JP2022532925A - 発光波長の範囲が狭い発光染料、それを含む組成物及びそれを製造及び使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
上記の用途の成功は、(1)生理食塩水水溶液への有意な溶解性、それにより分子間凝集(及び励起状態の消光)を回避できる。(2)細胞成分への非特異的結合が最小限であること、(3)抱合するために単一の反応性基を組み込んでいること、それにより生成物間の架橋や混合を回避することができる。及び(4)実験のために十分な量を提供するロバストな合成ができること、などの重要な因子に依存する。しかし、バクテリオクロリンの大きな疎水性面は、水溶性への挑戦を提供している。
R5、R10及びR15は、それぞれ独立して、水素原子、アルコキシ及び下式で表されるリンカー基から選択され;
-L1-(X1-L2)p-G
ここで、pは0又は1であり、L1はアルキリデンであり、X1は-C(=O)NH-又は-NHC(=O)-であり、L2は-(CH2CH2O)q-アルキレン-(式中、qは1~24の整数を表す。)、アルキレン、又は置換アルキレンであり(任意に、この置換アルキレンは、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基を含む1又はそれ以上の基によって置換されたアルキレンである。);Gはバイオ抱合可能基であり;かつ
R2、R3、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、式-L1-(X1-L2)pGで表されるリンカー基及び可溶化基から選択され;
(ここで、この可溶化基は、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される(式中、wは、0~5の整数であり、Rsは、下式で表される基である。
-X2-(L3)z-R17、
ここで、zは0又は1であり、X2は-CH2NHC(=O)-、-C(=O)NH-アルキレン-NH-、又はトリアゾリルであり、L3は-C(=O)-アルキレン-C(=O)-NH-であり、R17は-(C2H4O)m-R18、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18及び-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3から選択され、ここで、mは12以上の整数であり、nは1~5の整数であり、R18は低級アルキル(任意に、メチル)であり、R19は-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18である。)。);
ただし、R2、R3、R12及びR13のうちの少なくとも1つが-アリール-(Rs)w又は-アルキニル-アリール-(Rs)wである。)
いくつかの実施態様において、R3及びR13はそれぞれエステルである(任意に、-C(=O)OCH3である)。いくつかの実施態様において、R2は下式で表される。
-X2-(L3)z-R17
(式中、zは0であり、X2は-C(=O)NH-アルキレン-NH-であり、R17は、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18(式中、mは12以上の整数であり、R18はメチルである。)である。)
いくつかの実施態様において、各Rsは下式で表される。
-X2-(L3)z-R17
(式中、zは1であり、X2は-C(=O)NH-アルキレン-NH-であり、L3は-C(=O)-プロピレン-C(=O)-NHであり、R17は-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3(式中、nは1~5の整数であり(任意に、4である。)、各R19は、-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18(式中、mは12以上の整数であり(任意に、mは12である。)、R18はメチルである。)である。)である。)
いくつかの実施態様において、R2及びR12は同じではない、又はR3及びR13は同じではない。
いくつかの実施態様において、R2及びR12のうちの1つは、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される可溶化基であり、かつR2及びR12のうちの他方が、式-L1-(X1-L2)pGで表されるリンカー基である、又は
R3及びR13のうちの1つが-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される可溶化基であり、かつR3及びR13の他方が式-L1-(X1-L2)pGで表されるリンカー基である。
いくつかの実施態様において、R12は、式-L1-(X1-L2)p-Gで表されるリンカー基である。いくつかの実施態様において、R12は、下式で表される基である。
-L1-(X1-L2)p-G
(式中、pは0であり、L1はアラルキニレンであり、Gはバイオ抱合可能基である。)
いくつかの実施態様において、R12は、下式で表される基である。
-L1-(X1-L2)p-G
(式中、pは1であり、L1はアラルキニレンであり、X1は-C(=O)NH-であり、L2は、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基から成る群の1又はそれ以上の基で置換されたアルキレンであり、Gはバイオ抱合可能基である。)
いくつかの実施態様において、L1は-C≡C-(C6H4)-である。いくつかの実施態様において、L2は-CH(R)-(式中、Rは-アルキレン-NH-C(=O)-アルキレン-(OC2H4)q-OR16(式中、qは12~24の整数であり、R16はメチルである。)である。)である。
(a)R2、R3、R5、R10、R12、R13及びR15の少なくとも1つが連結基である、式(II)で表される化合物、及び
(b)小分子、マイクロ粒子、ナノ粒子、ポリマー、ペプチド、タンパク質、抗体又は抗体フラグメント、核酸、ホルモン及び成長因子から成る群のうちの1又はそれ以上。
いくつかの実施態様において、本発明は、式(II)で表される化合物又は以下の間で形成される抱合体を提供する。
(a)R2、R3、R5、R10、R12、R13及びR15の少なくとも1つが連結基である、の式(II)で表される化合物、及び
(b)小分子、マイクロ粒子、ナノ粒子、ポリマー、ペプチド、タンパク質、抗体又は抗体フラグメント、核酸、ホルモン及び成長因子から成る群のうちの1又はそれ以上、
これは、薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施態様において、本発明は、標的を検出する方法を提供し、該標的は化合物、細胞又は粒子であり、該方法は、標的を、以下の間で形成される抱合体で標識する。
(a)R2、R3、R5、R10、R12、R13及びR15の少なくとも1つが連結基である、の式(II)で表される化合物、及び
(b)小分子、マイクロ粒子、ナノ粒子、ポリマー、ペプチド、タンパク質、抗体又は抗体フラグメント、核酸、ホルモン及び成長因子から成る群のうちの1又はそれ以上
いくつかの実施態様において、この方法はフローサイトメトリーの使用を含む。
(a)R2、R3、R5、R10、R12、R13及びR15の少なくとも1つが連結基である、の式(II)で表される化合物、及び
(b)小分子、マイクロ粒子、ナノ粒子、ポリマー、ペプチド、タンパク質、抗体又は抗体フラグメント、核酸、ホルモン及び成長因子から成る群のうちの1又はそれ以上、
いくつかの実施態様において、本発明は、治療を必要とする患者の疾患を治療する方法であって、以下の段階を含む方法を提供する。
-式(II)で表される化合物、以下の間で形成される抱合体、
(a)R2、R3、R5、R10、R12、R13及びR15の少なくとも1つが連結基である、の式(II)で表される化合物、及び
(b)小分子、マイクロ粒子、ナノ粒子、ポリマー、ペプチド、タンパク質、抗体又は抗体フラグメント、核酸、ホルモン及び成長因子から成る群のうちの1又はそれ以上、
又は、この化合物若しくはこの抱合体を含む医薬組成物を患者に投与する段階;及び
-患者の少なくとも一部に光を照射する段階
(任意に、該疾患は過剰増殖性疾患であり、さらに任意に、該疾患が癌である。)
いくつかの実施態様において、本発明は、水溶液中で約1mg/mlより大きい溶解度を有する(任意に、水溶液中で約3.0mg/ml又はそれ以上の溶解度を有する、さらに任意に、水溶液中で約10mg/ml又はそれ以上の溶解度を有する)、水溶性バクテリオクロリン染料を提供する。いくつかの実施態様において、この染料は、約850nmより長い発光波長を有する。
R5、R10及びR15は、それぞれ独立して、水素原子、アルコキシ及び下式で表されるリンカー基から選択され;
-L1-(X1-L2)p-G
ここで、pは0又は1であり、L1はアルキリデンであり、X1は-C(=O)NH-又は-NHC(=O)-であり、L2は-(CH2CH2O)q-アルキレン-(式中、qは1~24の整数を表す。)、アルキレン、又は置換アルキレンであり(任意に、この置換アルキレンは、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基を含む1又はそれ以上の基によって置換されたアルキレンである。);Gはバイオ抱合可能基であり;かつ
R2、R3、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、式-L1-(X1-L2)pGで表されるリンカー基及び可溶化基から選択され;
(ここで、この可溶化基は、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される(式中、wは、0~5の整数であり、Rsは、下式で表される基である。
-X2-(L3)z-R17、
ここで、zは0又は1であり、X2は-CH2NHC(=O)-、-C(=O)NH-アルキレン-NH-、又はトリアゾリルであり、L3は-C(=O)-アルキレン-C(=O)-NH-であり、R17は-(C2H4O)m-R18、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18及び-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3から選択され、ここで、mは12以上の整数であり、nは1~5の整数であり、R18は低級アルキル(任意に、メチル)であり、R19は-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18である。));
ただし、R2、R3、R12及びR13のうちの少なくとも1つが-アリール-(Rs)w又は-アルキニル-アリール-(Rs)wである。)、
(a)式(II')で表される化合物を提供する段階;及び
R5',R10'及びR15'は、それぞれ独立して、水素原子、アルコキシ、
R2',R3',R12'及びR13'は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、
但し、R2',R3',R12'及びR13'のうちの少なくとも1つが
(b)段階(a)で提供された化合物を、ジオキサン中に4モル(M)のHClを含む溶液と接触させて、下式(II")の化合物を提供する段階:
R5'',R10''及びR15''は、それぞれ独立して、水素原子、アルコキシ、
R2'',R3'',R12''及びR13''は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、
但し、R2'',R3'',R12''及びR13''のうちの少なくとも1つが
R5、R10及びR15は、それぞれ独立して、水素原子及びアルコキシから選択され;かつ
R2、R3、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、リンカー基及び可溶化基から選択され;
該リンカー基は下式で表され;
-L1-(X1-L2)p-G
ここで、pは0又は1であり、L1はアルキリデンであり、X1は-C(=O)NH-又は-NHC(=O)-であり、L2は-(CH2CH2O)q-アルキレン-(式中、qは1~24の整数を表す。)、アルキレン、又は置換アルキレンであり(任意に、この置換アルキレンは、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基を含む1又はそれ以上の基によって置換されたアルキレンである。);Gはバイオ抱合可能基であり;
該可溶化基は、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される(式中、wは、0~5の整数であり、Rsは、下式で表される基である。
-X2-(L3)z-R17、
ここで、zは0又は1であり、X2は-CH2NHC(=O)-、-C(=O)NH-アルキレン-NH-、又はトリアゾリルであり、L3は-C(=O)-アルキレン-C(=O)-NH-であり、R17は-(C2H4O)m-R18、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18及び-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3から選択され、ここで、mは12以上の整数であり、nは1~5の整数であり、R18は低級アルキル(任意に、メチル)であり、R19は-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18である。);
ただし、R2及びR12が同じではない、又はR3及びR13が同じではなく、R2、R3、R12及びR13のうちの少なくとも1つが-アリール-(Rs)w又は-アルキニル-アリール-(Rs)wである。)
(a)式(II')で表される化合物を提供する段階;及び
R5',R10'及びR15'は、それぞれ独立して、水素原子及びアルコキシから選択され、
R2',R3',R12'及びR13'は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、及びアセチルから選択され、R3'及びR13'は、それぞれ、ハロ(任意に、ブロモ)である。)
(b)該化合物を、パラジウム触媒、塩基、及び下記のうちの一つと接触させる段階:
(i)2つの異なるアルキン(任意に、該2つの異なるアルキンは、両方とも下式で表される化合物である:
(ii)2つの異なるアルケン(任意に、該2つの異なるアルケンは、両方とも下式で表される化合物である:
(iii)2つの異なる有機ボロネート(任意に、該2つの異なる有機ボロネートは、2つの異なるアリールボロン酸又は下式のアリールボロン酸エステルである:
これら及び他の目的は、本発明によって全体的に又は部分的に達成される。さらに、上記の本発明の目的、本発明の他の目的、及び本発明の利点は、以下の説明、図及び実施例を検討すれば、当業者に明らかになるであろう。
本明細書で使用する用語は、特定の実施態様のみを説明するためのものであり、本発明を限定することを意図したものではない。
本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、以下に別途定義されない限り、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有することを意図したものである。本明細書で採用される技術への言及は、当業者にとって明らかなこれらの技術の変形又は同等の技術の置換を含む、当技術分野で一般に理解されている技術へ言及したものである。
以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、以下の定義は、本発明の説明を促進するために説明される。
本発明を説明するにあたり、多くの技術及び段階が開示されることが理解されるであろう。これらの各々は個々の利益を有し、それぞれは、他に開示された技術の1又はそれ以上又は任意に全てと共に使用することもできる。
従って、明瞭化のために、この説明では、不必要に個々の段階の可能な組み合わせのすべて繰り返すことを控える。にもかかわらず、明細書及び特許請求の範囲は、そのような組み合わせが完全に本発明の範囲及び特許請求の範囲内にあることを理解して読まれるべきである。
本明細書で使用される場合、実体を列挙する文脈で使用される時、「及び/又は」という用語は、単独又は組み合わせで存在する実体を指す。従って、例えば、「A、B、C、及び/又はD」という語句は、A、B、C、及びDを個々に含むが、また、A、B、C、及びDの任意ならびに全ての組み合わせ及び部分組み合わせも含む。
本明細書で使用される場合、「のみからなる」という語句は、特許請求の範囲内に明記されないいかなる要素、ステップ、又は成分も除外する。「のみからなる」という語句が、前文の直後ではなく、特許請求の範囲の本文の条項に出現する場合、それは、その条項内に説明される要素のみを限定し、他の要素は特許請求の範囲全体からは除外されない。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という語句は、特許請求の範囲を、明記される材料及び/又はステップ、ならびに開示内容やクレームの基本的及び新規の特徴(複数可)に実質的に影響を与えないものの範囲に限定する。例えば、蛍光性マイクロ粒子及び/又はナノ粒子が、ポリマーマトリックス及びそれと結合する少なくとも1つのバクテリオクロリンから「本質的になる」という場合、言及されたポリマーマトリックスは、蛍光性マイクロ粒子及び/又はナノ粒子中に存在する唯一のポリマーマトリックスであるということを意味する。
本明細書で使用される「メルカプト」は、-SH基を指す。
本明細書で使用する「アジド」は、-N3基を指す。
本明細書で使用される「シアノ」は、-CN基を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシル/水酸基」は、-OH基を指す。
本明細書で使用される「ニトロ」は、-NO2基を指す。
本明細書中で単独又は別の基の一部として使用される「アルケニル」は、1又は2~10,20又は50個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素であり(例えば、C1~C4アルケニル、C4~C10アルケニル、C50アルケニル)(又は炭素数1~4の低級アルケニル)、通常鎖中に1~4個の二重結合を含む。アルケニルの代表例には、ビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘプタジエニル、などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」又は「低級アルケニル」は、他に示されない限り、置換及び非置換のアルケニル又は低級アルケニルの両方を含み、これらの基は、上記のアルキル及び低級アルキルに関連して記載された基で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルケニレン」は、置換又は非置換であり得る二官能性の直鎖、分岐又は環状アルケニル基を指し、「アルケニル」は上記で定義したとおりである。
本明細書で使用される「アルキニレン」は、置換又は非置換であってもよい二官能性の直鎖、分岐又は環状アルキニル基を指し、「アルキニル」は上記で定義したとおりである。
本明細書で使用される「アルキリデン鎖」は、置換又は非置換であってもよく、飽和又は不飽和であってもよい、二官能性直鎖状、分枝状及び/又は環状有機基を指し、任意にN、O及びSからなる群から選択される1,2又は3個のヘテロ原子を含有してもよい。その例には、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルカリーレン及びアラルキレンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第6,946,533号を参照されたい。このアルキリデン鎖は、任意の適切な数の炭素原子を含んでもよい(例えば、C1~C4;C4~C10;C10~C20;C20~C50)。
本明細書で単独で又は別の基の一部として使用される「アシル」は、-C(O)R基(式中、Rはアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又は他の適切な置換基などの本明細書に記載された任意の適切な置換基である。)を指す。
本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される「ハロアルキル」は、本明細書で定義されたアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義された少なくとも1つのハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、2-フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2-クロロ-3-フルオロペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で単独で又は別の基の一部として使用される「ペルハロアルキル」は、アルキル基の各水素原子がハロで置き換えられたアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、このペルハロアルキルは、ペルフルオロアルキル基であり、アルキル基の各水素原子は、フルオロによって置き換えられている。代表的なペルハロアルキル基はトリフルオロメチル(即ち、-CF3)である。
本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される「アルキルチオ」は、本明細書で定義されたチオ部分を介して親分子部分に結合した本明細書で定義されたアルキル基を指す。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、t-ブチルチオ、ヘキシルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アリーレン」は、置換又は非置換であってもよい二官能性アリール基を指し、「アリール」は上記で定義された通りである。
本明細書で単独で又は別の基の一部として使用される「アリールアルキル」は、本明細書で定義されたアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されたアリール基を指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-ナフト-2-イルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で単独で又は別の基の一部として使用される「アルカリレン」及び「アラルキレン」は、本明細書で定義される、少なくとも1つのアリーレン基及び少なくとも1つのアルキル、アルケニル又はアルキニル基を含む二官能基を指す。
本明細書で使用される「アミノ」は、-NH2基を意味する。
本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される「アルキルアミノ」は、-NHR基(式中、Rはアルキル基である。)を意味する。
本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される「アリールアルキルアミノ」は、-NHR基(式中、Rはアリールアルキル基である。)を意味する。
本明細書で単独で又は別の基の一部として使用される「アシルアミノ」は、-NRaRb基(式中、Raは本明細書で定義されたアシル基であり、Rbは水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。)を意味する。
本明細書で単独で又は別の基の一部として使用される「アシルオキシ」は、-OR基(式中、Rは本明細書で定義されたアシル基である。)を意味する。
本明細書で単独で又は別の基の一部として使用される「エステル」は、-C(O)OR基(式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の適切な置換基である。)を指す。
本明細書で使用される「ホルミル」は、-C(O)H基を指す。
本明細書で使用される「カルボン酸」は、-C(O)OH基を指す。
本明細書で使用される「スルホニル」は、式-S(O)(O)R(式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の適切な置換基である。)で表される化合物を指す。
本明細書で使用される「スルホネート」は、式-S(O)(O)OR(式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の適切な置換基である。)で表される化合物を指す。
本明細書で使用される「スルホン酸」は、式-S(O)(O)OHで表される化合物を指す。
本明細書中で単独又は別の基の一部として使用される「アミド」は、-C(O)NRaRb基(式中、Ra及びRbは水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の適切な置換基である。)を指す。
本明細書中で単独又は別の基の一部として使用される「スルホンアミド」は、-S(O)2NRaRb基(式中、Ra及びRbは水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の適切な置換基である。)を指す。
本明細書中で単独又は別の基の一部として使用される「アルコキシアシルアミノ」は、-N(Ra)C(O)ORb基(式中、Ra、Rbは水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の適切な置換基である。)を指す。
本明細書中で単独で又は別の基の一部として使用される「アミノアシルオキシ」は、-OC(O)NRaRb基(式中、Ra及びRbは水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の適切な置換基である。)を指す。
本明細書で単独で又は別の基の一部として使用される「シクロアルキル」は、3,4又は5~6、7又は8個の炭素原子(この炭素原子は以下で議論されるような複素環基で置換されていてもよい。)を含む飽和又は部分不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。これらの環は、任意に、ハロ又は低級アルキルなどの本明細書に記載された追加の置換基で置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は、一般的なものであり、特に明記しない限り、以下に述べる複素環式基を含むことが意図される。
同様に、用語「ナノ粒子」は、寸法(例えば、長さ、幅、直径など)が、約1,000nm未満である少なくとも1つの領域を有する構造体を指す。いくつかの実施態様において、この寸法は、より小さい(例えば、約500nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約125nm未満、約100nm未満、約100nm未満、約80nm未満、約70nm未満、約60nm未満、約50nm未満、約40nm未満、約30nm未満、又は約20nm未満)。いくつかの実施態様において、この寸法は、約5nmから約250nmの間(例えば、約1、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、又は250nm)である。
このマイクロ粒子又はナノ粒子は、コア領域(すなわち、この粒子の外寸の間の空間)及び外表面(すなわち、粒子の外寸を画定する表面)を含むことができる。いくつかの実施態様において、このマイクロ粒子又はナノ粒子は、マイクロ粒子又はナノ粒子のコアを取り囲むか又は部分的に取り囲む1又はそれ以上のコーティング層を有することができる。従って、例えば、球状のマイクロ粒子又はナノ粒子は、1又はそれ以上の同心コーティング層を有することができ、各連続層は、その粒子の中心により近いほどより小さな層が外表面上に広がる。
ポリマーは、有機、無機、又はそれらの組み合わせであってもよい。本明細書で使用する「無機」という用語は、炭素、水素、窒素、酸素、硫黄、リン、又はハロゲンの1つ以外の少なくともいくつかの原子を含む一つの化合物又は組成物を指す。従って、例えば、無機化合物又は無機組成物は、1若しくはそれ以上のケイ素原子及び/又は1若しくはそれ以上の金属原子を含有することができる。いくつかの実施態様において、このポリマーはポリスチレンであり、このマイクロ粒子及び/又はナノ粒子はポリスチレンでできている。いくつかの実施態様において、このマイクロ粒子及び/又はナノ粒子はポリスチレンビーズである。
本明細書で使用される「バクテリオクロリン」は、2つの部分的に飽和した、隣接していない(すなわち、トランス)ピロール環を有する点で、ポルフィリンとは異なる。「バクテリオクロリン」及び「バクテリオクロリン誘導体」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
本明細書で使用される「プロドラッグ」は、インビボ投与された場合に、1又はそれ以上のステップ又はプロセスによって代謝されるか、又は生物学的、薬学的又は治療的に、活性な形態の化合物に変換される化合物である。
抗体は、典型的には、無傷の免疫グロブリンとして、又はさまざまなペプチダーゼによる消化によって生成されうる十分に特徴付けられた多くの断片として、存在する。例えば、ある抗体分子をパパインで消化すると、ジスルフィド結合のN末端の位置で抗体が切断される。これにより、3つの断片が生成される。即ち、軽鎖と重鎖のN末端を持つ2つの同一の「Fab」断片と、ジスルフィド結合で結合した重鎖のC末端を含む一つの「Fc」断片である。一方、ペプシンは、抗体をヒンジ領域のジスルフィド結合のC末端で消化して、「F(ab)'2」断片として知られる一つの断片を生成する。これは、ジスルフィド結合で結合された2つのFab断片の二量体である。このF(ab)'2断片は穏やかな条件下で還元され、ヒンジ領域のジスルフィド結合を破壊し、F(ab')2二量体を2つのFab'単量体に変換する。このFab'単量体は、本質的に、このヒンジ領域の一部を有するFab断片である。これらの様々な断片に関して、Fab、F(ab)'2及びFab断片は、少なくとも1つの無傷の抗原結合ドメイン(「パラトープ」という。)を含み、従って抗原に結合することができる。
本発明の抗体、断片及び誘導体は、単鎖抗体及び単鎖抗体断片であってもよい。単鎖抗体断片は、本明細書に記載の抗体全体の可変領域及び/又は決定部位(CDR)の少なくとも1つを有するアミノ酸配列を含むが、それらの抗体の不変ドメインの一部又は全てを欠く。これらの不変ドメインは、抗原結合に必要ではないが、抗体全体の構造の大部分を構成している。
本明細書で使用される「腫瘍」は新生物を意味し、良性及び悪性腫瘍の両方を含む。この用語は、特に、固形(乳癌、肝臓癌、又は前立腺癌など)又は非固形(白血病など)のいずれであってもよい悪性腫瘍を含む。また、この腫瘍は、更に、腺癌(***、前立腺、肺など)などの、サブタイプに分類することもできる。
本明細書で使用される「標的組織」及び「標的細胞」は、この治療方法によって傷付けるか又は破壊されることを意図されている組織である。光増感化合物は、これらの標的組織又は標的細胞に結合し又は集まり、その後、十分な放射線が照射されると、これらの組織又は細胞が傷付けられるか又は破壊される。標的細胞は、標的組織内の細胞であり、この標的組織には、血管内皮組織、腫瘍の異常な血管壁、頭頸部の腫瘍などの固形腫瘍(ただしこれらに限定されない)、目の腫瘍、胃腸管の腫瘍、肝臓の腫瘍、***の腫瘍、前立腺の腫瘍、肺の腫瘍、造血及びリンパ組織の非固形腫瘍及び悪性細胞、血管新生組織、自己免疫疾患に関連する血管系、骨髄、組織又は細胞の他の病変が含まれるが、これらに限定されない。この標的細胞には、非標的細胞と比較して実質的により迅速な***を受けている細胞もまた含まれる。
本明細書で使用される「標的組成物」は、この治療方法によって傷付いたり破壊されることが意図される組成物であり、病原体(バクテリア、ウイルス、真菌、原生動物、毒素、それらに感染又は浸潤した細胞及び組織)を含むがこれらに限定されない。また、この「標的組成物」は、プリオン、毒素、ペプチド、ポリマー、及び、この治療方法によって傷付けるか破壊されることを意図した有機標的として選択的かつ特異的に同定することができる他の化合物などの感染性有機粒子を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「過剰増殖性組織」は、制御不能に成長する組織を意味し、腫瘍性組織、腫瘍及び抑制されていない血管の成長(加齢に伴う黄斑変性症に見られ、緑内障手術後にしばしば発生する血管の成長など)が含まれる。
本明細書で使用される「過剰増殖性障害」は、無秩序又は異常な細胞増殖によって引き起こされる過剰な細胞増殖を根本的な病理として共有する状態の障害であって、制御されていない血管新生が含まれる。この過剰増殖性障害の例には、癌又は癌腫、急性及び膜性増殖性糸球体腎炎、骨髄腫、乾癬、アテローム性動脈硬化症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、角膜血管新生、脈絡膜血管腫、翼状片(pterygii)の再発、エキシマレーザー手術と緑内障濾過手術による瘢痕が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「生物学的材料」は、組織(生検組織など)及び細胞の両方、ならびに血液、尿、血漿、脳脊髄液、粘液、痰などの体液を指す。
照射は、そのコヒーレンス(レーザー)又は非コヒーレンス(非レーザー)、ならびに光増感化合物を用いた投薬に関する強度、持続時間及びタイミングによってさらに定義される。その強度又はフルエンス率は、光が標的組織に到達するのに十分でなければならない。その持続時間又は総フルエンス線量は、光増感化合物が標的組織に十分に作用するように光活性化が十分でなければならない。また、光増感化合物の投与に関するタイミングは重要である。なぜなら1)投与された光増感化合物は、標的組織に戻るのにしばらく時間がかかる、及び2)多くの光増感化合物の血中濃度は時間とともに減少するからである。照射ネルギーは、エネルギー源によって提供される。このエネルギー源は、例えば、被験者の外部にある、又は被験者に埋め込まれている、又は被験者に導入された(例えば、カテーテルや光ファイバーによって、又は、カプセル又はピルの形態(例えば、米国特許第6,273,904号)で光源を摂取することによって)、レーザーや冷陰極光源などである。
本明細書で使用される「カップリング剤」は、光増感剤を標的剤にカップリングすることができる試薬を指す。
「標的化剤」は、特定の組織、受容体、感染剤、又は治療される対象の身体の他の領域(標的組織又は標的組成物など)に、帰着する又はそれらに優先的に結合若しくは関係する化合物を指す。標的化剤の例には、抗体、リガンド、リガンド-受容体結合対の1メンバー、核酸、ペプチド-核酸(PNA)、アプタマー、タンパク質及びペプチド、ならびにリポソーム懸濁液(組織-標的化されたリポソームを含む)が含まれるが、これらに限定されない。
診断又は治療ために本発明の方法によって治療される患者(対象)には、ヒト患者及び獣医目的の他の動物の患者(特に、イヌ、ネコ、ウマ、サル、チンパンジーなどの哺乳動物患者)の両方が含まれる。
より具体的には、本明細書で使用される「患者」、「対象」及び「レシピエント」という用語は、交換可能に使用することができ、任意の無脊椎動物又は脊椎動物種のメンバーを指してもよい。従って、用語「患者」は、動物界の任意のメンバーを包含することを意図しており、それは、脊索動物門(例えば。骨魚類(硬骨魚)、両生類(両生類)、爬虫類(爬虫類)、鳥類(鳥)及び哺乳類(哺乳動物))を含むがこれらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本発明は、水溶性バクテリオクロリンを提供し、このバクテリオクロリンは、水溶液(例えば、水、生理食塩水、PBSなど)に約1ミリグラム/ミリリットル(mg/mL)又はそれ以上の溶解度を有する。水溶性は、例えば、β-ピロールの位置にPEG鎖を含む可溶化基を加えることによって提供される。いくつかの実施態様において、このPEG鎖は、異なる基を介してバクテリオクロリンに結合され、及び/又は上記のPEG化バクテリオクロリン化合物に結合したPEG鎖よりも長い。いくつかの実施態様において、このバクテリオクロリンの水溶液への溶解度は約3.0mg/mL以上である。いくつかの実施態様において、このバクテリオクロリンは、約5.0mg/mL以上の水溶液への溶解度を有する。いくつかの実施態様において、このバクテリオクロリンは、約10mg/mL以上の水溶液への溶解度を有する。
いくつかの実施態様において、このバクテリオクロリンは、水溶液中で約500、約600、約700、約800、約900μM又はそれ以上の溶解度を有する。いくつかの実施態様において、このバクテリオクロリンは、水溶液中で約1、1.5、2、2.5又は3mM以上の溶解度を有する。
いくつかの実施態様において、このバクテリオクロリンは、約700nmより長い発光波長を有する。いくつかの実施態様において、このバクテリオクロリンは、約800nmより長い発光波長を有する。いくつかの実施態様において、このバクテリオクロリンは、約850nm以上の発光波長を有する。
いくつかの実施態様において、この可溶化基は、β-ピロール置換基であり、このβ-ピロール置換基は、バクテリオクロリンピロール炭素原子に直接結合しているアリーレン又はアルキニル-アリーレン基を含むが、この可溶化基は、PEG鎖とアリール基との間に直接オキソリンカーを含まない。いくつかの実施態様において、この可溶化基は、このアリール基とPEG鎖との間の1又はそれ以上のアミド結合を含む。いくつかの実施態様において、このアミド結合は、更に、1又はそれ以上のアルキレンスペーサー(例えば、エチレン、プロピレンなど)を含む。
R5、R10及びR15は、それぞれ独立して、水素原子、アルコキシ及び下式で表されるリンカー基から選択され;
-L1-(X1-L2)p-G
ここで、pは0又は1であり、L1はアルキリデンであり、X1は-C(=O)NH-又は-NHC(=O)-であり、L2は-(CH2CH2O)q-アルキレン-(式中、qは1~24の整数を表す。)、アルキレン、又は置換アルキレンであり(例えば、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基を含む1又はそれ以上の基によって置換されたアルキレン);Gは生体結合可能な基であり;かつ
R2、R3、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル(例えば、ペルフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル)、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、式-L1-(X1-L2)pGで表されるリンカー基及び可溶化基から選択され;
(ここで、この可溶化基は、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される(式中、wは、0~5の整数であり(ここで、wが0の場合、このクロリン誘導体は水不溶性(すなわち、疎水性)であり、wが1、2、3、4、又は5の場合、このクロリン誘導体は水溶性(すなわち、親水性)である。)、Rsは、下式で表される基である。
-X2-(L3)z-R17、
ここで、zは0又は1であり、X2は-CH2NHC(=O)-、-C(=O)NH-アルキレン-NH-、又はトリアゾリルであり、L3は-C(=O)-アルキレン-C(=O)-NH-であり、R17は-(C2H4O)m-R18、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18及び-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3から選択され、ここで、mは12以上の整数(例えば、12、14、16、18、20、22、24、26又は28)であり、nは1~5の整数(例えば、1、2,3,4又は5)であり、R18は低級アルキル(例えば、メチル)であり、R19は-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18である。)。);
ただし、R2、R3、R12及びR13のうちの少なくとも1つが-アリール-(Rs)w又は-アルキニル-アリール-(Rs)wである。)
いくつかの実施態様において、R5、R10及びR15は、それぞれ独立して、水素原子、メトキシ及び式-L1-(X1-L2)p-Gで表されるリンカー基から選択される。いくつかの実施態様において、R5はメトキシである。いくつかの実施態様において、R10及びR15はのうちの1つはリンカー基である。いくつかの実施態様において、R15はリンカー基である。あるいは、いくつかの実施態様において、R12はリンカー基である。
いくつかの実施態様において、式-L1-(X1-L2)p-Gで表されるリンカー基のpは0である。いくつかの実施態様において、Gは、カルボン酸又は活性エステル(例えば、NHSエステル)である。いくつかの実施態様において、L1は、アルキニレン、アリーレン(例えば、フェニレン)、又はアルキニレン基及びアリーレン基の両方を含む二価部分(すなわち、アラルキニレン基)である。いくつかの実施態様において、L1は-C≡C-フェニレン又は-C≡C-アルキレン(例えば、-C≡C-(CH2)4-)である。いくつかの実施態様において、このリンカー基は下式で表される:
いくつかの実施態様において、pは1であり、L1はアラルキニレン(例えば、-C≡C-(C6H4)-)であり、X1は-C(=O)NH-であり、L2は、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基を含む1又はそれ以上の基で置換されたアルキレンであり、Gはバイオ抱合可能基である。いくつかの実施態様において、X1は-C(=O)NH-であり、L2は-(CH2CH2O)q-アルキレン-である。いくつかの実施態様において、qは12であり、アルキレンはエチレンである。いくつかの実施態様において、L2は、PEG鎖及び/又はアミド基を含む基によって置換されたメチレン基である。例えば、いくつかの実施態様において、L2は-CH(R)(式中、Rは、-アルキレン-NH-C(=O)-アルキレン-PEG-OMeである。)である。いくつかの実施態様において、Rは、2つのC2-C6アルキレン基及びPEG12-PEG25鎖を含む。いくつかの実施態様において、Rは-(CH2)4-NH-C(=O)-CH2CH2-(OC2H4)24OMeである。いくつかの実施態様において、このリンカー基は下式で表されるか、又はその活性エステル(任意に、そのPEGはPEG12)である。
いくつかの実施態様において、R3及びR13はそれぞれエステルである。いくつかの実施態様において、R3及びR13は、それぞれメチルエステル(すなわち、-C(=O)OCH3)である。
いくつかの実施態様において、R2は下式で表される。
-X2-(L3)z-R17
(式中、zは0であり、X2は-C(=O)NH-アルキレン-NH-であり、R17は、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18(式中、mは12以上の整数であり、R18はメチルである。) いくつかの実施態様において、mは12~24の間の整数(例えば、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23又は24)である。いくつかの実施態様において、各Rsは下式で表される:
いくつかの実施態様において、各Rは、式で表される基である:
-X2-(L3)z-R17
(式中、zは1であり、X2は-C(=O)NH-アルキレン-NH-であり、L3は-C(=O)-プロピレン-C(=O)-NHであり、R17は-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3(式中、nは1~5の整数(例えば、1,2,3,4又は5である。)であり、各R19は、-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18(式中、mは12以上の整数であり、R18はメチルである。) いくつかの実施態様において、mは12~24の整数である。いくつかの実施態様において、nは4である。いくつかの実施態様において、mは12である。
本発明の使用に適することのできるバクテリオクロリンを合成する方法は、例えば、米国特許第8,664,260号及び第8,980,565号に記載されており、これらは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様において、式(II)で表される本発明の化合物は、適切なトランスベータ置換バクテリオクロリン(2つのベータ-バクテリオクロリン置換基がハロ(例えば、Br)置換基であるバクテリオクロリンなど)を用意する段階、及び、次いでベータ置換基を適切な水溶性基で置き換えるように、それを反応させる段階、によって製造することができる。トランスベータ置換バクテリオクロリンを合成する方法は既に知られており、たとえば、Jiang et al.(2014) Organic & Biomolecular Chemistry 12:86-103.に記載されている。
例えば、いくつかの実施態様において、式(II)で表されるバクテリオクロリンは、ジヒドロジピリンビル・ディングブロックを自己縮合させるか、又は酸の存在下、有機溶媒中で、一対のジヒドロジピリン・ビルディングブロックを縮合させることによって調製することができる。いくつかの実施態様において、このジヒドロジピリン・ビルディングブロックは、次式の構造を有していてもよい:
例えば、バクテリオクロリンの2位及び12位に2つのブロモ置換基を含むバクテリオクロリンは、例えば、スキーム1に示されるように、N保護された3,4-ジブロモピロールから調製されたビルディングブロックから調製されることができる(図1を参照されたい)。
スキーム1(図1)に示すように、N-保護された3,4-ジブロモピロール(例えば、3,4-ジブロモ-(N-トリイソプロピルシリル)ピロール)は、アルキルリチウム(例えば、t-ブチルリチウム)と炭酸ジメチルのような塩基で処理して、次に脱保護して、3-ブロモ-4(-メトキシカルボニル)ピロール(a)を得る。aのビルスマイヤーホルミル化(例えば、POCl3-DMFを使用)により、アルデヒドbを得る。アルデヒドbを、酢酸カリウムとニトロメタン中のわずかに過剰なメチルアミン塩酸塩で処理して、アルドール縮合生成物cを得ることができる。適切な還元剤(例えば、NaBH4)を使用して、c中の炭素-炭素二重結合を還元して、化合物dを得て、これを、非求核性塩基(例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU))の存在下で1,1-ジメトキシ-4-メチル-3-ペンテン-2-オンで処理すると、マイケル付加反応を受ける。最初にeを脱プロトン化することによって(例えば、無水ナトリウムメトキシドで処理)、マイケル付加生成物eを還元的環化して、ニトロネートアニオン中間体を得て、次に、この中間体を脱酸素剤(例えば、緩衝TiCl3水溶液)で環化すると、ジヒドロジピリンバクテリオクロリン・ビルディングブロック(BB)を得ることができる。代替として、環化条件には、eを金属(例えば、エタノール中の亜鉛及び酢酸)で処理してN-オキシド中間体を生成し、次にこの中間体を脱酸素剤(例えば、(Ti(0)、Zn、NaOH/メタノール;Zn、水性NH4Cl/THF;FeSO4、水性NH4Cl/CH3CN;Mg又はFe、AcONH4/メタノール;Ph3P/トルエン;S/トルエン;NaN3/トルエン、Zn、NaI、Me3SiCl/CH3CN;など)で環化することが含まれる。
いくつかの実施態様において、本発明は、非対称の水溶性バクテリオクロリンを調製する方法を提供し、この方法は、混合カップリング反応又はヘテロカップリング反応を行うことを含む。例えば、この方法は、(a)2つのトランスβ-ピロール炭素がハロ基(例えば、ブロモ基)で置換されているジハロバクテリオクロリン(例えば、対称ジブロモバクテリオクロリン)を提供する段階、並びに(b)適切な触媒(例えば、パラジウム(0)触媒などのパラジウム触媒)及び塩基(例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、又は酢酸ナトリウム若しくはカリウム)の存在下で、ジハロバクテリオクロリンを2つの異なるアルキン、2つの異なるアルケン、又は2つの異なる有機ボロネート(ボロン酸又はエステルなど)と接触させることによって、混合カップリング反応(例:混合薗頭、ヘック、又は鈴木カップリング反応)を行う段階、から成ってもよい。
R5、R10及びR15は、それぞれ独立して、水素原子及びアルコキシから選択され;
R2、R3、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、リンカー基及び可溶化基から選択され;
該リンカー基は下式で表され、
式-L1-(X1-L2)pG
(ここで、pは0又は1であり、L1はアルキリデンであり、X1は-C(=O)NH-又は-NHC(=O)-であり、L2は-(CH2CH2O)q-アルキレン-(式中、qは1~24の整数を表す。)、アルキレン、又は置換アルキレンであり(任意に、この置換アルキレンは、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基を含む1又はそれ以上の基によって置換されたアルキレンである。);Gは生体結合可能な基である。)
該可溶化基は、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される(式中、wは、0~5の整数であり、Rsは、下式で表される基である。
-X2-(L3)z-R17、
ここで、zは0又は1であり、X2は-CH2NHC(=O)-、-C(=O)NH-アルキレン-NH-、又はトリアゾリルであり、L3は-C(=O)-アルキレン-C(=O)-NH-であり、R17は-(C2H4O)m-R18、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18及び-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3から選択され、ここで、mは12以上の整数であり、nは1~5の整数であり、R18は低級アルキル(任意に、メチル)であり、R19は-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18である。));
ただし、R2及びR12が同じではない、又はR3及びR13が同じではなく、
R2、R3、R12及びR13のうちの少なくとも1つが-アリール-(Rs)w又は-アルキニル-アリール-(Rs)wである。)、
以下の段階から成る方法。
(a)下式(II')で表される化合物を提供する段階;及び
R5',R10'及びR15'は、それぞれ独立して、水素原子及びアルコキシから選択され、
R2',R3',R12'及びR13'は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、及びアセチルから選択され、R3'及びR13'は、それぞれ、ハロ(任意に、ブロモ)である。)
(b)該化合物を、パラジウム触媒、塩基、及び下記のうちの一つと接触させる段階:
(i)2つの異なるアルキン(任意に、該2つの異なるアルキンは、両方とも下式で表される化合物である:
(ii)2つの異なるアルケン(任意に、該2つの異なるアルケンは、両方とも下式で表される化合物である:
(iii)2つの異なる有機ボロネート(任意に、該2つの異なる有機ボロネートは、2つの異なるアリールボロン酸又は下式のアリールボロン酸エステルである:
得られた生成物(例えば、式(II)で表される化合物の合成中間体)において、R2'及びR12'又はR3'及びR13'のハロ置換基は、それぞれ、異なる置換基(例えば、異なる-アルキニル-アリール-(R20)y、-アルケニル-アリール-(R20)y、又はアリール-(R20)y基)によって置換される。
いくつかの実施態様において、混合カップリング反応の所望の生成物の収率は、予想よりも大きい。したがって、いくつかの実施態様において、所望の生成物の収率は、50%より大きいか、又は55%より大きい。いくつかの実施態様において、この収率は60%より大きい。いくつかの実施態様において、この収率は約62%である。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として提供することができる。このような塩には、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及びその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチル-ベンズイミダゾール、ジエチルアミン及びその他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;リチウム、カリウム及びナトリウムなどであるがこれらに限定されないアルカリ金属塩;バリウム、カルシウム及びマグネシウムなどであるがこれらに限定されないアルカリ土類金属塩;亜鉛などの遷移金属塩;及びリン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムなどであるがこれらに限定されない他の金属塩;等が含まれ、並びに、塩酸塩及び硫酸塩などであるがこれらに限定されない鉱酸の塩;酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、及びフマル酸塩などであるがこれらに限定されない有機酸の塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容されるエステルには、酸性基(カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸を含むが、これらに限定されない。)のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのエステルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法及び中間体は、記載された式(II)で表される化合物の合成に有用である。このような化合物は、それ自体又はさらに改変された形態(例えば、塩、メタル化化合物、抱合体又はプロドラッグ)で、米国特許出願公開第2004/0044197号(Pandey et al.)に記載されているような光線力学療法について記載されている他の化合物と同様の方法で、診断及び治療目的に有用であり、以下でさらに詳しく説明する。
本発明のバクテリオクロリン化合物のいくつかの実施態様の利点は、その安定性と吸収特性である。したがって、本発明は、本発明の活性化合物(例えば、式(II)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は抱合体(例えば、タンパク質、ペプチド又は抗体などの標的化剤との抱合体))であって、約600~約800nmの波長において、約10,000~300,000M-1cm-1以上の溶液中のピークモル吸収係数を有する、又はそれによって特徴付けられる組成物を提供する(それは、(a)指定された波長においてピークモル吸収係数を決定するには、活性化合物を溶液に入れる必要があること、及び(b)この化合物は、この範囲外に追加のピークを示す、又はこの範囲内に複数のピークを示すことができること、を理解されたい。)。
さらに、本発明は、溶媒中で、式(II)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は抱合体(例えば、タンパク質、ペプチド又は抗体などの標的化剤との抱合体)を含む、又は本質的それのみから成る組成物を提供する。溶媒の量は重要ではなく、組成物の0.01(又は1)~99(又は99.99)重量%を構成してもよい。この組成物は、約600~約800nmの波長において、約10,000~300,000M-1cm-1以上の溶液中のピークモル吸収係数を有する、又はそれによって特徴付けられる。モル吸収を測定する前に、凝集した粒子を溶液に戻すために、必要に応じて攪拌を行うことが好ましいが、組成物を実際に使用する際には、ある程度の凝集が望ましいことがあることは解されたい。適切な溶媒は、化合物及びその化合物の使用目的に依存するが、有機溶媒と水性溶媒のいずれか、又はそれらの組み合わせであってもよい。
この組成物は、「ニート」形態のバクテリオクロリン化合物若しくは複数の化合物又は溶媒と混合されたバクテリオクロリン化合物若しくは複数の化合物であろうと、密閉容器(例えば、フラスコアンプル又はバイアル)に、室温で、周囲光のない状態で、少なくとも3又は4ヶ月間保存した場合に、その本発明のバクテリオクロリン化合物の約10、15又は20重量パーセントを超えない(その分解による)損失を有する又は示す。この分解は、分光法、薄層クロマトグラフィー、NMR分光法及び/又は質量分析法により、従来技術に従って、決定することができる。
本発明の化合物のいくつかの実施態様における利点は、その水溶性である。したがって、本発明は、(a)水性溶媒(例えば、蒸留水、食塩水、緩衝液)、及び(b)約1、2、5又は10μMから200、300又は500mMまでの、水性溶媒に可溶化された本発明の活性化合物を含む、それから成る、又は本質的にそれのみから成る医薬処方物を含むがこれらに限定されない組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に、本発明の化合物の1又はそれ以上を、治療有効量で含み、この組成物は、過剰増殖組織又は血管新生に関連する、又は、過剰増殖組織又は血管新生が関係している、疾患又は障害の1又はそれ以上の症状の予防、治療又は改善に有用である。この過剰増殖組織又は血管新生に関連する疾患又は障害には、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、心臓病及び加齢性黄斑変性症が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の投与に適した医薬担体には、特定の投与モードに適していることが当業者に知られている任意の担体が含まれる。
医薬組成物は、好ましくは、上記の吸収特性及び貯蔵性又は安定性を示す。
さらに、この化合物は、この組成物中に単一の薬学的活性成分として処方することができ、又は他の活性成分と組み合わせることができる。
この組成物は、本発明の1又はそれ以上の化合物(例えば、式(II)で表される化合物)を含む。この化合物は、いくつかの実施態様において、経口投与用の溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤若しくはエリキシルなどの適切な製剤、又は非経口投与用の滅菌溶液若しくは懸濁液、更に、経皮パッチ製剤やドライパウダー吸入器などに処方される。いくつかの実施態様において、上記の化合物は、当技術分野で良く知られた技術や手順を使用して医薬組成物に処方される(例えば、Ansel(1985) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition, Lea & Febiger, Philadelphia, Pennsylvania, USA, page 126を参照されたい。)
いくつかの実施態様において、この組成物は、単回投与用に処方される。この組成物を処方するために、治療状態を緩和、予防、又は1又はそれ以上の症状を改善するような有効濃度で、重量分率の化合物を選択された担体に溶解、懸濁、分散又はその他の方法で混合する。
この活性化合物(すなわち、式(II)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は抱合体)は、治療を受ける患者に望ましくない副作用なしに、治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で薬学的に許容される担体に含まれる。この治療上有効な濃度は、本明細書及び米国特許第5,952,366号(Pandeyら)に記載されているインビトロ及びインビボシステムで化合物を試験することにより、経験的に決定することができ、またそこからヒト用の投与量を推定することができる。
いくつかの実施態様において、治療上有効な投薬量は、有効成分の約0.1ng/mlから約50~100μg/mlの血清濃度を生成するべきである。ある実施態様においては、この治療上有効な投与量は、1日あたり体重1キログラムあたり、活性化合物が0.001(又は0.01、0.1)mg~10(又は100、1000)mgである。医薬投薬単位形態は、投薬単位形態あたりの活性成分又は必須成分の組み合わせが、約0.01mg(又は0.1mg、1mg)~約500mg(又は、1000mg、2000mg)、及びいくつかの実施態様においては、約10mg~約500mgを提供するように調製される。
この有効成分は、一度に投与してもよいし、時間間隔をあけていくつかのより少ない用量に分割して投与してもよい。正確な投与量及び治療期間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、又はインビボ又はインビトロ試験データからの外挿によって経験的に決定することができることを理解されたい。濃度及び投与量の値もまた、緩和されるべき症状の重症度によって変化し得ることに留意されたい。さらに、特定の患者にとっての特定の投与計画は、個々の必要性及びこの組成物を投与する又は投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、ここに示した濃度範囲は、例示に過ぎず、本発明の組成物の範囲又は実施を制限することを意図するものではない。
この化合物(単数又は複数)を混合又は添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどでありうる。得られる混合物の形態は、意図される投与様式及びこの化合物の選択された担体又はビヒクル中の溶解度などの、多くの要因に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害又は状態などの症状を改善するのに十分な量であり、経験的に決定することができる。
この薬学的に治療的に活性な化合物及びその誘導体は、いくつかの実施態様において、単位剤形又は複数剤形で処方及び投与される。ここで使用される単位用量形態は、当技術分野で知られているように、ヒト及び動物の対象に適した、個別に包装された、物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要な医薬担体、ビヒクル又は希釈剤と組み合わせた、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量の治療活性化合物を含む。単位剤形の例には、アンプルと注射器及び個別に包装された錠剤又はカプセルが含まれる。単位用量形態は、その分数又は倍数で投与することができる。複数剤形は、分離された単位剤形で投与されるように、単一の容器にパッケージされた同一の複数の単位剤形である。複数の剤形の例には、バイアル、錠剤又はカプセルのボトル、又はパイント又はガロンのボトルが含まれる。したがって、複数の剤形は、パッケージの際に分離されない複数の単位用量である。
このような剤形を調製する実際の方法は、この分野の当業者に知られているか、又は今後明らかになるであろう。たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, 1975, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA.を参照されたい。
有効成分を0.005%から100%の範囲で含み、残りが無毒の担体からなる剤形又は組成物を調製することができる。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に良く知られている。企図される組成物は、活性成分を0.001%~100%、ある実施態様では0.1~95%、別の実施態様では75~85%含むことができる。
経口医薬品剤形は、固体、ゲル又は液体のいずれでもよい。固形剤形は、錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末である。経口錠剤の種類には、圧縮されて噛むことができるトローチ及びタブレットが含まれ、これらは、腸溶コーティング、砂糖コーティング、又はフィルムコーティングされてもよい。カプセルは、硬質又は軟質ゼラチンカプセルであってもよいが、顆粒及び粉末は、当業者に知られている他の成分と組み合わせて、非発泡性又は発泡性の形態で提供されてもよい。
いくつかの実施態様において、この医薬処方物は、固体剤形であり、いくつかの実施態様において、カプセル又は錠剤である。この錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分(例えば、バインダー;潤滑剤;希釈剤;流動促進剤;崩壊剤;着色剤;甘味料;香料;湿潤剤;催吐性コーティング;フィルムコーティング)またそれと同様の性質の化合物を1又はそれ以上を含むことができる。バインダーの例には、微結晶性セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリイニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース及びデンプンペーストが含まれる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、リコポジウム及びステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコレートナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、承認された認定された水溶性FD及びC染料のいずれか、又はこれらの混合物、並びにアルミナ水和物に懸濁した水不溶性のFD及びC染料が含まれる。甘味料には、ショ糖、乳糖、マンニトール及びサッカリンなどの人工甘味料、ならびに任意の数の噴霧乾燥フレーバーが含まれる。香料には、果物などの植物から抽出された天然フレーバー及びペパーミントやサリチル酸メチルなど(ただしこれらに限定されない)の心地よい感覚を生み出す化合物の合成ブレンドが含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウラルエーテルが含まれる。催吐性コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、ジェランガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000(PEG4000)及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
また、この活性物質は、所望の作用を損なわない他の活性物質、又は制酸剤、H2遮断薬及び利尿剤などの所望の作用を補足する材料と混合することができる。この有効成分は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体である。この有効成分は、約98重量%までの高濃度で含めることができる。
いくつかの実施態様において、錠剤及びカプセル処方物は、この有効成分の溶解を改変又は維持するために、当業者によって知られているように、コーティングすることができる。したがって、例えば、これらは、フェニルサリチル酸塩、ワックス及び酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸溶性コーティングでコーティングすることができる。
液体経口剤形には、非発泡性顆粒から再構成された、水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシル及びシロップが含まれる。エマルジョンは、水中油型又は油中水型のいずれかである。
エリキシルは、透明で、甘くされた、水性アルコール医薬処方物である。エリキシルに使用される薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップは、ショ糖などの糖類の濃縮水溶液であり、防腐剤を含んでもよい。エマルジョンは、1つの液体が他の液体全体に小さな小球の形で分散している2相システムである。エマルジョンに使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤及び防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤及び防腐剤を使用する。非発泡性顆粒で使用され、液体経口剤形に再構成される、薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が含まれる。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれる。着色剤及び香料は、上記のすべての剤形で使用される。溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、シロップが含まれる。防腐剤の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。エマルジョンに利用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤が含まれる。懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、キサンタンガム、ビーガム及びアカシアが含まれる。甘味料には、ショ糖、シロップ、グリセリン及びサッカリンなどの人工甘味料が含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸と酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、承認された認定水溶性FD及びC染料のいずれか及びそれらの混合物が含まれる。香料には、果物などの植物から抽出された天然香料及び心地よい味覚を生み出す化合物の合成ブレンドが含まれる。固体剤形の場合、(例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の)溶液又は懸濁液は、ある実施態様において、ゼラチンカプセルにカプセル化される。このような溶液、ならびにその調製及びカプセル化は、米国特許第4,328,245号、米国特許第4,409,239号及び米国特許第4,410,545号に開示されており、これらはその全体が本明細書に組み込まれる。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与にかなうのに十分な量の薬学的に許容される液体担体(例えば、水)で希釈することができる。
その他の処方物には、薬学的に許容されるアセタールを含むアルコール水溶液が含まれるが、これらに限定されない。これらの処方物で使用されるアルコールは、1又はそれ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒であって、プロピレングリコールやエタノールが含まれるがこれらに限定されない、アセタールには、限定されないが、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールが含まれる。
皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかの注射を特徴とするいくつかの実施態様において、非経口投与もまた、ここで期待されている。注射剤は、液体溶液又は懸濁液、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態、又はエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製することができる。この注射剤、溶液及びエマルジョンには、1又はそれ以上の賦形剤も含まれる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。さらに、必要に応じて、投与されるこの医薬組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、及び他のそのような薬剤(例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなど)などの少量の非毒性補助物質を含んでもよい。
この化合物は、放出速度制御段階において、外側の高分子膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合(%)は、その特定の性質、ならびに化合物の活性及び患者の必要性に大きく依存する。
静脈内投与される場合、適切な担体には、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、並びに増粘剤及び可溶化剤(グルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの)及びそれらの混合物を含む溶液が含まれる。
非経口処方物で使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、隔離剤又はキレート剤、及びその他の薬学的に許容される物質が含まれる。
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射により所望の薬理学的効果が生み出されるのに有効な量を提供するように調整することができる。正確な用量は、当技術分野で知られているように、患者又は動物の年齢、体重及び症状に依存する。
例証として、活性化合物を含む滅菌水溶液の静脈内又は動脈内注入は、効果的な投与様式である。別の実施態様は、所望の薬学的効果を生じるために必要に応じて注射される活物質を含む滅菌水性又は油性の溶液又は懸濁液である。
注射剤は、局所及び全身投与用に設計される。ある実施態様において、治療上有効な投与量は、治療された組織への活性化合物の濃度が約0.1%w/wから約90%w/w以上まで、特定のいくつかの実施態様においては、1%w/wより大きくなるように処方される。
この化合物は、より溶解性の高い活性生成物を生成するか、又はプロドラッグを生成するために、微粉化若しくは他の適切な形態で懸濁され、又は誘導体化されてもよい。得られる混合物の形態は、意図される投与様式や選択された担体又はビヒクルにおける化合物の溶解度などの、多くの要因に依存する。有効濃度は、症状を改善するのに十分な濃度であって、経験的に決定することができる。
溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与するために再構成することができる、凍結乾燥粉末もまた、本発明を実施するために使用することができる。これはまた、固体又はゲルとして再構成され又は処方されることができる。
無菌の凍結乾燥粉末は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製される。この溶媒は、安定性を向上させる賦形剤、又は粉末又は粉末から調製された再構成溶液の他の薬理学的成分を含んでもよい。使用できる賦形剤には、デキストロース、ソルビタル、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、又は他の適切な薬剤が含まれるが、これらに限定されない。この溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウムなどの緩衝液、又は当業者に知られているその他のこのような緩衝液、またある実施態様においては、中性pHを含んでもよい。
続いてこの溶液を滅菌濾過し、続いて当業者に知られている標準的な条件下で凍結乾燥することにより、所望の医薬処方物が得られる。ある実施態様において、得られた溶液は、凍結乾燥のために複数のバイアルに配分される。各バイアルには、この化合物の単一投与量又は複数投与量を含めることができる。この凍結乾燥粉末は、約4℃~室温のような適切な条件下で保存することができる。
この凍結乾燥粉末を注射用水を用いて再構成すると、非経口投与で使用するための処方物が得られる。再構成するために、この凍結乾燥粉末を滅菌水又は別の適切な担体に添加する。正確な量は、選択した化合物によって異なる。この量は経験的に決定することができる。
局所混合物は、局所及び全身投与について記載されているように調製される。得られた混合物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンなどであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、着色剤、ペースト、発泡体、エアロゾル、灌注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、又は局所投与に適した他の処方物として処方される。
この化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、吸入などによる局所適用のためのエアロゾルとして処方することができる(例えば、米国特許第4,044,126号;第4,414,209号;及び第4,364,923号を参照されたい。これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルについて記載しており、それぞれその全体が本明細書に組み込まれる。)。気道に投与するためのこれらの処方物は、エアロゾル又は噴霧器用の溶液の形態であってもよいし、又は吹送用の微微粉末としてであってもよく、また単独でもラクトースなどの不活性担体と組み合わせでもよい。このような場合、この処方物の粒子の直径は、いくつかの実施態様において、50μm未満、またいくつかの実施態様において、10μm未満である。
この化合物を、ゲル、クリーム、ローションの形で、皮膚や粘膜(眼など)への局所適用、目への適用、又は槽内若しくは脊髄内の適用のような、局所適用のために処方してもよい。局所投与は、経皮送達のために、また、目や粘膜への投与のために、又は吸入療法のために期待されている。この活性化合物を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた鼻腔用溶液を投与することもできる。これらの溶液、特に眼科用の溶液は、適切な塩を含むpH約5~7の0.01%~10%の等張液として処方することができる。
イオン泳動及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチや直腸投与などの他の投与経路もまた、ここで期待されている。
イオン泳動及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチは、当業者によく知られている。例えば、このようなパッチは、米国特許第6,267,983号、米国特許第6,261,595号、米国特許第6,256,533号、米国特許第6,167,301号、米国特許第6,024,975号、米国特許第6,010715号、米国特許第5,985,317号、米国特許第5,983,134号、米国特許第5,948,433号、及び米国特許第5,860,957号に開示されており、これらは、その全体が本明細書に組み込まれる。
例えば、直腸投与用の薬学的剤形は、全身効果を生じるために直腸坐剤、カプセル及び錠剤である。ここで使用される直腸坐剤は、直腸に挿入するための固体を意味し、それは体温で溶融又は軟化して、1又はそれ以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する、直腸坐剤に使用される薬学的に許容される物質は、融点を上げるための、塩基又はビヒクル及び薬剤である。この塩基の例には、カカオバター(テオブロマオイル)、グリセリンゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)及び脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリ-グリセリドの適切な混合物が含まれる。さまざまな塩基の組み合わせを使用してもよい。
坐剤の融点を上げる薬剤には、鯨蝋やワックスが含まれる。直腸坐剤は、圧縮法又は成形法のいずれによっても調製することができる。ある実施態様において、直腸坐剤の重量は、約2から3グラムである。
直腸投与用の錠剤及びカプセルは、経口投与用の処方物と同じ薬学的に許容される物質を使用し、同じ方法で製造される。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体はまた、特定の組織、受容体、感染剤、又は治療される患者の身体の他の領域を標的とするように処方することができる。
このような標的化方法の多くは、当業者によく知られている。このようなすべての標的化方法は、本組成物における使用が期待されている。標的方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第6,316,652号、米国特許第6,274,552号、米国特許第6,271,359号、米国特許第6,253,872号、米国特許第6,139,865号、米国特許第6,131,570号、米国特許第6,120,751号、米国特許第6,071,495号、米国特許第6,060,082号、米国特許第6,048,736号、米国特許第6,039,975号、米国特許第6,004,534号、米国特許第5,985,307号、米国特許第5,972,366号、米国特許第5,900,252号、米国特許第5,840,674号、米国特許第5,759,542号、及び米国特許第5,709,874号を参照されたい。これらは、その全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様において、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体として適切でありうる。これらは、当業者に知られている方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム医薬処方物は、米国特許第4,522,811号に記載のように調製することができ、その全体が本明細書に組み込まれる。簡単に説明すると、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン(モル比7:3)を乾燥させることにより、多層ベシクル(MLV)などのリポソームを形成することができる。フラスコに、二価カチオン(PBS)を欠くリン酸緩衝生理食塩水中の本発明の化合物の溶液を添加して、この脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られた小胞を洗浄してカプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次にリン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁する。
いくつかの実施態様において、ここで開示された化合物を、標的組織又は標的組成物に特異的なリガンドを使用して(例えば、リガンド又はリガンド-受容体対(抗体及び抗原など)を使用して)、特定の標的組織又は標的組成物を標的とすることができる。腫瘍抗原や病原体に対する抗体が知られている。腫瘍又は感染性病変(ウイルス、細菌、真菌、寄生虫感染症、及びそのような微生物に結合する抗原と生成物を含む)によって生成された又はこれに結合するマーカーに特異的に結合する抗体及び抗体フラグメントは、とりわけ、米国特許第3,927,193号(Hansen et al.)、米国特許第4,331,647号(Goldenberg)、米国特許第4,348,376号、米国特許第4,348,376号、米国特許第4,361,544号、米国特許第4,468,457号、米国特許第4,444,744号、米国特許第4,818,709号、及び米国特許第4,624,846号に開示されており、これらは、その全体が本明細書に組み込まれる。胃腸、肺、***、前立腺、卵巣、精巣、脳又はリンパの腫瘍、肉腫又は黒色腫などの抗原に対する抗体を使用することができる。
マラリア原虫に対するモノクローナル抗体(MAb)は、スポロゾイト、メロゾイト、シゾント及び配偶子母細胞の段階に向けることができる。モノクローナル抗体はスポロゾイト(スポロゾイト周囲抗原)に対して生成されており、インビトロ及び 齧歯類モデルでスポロゾイトを中和することが示されている。Yoshida et al.(1980) Science 207:71-73.を参照されたい。トキソプラズマ症に関与する原生動物の寄生生物であるT.gondiiに対するモノクローナル抗体が開発された。Kasper et al.(1982) Journal of Immunology 129:1694-1699.を参照されたい。モノクローナル抗体(MAb)は、シストソムラ表面抗原に対して開発されており、インビトロ又はインビボでシストソムラに対して作用することが判明している。Simpson et al.(1981) Parasitology 83:163-177; Smith et al.(1982) Parasitology 84:83-91; Gryzch et al.(1982) Journal of Immunology 129:2739-2743; Zodda et al.(1982) Journal of Immunology 129:2326-2328;及びDissous et al.(1982) Journal of Immunology 129:2232-2234.を参照されたい。
リガンド又はリガンド-受容体結合対の1つのメンバーを、本発明の化合物を特定の標的組織又は標的組成物に標的化するために、本発明の化合物に抱合することができる。リガンド-受容体結合対の例は、米国特許第4,374,925号及び第3,817,837号に記載されており、これらは、その全体が本明細書に組み込まれる。
リガンド-受容体結合対、より具体的には抗体の標的として役立つことができる多くの化合物は、同定されており、このようなリガンドと式(I)の化合物との抱合体を構築する技術は、この分野の通常の技術者によく知られている。たとえば、Rakestraw et al.は、改変デキストラン担体を使用したモノクローナル抗体への共有結合を介したSn(IV)クロリンの抱合を開示している。Rakestraw et al. (1990) Proceedings of the National Academy of Science of the USA 87:4217-4221.を参照されたい。本発明の化合物はまた、カップリング剤を使用することにより、抗体などのリガンドに抱合することができる。投与及び治療に必要な時間の間、生理学的条件下で安定するように成分を結合することができる如何なる結合も適しているが、共有結合が好ましい。2つの成分間の連結は、例えば、式(I)の化合物が標的薬剤に直接連結されているように、直接的であるか、又は、例えば、式(I)の化合物が中間体に連結され、その中間体が標的剤に連結されているように、間接的であってもよい。
カップリング剤は、温度、pH、塩、溶媒系、並びに光増感剤、バックボーン(存在する場合)及び標的剤の化学的安定性を実質的に保持するその他の反応物などの条件下で機能する必要がある。カップリング剤は、成分部分を安定して連結する必要があるが、式(I)の化合物又は標的剤の変性又は不活性化を、最小限に又は全く無いようにする必要がある。多くのカップリング剤は、アミンやカルボン酸塩と反応してアミドを形成するか、アルコールとカルボン酸塩と反応してエステルを形成する。カップリング剤は当技術分野で知られている。例えば、Bodansky(1993) Principles of Peptide Synthesis, 2nd ed., Springer & Hermanson(1996) Bioconjugate Techniques, 1st Ed., Academic Press, New York, New York, USA.を参照されたい。
たとえば、N、N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)は、DMSO中でアルコールNHSとクロリンカルボン酸基とのカップリングを促進して、ポリリジンに架橋できる活性エステルを形成するために使用できる有用なカップリング剤である。N、N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)は、ペプチド合成におけるカップリング剤として一般的に使用されるカルボキシ反応性架橋剤であり、分子量は206.32である。別の有用な架橋剤は、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジ-チオ)プロピオネート(SPDP)であり、第一級アミンとスルフヒドリル基と共に使用するためのヘテロ二官能性架橋剤である。N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジ-チオ)プロピオネート(SPDP)の分子量は312.4であり、スペーサーアームの長さは6.8オングストロームで、NHSエステルとピリジルジチオ基に反応し、切断可能な架橋を生成し、これにより、さらに反応すると、薬剤が除去され、光増感剤がバックボーン又は標的剤に直接連結できる。他の有用な抱合剤は、2段階架橋用のブロックされたSH基(これはヒドロキシルアミン-HClで脱ブロックされる)を導入するためのN-スクシンイミジル-5-アセチル-チオアセテート(SATA)、及びアミンとスルフヒドリルに対して反応性であるスルホスクシンイミジル4-(N-マレイミド-メチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシレート(スルホ-SMCC)である。他の架橋剤及びカップリング剤もPierce Chemical Co.から入手可能である。タンパク質を他のタンパク質又は他の組成物に(例えば、レポーター基に、又はタンパク質の金属イオン標識のためのキレート剤に)抱合させるための追加の化合物及びプロセス(特に、中間体としてシッフ塩基を含むもの)は、欧州特許EP 0 243 929B1に開示されている。
抱合体の成分を結合する方法(例えば、光増感剤を生じるポリアミノ酸鎖を抗菌性ポリペプチドにカップリングする方法)においては、ヘテロ二官能性架橋試薬を使用することができる。これらの薬剤は、1つの鎖の官能基と、2番目の鎖の別の官能基とに結合する。これらの官能基は、通常、アミノ、カルボキシル、スルフヒドリル及びアルデヒドである。適切な部分には多くの並べ替え(順列)があり、これらは、これらの基と反応して、また異なって処方された構造と反応してそれらを一緒に抱合させる。Hermanson (1996) Bioconjugate Techniques, 1st Ed., Academic Press, New York, New York, USA; and Merrifield et al. (1994) Ciba Foundation Symposium 186:5-20.を参照されたい。
本発明の製品は、包装材料を含む。医薬品の包装に使用するための包装材料は、当業者によく知られている。例えば、米国特許第5,323,907号、米国特許第5,052,558号及び米国特許第5,033,252号を参照されたい。これらは、その全体が本明細書に組み込まれる。医薬品包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、及び選択された処方物に適しかつ意図された投与と治療のモードに適した任意の包装材料も含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物及び組成物の多種多様な処方物は、過剰増殖組織又は血管新生が、その症状や原因の仲介因子や寄与因子として関係している任意の疾患又は障害に対する広範囲の治療法として期待されている。
いくつかの実施態様において、本発明の式(II)で表される化合物(又はそれらの薬学的に許容される塩又は抱合体)は、光線力学療法(PDT)を含む、疾患(例えば、癌などの過剰増殖性疾患)を治療する方法において光増感剤として作用することができる。簡単に言えば、この光増感化合物、抱合体又は医薬組成物は、一般に、標的組織、標的組成物又は患者が光で照射される前に患者に投与される。この光増感化合物は、本明細書の他の場所に記載されているように投与される。
光増感化合物の用量は、臨床的に決定することができる。使用する光増感化合物に応じて、同等の最適な治療レベルを確立する必要がある。循環する又は局所的に送達された光増感剤が標的組織に取り込まれるまで、一定の時間が経過することが許される。結合していない光増感剤は、この待機期間中に循環から除去されるか、又はオプションで、非標的組織からこの結合していない化合物を除去するための追加の時間を提供することができる。この待機期間は臨床的に決定することができ、化合物ごとに異なる。
この待機期間が終わったら、レーザー光源又は非レーザー光源(蛍光又は白熱光などの人工光源、又は周囲の太陽光などの自然光源を含むがこれらに限定されない)を使用して、結合した薬物を活性化させる。照明の範囲は、検出、診断又は治療されるべき病的領域の位置と大きさによって決まる。照明時間の長さは、検出又は治療が行われているかどうかに依存してもよく、また経験的に決定してもよい。合計時間又は累積時間として、約4分~約72時間の間の任意の時間を用いることができる。いくつかの実施態様において、この照明時間は、約60分~148時間の間である。いくつかの実施態様において、この照明期間は、約2時間~24時間の間である。
使用される光の強度又は電力はワットで測定され、1ジュールは1ワット秒に等しい。したがって、本発明の方法で照射するために使用される光の強度は、実質的に500mW/cm2未満であってもよい。この光の総フルエンス又はエネルギーの量(ジュール単位)を、総露光時間の長さ(秒単位)で除算するので、標的が照射に曝される時間が長くすると、使用する光の強度を増やさずに、総エネルギー又はフルエンスの量を増やすことができる。本発明においては、光増感剤を活性化するのに十分に高い照射の全フルエンスの量を使用する。
本発明の光増感化合物又はその薬学的に許容される誘導体のいずれか1つは、本発明の方法のいずれかを実施するための説明書とともにキットで供給されることができる。この説明書は、例えば、印刷された紙、この方法を実行する方法を人に指示するコンピュータディスク、この方法を実行する方法の説明を含むビデオカセット、又は離れた場所からデータを受信して説明するコンピュータメモリ、又は(例えば、インターネットなどを介して)人に指示を提供する他の方法など、任意の具体的な形式でよい。この説明書のいずれかを使用して、教室で説明を受けて又は本発明の方法のいずれかを使用して患者を治療する過程で、人にキットの使用方法を指示することができる。
(i)日和見感染症の治療:本発明の化合物、組成物及び方法は、日和見感染症、特に軟組織の光線力学療法(PDT)に有用である。感染症(特に創傷感染症)の(光線力学療法(PDT)を介した)抗菌治療の場合、感染生物には、(非限定的な例として)黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌が含まれる。院内感染では、緑膿菌が外科的創傷感染の8%及び血流感染の10%に関与している。いくつかの実施態様において、この患者は、エイズに罹患している患者又は免疫抑制剤による治療を受けている患者のような、免疫無防備状態の患者である。
(ii)火傷の治療:黄色ブドウ球菌及びグラム陽性菌による感染症は、一般的に火傷で特に顕著である。この黄色ブドウ球菌の多剤耐性は、重大な医学的課題を提示する。この点に関して、本発明の化合物、組成物及び方法は、火傷の日和見感染症の治療に有用である。
(iii)敗血症:本発明の化合物、組成物及び方法は、ビブリオ・バルニフィカスの日和見感染症に苦しむ患者の光線力学療法(PDT)治療に有用である。ビブリオ・バルニフィカスは、グラム陰性菌であり、ヒトに原発性敗血症、創傷感染及び胃腸疾患を引き起こす。
(iv)潰瘍:本発明の化合物、組成物及び方法は、潰瘍を引き起こす細菌(ヘリコバクターピロリ)の光線力学療法(PDT)治療に有用である。病院では、光ファイバーケーブル(内視鏡に似ているが、赤色又は近赤外光を照射するための設備を備える)を胃又は患部に挿入するなど、適切な方法で治療を効果的に行うことができる。
(vi)アテローム性動脈硬化症:本発明の化合物、組成物及び方法は、脆弱なアテローム性動脈硬化症のプラークを治療するための光線力学療法(PDT)において有用である。特定の理論に拘束されることを望まないが、侵入する炎症性マクロファージは、冠状動脈のコラーゲンの薄層を分解するメタロプロテイナーゼを分泌し、血栓症をもたらすと考えられており、これはしばしば致命的である。このような炎症性マクロファージを標的とする活性化合物は、不安定プラークの光線力学療法(PDT)に有用である。
(viii)にきび:本発明の化合物、組成物及び方法は、にきびを治療するための光線力学療法(PDT)において有用である。尋常性痒疹は、皮脂腺に感染するアクネ菌によって引き起こされ、若者の約80%が影響を受けている。ここでも、抗生物質治療に対して細菌の耐性が高くなっていることが、治療が困難なにきびの急増につながっている。現在のにきびの光線力学療法(PDT)治療は、通常、アミノレブリン酸の添加に依存しており、アミノレブリン酸は、毛包又は皮脂腺で遊離塩基ポルフィリンに変わる。本発明の化合物及び組成物は、特定の状態に応じて、局所的又は非経口的に(例えば、皮下注射によって)患者に投与することができる。
(x)組織シーラント:本発明の化合物、組成物及び方法は、それを必要とする患者の組織シーラントとして、光線力学療法(PDT)において有用である。光活性化組織シーラントは、創傷の密封、組織の結合及び組織の欠陥の閉鎖にとって魅力的である。縫合やステープルが望ましくなく、このような機械的密封方法の使用がしばしば感染及び瘢痕化をもたらしている、多くの用途がある。
(xi)腫瘍性疾患:本発明の化合物、組成物及び方法は、皮膚がん、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、卵巣がん、基底細胞がん、白血病、リンパ腫、扁平上皮がん、黒色腫、プラーク期皮膚T細胞リンパ腫、及びカポジ肉腫を含む、腫瘍性疾患又は癌を治療するための光線力学療法(PDT)において有用である。
光線力学療法(PDT)に加えて、本発明の組成物は、患者における標的細胞、標的組織、又は標的組成物を検出するために使用することができる。本発明の化合物が標的組織又は標的組成物の検出に使用される場合、この化合物は患者に導入され、この化合物が標的組織に蓄積するか、又はこの化合物が標的組成物と結合するのに十分な時間が与えられる。次に、治療領域は、一般に、この化合物の蛍光を引き起こすのに十分なエネルギーの光を使用して照射される。ここで使用されるエネルギーは、通常、光線力学療法治療に必要とされるよりも著しく低い。所望の波長の光に曝露することにより、蛍光が観察され、この蛍光の量は、当技術分野で知られている方法によって、定性的又は定量的に、この化合物の存在量と相関される。
化合物CP-1の合成
スキーム2(図2)に示すように、Di-BOCで保護された鈴木カップリングパートナー1(CP-1)を調製した。
1-ブロモ-3,5-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(CP-1a)
N-ブロモスクシンイミド(NBS、35.60 g、200.0 mmol)を、攪拌棒付きの火炎乾燥した3つ口1 L丸底フラスコ(RBF)に添加し、このフラスコにガラス栓、隔膜トップコンデンサー及びゴム隔膜を取り付けた。このN-ブロモスクシンイミド(NBS)を高真空下で30分間乾燥させた後、このフラスコをアルゴンで洗浄し、アセトニトリル(ACN、400 mL)をカニューレを介して約半分の容量(~450mL)まで添加した。これに、1-ブロモ-3,5-ジメチルベンゼン(15.26g、80.0 mmol)を注射器で加え、続いてアルゴン流下でシステムを短時間開き、固体アゾビスイソブチロニトリル(AIBN、0.670g、4.00 mmol)を加えた。このフラスコをアルゴン下で加熱し(油浴を90℃に設定)、穏やかに還流した。
16時間後、反応混合物をシングルネック1 L 丸底フラスコ(RBF)に移し、濃縮してACNを除去した。この固体残留物を高真空下でさらに乾燥させ、ジクロロメタン(DCM、75mL)中で懸濁し、加熱して穏やかに沸騰させた。この混合物を室温で平衡化させ、DCM洗浄で濾過した。得られた濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させ、65℃に設定した水浴中で加熱しながらエタノール(EtOH、合計55mL)中で再結晶させた。得られた固体を濾過し、氷冷したEtOHで洗浄し、次に高真空下で乾燥させた。白色の結晶性固体として単離された化合物CP-1a(17.40 g、51%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.41(s, 4H), 7.34(s, 1H), 7.47(d, J = 2.0 Hz, 2H).
化合物CP-1a(18.43g、53.75mmol)を、攪拌棒を備えた500mLの丸底フラスコ(RBF)中で乾燥させた。このフラスコをアルゴンで洗浄し、ジメチルホルムアミド(DMF、215 mL、0.25 M)を加えた。この無色透明の溶液を撹拌し、フタルイミドカリウム(23.37g、123.63mmol)を少しずつ加えた。このフラスコに乾燥管を載せたコンデンサーを取り付け、90℃に設定した油浴で加熱した。
16時間後、この混合物を室温に冷却し、水(合計1 L)で希釈し、クロロホルム(400、300及び200 mL、それぞれ1×)で抽出した。その有機層を合わせ、0.2N NaOH(500 mL)及び水(500 mL)で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた固体を高真空下でさらに乾燥させ、次にフィルターに移し、室温のジエチルエーテル(Et2O)(3x)で洗浄した。化合物CP-1bを白色の粉末状固体として単離した(17.98g、70%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.78(s, 4H), 7.42 - 7.47(m, 3H), 7.78 - 7.70(m, 4H), 7.87 - 7.82(m, 4H).
化合物CP-1b(7.63g、16.06mmol)をEtOH(70.0mL)に懸濁し、85℃の油浴で加熱した。ヒドラジン水和物(4.88 mL、80.29 mmol)を加え、フラスコにコンデンサーを載せた。この混合物をさらに還流温度で15分間加熱し、次に反応混合物を徐々に室温まで冷却した。
これにリトマス試験により溶液が酸性になるまで6 NaqHClを加えた(合計20mL)。
得られた混合物を再び還流温度に加熱した。このフラスコをアルゴンで洗浄し、1時間撹拌し、次に氷浴で冷却及び冷却した。この混合物を濾過して、透明で淡い琥珀色の溶液を得た。その濾液を氷浴で冷却し、2N NaOHで塩基性化した(合計30mL)。その水層をクロロホルム(3×75mL)で抽出した。これらの有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして約10mLの容量に濃縮した。このフラスコの壁に白い残留物が認められた。残りの溶液を濾過し、濾液を濃縮して、2.3gの黄色がかった油分を得た。これを冷蔵庫に保管した。このサンプルを4℃で一晩保存して固化した後、さらに高真空下で乾燥させて、2.047g(59%)の化合物CP-1cを琥珀色の半固体として得た。
化合物CP-1c(2.00g、9.11mmol)を、攪拌棒を備えた火炎乾燥した250mL 丸底フラスコ(RBF)に加えた。このフラスコを排気し、アルゴン洗浄した。テトラヒドロフラン(THF、45 mL)を加え、フラスコを水浴に降ろした。これにジイソプロピルエチルアミン(3.83mL、21.86 mmol)を加え、この不均一な混合物を氷浴で冷却した。無水Boc(4.86g、21.86mmol)をTHF(10mL)中の溶液として調製し、1mLずつ滴下して加えた。溶液を0℃で1時間撹拌し、次に室温に平衡化させた。
反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して白色の固体を得た。これを酢酸エチル(EtOAc、70mL)に再溶解した。この有機層を飽和NH4Cl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水(各1×50 mL)で洗浄した。次に、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡琥珀色の油にした。これを静置すると結晶化した。この固体を、冷却Et2O/ヘキサン(1:1)を用いてフリットフィルターで洗浄した。この固体を高真空下で乾燥して、3.50g(93%)の化合物CP-1d(白色の粉末状固体)を得た。
ジメチルスルホキシド(DMSO、試薬グレード、20.0 mL)を100 mL 丸底フラスコ(RBF)に添加し、アルゴンを攪拌しながら計45分間バブリングした。乾燥した250mL 丸底フラスコ(RBF)に、化合物CP-1d(1.25g、3.01 mmol)、ビス(ビナコラート)ジボロン(0.917g、3.61 mmol)、酢酸カリウム(0.886g、9.03 mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.066g、0.090 mmol)を一緒に加え、このフラスコを30分間排気した。このフラスコをアルゴンで洗浄し、脱気したDMSOを加えた。この溶液をドライアイス/アセトン浴で凍結し、真空下に置き、次にアルゴン下で解凍させた。この反応混合物を85℃の油浴中で加熱した。
16時間後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、塩水(3×100mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
この濃縮物を最小限のDCMリンスしてニートで40gシリカカラムに添加し、DCM中の0~2%MeOHで溶出した。その主生成物画分を合計して濃縮し、透明な油分を得た。攪拌状態で高真空下でさらに乾燥すると、生成物が固化した。化合物CP-1を白色のワックス状固体として単離した(1.224g、88%)。
化合物BC-1の合成
スキーム3(図3)に示すように、標記の化合物を、既述のジブロモバクテリオクロリン(BC-SM)から調製した。Jiang et al. (2014) Organic & Biomolecular Chemistry 12:86-103.を参照されたい。
BC-1a
BC-SM(362.8 mg、0.538 mmol)、カップリングパートナー1(CP-1 (実施例1); 547.3 mg、1.184 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(373.0 mg、0.323 mmol)及び炭酸セシウム(525.9 mg、1.614 mmol)を、攪拌棒を備えたオーブン乾燥した250 mL 丸底フラスコ(RBF)に添加し、これらの成分を高真空下で1時間乾燥した。このフラスコをアルゴン洗浄し、トルエン/DMF(脱気された、2:1混合物、計53.8 mL)を加えた。このフラスコを油浴に入れ、アルゴン下で90℃に加熱した。
22時間後、反応混合物を冷却し、トルエン(4×DMF容量)を加え、この混合物を濃縮乾固させた。その残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水及び塩水(それぞれ150 mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、紫色の残留物1.09gを得た。
この粗残留物をシリカ(3.28 g)上に置き、DCM中5~30%のEtOAcを含む40gのシリカカラムで25分間溶出した。この主生成物画分を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、0.466g(73%)のBC-1aを紫色の固体として得た。
BC-1a(146.0mg、0.123mmol)を、攪拌棒を備えたオーブン乾燥した50mLの丸底フラスコ(RBF)に添加した。このフラスコを排気し、アルゴン洗浄し、THF(20mL)を加えた。N-ブロモスクシンイミド(NBS)(23.0 mg、0.129 mmol)をTHF(4.0 mL)に溶解し、素早く滴下した。その反応物をアルゴン下、室温で撹拌した。
1.5時間後、この反応物をDCM(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)を加えて反応を抑制した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
その残留物を最小限のDCM(約5 mL)で12 gシリカカラム上に置き、DCM中0~3%MeOHで22分間溶出した。主なピーク画分を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、0.115 g(79%)のBC-1bを紫色の固体として得た。
BC-1b(114.5 mg、90.6μmol)を、Pd2(dba)3(12.5 mg、13.6μmol)及びP(o-tol)3(32.0 mg、105.1μmol)とともに、攪拌棒を備えたオーブン乾燥した25 mL丸底フラスコ(RBF)に加えて攪拌した。このフラスコに蓋をして、30分間排気した。このフラスコをアルゴン洗浄し、DMF(3.63 mL)を加え、続いてトリエチルアミン(0.363 mL)と6-ヘプチン酸(228.7 mg、1812.0μmol)を加えた。このフラスコを40℃の油浴で温め、アルゴン下で撹拌した。
6時間後、この反応物をEtOAc(10×DMF容量)で希釈し、それぞれ等量の0.2N aq HCl、水及び塩水で順次洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、トルエンに再溶解し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。
その残留物をシリカ(1.05 g)上に置き、DCM中の0~33%のEtOAcを含む24 gのシリカカラムで15分間溶出し、出発物質が溶出するまで保持した。次に、溶媒をDCM中0~4%MeOHに15分かけて切り替えた。その生成物のピーク画分を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、45.0 mg(38%)のBC-1cを濃紫色の固体として得た。
BC-1c(17.5 mg、13.36μmol)を、攪拌棒付きのオーブン乾燥した25 mL丸底フラスコ(RBF)に添加した。このフラスコを30分間真空下に置き、次にアルゴンで洗浄し、この真空/アルゴン洗浄サイクルを2回繰り返した。塩化水素溶液(ジオキサン中4.0M、2.9mL)を撹拌しながらバルクで加え、その反応物をアルゴン下で撹拌した。30分後、撹拌を中止し、その沈殿物を10分間沈降させた。ジオキサンの大部分を、アルゴン下で注射器を介して除去した。その残留物を高真空下に2時間置いた。
この反応フラスコをアルゴンで洗浄し、トリブチルアミン(5滴)を加え、撹拌しながら混合した。次に、これにヘキサン/THF(2:1)溶液(3 mL)を加え、簡単に攪拌した。次に、この混合物を3分間超音波で処理し、1.5 mLのサンプルチューブに移し、スピンダウンした(9,000 g×3分)。無色透明の上澄みを除去し、このチューブをパラフィルムで覆い、それを針で穿孔し、フラスコに入れて高真空下で一晩乾燥させた。
得られた固体中間体を、炭酸セシウム(48.1 mg、147.6μmol)及びmPEG11-NHS(101.2 mg、147.6μmol)とともに攪拌棒付きの乾燥25 mL丸底フラスコ(RBF)に移した。このフラスコを隔膜で密封し、排気し、アルゴンで洗浄し、DMF(2.95 mL)を加えた。この混合物を遮光し、アルゴン下で2時間撹拌した。
この粗反応混合物を、50gのC18金カラムで逆相クロマトグラフィーにかけた。各画分を含む生成物を合わせ、濃縮し、ACNに再溶解し、再濃縮した。その残留物を高真空下で一晩乾燥させて、7.2mg(16%)のBC-1を紫色の半固体として得た。
MS: obsd 1645.1, calcd 1644.4 [M + 2H]2+; λabs 378, 545,754 nm(H2O); 補正係数: A280/A754 = 0.11; λem 760 nm(H2O); 量子収率: 8.2%(PBS); Ext 係数: 132,000 M-1 cm-1(380 nm, トルエン); 104,000 M-1 cm-1(751 nm, toluene); FWHM: 26 nm.
化合物BC-2の合成
スキーム4(図4)に示すように、BC-2aを調製した。5-エチニル-1,3-ベンゼンジカルボン酸(500 mg、2.63 mmol)、N-(2-アミノエチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.08 mL、13.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、2.00 g、10.4 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、1.48 g、13.2 mmol)の混合物をDMF(3.3mL)に溶解した。このフラスコを室温で16時間撹拌した。その反応混合物をシリカゲル上に直接置き、クロマトグラフィー[シリカ、CH2Cl2/MeOH(0-10%)]にかけて、白色の固体を得た。得られた固体は、1H NMRにより4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を含んでいることがわかったため、酢酸エチルに再溶解し、1.0%HCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、BC-2aを白色固体として得た(938 mg、75%)。
BC-2b
BC-SM(135 mg、200μmol)、4-エチニル安息香酸tert-ブチル(48.5 mg、240μmol)、Pd(PPh3)4(23.1 mg、20.0μmol)及びK2CO3(276 mg、2.00 mmol)の混合物を3方向タップを備えた丸底フラスコ(RBF)に入れた。このフラスコを高真空下に1時間置き、3回の排気-補充サイクルで脱気した。これに無水DMF(20 mL)を注射器で加え、その混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水性NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。得られた混合物をクロマトグラフィー[シリカゴールド12g、ヘキサン/酢酸エチル(0-40%)]にかけ、BC-2bを暗色の固体(39.4 mg、25%)として得た。
BC-2c
BC-2b(26.6 mg、33.4μmol)、BC-2a(79.4 mg、167μmol)及び(PPh3)2PdCl2(2.3 mg、3.34μmol)の混合物を、3方向タップを備えた丸底フラスコ(RBF)に入れた。このフラスコを高真空下に1時間置き、3回の排気-補充サイクルで脱気した。これに無水DMF/TEA(2:1、10 mL)をシリンジで加え、その反応混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水性NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。得られた混合物を濃縮クロマトグラフィー[シリカ、ヘキサン/酢酸エチル(0-40%)]にかけて、BC-2cを暗色の固体(11.3 mg、28%)として得た。
BC-2
BC-2c(4.4 mg、3.7μmol)をジオキサン(926μL)中の4.0 MHClで処理した。その反応混合物を、アルゴン下暗所で室温で撹拌した。4.5時間後、この反応混合物を高真空下に16時間置いた。得られた混合物に、CH3(OC2H4)24CONHS(mPEG24-NHS、18.0 mg、14.8μmol)、Cs2CO3(19.3 mg、59.2μmol)及びDMF(926μL)を添加した。この反応混合物を撹拌し、室温で液体クロマトグラフィー(LCMS)でモニターした。2時間後、この反応混合物をクロマトグラフィー [C18 15.5 g、H2O/CH3CN(0-40%)] にかけ、BC-2を緑色の固体(10.8 mg、93%)として得た。
MS: obsd 1066.64, calcd 1066.55 [M + 3Na]3+ M = C152H248N8O59; λabs 383, 533, 792 nm(H2O/CH3CN); 補正係数: A280/A791 = 0.24(H2O/CH3CN); λem 800 nm(DMF, 推定); Ext係数: 106,000 M-1 cm-1(791 nm); 83,000 M-1 cm-1(384 nm)' 23,000 M-1 cm-1(551 nm) in DMF, 推定
化合物BC-3の合成
スキーム6(図6)に示すように、BC-3をBC-2から調製した。O-(N-スクシンイミジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU; 0.45 mg、1.51μmol)の固体を、スピン羽根付きの5mL円錐形バイアルに添加した。このバイアルを密封し、排気し、アルゴン洗浄した。BC-2(4.3 mg、1.37μmol)をDCM(0.5 mL)に溶解し、この反応バイアルに移した後、トリエチルアミン(0.29μL、2.06μmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この反応混合物にアミノPEG12CH2CH2COOH(4.24 mg、6.87μmol)を直接添加し、続いて追加のDCM(300 uL)を添加し、この混合物をアルゴン下、室温で遮光して撹拌した。
16時間後、この反応物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2 mL×2)、及び続いて水(1 mL×1)で洗浄した。その水層をピペットで除去し、その有機層を反応バイアル中で濃縮した。その残留物をACN/水に溶解し、15.5gのC18Iscoゴールドカラムで溶出した。これを完全に乾燥した後、BC-3を暗赤色の半固体(3.3 g、65%)として単離した。
化合物BC-4の合成
スキーム7(図7)に示すように、BC-4をBC-2から調製した。BC-2をDMF(4 mM)中のZn(OAc)22H2O(30当量)で処理し、80℃で16時間加熱した後、その反応混合物を濃縮し、逆相分取LCで精製した。
化合物BC-5の合成
スキーム8(図8)に示すように、BC-5を調製した。BC-5a(すなわち、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-8-(メトキシカルボニル)-1-(1,1-ジメチルオキシメチル)-3,3-ジメチル-ジピリン)を既述のように調製した。Jiang et al., Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 86-103.を参照されたい。
BC-5b
BC-5a(0.771 g、2.00 mmol)を、攪拌棒を備えた火炎乾燥した250 mL丸底フラスコ(RBF)に添加した。このフラスコを排気し、アルゴン洗浄した。これにアセトニトリル(111.1 mL)をシリンジで添加した。撹拌しながら、この溶媒の表面近くにBF3OEt2(2.96 mL、24.00 mmol)を素早く滴下した。急激な色の変化が観察された。このフラスコを遮光し、低流量のアルゴン下、室温で撹拌した。
16時間後、これにトリエチルアミン(3.68 mL、26.4 mmol)を加えた。隔膜を取り除き、発煙がおさまるまで反応混合物を撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラスコが触ると冷たくなるまで、高真空下でさらに乾燥させた。
その残留物をDCMに溶解し、シリカケーキ(5g)として調製した。このケーキを、ヘキサン中の20~60%のDCMを含む80gのSiO2カラムで17分間溶出した。これらの主生成物画分を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、0.11 g(17%)のBC-5bを暗赤色の固体として得た。
BC-5c
BC-5b(56.7 mg、0.088 mmol)及びZn(OAc)22H2O(579 mg、2.64 mmol、30当量)を、攪拌棒を備えた火炎乾燥した100 mL丸底フラスコ(RBF)に添加した。このフラスコを隔膜で密封し、排気し、アルゴンで洗浄した。これにDMF(13.9mL)を加え、このフラスコを80℃に予熱した油浴に入れ、低流量アルゴン下で一晩撹拌した。
17時間後、反応混合物をDCM(5×DMF容量)で希釈し、その有機層を、水層が透明なるまで、飽和NaHCO3水溶液(3×DMF + DCM容量)で洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下でさらに乾燥させた。その残留物を20mLバイアルのDCM中に移し、高真空下で乾燥させて、61.6mg(99%)の暗赤色の固体を得た。この材料はさらに精製することなく次段に持ち越した。
BC-5c(17.7 mg、25.0μmol)、t-ブチル-4-エチニルベンゾエート(12.6 mg、62.5μmol、2.5当量)、BC-2a(実施例3)(17.8 mg、37.5μmol、1.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(4.4 mg、6.25μmol、0.25当量)及びCuI(2.4 mg、12.5μmol、0.5当量)を、攪拌棒を備えた、高真空下で乾燥させアルゴン洗浄した、オーブン乾燥した25mL丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2つのカップリングパートナーであるt-ブチル-4-エチニルベンゾエートとBC-2aの相対反応性は、逆相HPLCで反応生成物をモニタリングすることにより測定した。このフラスコを隔膜で密封し(この隔膜もパラフィルムでその根元を密封した)、排気/アルゴン洗浄した(3回)。これにトルエン(4.17 mL)を加え、攪拌を開始し、トリエチルアミン(2.08 mL)を加えた。このフラスコを85℃に予熱した油浴に入れ、低流量アルゴン下で撹拌した。
16時間後、このフラスコを油浴から取り出し、その残留物をフラスコ中でEtOAcで溶解して、合計で約12mLの容量にした。この反応混合物を濃縮乾固し、次にDCMに溶解し、シリカケーキとして調製した(2回のロードでSiO2の合計475mg)。このケーキを、ヘキサン中の20~50%のEtOAcを含む12gのSiO2カラムで7分間溶出した。最初の主生成物が溶出した後、溶媒システムをDCMグラジエント中の0~5%MeOHに5分間切り替えた。この段階で目的の生成物が溶出した。主生成物画分を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、18.9mg(62%)のBC-5dを緑色の固体として得た。
BC-5d(18.0 mg、14.72μmol)をオーブン乾燥した10mL丸底フラスコ(RBF)に添加した。このフラスコを隔膜で密封し、排気し、アルゴンで洗浄した。これにHCl溶液(2.0mL)を加えた。反応物を光から遮断し、アルゴン下で撹拌した。
4時間後、このフラスコを温水浴に入れ、すべての溶媒が除去されるまで、出口ニードルベントから高速流動アルゴンで洗浄した。次にこのベントを取り外し、フラスコにガラスアダプターを取り付け、高真空下に一晩置いた。この生成物はさらに精製することなく次段で使用した。
この残留物(10 mL 丸底フラスコ(RBF)中)をアルゴン下に置いた。攪拌棒はまだ存在していた。これにPEG24NHS(55.6 mg、44.16μmol、3.0当量)の固体を加えた。このフラスコを排気し、アルゴン洗浄した。これにDMF(3.68 mL)を加えた後、すぐにトリエチルアミン(24.6μL、176.64μmol、12.0当量)をピペットで加えた。このフラスコを遮光し、室温で1.5時間撹拌し、液体クロマトグラフィー(LCMS)により反応が完了したと判断した。
これにZn(OAc)2(81.0 mg、441.6μmol、30.0当量)を加え、この反応フラスコを60℃に加熱した油浴に入れた。2時間後、わずかな反応の進行が観察された。この反応混合物をマイクロ波をかけて100℃で10分間、次に110℃で20分間加熱し、その後、液体クロマトグラフィー(LCMS)によって反応が完了したことを観察した。この反応混合物を濃縮してDMFを除去し、その残留物を水中の40%ACN(1.3 mL)に溶解し、35~85%ACNの水中勾配を用いた逆相分取LCに35分間かけた。主な生成物のピークを合わせ、濃縮し、ACNの貯蔵バイアルに移し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、13.3 mg(BC-5dから28%)のBC-5を緑色の残留物として得た。
MS: obsd 1627.4, calcd 1626.8 [M + 2H]2+; λabs 345, 595, 839(CH3CN); λem 855 nm(CH3CN); FWHM: 35 nm(CH3CN); λabs 345, 609, 848(H2O); λem 863 nm(H2O); FWHM: 38 nm(H2O);
化合物BC-6の合成
スキーム9(図9)に示すように、BC-5から表題化合物(BC-6)を調製した。N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU、0.61 mg、2.03μmol)を、スピン羽根付きの5mLドライ円錐形バイアルに添加した。このバイアルに隔膜をかぶせ、排気し、アルゴン洗浄した。これにDCM(0.75 mL)に溶解したBC-5(6.0 mg、1.84μmol)をシリンジで添加し、続いてこれにピペットでトリエチルアミン(0.39μL、2.77μmol)を直接添加した。このバイアルを遮光し、この混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、NHSエステル中間体の形成が液体クロマトグラフィー(LCMS)によって完了したと判断された。この反応バイアルにアミノPEG12酸を固体としてバルクで直接加えた。このバイアルを再度密封し、アルゴンで洗浄し、室温で16時間撹拌した。
DCMを除去し、このサンプルを、C18 250 x 20カラムに水中40%CANでロードし、30分間水中40~70%ACNのグラジエントを行った。その主生成物画分を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、5.0mg(70%)のBC-6を緑色の半固体として得た。UV-Vis:346/392、602、>800 nm
化合物BC-7の合成
BC-7a
スキーム10(図20)に示すように、BC-7aを調製した。4-エチニル安息香酸(0.196 g、1.34 mmol)、トリエチルアミン(0.47 mL、3.38 mmol)及びCH2Cl2(10 mL)の溶液に、O-(N-スクシンイミジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU)(0.444 g、1.48 mmol)を加えた。この溶液をこの温度で1時間撹拌し、H-Lys(Boc)-OtBu HCl(0.5g、1.48mmol)を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、次にCH2Cl2(20mL)で希釈した。このCH2Cl2溶液を、飽和NH4Cl水溶液(2x20 mL)、水(2x20 mL)及び塩水(20 mL)で洗浄した。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(約1.5g)に乾式負荷し、12gのIscoカラムでヘキサン:EtOAc勾配(100:0から1:1)で溶出して精製した。所望の生成物を淡黄色のガラス状発泡体として単離し、これを高真空下で長時間乾燥して固化させた(0.35g、61%)。LCMS:7.92分; MS:431
BC-7b
スキーム11(図11)に示すように、BC-5c(17.7 mg、25.0μmol)、BC-2a(23.7 mg、50.0μmol)、BC-7a(21.5 mg、50.0μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.4 mg、6.25μmol)及びヨウ化銅(I)(2.4 mg、12.5μmol)を、攪拌棒を備えた、オーブン乾燥してアルゴン洗浄した20mLの圧力バイアルに添加した。このバイアルを隔膜で密封し、排気/アルゴン洗浄した(3回)。これにトルエンとトリエチルアミンを添加し、隔膜をバイアルスクリューキャップにすばやく切り替えた。このバイアルを予熱した油浴で100℃で16時間加熱した。
このバイアルを冷却し、EtOAcリンスした100 mL丸底フラスコ(RBF)に移した。この溶媒を除去し、その残留物を高真空下でさらに30分間乾燥した。このサンプルをシリカケーキ(450 mg)として調製し、このケーキを、DCMグラジエント中の0~5%MeOHを含むSiO2カラム(24 g)で20分間溶出した。その主生成物画分を合わせて濃縮し、13.9mgのBC-7bを暗緑色の固体(38%)として得た。
上記のスキーム11に更に示されているように、BC-7b(13.9 mg、9.58μmol)を10 mL丸底フラスコ(RBF)中で乾燥させた。このフラスコに、攪拌棒を追加し、フラスコを隔膜で密封し、排気し、アルゴンで洗浄した(2回)。これにHCl溶液(ジオキサン中の4.0M HCl 1.9mL)を攪拌しながらバルクで加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した。次にこのフラスコをニードルを用いて通気し、温水浴に入れ、すべての液体が除去されるまで急速流アルゴンで洗浄した。次に、ニードルベントを取り外し、この反応物を高真空下に2時間置いた。このフラスコをアルゴン洗浄し、トリブチルアミン(50μL)を加え、その混合物を撹拌した。次に、これにヘキサン/THF(2:1、3 mL)を加え、その溶液を超音波処理した。この懸濁液を1.5遠心管に移し、11Kgで3分間回転させた。その上澄みを除去した。2:1ヘキサン/THFを遠心分離管に加え、超音波処理し、11Kgで3分間再度回転させた。このサイクルをもう一度繰り返した。その上澄みを除去し、このチューブをパラフィルムで覆い、20ゲージの針で穴を開け、それを100 mLの丸底フラスコ(RBF)内に置き、高真空下に30分間置いた後、アルゴンで洗浄した。9.3mgの暗赤色の固体(94%)が単離された。
脱保護された生成物(8.8 mg、8.53μmol)、mPEG24-NHS(64.4 mg、51.18μmol)及び炭酸セシウム(33.4 mg、102.36μmol)を、攪拌棒を備えたアルゴン洗浄した10 mL丸底フラスコ(RBF)に添加した。このフラスコを排気し、アルゴン洗浄し、DMF(2.13mL)を加えた。この反応物を光遮断し、アルゴン下、室温で撹拌した。1.5時間後、水(0.5mL)を加え、その溶液を濃縮した。その残留物を水(1 mL)で希釈し、35分間水グラジエント中の10~85%ACNを使用した逆相分取LCにかけた。その主生成物画分を合わせ、濃縮し、乾燥させて、暗赤色の残留物(5.1 mg、13%)を得た。
PEG化中間体(6.8 mg、1.52μmol)を攪拌棒付きの4 mLガラスバイアル中で乾燥し、これにZn(OAc)22H2O(10.0 mg、45.73μmol)を加え、続いてDMF(0.6 mL)を加えた。このバイアルにアルゴン注入口付きのアダプターを取り付け、油浴で60℃に加熱した。16時間後、攪拌棒を取り外し、その反応物を濃縮した。その残留物を水(0.7 mL)に溶解し、水グラジエント中の10~85%ACNを使用した逆相分取LCに30分間かけた。3.9 mg(57%)のBC-7が濃い緑色の半固体として分離された。
化合物BC-8の合成
スキーム12(図12)に示すように、表題化合物(BC-8)をBC-5dから調製した。BC-5d(実施例6)(18.9 mg、15.46μmol)を、攪拌棒を備えた10 mL丸底フラスコ(RBF)中で乾燥した。このフラスコを隔膜で密封し、排気し、アルゴンで洗浄した(2回)。これにHCl溶液(ジオキサン中の4.0Mの2.1mL)を攪拌しながらバルクで加えた。この混合物を室温で4.5時間撹拌した。この溶媒を、ニードル出口を備えた急速なアルゴン流(約30分)によって除去した。次にこのフラスコを高真空下に16時間置いた。
その残留物をDMF(3.87 mL、4.0 mM)に溶解し、これにトリエチルアミン(25.9μL、185.5μmol)を加えた。これに、NHSPEG4-(mPEG12)3エステル(89.8 mg、37.1μmol)固体を加え、この混合物を1時間撹拌した。
この反応フラスコに、Zn(OAc)22H2O(101.8 mg、463.8μmol)を加え、反応フラスコを80℃の油浴に移した。4時間後に反応が完了した。その溶媒を除去し、その残留物を水中の40%ACN(1.4 mL)に溶解し、35~85%ACNの水中グラジエントを使用した逆相分取クロマトグラフィーに35分間かけた。これを完全に乾燥した後、12.0 mgの暗緑色の半固体(BC-5dから14%)として、主産物BC-8を単離した。
NIRvana880ビス-t-ブチルエステルの合成
HBC12ジアルコール
スキーム13(図13)に示すように、NIRvana 880ビス-t-ブチルエステルを合成した。HBC12(115.7 mg、179.6μmol)を、攪拌棒で火炎乾燥した丸底フラスコ(RBF)に添加した。このフラスコを排気し、アルゴン洗浄し、DCM(18.0 mL、10 mM)を加えた。この溶液を-78℃に冷却し、DIBAL-H(トルエン中1.0M、1.437mL)を2分間滴下した。この反応物を撹拌し、徐々に室温に平衡化させた。この攪拌を計4時間続けた。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和ロシェルの塩水溶液を加えて反応を抑制した。その有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。単離された暗緑色の固体をさらに精製することなく次段で使用した。
HBC12ジアルデヒド
HBC12ジアルアルコール(108.2 mg、183.9μmol)、4オングストロームモレキュラーシーブ(粉末、92.0 mg、0.5 mg/μmolジアルコール)及びN-メチルモルホリン(乾燥、107.7 mg、919.5μmol、5当量)をオーブン乾燥した攪拌棒付きの50mL丸底フラスコ(RBF)に添加した。
このフラスコを排気し、アルゴン洗浄し、これにDCM/ACN(9:1、合計9.3 mL、20 mM)を添加した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP、12.9 mg、36.8μmol、20 mol%)をバルクで添加した。このフラスコをホイルで覆い、室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を、砂を載せたセライトのパッドを通して濾過し、DCMで洗浄した。このろ液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、濃縮乾固し、ヘキサン中の25~65%DCMを含む40gのシリカカラムで、すべての所望の生成物が溶出するまで精製した。36.2mg(34%)の赤色固体が単離された。
HBC12ジアルデヒド(8.0 mg、13.7μmol)を攪拌棒付きの25 mLオーブン乾燥丸底フラスコ(RBF)に添加し、これにZn(OAc)22H2O(90.2 mg、411μmol)を添加した。このフラスコを隔膜で密封し、排気し、アルゴンで洗浄し、DMF(2.74mL)を加えた。このフラスコを予熱した油浴に入れた。その反応物を75℃で4時間加熱した。この反応物を冷却し、DCMで希釈し、そして飽和重曹水溶液を加えて反応を抑制した。その有機層を分離し、さらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次段で使用した(固体生成物のほぼ定量的収率)。
NIRvana880ビス-t-ブチルエステル
ZnHBC12ジアルデヒド(10.0 mg、15.44μmol)、t-ブチルエチニルベンゾエート、Pd(PPh3)2Cl2(2.7 mg、3.86μmol)及びCuI(1.5 mg、7.72μmol)を共に攪拌棒付き丸底フラスコ(RBF)に添加した。このフラスコを隔膜で密封し、排気し、アルゴンで洗浄した。これにトルエン/トリエチルアミン(2:1、合計3.9 mL)を加え、その反応物を85℃で4時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
MS: [M + H]+ calc. 889.3; obs. 888.3 - 890.4 cluster; UV(ACN): 352, 404, 613, 763, 859 nm; em max(ACN): 876 nm.
フローサイトメトリー
機器:サンプルは、7つのレーザー(355、405、488、532、561、594、及び633 nm)を備えた19パラメーターLSR-II SORPフローサイトメーター(BD Biosciences, San Jose, California, USA)又は5つのレーザー(355、405、488、561、及び640 nm)を備えたLSRFortessa(BD Biosciences, San Jose, California, USA)を用い、更にFACSDiva 8.0 acquisition softwareを用いて、分析した。BC-1のデータでは、チャネルAで690LPフィルターと780/60BPフィルターを備えた100mW 355 nmレーザーを使用した。実験後の分析は、FlowJo software (version 10.0.8, FlowJo, LLC, Ashland, Oregon, USA)を用いて行った。
抗体バイオ抱合体:溶液は、マイクロ遠心チューブで、106μLの9.4 mg/mL(1.0 mg)の抗ヒトCD8マウスモノクローナル抗体(clone UCHT-4, Leinco Technologies, Inc., St. Louis, Missouri, USA)、15μLの1M重炭酸塩(pH 8.4)及び44μLのPBS中のPEG化色素NHSエステル(5~20モル当量)から調製した。このチューブを遮光し、室温で1~2時間穏やかに回転させた。室温で15μLの200μMTrisをさらに1時間添加することにより反応を抑制した。このバイオ抱合体は、PBSで溶出するSephadex G50M、G75M、又はG100Mサイズ排除クロマトグラフィーカラムのいずれかを使用して精製した。長いPEG鎖(12ユニット以上)を持つ色素から調製された抗体バイオ抱合体を、G75M又はG100M媒体で精製した。カラム画分を、280 nm(タンパク質)での吸収と、赤色又はNIR色素の最大吸収によって特徴づけを行った。プールされた画分のフルオロフォア対タンパク質(F/P)ラベル比は、これら2つの最大値から280nmにおける色素の吸収を補正して決定した。
SI=(平均:陽性 - 平均:バックグラウンド)/(2×S.D.バックグラウンド)
下記の表2に、BC-1の抗CD8バイオ抱合体の滴定の染色指数データ、及びBC-1と同様の、但しPEG12鎖の代わりにPEG4鎖を含む、PEG化バクテリオクロリンの抗CD8バイオ抱合体の滴定の染色指数データを示す。比較のため、FITC(Leinco Technologies, Inc., St. Louis, Missouri, USA; カタログ番号 C119)から調製した抗CD8バイオ抱合体のデータも提供する。
本明細書にリストされたすべての参考文献は、すべての特許それらの特許出願及び公開物、ならびに科学雑誌記事を含むがこれらに限定されず、それらがここで採用された方法論、技術及び/又は組成物を、補足し、説明し、その背景を提供し、又は教える範囲でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で開示された本発明の様々な詳細は、本発明の範囲から逸脱することなく変更可能であることは理解されたい。さらに、前述の説明は、例示することのみを目的としており、本発明を限定することを目的とするものではない。
Claims (30)
- 下式(II)で表される化合物。
R5、R10及びR15は、それぞれ独立して、水素原子、アルコキシ及び下式で表されるリンカー基から選択され;
-L1-(X1-L2)p-G
ここで、pは0又は1であり、L1はアルキリデンであり、X1は-C(=O)NH-又は-NHC(=O)-であり、L2は-(CH2CH2O)q-アルキレン-(式中、qは1~24の整数を表す。)、アルキレン、又は置換アルキレンであり(任意に、この置換アルキレンは、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基を含む1又はそれ以上の基によって置換されたアルキレンである。);Gはバイオ抱合可能基であり;かつ
R2、R3、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、式-L1-(X1-L2)pGで表されるリンカー基及び可溶化基から選択され;
(ここで、この可溶化基は、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される(式中、wは、0~5の整数であり、Rsは、下式で表される基である。
-X2-(L3)z-R17、
ここで、zは0又は1であり、X2は-CH2NHC(=O)-、-C(=O)NH-アルキレン-NH-、又はトリアゾリルであり、L3は-C(=O)-アルキレン-C(=O)-NH-であり、R17は-(C2H4O)m-R18、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18及び-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3から選択され、ここで、mは12以上の整数であり、nは1~5の整数であり、R18は低級アルキル(任意に、メチル)であり、R19は-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18である。)。);
ただし、R2、R3、R12及びR13のうちの少なくとも1つが-アリール-(Rs)w又は-アルキニル-アリール-(Rs)wである。) - MがZnである、請求項1に記載の化合物。
- R5、R10及びR15が、それぞれ独立して、水素原子、メトキシ及び式-L1-(X1-L2)p-Gで表されるリンカー基から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3及びR13がそれぞれエステルである(任意に、-C(=O)OCH3である)、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Rsが下式で表される基である、請求項5に記載の化合物。
-X2-(L3)z-R17
(式中、zは0であり、X2は-C(=O)NH-アルキレン-NH-であり、R17は、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18(式中、mは12以上の整数であり、R18はメチルである。)である。) - 各Rsが下式で表される基である、請求項5に記載の化合物。
-X2-(L3)z-R17
(式中、zは1であり、X2は-C(=O)NH-アルキレン-NH-であり、L3は-C(=O)-プロピレン-C(=O)-NHであり、R17は-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3(式中、nは1~5の整数であり(任意に、4である。)、各R19は、-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18(式中、mは12以上の整数であり(任意に、mは12である。)、R18はメチルである。)である。)である。) - R2及びR12が同じではない、又はR3及びR13が同じではない、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2及びR12のうちの1つが、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される可溶化基であり、かつR2及びR12のうちの他方が、式-L1-(X1-L2)pGで表されるリンカー基である、又はR3及びR13のうちの1つが-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される可溶化基であり、かつR3及びR13の他方が式-L1-(X1-L2)pGで表されるリンカー基である、請求項9に記載の化合物。
- R12が、式-L1-(X1-L2)p-Gで表されるリンカー基である、請求項10に記載の化合物。
- R12が、下式で表される基である、請求項11に記載の化合物。
-L1-(X1-L2)p-G
(式中、pは0であり、L1はアラルキニレンであり、Gはバイオ抱合可能基である。) - R12が、下式で表される基である、請求項11に記載の化合物:
-L1-(X1-L2)p-G
(式中、pは1であり、L1はアラルキニレンであり、X1は-C(=O)NH-であり、L2は、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基から成る群の1又はそれ以上の基で置換されたアルキレンであり、Gはバイオ抱合可能基である。) - L1が-C≡C-(C6H4)-である、請求項14に記載の化合物。
- L2が-CH(R)-(式中、Rは-アルキレン-NH-C(=O)-アルキレン-(OC2H4)q-OR16(式中、qは12~24の整数であり、R16はメチルである。)である。)である、請求項14又は15に記載の化合物。
- 以下の間で形成される共有結合した抱合体を含む組成物。
(a)R2、R3、R5、R10、R12、R13及びR15の少なくとも1つが連結基である、請求項1に記載の式(II)で表される化合物、及び
(b)小分子、マイクロ粒子、ナノ粒子、ポリマー、ペプチド、タンパク質、抗体又は抗体フラグメント、核酸、ホルモン及び成長因子から成る群のうちの1又はそれ以上。 - 請求項1に記載の化合物又は請求項18に記載の抱合体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 標的を検出する方法であって、該標的が化合物、細胞又は粒子であり、該方法が、請求項18に記載の抱合体で標的を標識することを含む、方法。
- 前記方法がフローサイトメトリーの使用を含む、請求項20に記載の方法。
- 細胞、組織又は生物を画像化する方法であって、請求項1に記載の化合物又は請求項18に記載の抱合体の使用を含む、方法。
- 治療を必要とする患者の疾患を治療する方法であって、以下を含む方法。
-請求項1の化合物、請求項18の抱合体、又は請求項19の医薬組成物を患者に投与する段階;及び
-患者の少なくとも一部に光を照射する段階
(任意に、該疾患が過剰増殖性疾患であり、さらに任意に、該疾患が癌である。) - 水溶液中で約1mg/mlより大きい溶解度を有する(任意に、水溶液中で約3.0mg/ml又はそれ以上の溶解度を有する、さらに任意に、水溶液中で約10mg/ml又はそれ以上の溶解度を有する)、水溶性バクテリオクロリン染料。
- 約850nmより長い発光波長を有する、請求項24に記載の水溶性バクテリオクロリン染料。
- 下式(II)で表される化合物の合成中間体を製造する方法であって、
R5、R10及びR15は、それぞれ独立して、水素原子、アルコキシ及び下式で表されるリンカー基から選択され;
-L1-(X1-L2)p-G
ここで、pは0又は1であり、L1はアルキリデンであり、X1は-C(=O)NH-又は-NHC(=O)-であり、L2は-(CH2CH2O)q-アルキレン-(式中、qは1~24の整数を表す。)、アルキレン、又は置換アルキレンであり(任意に、この置換アルキレンは、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基を含む1又はそれ以上の基によって置換されたアルキレンである。);Gはバイオ抱合可能基であり;かつ
R2、R3、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、式-L1-(X1-L2)pGで表されるリンカー基及び可溶化基から選択され;
(ここで、この可溶化基は、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される(式中、wは、0~5の整数であり、Rsは、下式で表される基である。
-X2-(L3)z-R17、
ここで、zは0又は1であり、X2は-CH2NHC(=O)-、-C(=O)NH-アルキレン-NH-、又はトリアゾリルであり、L3は-C(=O)-アルキレン-C(=O)-NH-であり、R17は-(C2H4O)m-R18、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18及び-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3から選択され、ここで、mは12以上の整数であり、nは1~5の整数であり、R18は低級アルキル(任意に、メチル)であり、R19は-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18である。));
ただし、R2、R3、R12及びR13のうちの少なくとも1つが-アリール-(Rs)w又は-アルキニル-アリール-(Rs)wである。)、
以下の段階から成る方法。
(a)式(II')で表される化合物を提供する段階;及び
R5',R10'及びR15'は、それぞれ独立して、水素原子、アルコキシ、
R2',R3',R12'及びR13'は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、
但し、R2',R3',R12'及びR13'のうちの少なくとも1つが
(b)段階(a)で提供された化合物を、ジオキサン中に4モル(M)のHClを含む溶液と接触させて、下式(II")の化合物を提供する段階:
R5'',R10''及びR15''は、それぞれ独立して、水素原子、アルコキシ、
R2'',R3'',R12''及びR13''は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、
但し、R2'',R3'',R12''及びR13''のうちの少なくとも1つが
- 下式(II)で表される非対称バクテリオクロリン化合物を製造する方法であって、
R5、R10及びR15は、それぞれ独立して、水素原子及びアルコキシから選択され;かつ
R2、R3、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、アセチル、リンカー基及び可溶化基から選択され;
該リンカー基は下式で表され;
-L1-(X1-L2)p-G
ここで、pは0又は1であり、L1はアルキリデンであり、X1は-C(=O)NH-又は-NHC(=O)-であり、L2は-(CH2CH2O)q-アルキレン-(式中、qは1~24の整数を表す。)、アルキレン、又は置換アルキレンであり(任意に、この置換アルキレンは、ポリオキシエチレン鎖及び/又はアミド基を含む1又はそれ以上の基によって置換されたアルキレンである。);Gはバイオ抱合可能基であり;
該可溶化基は、-アリール-(Rs)w及び-アルキニル-アリール-(Rs)wから選択される(式中、wは、0~5の整数であり、Rsは、下式で表される基である。
-X2-(L3)z-R17、
ここで、zは0又は1であり、X2は-CH2NHC(=O)-、-C(=O)NH-アルキレン-NH-、又はトリアゾリルであり、L3は-C(=O)-アルキレン-C(=O)-NH-であり、R17は-(C2H4O)m-R18、-C(=O)C2H4-(OC2H4)mOR18及び-(C2H4O)n-C2H4-C(=O)NH-C(R19)3から選択され、ここで、mは12以上の整数であり、nは1~5の整数であり、R18は低級アルキル(任意に、メチル)であり、R19は-CH2O-C2H4-C(=O)NH-(C2H4O)mR18である。);
ただし、R2及びR12が同じではない、又はR3及びR13が同じではなく、R2、R3、R12及びR13のうちの少なくとも1つが-アリール-(Rs)w又は-アルキニル-アリール-(Rs)wである。)
以下の段階から成る方法。
(a)式(II')で表される化合物を提供する段階;及び
R5',R10'及びR15'は、それぞれ独立して、水素原子及びアルコキシから選択され、
R2',R3',R12'及びR13'は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロ、ペルハロアルキル、スルホネート、スルホンアミド、エステル、カルボン酸、ホルミル、及びアセチルから選択され、R3'及びR13'は、それぞれ、ハロ(任意に、ブロモ)である。)
(b)該化合物を、パラジウム触媒、塩基、及び下記のうちの一つと接触させる段階:
(i)2つの異なるアルキン(任意に、該2つの異なるアルキンは、両方とも下式で表される化合物である:
(ii)2つの異なるアルケン(任意に、該2つの異なるアルケンは、両方とも下式で表される化合物である:
(iii)2つの異なる有機ボロネート(任意に、該2つの異なる有機ボロネートは、2つの異なるアリールボロン酸又は下式のアリールボロン酸エステルである:
- 前記2つのアルキン、アルケン、又は有機ボロネートの比が、2つのアルキン、アルケン、又は有機ボロネートの相対的反応性に基づいて所望の生成物の収率を最大化するように調整される(任意に、2つのうち反応性がより低いほうが、他方よりも、段階(a)の他の化合物と比較して、モル過剰で提供される。)、請求項27に記載の方法。
- 前記所望の生成物の収率が50%より大きい(任意に、前記所望の生成物の収率が約60%より大きい)、請求項27又は28に記載の方法。
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