得るため、組換え抗体のＶＨ領域及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、これに関連する一方、ヒト抗体生殖系列レパートリ内にインビボで本来存在し得ない配列である。
本明細書において使用する場合、用語「Ｆｃ領域」は、ＣＨ３、ＣＨ２及び抗体の定常領域におけるヒンジ領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを指す。任意選択により、Ｆｃ領域は、一部の抗体クラスに存在するＣＨ４ドメインを含み得る。Ｆｃ領域は、抗体の定常領域のヒンジ領域全体を含み得る。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域及びＣＨ１領域を含む。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域ＣＨ３領域を含む。別の実施形態では、本発明は、Ｆｃ領域、ＣＨ１領域及び抗体の定常領域由来のＣカッパ／ラムダ領域を含む。一実施形態では、本発明の結合分子は、定常領域、例えば重鎖定常領域を含む。一実施形態では、こうした定常領域は、野生型定常領域と比較して修飾されている。すなわち、本明細書で開示される本発明のポリペプチドは、３つの重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２若しくはＣＨ３）及び／又は軽鎖定常領域ドメイン（ＣＬ）の１つ以上に改変又は修飾を含み得る。修飾の例としては、１つ以上のドメインにおける１つ以上のアミノ酸の付加、欠失又は置換が挙げられる。こうした変化は、エフェクター機能、半減期などを最適化するように含まれ得る。
本明細書で使用するとき、用語「結合特異性」は、１つの抗原決定基と反応し、且つ別の抗原決定基と反応しない個々の抗体結合部位の能力を指す。抗体の結合部位は、分子のＦａｂ部分にあり、且つ重鎖及び軽鎖の超可変領域から構築される。抗体の結合親和性は、単一の抗原決定基と抗体上の単一の結合部位との間の反応の強さである。それは、抗原決定基と抗体の結合部位との間に作用する引力及び反発力の合計である。
本明細書で使用するとき、用語「親和性」は、単一の抗原性部位における抗体と抗原との間の相互作用の強度を指す。各抗原性部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位において、弱い非共有結合的力を介して抗原と相互作用し、相互作用が大きいほど親和性が強くなる。
用語「保存的配列修飾」は、アミノ酸配列を含有する抗体若しくは抗体断片の結合特性に実質的に影響しないか又はそれを変化させないアミノ酸修飾を指す。こうした保存的修飾変としては、アミノ酸の置換、付加及び欠失が挙げられる。修飾は、当技術分野で知られる標準技術、例えば部位特異的変異誘発及びＰＣＲが媒介する変異誘発により本発明の抗体又は抗体断片に導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置換される置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、抗体内の１つ以上のアミノ酸残基は、同一の側鎖ファミリー由来の他のアミノ酸残基と置換することができ、且つ改変された抗体は、本明細書に記載される機能性アッセイを使用して試験することができる。
用語「相同」又は「同一性」は、２つのポリマー分子間、例えば２つのＤＮＡ分子若しくは２つのＲＮＡ分子などの２つの核酸分子間又は２つのポリペプチド分子間におけるサブユニットの配列同一性を指す。２つの分子の両方におけるサブユニットの位置が同じモノマーのサブユニットで占められている場合、例えば２つのＤＮＡ分子のそれぞれにおける位置がアデニンで占められている場合、それらは、その位置において相同又は同一である。２つの配列間の相同性は、マッチした位置又は相同な位置の数の一次関数であり、例えば２つの配列中の位置の半分（例えば、ポリマーの長さが１０個のサブユニット中の５個の位置）が相同である場合、２つの配列は、５０％相同であり、位置の９０％（例えば、１０個のうちの９個）がマッチしているか又は相同である場合、２つの配列は、９０％相同である。「配列同一性」のパーセンテージは、比較ウィンドウにわたって２つの最適に整列された配列を比較することによって決定され得るが、このとき、比較ウィンドウ内のアミノ酸配列の断片は、２つの配列の最適なアラインメントのための基準配列（付加又は欠失を含まない）と比較して付加又は欠失（例えば、ギャップ又はオーバーハング）を含む場合がある。パーセンテージは、両方の配列内で同一のアミノ酸残基が存在する位置の数を決定して、マッチした位置の数を得、そのマッチした位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で除算し、その結果に１００を乗じて配列同一性のパーセンテージを得ることによって算出することができる。結果は、クエリ配列に対する対象配列の同一性パーセントである。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮する、これらの配列によって共有される同一位置の数の関数である。
配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。好ましい実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックス及び１６、１４、１２、１０、８、６又は４のギャップ重量及び１、２、３、４、５又は６の長さ重量のいずれかを用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）に組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）アルゴリズムを用いて決定される。更に別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス及び４０、５０、６０、７０又は８０のギャップ重量及び１、２、３、４、５又は６の長さ重量を用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）を用いて決定される。特に好ましいパラメータのセット（及び特に明記しない限り使用されるべきもの）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリングマトリックスである。
２つのアミノ酸配列間又はヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重み付き残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）のアルゴリズムを用いても決定され得る。
本明細書に記載される核酸及びタンパク質配列を「クエリ配列」として使用して、公的データベースに対して検索を実施し、例えば他のファミリーメンバー又は関連配列を同定することができる。こうした検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて実施することができる。ＢＬＡＳＴによるヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施して、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴによるタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載の通り、ギャップ付きＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びギャップ付きＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各プログラムのデフォルトパラメータ（例えばＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）を用いることができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び／又は賦形剤など、少なくとも１つ、任意選択により２つ以上の他の薬学的に許容される化学構成成分との混合物を指す。
本明細書で使用するとき、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に関して存在し得る種々の立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合され得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指すが、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために使用する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－ｌｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）により（＋）又は（－）で示すことができる。本明細書に記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心又は軸を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー及び絶対立体化学に関して（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に既知であるように、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬剤安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分に適合しない場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物における使用が考慮される。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物活性及び特性を妨げることなく、且つ投与する対象に顕著な刺激を与えることがない塩を指す。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定はされないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス及びモルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定はされないが、鳥及び魚などが挙げられる。多くの場合、対象は、ヒトである。
用語「こうした治療を必要とする対象」は、こうした治療から生物学的、医学的又は生活の質の点で利益を得るであろう対象を指す。
本明細書で使用するとき、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一実施形態では、疾患又は障害を改善すること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅らせるか、又は阻止するか、又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを軽減又は改善することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。
本明細書で使用するとき、任意の疾患又は障害についての用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、疾患若しくは障害の予防的治療又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅らせることを指す。
用語「治療有効量」又は「治療有効用量」は、互換的に、所望の結果（すなわち酵素又はタンパク質活性の低減又は阻害、症状の改善、症状又は病態の軽減、疾患進行の遅延、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の阻害、転移の予防、ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫感染の阻害又は予防）をもたらすために十分な量を指す。いくつかの実施形態では、治療有効量は、望ましくない副作用を誘導しないか又は引き起こさない。いくつかの実施形態では、治療有効量は、副作用を誘導するか又は引き起こすが、患者の状態を考慮して医療提供者によって許容される量に過ぎない。治療有効量は、最初に低用量を投与し、次に所望の効果が達成されるまでその用量を徐々に増加することによって決定することができる。本発明の分子の「予防的有効用量」又は「予防的有効量」は、癌に関連する症状を含む疾患症状の発症を予防することができる。本発明の分子の「治療有効用量」又は「治療有効量」は、癌に関連する症状を含む疾患症状の重症度において低減をもたらすことができる。
本明細書において提供される化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０を使用して得た。
本明細書で使用するとき、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」という用語並びに本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書中に特に指示がない限り又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数と複数との両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書に付与するあらゆる式は、化合物の非標識形態並びに同位体標識した形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個又は複数の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されたものを除いて、本明細書に付与する式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
リンカー－薬剤基
本発明のリンカー－薬剤基は、式（Ｉ）：
Figure 2022533215000034
（式中、
Ｒ１は、反応性基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000035
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のリンカー－薬剤基の特定の態様及び例は、以下に列挙される実施形態の一覧で提供される。各実施形態で明記される特徴は、他の明記される特徴と組み合わされて、本発明の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
実施形態１．Ｒ１は、反応性基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000036
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．Ｒ１は、反応性基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Figure 2022533215000037
基は、
Figure 2022533215000038
から選択され、ここで、
Figure 2022533215000039
の＊は、薬剤部分のＮ又はＯに対する結合点を示し、
Figure 2022533215000040
の＊＊＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000041
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．式（ＩＩ）：
Figure 2022533215000042
（式中、
Ｒ１は、反応性基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000043
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている）
の構造を有する、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．Ｒ１は、
Figure 2022533215000044
Figure 2022533215000045
であり、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＳＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ３）２－＊＊又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000046
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、２－ピリジル又は４－ピリジルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ及び－ＯＨから選択され、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及び－ＯＨから選択され、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから選択され、
Ｘ１は、
Figure 2022533215000047
であり、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、グリシン、バリン、シトルリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから選択されるアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000048
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000049
（式中、
（ｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨ－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示すか、又は
（ｉｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－Ｃ４～６シクロアルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２又は３であり、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている、式（Ｉ）若しくは実施形態１～３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．Ｒ１は、
Figure 2022533215000050
であり、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000051
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000052
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000053
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000054
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている、式（Ｉ）若しくは実施形態１～４のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｒ１は、
Figure 2022533215000055
であり、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000056
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000057
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000058
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000059
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている、式（Ｉ）若しくは実施形態１～５のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｒ１は、
Figure 2022533215000060
であり、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000061
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000062
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000063
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）＊であり、ここで、＊は、Ｄに対する結合点を示し、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている、式（Ｉ）若しくは実施形態１～６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ１は、
Figure 2022533215000064
であり、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000065
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000066
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000067
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）＊であり、ここで、＊は、Ｄに対する結合点を示し、及び
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている、式（Ｉ）若しくは実施形態１～７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｒ１は、表１又は表２から選択される反応性基である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ１は、
Figure 2022533215000068
Figure 2022533215000069
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｒ１は、
Figure 2022533215000070
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．Ｒ１は、
Figure 2022533215000071
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．Ｒ１は、
Figure 2022533215000072
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｒ１は、
Figure 2022533215000073
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｒ１は、－ＯＮＨ２である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ｒ１は、
Figure 2022533215000074
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．Ｒ１は、
Figure 2022533215000075
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．構造：
Figure 2022533215000076
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．構造：
Figure 2022533215000077
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．構造：
Figure 2022533215000078
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．構造：
Figure 2022533215000079
（式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．構造：
Figure 2022533215000080
（式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．構造：
Figure 2022533215000081
（式中、Ｘａは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．構造：
Figure 2022533215000082
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．構造：
Figure 2022533215000083
（式中、Ｘｂは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．構造：
Figure 2022533215000084
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．構造：
Figure 2022533215000085
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．構造：
Figure 2022533215000086
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．構造：
Figure 2022533215000087
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．構造：
Figure 2022533215000088
を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．本明細書に含まれる表４Ａ～４Ｃのいずれか１つにおける化合物の構造を有する、式（Ｉ）若しくは実施形態１～８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．式（Ｖ）
Figure 2022533215000089
（式中、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000090
、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３は、スペーサー部分である）
の構造を有する、式（Ｉ）のリンカー－薬剤基のリンカー。
実施形態３３．Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000091
、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３は、スペーサー部分である、実施形態３２のリンカー。
実施形態３４．Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Figure 2022533215000092
基は、
Figure 2022533215000093
から選択され、ここで、
Figure 2022533215000094
の＊は、薬剤部分のＮ又はＯに対する結合点を示し、
Figure 2022533215000095
の＊＊＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000096
、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３は、スペーサー部分である、実施形態３２又は３３のリンカー。
実施形態３５．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＳＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ３）２－＊＊又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000097
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘ１は、
Figure 2022533215000098
であり、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、グリシン、バリン、シトルリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから選択されるアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000099
、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000100
（式中、
（ｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨ－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示すか、又は
（ｉｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－Ｃ４～６シクロアルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２又は３であり、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、実施形態３２～３４のいずれか１つのリンカー。
実施形態３６．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000101
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000102
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000103
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、及び
Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000104
、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示す、実施形態３２～３５のいずれか１つのリンカー。
実施形態３７．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000105
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000106
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000107
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、及び
Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000108
、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示す、実施形態３２～３６のいずれか１つのリンカー。
実施形態３８．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000109
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000110
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000111
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、及び
Ａは、結合又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－であり、ここで、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示す、実施形態３２～３７のいずれか１つのリンカー。
実施形態３９．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000112
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000113
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000114
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、及び
Ａは、結合又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－であり、ここで、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示す、実施形態３２～３８のいずれか１つのリンカー。
実施形態４０．式（ＶＩ）
Figure 2022533215000115
（式中、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000116
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及び
Ｌ３は、スペーサー部分である）
の構造を有する構造を有する、式（Ｖ）のリンカー。
実施形態４１．Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000117
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及び
Ｌ３は、スペーサー部分である、実施形態４０のリンカー。
実施形態４２．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＳＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ３）２－＊＊又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000118
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル又はポリサルコシンから選択される親水性部分であり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘ１は、
Figure 2022533215000119
であり、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、グリシン、バリン、シトルリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから選択されるアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000120
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000121
（式中、
（ｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨ－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示すか、又は
（ｉｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－Ｃ４～６シクロアルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２又は３であり、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、実施形態４０又は４１のリンカー。
実施形態４３．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000122
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000123
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000124
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル又はポリサルコシンから選択される親水性部分であり、及び
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000125
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される、実施形態４０～４２のいずれか１つのリンカー。
実施形態４４．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000126
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000127
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000128
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル又はポリサルコシンから選択される親水性部分であり、及び
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000129
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される、実施形態４０～４３のいずれか１つのリンカー。
実施形態４５．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000130
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000131
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000132
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル又はポリサルコシンから選択される親水性部分であり、及び
Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）－である、実施形態４０～４４のいずれか１つのリンカー。
実施形態４６．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000133
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000134
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000135
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル又はポリサルコシンから選択される親水性部分であり、及び
Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）－である、実施形態４０～４５のいずれか１つのリンカー。
実施形態４７．構造：
Figure 2022533215000136
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態４８．構造：
Figure 2022533215000137
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態４９．構造：
Figure 2022533215000138
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５０．構造：
Figure 2022533215000139
（式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５１．構造：
Figure 2022533215000140
（式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５２．構造：
Figure 2022533215000141
（式中、Ｘａは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５３．構造：
Figure 2022533215000142
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５４．構造：
Figure 2022533215000143
（式中、Ｘｂは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５５．構造：
Figure 2022533215000144
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５６．構造：
Figure 2022533215000145
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５７．構造：
Figure 2022533215000146
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５８．構造：
Figure 2022533215000147
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
実施形態５９．構造：
Figure 2022533215000148
を有する、実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
例示の目的のため、本明細書で示される一般的反応スキームは、本発明の化合物及び重要な中間体を合成するための有望な経路を提供する。個別の反応工程の更に詳細な説明は、下記の実施例の項を参照されたい。具体的な出発物質及び試薬を下記のスキーム中に示し、且つ説明するが、容易に他の出発物質及び試薬と置き換えて、多様な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。更に、下記で説明する方法により調製される化合物の多くは、本開示を考慮すれば、当業者に周知の従来の化学作用を用いて更に修飾することもできる。
例として、式（ＩＩ）の化合物の一般的合成を下記のスキーム１に示す。
Figure 2022533215000149
本発明の抗体薬剤コンジュゲート
本発明は、１つ以上の親水性部分を含むリンカーを含む、本明細書で免疫コンジュゲートとも称される抗体薬剤コンジュゲートを提供する。
本発明の抗体薬剤コンジュゲートは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022533215000150
（式中、
Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、カップリング基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000151
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
の構造を有する。
本発明の抗体薬剤コンジュゲートの特定の態様及び例は、以下に列挙される実施形態の一覧で提供される。各実施形態で明記される特徴は、他の明記される特徴と組み合わされて、本発明の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
実施形態６０．Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、カップリング基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000152
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である、式（ＩＩＩ）の免疫コンジュゲート。
実施形態６１．Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、カップリング基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Figure 2022533215000153
基は、
Figure 2022533215000154
から選択され、ここで、
Figure 2022533215000155
の＊は、薬剤部分のＮ又はＯに対する結合点を示し、
Figure 2022533215000156
の＊＊＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000157
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０の免疫コンジュゲート。
実施形態６２．式（ＩＶ）
Figure 2022533215000158
（式中、
Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、カップリング基であり、
Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ｒ２は、親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000159
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、スペーサー部分であり、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
の構造を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６１のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態６３．Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、
Figure 2022533215000160
Figure 2022533215000161
であり、ここで、Ｒ１００の＊＊＊は、Ａｂに対する結合点を示し、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＳＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ３）２－＊＊又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１００に対する結合点を示し、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000162
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル及びポリサルコシンから選択される親水性部分であり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、２－ピリジル又は４－ピリジルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ及び－ＯＨから選択され、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及び－ＯＨから選択され、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから選択され、
Ｘ１は、
Figure 2022533215000163
であり、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、バリン、シトルリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから選択されるアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000164
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000165
（式中、
（ｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨ－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示すか、又は
（ｉｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－Ｃ４～６シクロアルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２又は３であり、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態６４．Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、
Figure 2022533215000166
であり、ここで、Ｒ１００の＊＊＊は、Ａｂに対する結合点を示し、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１００に対する結合点を示し、
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から独立して選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000167
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000168
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000169
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル及びポリサルコシンから選択される親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000170
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６３のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態６５．Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、
Figure 2022533215000171
であり、ここで、Ｒ１００の＊＊＊は、Ａｂに対する結合点を示し、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１００に対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000172
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000173
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド又は１～３個の
Figure 2022533215000174
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル及びポリサルコシンから選択される親水性部分であり、
Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
Figure 2022533215000175
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態６６．Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、
Figure 2022533215000176
であり、ここで、Ｒ１００の＊＊＊は、Ａｂに対する結合点を示し、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１００に対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000177
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000178
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000179
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル及びポリサルコシンから選択される親水性部分であり、
Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）＊であり、ここで、＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態６７．Ａｂは、抗体又はその断片であり、
Ｒ１００は、
Figure 2022533215000180
であり、ここで、Ｒ１００の＊＊＊は、Ａｂに対する結合点を示し、
Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１００に対する結合点を示し、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
Ｌｐは、
Figure 2022533215000181
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000182
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分であり、
Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000183
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル及びポリサルコシンから選択される親水性部分であり、
Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）＊であり、ここで、＊は、Ｄに対する結合点を示し、
Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態６８．Ｒ１００は、カップリング基である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態６９．Ｒ１００は、
Figure 2022533215000184
Figure 2022533215000185
であり、ここで、Ｒ１００の＊＊＊は、Ａｂに対する結合点を示す、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６３のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７０．Ｒ１００は、
Figure 2022533215000186
であり、ここで、Ｒ１００の＊＊＊は、Ａｂに対する結合点を示す、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６３のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７１．Ｒ１００は、
Figure 2022533215000187
であり、ここで、Ｒ１００の＊＊＊は、Ａｂに対する結合点を示す、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６３のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７２．Ｒ１００は、
Figure 2022533215000188
であり、ここで、Ｒ１００の＊＊＊は、Ａｂに対する結合点を示す、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６３のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７３．構造：
Figure 2022533215000189
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、及びｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７４．構造：
Figure 2022533215000190
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、及びｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７５．構造：
Figure 2022533215000191
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、及びｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７６．構造：
Figure 2022533215000192
（式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択され、及びｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７７．構造：
Figure 2022533215000193
（式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択され、及びｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７８．構造：
Figure 2022533215000194
（式中、Ｘａは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、及びｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態７９．構造：
Figure 2022533215000195
（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、及びｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態８０．構造：
Figure 2022533215000196
（式中、Ｘｂは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、及びｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態８１．構造：
Figure 2022533215000197
（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態８２．構造：
Figure 2022533215000198
（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態８３．構造：
Figure 2022533215000199
（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態８４．構造：
Figure 2022533215000200
（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態８５．構造：
Figure 2022533215000201
（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
を有する、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
本発明のリンカー－薬剤基、リンカー及び抗体薬剤コンジュゲートの特定の態様及び例は、以下に列挙される追加の実施形態の一覧において提供される。各実施形態で明記される特徴は、他の明記される特徴と組み合わされて、本発明の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
実施形態８６．Ｇは、
Figure 2022533215000202
であり、ここで、Ｇの＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、Ｇの＊＊は、Ｌ３に対する結合点を示し、Ｇの＊＊＊は、Ｌｐに対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～３９のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６１のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態８７．Ｇは、
Figure 2022533215000203
であり、ここで、Ｇの＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、Ｇの＊＊は、Ｌ３に対する結合点を示し、Ｇの＊＊＊は、Ｌｐに対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～３９のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～６１のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態８８．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＳＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ３）２－＊＊又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１に対する結合点を示すか、又はＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１００に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態８９．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ３）２－＊＊又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１に対する結合点を示すか、又はＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１００に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９０．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１に対する結合点を示すか、又はＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１００に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９１．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１に対する結合点を示すか、又はＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１００に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９２．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１に対する結合点を示すか、又はＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１００に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９３．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１に対する結合点を示すか、又はＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１００に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９４．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１に対する結合点を示すか、又はＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１００に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９５．Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１に対する結合点を示すか、又はＬ１の＊＊は、存在する場合、Ｒ１００に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９６．Ｌｐは、二価のペプチドスペーサー、例えば酵素的に切断可能なスペーサーである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９７．Ｌｐは、グリシン、バリン、シトルリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから選択されるアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９８．Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基、例えば２～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態９９．Ｌｐは、それぞれ独立してグリシン、バリン、シトルリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから選択される１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１００．Ｌｐは、
Figure 2022533215000204
から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、式（ＩＩ）の－ＮＨ－基に対する結合点を示すか、又はＬｐの＊＊は、式（Ｉ）のＧに対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１０１．Ｌｐは、
Figure 2022533215000205
であり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、式（ＩＩ）の－ＮＨ－基に対する結合点を示すか、又はＬｐの＊＊は、式（Ｉ）のＧに対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１０２．Ｌｐは、
Figure 2022533215000206
であり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、式（ＩＩ）の－ＮＨ－基に対する結合点を示すか、又はＬｐの＊＊は、式（Ｉ）のＧに対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１０３．Ｌｐは、
Figure 2022533215000207
であり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、式（ＩＩ）の－ＮＨ－基に対する結合点を示すか、又はＬｐの＊＊は、式（Ｉ）のＧに対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１０４．Ｌｐは、
Figure 2022533215000208
であり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、式（ＩＩ）の－ＮＨ－基に対する結合点を示すか、又はＬｐの＊＊は、式（Ｉ）のＧに対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１０５．Ｌｐは、
Figure 2022533215000209
であり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、式（ＩＩ）の－ＮＨ－基に対する結合点を示すか、又はＬｐの＊＊は、式（Ｉ）のＧに対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～９５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１０６．Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１０７．Ｌ２は、結合又はメチレンである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１０８．Ｌ２は、結合である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１０９．Ｌ２は、メチレンである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１０．Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Figure 2022533215000210
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０９のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１１．Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０９のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１２．Ａは、結合である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０９のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１３．Ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０９のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１４．Ａは、
Figure 2022533215000211
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０９のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１５．Ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１０９のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１６．Ｌ３は、スペーサー部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１１５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１７．Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000212
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１１５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１８．Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000213
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合であり、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１１５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１１９．Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000214
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘはトリアゾリルであり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１１５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２０．Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000215
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１１５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２１．Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000216
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１１５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２２．Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000217
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、結合であり、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１１５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２３．Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000218
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘはトリアゾリルであり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１１５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２４．Ｌ３は、構造
Figure 2022533215000219
（式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
を有するスペーサー部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１１５のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２５．Ｒ２は、親水性部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２６．Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、１～３個の
Figure 2022533215000220
基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル及びポリサルコシンから選択される親水性部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２７．Ｒ２は、糖である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２８．Ｒ２は、オリゴ糖である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１２９．Ｒ２は、ポリペプチドである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３０．Ｒ２は、ポリアルキレングリコールである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３１．Ｒ２は、構造－（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔＲ’を有するポリアルキレングリコールであり、ここで、Ｒ’は、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｍは、１～１０であり、及びｔは、４～４０である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３２．Ｒ２は、構造－（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔＲ’’－を有するポリアルキレングリコールであり、ここで、Ｒ’’は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ｍは、１～１０であり、及びｔは、４～４０である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３３．Ｒ２は、ポリエチレングリコールである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３４．Ｒ２は、構造－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＲ’を有するポリエチレングリコールであり、ここで、Ｒ’は、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、及びｔは、４～４０である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３５．Ｒ２は、構造－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔＲ’’－を有するポリエチレングリコールであり、ここで、Ｒ’’は、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、及びｔは、４～４０である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３６．Ｒ２は、
Figure 2022533215000221
であり、ここで、Ｒ２の＊又は波線は、Ｘ又はＬ３に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３７．Ｒ２は、
Figure 2022533215000222
であり、ここで、Ｒ２の＊は、Ｘ又はＬ３に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３８．Ｒ２は、
Figure 2022533215000223
であり、ここで、Ｒ２の＊は、Ｘ又はＬ３に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１３９．Ｒ２は、
Figure 2022533215000224
であり、ここで、Ｒ２の＊は、Ｘ又はＬ３に対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１２４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４０．各Ｒ３は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１３９のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４１．各Ｒ３は、Ｈである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１３９のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４２．各Ｒ３は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１３９のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４３．Ｘ１は、
Figure 2022533215000225
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１４２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４４．Ｘ１は、
Figure 2022533215000226
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１４２のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４５．各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１４４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４６．各ｍは、独立して、１、２、３、４及び５から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１４４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４７．各ｍは、独立して、１、２及び３から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１４４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４８．各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１４７のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１４９．各ｎは、独立して、１、２、３、４及び５から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１４７のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５０．各ｎは、独立して、１、２及び３から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１４７のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５１．各ｔは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５０のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５２．各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５０のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５３．各ｔは、独立して、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５０のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５４．各ｔは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から選択される、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、式（Ｖ）又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー及び式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５０のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５５．ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５６．ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５７．ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５８．ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１５９．ｙは、１、２、３、４、５、６、７又は８である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６０．ｙは、１、２、３、４、５又は６である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６１．ｙは、１、２、３又は４である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６２．ｙは、１又は２である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６３．ｙは、２である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６４．ｙは、４である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６５．ｙは、６である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６６．ｙは、８である、式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１５４のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６７．Ｄは、薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６８．Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１６９．Ｄは、疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７０．Ｄは、Ｎ又はＯを含む疎水性薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから薬剤部分のＮ又はＯへの直接結合を介してＡに結合されている（例えば、Ｄは、Ａと結合するときに四級アンモニウムであり得る）、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７１．Ｄは、１．５～７のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７２．Ｄは、１．５～６のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７３．Ｄは、１．５～５のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７４．Ｄは、１．５～４のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７５．Ｄは、１．５～３のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７６．Ｄは、１．５～２のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７７．Ｄは、２～７のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７８．Ｄは、２～６のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１７９．Ｄは、２～５のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１８０．Ｄは、２～４のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１８１．Ｄは、２～３のＳｌｏｇＰ値を有する疎水性薬剤部分である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１８２．Ｄは、オーリスタチンである、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１８３．Ｄは、
Figure 2022533215000227
である、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１８４．Ｄは、ＭＣＬ－１阻害剤ではない、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１８５．Ｄは、ＢＣＬ－２阻害剤ではない、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１８６．Ｄは、ＢＣＬ－ＸＬ阻害剤ではない、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１８７．式（Ｉ）のリンカー（すなわちＤを含まない部分）又は式（ＩＩＩ）のリンカー（すなわちＡｂとＤとを接続する部分）は、本明細書の例えば表４Ａ～４Ｃに開示されるＬ２～Ｌ２０８から選択されるリンカー、例えば、
Figure 2022533215000228
であり、ここで、波線は、Ｄに対する結合点を示す、式（Ｉ）若しくは実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩或いは式（ＩＩＩ）又は実施形態６０～７２のいずれか１つ若しくは実施形態８６～１６６のいずれか１つの免疫コンジュゲート。
実施形態１８８．本明細書に記載されるＬ２～Ｌ２０８から選択される任意のリンカー、例えば、
Figure 2022533215000229
などに由来し、ここで、波線は、Ｄに対する結合点を示し、及び＊は、抗体又はその断片に対する結合点を示す、式（Ｖ）の構造を有する、式（Ｉ）のリンカー－薬剤基又は実施形態３２～４６のいずれか１つのリンカー。
コンジュゲーションの方法
本発明は、本発明のリンカー－薬剤基を抗体又は抗体断片にコンジュゲートして、１つ以上の親水性部分を有するリンカーを含む抗体薬剤コンジュゲートを生成する様々な方法を提供する。
式（ＩＩＩ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するための一般的な反応スキームを下記のスキーム２：
Figure 2022533215000230
に示し、ここで、ＲＧ２は、適合性のＲ１基と反応して、対応するＲ１００基（こうした基は、表１に示される）を形成する反応性基である。Ｄ、Ｒ１、Ｌ１、Ｌｐ、Ａｂ、ｙ及びＲ１００は、本明細書に定義される通りである。
スキーム３は、Ｒ１基（本明細書で定義される）と反応して、Ｒ１００基（本明細書で定義される）を介してリンカー－薬剤基を抗体に共有結合する反応性基（ＲＧ２）を抗体が含む、式（ＩＩＩ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するためのこの一般的手法を更に示す。例証のみを目的として、スキーム３は、４つのＲＧ２基を有する抗体を示す。
Figure 2022533215000231
一態様では、リンカー－薬剤基は、抗体中の修飾されたシステイン残基を介して抗体にコンジュゲートされる（例えば、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレットを参照されたい）。スキーム４は、抗体中の操作されたシステイン残基から生成される遊離チオール基が、Ｒ１基（ここで、Ｒ１は、マレイミドである）と反応して、リンカー－薬剤基を、Ｒ１００基（ここで、Ｒ１００は、スクシンイミド環である）を介して抗体と共有結合する、式（ＩＩＩ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するためのこの手法を示す。例証のみを目的として、スキーム４は、４つの遊離チオール基を有する抗体を示す。
Figure 2022533215000232
別の態様では、リンカー－薬剤基は、抗体中のリジン残基を介して抗体にコンジュゲートされる。スキーム５は、抗体中のリジン残基由来の遊離アミン基が、Ｒ１基（ここで、Ｒ１は、ＮＨＳエステル、ペンタフルオロフェニル又はテトラフルオロフェニルである）と反応して、リンカー－薬剤基を、Ｒ１００基（ここで、Ｒ１００は、アミドである）を介して抗体と共有結合する、式（ＩＩＩ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するためのこの手法を示す。例証のみを目的として、スキーム５は、４つのアミン基を有する抗体を示す。
Figure 2022533215000233
別の態様では、リンカー－薬剤基は、抗体の天然に存在するジスルフィド架橋でのオキシム架橋の形成を介して抗体にコンジュゲートされる。オキシム架橋は、最初に抗体の鎖間ジスルフィド架橋の還元によりケトン架橋を生成し、１，３－ジハロアセトン（例えば、１，３－ジクロロアセトン）を用いて再架橋することによって形成される。後続のヒドロキシルアミンを含むリンカー－薬剤基との反応により、リンカー－薬剤基を抗体に結合するオキシム結合（オキシム架橋）が形成される（例えば、国際公開第２０１４／０８３５０５号パンフレットを参照されたい）。スキーム６は、式（ＩＩＩ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するためのこの手法を示す。
Figure 2022533215000234
式（ＩＶ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するための一般的な反応スキームを下記のスキーム７：
Figure 2022533215000235
に示し、ここで、ＲＧ２は、適合性のＲ１基と反応して、対応するＲ１００基（こうした基は、表１に示される）を形成する反応性基である。Ｄ、Ｒ１、Ｌ１、Ｌｐ、Ａｂ、ｙ及びＲ１００は、本明細書に定義される通りである。
スキーム８は、Ｒ１基（本明細書で定義される）と反応して、Ｒ１００基（本明細書で定義される）を介してリンカー－薬剤基を抗体に共有結合する反応性基（ＲＧ２）を抗体が含む、式（ＩＶ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するためのこの一般的手法を更に示す。例証のみを目的として、スキーム８は、４つのＲＧ２基を有する抗体を示す。
Figure 2022533215000236
一態様では、リンカー－薬剤基は、抗体中の修飾されたシステイン残基を介して抗体にコンジュゲートされる（例えば、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレットを参照されたい）。スキーム９は、抗体中の操作されたシステイン残基から生成される遊離チオール基が、Ｒ１基（ここで、Ｒ１は、マレイミドである）と反応して、リンカー－薬剤基を、Ｒ１００基（ここで、Ｒ１００は、スクシンイミド環である）を介して抗体と共有結合する、式（ＩＶ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するためのこの手法を示す。例証のみを目的として、スキーム９は、４つの遊離チオール基を有する抗体を示す。
Figure 2022533215000237
別の態様では、リンカー－薬剤基は、抗体中のリジン残基を介して抗体にコンジュゲートされる。スキーム１０は、抗体中のリジン残基由来の遊離アミン基がＲ１基（ここで、Ｒ１は、ＮＨＳエステル、ペンタフルオロフェニル又はテトラフルオロフェニルである）と反応して、リンカー－薬剤基を、Ｒ１００基（ここで、Ｒ１００は、アミドである）を介して抗体と共有結合する、式（ＩＶ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するためのこの手法を示す。例証のみを目的として、スキーム１０は、４つのアミン基を有する抗体を示す。
Figure 2022533215000238
別の態様では、リンカー－薬剤基は、抗体の天然に存在するジスルフィド架橋でのオキシム架橋の形成を介して抗体にコンジュゲートされる。オキシム架橋は、最初に抗体の鎖間ジスルフィド架橋の還元によりケトン架橋を生成し、１，３－ジハロアセトン（例えば、１，３－ジクロロアセトン）を用いて再架橋することによって形成される。後続のヒドロキシルアミンを含むリンカー－薬剤基との反応により、リンカー－薬剤基を抗体に結合するオキシム結合（オキシム架橋）が形成される（例えば、国際公開第２０１４／０８３５０５号パンフレットを参照されたい）。スキーム１１は、式（ＩＶ）の抗体薬剤コンジュゲートを形成するためのこの手法を示す。
Figure 2022533215000239
本発明の抗体コンジュゲートを評価するための分析的方法論のいくつかの態様のためのプロトコルも提供される。こうした分析的方法論及び結果により、コンジュゲートは、有利な特性、例えばそれらをより容易に製造し、より容易に患者に投与し、より有効にし、且つ／又は患者に対して潜在的に安全にする特性を有することを実証できる。１つの例は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による分子サイズの決定であり、試料中に存在する高分子量の混入物（例えば、二量体、多量体又は凝集抗体）又は低分子量の混入物（例えば、抗体断片、分解産物又は個々の抗体鎖）の量に対する、試料中の所望の抗体種の量が決定される。一般的に、例えば、凝集体は、限定されないが、クリアランス速度、免疫原性及び毒性などの抗体試料の他の特性に影響を与えるため、より大量の単量体及びより少量の例えば凝集抗体を有することが望ましい。更なる例は、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）による疎水性の決定であり、試料の疎水性を既知の特性の一連の標準抗体と比較して評価する。一般的に、疎水性は、限定されないが、凝集、時間経過による凝集、表面への付着、肝毒性、クリアランス速度及び薬物動態的曝露などの抗体試料の他の特性に影響を与えるため、低い疎水性を有することが望ましい。Ｄａｍｌｅ，Ｎ．Ｋ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８；２６（８）：８８４－８８５；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２０１５；３２（１１）：３５４１－７１を参照されたい。疎水性相互作用クロマトグラフィーによって測定されるとき、疎水性指標スコアが高いほど（すなわちＨＩＣカラムからの溶出が速いほど）、コンジュゲートの疎水性が低いことを示す。下記の実施例で示される通り、試験された抗体コンジュゲートの大部分は、０．８を超える疎水性指標を示した。いくつかの実施形態では、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定される０．８以上の疎水性指標を有する抗体コンジュゲートが提供される。
抗体
本発明は、抗原、例えば腫瘍抗原に特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を含む抗体コンジュゲートを提供する。本発明の抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）としては、実施例に記載される通りに単離されるヒトモノクローナル抗体又はその断片が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態における本発明は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を含む抗体コンジュゲートであって、前記抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、配列番号７、２７、４７、６７、８７、１０７又は１５４のアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む、抗体コンジュゲートを提供する。特定の実施形態における本発明は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を含む抗体コンジュゲートであって、前記抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、以下の表３に列記されるＶＨ ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを含む、抗体コンジュゲートも提供する。特定の実施形態では、本発明は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を含む抗体コンジュゲートであって、前記抗体は、以下の表３に列記されるＶＨ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する１、２、３、４、５つ又はそれを超えるＶＨ ＣＤＲを含む（又は代わりにそれからなる）、抗体コンジュゲートを提供する。
本発明は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を含む抗体コンジュゲートであって、前記抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、配列番号１７、３７、５７、７７、９７、１１７又は１６６のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、抗体コンジュゲートを提供する。本発明は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を含む抗体コンジュゲートであって、前記抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、以下の表３に列記されるＶＬ ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む、抗体コンジュゲートも提供する。具体的には、本発明は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を含む抗体コンジュゲートであって、前記抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、以下の表３に列記されるＶＬ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する１、２、３つ又はそれを超えるＶＬ ＣＤＲを含む（又は代わりにそれからなる）、抗体コンジュゲートを提供する。
本発明の他の抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）としては、変異しているが、ＣＤＲ領域において表３に記載される配列に示されるＣＤＲ領域と少なくとも６０、７０、８０、９０又は９５の同一性パーセントを有するアミノ酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体は、表３に記載される配列に示されるＣＤＲ領域と比較して１、２、３、４又は５つ以下のアミノ酸がＣＤＲ領域で変異している変異体アミノ酸配列を含む。
本発明は、重鎖、軽鎖又は重鎖及び軽鎖の両方の定常領域において修飾を含む抗体又はその抗原結合断片を含む抗体コンジュゲートも提供し、ここで、特定のアミノ酸残基がシステインに変異されており、本明細書で「ＣｙｓＭａｂ」又は「Ｃｙｓ」抗体とも称される。上記で論じられる通り、薬剤部分は、部位特異的に且つ薬剤部分の数を制御して（「ＤＡＲ制御」）、抗体上のシステイン残基にコンジュゲートされ得る。イムノコンジュゲーションを部位特異的に制御するための抗体に対するシステイン修飾は、例えば、全体が本明細書に援用される国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレットに開示される。
いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖の１５２位及び３７５位で修飾されており、その位置は、ＥＵナンバリングシステムに従って定義される。すなわち、修飾は、Ｅ１５２Ｃ及びＳ３７５Ｃである。他の実施形態では、抗体は、重鎖の３６０位及びカッパ軽鎖の１０７位で修飾されており、その位置は、ＥＵナンバリングシステムに従って定義される。すなわち、修飾は、Ｋ３６０Ｃ及びＫ１０７Ｃである。これらの変異の位置は、例えば、表３の配列番号１４８～１５０におけるヒトＩｇＧ１重鎖及びカッパ軽鎖定常領域に関連して示される。表３の全体にわたり、野生型配列からのシステイン修飾が下線で示される。
本発明は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体のＶＨ、ＶＬ、全長重鎖及び全長軽鎖をコードする核酸配列も提供する。こうした核酸配列は、哺乳動物細胞における発現のために最適化することができる。
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本発明の他の抗体としては、アミノ酸又は核酸が変異しているが、表３に記載の配列と少なくとも６０、７０、８０、９０又は９５の同一性パーセントを有するアミノ酸をコードするものが挙げられる。いくつかの実施形態では、表３に記載の配列に示される可変領域と比較して１、２、３、４又は５つのアミノ酸が可変領域で変異しているが、表３に列挙される抗体と実質的に同じ治療活性を保持する。
いくつかの実施形態では、本発明の免疫コンジュゲートに有用な抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、薬剤部分へのコンジュゲーションのための部位としての１つ以上のシステイン残基を導入するために修飾された抗体など、修飾又は操作された抗体を含む（Ｊｕｎｕｔｕｌａ ＪＲ，ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００８，２６：９２５－９３２）。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される位置でのシステインによる１つ以上のアミノ酸の置換を含む、修飾された抗体又はその抗体断片を提供する。システイン置換のための部位は、抗体の定常領域中にあり、したがって様々な抗体に適用可能であり、部位は、安定且つ均一なコンジュゲートを提供するように選択される。修飾された抗体又は断片は、２つ以上のシステイン置換を有することができ、これらの置換は、本明細書に記載される他の抗体修飾及びコンジュゲーション方法と組み合わせて使用され得る。抗体の特異的位置にシステインを挿入するための方法は、当技術分野で既知であり、例えばＬｙｏｎｓ ｅｔ ａｌ，（１９９０）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，３：７０３－７０８、国際公開第２０１１／００５４８１号パンフレット、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレットを参照されたい。特定の実施形態では、修飾された抗体又は抗体断片は、抗体又は抗体断片の重鎖の１１７、１１９、１２１、１２４、１３９、１５２、１５３、１５５、１５７、１６４、１６９、１７１、１７４、１８９、２０５、２０７、２４６、２５８、２６９、２７４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９３、３２０、３２２、３２６、３３３、３３４、３３５、３３７、３４４、３５５、３６０、３７５、３８２、３９０、３９２、３９８、４００及び４２２位から選択されるその定常領域におけるシステインによる１つ以上のアミノ酸の置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従ってナンバリングされる。いくつかの実施形態では、修飾された抗体又は抗体断片は、抗体又は抗体断片の軽鎖の位置１０７、１０８、１０９、１１４、１２９、１４２、１４３、１４５、１５２、１５４、１５６、１５９、１６１、１６５、１６８、１６９、１７０、１８２、１８３、１９７、１９９及び２０３から選択されるその定常領域における１つ以上のアミノ酸のシステインによる置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従ってナンバリングされ、軽鎖はヒトカッパ軽鎖である。特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体断片は、その定常領域における２つ以上のアミノ酸のシステインによる置換の組み合わせを含み、その組み合わせは、抗体重鎖の３７５位、抗体重鎖の１５２位、抗体重鎖の３６０位又は抗体軽鎖の１０７位での置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従ってナンバリングされる。特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体断片は、その定常領域における１つのアミノ酸のシステインによる置換を含み、その置換は、抗体重鎖の３７５位、抗体重鎖の１５２位、抗体重鎖の３６０位、抗体軽鎖の１０７位、抗体軽鎖の１６５位又は抗体軽鎖の１５９位であり、位置は、ＥＵシステムに従ってナンバリングされ、軽鎖は、カッパ鎖である。特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体断片は、その定常領域におけるシステインによる２つアミノ酸の置換の組み合わせを含み、組み合わせは、抗体重鎖の３７５位及び抗体重鎖の１５２位における置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従ってナンバリングされる。特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体断片は、抗体重鎖の３６０位でのシステインによる１つのアミノ酸の置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従ってナンバリングされる。他の特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体断片は、抗体軽鎖の１０７位でのシステインによる１つのアミノ酸の置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従ってナンバリングされ、及び軽鎖は、カッパ鎖である。これらの位置の例示的な実施形態は、配列番号１４８、１４９及び１５０に開示される定常領域配列中に示される。これらの位置の特定の実施形態は、配列番号１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６及び１４７の抗Ｐ－カドヘリン抗体配列に関して開示される。
これらの抗体は、それぞれＰ－カドヘリンに結合し得るため、ＶＨ、ＶＬ、全長軽鎖及び全長重鎖配列（アミノ酸配列及びそのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列）は、「混合及びマッチングされ」、他の本発明のＰ－カドヘリン結合抗体を生成することができる。このように「混合及びマッチングされた」Ｐ－カドヘリン結合抗体は、当技術分野で既知の結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ及び実施例の項に記載される他のアッセイ）を使用して試験することができる。これらの鎖を混合及びマッチングさせる場合、特定のＶＨ／ＶＬ対に由来するＶＨ配列を、構造的に類似するＶＨ配列で置換するべきである。同様に、特定の全長重鎖／全長軽鎖対に由来する全長重鎖配列を、構造的に類似する全長重鎖配列で置換するべきである。同様に、特定のＶＨ／ＶＬ対に由来するＶＬ配列を、構造的に類似するＶＬ配列で置換するべきである。同様に、特定の全長重鎖／全長軽鎖対に由来する全長軽鎖配列を、構造的に類似する全長軽鎖配列で置換するべきである。したがって、一態様では、本発明は、配列番号７、２７、４７、６７、８７及び１０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１７、３７、５７、７７、９７及び１１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有する単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合領域を含む抗体コンジュゲートを提供し、抗体は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する。
別の態様では、本発明は、（ｉ）配列番号９、２９、４９、６９、８９及び１０９からなる群から選択される哺乳動物発現系の細胞中での発現に最適化されたアミノ酸配列を含む全長重鎖と、配列番号１９、３９、５９、７９、９９及び１１９からなる群から選択される哺乳動物の細胞中での発現に最適化されたアミノ酸配列を含む全長軽鎖とを有する単離されたモノクローナル抗体、又は（ｉｉ）その抗原結合部分を含む機能タンパク質を含む抗体コンジュゲートを提供する。
別の態様では、本発明は、表３に記載される重鎖及び軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３又はこれらの組み合わせを含むＰ－カドヘリン結合抗体を含む抗体コンジュゲートを提供する。抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１、２１、４１、６１、８１及び１０１に示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号２、２２、４２、６２、８２及び１０２に示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号３、２３、４３、６３、８３及び１０３に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１１、３１、５１、７１、９１及び１１１に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号１２、３２、５２、７２、９２及び１１２に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号１３、３３、５３、７３、９３及び１１３に示される。
これらの抗体がそれぞれＰ－カドヘリンに結合することができ、抗原結合特異性が主にＣＤＲ１、２及び３領域によって提供されるとすると、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列並びにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、「混合及びマッチング」され得る（すなわち異なる抗体に由来するＣＤＲが混合及びマッチングされ得る）。このように「混合及びマッチングされた」Ｐ－カドヘリン結合抗体は、当技術分野で既知であり、且つ実施例に記載される結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を用いて試験され得る。ＶＨ ＣＤＲ配列を混合及びマッチングさせる場合、特定のＶＨ配列に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列を、構造的に類似するＣＤＲ配列で置換するべきである。同様に、ＶＬ ＣＤＲ配列が混合及びマッチングされる場合、特定のＶＬ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列を、構造的に類似したＣＤＲ配列と置換するべきである。新規のＶＨ及びＶＬ配列は、１つ以上のＶＨ及び／又はＶＬ ＣＤＲ領域配列を本発明のモノクローナル抗体に関して本明細書に示されるＣＤＲ配列に由来する構造的に類似した配列と置換することにより生成可能であることが当業者に容易に理解されるであろう。
したがって、本発明は、配列番号１、２１、４１、６１、８１及び１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号２、２２、４２、６２、８２及び１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３、２３、４３、６３、８３及び１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１、３１、５１、７１、９１及び１１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１２、３２、５２、７２、９２及び１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１３、３３、５３、７３、９３及び１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合領域を提供し、抗体は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する。
特定の実施形態では、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、配列番号１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１２の軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１３の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
別の特定の実施形態では、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号３１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３２の軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３３の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
更に別の実施形態では、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、配列番号４１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号４２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号４３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号５１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５２の軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号５３の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
更なる実施形態では、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、配列番号６１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号６３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号７１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７２の軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
別の特定の実施形態では、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、配列番号８１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号８３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号９１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号９２の軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号９３の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
更なる特定の実施形態では、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、配列番号１０１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１１２の軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１１３の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体は、表３に記載される抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）である。
２．フレームワーク又はＦｃ領域の更なる改変
本発明の免疫コンジュゲートは、例えば、抗体の特性を改善するために、ＶＨ及び／又はＶＬ内のフレームワーク残基に対する修飾を更に含む、修飾された抗体又はその抗原結合断片を含み得る。いくつかの実施形態では、フレームワーク修飾を施して抗体の免疫原性を低下させる。例えば、１つの手法は、１つ以上のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「復帰変異」させることである。より具体的には、体細胞変異を経た抗体は、その抗体が由来する生殖系列配列と異なるフレームワーク残基を含有し得る。こうした残基は、抗体フレームワーク配列を、その抗体が由来する生殖系列配列と比較することにより同定され得る。フレームワーク領域配列をその生殖系列構成に戻すために、体細胞変異は、例えば、部位特異的変異誘発によって生殖系列配列に「復帰変異」され得る。こうした「復帰変異」抗体も本発明に包含されるものとする。
フレームワーク修飾の別の様式は、フレームワーク領域内又は更に１つ以上のＣＤＲ領域内で１つ以上の残基を変異させて、Ｔ細胞エピトープを除去し、それにより抗体の潜在的な免疫原性を低下させることを含む。この手法は、「脱免疫化」とも称され、Ｃａｒｒらによる米国特許出願公開第２００３０１５３０４３号明細書で更に詳述されている。
フレームワーク又はＣＤＲ領域内に施された修飾に加えて又はその代わりに、本発明の抗体は、Ｆｃ領域内において、通常、抗体の１つ以上の機能特性、例えば血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合及び／又は抗原依存性細胞障害性を改変する修飾を含むように操作され得る。更に、本発明の抗体は、化学的に修飾され得るか（例えば、１つ以上の化学的部分が抗体に結合され得る）、又はそのグリコシル化を改変させ、更に抗体の１つ以上の機能特性を改変するために修飾され得る。これらの実施形態は、それぞれ下記で更に詳述される。
一実施形態では、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が改変される、例えば増加又は減少するように修飾される。この手法は、Ｂｏｄｍｅｒらによる米国特許第５，６７７，４２５号明細書において更に説明されている。ＣＨ１のヒンジ領域内のシステイン残基の数が改変されることで、例えば軽鎖及び重鎖の集合が促進されるか又は抗体の安定性が増大若しくは低下する。
別の実施形態では、抗体のＦｃヒンジ領域の変異により抗体の生物学的半減期が減少する。より詳細には、抗体のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌ）プロテインＡ（ＳｐＡ）への結合が天然型ＦｃヒンジドメインのＳｐＡ結合と比較して低下するように、１つ以上のアミノ酸変異がＦｃヒンジ断片のＣＨ２－ＣＨ３ドメイン界面領域に導入される。この手法は、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６５，７４５号明細書で更に詳述されている。
更に他の実施形態では、Ｆｃ領域を、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基と置き換えることにより改変して、抗体のエフェクター機能を改変する。例えば、抗体がエフェクターリガンドに対して親和性の改変を有するが、親抗体の抗原結合能を保持するように、１つ以上のアミノ酸を異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。親和性が改変されたエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体又は補体のＣ１成分であり得る。この手法は、例えば、いずれもＷｉｎｔｅｒらによる米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び同第５，６４８，２６０号明細書に記載される。
別の実施形態では、抗体が、改変されたＣ１ｑへの結合及び／又は低減若しくは消失した補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を有するように、アミノ酸残基から選択される１つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸残基と置き換えられ得る。この手法は、例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号明細書に記載される。
別の実施形態では、１つ以上のアミノ酸残基が改変されることにより、抗体の補体固定能が改変される。この手法は、例えば、Ｂｏｄｍｅｒらによる国際公開第９４／２９３５１号パンフレットに記載される。特定の実施形態では、本発明の抗体又はその抗原結合断片の１つ以上のアミノ酸は、１つ以上のアロタイプのアミノ酸残基によって置換される。アロタイプのアミノ酸残基としては、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ．１：３３２－３３８（２００９）に記載される、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ３サブクラスの重鎖の定常領域並びにカッパアイソタイプの軽鎖の定常領域も挙げられるが、これらに限定されない。
更に別の実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸を修飾することにより、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体の能力を増大させ、且つ／又はＦｃγ受容体に対する抗体の親和性を増大させるように修飾される。この手法は、例えば、Ｐｒｅｓｔａによる国際公開第００／４２０７２号パンフレットに記載される。更に、ヒトＩｇＧ１上のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎに対する結合部位がマッピングされており、且つ結合が改善された変異体について説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４，２００１を参照されたい）。
更に別の実施形態では、抗体のグリコシル化が修飾される。例えば、アグリコシル化抗体が作製され得る（すなわち抗体がグリコシル化を欠く）。グリコシル化を改変して、例えば「抗原」に対する抗体の親和性を増大させることができる。こうした炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内の１つ以上のグリコシル化部位を改変することにより達成され得る。例えば、１つ以上のアミノ酸置換がなされた結果、１つ以上の可変領域フレームワークのグリコシル化部位が消失し、それによりその部位でのグリコシル化が消失し得る。こうしたアグリコシル化により、抗原に対する抗体の親和性が増大する場合がある。こうした手法は、例えば、Ｃｏらによる米国特許第５，７１４，３５０号明細書及び同第６，３５０，８６１号明細書に記載される。
加えて又は代わりに、グリコシル化の様式が改変された抗体、例えばフコシル残基の量を減らした低フコシル化抗体又はバイセクティングＧｌｃＮａｃが増加した構造を有する抗体が作製され得る。こうしたグリコシル化パターンの改変により、抗体のＡＤＣＣ能が増大することが実証されている。こうした炭水化物修飾は、例えば、グリコシル化機構が改変された宿主細胞内で抗体を発現させることにより達成され得る。グリコシル化機構が改変された細胞は、当技術分野で説明されており、本発明の組換え抗体を発現し、それによりグリコシル化が改変された抗体を産生する宿主細胞として用いられ得る。例えば、Ｈａｎｇらの欧州特許第１，１７６，１９５号明細書は、フコシルトランスフェラーゼをコードする機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株について記載しており、こうした細胞株内で発現した抗体は、低フコシル化を示す。Ｐｒｅｓｔａによる公開国際公開第０３／０３５８３５号パンフレットは、フコースをＡｓｎ（２９７）に連結した炭水化物に結合する能力が低下した変異体ＣＨＯ細胞株のＬｅｃｌ３細胞について記載しており、それらはまた、その宿主細胞内で発現される抗体の低フコシル化をもたらす（Ｓｈｉｅｌｄｓ．ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－２６７４０も参照されたい）。Ｕｍａｎａらによる国際公開第９９／５４３４２号パンフレットは、操作された細胞株内で発現される抗体が、抗体のＡＤＣＣ活性の増大をもたらすバイセクティングＧｌｃＮａｃ構造の増加を示すように、糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）－Ｎ アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように操作された細胞株について記載している（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６－１８０，１９９９も参照されたい）。
別の実施形態では、抗体は、修飾されて、その生物学的半減期が増大する。様々な手法が可能である。例えば、以下の変異の１つ以上が導入され得る：Ｗａｒｄへの米国特許第６，２７７，３７５号明細書に記載されるＴ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆ。代わりに、Ｐｒｅｓｔａらによる米国特許第５，８６９，０４６号明細書及び同第６，１２１，０２２号明細書に記載される通り、生物学的半減期を増大させるために、抗体は、ＣＨ１又はＣＬ領域内にＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから得られるサルベージ受容体結合エピトープを含有するように改変され得る。
３．抗体の生成
抗体及びその抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、組換え発現、化学合成及び抗体四量体の酵素消化が挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で既知の任意の手段によって生成され得るが、全長モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ又は組換え体生成によって得ることができる。組換え体発現は、当技術分野で既知の任意の適切な宿主細胞、例えば哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞などに由来し得る。
本発明は、本明細書に記載される抗体をコードするポリヌクレオチド、例えば本明細書に記載される相補性決定領域を含む重鎖又は軽鎖可変領域又はセグメントをコードするポリヌクレオチドを更に提供する。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドは、配列番号８、２８、４８、６８、８８、１０８及び１５１からなる群から選択されるポリヌクレオチドと少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の核酸配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１８、３８、５８、７８、９８、１１８及び１５３からなる群から選択されるポリヌクレオチドと少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の核酸配列同一性を有する。
いくつかの実施形態では、重鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１０、３０、５０、７０、９０、１１０又は１５２のポリヌクレオチドと少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の核酸配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２０、４０、６０、８０、１００、１２０又は１５４のポリヌクレオチドと少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の核酸配列同一性を有する。
本発明のポリヌクレオチドは、抗体の可変領域配列のみをコードし得る。これらは、抗体の可変領域及び定常領域の両方をコードすることもできる。ポリヌクレオチド配列のいくつかは、例示される抗Ｐ－カドヘリン抗体の１つの重鎖及び軽鎖の両方の可変領域を含むポリペプチドをコードする。いくつかの他のポリヌクレオチドは、それぞれ抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域と実質的に同一である２つのポリペプチドセグメントをコードする。
ポリヌクレオチド配列は、ｄｅ ｎｏｖｏ固相ＤＮＡ合成又は抗体若しくはその結合断片をコードする既存の配列（例えば、下記の実施例に記載される配列）のＰＣＲ変異誘発によって生成され得る。核酸の直接的な化学合成は、Ｎａｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：９０，１９７９のホスホトリエステル法；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：１０９，１９７９のホスホジエステル法；Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，２２：１８５９，１９８１のジエチルホスホルアミダイト法；及び米国特許第４，４５８，０６６号明細書の固体支持体法など、当技術分野で既知の方法により達成することができる。ＰＣＲによるポリヌクレオチド配列への変異の導入は、例えば、ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＤＮＡ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｈ．Ａ．Ｅｒｌｉｃｈ（Ｅｄ．），Ｆｒｅｅｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ，１９９２；ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９０；Ｍａｔｔｉｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９：９６７，１９９１；及びＥｃｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＲ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ １：１７，１９９１に記載される通りに実施することができる。
本明細書に記載される抗体を生成するための発現ベクター及び宿主細胞も本発明で提供される。様々な発現ベクターを使用して、抗体鎖又は結合断片をコードするポリヌクレオチドを発現させることができる。ウイルスベースの発現ベクター及び非ウイルス発現ベクターのいずれを使用しても、哺乳動物宿主細胞内で抗体を生成することができる。非ウイルスベクター及び非ウイルス系は、プラスミド、典型的にはタンパク質又はＲＮＡを発現させるための発現カセットを伴うエピソームベクター及びヒト人工染色体を含む（例えば、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １５：３４５，１９９７を参照されたい）。例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）細胞における抗Ｐ－カドヘリンポリヌクレオチド及びポリペプチドの発現に有用な非ウイルス性ベクターとしては、ｐＴｈｉｏＨｉｓ Ａ、Ｂ及びＣ、ｐｃＤＮＡ（商標）３．１／Ｈｉｓ、ｐＥＢＶＨｉｓ Ａ、Ｂ及びＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＭＰＳＶベクター並びに他のタンパク質を発現するための、当技術分野で既知の多数の他のベクターが挙げられる。有用なウイルスベクターとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルスに基づくベクター、ＳＶ４０、パピローマウイルス、ＨＢＰエプスタインバーウイルス、ワクシニアウイルスベクター及びセムリキ森林熱ウイルス（ＳＦＶ）に基づくベクターが挙げられる。Ｂｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ．（上述）；Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４９：８０７，１９９５；及びＲｏｓｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６８：１４３，１９９２を参照されたい。
発現ベクターの選択は、その中でベクターを発現させる、意図される宿主細胞に依存する。通常、発現ベクターは、抗Ｐ－カドヘリン抗体鎖又は断片をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されるプロモーター及び他の制御配列（例えば、エンハンサー）を含有する。いくつかの実施形態では、誘導条件下を除き、挿入された配列の発現を防止するために誘導プロモーターを使用する。誘導プロモーターとしては、例えば、アラビノース、ｌａｃＺ、メタロチオネインプロモーター又は熱ショックプロモーターが挙げられる。形質転換された生物の培養物は、それらの発現産物が宿主細胞により良好に許容されるコード配列の集団にバイアスをかけずに非誘導条件下で増殖させることができる。プロモーターに加えて、他の制御エレメントも抗体鎖又は断片の効率的な発現のために必要となるか又は要求される場合がある。これらのエレメントは、ＡＴＧ開始コドン及び隣接のリボソーム結合性部位又は他の配列を典型的に含む。加えて、発現の効率は、使用される細胞系に適するエンハンサーを組み入れることにより増強することもできる（例えば、Ｓｃｈａｒｆ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｐｒｏｂｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒ．２０：１２５，１９９４；及びＢｉｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５３：５１６，１９８７を参照されたい）。例えば、ＳＶ４０エンハンサー又はＣＭＶエンハンサーを使用して、哺乳動物宿主細胞内の発現を増大させることができる。
発現ベクターは、挿入された抗体配列によってコードされるポリペプチドとの融合タンパク質を形成するための分泌シグナル配列位置も提供し得る。多くの場合、挿入された抗体配列は、ベクター中に含める前にシグナル配列に連結される。抗Ｐ－カドヘリン抗体軽鎖及び重鎖可変ドメインをコードする配列を受容するために使用されるベクターは、定常領域又はその一部をコードすることもある。こうしたベクターは、定常領域との融合タンパク質としての可変領域の発現を可能とし、これによりインタクトな抗体又はそれらの断片の生成をもたらす。典型的には、こうした定常領域は、ヒト定常領域である。
抗体鎖を担持及び発現するための宿主細胞は、原核又は真核のいずれかであり得る。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、本発明のポリヌクレオチドをクローニングして発現させるために有用な１つの原核生物宿主である。使用に適する他の微生物宿主としては、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などの桿菌及びサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属種、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属種及び様々なシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種など、他の腸内細菌科が挙げられる。これらの原核生物宿主内では、典型的には、宿主細胞と適合性の発現制御配列（例えば、複製起点）を含有する発現ベクターも作製することができる。加えて、ラクトースプロモーター系、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、ベータ－ラクタマーゼプロモーター系又はファージラムダに由来するプロモーター系など、任意の数の様々な既知のプロモーターも存在する。プロモーターは、典型的には、任意選択的にオペレーター配列により発現を制御し、転写及び翻訳を開始して終結させるためのリボソーム結合性部位配列なども有する。本発明の抗体ポリペプチドを発現するために酵母などの他の微生物も使用され得る。バキュロウイルスベクターと組み合わせた昆虫細胞も使用することができる。
いくつかの好ましい実施形態では、哺乳動物宿主細胞を使用して、本発明の抗体ポリペプチドを発現させて生成する。例えば、これらは、内因性免疫グロブリン遺伝子を発現するハイブリドーマ細胞株（例えば、実施例に記載される骨髄腫ハイブリドーマクローン）又は外因性発現ベクターを担持する哺乳動物細胞株（例えば、下記で例示されるＳＰ２／０骨髄腫細胞）のいずれかであり得る。これらとしては、任意の正常な非不死又は正常若しくは異常な不死の動物又はヒト細胞が挙げられる。例えば、ＣＨＯ細胞株、様々なＣｏｓ細胞株、ＨｅＬａ細胞、骨髄腫細胞株、形質転換Ｂ細胞及びハイブリドーマを含む、インタクト免疫グロブリンを分泌することが可能ないくつかの好適な宿主細胞株が開発されている。ポリペプチドを発現させるための哺乳動物組織細胞培養物の使用については、例えば、Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８７に概説されている。哺乳動物宿主細胞のための発現ベクターは、複製起点、プロモーター及びエンハンサーなどの発現制御配列（例えば、Ｑｕｅｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．８９：４９－６８，１９８６を参照されたい）並びにリボソーム結合性部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位及び転写ターミネーター配列など、必要なプロセシング情報部位を含み得る。これらの発現ベクターは、通常、哺乳動物遺伝子に由来するプロモーター又は哺乳動物ウイルスに由来するプロモーターを含有する。好適なプロモーターは、構成的プロモーター、細胞型特異性プロモーター、発生期特異性プロモーター及び／又はモジュレート可能プロモーター若しくは調節可能プロモーターであり得る。有用なプロモーターとしては、メタロチオネインプロモーター、構成的アデノウイルス主要後期プロモーター、デキサメタゾン誘導性ＭＭＴＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＭＲＰ ｐｏｌＩＩＩプロモーター、構成的ＭＰＳＶプロモーター、テトラサイクリン誘導性ＣＭＶプロモーター（ヒト即初期ＣＭＶプロモーターなど）、構成的ＣＭＶプロモーター及び当技術分野で公知のプロモーター－エンハンサーの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
対象のポリヌクレオチド配列を含有する発現ベクターを導入する方法は、細胞宿主の種類に応じて変化する。例えば、塩化カルシウムによるトランスフェクションは、原核細胞に対して一般的に利用される一方、他の細胞宿主に対してリン酸カルシウム処理又はエレクトロポレーションが使用され得る（概してＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，ｖｏｌｕｍｅｓ １－４，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹを参照されたい）。他の方法としては、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム処理、リポソーム媒介形質転換、インジェクション及びマイクロインジェクション、弾道法、ビロソーム、免疫リポソーム、ポリカチオン：核酸コンジュゲート、裸のＤＮＡ、人工ビリオン、ヘルペスウイルス構造タンパク質であるＶＰ２２との融合（Ｅｌｌｉｏｔ ａｎｄ Ｏ’Ｈａｒｅ，Ｃｅｌｌ ８８：２２３，１９９７）、ＤＮＡの薬剤増強型取込み及びエクスビボ形質導入が挙げられる。組換えタンパク質の長期にわたる高収率生成のために、安定的発現が望まれることが多い。例えば、抗体鎖又は結合断片を安定に発現する細胞株は、ウイルスの複製起点又は内因性発現エレメント及び選択マーカー遺伝子を含有する本発明の発現ベクターを用いて調製され得る。ベクターの導入後、細胞を富化培地中で１～２日間増殖させた後にこれらを選択培地に切り替え得る。選択マーカーの目的は、選択に対する耐性を付与することであり、その存在は、選択培地中で導入された配列を問題なく発現する細胞の増殖を可能にする。耐性で安定的にトランスフェクトされた細胞は、細胞型に適する組織培養法を使用して増殖させることができる。
治療的使用及び治療の方法
提供される抗体コンジュゲートは、癌の治療を含むが、これに限定されない様々な用途に有用である。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体コンジュゲートは、腫瘍増殖の阻害、腫瘍体積の減少、分化の誘導及び／又は腫瘍の発癌性の低下に有用である。使用方法は、インビトロ、エクスビボ又はインビボ方法であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体コンジュゲートのいずれかを対象に投与することにより、それを必要とする対象、例えばヒト患者において、疾患、例えば癌を治療、予防又は改善する方法が本明細書において提供される。対象、例えばヒト患者における疾患を治療又は予防する本発明の抗体コンジュゲートの使用も提供される。更に、対象における疾患の治療又は予防における抗体コンジュゲートの使用が提供される。いくつかの実施形態では、対象における疾患を治療又は予防するための医薬の製造に使用するための抗体コンジュゲートが提供される。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートで治療される疾患は、癌である。
一態様では、本明細書に記載される免疫コンジュゲートは、固形腫瘍を治療するために使用され得る。固形腫瘍の例としては、悪性腫瘍、例えば肝臓、肺、***、リンパ系、胆管腸管（例えば、結腸）、尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮細胞）、前立腺及び咽頭を冒すものなど、様々な臓器系の肉腫、腺癌、芽腫及び癌腫が挙げられる。腺癌は、大部分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、小細胞肺癌、肺の非小細胞癌、小腸癌及び食道癌などの悪性腫瘍を含む。一実施形態では、癌は、黒色腫、例えば進行期の黒色腫である。治療され得る他の癌の例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、結腸直腸癌、肛門領域の癌、腹膜の癌、胃癌、食道癌、唾液腺癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、陰茎癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、シュワン腫（聴神経腫瘍を含む）、髄膜腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境に誘発される癌及び前記癌の組み合わせが挙げられる。
別の態様では、本明細書に記載される免疫コンジュゲートは、血液癌を治療するために使用され得る。血液癌としては、血液、骨髄及びリンパ系を冒す白血病、リンパ腫並びに悪性リンパ増殖性病態が挙げられる。
白血病は、急性白血病及び慢性白血病として分類され得る。急性白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）として更に分類され得る。慢性白血病としては、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。他の関連病態としては、骨髄血液細胞の産生不全（又は形成異常）及びＡＭＬへの形質転換のリスクによりまとめられる血液学的病態の多様な集合である骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前には「前白血病」として知られた）が挙げられる。
リンパ腫は、リンパ球から発生する血液細胞腫瘍の群である。例示的なリンパ腫としては、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫が挙げられる。
いくつかの実施形態では、癌は、限定はされないが、例えばＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むが、これらに限定されない、例えば急性白血病；例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むが、これらに限定されない１種以上の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型又は大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症並びに骨髄血液細胞の産生不全（又は形成異常）などによりまとめられる血液学的病態の多様な集合である「前白血病」を含むが、これらに限定されない更なる血液癌又は血液病態を含む血液癌である。更に、腫瘍抗原発現に関連する疾患としては、本明細書に記載される例えば非定型及び／又は非古典的癌、悪性腫瘍、前癌状態又は腫瘍抗原を発現する増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。前述の癌の転移性病巣も本発明の方法及び組成物を使用して治療又は予防され得る。
特定の実施形態では、癌は、抗体コンジュゲートの、抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）が結合する標的腫瘍抗原を発現する細胞によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される免疫コンジュゲートは、腫瘍抗原（例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片）を含み得る。こうした腫瘍抗原の存在又は過剰発現を検出する方法が当業者に知られており、それらは、腫瘍抗原に特異的に結合する抗体を用いる免疫組織適合性（ＩＨＣ）アッセイ、腫瘍抗原のＲＮＡ発現レベルの検出などの方法を含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、以下の標的の１つ以上から選択される：受容体チロシン－タンパク質キナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；受容体チロシン－タンパク質キナーゼＥＲＢＢ３（Ｈｅｒ３）；受容体チロシン－タンパク質キナーゼＥＲＢＢ４（Ｈｅｒ４）；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；Ｅ－カドヘリン；Ｐ－カドヘリン；カドヘリン６；カテプシンＤ；エストロゲン受容体；プロゲステロン受容体；ＣＡ１２５；ＣＡ１５－３；ＣＡ１９－９；Ｐ－糖タンパク質（ＣＤ２４３）；ＣＤ２；ＣＤ１９；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２４；ＣＤ２７；ＣＤ３０；ＣＤ３７；ＣＤ３８；ＣＤ４０；ＣＤ４４ｖ６；ＣＤ４５；ＣＤ４７；ＣＤ５２；ＣＤ５６；ＣＤ７０；ＣＤ７１；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；ＣＤ１２３；ＣＤ１３７；ＣＤ１７１；ＣＳ－１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９及び１９Ａ２４とも称される）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬ１）；上皮増殖因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａｌＮＡｃα－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；癌胎児抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソセリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスティシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；血小板由来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）；発生段階特異的胚抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；葉酸受容体アルファ；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；変異伸長因子２（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、ベータ型，９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；ブレークポイントクラスター領域（ＢＣＲ）及びアベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（ｂｃｒ－ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量－黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体ベータ；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７－関連（ＴＥＭ７Ｒ）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；染色体Ｘオープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；癌／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）；癌／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座－変異体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；***タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ２）；黒色腫癌精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；黒色腫癌精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロステイン；生存；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原－１（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座ブレークポイント；アポトーシスの黒色腫阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニル－トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；チトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又はインプリントされた部位の制御因子の同類）、Ｔ細胞３によって認識される扁平上皮細胞癌腫抗原（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物のための受容体（ＲＡＧＥ－１）；腎臓遍在性１（ＲＵ１）；腎臓遍在性２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸管カルボキシルエステラーゼ；変異熱ショックタンパク質７０－２（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－３（ＧＰＣ３）；及び免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）；ＣＤ１８４；ＬＧＲ５；ＡＸＬ；ＲＯＮ；ＣＤ３５２／ＳＬＡＭｆ６；ＫＡＡＧ－１；５Ｔ４；ｃ－Ｍｅｔ；ＩＴＧＡ３；エンドシアリン；ＣＤ１６６；ＳＡＩＬ（ｃ１５ｏｒｆ５４）；ＮａＰｉ２ｂ；ＤＬＬ３；ＣＤ１３３；ＦＺＤ７；ディスアドヘリン；ＰＤ－Ｌ１；ＳＬＩＴＲＫ６；ネクチン－４；ＦＧＦＲ２；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ４；ＣＥＡＣＡＭ１；ＣＥＡＣＡＭ５；ＣＤ７４；ＳＴＥＡＰ－１；ＰＭＥＬ１７；Ｍｕｃ１６；ＦｃＲＨ５；ＴＥＮＢ２；Ｌｙ６Ｅ；ＥＴＢＲ；１５８Ｐ１Ｄ７；１６１Ｐ２Ｆ１０Ｂ；１９１ｐ４ｄ１２；１６２ｐ１ｅ６；Ｎｏｔｃｈ３；ＰＴＫ７；及びＥＦＮＡ４。
腫瘍支持抗原
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される免疫コンジュゲートは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載される腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片）を含み得る。
いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞、抗原提示細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）上に存在する抗原である。間質細胞は、増殖因子を分泌して、微小環境中の細胞***を促進することができる。ＭＤＳＣ細胞は、Ｔ細胞増殖及び活性化を阻害することができる。いくつかの実施形態では、間質細胞抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）及びテネイシンの１つ以上から選択される。実施形態において、ＭＤＳＣ抗原は、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５及びＣＤ６６ｂの１つ以上から選択される。したがって、いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）又はテネイシン、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５及びＣＤ６６ｂの１つ以上から選択される。
本明細書に記載される抗体コンジュゲートは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、消化管潰瘍、メネトリエ病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分泌性腺腫又はタンパク質消失症候群、腎性障害、血管原性障害、加齢黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群又は加齢黄斑変性症などの眼疾患、骨関節炎、くる病及び骨粗鬆症などの骨関連病態、全身性過粘稠度症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性肺閉塞性疾患又は熱傷後の浮腫、外傷、放射線、脳卒中、低酸素症又は虚血、糖尿病性腎症、パジェット病、（例えば、ヒト皮膚のＵＶ照射によって生じた）光老化、良性前立腺肥大、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．）及び百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）から選択される微生物病原体を含む特定の微生物感染症、血小板凝集によって生じる血栓、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能不全性子宮出血又は機能性子宮出血などの生殖状態、急性及び慢性腎症（増殖性糸球体腎炎を含む）、過形成性瘢痕形成、内毒素性ショック及び真菌感染症、家族性腺腫症ポリポーシス、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、虚血性傷害、肺、腎臓又は肝臓肝の線維症、乳児肥厚性幽門狭窄症、尿路閉塞性症候群、乾癬性関節炎などの様々な非悪性疾患又は障害を治療するために使用され得ることも考慮される。
こうした抗体コンジュゲートの投与の方法としては、非経口（例えば、静脈内）投与、例えばボーラス若しくは連続注入としてのある期間にわたる注射、経口投与、筋肉内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、脳脊髄内投与、皮下投与、関節内投与、滑液内投与、リンパ節への注射又はくも膜下腔内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
疾患の治療に関して、本発明の抗体コンジュゲートの適切な投与量は、治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、疾患の応答性、治療歴、患者の病歴などの様々な要因に依存する。抗体コンジュゲートは、１回で又は数日から数カ月継続する一連の治療にわたって又は治癒するまで若しくは疾患状態の縮小（例えば、腫瘍サイズの減少）に達するまで投与することができる。最適な投与スケジュールは、患者体内における薬剤蓄積の測定値から算出することができ、特定の抗体コンジュゲートの相対的効力に応じて変化することになる。いくつかの実施形態では、投与量は、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ又は２０ｍｇ）であり、１日１回以上、週に１回以上、月に１回以上又は年に１回以上投与することができる。特定の実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、２週毎に１回又は３週毎に１回投与される。特定の実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、１回のみ投与される。治療医であれば、体液又は組織における薬剤の測定された滞留時間及び濃度に基づいて投与の反復速度を推定することができる。
医薬組成物
本明細書に記載される１つ以上の抗体コンジュゲートを含む医薬又は滅菌組成物を調製するために、提供された抗体コンジュゲートは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合され得る。
治療剤及び診断剤の製剤は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション又は懸濁液の形態で生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤と混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２００１；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２０００；Ａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９３；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９０；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９０；Ｗｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２０００を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、凍結乾燥製剤である。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース及びポリソルベート２０を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、コハク酸ナトリウム及びポリソルベート２０を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、トレハロース、クエン酸塩及びポリソルベート８を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。凍結乾燥物は、例えば、注射のための水、生理食塩水で再構成することができる。特定の実施形態では、溶液は、ｐＨ約５．０で抗体コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース及びポリソルベート２０を含む。別の特定の実施形態では、溶液は、抗体コンジュゲート、コハク酸ナトリウム及びポリソルベート２０を含む。別の特定の実施形態では、溶液は、ｐＨ約６．６で抗体コンジュゲート、トレハロース無水物、クエン酸塩無水物、クエン酸及びポリソルベート８を含む。静脈内投与に関して、通常、得られた溶液を担体溶液で更に希釈することになる。
治療剤のための投与計画の選択は、実体の血清又は組織代謝回転率、症状のレベル、実体の免疫原性及び生体マトリックス中の標的細胞の到達性を含むいくつかの要因に依存する。特定の実施形態では、投与計画は、許容できる副作用レベルと一致する患者に送達される治療剤の量を最大にする。したがって、送達される生物製剤の量は、部分的には、特定の実体及び治療される病態の重症度に依存する。抗体、サイトカイン及び小分子の適切な用量を選択するためのガイダンスが利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ，１９９６；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１；Ｂａｃｈ（ｅｄ．），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９３；Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１－６０８，２００３；Ｍｉｌｇｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６－１９７３，１９９９；Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２，２００１；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３－６１９，２０００；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４－３２，２００３；Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４－１６０２，２０００を参照されたい）。
適切な用量の決定は、例えば、治療に影響するか又は治療に影響すると予測されることが当技術分野において既知であるか又は疑われるパラメータ又は要因を用いて、臨床医によって行われる。一般に、用量は、最適用量よりいくらか少ない量から開始し、その後、何らかの負の副作用と比べて所望の又は最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。重要な診断尺度は、例えば、炎症又は生成される炎症性サイトカインのレベルの症状のものを含む。
本発明の医薬組成物中での活性成分の実際の用量レベルを、患者に毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成物及び投与様式について所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得るように変化させ得る。選択される用量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、用いられる化合物の投与経路、投与時間、排出速度、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される治療、他の薬剤、化合物及び／若しくは材料の持続時間、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康及び過去の病歴並びに医療技術分野において知られる要素のようなものを含む種々の薬物動態要因に依存することになる。
本発明の抗体コンジュゲートを含む組成物は、連続注入により或いは例えば１日、１週間又は週に１～７回、隔週に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、７週毎に１回若しくは８週毎に１回の間隔での投与により提供され得る。用量は、静脈内、皮下、局所、経口、鼻腔内、直腸、筋肉内、大脳内で又は吸入によって提供され得る。特定の投与プロトコルは、著しく望ましくない副作用を回避する最大用量又は投与頻度を含むものである。
本発明の抗体コンジュゲートに関して、患者に投与される投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ患者体重であり得る。投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ患者体重であり得る。抗体コンジュゲートの投与量は、キログラム（ｋｇ）単位の患者体重にｍｇ／ｋｇ単位の投与用量を乗じたものを使用して算出され得る。
本発明の抗体コンジュゲートの投与は、繰り返され得、投与は、１日未満、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は少なくとも６ヶ月の間隔を空けられ得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、週に２回、週に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回又はより少ない頻度で投与される。特定の実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートの投与は、２週間毎に繰り返される。
特定の患者のための有効量は、治療される病態、患者の全体的な健康、投与の方法、経路及び用量並びに副作用の重症度などの要因に依存して変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，１９９６；Ｄｅｎｔ，Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２００１を参照されたい）。
投与経路は、例えば、局所若しくは皮膚適用、皮下、静脈内、腹腔内、大脳内、筋肉内、眼内、動脈内、脳脊髄内、病変内投与による注射若しくは注入又は持続放出系若しくは埋め込みによるものであり得る（例えば、Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７－５５６，１９８３；Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７－２７７，１９８１；Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８－１０５，１９８２；Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８－３６９２，１９８５；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０－４０３４，１９８０；米国特許第６，３５０，４６６号明細書及び同第６，３１６，０２４号明細書を参照されたい）。必要に応じて、組成物は、可溶化剤又は注射部位における疼痛を軽減するためのリドカインなどの局所麻酔剤又はその両方も含み得る。加えて、例えば、吸入器又は噴霧器及びエアゾール化剤を含む製剤の使用による経肺投与も用いられ得る。例えば、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１９，９６８号明細書、同第５，９８５，３２０号明細書、同第５，９８５，３０９号明細書、同第５，９３４，２７２号明細書、同第５，８７４，０６４号明細書、同第５，８５５，９１３号明細書、同第５，２９０，５４０号明細書及び同第４，８８０，０７８号明細書；及び国際公開第９２／１９２４４号パンフレット、国際公開第９７／３２５７２号パンフレット、国際公開第９７／４４０１３号パンフレット、国際公開第９８／３１３４６号パンフレット及び国際公開第９９／６６９０３号パンフレットを参照されたい。
こうした追加成分の例は、当業者に周知である。
第２の治療剤、例えばサイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質又は放射線との同時投与又は治療のための方法は、当技術分野において知られている（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｐｏｏｌｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓｏｎ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，Ｐａ．；Ｃｈａｂｎｅｒ ａｎｄ Ｌｏｎｇｏ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，Ｐａ．を参照されたい）。治療剤の有効量は、症状を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも約３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％軽減し得る。
本発明の抗体コンジュゲートと組み合わせて投与され得る更なる療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、本発明の抗体コンジュゲートから５分未満空けて、３０分未満空けて、１時間空けて、約１時間空けて、約１～約２時間空けて、約２時間～約３時間空けて、約３時間～約４時間空けて、約４時間～約５時間空けて、約５時間～約６時間空けて、約６時間～約７時間空けて、約７時間～約８時間空けて、約８時間～約９時間空けて、約９時間～約１０時間空けて、約１０時間～約１１時間空けて、約１１時間～約１２時間空けて、約１２時間～１８時間空けて、１８時間～２４時間空けて、２４時間～３６時間空けて、３６時間～４８時間空けて、４８時間～５２時間空けて、５２時間～６０時間空けて、６０時間～７２時間空けて、７２時間～８４時間空けて、８４時間～９６時間空けて又は９６時間～１２０時間空けて投与され得る。２つ以上の療法が１回の同じ患者の診察中に施され得る。
特定の実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、インビボで適切な分布を確実にするように製剤化され得る。例示的な標的化部分としては、葉酸又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらに付与された米国特許第５，４１６，０１６号明細書を参照されたい）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８）；抗体（Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５７：１４０；Ｏｗａｉｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）；界面活性剤タンパク質Ａ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）；ｐ１２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）が挙げられ；Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎ；Ｍ．Ｌ．Ｌａｕｋｋａｎｅｎ（１９９４）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３４６：１２３；Ｊ．Ｊ．Ｋｉｌｌｉｏｎ；Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２７３も参照されたい。
本発明は、単独での又は他の療法と組み合わせた本発明の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するためのプロトコルを提供する。本発明の組み合わせ療法の療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、対象に同時に又は順次投与され得る。本発明の組み合わせ療法の療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、周期的にも投与され得る。周期的療法は、療法（例えば、薬剤）の１つに対する耐性の発生を低減するため、療法（例えば、薬剤）の１つの副作用を回避若しくは低減するため、且つ／又は療法の効力を改善するため、所定の期間にわたる第１の療法（例えば、第１の予防剤又は治療剤）の投与、続いて所定の期間にわたる第２の療法（例えば、第２の予防剤又は治療剤）の投与及びこの連続投与の繰り返し、すなわちサイクルを含む。
本発明の組み合わせ療法の療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、対象に同時に投与され得る。
用語「同時に」は、正確に同時の療法（例えば、予防剤又は治療剤）の投与に限定されるものではなく、本発明の抗体又はその断片を含む医薬組成物が、連続して且つ本発明の抗体又は抗体コンジュゲートが他の療法と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増大した利益を提供し得るような時間間隔で対象に投与されることを意味する。例えば、各療法は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続的に対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療又は予防効果を提供するように、十分に近い時間で投与されるべきである。各療法は、任意の適切な形態において且つ任意の好適な経路により、別々に対象に投与され得る。様々な実施形態において、療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、５分未満空けて、１５分未満空けて、３０分未満空けて、１時間未満空けて、約１時間空けて、約１時間～約２時間空けて、約２時間～約３時間空けて、約３時間～約４時間空けて、約４時間～約５時間空けて、約５時間～約６時間空けて、約６時間～約７時間空けて、約７時間～約８時間空けて、約８時間～約９時間空けて、約９時間～約１０時間空けて、約１０時間～約１１時間空けて、約１１時間～約１２時間空けて、２４時間空けて、４８時間空けて、７２時間空けて又は１週間空けて対象に投与される。他の実施形態では、２つ以上の療法（例えば、予防剤又は治療剤）が同じ患者の診察中に投与される。
組み合わせ療法の予防剤又は治療剤は、同じ医薬組成物中で対象に投与され得る。代わりに、組み合わせ療法の予防剤又は治療剤は、別々の医薬組成物中で対象に同時に投与され得る。予防剤又は治療剤は、同じであるか又は異なる投与経路により、対象に投与され得る。
本発明は、下記の実施例で更に記載されるが、これらは、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定することを意図されない。
温度は、摂氏温度（℃）で示す。特に示さない限り、全ての蒸発は、減圧下において、通常約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で実施する。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析法、例えば微量分析又は分光的特性、例えばＭＳ、ＩＲ又はＮＭＲにより確認する。使用する略語は、当技術分野で慣例的なものである。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、商業的に入手することもでき、当業者に既知の有機合成法によって生成することもでき、本明細書に記載される有機合成法によって生成することもできる。
略称
使用される略語は、当技術分野で慣習的であるもの又は以下のものである。
Figure 2022533215000265
分析方法
Figure 2022533215000266
ＬＣ／ＭＳデータを生成するために用いられる方法は、以下の通りである。
Figure 2022533215000267
Figure 2022533215000268
Figure 2022533215000269
Figure 2022533215000270
リンカー／ペイロードのＨＲＭＳデータ及び合成中間体を生成するために用いられる方法は、以下の通りであった。
Figure 2022533215000271
Figure 2022533215000272
Figure 2022533215000273
実施例１：リンカー中間体の合成
実施例１－１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－１）の合成
Figure 2022533215000274
工程１：２－（ブロモメチル）－４－ニトロ安息香酸の合成
Figure 2022533215000275
ＣＣｌ４（３０００ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロ安息香酸（３００ｇ、１．５３７１ｍｏｌ）の攪拌溶液にｒｔでＮＢＳ（３００．９３ｇ、１．６９０８ｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３７．８６ｇ、０．２３０５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＴＬＣ分析によってモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２リットル）で希釈し、酢酸エチル（２×２リットル）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶出液として石油エーテル中２～３％の酢酸エチルを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（ブロモメチル）－４－ニトロ安息香酸を得た（２５０ｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｑ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
工程２：４－ニトロ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）安息香酸の合成
Figure 2022533215000276
ＡＣＮ（５０００ｍＬ）中２－（ブロモメチル）－４－ニトロ安息香酸（２５０ｇ、０．９１２２ｍｏｌ）の混合物にｒｔでプロパ－２－イン－１－オール（２５５．６８ｇ、２６５．５０ｍＬ、４．５６０９ｍｏｌ、ｄ＝０．９６３ｇ／ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（７４３．０３ｇ、２．２８０５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間かけて８０℃に加熱した。セライトパッドを介して反応混合物を濾過した後、酢酸エチル（２リットル）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１リットル）に添加し、２Ｎ ＨＣｌ（２リットル）を用いることにより水層（ａｑ ｌａｙｅｒ）をｐＨ２に酸性化した。濾過、真空乾燥後、４－ニトロ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）安息香酸を得た（１３０ｇ、６０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
工程３：メチル４－ニトロ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゾエートの合成
Figure 2022533215000277
ＭｅＯＨ（１３００ｍＬ）中の４－ニトロ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）安息香酸（１３０ｇ、０．５５２７ｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＳＯＣｌ２（５２６．０８ｇ、３２０．７８ｍＬ、４．４２１９ｍｏｌ、ｄ＝１．６４ｇ／ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応を７０℃で４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、メチル４－ニトロ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゾエートを得た（１１０ｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５６（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．０９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：メチル４－アミノ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゾエートの合成
Figure 2022533215000278
ＥｔＯＨ（１１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５５０ｍＬ）との混合物中のメチル４－ニトロ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゾエート（１１０ｇ、０．４４１４ｍｏｌ）の溶液にｒｔでＦｅ粉末（１９７．２１ｇ、３．５３１０ｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１８８．８８ｇ、３．５３１０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間８０℃で加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、セライトを介して濾過し、酢酸エチル（２リットル）で洗浄した。濾液を体積の半分になるまで減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（１．５リットル）を添加し、２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２リットル）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５～２０％の酢酸エチル）によって精製して、メチル４－アミノ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゾエートを得た（７０ｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｑ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５：（４－アミノ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）メタノールの合成
Figure 2022533215000279
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）の攪拌溶液に０℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（２１．２３ｇ、７９８．２ｍｍｏｌ、７９８．２ｍＬ）をゆっくりと添加した。ＴＨＦ（８００ｍＬ）中メチル４－アミノ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゾエート（７０ｇ、３１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応をｒｔで４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて水（２２ｍＬ）を極めてゆっくり添加し、続いて２０％ＮａＯＨ（２２ｍＬ）及び水（６６ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。無水硫酸ナトリウムを添加して過剰な水を吸収させた。セライトを介して混合物を濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（１０００ｍＬ）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル中３５～４０％の酢酸エチル）によって精製して、（４－アミノ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）メタノールを得た（５０．６ｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000280
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４－アミノ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）メタノール（１．９２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）と、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－アミノ－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバメート（３．９９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）と、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（４．２０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）との溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６２ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。雰囲気温度で１時間攪拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバメートを得た（６．０８ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５７１．５；Ｒｔ＝０．９３分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程７：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミドの合成
Figure 2022533215000281
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバメート（６．０８ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２１．３１ｍＬ、４２．６２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。雰囲気温度で１．５時間攪拌した後、形成されたガム状の残渣から上清液をデカントした。残渣をエーテルで粉砕し（３ｘ５０ｍＬ）、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミドが得られた（３．５０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、９４％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ３４９．３；Ｒｔ＝０．４２分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－１）の合成
Figure 2022533215000282
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（３．５０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）と、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（２．６２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）と、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（４．５８ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）との溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５０ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。雰囲気温度で２時間攪拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）による精製後、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－１）を得た（２．４９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｑ，Ｊ＝４．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ，アリール），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，アリール），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，５．３Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｈ，Ｊ＝２６．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１１Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ５７０．５；Ｒｔ＝０．７９分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
実施例１－２：プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（ＬＩ－２）の合成
Figure 2022533215000283
工程１：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロ安息香酸の合成
Figure 2022533215000284
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中６－ニトロイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（９０ｇ、５０２．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中ＫＯＨ（２８．１９ｇ、５０２．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。褐色混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。褐色混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）に溶解した。混合物にＴＢＤＰＳＣｌ（２９６．９１ｇ、１．０８ｍｏｌ、２７７．４９ｍＬ、２．１５当量）及びイミダゾール（１７１．０３ｇ、２．５１ｍｏｌ、５．００当量）を添加し、２５℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１／１）によって精製し、白色固体として２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロ安息香酸（３４ｇ、７４．１６ｍｍｏｌ、収率１４．７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．１３（ｓ，９Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．３４－７．４８（ｍ，６Ｈ）７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）
工程２：（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロフェニル）メタノールの合成
Figure 2022533215000285
ＴＨＦ（２０５ｍＬ）中２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロ安息香酸（４１ｇ、９４．１４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、４７０．６８ｍＬ、５当量）を添加した。黄色混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物にＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮して残渣を得、続いてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出し（３×２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１／１）によって精製した。白色固体として（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロフェニル）メタノール（３４ｇ、８０．６５ｍｍｏｌ、収率８５．７％を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．１０（ｓ，９Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）４．８９（ｓ，２Ｈ）７．３２－７．５１（ｍ，６Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８，１．３８Ｈｚ，４Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンズアルデヒドの合成
Figure 2022533215000286
ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロフェニル）メタノール（３４ｇ、８０．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＭｎＯ２（５６．０９ｇ、６４５．２２ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。黒色混合物を２５℃で３６時間攪拌した。混合物にＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮して残渣を得、続いてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出し（３×２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２＝１００％）によって精製した。白色固体として２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンズアルデヒド（３０ｇ、７１．５１ｍｍｏｌ、収率８８．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．１４（ｓ，９Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．３４－７．５３（ｍ，６Ｈ）７．６０－７．７３（ｍ，４Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）１０．１６（ｓ，１Ｈ）
工程４：Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）プロパ－２－イン－１－アミンの合成
Figure 2022533215000287
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンズアルデヒド（１２．６ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にプロパ－２－イン－１アミン（４．１４ｇ、７５．０８ｍｍｏｌ、４．８１ｍＬ、２．５当量）及びＭｇＳＯ４（３６．１５ｇ、３００．３３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、続いて懸濁液混合物を２５℃で２４時間攪拌した。少量の反応溶液を取り、ＮａＢＨ４で処理すると、ＴＬＣは１つの新規な点が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。黄色固体として（Ｅ）－Ｎ－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－５－ニトロ－フェニル］メチル］プロパ－２－イン－１－イミン（１２ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．１１（ｓ，９Ｈ）２．４８（ｔ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）７．３５－７．４９（ｍ，６Ｈ）７．６３－７．７２（ｍ，４Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｔ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｅ）－Ｎ－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－５－ニトロ－フェニル］メチル］プロパ－２－イン－１－イミン（１２ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＢＨ４（１．４９ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、黄色混合物を－２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を、－２０℃で２００ｍＬのＭｅＯＨを添加することによって反応混合物をクエンチし、続いて減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を５００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、１５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製した。淡い色油として、Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）プロパ－２－イン－１－アミン（９ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．１２（ｓ，９Ｈ）２．１３（ｔ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）４．９３（ｓ，２Ｈ）７．３６－７．４９（ｍ，６Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．３８Ｈｚ，４Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000288
ジオキサン（９０ｍＬ）中のＮ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）プロパ－２－イン－１－アミン（９ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ、１当量）及びＦｍｏｃ－ＯＳＵ（７．２８ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に飽和ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）を添加し、白色懸濁液を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（各回で１５０ｍＬ）。合わせた有機層を２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製した。白色固体として（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（７．７ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、収率５６．４８％、純度９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．１２（ｓ，９Ｈ）２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．８７－４．９７（ｍ，９Ｈ）６．９８－８．２８（ｍ，２１Ｈ）．
工程６：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000289
１０％ＡｃＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（５．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷浴で冷却した溶液にＺｎ（７．２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。氷浴を除去し、得られた混合物を２時間攪拌し、その際にこれをセライトのパッドで濾過した。揮発物を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）後、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメートを得た（２．９９ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６５１．６； Ｒｔ＝３．７７分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程７：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000290
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（２．９９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタン酸（１．７２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）にエチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．２７ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加すると溶液は均質化した。反応を１６時間攪拌し、揮発物を真空除去し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメートを得た（２．７８ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１００８．８；Ｒｔ＝３．７７分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程８：プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000291
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（１．６０ｇ、１．５８８ｍｍｏｌ、１．０当量）にＭｅＯＨ（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、３７当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２Ｍジメチルアミンを添加した。３時間静置した後、揮発物を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、Ｆｍｏｃ脱保護副生成物を除去した。得られた固体にＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）を添加し、不均質な溶液にクロロギ酸プロパルギル（１５５μＬ、１．５８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。３０分間攪拌した後、追加のクロロギ酸プロパルギル（１５５μＬ、１．５８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。更に２０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して残りのクロロギ酸エステルをクエンチし、揮発物を真空除去した。ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメートが得られた（９８４ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝８６７．８；Ｒｔ＝３．４０分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程９：プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（ＬＩ－２）の合成
Figure 2022533215000292
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のプロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（９８４ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＨＦ（２．２７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）中１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを添加した。６時間静置した後、揮発物を真空除去し、残渣をＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメートを得た（６２９ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６２９．６；Ｒｔ＝１．７４分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
実施例１－３：プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（ＬＩ－３）の合成
Figure 2022533215000293
工程１：２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミドの合成
Figure 2022533215000294
ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中の６－ニトロイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（５００ｇ、２．７９ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に２５℃でＭｅＮＨ２（３．００ｋｇ、２９．９４ｍｏｌ、６００ｍＬ、純度３１．０％）を添加して、１時間攪拌した。固体を濾過し、水で２回洗浄し（６００ｍＬ）、高真空下で乾燥させて残渣を得た。白色固体として生成物２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミド（５６０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．５３７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝１９３．２。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ δ ８．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：（２－（（メチルアミノ）メチル）－４－ニトロフェニル）メタノールの合成
Figure 2022533215000295
ＴＨＦ（５０００ｍＬ）中２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－５－ニトロベンズアミド（５６０ｇ、２．６６ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、続いてＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（５０６ｇ、６．６６ｍｏｌ）（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を６０分間かけて滴下し、混合物を５時間にわたり７０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。完了後、メタノール中４Ｍ ＨＣｌ（１２００ｍＬ）を０℃で反応混合物に添加し、８時間かけて６５℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾過し、減圧下で濃縮した。白色固体として（２－（（メチルアミノ）メチル）－４－ニトロフェニル）メタノールを得た（５２０ｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．７４２分、ＭＳ ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ δ ９．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，３Ｈ）
工程３：１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
Figure 2022533215000296
ＤＣＭ（２６００ｍＬ）中（２－（（メチルアミノ）メチル）－４－ニトロフェニル）メタノール（５２０ｇ、２．６５ｍｏｌ）及びイミダゾール（７２１ｇ、１０．６ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（１．０９ｋｇ、３．９８ｍｏｌ、１．０２Ｌ）を滴下し、混合物を２時間攪拌した。混合物を氷冷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテル（１０／１～１）で溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、残渣を得た。黄色液体として１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（６００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．９１０分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，６Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）
工程４：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）（メチル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000297
ＴＨＦ（４０００ｍＬ）中１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（４００ｇ、９２０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＦｍｏｃ－ＯＳＵ（３４１．５ｇ、１．０１ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１８６．２ｇ、１．８４ｍｏｌ、２５６．２ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を水（１６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した（１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル（１／０～１／１）で溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）（メチル）カルバメートを得た（４０５ｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９３１分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ８．２１－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．２８（ｍ，９Ｈ），７．２６－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２－４．３７（ｍ，４Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）．
工程５：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000298
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）（メチル）カルバメート（３．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌｅ、１．０当量）の溶液を脱気し、三方コックを介してＮ２のバルーンにパージした。脱気／Ｎ２パージを２回繰り返した後、１０％のＰｄ／Ｃ ｄｅＧｕｓｓａタイプ（０．４８６ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を脱気し、三方コックを介して２Ｈ２のバルーンにパージした。脱気／Ｈ２パージを２回繰り返した後、反応をバルーン圧のＨ２下で４時間攪拌した。反応を脱気し、Ｎ２にパージし、セライトのパッドで濾過してＭｅＯＨで更に溶出した。揮発物を真空除去し、高圧ポンピングした後、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメートを得た（２．７８ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６２７．７；Ｒｔ＝１．５９分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．２３－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．４１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９６－２．７８（ｍ，３Ｈ），，１．０７（ｓ，９Ｈ）．
工程６：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000299
２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（２．８６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタン酸（１．７１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）にエチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．２５６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。均質な溶液を１６時間攪拌し、その時点で追加の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタン酸（０．３４０ｇ、０．２当量）及びエチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．４５２ｇ、０．４当量）を添加して、反応を完了させた。更に５時間攪拌した後、揮発物を真空除去し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメートを得た（２．９５ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝９８４．１；Ｒｔ＝１．５４分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程７：プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000300
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（２．０５ｇ、２．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量）にＭｅＯＨ（１０．４２ｍＬ、２０．８５ｍｍｏｌ、１０当量）中２．０Ｍジメチルアミンを添加した。１６時間攪拌した後、揮発物を真空除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．５３３ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、２当量）に溶解し、クロロギ酸プロパルギル（０．２６４ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。ｒｔで１６時間攪拌した後、反応をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（１．０４グラム、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝８４３．８；Ｒｔ＝１．３５分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程８：プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（ＬＩ－３）の合成
Figure 2022533215000301
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のプロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（１．６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃溶液にＴＨＦ（３．８０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）中１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを添加した。ｒｔに加温して１６時間攪拌した後、揮発物を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（ＬＩ－３）（１．０ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０５．７；Ｒｔ＝０．８１分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
実施例１－４：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－４）の合成
Figure 2022533215000302
工程１：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロフェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000303
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（４－アミノ－２－ニトロフェニル）メタノール（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）と、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－アミノ－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバメート（２３．６４ｇ、５９．５ミリモル、１．０当量）と、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（８．５０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）との溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（１１．９７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。雰囲気温度で１６時間攪拌した後、混合物を水（４Ｌ）に注ぎ込み、３０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥させた。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロフェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバメートを得た（３１．４９ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、９７％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４８；Ｒｔ＝２．０２分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロフェニル）－５－ウレイドペンタンアミドの合成
Figure 2022533215000304
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロフェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバメート（３１．４９ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、３３１ｍＬ、６６１ミリモル、１１．５当量）を添加した。雰囲気温度で２４時間攪拌した後、揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕した（３×２Ｌ）。得られた残渣を真空下で乾燥させて、（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロフェニル）－５－ウレイドペンタンアミドを得た（２１．８５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２６．４；Ｒｔ＝０．３５分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロフェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000305
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロフェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（１０．８９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）と、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（６．２５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）と、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（３．９２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）との溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（５．５２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。雰囲気温度で２４時間攪拌した後、混合物を水（２Ｌ）に滴下し、３０分間攪拌し、終夜かけて４℃に冷却した。混合物をＮａＣｌで飽和させ、得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させた。ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロフェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを得た（１１．９６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、７９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２５．４；Ｒｔ＝０．７９分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－ニトロフェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000306
ＤＭＦ（３１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロフェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１１．９６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）とイミダゾール（１５．５２ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１０当量）との懸濁液にｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１３．６８ｇ、９０．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を雰囲気温度で４８時間攪拌し、続いて４５℃で４時間加熱した。この混合物を水に注ぎ、９６時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、真空下で乾燥させた。ＳｉＯ２ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０～３０％メタノール／ジクロロメタン）による精製後、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－ニトロフェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを得た（８．０２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、５５％）．ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６３９．６；Ｒｔ＝１．２２分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－アミノ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000307
窒素雰囲気下において、メタノール（２５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－ニトロフェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを得た（８．０２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にパラジウム炭素（１０重量％、２．００ｇ、１．８８４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物を１気圧の二水素下に置き、雰囲気温度で１８時間攪拌させた。混合物をセライトで濾過し、真空下で乾燥させた。ＳｉＯ２ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０～４０％メタノール／ジクロロメタン）による精製後、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－アミノ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを得た（４．８２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、６３％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０９．６；Ｒｔ＝２．６５分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－４）の合成
Figure 2022533215000308
工程６ａ）：
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６３．３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ、ＮａＯＨ、３．０当量）中のグリシン（３．１９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にクロロギ酸プロパルギル（５．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を雰囲気温度で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。乾燥後（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）グリシン、
Figure 2022533215000309
を得た（３．９７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．４８（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ）１２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
工程６ｂ）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－アミノ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２．７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）グリシン（０．７３２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）と、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．６６４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）と、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９３５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）とを添加した。得られた混合物を雰囲気温度で１時間攪拌し、続いて水（５００ｍＬ）中に滴下し、更に２０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥させた。ＳｉＯ２ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０～５０％メタノール／ジクロロメタン）による精製後ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－４）を得た（１．５２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、５４％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６３４．６；Ｒｔ＝１．９７分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７６－０．９１（ｍ，６Ｈ）１．３０－１．４７（ｍ，１１Ｈ）１．５１－１．７３（ｍ，２Ｈ）１．８７－２．００（ｍ，１Ｈ）２．８９－３．０７（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３－３．８７（ｍ，３Ｈ）４．３７－４．４７（ｍ，３Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）５．９６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７－８．００（ｍ，２Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）．
実施例１－５：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－５）の合成
Figure 2022533215000310
工程１：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロ－Ｎ，Ｎ－ジ（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドの合成
Figure 2022533215000311
ジクロロメタン（６ｍｌ）中２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロ安息香酸（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）とジプロパルギルアミン（０．２５７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）との溶液に（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．０４８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４４５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）とを添加した。得られた混合物を雰囲気温度で１時間攪拌し、続いて水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し（３×２５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。ＳｉＯ２ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）による精製後、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロ－Ｎ，Ｎ－ジ（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドを得た（１．０８ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．３５（ｍ，６Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）．
工程２：５－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジ（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドの合成
Figure 2022533215000312
エタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ニトロ－Ｎ，Ｎ－ジ（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミド（１．０８ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌懸濁液に亜鉛粉（０．５５３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、４当量）及び塩化アンモニウム（０．４５３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた混合物を雰囲気温度で２４時間攪拌し、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。真空下で乾燥後、５－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジ（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドを得た（９７２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、９６％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８１．４；Ｒｔ＝１．３３分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程３：（Ｓ）－５－（２－アミノ－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジ（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドの合成
Figure 2022533215000313
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジ（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミド（９７２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）と、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－アミノ－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバメート（８０４ｍｇ、２．０２ミリモル、１．０当量）と、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（８４６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）との溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０３ミリモル、１．５当量）を添加した。得られた混合物を雰囲気温度で１８時間攪拌し、続いて水（４００ｍＬ）中に注ぎ、３時間攪拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、続いてテトラヒドロフラン（２．０２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ、２当量）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液に溶解し、雰囲気温度で４時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、ＳｉＯ２ ＩＳＣＯクロマトグラフィーによる精製後、（Ｓ）－５－（２－アミノ－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジ（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミドを得た（１．０１８ｇ、１．５９６ｍｍｏｌ、７９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６３８．６；Ｒｔ＝１．２２分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000314
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（２－アミノ－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジ（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズアミド（１．００ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、１．０当量）と、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（０．３４１ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、１．０当量）と、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．６５６ｇ、１．７２５ｍｍｏｌ、１．１当量）との溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。雰囲気温度で１時間攪拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｍＬ×５０）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ２ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０～５０％メタノール／ジクロロメタン）により精製した後、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを得た（１．３０ｇ、１．５５３ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝８３７．５；Ｒｔ＝１．３２分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－５）の合成
Figure 2022533215000315
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１．３０ｇ、１．５５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液にテトラヒドロフラン（３．１１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を滴下した。雰囲気温度で１８時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。ＳｉＯ２ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０～５０％メタノール／ジクロロメタン）による精製後、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－５）を得た（０．７０３ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ、７６％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５９９．４；Ｒｔ＝０．７６分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，４Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．２，９．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，９Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
実施例２：薬剤成分の合成
実施例２－１：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド（Ｐ１）の合成
Figure 2022533215000316
工程１：メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノエートの合成
Figure 2022533215000317
メタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノエート（２．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液にパラジウム炭素（１０重量％、０．３４３ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。乾燥窒素を反応に５分間バブリングさせ、続いて反応を１気圧のＨ２下に置いた。雰囲気温度で１時間攪拌した後、乾燥窒素を混合物に５分間バブリングさせた。混合物をセライトで濾過し、５０ｍＬのメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノエートを得た（１．５５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８６．１；Ｒｔ＝０．９３分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，３－ジメトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000318
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノエート（１．５５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）と、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸（０．７７ｇ、３．１９ミリモル、１．００当量）と、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．５００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．１５当量）との攪拌溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７０４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。得られた混合物を雰囲気温度で１８時間攪拌し、続いて水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。真空下で乾燥させた後、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，３－ジメトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た（２．２０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９７％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝７０９．５；Ｒｔ＝１．２３分（２分間塩基性法 － 方法Ｂ）。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸の合成
Figure 2022533215000319
水（５ｍＬ）中水酸化リチウム一水和物（０．２６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，３－ジメトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．２０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に滴下した。添加完了後、混合物を雰囲気温度で１８時間攪拌した。続いて、混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（６．５ｍＬ）でクエンチし、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。真空下で乾燥させた後、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸を得た（１．９６ｇ、２．８２ｍｍｏｌｅｓ、９１％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６９５．５；Ｒｔ＝０．７３分（２分間塩基性法 － 方法Ｂ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000320
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸（２５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．３９６ミリモル、１．１当量）と、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１５０ｍｇ、０．３９６ミリモル、１．１当量）との溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ミリモル、４当量）を添加した。得られた混合物を雰囲気温度で１時間攪拌した。混合物をブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２ ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）による精製後、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た（３１７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝８８１．５；Ｒｔ＝１．２３分（２分間塩基性法 － 方法Ｂ）。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド（Ｐ１）の合成
Figure 2022533215000321
ジクロロメタン（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（３１７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を雰囲気温度で１．５時間攪拌し、続いて揮発物を真空下で除去した。残渣を、酢酸エチル（２５ｍＬ）とＮａＣｌで飽和した１Ｍ水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＲＰ－ＨＰＬＣ ＩＳＣＯゴールドクロマトグラフィー（１０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ修飾剤）による精製後、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド（Ｐ１）を得た（２６８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、８３％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝７８１．５；Ｒｔ＝１．１１分（２分間塩基性法 － 方法Ｂ）。
実施例３：例示的なリンカー－薬剤化合物の合成
実施例３－１：２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ４－Ｐ１）の合成
Figure 2022533215000322
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000323
ＤＭＦ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－１）（５００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液にビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（３０６ｍｇ、１．００４ミリモル、１．１当量）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８２６ミリモル、２．０当量）を添加した。得られた溶液を雰囲気温度で１時間攪拌した。反応混合物を４ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ＲＰ－ＨＰＬＣ ＩＳＣＯゴールドクロマトグラフィー（１０～１００％アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸修飾剤）による精製後、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを得た（５５０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、８５％）。ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋＝７３５．４；Ｒｔ＝１．０５分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程２：４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000324
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド（Ｐ１）（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（４５．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた溶液を雰囲気温度で１８時間攪拌し、続いて２ｍＬのＤＭＳＯで希釈した。ＲＰ－ＨＰＬＣ ＩＳＣＯゴールドクロマトグラフィー（１０～１００％アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸修飾剤）による精製後、４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た（５６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、６４％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１３５３．３；Ｒｔ＝１．１３分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程３：２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000325
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２５－アジド－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン（３３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２．０当量）にｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物を家庭用掃除機で脱気し、三方コックを介してＮ２のバルーンにパージした。脱気／パージを３回繰り返した。１６ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、溶液を３回脱気してＮ２にパージした。４ｍｇ／ｍＬの硫酸銅水溶液（０．７５ｍＬ、０．０１２３ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、溶液を３回脱気してＮ２にパージした。Ｎ２下で３時間攪拌した後、反応をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で希釈し、ＲＰ－ＨＰＬＣ ＩＳＣＯゴールドクロマトグラフィー（１０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ修飾剤）により精製した。凍結乾燥すると、２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（６３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋＝８８３．１；Ｒｔ＝１．１１分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程４：２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ４－Ｐ１）の合成
２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（６３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０当量）に２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。４５分間静置した後、揮発物を真空除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、揮発物を真空除去し、残渣を真空下で乾燥させた。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ、０．５４０ｍｍｏｌ、１５当量）及び２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパノエート（２２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。２時間攪拌した後、溶液をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、ＲＰ－ＩＳＣＯゴールドクロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥すると、２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ４－Ｐ１）（６．０ｍｇ、３．１６μｍｏｌ、９％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｍ＋＝１８５８．９８８１，Ｒｔ＝２．４９分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）。
実施例３－２：２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ２－Ｐ１）の合成
Figure 2022533215000326
工程１：プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000327
プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメートを、実施例３－１、工程１に記載される手順を用いて得たが、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－１）をプロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（ＬＩ－３）（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを省略した。
プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメート：（３４７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、９１％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝７７０．３，Ｒｔ＝２．３９分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，１０Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（メチル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000328
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（メチル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、実施例３－１、工程２に記載される手順を用いて得たが、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートをプロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（４３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（メチル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート：（３３．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４３％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ７０７．０，Ｒｔ＝２．５５分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程３：２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000329
２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、実施例３－１、工程３に記載される手順を用いて得たが、４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（メチル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（３３．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート：（２５．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、５７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ９１１．１，Ｒｔ＝２．４７分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程４：２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ２－Ｐ１）の合成
２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ２－Ｐ１）を、実施例３－１、工程４に記載される手順を用いて得たが、２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１９．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ２－Ｐ１）：（１４．５ｍｇ、７．４９μｍｏｌ、６８％）。ＨＲＭＳ：Ｍ＋＝１９１６．００００，Ｒｔ＝２．５０分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）．
実施例３－３：２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ３－Ｐ１）の合成
Figure 2022533215000330
工程１：プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロップ－２－イン－１－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000331
プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメートを、実施例３－１、工程１に記載される手順を用いて得たが、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－１）をプロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（ＬＩ－２）（３８０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを省略した。
プロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート：（３７４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、７８％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ７９４．８，Ｒｔ＝２．４６分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程２：４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000332
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、実施例３－１、工程２に記載される手順を用いて得たが、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートをプロパ－２－イン－１－イル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ベンジル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（４４．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート：（７１．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、８９％）。ＨＲＭＳ：ＭＨ＋＝１４３５．７６００ Ｒｔ＝２．７０分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）。
工程３：４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000333
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、実施例３－１、工程３に記載される手順を用いて得たが、４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（７１．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート：（５３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、６４％）。ＨＲＭＳ：ＭＨ＋＝１５３０．７６００ Ｒｔ＝２．６３分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）。
工程４：２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ３－Ｐ１）の合成
２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ３－Ｐ１）を、実施例３－１、工程４に記載される手順を用いて得たが、２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イル（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（２６．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
２－（（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ３－Ｐ１）：（２１．１ｍｇ、８．２６ｍｏｌ、４７％）。ＨＲＭＳ：ＭＨ＋＝２３４９．２４００ Ｒｔ＝２．５１分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）。
実施例３－４：２－（２－（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ５－Ｐ１）の合成
Figure 2022533215000334
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000335
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを、実施例３－１、工程１に記載される手順を用いて得たが、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－１）をｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－４）（５５２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを省略した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート：（３８８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、５５％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ７９９．７，Ｒｔ＝２．１４分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程２：４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000336
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、実施例３、工程２に記載される手順を用いて得たが、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（４４．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート：（６６．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、８３％）。ＨＲＭＳ：ＭＨ＋＝１４４０．７５００ Ｒｔ＝２．７０分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）。
工程３：４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000337
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、実施例３－１、工程４に記載される手順を用いて得たが、２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（６６．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート：（５１．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、７２％）。ＨＲＭＳ：ＭＨ＋＝１５３５．７５００ Ｒｔ＝２．５０分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）。
工程４：２－（２－（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ５－Ｐ１）の合成
２－（２－（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ５－Ｐ１）を、実施例３－１、工程３に記載される手順を用いて得たが、４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（２－（（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（２７．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
２－（２－（（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ５－Ｐ１）：（１８．９ｍｇ、９．３３μｍｏｌ、５２％）。ＨＲＭＳ：ＭＨ＋＝１９４４．９９００ Ｒｔ＝２．４５分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）。
実施例３－５：２－（ビス（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバモイル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ６－Ｐ１）の合成
Figure 2022533215000338
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000339
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを、実施例３－１、工程１に記載される手順を用いて得たが、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－１）をｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＬＩ－５）（１．５１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを省略した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート：（１．３３ｇ、１．７４１ｍｍｏｌ、６９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ７６４．３，Ｒｔ＝１．００分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程２：４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000340
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、実施例３、工程２に記載される手順を用いて得たが、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（４２．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート：（５０．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、６４％）．ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ １４０６．０，Ｒｔ＝１．１４分（２分間塩基性法 － 方法Ｂ）。
工程３：２－（ビス（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバモイル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000341
２－（ビス（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバモイル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、実施例３－１、工程３に記載される手順を用いて得たが、４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）カルバモイル）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
２－（ビス（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバモイル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート：（７９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １１１２．８，Ｒｔ＝１．０４分（２分間酸性法 － 方法Ａ）。
工程４：２－（ビス（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバモイル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ６－Ｐ１）の合成
２－（ビス（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバモイル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ６－Ｐ１）を、実施例３－１、工程４に記載される手順を用いて得たが、２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを２－（ビス（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバモイル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（７９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
２－（ビス（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバモイル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ６－Ｐ１）（８．１ｍｇ、３．３２μｍｏｌｅｓ、９％）。ＨＲＭＳ：ＭＨ＋＝２３１９．２４５０ Ｒｔ＝２．４７分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）。
実施例３－６：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（７５－メチル－７４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１－テトラコサオキサ－７５－アザヘキサヘプタコンタン－７６－イル）ベンジル）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム（Ｌ１３７－Ｐ２）又は（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（（（１－（３８－カルボキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサオクタトリアコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム（Ｌ１４０－Ｐ２）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（クロロメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000342
アセトニトリル（１３．３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２．００ｇｒａｍｓ、３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で塩化チオニル（０．５３ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。氷浴中で１時間攪拌した後、溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、得られた白色沈殿物を濾過、風乾及び高真空下乾燥によって回収し、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（クロロメチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ５８８．５；Ｒｔ＝２．１７分（５分間酸性法）。
工程２：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（クロロメチル）ベンジル）（メチル）カルバメートの合成
Figure 2022533215000343
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．０当量）にピリジン（０．１３０ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この不均質混合物を０℃の氷浴及び塩化チオニル（０．０５９ｍＬ、０．８０６ｍｍｏｌ、３当量）で冷却した。氷浴中で短時間攪拌した後、反応を２時間かけて室温に昇温させながら攪拌した。反応をＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）－２－（クロロメチル）ベンジル）（メチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝７６３．２；Ｒｔ＝１．１８分（２分間酸性法）。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド（Ｐ２）の合成
Figure 2022533215000344
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミドは、標準の還元的アミノ化条件下においてパラホルムアルデヒドで処理して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミドを得ることができる。
工程４：Ｌ１３７－Ｐ２、Ｌ１４０－Ｐ２及び表４Ｃの他の化合物の合成は、以下のスキームの１つに従って行うことができる。
Figure 2022533215000345
実施例３－１～３－６に記載される方法を用いて合成可能な追加のリンカー－薬剤化合物の例を下記の表４Ａ～４Ｃに記す。
Figure 2022533215000346
Figure 2022533215000347
Figure 2022533215000348
Figure 2022533215000349
Figure 2022533215000350
Figure 2022533215000351
Figure 2022533215000352
Figure 2022533215000353
Figure 2022533215000354
Figure 2022533215000355
Figure 2022533215000356
Figure 2022533215000357
Figure 2022533215000358
Figure 2022533215000359
Figure 2022533215000360
Figure 2022533215000361
Figure 2022533215000362
Figure 2022533215000363
Figure 2022533215000364
Figure 2022533215000365
Figure 2022533215000366
Figure 2022533215000367
Figure 2022533215000368
Figure 2022533215000369
Figure 2022533215000370
Figure 2022533215000371
Figure 2022533215000372
Figure 2022533215000373
Figure 2022533215000374
Figure 2022533215000375
Figure 2022533215000376
Figure 2022533215000377
Figure 2022533215000378
Figure 2022533215000379
Figure 2022533215000380
Figure 2022533215000381
Figure 2022533215000382
Figure 2022533215000383
Figure 2022533215000384
Figure 2022533215000385
Figure 2022533215000386
Figure 2022533215000387
Figure 2022533215000388
Figure 2022533215000389
Figure 2022533215000390
Figure 2022533215000391
Figure 2022533215000392
Figure 2022533215000393
Figure 2022533215000394
Figure 2022533215000395
Figure 2022533215000396
Figure 2022533215000397
実施例４：非ＰＥＧ化リンカー－薬剤化合物の合成
実施例４－１：４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ、２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ１－Ｐ１）の合成
Figure 2022533215000398
工程１．４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022533215000399
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、実施例３－１、工程２に記載される手順を用いて得たが、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート：（６５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、９１％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝７８１．４（断片）、Ｒｔ＝２．５５分（５分間酸性法 － 方法Ｃ）。
工程２．４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ、２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ１－Ｐ１）の合成
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ、２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ１－Ｐ１）を、実施例３－１、工程４に記載される手順を用いて得たが、２－（（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（２５．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）と置き換えた。
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ、２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｌ１－Ｐ１）：（１９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、６８％）。ＨＲＭＳ：Ｍ＋＝１３８１．７１００，Ｒｔ＝２．５２分（５分間酸性法 － 方法Ｄ）。
実施例５：Ｐ－カドヘリン抗体薬剤コンジュゲートの生成及び特性決定
実施例５Ａ：特定のシステイン（Ｃｙｓ）変異を有するＰ－カドヘリン抗体の調製
部位特異的システイン変異を有する抗Ｐ－カドヘリン抗体、特にＰ－Ｃａｄ ｍａｂ２の調製は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／２０３４３２号パンフレット（ＮＯＶ１６９Ｎ３１Ｑとして）で過去に記載されている。
Ｃｙｓ変異体抗Ｐ－カドヘリン抗体の還元、再酸化及び本発明のライナ薬剤に対するコンジュゲーション
哺乳動物細胞において発現した抗体における操作されたＣｙｓ残基は、生合成中、グルタチオン（ＧＳＨ）及び／又はシステインなどの付加体（ジスルフィド）によって修飾されるため（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２００９）、最初に発現したときの修飾されたＣｙｓは、マレイミド基又はブロモ－アセトアミド基若しくはヨード－アセトアミド基などのチオール反応性試薬に対して非反応性である。操作されたＣｙｓ残基にコンジュゲートするために、グルタチオン又はシステイン付加体を、ジスルフィドを還元することによって除去する必要があり、それは、一般的に、発現した抗体における全てのジスルフィドを還元することを伴う。これは、抗体をジチオスレイトール（ＤＴＴ）などの還元剤に最初に曝露し、続いて抗体の全ての天然のジスルフィド結合を再酸化して、機能的抗体構造を再生及び／又は安定化することによって達成することができる。したがって、天然のジスルフィド結合及びシステイン又はＧＳＨ付加体の操作されたＣｙｓ残基間のジスルフィド結合を還元するために、新しく調製したＤＴＴを予め精製されたＣｙｓ変異体抗体に添加して、最終濃度を１０ｍＭ又は２０ｍＭとした。抗体をＤＴＴと共に３７℃で１時間インキュベートした後、混合物を、緩衝液を毎日交換しながらＰＢＳに対して３日間透析して、ＤＴＴを除去した。代わりに、ＤＴＴは、ゲル濾過工程によって除去され得る。ＤＴＴの除去後、抗体溶液を再酸化させて、天然のジスルフィド結合を再形成した。再酸化プロセスは、抗体四量体を個々の重鎖及び軽鎖分子から分離することが可能な逆相ＨＰＬＣによってモニターした。反応物を、８０℃に加熱したＰＲＬＰ－Ｓ ４０００Ａカラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）で分析し、カラムの溶出を、０．１％ＴＦＡを含有する水中における３０～６０％アセトニトリル直線勾配により、流速１．５ｍｌ／分で行った。カラムからのタンパク質の溶出を２８０ｎｍでモニターした。インキュベーションを再酸化が完了するまで続けた。再酸化後、マレイミド含有化合物（（Ｌ１－Ｐ１）、（Ｌ２－Ｐ１）、（Ｌ３－Ｐ１）、（Ｌ４－Ｐ１）又は（Ｌ５－Ｐ１）又は（Ｌ６－Ｐ１）のいずれか）を、典型的には操作されたＣｙｓに対して１：１、１．５：１、２．５：１又は５：１のモル比でＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）中の再酸化抗体に添加し、インキュベーションを５～６０分以上実施した。典型的には、過剰の遊離化合物を標準的な方法によりプロテインＡ樹脂で精製し、続いて緩衝液をＰＢＳに交換することによって除去した。
Ｃｙｓ変異体抗体を、オンレジン法を使用して交互に還元及び再酸化した。プロテインＡ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅビーズ（抗体１０ｍｇあたり１ｍｌ）をＰＢＳ（カルシウム塩又はマグネシウム塩を含まない）で平衡化し、続いて抗体試料にバッチモードで添加し、１５～２０分間インキュベートした。０．５Ｍシステインの原料を、８５０ｍｇシステインＨＣｌを、３．４ｇのＮａＯＨの２５０ｍｌの０．５Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）に添加することによって調製した１０ｍｌの溶液に溶解することによって調製した。続いて、２０ｍＭのシステインを抗体／ビードスラリーに添加し、室温で３０～６０分間ゆっくりと混合した。ビーズを重力カラムにロードし、続いて５０ベッド体積のＰＢＳで３０分未満洗浄し、次にカラムに蓋をして、１ベッド体積のＰＢＳでビーズを再懸濁した。再酸化速度を調節するために、５０ｎＭ～１μＭの塩化銅を任意選択により添加した。再酸化の進行を様々な時点で監視し、ここで、２５μＬの樹脂スラリーを除去し、１μＬの２０ｍＭ ＭＣ－ｖａｌｃｉｔ－ＭＭＡＥを添加し、管を数回攪拌した。続いて樹脂を遠心分離し、上清を除去し、続いて５０μＬの抗体溶出緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ）で溶出し、上清と共に造粒した樹脂を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ４０００Ａ ５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムを用いる逆相クロマトグラフィーによって分析した（緩衝液Ａは、水、０．１％ＴＦＡであり、緩衝液Ｂは、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡであり、カラムは、８０℃、流速１．５ｍｌ／分に維持した）。再酸化が所望の完全度まで進行してから、操作されたシステインに対して１～５モル当量の化合物（（Ｌ１－Ｐ１）、（Ｌ２－Ｐ１）、（Ｌ３－Ｐ１）、（Ｌ４－Ｐ１）又は（Ｌ５－Ｐ１）又は（Ｌ６－Ｐ１）のいずれか）を添加し、混合物を室温で５～１０分間反応させた後、カラムを少なくとも２０カラム体積のＰＢＳで洗浄することにより、コンジュゲーションを速やかに開始することができた。抗体コンジュゲートを抗体溶出緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ）で溶出し、０．１体積の０．５Ｍリン酸ナトリウムｐＨ８．０で中和し、緩衝液をＰＢＳに交換した。
代わりに、樹脂上で抗体とのコンジュゲーションを開始する代わりに、カラムを少なくとも２０カラム体積のＰＢＳで洗浄し、抗体をＩｇＧ溶出緩衝液で溶出し、ｐＨ８．０の緩衝液で中和した。続いて、抗体をコンジュゲーション反応に使用するか、将来の使用のために急速凍結した。
実施例５Ｂ：（Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ１－Ｐ１）：Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２抗体の溶液（４．０ｍｇ、８００μＬの５．０ｍｇ／ｍＬ溶液、１×ＰＢＳ緩衝溶液中、０．０２７μｍｏｌ、１．０当量）にＬ１－Ｐ１（１０．７６μＬのＤＭＳＯ中２０ｍＭ溶液、０．２１５μｍｏｌ、８．０当量）を添加した。得られた混合物を雰囲気温度において１時間４００ｒｐｍで振盪し、その時点で混合物を超遠心分離法によって精製した（４ｍＬのＡｍｉｃｏｎ １０ｋＤカットオフ膜フィルタ、ＰＢＳ緩衝液で試料を４ｍＬの全溶液に希釈し、続いて７５００×ｇで１０分間の遠心分離、６回繰り返す）。５．０ｍｇ／ｍＬに希釈した後、コンジュゲートＰ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ１－Ｐ１を得た（４．０８ｍｇ、０．０２７μｍｏｌ、９９％）。ＨＲＭＳデータ（タンパク質法）は、ＤＡＲ３及びＤＡＲ４種のピークのＭＳ強度を比較することにより計算して、１５４１９２の質量及び３．８のＤＡＲを示す。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、モノマーＡＤＣのピーク吸光度の面積を用いて２１０及び２８０ｎｍにおける高分子量ピーク吸光度の面積を比較することによって決定して＜１％の凝集を示す。
実施例５Ｃ：（Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ４－Ｐ１）：Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２抗体（２．５ｍｇ、５００μＬの５．０ｍｇ／ｍＬ溶液、０．０１７μｍｏｌ、１．０当量）及びＬ４－Ｐ１（１３．４５μＬのＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液、０．１３５μｍｏｌ、８．０当量）を用いた実施例５Ｂに記載された手順後、コンジュゲートＰ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ４－Ｐ１を得た（２．６４ｍｇ、０．０１７μｍｏｌｅｓ、９９％）。ＨＲＭＳデータ（タンパク質法）は、１５６１０４の質量及び３．９のＤＡＲを示す。ＳＥＣは、＜１％の凝集を示す。
実施例５Ｄ：（Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ２－Ｐ１）：Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２抗体（２．０ｍｇ、４００μＬの５．０ｍｇ／ｍＬ溶液、０．０２７μｍｏｌ、１．０当量）及びＬ２－Ｐ１（５．３８μＬのＤＭＳＯ中２０ｍＭ溶液、０．１０８μｍｏｌ、８．０当量）を用いた実施例５Ｂに記載された手順後、コンジュゲートＰ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ２－Ｐ１を得た（２．０１ｍｇ、０．０１３μｍｏｌｅｓ、９６％）。ＨＲＭＳデータ（タンパク質法）は、１５６３３３の質量及び３．９のＤＡＲを示す。ＳＥＣは、＜１％の凝集を示す。
実施例５Ｅ：（Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ３－Ｐ１）：Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２抗体（２．５ｍｇ、５００μＬの５．０ｍｇ／ｍＬ溶液、０．０１７μｍｏｌ、１．０当量）及びＬ３－Ｐ１（５．８９μＬのＤＭＳＯ中２０ｍＭ溶液、０．１１８μｍｏｌ、７．０当量）を用いた実施例５Ｂに記載された手順後、コンジュゲートＰ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ３－Ｐ１を得た（２．１５ｍｇ、０．０１４μｍｏｌｅｓ、８１％）。ＨＲＭＳデータ（タンパク質法）は、１５８０６５の質量及び４．０のＤＡＲを示す。ＳＥＣは、１％の凝集を示す。
実施例５Ｆ：（Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ５－Ｐ１）：Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２抗体（２．５ｍｇ、５００μＬの５．０ｍｇ／ｍＬ溶液、０．０１７μｍｏｌ、１．０当量）及びＬ５－Ｐ１（５．８９μＬのＤＭＳＯ中２０ｍＭ溶液、０．１１８μｍｏｌ、７．０当量）を用いた実施例５Ｂに記載された手順後、コンジュゲートＰ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ５－Ｐ１を得た（２．３１ｍｇ、０．０１５μｍｏｌｅｓ、８８％）。ＨＲＭＳデータ（タンパク質法）は、１５６４４６の質量及び３．７のＤＡＲを示す。ＳＥＣは、１％の凝集を示す。
実施例５Ｇ：（Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ６－Ｐ１）：Ｐ－Ｃａｄ ｍａｂ２抗体（２．５ｍｇ、５００μＬの５．０ｍｇ／ｍＬ溶液、０．０１７μｍｏｌ、１．０当量）及びＬ６－Ｐ１（１３．４４μＬのＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液、０．１３４μｍｏｌ、８．０当量）を用いた実施例５Ｂに記載された手順後、コンジュゲートＰ－Ｃａｄ ｍａｂ２－Ｌ６－Ｐ１を得た（２．２８ｍｇ、０．０１５μｍｏｌｅｓ、８６％）。ＨＲＭＳデータ（タンパク質法）は、１５８１００の質量及び３．８のＤＡＲを示す。ＳＥＣは、＜１％の凝集を示す。
実施例６：抗Ｐ－カドヘリンＡＤＣのインビトロ評価
細胞株
４つの内因性癌細胞株及び関心標的を過剰発現するように操作された１つのアイソジェニック細胞株に対して抗体薬剤コンジュゲートを試験した。ＦａＤｕ（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ－４３、イーグル最小必須培地＋１０％ＦＢＳで培養）、ＨＣＣ７０（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－２３１５、ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳで培養）、ＨＣＣ１９５４（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－２３３８、ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳで培養）及びＨＴ－２９（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ－３８、マッコイ５ａ修飾培地＋１０％ＦＢＳで培養）。ＨＴ－２９細胞株をトランスフェクトして、対象の外因性タンパク質、Ｐ－カドヘリン、ＨＴ－２９ ＰＣＡＤ＋を発現する安定なＨＴ－２９細胞株を生成した（マッコイ５ａ修飾培地＋１０％ＦＢＳで培養）。
細胞増殖及び生存の阻害
細胞増殖及生存を阻害するＰ－カドヘリンリンカー変異体抗体薬剤コンジュゲートの能力を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）増殖アッセイを用いて評価した。
細胞株を、組織培養インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃での成長に最適な培地で培養した。増殖アッセイのための播種前に、アッセイの少なくとも２日前に細胞を分割して最適な成長密度を確保した。播種当日、０．２５％トリプシンを用いて細胞を組織培養フラスコからリフトオフした。細胞カウンタを用いて細胞生存度及び細胞密度を決定した（Ｖｉ－Ｃｅｌｌ ＸＲ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）。生存度が８５％より高い細胞を白色透明底３８４ウェルＴＣ処理プレートに播種した（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ＃３７６５）。４５μＬの標準成長培地中、１ウェルあたり５００細胞の密度でＨＴ－２９細胞及びＨＴ－２９ ＰＣＡＤ＋細胞を播種した。４５μＬの標準成長培地中、１ウェルあたり１，５００細胞の密度でＦａＤｕ、ＨＣＣ７０及びＨＣＣ１９５４細胞を播種した。組織培養インキュベーター中において、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で終夜インキュベートした。翌日、標準成長培地中で遊離ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）、Ｐ－カドヘリン標的化ＡＤＣ及び非標的化アイソタイプＡＤＣを１０×で調製した。続いて、調製した薬剤療法を細胞に添加して最終濃度を０．００７６～１５０ｎＭにし、最終容量を１ウェルあたり５０μＬにした。各薬剤濃度を４つ組で試験した。組織培養インキュベーター中において、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で５日間インキュベートし、その後、２５μＬの細胞を溶解させ、合計アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）含有量を測定する試薬であるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ＃Ｇ７５７３）を添加することによって細胞生存度を評価した。プレートを室温で１０分間インキュベートして、発光信号を安定化させ、続いてルミネッセンスリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて読み取りを行った。薬剤療法の効果を評価するために、未処理細胞（１００％生存度）を含有するウェルからのルミネッセンスカウントを用いて、処理した試料を正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭバージョン７．０２ソフトウェアにおいて、可変勾配モデルを用いて非線形回帰曲線をデータに適合させた。得られた曲線からＩＣ５０及びＡｍａｘ値を外挿した。
５つの代表的癌細胞株の用量反応曲線を図１に示す。細胞成長又は生存の５０％を阻害するために必要の処置の濃度（ＩＣ５０）を、表５に要約される試験された細胞株の代表的なＩＣ５０値を用いて計算した。
Figure 2022533215000400
カスパーゼ－３／７活性の誘導
増殖に対する影響に加えて、リンカー変異体を含むＰ－カドヘリン標的化ＡＤＣは、カスパーゼ－３／７活性を誘導するその能力も評価した。
細胞株ＨＣＣ１９５４を、組織培養インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃での成長に最適な培地で培養した。アッセイのための播種前に、アッセイの少なくとも２日前に細胞を分割して最適な成長密度を確保した。播種当日、０．２５％トリプシンを用いて細胞を組織培養フラスコからリフトオフした。細胞カウンタを用いて細胞生存及び細胞密度を決定した（Ｖｉ－Ｃｅｌｌ ＸＲ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）。生存度が８５％より高い細胞を、２０μＬの標準成長培地中、１ウェルあたり３，０００細胞の密度で白色透明底３８４ウェルＴＣ処理プレートに播種した（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ＃３７６５）。組織培養インキュベーター中において、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で終夜インキュベートした。翌日、標準成長培地中で遊離ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）、Ｐ－カドヘリン標的化ＡＤＣ及び非標的化アイソタイプＡＤＣを５×で調製した。続いて、調製した薬剤療法を細胞に添加して最終濃度を０．００７６～３００ｎＭにし、最終容量を１ウェルあたり２５μＬにした。各薬剤濃度を４つ組で試験した。組織培養インキュベーター中において、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で２４及び４８時間インキュベートし、その後、細胞を溶解させ、発光原カスパーゼ－３／７基質のカスパーゼ開裂後に発光信号を生成する試薬である２５μＬのＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ登録商標）３／７（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ＃Ｇ８０９３）を添加することによってカスパーゼ－３／７活性を評価した。プレートを、室温の暗所において、細胞溶解を誘導するための適度な混合を提供する速度で５分間オービタルシェーカー上においてインキュベートした。続いて、プレートを室温で３０分間インキュベートして、発光信号を安定化させ、続いてルミネッセンスリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて読み取りを行った。薬剤療法の効果を評価するために、未処理細胞（１００％生存度）を含有するウェルからのルミネッセンスカウントを用いて、処理した試料を正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭバージョン７．０２ソフトウェアにおいて、可変勾配モデルを用いて非線形回帰曲線をデータに適合させた。
ＨＣＣ１９５４の用量反応曲線を図２に示す。
実施例７：マウスにおけるＨＣＣ７０トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）モデルに対する抗Ｐ－カドヘリンＡＤＣのインビボ効力
上記のインビトロ研究は、抗ＰＣＡＤ－ＡＤＣによるＨＣＣ７０細胞株における細胞成長の標的依存性且つ強力な阻害を示したため、このＴＮＢＣモデルにおけるインビボでのこれらのＡＤＣの抗腫瘍活性を評価した。
方法
ＨＣＣ７０細胞を、１０％のＦＣＳ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ Ｌｔｄ．Ａｍｉｍｅｄ，＃２－０１Ｆ３０）、２ｍＭのＬ－グルタミン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ Ｌｔｄ．Ａｍｉｍｅｄ，＃５－１０Ｋ００－Ｈ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ Ｌｔｄ．Ａｍｉｍｅｄ，＃５－６０Ｆ００－Ｈ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１１５６０４９６）及び１４ｍＭのＤ－グルコース（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，＃Ａ２４９４００１）を補充したＲＰＭＩ１６４０（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ Ｌｔｄ．Ａｍｉｍｅｄ）中の空気中の５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で培養した。ＨＣＣ７０異種移植片を確立するために、細胞を採取し、ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ，＃１４１７５）に再懸濁し、マトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，＃３５４２３４）と混合し（１：１ｖ／ｖ）、その後、１×１０７細胞を含有する１００μＬを、雌ＳＣＩＤベージュマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の***脂肪体の付近に皮下注射した。細胞接種後、腫瘍の成長を定期的に監視し、動物を平均腫瘍体積約２００ｍｍ３の処置群（ｎ＝６）に無作為化した。対照群は、処理せず、群の残りを、５ｍｇ／ｋｇの単一の静脈内（ｉｖ）用量を投与することにより、アイソタイプＡＤＣ又は抗ＰＣＡＤ－ＡＤＣで処理した。５ｍｇ／ｋｇの用量は、本モデルにおけるＡＤＣ候補間の差異を識別するための窓を提供することが予期されたために選択された。用量は、個々のマウス体重に対して調整された。ｉｖ用量の体積は、１０ｍｌ／ｋｇであり、各ＡＤＣは、水中０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌに溶解された。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて処置後２０日目の腫瘍体積データを統計的に分析した。腫瘍体積が２０日目のいずれかの側の日に測定された場合、腫瘍体積を２０日目に外挿した。データの分散が正常に分布していれば、処置群と未処理対照群の比較のために、事後ダネット検定を含む一方向ＡＮＯＶＡを用いてデータを解析した。アイソタイプ対照群と対応するＡＤＣ処置群との腫瘍体積の比較のために、データが正常に分布していたときにはｔ検定を用いるか、又はデータが正常に分布していなかったときにはマン－ホイットニー検定を用いた。適応可能であれば、結果を平均±ＳＥＭとして表示する。
効力の尺度として、実験の終了時、以下に従って％Ｔ／Ｃ値を計算する。
（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積対象）＊１００
腫瘍退縮は、以下に従って計算した。
－（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積処置開始時）＊１００
ここで、Δ腫瘍体積は、評価日の平均腫瘍体積から、実験開始時の平均腫瘍体積を示す。
結果：効力及び忍容性
全ての抗ＰＣＡＤ－ＡＤＣ処置群の平均腫瘍体積は、２０日目では、未処置群及びこれらの対応するｈｕＩｇＧ１アイソタイプ適合ＡＤＣ対照群と著しく異なった（一方向ＡＮＯＶＡ；ダン法又はｔ検定若しくはマンホイットニー検定、ｐ＜０．０５）（表６、図３）。未処置群と比較して、２０日目では、いずれの群でも有意な体重減少が観察されなかった（図３）。
Figure 2022533215000401
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、説明目的のためのものに過ぎないことと、それらに照らした種々の改変形態又は変化形態が当業者に示唆され、本願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれることとが理解される。

Claims (48)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022533215000402
    （式中、
    Ｒ１は、反応性基であり、
    Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
    Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
    Figure 2022533215000403
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
    Ｌ３は、スペーサー部分であり、及び
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されている）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１は、反応性基であり、
    Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
    Figure 2022533215000404
    基は、
    Figure 2022533215000405
    から選択され、ここで、
    Figure 2022533215000406
    の＊は、前記薬剤部分のＮ又はＯに対する結合点を示し、
    Figure 2022533215000407
    の＊＊＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
    Figure 2022533215000408
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
    Ｌ３は、スペーサー部分であり、及び
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）
    Figure 2022533215000409
    （式中、
    Ｒ１は、反応性基であり、
    Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
    Figure 2022533215000410
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
    Ｌ３は、スペーサー部分であり、及び
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されている）
    の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩である。
  4. Ｒ１は、
    Figure 2022533215000411
    Figure 2022533215000412
    であり、
    Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＳＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ３）２－＊＊又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、ポリサルコシン又は１～３個の
    Figure 2022533215000413
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ４は、２－ピリジル又は４－ピリジルであり、
    各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ及び－ＯＨから選択され、
    各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及び－ＯＨから選択され、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから選択され、
    Ｘ１は、
    Figure 2022533215000414
    であり、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、グリシン、バリン、シトルリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから独立して選択される１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
    Figure 2022533215000415
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000416
    （式中、
    （ｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨ－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示すか、又は
    （ｉｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－Ｃ４～６シクロアルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２又は３であり、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、及び
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は、
    Figure 2022533215000417
    であり、
    Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000418
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000419
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリサルコシン、ポリペプチド又は１～３個の
    Figure 2022533215000420
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
    Figure 2022533215000421
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、及び
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１は、
    Figure 2022533215000422
    であり、
    Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000423
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000424
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリサルコシン、ポリペプチド又は１～３個の
    Figure 2022533215000425
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
    Figure 2022533215000426
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、及び
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１は、
    Figure 2022533215000427
    であり、
    Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000428
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000429
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリサルコシン、ポリペプチド又は１～３個の
    Figure 2022533215000430
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
    Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）＊であり、ここで、＊は、Ｄに対する結合点を示し、及び
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１は、
    Figure 2022533215000431
    であり、
    Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000432
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000433
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリサルコシン、ポリペプチド又は１～３個の
    Figure 2022533215000434
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
    Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）＊であり、ここで、＊は、Ｄに対する結合点を示し、及び
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されている、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１は、
    Figure 2022533215000435
    であり、
    Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、及びＬ１の＊＊は、Ｒ１に対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000436
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、Ｇの－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000437
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコールであり、
    Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）＊であり、ここで、＊は、Ｄに対する結合点を示し、及び
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 構造：
    Figure 2022533215000438
    （式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 構造：
    Figure 2022533215000439
    （式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 構造：
    Figure 2022533215000440
    （式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 構造：
    Figure 2022533215000441
    （式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 構造：
    Figure 2022533215000442
    （式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 構造：
    Figure 2022533215000443
    （式中、Ｘａは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 構造：
    Figure 2022533215000444
    （式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 構造：
    Figure 2022533215000445
    （式中、Ｘｂは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 構造：
    Figure 2022533215000446
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 構造：
    Figure 2022533215000447
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 構造：
    Figure 2022533215000448
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 構造：
    Figure 2022533215000449
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 構造：
    Figure 2022533215000450
    を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 式（Ｖ）
    Figure 2022533215000451
    （式中、
    Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
    Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
    Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    Figure 2022533215000452
    、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３は、スペーサー部分である）
    の構造を有するリンカー。
  24. Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
    Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
    Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    Figure 2022533215000453
    、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３は、スペーサー部分である、請求項２３に記載のリンカー。
  25. Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
    Figure 2022533215000454
    基は、
    Figure 2022533215000455
    から選択され、ここで、
    Figure 2022533215000456
    の＊は、前記薬剤部分のＮ又はＯに対する結合点を示し、
    Figure 2022533215000457
    の＊＊＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
    Ａは、結合、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    Figure 2022533215000458
    、＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は＊＊－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａの＊＊は、Ｌ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３は、スペーサー部分である、請求項２３又は２４に記載のリンカー。
  26. 式（ＶＩ）
    Figure 2022533215000459
    （式中、
    Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、二価のペプチドスペーサーであり、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    Figure 2022533215000460
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及び
    Ｌ３は、スペーサー部分である）
    の構造を有する、請求項２３～２５のいずれか一項に記載のリンカー。
  27. Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    Figure 2022533215000461
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及び
    Ｌ３は、スペーサー部分である、請求項２３～２６のいずれか一項に記載のリンカー。
  28. Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＳＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ３）２－＊＊又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリサルコシン、ポリペプチド又は１～３個の
    Figure 2022533215000462
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｘ１は、
    Figure 2022533215000463
    であり、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、グリシン、バリン、シトルリン、リジン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから独立して選択される１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドスペーサーであり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    Figure 2022533215000464
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000465
    （式中、
    （ｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨ－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、結合又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示すか、又は
    （ｉｉ）Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨ－＊＊、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－Ｃ４～６シクロアルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－＊、＊＊＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２又は３であり、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分である、請求項２３～２７のいずれか一項に記載のリンカー。
  29. Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000466
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000467
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリサルコシン、ポリペプチド又は１～３個の
    Figure 2022533215000468
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、及び
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    Figure 2022533215000469
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される、請求項２３～２８のいずれか一項に記載のリンカー。
  30. Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000470
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000471
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－＊＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨ－であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、結合、トリアゾリル又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリサルコシン、ポリペプチド又は１～３個の
    Figure 2022533215000472
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、及び
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    Figure 2022533215000473
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される、請求項２３～２９のいずれか一項に記載のリンカー。
  31. Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000474
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000475
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊、－ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、結合又は＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリサルコシン、ポリペプチド又は１～３個の
    Figure 2022533215000476
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、及び
    Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）－である、請求項２３～３０のいずれか一項に記載のリンカー。
  32. Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000477
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000478
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、糖、オリゴ糖、ポリサルコシン、ポリペプチド又は１～３個の
    Figure 2022533215000479
    基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルから選択される親水性部分であり、及び
    Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）－である、請求項２３～３１のいずれか一項に記載のリンカー。
  33. Ｌ１は、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍ）ｔ（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｌ１の＊は、Ｌｐに対する結合点を示し、
    各ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｔは、独立して、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０から選択され、
    Ｌｐは、
    Figure 2022533215000480
    から選択される二価のペプチドスペーサーであり、ここで、Ｌｐの＊は、Ｌ１に対する結合点を示し、及びＬｐの＊＊は、－ＮＨ－基に対する結合点を示し、
    Ｌ３は、構造
    Figure 2022533215000481
    （式中、
    Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊、－ＣＨ２Ｎ（Ｘ－Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊＊又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｘ－Ｒ２）－＊＊であり、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｗの＊＊は、Ｘに対する結合点を示し、
    Ｘは、＊＊＊－ＣＨ２－トリアゾリル－＊であり、ここで、Ｘの＊＊＊は、Ｗに対する結合点を示し、及びＸの＊は、Ｒ２に対する結合点を示し、及び
    Ｌ３の＊は、Ｒ２に対する結合点を示す）
    を有するスペーサー部分であり、
    Ｒ２は、ポリエチレングリコールであり、及び
    Ａは、結合又は－ＯＣ（＝Ｏ）－である、請求項２３～３２のいずれか一項に記載のリンカー。
  34. 構造：
    Figure 2022533215000482
    （式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  35. 構造：
    Figure 2022533215000483
    （式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  36. 構造：
    Figure 2022533215000484
    （式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  37. 構造：
    Figure 2022533215000485
    （式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  38. 構造：
    Figure 2022533215000486
    （式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  39. 構造：
    Figure 2022533215000487
    （式中、Ｘａは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  40. 構造：
    Figure 2022533215000488
    （式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  41. 構造：
    Figure 2022533215000489
    （式中、Ｘｂは、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－又は－ＮＲＣＨ２－であり、及び各Ｒは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  42. 構造：
    Figure 2022533215000490
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  43. 構造：
    Figure 2022533215000491
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  44. 構造：
    Figure 2022533215000492
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  45. 構造：
    Figure 2022533215000493
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  46. 構造：
    Figure 2022533215000494
    を有する、請求項２３～３３のいずれか一項に記載のリンカー。
  47. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022533215000495
    （式中、
    Ａｂは、抗体又はその断片であり、
    Ｒ１００は、カップリング基であり、
    Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、二価のペプチドリンカーであり、
    Ｇ－Ｌ２－Ａは、自己犠牲型スペーサーであり、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ｌ２は、結合、メチレン、ネオペンチレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンであり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
    Figure 2022533215000496
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
    Ｌ３は、スペーサー部分であり、
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
    ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
    のコンジュゲート。
  48. 式（ＩＶ）：
    Figure 2022533215000497
    （式中、
    Ａｂは、抗体又はその断片であり、
    Ｒ１００は、カップリング基であり、
    Ｌ１は、架橋スペーサーであり、
    Ｌｐは、１～４個のアミノ酸残基を含む二価のペプチドリンカーであり、
    Ｒ２は、親水性部分であり、
    Ａは、結合、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、
    Figure 2022533215000498
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒａ）２Ｃ（Ｒａ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びＡの＊は、Ｄに対する結合点を示し、
    Ｌ３は、スペーサー部分であり、
    Ｄは、Ｎ又はＯを含む薬剤部分であり、ここで、Ｄは、Ａから前記薬剤部分の前記Ｎ又は前記Ｏへの直接結合を介してＡに結合されており、及び
    ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６である）
    のコンジュゲート。
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