JP2022532742A - アデノウイルスベースのワクチンによる呼吸器合胞体ウイルス感染の予防的処置 - Google Patents

アデノウイルスベースのワクチンによる呼吸器合胞体ウイルス感染の予防的処置 Download PDF

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Abstract

ヒト対象において重度の有害事象を誘導せずに、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）に対する防御免疫応答を誘導する方法、並びにＲＳＶの感染及び／又は複製を防止する方法が記載されている。本方法は、融合前コンフォメーションで安定化された組換えＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする有効量のアデノウイルスベクターを対象に投与することを含む。

Description

本発明は、医薬の分野に属する。具体的には、本発明の実施形態は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の予防的処置のためのアデノウイルスベースのワクチン及びその使用に関する。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、５歳未満の乳児及び小児における重篤な急性呼吸器疾患の最も重要な原因と考えられる（Ｈａｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９：３６０；５８８－５９８、Ｓｈａｙ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．１９９９：２８２；１４４０－１４４６、Ｓｔｏｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１２：３１；５－９）。世界的に、ＲＳＶは、毎年推定３４０万人の入院の原因である。米国では、５歳未満の小児におけるＲＳＶ感染は、毎年５７，０００～１７５，０００人が入院し、５００，０００人が救急処置室を訪れ、およそ５００人が死亡する原因である（Ｐａｒａｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ．２００４：２２；２７５－２８４、Ｓｈａｙ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．１９９９：２８２；１４４０－１４４６、Ｓｔｏｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１２：３１；５－９）。米国では、乳児の６０％がＲＳＶへの最初の曝露時に感染し（Ｇｌｅｚｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｄｉｓ Ｃｈｉｌｄ．１９８６：１４０；５４３－５４６）、ほぼ全ての小児が２～３歳までにこのウイルスに感染することになる。ＲＳＶに対する免疫は一過性であり、生涯を通じて繰り返し感染する（Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．１９９１：１６３；６９３－６９８）。１歳未満の小児において、ＲＳＶは、細気管支炎の最も重要な原因であり、ＲＳＶによる入院は、月齢６ヶ月未満の小児の中で最も多い（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（ＲＳＶ）－ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ａｂｏｕｔ／ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ｈｔｍｌ（最終アクセス２０１６年６月２日）で入手可能、Ｈａｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９：３６０；５８８－５９８）。５歳未満の小児におけるほとんど全て（９９％）のＲＳＶ関連死は、開発途上国で生じている（Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０１０：３７５；１５４５－１５５５）。それにも関わらず、先進国におけるＲＳＶによる疾病負荷は大きく、小児期のＲＳＶ感染は、喘鳴、気道過敏症、及び喘息の発症につながる（Ｐｅｅｂｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４：１１３；Ｓ１５－１８、Ｒｅｇｎｉｅｒ ａｎｄ Ｈｕｅｌｓ，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１３：３２；８２０－８２６、Ｓｉｇｕｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００５：１７１；１３７－１４１、Ｓｉｍｏｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０：１２６；２５６－２６２、Ｓｉｍｏｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２００７：１５１；３４－４２，４２ ｅ３１）。
小児に加えて、高齢者、免疫不全者、及び慢性心肺状態にある者において、ＲＳＶは呼吸器感染の重要な原因である（Ｆａｌｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００５：３５２；１７４９－１７５９）。長期介護施設では、ＲＳＶは毎年５～１０％の入居者に感染し、相当な肺炎率（１０～２０％）及び死亡率（２～５％）を伴うと推定される（Ｆａｌｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ．２０００：１３；３７１－３８４）。ＲＳＶ負荷に関するある疫学研究において、米国では、毎年ＲＳＶで１１，０００人の高齢者が死亡していると推定された（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．２００３：２８９；１７９－１８６）。これらのデータは、特定の成人集団に対する効果的なワクチンの開発が重要であることを裏付ける。
ＲＳＶ融合（Ｆ）糖タンパク質（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）［パリビズマブ］）に対する中和モノクローナル抗体による受動免疫化による予防法が利用可能であるが、これは、未熟児（在胎期間２９週未満）、重度の心肺疾患を有する小児、又は深刻な免疫不全状態である者のみを適応とする（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ｕｐｄａｔｅｄ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｍｏｎｇ ｉｎｆａｎｔｓ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２０１４：１３４；４１５－４２０）。Ｓｙｎａｇｉｓは、入院のリスクを５５％低減させることが示されている（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＲＳＶ－ＩＧＩＶ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｆｅｔｕｓ ａｎｄ Ｎｅｗｂｏｒｎ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９８：１０２；１２１１－１２１６）。
高い疾病負荷及びＲＳＶワクチン開発への強い関心にも関わらず、ＲＳＶに対して利用可能な認可されたワクチンは存在しない。１９６０年代後半、ミョウバンをアジュバントとしたホルマリン不活化ＲＳＶワクチン（ＦＩ－ＲＳＶ）を評価するための一連の試験が開始され、これらの試験の結果はＲＳＶワクチン分野に重大な影響を与えた。筋肉内注射によって送達されるＦＩ－ＲＳＶワクチンを用いた、異なる年齢群の小児における４つの試験が並行して実施された（Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９６９：８９；４４９－４６３、Ｆｕｌｇｉｎｉｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９６９：８９；４３５－４４８、Ｋａｐｉｋｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９６９：８９；４０５－４２１、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９６９：８９；４２２－４３４）。ＲＳＶに感染したＦＩ－ＲＳＶレシピエントの８０％が入院を必要とし、次の冬季の間に２名の小児が死亡した（Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９６９：８９；４４９－４６３）。ＲＳＶに感染した対照群のわずか５％の小児が入院を必要とした。再感染時にＦＩ－ＲＳＶレシピエントの間で観察された呼吸器疾患増強（ＥＲＤ）の機序が調査されており、この機序が、その年齢群に存在する小気管支との関連における異常な免疫応答の結果であると考えられている。患者試料及び動物モデルの分析から得られたデータにより、ＦＩ－ＲＳＶ ＥＲＤは、低中和抗体価、気道における免疫複合体沈着を促進する低結合活性の非中和抗体の存在、ウイルスクリアランスに重要であることが示されている細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞プライミングの低減、及び好酸球増加症のエビデンスを伴うＣＤ４＋Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）偏向応答の増強を特徴とすることが示唆される（Ｂｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂ Ｐａｔｈｏｇ．２０１３：５５；９－１５、Ｃｏｎｎｏｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．１９９２：６６；７４４４－７４５１、Ｄｅ Ｓｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００２：７６；１１５６１－１１５６９、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３：１５１；２０３２－２０４０、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ．１９７６：１０；７５－７８、Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８６：２４；１９７－２０２、Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８８：２６；１５９５－１５９７、Ｐｏｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００２：１９６；８５９－８６５）。ホルマリンとＲＳＶタンパク質抗原との化学的相互作用が、ＦＩ－ＲＳＶワクチンが後続のＲＳＶ感染時にＥＲＤを促進した機序の１つである可能性があると考えられる（Ｍｏｇｈａｄｄａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００６：１２；９０５－９０７）。これらの理由により、ホルマリンはＲＳＶワクチン開発にもはや使用されない。
ＦＩ－ＲＳＶワクチンに加えて、いくつかの弱毒化生ＲＳＶワクチン及びサブユニットＲＳＶワクチンが動物モデル及びヒト試験において調査されてきたが、安全性と免疫原性／有効性との適切なバランスの実現が不可能であることにより、その多くが妨げられてきた。弱毒化生ワクチンは、乳児において、過剰な弱毒化及び不十分な弱毒化に関連する障害により、特に困難に面してきた（Ｂｅｌｓｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００４：１９０；２０９６－２１０３、Ｋａｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００５：１９１；１０９３－１１０４、Ｌｕｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ．２００９：２７；５６６７－５６７６）。サブユニットワクチンに関しては、ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質及び糖タンパク質（Ｇ）タンパク質（両方とも膜タンパク質である）が、中和抗体を誘導する唯一のＲＳＶタンパク質である（Ｓｈａｙ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．１９９９：２８２；１４４０－１４４６）。ＲＳＶ Ｇタンパク質とは異なり、Ｆタンパク質はＲＳＶ株間で保存されている。既知の優れた免疫原性、防御免疫、及びＲＳＶ株間のＦタンパク質の高度な保存に基づいた、様々なＲＳＶ Ｆサブユニットワクチンが開発されている（Ｇｒａｈａｍ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２０１１：２３９；１４９－１６６）。現在利用可能な抗Ｆタンパク質中和モノクローナル抗体予防法により提供される概念実証は、高レベルの持続性中和抗体を誘導するワクチンがＲＳＶ疾患を防止し得るという考えを裏付ける（Ｆｅｌｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１１：７０；１８６－１９１、Ｇｒｏｏｔｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．１９９８：１７７；４６７－４６９、Ｇｒｏｏｔｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９３：３２９；１５２４－１５３０）。いくつかの研究により、高齢者におけるＲＳＶに対する防御の低下は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によるインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）産生の加齢性の減退、ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＤ４＋Ｔ細胞比の低減、及びＲＳＶ特異的循環ＣＤ８＋メモリーＴ細胞数の低減に起因し得ることが示唆されている（Ｄｅ Ｂｒｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００５：１９１；１７１０－１７１８、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｃｈ Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖ．２００５：１２６；１２２３－１２２９、Ｌｏｏｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００２：１８５；６８２－６８５）。高レベルの血清中和抗体は、高齢者における比較的重症度が低い感染に関連している（Ｗａｌｓｈ ａｎｄ Ｆａｌｓｅｙ，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００４：１９０；３７３－３７８）。成人において、ＲＳＶ感染後に血清抗体価は急速に上昇するが、１６～２０ヶ月後には感染前のレベルに徐々に戻ることも実証されている（Ｆａｌｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｖｉｒｏｌ．２００６：７８；１４９３－１４９７）。１９６０年代のＦＩ－ＲＳＶワクチン試験において既に観察されたＥＲＤを考慮すると、今後のワクチンは、強力な抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を促進し、且つ偏向したＴｈ２型ＣＤ４＋Ｔ細胞応答を回避しなくてはならない（Ｇｒａｈａｍ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２０１１：２３９；１４９－１６６）。
ＲＳＶ Ｆタンパク質は、不可逆性タンパク質が不安定な融合前コンフォメーションから安定した融合後コンフォメーションにリフォールディングすることにより、ウイルスと宿主細胞膜とを融合させる。両コンフォメーションの構造が、ＲＳＶ Ｆ（ＭｃＬｅｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３：３４２，５９２－５９８、ＭｃＬｅｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０１０：１７，２４８－２５０、ＭｃＬｅｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４０，２０１３：１１１３－１１１７、Ｓｗａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２０１１：１０８，９６１９－９６２４）、及び関連するパラミクソウイルスの融合タンパク質について決定されており、これらはこの複雑な融合装置の機序についての洞察を与えている。他のＩ型融合タンパク質のように、不活性な前駆体であるＲＳＶ Ｆ０は、フーリン様プロテアーゼによって細胞内成熟中に切断される必要がある。ＲＳＶ Ｆ０は、２つのフーリン部位（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＣＯ８３３０１を有するＲＳＶ Ｆ０のアミノ酸残基１０９／１１０の間及び１３６／１３７の間）を含有し、３つのポリペプチド：Ｆ２、ｐ２７及びＦ１をもたらし、後者はＮ末端に疎水性融合ペプチド（ＦＰ）を含有する。融合前コンフォメーションから融合後コンフォメーションにリフォールディングするために、リフォールディング領域１（ＲＲ１）（例えば、ＦＰ及びヘプタッドリピートＡ（ＨＲＡ）を含む残基１３７～２１６の間）は、へリックス、ループ、及びストランドのアセンブリから長い連続へリックスに変形する必要がある。ＲＲ１のＮ末端セグメントに位置するＦＰは、その後、ウイルス膜から伸びて標的細胞の近位膜に入ることができる。次に、融合前ＦスパイクにおいてＣ末端ステムを形成し、且つヘプタッドリピートＢ（ＨＲＢ）を含むリフォールディング領域２（ＲＲ２）が、ＲＳＶ Ｆヘッドの他方の側に位置を変え、ＨＲＡコイルドコイル三量体をＨＲＢドメインと結合させて、６へリックスバンドルを形成する。６へリックスバンドルを完成させるためのＲＲ１コイルドコイルの形成及びＲＲ２の移動は、リフォールディングプロセスで生じる最も劇的な構造変化である。
ヒトの血清中の大半の中和抗体は、融合前コンフォメーションに対するものであるが、融合前コンフォメーションは、その不安定さに起因して、溶液中及びビリオン表面上の両方で融合後コンフォメーションに早期にリフォールディングする傾向がある。融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドについて記載されている。例えば、国際公開第２０１４／１７４０１８号パンフレット、同第２０１４／２０２５７０号パンフレット、及び同第２０１７／１７４５６４号パンフレットを参照されたい。しかしながら、ヒトにおけるそのようなポリペプチドの安全性、有効性／免疫原性に関する報告は存在しない。ＲＳＶに対する安全で効果的なワクチンが求められている。
１つの一般的な態様では、本出願は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染に対する防御免疫応答を、それを必要とするヒト対象において誘導するための方法であって、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む、有効量の医薬組成物、好ましくはワクチンを対象に筋肉内投与することを含み、有効量の医薬組成物が、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子のアデノウイルスベクターを含む、方法について記載する。
特定の実施形態では、アデノウイルスベクターは、複製不能であり、アデノウイルス初期領域１（Ｅ１領域）及び初期領域３（Ｅ３領域）のうちの少なくとも１つに欠失を有する。
特定の実施形態では、アデノウイルスベクターは、Ｅ１領域及びＥ３領域に欠失を有する複製不能Ａｄ２６アデノウイルスベクターである。
特定の実施形態では、アデノウイルスベクターは、Ｅ１領域及びＥ３領域に欠失を有する複製不能Ａｄ３５アデノウイルスベクターである。
特定の実施形態では、アデノウイルスベクターによってコードされる組換えＲＳＶ Ｆポリペプチドは、配列番号４又は配列番号５のアミノ酸配列を有する。
特定の実施形態では、ＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸は、配列番号６又は配列番号７のポリヌクレオチド配列を含む。
特定の実施形態では、有効量の医薬組成物は、１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子のアデノウイルスベクターを含む。
特定の実施形態では、本方法は、初回投与後に、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子のアデノウイルスベクターを含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを更に含む。
特定の実施形態では、対象は、ＲＳＶ感染に罹患しやすい。
特定の実施形態では、防御免疫応答は、ＲＳＶへの曝露時の対象の鼻腔及び／又は肺におけるＲＳＶウイルス量の欠如又は低減を特徴とする。
特定の実施形態では、防御免疫応答は、ＲＳＶへの曝露時の対象におけるＲＳＶの臨床症状の欠如又は低減を特徴とする。
特定の実施形態では、防御免疫応答は、ＲＳＶに対する中和抗体及び／又はＲＳＶに対する防御免疫を特徴とする。
特定の実施形態では、投与は、いかなる重度の有害事象も誘導しない。
本発明はまた、ＲＳＶの感染及び／又は複製を、重度の有害な影響を誘導せずに防止することを必要とするヒト対象において防止するための方法であって、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子の、配列番号４又は配列番号５のアミノ酸配列を有するＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む、有効量の医薬組成物、好ましくはワクチンを対象に予防的に筋肉内投与することを含み、アデノウイルスベクターが複製不能である、方法に関する。
特定の実施形態では、アデノウイルスベクターは、Ｅ１領域及びＥ３領域に欠失を有する複製不能Ａｄ２６アデノウイルスベクターである。
特定の実施形態では、ＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸は、配列番号６又は配列番号７のポリヌクレオチド配列を含む。
特定の実施形態では、有効量の医薬組成物は、１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子のアデノウイルスベクターを含む。
特定の実施形態では、本方法は、初回投与後に、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子のアデノウイルスベクターを含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを更に含む。
特定の実施形態では、対象は、ＲＳＶ感染に罹患しやすい。
特定の実施形態では、防御免疫応答は、ＲＳＶへの曝露時の対象の鼻腔及び／又は肺におけるＲＳＶウイルス量の欠如又は低減を特徴とする。
特定の実施形態では、防御免疫応答は、ＲＳＶへの曝露時の対象におけるＲＳＶの臨床症状の欠如又は低減を特徴とする。
特定の実施形態では、防御免疫応答は、ＲＳＶに対する中和抗体及び／又はＲＳＶに対する防御免疫を特徴とする。
上述の概要、及び以下の本出願の好ましい実施形態の詳細な説明は、添付図面と共に読む場合により良く理解されるであろう。しかしながら、本出願は、図面に示される明確な実施形態に限定されないことを理解すべきである。
治療曝露企図（Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－Ｔｒｅａｔ－Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）セットの、正確なウィルコクソンの順位和検定で算出したｐ値を含む、鼻洗浄試料の定量ＲＴ－ＰＣＲによって決定したＡＵＣウイルス量の箱型図を示す。 治療曝露企図セットの経時的な鼻洗浄試料の定量ＲＴ－ＰＣＲによって決定したウイルス量を示し、平均値±ＳＥを示している。 治療曝露企図セットの、正確なウィルコクソンの順位和検定で算出したｐ値を含む、鼻洗浄試料の定量ＲＴ－ＰＣＲによって決定したピークウイルス量の箱型図を示す。 治療曝露企図セットの経時的な鼻洗浄試料のＲＳＶの定量培養によって決定したウイルス量を示し、平均値±ＳＥを示している。 治療曝露企図セットの、正確なウィルコクソンの順位和検定で算出したｐ値を含む、鼻洗浄試料のＲＳＶの定量培養によって決定したＡＵＣウイルス量の箱型図を示す。 治療曝露企図セットの経時的な総臨床症状スコアを示し、平均値±ＳＥを示している。 治療曝露企図セットの、正確なウィルコクソンの順位和検定で算出したｐ値を含む、総臨床症状スコアのＡＵＣの箱型図を示す。 治療曝露企図セットの２つのＲＳＶ感染定義に関する、ウィルソンスコア法によって算出した感染パーセントの差異を含む、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦとプラセボとの間の症候性ＲＳＶ感染の対象のパーセンテージ及び平均差（対応する９５％ＣＩを含む）のフォレストプロットを示す。 治療曝露企図セットの症候性ＲＳＶ感染の定義によって分類した、鼻洗浄試料の定量ＲＴ－ＰＣＲによって決定したＡＵＣ ＶＬの箱型図を示す。 治療曝露企図セットの症候性ＲＳＶ感染の定義によって分類した、鼻洗浄試料のＲＳＶの定量培養によって決定したＡＵＣ ＶＬの箱型図を示す。 治療曝露企図セットの症候性ＲＳＶ感染の定義によって分類した、総臨床症状スコアのＡＵＣの箱型図を示す。 治療曝露企図セットの経時的に生成された粘液重量を示す。 治療曝露企図セットの経時的に使用した組織の数を示す。 治療曝露企図セットの、正確なウィルコクソンの順位和検定で算出したｐ値を含む、ベースラインから退院までに生成された粘液重量のＡＵＣの箱型図を示す。 パープロトコル免疫原性セットのＥＬＩＳＡによって評価した経時的なｐｒｅ－Ｆ ＩｇＧ血清抗体応答を示し、９５％ＣＩを含む幾何平均力価を示しており、Ｎはベースライン時のデータを有する被験者数を表す。 パープロトコル免疫原性セットの経時的なＲＳＶ Ａ２株に対する中和抗体の力価を示し、９５％ＣＩを含む幾何平均力価を示しており、Ｎはベースライン時のデータを有する被験者数を表す。 治療曝露企図セットの、ＲＳＶ Ａ２株に対する中和抗体の力価に対する鼻洗浄試料の定量ＲＴ－ＰＣＲによって決定したＡＵＣウイルス量の散布図を示す。 パープロトコル免疫原性セットの、症候性ＲＳＶ感染の定義によって分類した、ワクチン接種の２８日後にＥＬＩＳＡによって評価したｐｒｅ－Ｆ ＩｇＧ血清抗体応答を示す。 パープロトコル免疫原性セットの、症候性ＲＳＶ感染の定義によって分類した、ワクチン接種の２８日後のＲＳＶ Ａ２株に対する中和抗体の力価を示す。
背景技術の項で、又は本明細書全体を通して、様々な刊行物、論文及び特許が引用又は記載されているが、これらの参考文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文献、行為、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明の文脈を提供することを目的とする。そのような考察は、これらの内容のいずれか又は全てが、開示されている、又は特許請求されているあらゆる発明に関する先行技術の一部を形成することを認めるものではない。
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関係する分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。さもなければ、本明細書で使用する特定の用語は、本明細書で規定されている意味を有する。
本明細書において、及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別途文脈が明確に規定していない限り、複数の言及を含むことに留意しなければならない。
特に明記しない限り、本明細書に記載される濃度又は濃度範囲などの任意の数値は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、数値は、通常、列挙された値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍＬの濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲は、０．９％（ｗ／ｖ）～１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用する場合、数値範囲の使用は、全ての可能な部分的範囲、その範囲内の全ての個々の数値を明示的に含み、文脈に明確に別段の指示がない限り、そのような範囲内の整数及び値の分数を含む。
別段の指示がない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連のあらゆる要素を指すと理解すべきである。当業者は、通例の実験を使用するだけで、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多数の等価物を認識することになるか、又は確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明に包含されるものとする。
本明細書で使用する場合、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を有する（ｈａｓ）」、「～を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、若しくは「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語又はそれらの任意の他の変形は、記載された整数又は整数群を包含することを意味するものと理解されるが、任意の他の整数又は整数群の排除を意味するものではなく、非排他的又はオープンエンドであることが意図されている。例えば、構成要素の一覧を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品、又は装置は必ずしもそれらの構成要素のみに限定されるものではなく、明示的に列挙されていない、又はそのような組成物、混合物、プロセス、方法、物品、若しくは装置が本来具備している他の構成要素を含むことができる。更に、明確に反対のことを述べない限り、「又は」は、包括的な又はを意味し、排他的な又はを意味しない。例えば、条件Ａ又はＢは、以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（又は、存在し）且つＢが偽である（又は、存在しない）、Ａが偽であり（又は、存在しない）且つＢが真である（又は、存在する）、並びにＡ及びＢの両方が真である（又は、存在する）。
また、本明細書で好ましい発明の構成要素の寸法又は特性に言及するときに使用される用語「約」、「およそ」、「一般に」、「実質的に」、及び類似の用語は、当業者には理解されているであろう通り、記載された寸法／特性が厳密な境界又はパラメータではなく、機能的に同じか又は類似している、そこからのわずかな変形を排除しないことを示すことも理解されたい。少なくとも、数値パラメータを含むそのような言及は、当該技術分野で受容されている数学的及び工業的原理（例えば、四捨五入、測定又はその他の系統的誤差、製造上の公差など）を使用して、最下位桁を変化させない変動を含むであろう。
本発明は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染に対する防御免疫応答を、それを必要とするヒト対象において誘導するための方法であって、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む、有効量の医薬組成物、好ましくはワクチンを対象に筋肉内投与することを含む方法を提供する。
本明細書で使用する場合、「ＲＳＶ融合タンパク質」、「ＲＳＶ Ｆタンパク質」、「ＲＳＶ融合ポリペプチド」、又は「ＲＳＶ Ｆポリペプチド」という用語は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の任意の群、サブグループ、単離体、タイプ、又は株の融合（Ｆ）タンパク質を指す。ＲＳＶは、Ａ及びＢの２つの抗原性サブグループを有する単一の血清型として存在する。ＲＳＶ Ｆタンパク質の例としては、ＲＳＶ Ａに由来するＲＳＶ Ｆ、例えば、ＲＳＶ Ａ１ Ｆタンパク質及びＲＳＶ Ａ２ Ｆタンパク質、並びにＲＳＶ Ｂに由来するＲＳＶ Ｆ、例えば、ＲＳＶ Ｂ１ Ｆタンパク質及びＲＳＶ Ｂ２ Ｆタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「ＲＳＶ Ｆタンパク質」という用語は、変異、例えば、完全長野生型ＲＳＶ Ｆタンパク質の点変異、断片、挿入、欠失及びスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
特定の実施形態によれば、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドは、ＲＳＶ Ａ株に由来する。特定の実施形態では、ＲＳＶ Ｆポリペプチドは、ＲＳＶ Ａ２株に由来する。本発明において有用な、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドは、野生型ＲＳＶ Ｆタンパク質と比較して、特に、配列番号１のアミノ酸配列を有するＲＳＶ Ｆタンパク質と比較して少なくとも１つの変異を有する、ＲＳＶ Ｆタンパク質である。特定の実施形態によれば、本発明において有用な、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドは、Ｋ６６Ｅ、Ｎ６７Ｉ、Ｉ７６Ｖ、Ｓ２１５Ｐ、Ｋ３９４Ｒ、Ｓ３９８Ｌ、Ｄ４８６Ｎ、Ｄ４８９Ｎ、及びＤ４８９Ｙからなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む。
特定の実施形態によれば、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドは、融合前特異的モノクローナル抗体、例えば、ＣＲ９５０１によって認識される少なくとも１つのエピトープを含む。ＣＲ９５０１は、国際公開第２０１１／０２００７９号パンフレット及び同第２０１２／００６５９６号パンフレットにおいて５８Ｃ５と称される抗体の結合領域を含み、これは、融合前コンフォメーションのＲＳＶ Ｆタンパク質に特異的に結合し、融合後コンフォメーションには結合しない。
特定の実施形態では、ＲＳＶ Ｆポリペプチドは、国際公開第２０１４／１７４０１８号パンフレット及び同第２０１４／２０２５７０号パンフレットに記載されている、トランケートされたＦ１ドメインに連結した異種三量体化ドメインを更に含む。本明細書で使用する場合、「トランケートされた」Ｆ１ドメインは、完全長Ｆ１ドメインではないＦ１ドメイン（即ち、Ｎ末端又はＣ末端のいずれかで１つ以上のアミノ酸残基が欠失しているＦ１ドメイン）を指す。特定の実施形態によれば、少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質尾部は、可溶性細胞外ドメインとしての発現を可能にするために欠失している。特定の実施形態では、三量体化ドメインは、配列番号２を含み、ＲＳＶ Ｆ１ドメインのアミノ酸残基５１３に直接又はリンカーを介して連結している。特定の実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列ＳＡＩＧ（配列番号３）を含む。
融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆタンパク質の例としては、国際公開第２０１４／１７４０１８号パンフレット、同第２０１４／２０２５７０号パンフレット、及び同第２０１７／１７４５６４号パンフレット（これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態によれば、ＲＳＶ Ｆタンパク質は、配列番号４若しくは配列番号５のアミノ酸配列、又は配列番号４若しくは配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、９５％、９０％、又は９５％同一であるアミノ酸配列を含む。
融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆタンパク質をコードする核酸の例には、配列番号６及び配列番号７が含まれる。多数の異なる核酸分子が、遺伝子コードの縮重の結果として同じポリペプチドをコードし得ることは、当業者に理解されている。また、当業者が通例の手法を用いて、そこに記載されるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド配列に影響を及ぼさないヌクレオチド置換を行って、ポリペプチドが発現する任意の特定の宿主生物のコドン使用を反映し得ることも理解されている。したがって、別段の記載がない限り、「アミノ酸配列をコードする核酸分子」には、互いの縮重型であり、且つ同じアミノ酸配列をコードする全てのヌクレオチド配列が含まれる。タンパク質をコードするヌクレオチド配列及びＲＮＡは、イントロンを含み得る。本明細書の配列は、当該技術分野における慣習の通り、５’から３’の方向に示される。
本明細書で使用する場合、「ワクチン」という用語は、特定の病原体又は疾患に対して対象にある程度の免疫を誘導するのに効果的な活性成分を含有する組成物を指し、これにより、病原体による感染に関連する症状又は疾患の重症度、持続期間、又は他の徴候が少なくとも低下し、最大で完全に消失する。本発明において、ワクチンは、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスを含む。本出願の実施形態によれば、ワクチンは、入院に至る重篤な下気道疾患を防止し、対象におけるＲＳＶ感染及び複製による肺炎及び細気管支炎などの合併症の頻度を低下させるために使用することができる。特定の実施形態では、ワクチンは、例えばＲＳＶの他のタンパク質及び／又は他の感染因子に対する防御免疫応答を誘導する他の成分を更に含む、組み合わせワクチンであってもよい。更なる活性成分の投与は、例えば、別個の投与により行われてもよく、又は本発明のワクチンと更なる活性成分との組み合わせ製剤を投与することにより行われてもよい。
本明細書で使用する場合、「防御免疫」又は「防御免疫応答」という用語は、ワクチン接種された対象が、このワクチン接種を行った対象の病原性因子による感染を防除できることを意味する。通常、「防御免疫応答」を呈した対象は、軽度～中等度の臨床症状を呈するに過ぎないか又は症状を全く呈さない。通常、特定の因子に対する「防御免疫応答」又は「防御免疫」を有する対象は、この因子による感染の結果として死亡しない。
本明細書で使用する場合、「誘導する」という用語及びその変形は、細胞活性の任意の測定可能な増加を指す。防御免疫応答の誘導には、例えば、免疫細胞集団の活性化、増殖、若しくは成熟、サイトカイン産生の増加、及び／又は免疫機能の増加の別の指標が含まれ得る。特定の実施形態では、免疫応答の誘導は、Ｂ細胞の増殖の増加、抗原特異的抗体の産生、抗原特異的Ｔ細胞の増殖の増加、樹状細胞の抗原提示の改善、及び／又は特定のサイトカイン、ケモカイン及び共刺激マーカーの発現増加を含み得る。
ＲＳＶ Ｆタンパク質に対する防御免疫応答を誘導する能力を、当該技術分野で標準的である様々なアッセイを使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで評価することできる。免疫応答の発現及び活性化を評価するのに利用することができる技法の概要に関しては、例えばＣｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９２ ａｎｄ １９９４，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；ｅｄ．Ｊ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）を参照されたい。細胞性免疫の測定は、当該技術分野で容易に知られている方法、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞に由来するものを含む活性化エフェクター細胞より分泌されるサイトカインプロファイルの測定（例えば、ＥＬＩＳＰＯＴによるＩＬ－４産生細胞又はＩＦＮガンマ産生細胞の定量化）によって、ＰＢＭＣの増殖を測定することによって、ＮＫ細胞の活性を測定することによって、免疫エフェクター細胞の活性化状態の判定（例えば、古典的な［３Ｈ］チミジン取り込みによるＴ細胞増殖アッセイ）によって、感作された対象の抗原特異的Ｔリンパ球をアッセイすることによって（例えば、細胞毒性アッセイにおけるペプチド特異的溶解など）、実施することができる。更に、腸、肺、及び鼻組織への輸送を示し得る、局所部位に対するホーミングマーカーを有するＩｇＧ及びＩｇＡ抗体分泌細胞を、局所免疫の指標として免疫化後の様々な時点で血液中で測定することができ、鼻分泌物中のＩｇＧ及びＩｇＡ抗体を測定することができ；抗体のＦｃ機能、並びにＰＭＮ、マクロファージ、及びＮＫ細胞などの細胞、又は補体系との抗体相互作用の測定を特徴付けることができ；単一細胞ＲＮＡシーケンシング分析を使用してＢ細胞及びＴ細胞レパートリーを分析することができる。
ＲＳＶ Ｆタンパク質に対する防御免疫応答を誘導する能力は、対象からの生体試料（例えば、鼻洗浄、血液、血漿、血清、ＰＢＭＣ、尿、唾液、糞便、脳脊髄液、気管支肺胞洗浄又はリンパ液）を、抗体、例えば、組成物で投与されたＲＳＶ Ｆタンパク質を対象とするＩｇＧ又はＩｇＭ抗体、例えば、ＲＳＶ Ａ２に対するウイルス中和抗体（ＶＮＡ Ａ２）、ＶＮＡ ＲＳＶ Ａ Ｍｅｍｐｈｉｓ ３７ｂ、ＲＳＶ Ｂ、ｐｒｅ－Ｆ抗体、ｐｏｓｔ－Ｆ抗体の存在について試験することによって判定することができる（例えば、Ｈａｒｌｏｗ，１９８９，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）。例えば、免疫原を提供する組成物の投与に応答して産生される抗体の力価は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、他のＥＬＩＳＡベースのアッセイ（例えば、ＭＳＤ－Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、ドットブロット、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル、ＥＬＩＳＰＯＴ、補体増強を含む及び含まない、補体、ＰＭＮ、マクロファージ、及びＮＫ細胞とのＦｃ相互作用の測定、又は抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）アッセイによって測定することができる。例示的な方法は、実施例１に記載されている。特定の実施形態によれば、誘導される免疫応答は、ＲＳＶに対する中和抗体及び／又はＲＳＶに対する防御免疫を特徴とする。
特定の実施形態によれば、防御免疫応答は、ＲＳＶに対する中和抗体及び／又はＲＳＶに対する防御免疫の存在を特徴とし、好ましくは医薬組成物の投与の８～３５日後、例えば、医薬組成物の投与の１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、３１日後、３２日後、３３日後、３４日後、又は３５日後に検出される。
特定の実施形態によれば、防御免疫応答は、ＲＳＶへの曝露時に医薬組成物が投与されなかった対象におけるものと比較した、ＲＳＶへの曝露時の、対象の鼻腔及び／若しくは肺におけるＲＳＶウイルス量の欠如若しくは低減、並びに／又はＲＳＶ感染の有害な影響の欠如若しくは低減を特徴とする。ＲＳＶウイルス量を防止する又は低減させる能力を、例えば、鼻洗浄試料の定量ＲＴ－ＰＣＲアッセイによって、又は定量培養によって決定されたＲＳＶのウイルス量－時間曲線下面積（ｌｏｇ１０コピー／ｍｌでのＶＬ－ＡＵＣ）を算出することによって決定することができる。例示的な方法は、実施例１に記載されている。
特定の実施形態によれば、防御免疫応答は、ＲＳＶへの曝露時の対象におけるＲＳＶの臨床症状の欠如又は低減を特徴とする。ＲＳＶの臨床症状には、例えば、上気道症状、例えば、鼻汁、鼻づまり、くしゃみ、咽喉痛、耳痛など；下気道症状、例えば、咳嗽、息切れ、胸部絞扼感、喘鳴、痰の生成など；並びに全身症状、例えば、倦怠感、頭痛、筋肉痛及び／又は関節痛、寒気／発熱状態などが含まれる。
本明細書で使用する場合、「有害事象」（ＡＥ）という用語は、医薬品が投与された対象におけるあらゆる好ましくない医療上の出来事を指し、処置との因果関係を必ずしも有するとは限らない。本発明の実施形態によれば、ＡＥは、以下の定義を使用して、重症度が増加する４段階の尺度で評価される：軽度（グレード１）：活動への干渉なし；中等度（グレード２）：活動にいくらか干渉があるが、医療的介入を必要としない；重度（グレード３）：日常的活動を妨げ、医療的介入を必要とする；生命を脅かす可能性（グレード４）：基本的な自己管理機能の実行、又は永続的障害、持続性身体障害を防止するために必要と示される医学的若しくは手術的介入の実行を不可能にする症状。「重度の有害事象」、「重度のＡＥ」、「ＳＡＥ」は、以下の転帰のいずれかをもたらす任意の用量で生じるあらゆるＡＥであり得る：死亡（死亡が転帰であり、事象ではないもの）；生命を脅かす（事象の時点で患者に死亡のリスクがある事象を指し、これは、より重度であったならば、仮説上死亡に至った恐れがある事象を指さない）；入院患者の入院、即ち、計画外の夜間入院、又は既存の入院の延長；通常の生活機能を実行する能力の持続的又は著しい不能又は実質的な崩壊；先天性異常／先天性欠損；患者を危険に晒す恐れのある、又は上述の他の転帰の１つを防止するために医学的若しくは外科的介入を必要とする可能性のある、重要な医学的事象（治験責任医師が判断したもの）（例えば、入院とならないアレルギー性気管支痙攣又は血液悪液質又は痙攣の、救急処置室又は自宅での集中処置）。入院（ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）は、病院への正式な入院（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）を指す。入院又は入院の延長は、ＡＥが重篤となる基準を構成するが、但し、それ自体はＳＡＥとは見なされない。ＡＥが存在しない場合、入院又は入院の延長は、ＳＡＥとは見なされない。これは、以下の状況：入院若しくは入院の延長が、プロトコルにより要求される手順で必要とされている；又は入院若しくは入院の延長が、センターが従う通例の手順の一部（例えば、手術後のステント除去）である、における事例であり得る。試験中に悪化しなかった既存の状態の待機的処置のための入院は、ＡＥとは見なされない。入院中に生じた合併症は、ＡＥである。合併症により入院が延長となる場合、又は他のＳＡＥ基準のいずれかを満たす場合、その事象はＳＡＥである。
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、対象における所望の生物学的応答又は医学的応答を誘発する有効成分又は構成成分の量を指す。特定の有効用量の選択は、処置又は防止される疾患、関連する症状、患者の体重、患者の免疫状態及び当業者に公知の他の因子を含むいくつかの因子の検討に基づいて、当業者によって（例えば、臨床試験により）決定され得る。製剤中に用いられる正確な用量はまた、投与様式、投与経路、標的部位、患者の生理的状態、投与される他の薬物、及び疾患の重症度にも依存することになる。例えば、有効量の医薬組成物はまた、アジュバントも投与されるか否かに依存し、アジュバントの非存在下ではより高い投与量が必要とされる。
本出願の実施形態によれば、有効量の医薬組成物は、重度の有害事象を誘導せずにＲＳＶ Ｆタンパク質に対する防御免疫応答を誘導するのに十分な量の医薬組成物を含む。特定の実施形態では、有効量の医薬組成物は、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子、好ましくは１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子の、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む。
本出願の実施形態によれば、有効量の医薬組成物は、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子、例えば、１用量あたり約１×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約２×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約３×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約４×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約５×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約６×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約７×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約８×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約９×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約２×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約３×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約４×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約５×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約６×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約７×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約８×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約９×１０１１ウイルス粒子、又は１用量あたり約１×１０１２ウイルス粒子の、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む。好ましくは、組換えＲＳＶ Ｆポリペプチドは、配列番号４又は配列番号５のアミノ酸配列を有し、アデノウイルスベクターは、組換えＡｄ２６などの血清型２６のものである。
特定の実施形態によれば、ヒト対象は、ＲＳＶ感染に罹患しやすい。特定の実施形態では、ＲＳＶ感染に罹患しやすいヒト対象には、限定されないが、高齢ヒト対象、例えば、５０歳以上、６０歳以上、好ましくは６５歳以上のヒト対象；若齢ヒト対象、例えば、５歳以下、１歳以下のヒト対象、及び／又は入院しているヒト対象、又は抗ウイルス性化合物で処置されたが十分な抗ウイルス応答を示していないヒト対象が含まれる。特定の実施形態では、ＲＳＶ感染に罹患しやすいヒト対象には、限定されないが、慢性心疾患、慢性肺疾患、及び／又は免疫不全症を有するヒト対象が含まれる。
特定の実施形態によれば、医薬組成物は、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸分子を含むアデノウイルスを含む。
特定の実施形態では、ベクターは、組換えアデノウイルスベクターとも称されるヒト組換えアデノウイルスである。組換えアデノウイルスベクターの調製は、当該技術分野において周知である。アデノウイルスに関する「組換え」という用語は、本明細書で使用する場合、アデノウイルスが人為的に改変されていること、例えば、その中に能動的にクローン化された改変末端を有し、且つ／又は異種遺伝子を含む、即ち、天然に存在する野生型アデノウイルスではないことを含意する。
特定の実施形態では、本発明によるアデノウイルスベクターは、ウイルス複製に必要なアデノウイルスゲノムのＥｌ領域、例えばＥｌａ領域及び／又はＥｌｂ領域の少なくとも１つの必須遺伝子機能が欠損している。特定の実施形態では、本発明によるアデノウイルスベクターは、非必須Ｅ３領域の少なくとも一部が欠損している。特定の実施形態では、ベクターは、Ｅｌ領域の少なくとも１つの必須遺伝子機能と、非必須Ｅ３領域の少なくとも一部とが欠損している。アデノウイルスベクターは、「多重欠損」であり得、これは、アデノウイルスベクターが、アデノウイルスゲノムの２つ以上の領域のそれぞれに１つ以上の必須遺伝子機能を欠損していることを意味する。例えば、前述のＥｌ欠損又はＥ１、Ｅ３欠損アデノウイルスベクターは、Ｅ４領域の少なくとも１つの必須遺伝子、及び／又はＥ２領域（例えば、Ｅ２Ａ領域及び／又はＥ２Ｂ領域）の少なくとも１つの必須遺伝子を更に欠損し得る。
アデノウイルスベクター、その構築方法及びその増殖方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、米国特許第５，５５９，０９９号明細書、同第５，８３７，５１１号明細書、同第５，８４６，７８２号明細書、同第５，８５１，８０６号明細書、同第５，９９４，１０６号明細書、同第５，９９４，１２８号明細書、同第５，９６５，５４１号明細書、同第５，９８１，２２５号明細書、同第６，０４０，１７４号明細書、同第６，０２０，１９１号明細書、及び同第６，１１３，９１３号明細書、並びにそれぞれＶｉｒｏｌｏｇｙ，Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｄ ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６）の６７及び６８章に収録のＴｈｏｍａｓ Ｓｈｅｎｋ，「Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｍ．Ｓ．Ｈｏｒｗｉｔｚ，「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ」、並びに本明細書で言及している他の参考文献に記載されている。通常、アデノウイルスベクターの構築は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮ Ａ，２ｄ ｅｄ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｏｏｋｓ（１９９２）、及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮＹ（１９９５）、並びに本明細書で言及している他の参考文献に記載されているものなど、標準的な分子生物学的手法の使用を含む。
特定の実施形態では、アデノウイルスは、血清型２６又は３５のヒトアデノウイルスである。
ｒＡｄ２６ベクターの調製は、例えば、国際公開第２００７／１０４７９２号パンフレット及びＡｂｂｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌ．２００７：８１（９）：４６５４－６３に記載されている。Ａｄ２６の例示的なゲノム配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＥＦ１５３４７４及び国際公開第２００７／１０４７９２号パンフレットの配列番号ｌに見出される。ｒＡｄ３５ベクターの調製については、例えば、米国特許第７，２７０，８１１号明細書、国際公開第００／７００７１号パンフレット、及び Ｖｏｇｅｌｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００３：７７（１５）：８２６３－７１に記載されている。Ａｄ３５の例示的なゲノム配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＡＣ００００１９及び国際公開第００／７００７１号パンフレットの図６に見出される。
本発明による組換えアデノウイルスは、複製可能又は複製欠損であり得る。特定の実施形態では、アデノウイルスは複製欠損であり、例えば、これはこのアデノウイルスがゲノムのＥｌ領域に欠失を含有するためである。当業者に公知の通り、アデノウイルスゲノムから必須領域が欠失している場合、これらの領域でコードされる機能は、好ましくは、プロデューサー細胞によってトランスで提供される必要がある。即ち、Ｅｌ、Ｅ２及び／又はＥ４領域の一部又は全部がアデノウイルスから欠失している場合、これらは、プロデューサー細胞内に、例えばそのゲノムに組み込まれて、又はいわゆるヘルパーアデノウイルス若しくはヘルパープラスミドの形態で、存在する必要がある。アデノウイルスは、Ｅ３領域内にも欠失を有し得るが、これは複製に不要であるため、そのような欠失は補完される必要はない。
特定の実施形態では、アデノウイルスは、複製不能アデノウイルスである。特定の実施形態によれば、アデノウイルスは、複製不能Ａｄ２６アデノウイルスである。特定の実施形態によれば、アデノウイルスは、複製不能Ａｄ３５アデノウイルスである。
使用することができるプロデューサー細胞（当該技術分野及び本明細書において「パッケージング細胞」、又は「補完細胞」、又は「宿主細胞」とも称される場合がある）は、所望のアデノウイルスを増殖させ得る任意のプロデューサー細胞であり得る。例えば、組換えアデノウイルスベクターの増殖は、アデノウイルス内の欠損を補完するプロデューサー細胞内で行われる。そのようなプロデューサー細胞は、好ましくはそれらのゲノム内に少なくとも１つのアデノウイルスＥｌ配列を有し、それによりＥｌ領域内に欠失を有する組換えアデノウイルスを補完することができる。Ｅｌを補完する任意のプロデューサー細胞、例えば、Ｅｌにより不死化されたヒト網膜細胞、例えば９１１細胞又はＰＥＲ．Ｃ６細胞（米国特許第５，９９４，１２８号明細書を参照されたい）、Ｅｌで形質転換された羊膜細胞（欧州特許第１２３０３５４号明細書を参照されたい）、Ｅｌで形質転換されたＡ５４９細胞（例えば、国際公開第９８／３９４１１号パンフレット、米国特許第５，８９１，６９０号明細書を参照されたい）、ＧＨ３２９：ＨｅＬａ（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０００：１１：２１３－２１９）、２９３などを使用することができる。特定の実施形態では、プロデューサー細胞は、例えば、ＨＥＫ２９３細胞、又はＰＥＲ．Ｃ６細胞、又は９１１細胞、又はＩＴ２９３ＳＦ細胞などである。
Ａｄ３５（サブグループＢ）又はＡｄ２６（サブグループＤ）などの非サブグループＣ Ｅｌ欠損アデノウイルスの場合、これらの非サブグループＣアデノウイルスのＥ４－ｏｒｆ６コード配列を、Ａｄ５などのサブグループＣのアデノウイルスのＥ４－ｏｒｆ６と交換することが好ましい。これにより、例えば、２９３細胞又はＰＥＲ．Ｃ６細胞などの、Ａｄ５のＥｌ遺伝子を発現する周知の補完細胞株内で、そのようなアデノウイルスの増殖が可能になる（例えば、Ｈａｖｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．２００６：８７：２１３５－２１４３、国際公開第０３／１０４４６７号パンフレット（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。特定の実施形態では、使用することができるアデノウイルスは、ＲＳＶ Ｆタンパク質抗原をコードする核酸がクローニングされているＥｌ領域中に欠失を有し、且つＡｄ５のＥ４ ｏｒｆ６領域を有する、血清型３５のヒトアデノウイルスである。特定の実施形態では、本発明のワクチン組成物中のアデノウイルスは、ＲＳＶ Ｆタンパク質抗原をコードする核酸がクローニングされているＥｌ領域中に欠失を有し、且つＡｄ５のＥ４ ｏｒｆ６領域を有する、血清型２６のヒトアデノウイルスである。
代替実施形態では、アデノウイルスベクター中に異種Ｅ４ｏｒｆ６領域（例えば、Ａｄ５のもの）を配置する必要はないが、代わりに、Ｅｌ欠損非サブグループＣベクターを、Ｅｌ及び適合性のあるＥ４ｏｒｆ６の両方を発現する細胞株、例えば、Ａｄ５由来のＥｌ及びＥ４ｏｒｆ６の両方を発現する２９３－ＯＲＦ６細胞株中で増殖させる（例えば、２９３－ＯＲＦ６細胞の生成について記載しているＢｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．１９９６：７０：６４９７－５０１；そのような細胞株を使用したＥｌ欠失非サブグループＣアデノウイルスベクターの生成についてそれぞれ記載しているＡｂｒａｈａｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．１９９７：７１：８９４６－５１及びＮａｎ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００３：１０：３２６－３６を参照されたい）。
或いは、増殖予定の血清型由来のＥｌを発現する補完細胞を使用することができる（例えば、国際公開第００／７００７１号パンフレット、同第０２／４０６６５号パンフレットを参照されたい）。
Ｅｌ領域に欠失を有するＡｄ３５などのサブグループＢアデノウイルスでは、アデノウイルスのＥ１Ｂ ５５Ｋオープンリーディングフレームの３’末端、例えば、ｐＩＸオープンリーディングフレームのすぐ上流の１６６ｂｐ又はこれを含む断片（例えば、ｐＩＸ開始コドンのすぐ上流の２４３ｂｐ断片（Ａｄ３５ゲノム中のＢｓｕ３６ｌ制限部位によって５’末端で標識される））を保持することが好ましいが、これは、ｐＩＸ遺伝子のプロモーターがこの領域に部分的に存在することから、このことがアデノウイルスの安定性を高めるためである（例えば、Ｈａｖｅｎｇａ ｅｔ ａｌ，２００６，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．８７：２１３５－２１４３、国際公開第２００４／００１０３２号パンフレット（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
組換えアデノウイルスは、アデノウイルスで感染させた宿主細胞の細胞培養を伴う、周知の方法に従って宿主細胞内で調製及び増殖され得る。細胞培養は、接着細胞培養、例えば培養容器の表面又はマイクロキャリアに接着させた細胞、及び懸濁培養を含む、任意のタイプの細胞培養であり得る。
特定の実施形態によれば、医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤を更に含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、担体又は賦形剤が、使用される投与量及び濃度で、それらが投与される対象にいかなる望ましくない影響又は有害な影響も引き起こさないことを意味する。そのような薬学的に許容される担体及び賦形剤は、当該技術分野において周知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ ｅｄ．），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０を参照されたい）。医薬組成物の好ましい製剤は、意図される投与様式及び治療用途による。組成物は、動物又はヒトへの投与用の医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される、薬学的に許容される非毒性の担体又は希釈剤を含み得る。希釈剤は、組み合わせの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理的リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及びハンクス液である。更に、医薬組成物又は製剤はまた、他の担体、アジュバント、又は非毒性の非治療的非免疫原性安定剤なども含み得る。担体、賦形剤又は希釈剤の特性が特定用途の投与経路に依存するであろうことは、理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムなどの１種以上の塩、アルギニン、グリシン、ヒスチジン及び／又はメチオニンなどの１種以上のアミノ酸、ラクトース、マルトース、スクロースなどの１種以上の炭水化物、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０などの１種以上の界面活性剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及びエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジコハク酸（ＥＤＤＳ）などの１種以上のキレート剤、並びにエタノール及びメタノールなどの１種以上のアルコールを含む。好ましくは、医薬組成物は、５～８のｐＨ、例えば、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０又はこれらの間の任意の数値のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、本発明に使用するための医薬組成物は、１ｍＭ～１００ｍＭ、２５ｍＭ～１００ｍＭ、５０ｍＭ～１００ｍＭ、又は７５ｍＭ～１００ｍＭの濃度で、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及び／又は塩化マグネシウムを含む。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及び／又は塩化マグネシウムの濃度は、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、又はこれらの間の任意の濃度であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に使用するための医薬組成物は、１ｍＭ～５０ｍＭ、５ｍＭ～５０ｍＭ、５ｍＭ～３０ｍＭ、５ｍＭ～２０ｍＭ、又は１０ｍＭ～２０ｍＭの濃度で、ヒスチジン、アルギニン、及び／又はグリシンを含む。例えば、ヒスチジン、アルギニン、及び／又はグリシンの濃度は、１ｍＭ、２ｍＭ ３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、３０ｍＭ、３１ｍＭ、３２ｍＭ、３３ｍＭ、３４ｍＭ、３５ｍＭ、３６ｍＭ、３７ｍＭ、３８ｍＭ、３９ｍＭ、４０ｍＭ、４１ｍＭ、４２ｍＭ、４３ｍＭ、４４ｍＭ、４５ｍＭ、４６ｍＭ、４７ｍＭ、４８ｍＭ、４９ｍＭ若しくは５０ｍＭ、又はこれらの間の任意の濃度であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に使用するための医薬組成物は、１％～１０％の重量／体積（ｗ／ｖ）又は５％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度で、スクロース、ラクトース、及び／又はマルトースを含む。例えば、スクロース、ラクトース、及び／又はマルトースの濃度は、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、４．５％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、５．５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、６．５％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、７．５％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、８．５％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、９．５％（ｗ／ｖ）、若しくは１０％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に使用するための医薬組成物は、０．０１％（ｗ／ｖ）～０．１％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）、又は０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）及び／又はポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。例えば、ポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０の濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％若しくは０．１％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に使用するための医薬組成物は、０．１ｍＭ～５ｍＭ、０．１ｍＭ～２．５ｍＭ、又は０．１～１ｍＭの濃度で、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び／又はエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジコハク酸（ＥＤＤＳ）を含む。例えば、ＥＤＴＡ及び／又はＥＤＤＳの濃度は、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、１ｍＭ、１．５ｍＭ、２ｍＭ、２．５ｍＭ、３ｍＭ、３．５ｍＭ、４ｍＭ、４．５ｍＭ、若しくは５ｍＭ、又はこれらの間の任意の濃度であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に使用するための医薬組成物は、０．１％～５％の重量／体積（ｗ／ｖ）又は０．５％～５％（ｗ／ｖ）の濃度で、エタノール及び／又はメタノールを含む。例えば、スクロース、ラクトース、及び／又はマルトースの濃度は、０．１％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．６％（ｗ／ｖ）、０．７％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、０．９％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、４．５％（ｗ／ｖ）、若しくは５％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度であり得る。
本発明に使用するための、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸分子を含むアデノウイルスを含む医薬組成物は、本開示に照らして当該技術分野で公知の任意の方法により調製され得る。例えば、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸分子を含むアデノウイルスを、１種以上の薬学的に許容される担体と混合して溶液を得ることができる。溶液を、対象に投与するまで、適切なバイアル中に－５５℃±１０℃～－８５℃±１０℃の範囲の制御された温度で凍結液体として保存することができる。
特定の実施形態では、本発明による医薬組成物は、１種以上のアジュバントを更に含む。適用される抗原決定基に対する免疫応答を更に高めるアジュバントは、当該技術分野で公知である。「アジュバント」及び「免疫刺激剤」という用語は、本明細書においては互換的に使用され、免疫系の刺激を引き起こす１種以上の物質と定義される。この文脈において、アジュバントは、本発明の医薬組成物のＲＳＶ Ｆポリペプチドに対する防御免疫応答を増強するために使用される。好適なアジュバントの例としては、アルミニウム塩、例えば、水酸化アルミニウム及び／又はリン酸アルミニウム；油－エマルション組成物（又は水中油型組成物）、例えば、ＭＦ５９などのスクアレン－水エマルション（例えば、国際公開第９０／１４８３７号パンフレットを参照されたい）；サポニン製剤、例えば、ＱＳ２１及び免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ）など（例えば、米国特許第５，０５７，５４０号明細書；国際公開第９０／０３１８４号パンフレット、同第９６／１１７１１号パンフレット、同第２００４／００４７６２号パンフレット、同第２００５／００２６２０号パンフレットを参照されたい）；細菌又は微生物の派生物（これらの例は、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、３－Ｏ－脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）、ＣｐＧ－モチーフ含有オリゴヌクレオチド、ＡＤＰ－リボシル化細菌毒素又はその変異体、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）易熱性エンテロトキシンＬＴ、コレラ毒素ＣＴなどである）；真核生物のタンパク質（例えば、抗体又はその断片（例えば、抗原自体又はＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ７、ＣＤ８０に対するもの）、並びに受容体へのリガンド（例えば、ＣＤ４０Ｌ、ＧＭＣＳＦ、ＧＣＳＦなど）（これらは、受容細胞と相互作用すると免疫応答を刺激する））が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、アジュバントとして、アルミニウムを、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、リン酸カリウムアルミニウム、又はこれらの組み合わせの形態で、１用量あたり０．０５～５ｍｇ、例えば０．０７５～１．０ｍｇのアルミニウム含有量の濃度で含む。
本発明による医薬組成物は、例えば、ＲＳＶに起因する疾患又は状態の単独の予防に、或いは（既存又は将来の）ワクチン、抗ウイルス剤及び／又はモノクローナル抗体などの、他の予防的及び／又は治療的処置と組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用する場合、対象への２つ以上の治療の投与の文脈における「組み合わせて」という用語は、２つ以上の治療の使用を指す。「組み合わせて」という用語の使用は、治療が対象に投与される順序を制限しない。例えば、第１の治療（例えば、本明細書に記載の医薬組成物）を、対象への第２の治療の投与前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、１６時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、若しくは１２週間前）に、投与と同時に、又は投与に続いて（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、若しくは１２週間後に）、投与することができる。
投与のタイミングは１日１回から１年に１回、１０年に１回まで大きく変動し得る。典型的なレジメンは、免疫化とそれに続く１～２４週間間隔などの時間間隔での追加免疫注射で構成される。別のレジメンは、免疫化とそれに続く１ヶ月後、２ヶ月後、４ヶ月後、６ヶ月後、８ヶ月後、１０ヶ月後、及び１２ヶ月後の追加免疫注射で構成される。別のレジメンは、生涯にわたり２ヶ月毎の注射を必要とする。別のレジメンは、毎年、又は２年毎、３年毎、４年毎若しくは５年毎の注射を必要とする。或いは、追加免疫注射は、免疫応答のモニタリングによって示されるように、不規則で行われ得る。
プライミング投与及び追加免疫投与のレジメンは、投与後に測定された免疫応答に基づいて調整され得ることが、当業者には容易に理解される。例えば、追加免疫組成物は、一般に、プライミング組成物の投与の数週間後又は数ヶ月後、例えば、プライミング組成物の投与の約１週間後、又は２～３週間後又は４週間後、又は８週間後、又は１６週間後、又は２０週間後、又は２４週間後、又は２８週間後、又は３２週間後、又は３６週間後、又は４０週間後、又は４４週間後、又は４８週間後、又は５２週間後、又は５６週間後、又は６０週間後、又は６４週間後、又は６８週間後、又は７２週間後、又は７６週間後、又は１～２年後に投与される。
特定の態様によれば、１回以上の追加免疫による免疫化が施され得る。プライミング組成物及び追加免疫組成物のそれぞれにおける抗原は、多くの追加免疫組成物が用いられるものの、同一である必要はないが、抗原決定基を共有するか、又は互いに実質的に類似していなければならない。
本発明の医薬組成物は、本開示に照らして当該技術分野において公知の方法に従って製剤化され得る。
医薬組成物は、予防的及び／又は治療的処置に適した手段により投与され得る。非限定的な実施形態として、非経口投与、例えば、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、又は粘膜投与（例えば、鼻腔内、口腔内）などが挙げられる。一実施形態では、組成物は、筋肉内注射により投与される。当業者は、医薬組成物中の抗原に対する免疫応答を誘導するために、医薬組成物を投与する様々な可能性を認識している。特定の実施形態では、本発明の組成物は筋肉内投与される。
本発明はまた、ＲＳＶの感染及び／又は複製を、重度の有害な影響を誘導せずに防止することを必要とするヒト対象において防止するための方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む、有効量の医薬組成物、好ましくはワクチンを対象に予防的に投与することを含む。これは、対象のＲＳＶ感染から生じる有害な影響を低減し、したがって、医薬組成物の投与により、そのような有害な影響から対象を防御することに寄与するであろう。
特定の実施形態によれば、ＲＳＶの感染及び／又は複製の防止は、ＲＳＶへの曝露時に医薬組成物が投与されなかった対象におけるものと比較した、ＲＳＶへの曝露時の、対象の鼻腔及び／若しくは肺におけるＲＳＶウイルス量の欠如若しくは低減、並びに／又はＲＳＶ感染の症状の欠如若しくは低減を特徴とする。特定の実施形態では、ＲＳＶウイルス量の欠如又はＲＳＶ感染の有害な影響の欠如は、臨床的に重要でないほど低レベルへの低減を意味する。
特定の実施形態によれば、ＲＳＶの感染及び／又は複製の防止は、ＲＳＶへの曝露時の対象におけるＲＳＶの臨床症状の欠如又は低減を特徴とする。
特定の実施形態によれば、ＲＳＶの感染及び／又は複製の防止は、ＲＳＶに対する中和抗体及び／又はＲＳＶに対する防御免疫の存在を特徴とし、好ましくは医薬組成物の投与の８～３５日後、例えば、医薬組成物の投与の１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、３１日後、３２日後、３３日後、３４日後、又は３５日後に検出される。より好ましくは、ＲＳＶに対する中和抗体は、医薬組成物の投与の約６ヶ月後～５年後、例えば、医薬組成物の投与の６ヶ月後、１年後、２年後、３年後、４年後、又は５年後に検出される。
本出願の実施形態によれば、有効量の医薬組成物は、重度の有害事象を誘導せずにＲＳＶの感染及び／又は複製を防止するのに十分な量の医薬組成物を含む。特定の実施形態では、有効量の医薬組成物は、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子、好ましくは１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子の、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む。
本出願の実施形態によれば、有効量の医薬組成物は、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子、例えば、１用量あたり約１×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約２×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約３×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約４×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約５×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約６×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約７×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約８×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約９×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約２×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約３×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約４×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約５×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約６×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約７×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約８×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約９×１０１１ウイルス粒子、又は１用量あたり約１×１０１２ウイルス粒子の、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む。好ましくは、組換えＲＳＶ Ｆポリペプチドは、配列番号４又は配列番号５のアミノ酸配列を有し、アデノウイルスベクターは、組換えＡｄ２６などの血清型２６のものである。
本発明はまた、必要とするヒト対象において、重度の有害な影響を誘導せずにＲＳＶ感染に対して対象にワクチン接種するための方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む、有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む。
本出願の実施形態によれば、有効量の医薬組成物は、重度の有害事象を誘導せずにＲＳＶ感染に対して対象にワクチン接種するのに十分な量の医薬組成物を含む。特定の実施形態では、有効量の医薬組成物は、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子、好ましくは１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子の、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む。
本出願の実施形態によれば、有効量の医薬組成物は、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子、例えば、１用量あたり約１×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約２×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約３×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約４×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約５×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約６×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約７×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約８×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約９×１０１０ウイルス粒子、１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約２×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約３×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約４×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約５×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約６×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約７×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約８×１０１１ウイルス粒子、１用量あたり約９×１０１１ウイルス粒子、又は１用量あたり約１×１０１２ウイルス粒子の、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む。好ましくは、組換えＲＳＶ Ｆポリペプチドは、配列番号４又は配列番号５のアミノ酸配列を有し、アデノウイルスベクターは、組換えＡｄ２６などの血清型２６のものである。
本発明の以下の実施例により、本発明の性質を更に説明する。以下の実施例は本発明を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって決定されるものであることを理解されたい。
実施例１：第２ａ相ヒト曝露試験
ＲＳＶ Ａ２株の融合前コンフォメーションで安定化されたＦタンパク質（ｐｒｅ－Ｆ）をコードするＤＮＡ導入遺伝子を含有する複製不能Ａｄ２６であるＡｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦの単回の筋肉内免疫化の、１８～５０歳の健康成人のウイルス曝露モデルにおける呼吸器合胞体ウイルス感染に対する予防有効性を評価するために、探索的、第２ａ相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施した。
試験デザイン／概要－
単一施設、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検の第２ａ相ヒト曝露試験を、ＲＳＶ感染への易罹患性について事前にスクリーニングした（即ちＲＳＶ感染への易罹患性と適合するＲＳＶ中和抗体のレベルを有した）、１８～５０歳の少なくとも４４名の健康男性及び女性被験者で実施した。試験デザイン及び試験群の模式的な概要を、以下の表１に示す。
Figure 2022532742000002
ランダム化：被験者を２つの異なる群（Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ又はプラセボ）に組み入れ、それぞれを、１：１のランダム化比率で少なくとも２２名の健康成人被験者で構成した。
ワクチン接種スケジュール／試験期間：本試験は、スクリーニング段階（ワクチン接種の５６～３日前）、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ａ２株の完全長Ｆタンパク質をコードする配列を含有する複製不能（デルタ－初期領域１／初期領域３［Ｅ１／Ｅ３］）Ａｄ２６ベクターであるＡｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦを、－２８日目に被験者にワクチン接種するワクチン接種段階、及び０日目（ワクチン接種の２４～９０日後）に被験者が隔離ユニットに入りＲＳＶ－Ａ Ｍｅｍｐｈｉｓ ３７ｂに曝露されるウイルス曝露段階、で構成した。曝露の１２日後に被験者を退院させ、ワクチン接種後の最大６ヶ月、追跡調査した。
主要有効性エンドポイント：鼻洗浄試料の定量ＲＴ－ＰＣＲアッセイによって決定したＲＳＶのウイルス量－時間曲線下面積（ｌｏｇ１０コピー／ｍｌでのＶＬ－ＡＵＣ）を評価した。曝露ウイルスの接種の２日後から１２（±１）時間毎に、鼻洗浄試料を採取した。ＶＬ－ＡＵＣを、ベースライン値（曝露前の最後有効測定値）から開始し、退院前の最終有効測定値で終了する、１日２回測定したウイルス量値に基づいて算出した。
主な二次エンドポイント及び探索的エンドポイント：ピークウイルス量；鼻洗浄試料のＲＳＶの定量培養により決定したＲＳＶ－Ａ Ｍｅｍｐｈｉｓ ３７ｂのウイルス量及び対応するＡＵＣ；総臨床症状スコア及び対応する経時的ＡＵＣ；生成された粘液の総重量及び組織の数；症候性ＲＳＶ感染の被験者の割合；自発的なＡＥ、非自発的なＡＥ、及びＳＡＥにより評価した安全性及び忍容性；Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦにより誘発され、ＲＳＶ－Ａ Ｍｅｍｐｈｉｓ ３７ｂによる曝露に対する液性免疫応答、を全て評価した。
結果－
アクティブ群に３１名、プラセボに３２名の合計６３名の被験者をランダム化し、ワクチン接種した。アクティブ群の４名の被験者及びプラセボ群の６名が曝露される前に試験を中止し（理由：追跡調査不能（被験者６名）、医師の決定（被験者３名）、及びプロトコルからの逸脱（被験者１名））、この結果、曝露された被験者はアクティブ群の２７名、及びプラセボ群の２６名となった。
１．有効性：有効性分析は、ランダム化され、ワクチン接種され、曝露された全ての被験者として定義される、治療曝露企図（ＩＴＴｃ）集団に基づくものであった。ＩＴＴｃ集団は、５３名の被験者を含んでおり、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群に２７名、プラセボ被験者が２６名であった。５％（片側）で有意であった主要エンドポイントの効果を、有意な効果と見なした。２０％（片側）で有意であった効果を、傾向と見なした。
２．主要有効性エンドポイントの分析：Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群とプラセボ群間の鼻洗浄試料のＲＴ－ＰＣＲによって決定したＡＵＣウイルス量（ＶＬ）の差異を、表２に要約し、図１に図示する。ベースラインから退院までの中央値（Ｑ１；Ｑ３）ＡＵＣ ＶＬは、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群で０（０；２６８．８）、プラセボ群で２３６（２０．３；６０５．８）であった。正確なウィルコクソン順位和検定（片側）のｐ値は０．００１２であり、これは、プラセボ群と比較してＡｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群のＶＬ－ＡＵＣが有意に低減したことを示している。
Figure 2022532742000003
鼻洗浄試料のＲＴ－ＰＣＴによって日毎に決定したＶＬの平均値及び標準誤差（ＳＥ）を、図２に図示する。ピークＶＬは、両群において７日目（午前）に収集した最初のＲＴ－ＰＣＲ試料で生じた。
３．二次エンドポイント及び探索的エンドポイントの分析：本試験は、主要有効性エンドポイントについてのみ検出力を設定し、二次エンドポイントのいずれにも検出力を設定しなかった。したがって、ｐ値の解釈を慎重に行った。
３ａ．ピークウイルス量：Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群とプラセボ群間の鼻洗浄試料の定量ＲＴ－ＰＣＲアッセイの隔離中に観察されたピークＶＬの差異を、図３に示す。ピークＶＬの中央値（Ｑ１；Ｑ３）は、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群で０（０；４．５３９）ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ、プラセボ群で５．３６５（３．０２７；６．６６５）ｌｏｇ１０コピー／ｍｌであった。
３ｂ．ウイルス量ＡＵＣ：ベースラインから退院まで、鼻洗浄試料のＲＳＶの定量培養によって日毎に決定したＲＳＶ－Ａ Ｍｅｍｐｈｉｓ ３７ｂのＶＬの平均値及びＳＥを、図４に示す。プラセボ群のピークＶＬは、６日目の夕方に観察された。ＡＵＣの箱型図を図５に示す。ベースラインから退院までの中央値（Ｑ１；Ｑ３）ＡＵＣ ＶＬは、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群で０（０；２０．３）、プラセボ群で１０９（０；２２７．５）であった。
３ｃ．総臨床症状：１３の自己報告可能な症状を、１日３回（午前、午後、及び夕方）、被験者症状カード（Ｓｕｂｊｅｃｔ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｃａｒｄ）で収集した。症状を次の通り定義した：
上気道症状：鼻汁、鼻づまり、くしゃみ、咽喉痛、耳痛
下気道症状：咳嗽、息切れ、胸部絞扼感、喘鳴
全身症状：倦怠感、頭痛、筋肉痛及び／又は関節痛、寒気／発熱状態
総臨床症状スコアを、被験者症状カードの１３の自己報告可能な症状のスコア（グレード）の合計として、以下の通り決定した：
０＝「症状がない」
１＝「単に感じられる」
２＝「時々明らかに煩わしいが、活動に参加する妨げとはならない」
３＝「ほとんどの時間又は常に非常に煩わしく、活動に参加する妨げとなる」
４＝「安静時における症状」
日毎の総臨床症状スコアを図６に要約し、曝露から退院までに収集したこれらのスコアのＡＵＣを図７に示す。ベースラインから退院までの総臨床スコアのＡＵＣ中央値は、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群で３５、プラセボ群で１６７であった。プラセボ群では、総症状スコアが６日目の午後にピークに達した。
３ｄ．症候性ＲＳＶ感染の被験者の割合：症候性ＲＳＶ感染の被験者のパーセンテージを以下の方法で定義した：
保守的：被験者は、異なる試料で２つ以上の定量化可能なＲＴ－ＰＣＲ測定値を有しており、被験者は以下のうちの１つを有する：
－ グレード及び評価時点を問わない、被験者症状カードの２つの異なる分類からの症状（上気道、下気道、全身。セクション３ｃを参照されたい）、又は
－ 任意の分類からのグレード２の任意の症状。
リベラル（ＲＴ－ＰＣＲ）：２つ以上の定量化可能なＲＴ－ＰＣＲ測定値に加えて、被験者症状カードからの任意の重症度の任意の臨床症状。
保守的及びリベラルの定義による症候性ＲＳＶ感染の被験者のパーセンテージを、図８に示す。保守的定義に基づくと、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群では６／２７（２２．２％）、プラセボ群では１２／２６（４６．２％）の被験者が感染していると考えられ、ワクチン有効率は５１．９％（対応する９５％ＣＩ（－７．４％，８３．２％）を伴う）となった。リベラル定義に基づくと、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群では９／２７（３３．３％）の被験者が感染していると考えられ、プラセボ群では１６／２６（６１．５％）の被験者が感染していると考えられ、ワクチン有効率は４５．８％（対応する９５％ＣＩ（－１％，７３．８％）を伴う）となった。
主要有効性エンドポイントである鼻洗浄試料のＲＴ－ＰＣＲによって決定したＡＵＣ ＶＬを、症候性ＲＳＶ感染の定義に基づいて図９に要約する。鼻洗浄試料のＲＳＶの定量培養によって決定したＡＵＣ ＶＬ、及び総症状スコアのＡＵＣを、症候性ＲＳＶ感染の定義に基づいて図１０及び図１１にそれぞれ要約する。
３ｅ．粘液重量及び組織の数：粘液重量及び粘液重量について分析した組織の数を、それぞれ図１２及び図１３に、日毎の平均値及びＳＥと共に要約する。両方のピークは、７日目に観察された。ベースラインから退院までの粘液重量のＡＵＣ中央値は、図１４に示すように、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群で１０２、プラセボ群で３３３であった。
４．免疫原性エンドポイント：免疫原性分析は、免疫原性データが入手可能な、ランダム化しワクチン接種した６１名の被験者を含むパープロトコル免疫原性（ＰＰＩ）セットに基づいていた。
主要分析では、ＲＳＶ Ａ２に対するウイルス中和抗体（ＶＮＡ Ａ２）及びｐｒｅ－Ｆ ＥＬＩＳＡを分析した。また、Ｐｏｓｔ Ｆ ＥＬＩＳＡ、ＶＮＡ ＲＳＶ Ａ Ｍｅｍｐｈｉｓ ３７ｂ及びＡｄ２６ ＶＮＡなどの追加のデータも分析した。
ベースライン（ワクチン接種）及びワクチン接種２８日後の２つの時点を使用して免疫原性分析を実施し、これには、ワクチン接種の２２～３３日後に行われた全ての評価が含まれた。
ＥＬＩＳＡによって評価したｐｒｅ－Ｆ ＩｇＧ血清抗体応答を図１５に示す。ｐｒｅ－Ｆ ＥＬＩＳＡのワクチン接種の２８日後とベースラインとの幾何平均比（９５％ＣＩを含む）は、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群及びプラセボ群でそれぞれ、６．９（５．１；９．４）ＥＬＩＳＡ単位及び１（０．９；１）ＥＬＩＳＡ単位であった。
ＲＳＶ Ａ２株に対する中和抗体の力価を図１６に示す。ＶＮＡ Ａ２の幾何平均増加及び９５％ＣＩは、Ａｄ２６．ＲＳＶ．ｐｒｅＦ群及びプラセボ群でそれぞれ、５．９（４．４；８）及び０．９（０．８；１）であった。
ワクチン接種の２８日後のＶＮＡ Ａ２応答に対する、鼻洗浄試料の定量ＲＴ－ＰＣＲによって決定したＡＵＣウイルス量を、図１７にプロットする。同様の関連性が、ＡＵＣ ＶＬと残りの液性アッセイとの間、及び残りの有効性エンドポイントのＡＵＣと液性アッセイとの間で観察された。
保守的症候性ＲＳＶ感染の定義に関して、ワクチン接種の２８日後の液性値を、図１８及び図１９に示す。
５．安全性：ＳＡＥの報告はなかった。アクティブ群の被験者１名から、曝露の遅延に至るＡＥが報告された（グレード２の***症、関連なし）。プラセボ群の被験者１名から、曝露の中止に至るＡＥが報告された（グレード１の倦怠感及びグレード１の口咽頭痛、両方とも関連なし）。後者の被験者は、後に追跡調査不能であった。
ワクチン接種後又は曝露後の全ての非自発的なＡＥは、グレード１又は２であった。全ての自発的な局所ＡＥは、グレード１又は２であった。最も高頻度に報告された自発的な局所ＡＥは、疼痛／圧痛及び腫脹硬結（ｓｗｅｌｌｉｎｇ ｉｎｄｕｒａｔｉｏｎ）であり、それぞれ、アクティブ群では全被験者（１００％）及び２９．０％の被験者、プラセボ群では１８．８％及び３．１％の被験者で報告された。アクティブ群では、発症までの期間の中央値は疼痛／圧痛で１日、腫脹硬結で２日であった。アクティブ群の持続期間の中央値は、それぞれ４日及び２日であった。アクティブ群の３名の被験者及びプラセボ群の１名の被験者が、少なくとも１つのグレード３の自発的な全身性ＡＥを報告した。他の全ての自発的な全身性ＡＥは、グレード１又は２であった。最も高頻度に報告された３つの自発的な全身性ＡＥは、筋肉痛、疲労及び頭痛であった。これらはそれぞれ、アクティブ群で９０．３％、８３．９％及び８３．９％の被験者、プラセボ群で１２．５％、３７．５％及び２５．０％の被験者において報告された。これらの自発的な全身性ＡＥの発症までの期間の中央値及び持続期間の中央値は、２日であった。
上記の実施形態に対して、この広い発明概念から逸脱することなく変更を加えることができることが当業者には理解されるであろう。したがって、本発明は、開示されている特定の実施形態に限定されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨及び範囲内の変形を包含することが意図されていると理解されよう。
配列
配列番号１（ＲＳＶ Ｆタンパク質Ａ２完全長配列）
Figure 2022532742000004
配列番号２（三量体化ドメイン）
ＧＹＩＰＥＡＰＲＤＧＱＡＹＶＲＫＤＧＥＷＶＬＬＳＴＦＬ
配列番号３（リンカー）
ＳＡＩＧ
配列番号４（ＲＳＶ ｐｒｅＦ２．１）
Figure 2022532742000005
配列番号５（ＲＳＶ ｐｒｅＦ２．２）
Figure 2022532742000006
配列番号６（ＲＳＶ Ｆ ｐｒｅ－Ｆ２．１）
Figure 2022532742000007
Figure 2022532742000008
配列番号７（ＲＳＶ Ｆ ｐｒｅ－Ｆ２．２）
Figure 2022532742000009
Figure 2022532742000010

Claims (22)

  1. 呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染に対する防御免疫応答を、それを必要とするヒト対象において誘導する方法であって、融合前コンフォメーションで安定化されたＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む、有効量の医薬組成物、好ましくはワクチンを前記対象に筋肉内投与することを含み、前記有効量の医薬組成物が、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子の前記アデノウイルスベクターを含む、方法。
  2. 前記アデノウイルスベクターが、複製不能であり、アデノウイルス初期領域１（Ｅ１領域）及び初期領域３（Ｅ３領域）のうちの少なくとも１つに欠失を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記アデノウイルスベクターが、前記Ｅ１領域及び前記Ｅ３領域に欠失を有する複製不能Ａｄ２６アデノウイルスベクターである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記アデノウイルスベクターが、前記Ｅ１領域及び前記Ｅ３領域に欠失を有する複製不能Ａｄ３５アデノウイルスベクターである、請求項２に記載の方法。
  5. 前記アデノウイルスベクターによってコードされる組換えＲＳＶ Ｆポリペプチドが、配列番号４又は配列番号５のアミノ酸配列を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸が、配列番号６又は配列番号７のポリヌクレオチド配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記有効量の医薬組成物が、１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子の前記アデノウイルスベクターを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 初回投与後に、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子の前記アデノウイルスベクターを含む有効量の前記医薬組成物を前記対象に投与することを更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が、前記ＲＳＶ感染に罹患しやすい、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記防御免疫応答が、ＲＳＶへの曝露時の前記対象の鼻腔及び／又は肺におけるＲＳＶウイルス量の欠如又は低減を特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記防御免疫応答が、ＲＳＶへの曝露時の前記対象におけるＲＳＶの臨床症状の欠如又は低減を特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記防御免疫応答が、ＲＳＶに対する中和抗体及び／又はＲＳＶに対する防御免疫の存在を特徴とし、好ましくは前記医薬組成物の投与の８～３５日後に検出される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記投与が、いかなる重度の有害事象も誘導しない、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. ＲＳＶの感染及び／又は複製を、重度の有害な影響を誘導せずに防止することを必要とするヒト対象において防止する方法であって、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子の、配列番号４又は配列番号５のアミノ酸配列を有するＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸を含むアデノウイルスベクターを含む、有効量の医薬組成物、好ましくはワクチンを前記対象に予防的に筋肉内投与することを含み、前記アデノウイルスベクターが複製不能である、方法。
  15. 前記アデノウイルスベクターが、Ｅ１領域及びＥ３領域に欠失を有する複製不能Ａｄ２６アデノウイルスベクターである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＲＳＶ Ｆポリペプチドをコードする核酸が、配列番号６又は配列番号７のポリヌクレオチド配列を含む、請求項１４～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記有効量の医薬組成物が、１用量あたり約１×１０１１ウイルス粒子の前記アデノウイルスベクターを含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 初回投与後に、１用量あたり約１×１０１０～約１×１０１２ウイルス粒子の前記アデノウイルスベクターを含む前記医薬組成物の量を前記対象に投与することを更に含む、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記対象が、前記ＲＳＶの感染に罹患しやすい、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＲＳＶの感染及び／又は複製の防止が、前記対象の鼻腔及び／又は肺におけるＲＳＶウイルス量の欠如又は低減を特徴とする、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ＲＳＶの感染及び／又は複製の防止が、ＲＳＶへの曝露時の前記対象におけるＲＳＶの臨床症状の欠如又は低減を特徴とする、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 防御免疫応答が、ＲＳＶに対する中和抗体及び／又はＲＳＶに対する防御免疫の存在を特徴とし、好ましくは前記医薬組成物の投与の８～３５日後に検出される、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の方法。
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