JP2022527651A - 抗cd25抗体及びその適用 - Google Patents
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Abstract
Description
1.1 免疫スキーム
CD25(Sino Biological、カタログ番号10165-H08H)をフロイントアジュバントと乳化させて、Boan bioの完全ヒト抗体トランスジェニックマウスBoAn-hMab1(中国特許第103571872B号明細書に記載される方法のとおりに調製される)を免疫する。初回免疫には、フロイント完全アジュバント(Sigma、カタログ番号:F5881-10ML)を使用し、2回目の免疫~6回目の免疫には、フロイント不完全アジュバント(Sigma、カタログ番号:F5506-10ML)を使用し、現時点で合計14匹のマウスを免疫した。血清力価が高い7匹のマウスをブースター免疫に選択し、3日後にマウスを犠牲死させて、続く実験のために脾臓を摘出した。マウスの血清力価(62500倍希釈)を図1に示す。
1.1の免疫化マウスの脾臓細胞からRNAを抽出し、次にcDNAに逆転写し、Carlos F.Barbas III,Phage display:A laboratory manualに記載される方法を参照してファージライブラリの構築ステップを実施し、cDNAからPCR法によって重鎖及び軽鎖の可変領域を入手し、次に重鎖及び軽鎖の可変領域のオーバーラップ伸長PCRによってscFvを入手し、scFvをプラスミドpCOMB3xと消化後にライゲートし、次にライゲーション産物を大腸菌(E.coli)TG1コンピテント細胞にエレクトロトランスフェクションし、ファージを加えてインキュベーション後にTG1を感染させて、濃縮した培養液の上清が、本発明のファージライブラリである。
(1)プレートスクリーニング:プレートをCD25タンパク質(Sino Biological、10165-H08H)によって1μg/ウェルでコーティングし、4℃で一晩放置し、翌日、プレートを2%BSAで1時間封止し、ファージライブラリ(2×1012)に加えて2時間インキュベートし、CD25に特異的に結合したファージを溶出緩衝液(4.2mlの濃塩酸(Comeo)を500mlの超純水に加え、グリシン粉末(Biotopped、BG0617-500)でpHを2.2に調整する)又は15μg/mL MA251で4~10回の洗浄後に溶出させる。
磁気ビーズスクリーニング後のクローンCD25Q2-BA3\BA9\BA125、CD25Q8-BT942、CD25Q11-BA402\BA406\BA410\BA415\BA422\BA428及びCD25Q14-BA443\BA448\BA458並びにプレートスクリーニング後のクローンCD25Q11-CA35\CA36\CT848及びCD25Q14-CA705\CA707\CA721をシーケンシングのためにInvitrogen Biotechnology Ltdに送った。各クローンの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域のアミノ酸配列を表1に示す。
3.1 候補抗体とCD25タンパク質との結合活性のELISA検出
CD25タンパク質(10165-H08H、Sino Biological)をCBSで種々の濃度(0.08μg/mL、0.02μg/mL、0.005μg/mL、0.00125μg/mL、0.0003125μg/mL、0.000078125μg/mL)に希釈し、酵素標識プレートに100μL/ウェルでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄した後、3%脱脂粉乳を使用して37℃で1時間封止した。PBST(PBS+0.05%Tween20)で1μL/mLに希釈した100μLの候補抗体を各ウェルに加え、37℃で1時間インキュベートした。次に、ヤギ抗ヒトIgG/HRP(KPL、カタログ番号:5450-0009)を加え、37℃で1時間インキュベートし、10分間発色させた後、マイクロプレートリーダーでOD450を読み取ることにより、計算によってEC50を得た。結果を図2A~図2E及び表2~表6に示す。
FBS(Gibco、カタログ番号:10091-148)とRPMI-1640(Gibco、カタログ番号:11875-093)とを1:99に基づいて混合して1%FBS RPMI-1640を調製し、SU-DHL-1標的細胞を収集し、1%FBS RPMI-1640を使用することにより1.2×106細胞/mLに希釈し、適切な候補抗体を取り、1%FBS RPMI-1640を使用することにより25μg/mLに希釈し、この濃度を初期濃度として使用した。後の使用のため、順番に合計8ポイントまで4倍勾配希釈した。エフェクター細胞ジャーカット(G7011、Promega)を収集し、1%FBS RPMI-1640を使用することにより2.4×106細胞/mLに希釈し、標的細胞を白色96ウェルプレートに25μL/ウェルで加えた。標的細胞で覆われたウェルに勾配希釈した抗体を25μL/ウェルで加えた。エフェクター細胞ジャーカットを25μL/ウェルで加え、96ウェルプレートを細胞インキュベーターに置いて5時間培養し;且つ96ウェルプレートを取り出し、室温に置いて、その温度が室温と平衡になることができるようにした。Bio-Gl発色溶液(G7940、Promega)を75μL/ウェルで加え、15分間反応させて、Tecanマイクロプレートリーダーから発光を読み取って値を得た。結果を図3A~図3B及び表7~表8に示す。
抗体結合反応速度は、表面プラズモン共鳴(SRP)技術に基づくBIAcore8K機器を使用して測定する。GE抗ヒトIgG Fcアミノカップリングキット(GE、カタログ番号BR-1008-39)によって抗ヒトIgG抗体アミノをCM5バイオセンサーチップに約1000反応単位(RU)が得られるようにカップリングした。反応速度測定のため、CD25タンパク質(Sino Biological、10165-H08H)をHBS-EP+1×(GE、BR-1008-26)緩衝液で、50nMから開始して、4濃度勾配について2倍希釈し、0濃度をセットして、2倍連続希釈した。検出しようとする抗体:2μg/ml、試料注入時間70秒、流量5μL/分、5秒間安定;CD25タンパク質:60秒間結合、流量30μL/分、解離450秒間;再生:再生は3M MgCl2緩衝液で30秒間実施した、始動3回。単純1対1Languir結合モデル(BIAcore評価ソフトウェア、バージョン3.2)を使用して会合定数(ka)及び解離定数(kd)を計算し、比kd/kaによって平衡解離定数(KD)を計算した。各抗体の親和性データを表9に示す。
凍結PBMC(末梢血単核球、製造者:ALLCELLS、品目番号:PB003F-C)を回収し、次に96U字底プレート上で10μg/mLのCD25抗体と30分間共培養し、対照群に抗体を加えず、対照群をNoAbと表示し、次にIL2(0.1U/mL、1U/mL、10U/mL)を加えて10分間インキュベートすることにより(ワーキング培地:1640+10%FBS、2mM L-グルタミン及び10000U/mL Pen-Strep含有)、細胞懸濁液を調製した。最終回の洗浄後、上清を廃棄し、試料をパルスボルテックスしてペレットを完全に解離させた。各ウェルに200μL Foxp3固定/透過処理ワーキング溶液を加えた。それを2~8℃又は室温で暗所下において30~60分間インキュベートした。試料を室温で5分間、400~600gで遠心し、上清を廃棄した。各ウェルに200μLの1×膜破壊溶液を加え、試料を室温で5分間、400~600gで遠心し、上清を廃棄した。また、2回洗浄し;(BD Phosflow(商標)Perm Buffer IIIを予め-20℃に置いて予冷する)PBSで1回洗浄し、遠心し、上清を廃棄し;氷冷Phosflow(商標)Perm Buffer IIIをボルテックスしながらゆっくりと加え、氷上で30分間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、250gで10分間遠心して上清を廃棄した。細胞をPBS中に107細胞/mLとなるように再懸濁し、100μL/ウェルで別個に入れ、蛍光標識した抗体染色を継続し、フローサイトメトリーを実施した。生細胞を識別し、CD3陽性T細胞を更に識別した。リン酸化シグナルトランスデューサー及び転写アクチベーター5(PSTAT5)の割合が高いほど、遮断率が低い。結果を図4及び表10に示す。
4.1 健常アカゲザルにおけるCD25Q2-BA9-IgG1のPD活性
CD25Q2-BA9-IgG1抗体を3匹のアカゲザルに10mg/kgの用量で静脈内投与し、フローサイトメーター(Cytomics(商標)FC500)を使用して投与前及び投与後の種々の時点でTreg細胞(CD3+CD4+CD25+FoxP3+)の含有量をフローサイトメトリーにより検出し、検出時点は、(±1分)投与前及び投与後、投与後0.5時間(±1分)、3時間(±2分)、6時間(±5分)、24時間(±10分)、48時間(±20分、2日)、96時間(±30分、4日)、168時間(±1時間、7日)、336時間(±1時間、14日)であった。実験結果を図5に示す。
各群2匹のカニクイザルとする。それらに種々のCD25抗体を静脈内注射し、投与前(0時間)及び投与後1分、30分、3時間、6時間、1日、2日、4日、7日、10日及び14日の時点で静脈内から全血試料を採取し、血液試料採取チューブに入れ、アイスボックス内で自然凝固させて、血液試料を採取後8時間以内に遠心機に入れ、1000~3000gで10分間遠心し、血清を分離し、試料保存チューブに入れ、14日目にカニクイザルに再び種々のCD25抗体を静脈内注射し、投与前(0時間)及び投与後1分(14日+1分)、30分(14日+30分)、3時間(14日+3時間)、6時間(14日+6時間)、1日(15日)、2日(16日)、4日(18日)及び7日(21日)の時点で静脈内から全血試料を採取し、血液試料採取チューブに入れ、アイスボックス内で自然凝固させて、血液試料を採取後8時間以内に遠心機に入れ、1000~3000gで10分間遠心し、血清を分離して試料保存チューブに入れ、カニクイザルにおける抗体の代謝をELISAによって検出した。結果を図6及び表11に示す。
5.1 B-hIL2Rαヒト化マウスMC38結腸癌動物モデルにおける候補抗体の有効性試験
B-hIL2Rαヒト化マウス(Biocytogen)を体重によって5群に分け、ここでは、10匹のマウスがG1陰性対照群であり、8匹のマウスがG2~G4治療群の各々であった。群分け当日から個別投与を実施し(10mg/kg、I.P.、BIW)(10mg/kg、腹腔内注射、週2回)、翌日、PBSに再懸濁したMC38細胞をB-hIL2Rαヒト化マウスの右側腹皮下に5×105細胞/0.1mLの濃度で0.1mL/マウスとして接種した。腫瘍容積及び動物の体重を週2回測定し、測定値を記録し、腫瘍容積(mm3)=0.5×長径×短径2とした。結果を図7A及び図7B並びに表12及び表13に示す。
5.1における試験マウスの5回目の投与後(群分けから16日後)、陰性対照群から4匹のマウスを取り、各治療群から3匹のマウスを取り、それらのマウスを殺処分し、腫瘍を切り刻み、そこに消化酵素を加え、37℃で40分間インキュベートして消化させ、ろ過及び洗浄後に単一細胞懸濁液として再懸濁した。96ウェル丸底プレートの各ウェルに25μLの封止及び生死判別色素溶液並びに25μLの細胞懸濁液を加え、十分に混合し、暗所下において4℃で15分間インキュベートした。各ウェルに50μLの表面色素を加え、十分に混合し、暗所下において4℃で30分間インキュベートした。各ウェルに150μLのFACS溶液を加え、2回洗浄し、4℃、500gで5分間遠心し、上清を廃棄した。200μLの固定溶液に再懸濁した細胞を各ウェルに加え、十分に混合した後、室温で30分間固定した。固定後、4℃、1400gで5分間遠心し、上清を廃棄した。各ウェルに200μLの膜透過処理溶液を加え、4℃、1400gで5分間遠心し、上清を廃棄した。各ウェルに100μLの細胞内色素溶液を加え、室温で暗所下において30分間インキュベートした。各ウェルに150μLの膜透過処理溶液を加え、2回洗浄し、1400gで5分間遠心し、上清を廃棄した。細胞を250μLのPBSで再懸濁し、CD3中のCD8+細胞(Teff)含有量、CD3中のCD25+Foxp3+細胞(Treg)含有量及びCD4中のFoxp3+細胞(Treg)含有量を機械で検出した。結果を図8A~図8Cに示す。
Claims (10)
- 3つの重鎖相補性決定領域であって、HCDR1アミノ酸配列は、配列番号14によって表され、HCDR2アミノ酸配列は、配列番号15によって表され、及びHCDR3アミノ酸配列は、配列番号16によって表される、3つの重鎖相補性決定領域を含む抗体又はその抗原結合断片。
- 3つの軽鎖相補性決定領域であって、LCDR1アミノ酸配列は、配列番号11によって表され、LCDR2アミノ酸配列は、配列番号12によって表され、及びLCDR3アミノ酸配列は、配列番号13によって表される、3つの軽鎖相補性決定領域を更に含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号4によって表される重鎖可変領域を含み;好ましくは配列番号3によって表される軽鎖可変領域を更に含む抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗原結合断片は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、Fv断片、scFv断片又はdsFv断片を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- CD25、好ましくはヒトCD25に結合する、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 核酸であって、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸。
- 細胞であって、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を発現する細胞。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、又は請求項6に記載の核酸、又は請求項7に記載の細胞を含む医薬組成物。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片又は請求項6に記載の核酸を含むキット。
- 疾患の治療、予防、検出又は診断のための、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片又は請求項6に記載の核酸の使用であって、好ましくは、前記疾患は、癌であり;より好ましくは、前記疾患は、胃癌、食道癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮頸癌、肉腫、細胞腫、肺癌、結腸癌、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、膵癌、肝癌、黒色腫、乳癌、骨髄腫、神経膠腫、白血病及びリンパ腫である、使用。
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