JP2022532050A - 呼吸器感染の検出および分類 - Google Patents
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Abstract
Description
アミノ酸配列DYEMH(配列番号5)を有する重鎖可変領域(VHドメイン)相補性決定領域1(CDR1);
アミノ酸配列AIHPGYGGTAYNQKKG(配列番号6)を有するVHドメインCDR2;
アミノ酸配列FITKFDY(配列番号7)を有するVHドメインCDR3;
アミノ酸配列KSSQSLLDSDGKTFLN(配列番号8)を有する軽鎖可変領域(VLドメイン)CDR1;
アミノ酸配列LVSKLDS(配列番号9)を有するVLドメインCDR2;
および
アミノ酸配列WQGTHFPWT(配列番号10)を有するVLドメインCDR3、
を有する。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号5)を有するVHドメインCDR1;
アミノ酸配列AILPGSGGTAYNQKFKG(配列番号17)を有するVHドメインCDR2;
アミノ酸配列LITTFDY(配列番号18)を有するVHドメインCDR3;
アミノ酸配列KSSQSLLDSDGKTYLN(配列番号19)を有するVLドメインCDR1;
アミノ酸配列LVSKLDS(配列番号9)を有するVLドメインCDR2;
および
アミノ酸配列WQGTHFPWT(配列番号10)を有するVLドメインCDR3、
を有する。
アミノ酸配列SGYSWH(配列番号11)を有するVHドメインCDR1;
アミノ酸配列YIHYSGSTTYNPSLKG(配列番号12)を有するVHドメインCDR2;
アミノ酸配列WGTGHWYFDV(配列番号13)を有するVHドメインCDR3;
アミノ酸配列RSSTGAVTTTNYAN(配列番号14)を有するVLドメインCDR1;
アミノ酸配列GTNNRVP(配列番号15)を有するVLドメインCDR2;
および
アミノ酸配列ALWYSNHWV(配列番号16)を有するVLドメインCDR3、
を有する。
ヒトTK1のGEAVAARKLF(配列番号1)に特異性を有するモノクローナル抗体またはその断片;
ヒトTK1のNCPVPGKPGE(配列番号2)、PVPGKPGEAV(配列番号3)およびNCPVPGKPGEAV(配列番号4)のうちの少なくとも1つに特異性を有するモノクローナル抗体またはその断片;
および
ヒトTK1の立体構造依存性エピトープに特異性を有するモノクローナル抗体またはその断片、
から成る群から選択される。
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASRFSFSSSYWICWVRQAPGKGLEWIACIYAGDSGSSYYASWAKGRFTVSKTSSTTVTLQTTSLTAADTATYFCARASVGAAYDYFALWGPGTLVTVSSGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSG
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METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYGDDNTYCANWTKGRFTISKTSTTVDLTITSPTTEDTATYFCARGPDYIAAKMDIWGPGTLVTVSLGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSG
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSISGYLSWYQQKPGQRPKLLIYRASTLESGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCTYGSSTFSSYGNAFGGGTEVVVKGDPVAPTVLIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADCTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCKVTQGTTSVVQSFNRGDC
(i)ヒトTK1のGEAVAARKLF(配列番号1);
(ii)ヒトTK1のNCPVPGKPGE(配列番号2)、PVPGKPGEAV(配列番号3)およびNCPVPGKPGEAV(配列番号4)のうちの少なくとも1つ;
および
(iii)ヒトTK1の立体構造依存性エピトープ、
から成る群から選択されるエピトープに特異性を有する第1のモノクローナル抗体またはその第1の断片を含む。該キットはまた、
(i)ヒトTK1のGEAVAARKLF(配列番号1);
(ii)ヒトTK1のNCPVPGKPGE(配列番号2)、PVPGKPGEAV(配列番号3)およびNCPVPGKPGEAV(配列番号4)のうちの少なくとも1つ;
および
(iii)ヒトTK1の立体構造依存性エピトープ、
から成る群から選択されるエピトープに特異性を有する第2のモノクローナル抗体またはその第2の断片も含む。
実施例1
AroCell AB(Uppsala、Sweden)が生産したサンドイッチAroCell TK 210 ELISAをTK1活性アッセイの代替法として用いた。本ELISAは、試料、ビオチン標識抗TK1モノクローナル抗体、ストレプトアビジン標識酵素複合体および基質を、もう一つの別の抗TK1モノクローナル抗体をコーティングしたマイクロタイターウェルに逐次添加することを基礎とする定量的酵素免疫アッセイである[4]。
異なる種類の感染の患者と診断
急性感染の症状を有する162人の患者について、感染原因が細菌である(n=98)またはウイルス(n=64)である、いずれかの臨床根拠にもとづいて判断し臨床診断が下された。細菌感染の臨床診断が下された98人の患者は、55人の女性(年齢の中央値が37歳;18から84歳までの範囲)および43人の男性(年齢の中央値が48歳;20から90歳までの範囲)から成る。
血清試料中のTK1蛋白質レベルの測定は、AroCell TK 210 ELISAを用いて製造元の説明書にしたがい実施した[4、6]。簡単に説明すると、試料希釈緩衝液(SDB)を用いて血清試料、校正物質および対照を、室温で1時間、前恒温静置した。インキュベートした血清試料、校正物質および対照を添加する前に、予め抗体をコーティングしたプレートを洗浄緩衝液で洗浄した。振盪台上でインキュベーションを2時間行った後、プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄した。次に、ビオチン化抗TK1抗体を加え、プレートを振盪台上で1時間インキュベートした。再度洗浄工程を行った後に、酵素標識ストレプトアビジンを添加して、プレートを30分間インキュベートした。最終洗浄の後に、基質溶液を添加し、分光光度計を用いて450nmの波長で色強度を測定した。校正物質を標準として用い、およびSDBをブランクとして用いて、4-PL曲線フィットプログラムにより血清試料中の血清TK1蛋白質のレベルを算出した。各試料は二重化して分析し、その平均値をμg/Lで表した。
データは中央値および四分位範囲として表した。群間比較は、独立した群に関するノンパラメトリック・マン-ホイットニー検定により実施した。バイオマーカーアッセイの臨床性能を推定するために、受信者操作特性(ROC)分析を実施し、曲線下領域(AUC)の比較をc-統計により分析した。
図1は、健常被験者ならびに細菌、ウイルスまたはマイコプラズマ肺炎菌感染に罹患した患者におけるTK1蛋白質濃度を示す。健常群および患者群の間の一対比較では、P値<0.0001で有意差が認められた。患者群を細菌またはマイコプラズマ肺炎菌に起因する上気道感染の患者に限定した場合にも、なお群間差異は健常および細菌に起因する肺炎の両方に対して非常に有意であった(図2を参照のこと)。
細菌、マイコプラズマまたはウイルスに関する急性感染の正確な診断は臨床的課題であり、治療上の決定に大きな影響を与える。現在用いられている気道のマイコプラズマ肺炎菌感染の診断検査(PCR検査および血清学検査など)は、やや信頼性が低いまたは迅速性が劣るものであり、正確かつ迅速な診断の臨床ニーズには必ずしも合致していない。本実施例の目的は、一連の候補バイオマーカーを調べ、細菌またはウイルスのいずれかに起因する呼吸器感染からマイコプラズマ肺炎菌呼吸器感染を区別する性能についてそれらを評価することである。
本研究の対象となる群は、平均年齢が43.6±12.8歳の144人の健常対照(57人の男性(41.3±12.7歳)および87人の女性(45.0±12.8歳)から成る)、および急性呼吸器感染の病因が確認されている156人の患者から成る。試験対象患者基準は、発熱が>38℃であること、ならびに急性呼吸器感染の兆候および症状が存在することであった。客観的な微生物学的/血清学的検査によって感染原因の臨床診断を補完した。抗生物質治療前に血液を採取した。本研究はウプサラ倫理委員会で承認されたものである。
HNL分子二量体(以降、P-HNL二量体とよぶ)を特異的捕捉するHNLアッセイを用いて、EDTA-血漿(Diagnostics Development、Uppsala、Sweden)中のHNLを測定した。EDTA-血漿中のカルプロテクチン(Gentian AS、Norway)を測定した。血清中のPCT(Thermo Fisher Scientific Frederick、MD、USA)およびTK1(AroCell AB、Uppsala、Sweden)を測定した。バイオマーカーはいずれも、用いた製造元の説明書にしたがって測定した。全てのアッセイについて、二重試料における不確定度は4~10%CVの範囲内であった。
図に示されるように、データは中央値および四分位範囲または全範囲として表した。群間比較は、独立した群に関するノンパラメトリック・マン-ホイットニー検定またはクラスカル・ワリスANOVAにより実施した。受信者操作特性(ROC)分析によってバイオマーカーアッセイの臨床性能を推定した。バイオマーカーの組み合わせの診断性能をROC曲線の曲線下領域(AuROC)で表し、ロジスティック回帰分析によって算出した。統計計算には、MedCalc統計ソフトウェア、バージョン19.1.5(MedCalcソフトウェアbvba、Ostend、Belgium;http://www.medcalc.org;2020)を用いた。
図9Aおよび図9Bは、マイコプラズマ肺炎菌または細菌に起因する急性呼吸器感染の患者における、血漿/血清中のTK1およびHNL二量体の分布を示している。健常被験者の所見と比較して、マイコプラズマ肺炎菌感染の患者では、S-TK1が有意に上昇した。細菌感染と比較して、マイコプラズマ肺炎菌感染では、S-TK1濃度(p<0.001)が上昇し、P-HNL二量体の濃度(p<0.001)は有意に低かった。
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Claims (28)
- 呼吸器感染に罹患している対象において、マイコプラズマ肺炎が存在することを予測する方法であって、ここで該方法が:
対象から取得した身体試料中のチミジンキナーゼ1(TK1)物質のレベルを、抗TK1抗体またはその断片を用いて測定すること;
および
該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルにもとづいて、呼吸器感染がマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎である可能性を推定すること、
を含む方法。 - 請求項1の方法であって、該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルを閾値と比較することをさらに含み、ここで可能性を推定することは、該比較にしたがって呼吸器感染がマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎である可能性を推定することを含む、方法。
- 請求項2の方法であって、ここで可能性を推定することは、該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルが閾値を超える場合に、呼吸器感染がマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎である可能性が高いことを推定し、そうでなければ呼吸器感染がマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎である可能性が低いことを推定することを含む、方法。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の方法であって、該方法が該身体試料または対象から取得した別の身体試料における少なくともさらに1種類の別のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含み、
ここで該少なくともさらに1種類の別のバイオマーカーがC反応性蛋白質(CRP)、プロカルシトニン(PCT)、カルプロテクチンおよびヒト好中球リポカリン(HNL)から成る群から選択され、好ましくはCRP、PCTおよびHNLから成る群から選択され、またより好ましくはHNLであり、
ここで可能性を推定することが、該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルをもとに、および該身体試料または別の身体試料における少なくともさらに1種類の別のバイオマーカーについて測定されたレベルをもとに、呼吸器感染がマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎である可能性を含む、方法。 - 対象においてマイコプラズマ肺炎を診断する方法であって、該方法が:
対象から取得した身体試料中のチミジンキナーゼ1(TK1)物質のレベルを、抗TK1抗体またはその断片を用いて測定すること;
および
該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルをもとに対象がマイコプラズマ肺炎に罹患していると診断すること、
を含む、方法。 - 請求項5の方法であって、該方法が該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルを閾値と比較することをさらに含み、ここで対象を診断することが、該比較にもとづいて対象がマイコプラズマ肺炎に罹患していると診断することを含む、方法。
- 請求項6の方法であって、ここで対象を診断することが、該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルが閾値を超えた場合に、対象がマイコプラズマ肺炎に罹患していると診断することを含む、方法。
- 請求項5~7のいずれか1項に記載の方法であって、該方法が該身体試料または対象から取得した別の身体試料において、少なくともさらに1種類の別のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含み、
ここで該少なくともさらに1種類の別のバイオマーカーがC反応性蛋白質(CRP)、プロカルシトニン(PCT)、カルプロテクチンおよびヒト好中球リポカリン(HNL)から成る群から選択され、好ましくはCRP、PCTおよびHNLから成る群から選択され、より好ましくはHNLであり、
ここで対象を診断することが、該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルをもとに、および該身体試料または別の身体試料における少なくともさらに1種類の別のバイオマーカーについて測定されたレベルをもとに、対象がマイコプラズマ肺炎に罹患していると診断することを含む、方法。 - 対象の呼吸器感染を分類する方法であって、該方法が:
対象から取得した身体試料中のチミジンキナーゼ1(TK1)物質のレベルを、抗TK1抗体またはその断片を用いて測定すること;
該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルにもとづいて、呼吸器感染をマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎として分類すること、あるいは呼吸器感染がウイルスに起因するウイルス性肺炎またはマイコプラズマ肺炎菌以外の細菌を原因とする細菌性肺炎として分類すること、
を含む、方法。 - 請求項9の方法であって、該方法が該身体試料または対象から取得した別の身体試料において、少なくともさらに1種類の別のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含み、
ここで該少なくともさらに1種類の別のバイオマーカーがC反応性蛋白質(CRP)、プロカルシトニン(PCT)、カルプロテクチンおよびヒト好中球リポカリン(HNL)から成る群から選択され、好ましくはCRP、PCTおよびHNLから成る群から選択され、より好ましくはHNLであり、
ここで呼吸器感染を分類することが、該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルをもとに、および該身体試料または別の身体試料における少なくともさらに1種類の別のバイオマーカーについて測定されたレベルをもとに、呼吸器感染をマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎として分類する、もしくは呼吸器感染をウイルスに起因するウイルス性肺炎またはマイコプラズマ肺炎菌以外の細菌を原因とする細菌性肺炎として分類することを含む、方法。 - 請求項9または10の方法であって、該方法が:
該身体試料または対象から取得した別の身体試料におけるヒト好中球リポカリン(HNL)のレベルを測定すること;
および
該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルと該身体試料中または別の身体試料中のHNLについて測定されたレベルの間の商を算出すること、
をさらに含み、
ここで呼吸器感染を分類することが、該商が閾値を超える場合に呼吸器感染をマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎として分類し、そうでなければ呼吸器感染をマイコプラズマ肺炎菌以外の細菌を原因とする細菌性肺炎として分類することを含む、方法。 - 対象における呼吸器感染を分類する方法であって、該方法が:
対象から取得した身体試料中のチミジンキナーゼ1(TK1)物質のレベルを、抗TK1抗体またはその断片を用いて測定すること;
該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルが閾値を超える場合に、呼吸器感染をマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎として分類し、そうでなければ呼吸器感染をウイルスに起因するウイルス性肺炎またはマイコプラズマ肺炎菌以外の細菌を原因とする細菌性肺炎として分類することを含む、方法。 - 請求項12の方法であって、ここで呼吸器感染を分類することが、該身体試料中のTK1物質について測定されたレベルが閾値を超えた場合に呼吸器感染をマイコプラズマ肺炎菌に起因するマイコプラズマ肺炎として分類し、そうでなければ呼吸器感染をマイコプラズマ肺炎菌以外の細菌を原因とする細菌性肺炎として分類することを含む、方法。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の方法であって、該方法が対象から身体試料を取得することをさらに含む、方法。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該身体試料がTK1物質を含む体液試料であって、該体液試料が好ましくは血清試料、血漿試料および血液試料から成る群から選択される、方法。
- 請求項15の方法であって、ここでTK1物質のレベルを測定することが、対象から得られた血清または血漿試料中の血清TK1(STK1)物質のレベルを、抗TK1抗体またはその断片を用いて測定することを含む、方法。
- 請求項1~16のいずれか1項に記載の方法であって、ここでTK1物質のレベルを測定することが:
該身体試料を抗TK1抗体またはその断片に接触させること;
および
TK1物質に結合した抗TK1抗体または断片の量を測定すること、
を含む、方法。 - 請求項17の方法であって、ここでTK1物質のレベルを測定することが、結合した抗TK1抗体または断片について測定された結合量、および結合した抗TK1抗体または断片について測定された結合量とTK1物質のレベルとの間の標準相関関係をもとに、該身体試料中のTK1物質のレベルを決定することを含む、方法。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該抗TK1抗体が抗TK1モノクローナル抗体である、方法。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該抗TK1抗体がTK1のC末端領域に由来するアミノ酸配列から成るエピトープに特異性を有し、該アミノ酸配列が好ましくはTK1の200番目のアミノ酸から234番目のアミノ酸までの範囲のTK1の一部分、より好ましくはTK1の205番目のアミノ酸から230番目のアミノ酸までの範囲のTK1の一部分、およびさらに一層好ましくはTK1の210番目のアミノ酸から225番目のアミノ酸までの範囲のTK1の一部分から選択される、方法。
- 請求項20の方法であって、ここで該エピトープがNマーであり、ここでNは8から20までの範囲内の整数、好ましくは10から15までの範囲内の整数である、方法。
- 請求項20または21の方法であって、ここで該エピトープが、GEAVAARKLF(配列番号1)、NCPVPGKPGE(配列番号2)、PVPGKPGEAV(配列番号3)、および NCPVPGKPGEAV(配列番号4)から成る群から選択される、方法。
- 請求項20~22のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該抗TK1抗体が、GEAVAARKLF(配列番号1)から成るエピトープに特異性を有する抗TK1モノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体が:
アミノ酸配列DYEMH(配列番号5)を有する重鎖可変領域(VHドメイン)相補性決定領域1(CDR1);
アミノ酸配列AIHPGYGGAYNQKFKG(配列番号6)を有するVHドメインCDR2;
アミノ酸配列FITKFDY(配列番号7)を有するVHドメインCDR3;
アミノ酸配列KSSQSLLDSDGKTFLN(配列番号8)を有する軽鎖可変領域(VLドメイン)CDR1;
アミノ酸配列LVSKLDS(配列番号9)を有するVLドメインCDR2;
および
アミノ酸配列WQGTHFPWT(配列番号10)を有するVLドメインCDR3、
を有する、方法。 - 請求項20~22のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該抗TK1抗体がエピトープNCPVPGKPGE(配列番号2)、エピトープPVPGKPGEAV(配列番号3)、およびエピトープNCPVPGKPGEAV(配列番号4)に特異性を有する抗TK1モノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体が:
アミノ酸配列DYEMH(配列番号5)を有する重鎖可変領域(VHドメイン)相補性決定領域1(CDR1);
アミノ酸配列AILPGSGGTAYNQKFKG(配列番号17)を有するVHドメインCDR2;
アミノ酸配列LITTFDY(配列番号18)を有するVHドメインCDR3;
アミノ酸配列KSSQSLLDSDGKTYLN(配列番号19)を有する軽鎖可変領域(VLドメイン)CDR1;
アミノ酸配列LVSKLDS(配列番号9)を有するVLドメインCDR2;
および
アミノ酸配列WQGTHFPWT(配列番号10)を有するVLドメインCDR3、
を有する、方法。 - 請求項1~24のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該抗TK1抗体がTK1の立体構造依存性エピトープに特異性を有する抗TK1モノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体が:
アミノ酸配列SGYSWH(配列番号11)を有する重鎖可変領域(VHドメイン)相補性決定領域1(CDR1);
アミノ酸配列YIHYSGSTTYNPSLKG(配列番号12)を有するVHドメインCDR2;
アミノ酸配列WGTGHWYFDV(配列番号13)を有するVHドメインCDR3;
アミノ酸配列RSSTGAVTTTNYAN(配列番号14)を有する軽鎖可変領域(VLドメイン)CDR1;
アミノ酸配列GTNNRVP(配列番号15)を有するVLドメインCDR2;
および
アミノ酸配列ALWYSNHWV(配列番号16)を有するVLドメインCDR3 、
を有する、方法。 - 請求項1~25のいずれか1項に記載の方法であって、ここでTK1物質のレベルを測定することが、対象から取得された身体試料中のTK1物質のレベルを:
支持体に固定化された、または支持体への固定化が意図される第1の抗TK1抗体;
および
第2の抗TK1抗体、
を含む、
キットを用いて測定することを含み、
ここで該第1および第2の抗TK1抗体が好ましくは請求項17~19のいずれか1項に記載の抗TK1モノクローナル抗体のなかから選択される、方法。 - 請求項26の方法であって、
ここで該第1の抗TK1抗体が請求項23または24に記載の抗TK1モノクローナル抗体であり、
および
該第2の抗TK1抗体が請求項23または24に記載の抗TK1モノクローナル抗体である、方法。 - 請求項26または27の方法であって、ここで該キットが酵素免疫測定法(ELISA)キット、好ましくはサンドイッチELISAキットである、
方法。
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