JP2022526897A

JP2022526897A - アルギニンジンジパイン阻害剤

Info

Publication number: JP2022526897A
Application number: JP2021556824A
Authority: JP
Inventors: ロバートエイ．ジュニアガレモ; アンドレイダブリュ．コンラディ; ケーシーシー．リンチ; スティーブンエス．ドミニー
Original assignee: コーテクシーミー，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-03-21
Filing date: 2020-03-20
Publication date: 2022-05-27
Also published as: WO2020191348A1; CA3134518A1; EP3941586A1; CN113825542A; EP3941586A4

Abstract

プロテアーゼアルギニンジンジパインAおよびアルギニンジンジパインBを含む細菌ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)を標的とする治療薬、ならびにアルツハイマー病などの脳障害を含むP．ジンジバリス感染に関連する障害の処置のためのその使用が開示される。特定の態様では、本発明は、本明細書に記載の式I、式Ia、および式Ibの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は2019年3月21日出願の米国仮特許出願第62/821,926号の優先権を主張するものであり、この仮特許出願は全体として参照により本明細書に組み入れられる。

発明の背景
細菌ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)の感染は歯周病、アルツハイマー病および他の脳障害、心血管疾患、糖尿病、がん、肝疾患、腎疾患、早産、関節炎、肺炎、ならびに他の障害の発生に関連している。P．ジンジバリスは、口腔に感染して冠動脈、大動脈、胎盤組織、脳、腎臓、および肝臓に全身的に移動することが知られている、嫌気性糖非分解性グラム陰性桿菌である。この細菌はがん性組織中でも同定されており、ジンジパインがそれにより不死化および転移を誘発しうる機構が示唆されている。Gandhimadhi, et al. Journal of Indian Society of Periodontology. 2010;14(2):114-120; Liao, et al., Med Hypotheses, 2009. 72(6): 732-5; Byrne, et al., Oral Microbiol Immunol, 2009. 24(6): 469-77; Mahendra, et al., J Maxillofac Oral Surg, 2009. 8(2): 108-13; Stelzel, et al., J Periodontol, 2002. 73(8): 868-70; Katz, et al., Journal of Dental Research, 2009. 88(6): 575-578; Poole, et al., J Alzheimers Dis, 2015, 43(1): 67-80; Ishikawa, et al., Biochim Biophys Acta, 2013. 1832(12): 2035-2043; Inaba, et al., Cellular Microbiology, 2014. 16(1): 131-145（非特許文献1～9）を参照。

P．ジンジバリスは、アルギニンジンジパインA(RgpA)、アルギニンジンジパインB(RgpB)、およびリジンジンジパイン(Kgp)を含む、ジンジパインと呼ばれるプロテアーゼを産生する。ジンジパインは、生存および病原性を含む生物の多くの機能の一因となる。ジンジパインは、P．ジンジバリスによって分泌されうるか、該細菌の外膜表面に輸送されうるか、または外膜小胞中で放出されうる。ジンジパインは、多くの種類の細胞中で細胞骨格の崩壊およびアポトーシスを引き起こしうる広範なタンパク質(例えば免疫グロブリン、プロテイナーゼインヒビター、アクチン、およびコラーゲン)を分解する。最近の研究は、ジンジパイン阻害剤がP．ジンジバリス誘発性細胞死を予防可能であることを実証している。Travis, et al., Adv Exp Med Biol, 2000. 477: 455-65; Sheets, et al., Infect Immun, 2005. 73(3): 1543-52; Sheets, et al., Infect Immun, 2006. 74(10): 5667-78; Stathopoulou, et al., BMC Microbiol, 2009. 9: 107（非特許文献10～13）を参照。

Gandhimadhi, et al. Journal of Indian Society of Periodontology. 2010;14(2):114-120 Liao, et al., Med Hypotheses, 2009. 72(6): 732-5 Byrne, et al., Oral Microbiol Immunol, 2009. 24(6): 469-77 Mahendra, et al., J Maxillofac Oral Surg, 2009. 8(2): 108-13 Stelzel, et al., J Periodontol, 2002. 73(8): 868-70 Katz, et al., Journal of Dental Research, 2009. 88(6): 575-578 Poole, et al., J Alzheimers Dis, 2015, 43(1): 67-80 Ishikawa, et al., Biochim Biophys Acta, 2013. 1832(12): 2035-2043 Inaba, et al., Cellular Microbiology, 2014. 16(1): 131-145 Travis, et al., Adv Exp Med Biol, 2000. 477: 455-65 Sheets, et al., Infect Immun, 2005. 73(3): 1543-52 Sheets, et al., Infect Immun, 2006. 74(10): 5667-78 Stathopoulou, et al., BMC Microbiol, 2009. 9: 107

発明の簡単な概要
式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される:

式中、
ZはNH、CH₂、およびSからなる群より選択され;
R¹はHおよびC_1～4アルキルからなる群より選択され;
R²はH、-CN、-OH、-OR^2a、-C(O)R^2a、および-C(O)OR^2aからなる群より選択され;
R^2aはC_1～8アルキル、C_6～10アリール、およびC_7～18アリールアルキルより選択され;
R³はC_3～8シクロアルキル、C_3～8アルキル、3～12員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、および5～12員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでR³は1個または複数のR^3a置換基で置換されていてもよく;
各R^3aは独立してハロゲン、-CN、-NO₂、-N₃、-OH、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、-N(R^c)₂、-N⁺(R^b)₃、-(CH₂)_kC(O)R^b、-NR^c(CH₂)_uC(O)R^b、-O(CH₂)_uC(O)R^b、-(CH₂)_kCONR^cR^c、-(CH₂)_kNR^cC(O)R^b、-NR^c(CH₂)_uCONR^cR^c、-NR^c(CH₂)_uNR^cC-(O)R^b、-O(CH₂)_uCONR^cR^c、および-O(CH₂)_uNR^cC(O)R^b、ならびに置換されていてもよいトリアゾリルからなる群より選択され;
各R^bは独立してC_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、およびC_1～4ジュウテロアルキルからなる群より選択され;
各R^cは独立してHおよびC_1～8アルキルからなる群より選択され;
各添字kは独立して0、1、2、3、4、5、および6より選択され;
各添字uは独立して1、2、3、4、5、および6より選択され;
R⁴は-CH₂R^4aおよび-CHS(O)(R^4b)₂からなる群より選択され;
R^4aは-O-R⁵、-SO-R⁶、3～12員ヘテロシクリル、および5～12員ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで3～12員ヘテロシクリルはオキソ、ハロゲン、C_1～4アルキル、およびC_1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の員で置換されていてもよく、
5～12員ヘテロアリールはハロゲン、C_1～4アルキル、およびC_1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の員で置換されていてもよく;
各R^4bは独立して選択されるC_1～8アルキルであり;
R⁵およびR⁶はフェニル、C_1～8アルキル、C_1～8ハロアルキル、および5～12員ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここでフェニルは1～5個のハロゲンで置換されていてもよく、
5～12員ヘテロアリールは1個または複数のハロゲン、C_1～4アルキル、またはC_1～4ハロアルキルで置換されていてもよく；
但し、R⁴は2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル以外である。

本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物も本明細書において提供される。

ジンジパインを阻害する方法も提供される。本方法は、ジンジパインと有効量の本明細書に記載の化合物とを接触させる段階を含む。

P．ジンジバリス感染に関連する疾患または状態を処置する方法も提供される。本方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を投与する段階を含む。

発明の詳細な説明
本発明は、アルギニンジンジパインの阻害用の強力な非ペプチド性化合物を提供する。本化合物を使用することで、アルツハイマー病などの加齢性状態を含む、P．ジンジバリス感染に関連する種々の疾患において、細胞死、炎症、および他の病態を予防することができる。

I. 定義
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、指示された数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和脂肪族基を意味する。アルキルは任意の数の炭素、例えばC_1～2、C_1～3、C_1～4、C_1～5、C_1～6、C_1～7、C_1～8、C_1～9、C_1～10、C_2～3、C_2～4、C_2～5、C_2～6、C_3～4、C_3～5、C_3～6、C_4～5、C_4～6、およびC_5～6を含みうる。例えば、C_1～6アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるがそれに限定されない。アルキルは、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどであるがそれに限定されない最大20個の炭素を有するアルキル基を意味することもある。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシより選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。

本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、Rがアルキルである式-ORを有する基を意味する。

本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、3～12個の環原子または指示された数の原子を含む飽和または部分不飽和の単環式、縮合二環式、または架橋多環式の環集合体を意味する。シクロアルキルは任意の数の炭素、例えばC_3～6、C_4～6、C_5～6、C_3～8、C_4～8、C_5～8、C_6～8、C_3～9、C_3～10、C_3～11、およびC_3～12を含みうる。飽和単環式シクロアルキル環としては例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては例えばノルボルナン、[2.2.2]ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、およびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は部分不飽和であって、環中に1個または複数の二重結合または三重結合を有していてもよい。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基としてはシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン(1,3-および1,4-異性体)、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン(1,3-、1,4-、および1,5-異性体)、ノルボルネン、ならびにノルボルナジエンが挙げられるがそれに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式C_3～8シクロアルキルである場合、例示的な基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるがそれに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式C_3～6シクロアルキルである場合、例示的な基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるがそれに限定されない。シクロアルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシより選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。

本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、少なくとも2個の他の基を連結する上記定義のアルキル基(すなわち二価のアルキル基)を意味する。アルキレン基に連結される2つの部分は、アルキレン基の同じ炭素原子に連結されてもよく、異なる炭素原子に連結されてもよい。

本明細書において使用される「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、任意の好適な長さであって1～3個のN、O、およびSなどのヘテロ原子を有するアルキル基を意味する。例えば、ヘテロアルキルはエーテル、チオエーテル、およびアルキル-アミンを含みうる。B、Al、Si、およびPを含むがそれに限定されないさらなるヘテロ原子も有用でありうる。ヘテロ原子は酸化されて-S(O)-および-S(O)₂-などであるがそれに限定されない部分を形成してもよい。ヘテロアルキルのヘテロ原子部分は、ヒドロキシ基、チオ基、またはアミノ基を形成するようにアルキル基の水素を置き換えてもよい。あるいは、ヘテロ原子部分は接続原子であってもよく、2個の炭素原子間に挿入されていてもよい。

本明細書において使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。

本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、いくつかまたはすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基を意味する。アルキル基と同様に、ハロアルキル基は任意の好適な数の炭素原子、例えばC_1～8を有しうる。例えば、ハロアルキルとしてはトリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。いくつかの場合では、すべての水素がフッ素で置き換えられた化合物または基を定義するために「ペルフルオロ」という用語が使用されることがある。例えば、ペルフルオロメチルとは1,1,1-トリフルオロメチルを意味する。

本明細書において使用される「ハロアルコキシ」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、いくつかまたはすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルコキシ基を意味する。

本明細書において使用される「ハロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、いくつかまたはすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたシクロアルキル基を意味する。

本明細書において使用される「ジュウテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、いくつかまたはすべての水素原子が重水素原子で置き換えられたアルキル基を意味する。アルキル基と同様に、ジュウテロアルキル基は任意の好適な数の炭素原子、例えばC_1～8を有しうる。いくつかの場合では、すべての水素が重水素で置き換えられた化合物または基を定義するために「ペルジュウテロ」という用語が使用されることがある。

本明細書において使用される「アリール」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、任意の好適な数の炭素環原子および任意の好適な数の環を有する芳香環系を意味する。アリール基は任意の好適な数の炭素環原子、例えばC₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、またはC₁₆、およびC_6～10、_6～12、またはC_6～14を含みうる。アリール基は単環式であってもよく、縮合して二環式基(例えばベンゾシクロヘキシル)または三環式基を形成してもよく、結合により連結されてビアリール基を形成してもよい。代表的なアリール基としてはフェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基、例えばフェニル、ナフチル、またはビフェニルは6～12個の環員を有する。他のアリール基、例えばフェニルまたはナフチルは6～10個の環員を有する。いくつかの他のアリール基、例えばフェニルは6個の環員を有する。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、「置換アリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシより選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。

本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、5～16個の環原子を含み、1～5個の該環原子がN、O、またはSなどのヘテロ原子である、単環式または縮合二環式もしくは三環式芳香環集合体を意味する。B、Al、Si、およびPを含むがそれに限定されないさらなるヘテロ原子も有用でありうる。ヘテロ原子は酸化されて-S(O)-および-S(O)₂-などであるがそれに限定されない部分を形成してもよい。ヘテロアリール基は任意の数の環原子、例えばC_5～6、C_3～8、C_4～8、C_5～8、C_6～8、C_3～9、C_3～10、C_3～11、またはC_3～12を含んでもよく、ここで少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている。任意の好適な数、例えば1個、2個、3個、4個、もしくは5個、または1～2個、1～3個、1～4個、1～5個、2～3個、2～4個、2～5個、3～4個、もしくは3～5個のヘテロ原子がヘテロアリール基に含まれうる。例えば、ヘテロアリール基は1～4個の炭素環原子がヘテロ原子で置き換えられたC_5～8ヘテロアリール; または1～3個の炭素環原子がヘテロ原子で置き換えられたC_5～8ヘテロアリール; または1～4個の炭素環原子がヘテロ原子で置き換えられたC_5～6ヘテロアリール; または1～3個の炭素環原子がヘテロ原子で置き換えられたC_5～6ヘテロアリールでありうる。ヘテロアリール基としてはピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-、および1,3,5-異性体)、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ならびにイソオキサゾールなどの基を挙げることができる。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香環系に縮合することで、インドールおよびイソインドールなどのベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン(キノキサリン)、ベンゾピリミジン(キナゾリン)、フタラジンおよびシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ならびにベンゾフランを含むがそれに限定されない員を形成してもよい。他のヘテロアリール基としては、結合により連結されたヘテロアリール環、例えばビピリジンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシより選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。

ヘテロアリール基は環上の任意の位置を通じて連結しうる。例えば、ピロールは1-、2-、および3-ピロールを含み、ピリジンは2-、3-、および4-ピリジンを含み、イミダゾールは1-、2-、4-、および5-イミダゾールを含み、ピラゾールは1-、3-、4-、および5-ピラゾールを含み、トリアゾールは1-、4-、および5-トリアゾールを含み、テトラゾールは1-および5-テトラゾールを含み、ピリミジンは2-、4-、5-、および6-ピリミジンを含み、ピリダジンは3-および4-ピリダジンを含み、1,2,3-トリアジンは4-および5-トリアジンを含み、1,2,4-トリアジンは3-、5-、および6-トリアジンを含み、1,3,5-トリアジンは2-トリアジンを含み、チオフェンは2-および3-チオフェンを含み、フランは2-および3-フランを含み、チアゾールは2-、4-、および5-チアゾールを含み、イソチアゾールは3-、4-、および5-イソチアゾールを含み、オキサゾールは2-、4-、および5-オキサゾールを含み、イソオキサゾールは3-、4-、および5-イソオキサゾールを含み、インドールは1-、2-、および3-インドールを含み、イソインドールは1-および2-イソインドールを含み、キノリンは2-、3-、および4-キノリンを含み、イソキノリンは1-、3-、および4-イソキノリンを含み、キナゾリンは2-および4-キナゾリンを含み、シンノリンは3-および4-シンノリンを含み、ベンゾチオフェンは2-および3-ベンゾチオフェンを含み、ベンゾフランは2-および3-ベンゾフランを含む。

いくつかのヘテロアリール基としては、5～10個の環員および1～3個のN、O、またはSを含む環原子を有する基、例えばピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-、および1,3,5-異性体)、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ならびにベンゾフランが挙げられる。他のヘテロアリール基としては5～8個の環員および1～3個のヘテロ原子を有する基、例えばピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-、および1,3,5-異性体)、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ならびにイソオキサゾールが挙げられる。いくつかの他のヘテロアリール基としては9～12個の環員および1～3個のヘテロ原子を有する基、例えばインドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびビピリジンが挙げられる。さらに他のヘテロアリール基としては5～6個の環員および1～2個のN、O、またはSを含む環原子を有する基、例えばピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールが挙げられる。

いくつかのヘテロアリール基としては5～10個の環員および窒素のみのヘテロ原子、例えばピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-、および1,3,5-異性体)、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、ならびにシンノリンが挙げられる。他のヘテロアリール基としては5～10個の環員および酸素のみのヘテロ原子、例えばフランおよびベンゾフランが挙げられる。いくつかの他のヘテロアリール基としては5～10個の環員および硫黄のみのヘテロ原子、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェンが挙げられる。さらに他のヘテロアリール基としては5～10個の環員および少なくとも2個のヘテロ原子、例えばイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-、および1,3,5-異性体)、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、ならびにシンノリンが挙げられる。

本明細書において使用される「ヘテロシクリル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、3～12個の環員ならびに1～4個のN、O、およびSヘテロ原子を有する飽和環系を意味する。B、Al、Si、およびPを含むがそれに限定されないさらなるヘテロ原子も有用でありうる。ヘテロ原子は酸化されて-S(O)-および-S(O)₂-などであるがそれに限定されない部分を形成してもよい。ヘテロシクリル基は任意の数の環原子、例えばC_3～6、C_4～6、C_5～6、C_3～8、C_4～8、C_5～8、C_6～8、C_3～9、C_3～10、C_3～11、またはC_3～12を含んでもよく、ここで少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロシクリル基中では、任意の好適な数、例えば1個、2個、3個、もしくは4個、または1～2個、1～3個、1～4個、2～3個、2～4個、もしくは3～4個の炭素環原子がヘテロ原子で置き換え可能である。ヘテロシクリル基としてはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン(1,2-、1,3-、および1,4-異性体)、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン(テトラヒドロピラン)、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン(テトラヒドロチオフェン)、チアン(テトラヒドロチオピラン)、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基を挙げることができる。ヘテロシクリル基は、芳香環系または非芳香環系に縮合することで、インドリンを含むがそれに限定されない員を形成してもよい。ヘテロシクリル基は置換されていなくても置換されていてもよい。例えば、「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシより選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。

ヘテロシクリル基は環上の任意の位置を通じて連結しうる。例えば、アジリジンは1-または2-アジリジンでありうるし、アゼチジンは1-または2-アゼチジンでありうるし、ピロリジンは1-、2-、または3-ピロリジンでありうるし、ピペリジンは1-、2-、3-、または4-ピペリジンでありうるし、ピラゾリジンは1-、2-、3-、または4-ピラゾリジンでありうるし、イミダゾリジンは1-、2-、3-、または4-イミダゾリジンでありうるし、ピペラジンは1-、2-、3-、または4-ピペラジンでありうるし、テトラヒドロフランは1-または2-テトラヒドロフランでありうるし、オキサゾリジンは2-、3-、4-、または5-オキサゾリジンでありうるし、イソオキサゾリジンは2-、3-、4-、または5-イソオキサゾリジンでありうるし、チアゾリジンは2-、3-、4-、または5-チアゾリジンでありうるし、イソチアゾリジンは2-、3-、4-、または5-イソチアゾリジンでありうるし、モルホリンは2-、3-、または4-モルホリンでありうる。

ヘテロシクリルが3～8個の環員および1～3個のヘテロ原子を含む場合、代表的な員としてはピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、およびジチアンが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロシクリルは5～6個の環員および1～2個のヘテロ原子を有する環を形成してもよく、代表的な員としてはピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、およびモルホリンが挙げられるがそれに限定されない。

本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、-C(O)-、すなわち、酸素に二重結合し、かつ該カルボニルを有する部分中の2個の他の基に結合している、炭素原子を意味する。

本明細書において使用される「アミノ」という用語は、各R基がHまたはアルキルである-NR₂部分を意味する。アミノ部分はイオン化されて対応するアンモニウムカチオンを形成してもよい。

本明細書において使用される「スルホニル」という用語は、R基がアルキル、ハロアルキル、またはアリールである-SO₂R部分を意味する。アミノ部分はイオン化されて対応するアンモニウムカチオンを形成してもよい。「アルキルスルホニル」とは、R基がアルキルであるアミノ部分を意味する。

本明細書において使用される「ヒドロキシ」という用語は-OH部分を意味する。

本明細書において使用される「シアノ」という用語は、窒素原子に三重結合した炭素原子(すなわち-C≡N部分)を意味する。

本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は-C(O)OH部分を意味する。カルボキシ部分はイオン化されて対応するカルボキシレートアニオンを形成してもよい。

本明細書において使用される「アミド」という用語は、各R基がHまたはアルキルである-NRC(O)R部分または-C(O)NR₂部分を意味する。

本明細書において使用される「ニトロ」という用語は-NO₂部分を意味する。

本明細書において使用される「オキソ」という用語は、化合物に二重結合した酸素原子(すなわちO=)を意味する。

一般に、「置換された」という用語は、「任意で(optionally)」という用語が先行する場合であれ、そうでない場合であれ、指定された部分の1個または複数の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別途指示がない限り、「置換されていてもよい」基は、基の置換可能な各位置において好適な置換基を有しうるし、任意の所与の構造中の2つ以上の位置が特定の群より選択される2個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は各位置において同じでも異なっていてもよい。一般に、置換基の組み合わせは、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物を形成させる組み合わせである。本明細書において使用される「安定な」という用語は、本明細書に開示される1つまたは複数の目的でのその生成、検出、ならびに特定の態様ではその回収、精製、および使用を可能にする条件に供される際に実質的に改変されない、化合物を意味する。一般に、本明細書において使用される「置換された」は、分子がそれにより同定される主要な官能基を、例えば「置換された」該官能基が置換を通じて異なる官能基になるように、置き換えかつ/または改変することを包含しない。例えば、「置換フェニル」基は、フェニル部分をなお含まなければならず、本定義においては、置換により改変されて例えばシクロヘキシル基になることはできない。

「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基の例としては独立してハロゲン; -(CH₂)_0～4R^α; -(CH₂)_0～4OR^α; -O(CH₂)_0～4R^α、-O-(CH₂)_0～4C(O)OR^α; -(CH₂)_0～4CH(OR^α)₂; -(CH₂)_0～4SR^α; -(CH₂)_0～4Ph、ここでPhはR^αで置換されていてもよいフェニルである; -(CH₂)_0～4O(CH₂)_0～1フェニル、ここでフェニルはR^αで置換されていてもよい; -CH=CHPh、ここでPhはR^αで置換されていてもよいフェニルである; -(CH₂)_0～4O(CH₂)_0～1-Py、ここでPyはR^αで置換されていてもよいピリジルである; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0～4N(R^α)₂; -(CH₂)_0～4N(R^α)C(O)R^α; -N(R^α)C(S)R^α; -(CH₂)_0～4N(R^α)C(O)NR^α ₂; -N(R^α)C(S)NR^α ₂; -(CH₂)_0～4N(R^α)C(O)OR^α; -N(R^α)N(R^α)C(O)R^α; -N(R^α)N(R^α)C(O)NR^α ₂; -N(R^α)N(R^α)C(O)OR^α; -(CH₂)_0～4C(O)R^α; -C(S)R^α; -(CH₂)_0～4C(O)OR^α; -(CH₂)_0～4C(O)SR^α; -(CH₂)_0～4C(O)OSiR^α ₃; -(CH₂)_0～4OC(O)R^α; -OC(O)(CH₂)_0～4SR-SC(S)SR^α; -(CH₂)_0～4SC(O)R^α; -(CH₂)_0～4C(O)NR^α ₂; -C(S)NR^α ₂、-C(S)SR^α; -SC(S)SR^α、-(CH₂)_0～4OC(O)NR^α ₂; -C(O)N(OR^α)R^α; -C(O)C(O)R^α; -C(O)CH₂C(O)R^α; -C(NOR^α)R^α; -(CH₂)_0～4SSR^α; -(CH₂)_0～4S(O)₂R^α; -(CH₂)_0～4S(O)₂OR^α; -(CH₂)_0～4OS(O)₂R^α; -S(O)₂NR^α ₂; -(CH₂)_0～4S(O)R^α; -N(R^α)S(O)₂NR^α ₂; -N(R^α)S(O)₂R^α; -N(OR^α)R^α; -C(NH)NR^α ₂; -P(O)₂R^α; -P(O)R^α ₂; -OP(O)R^α ₂; -OP(O)(OR^α)₂; SiR^α ₃; -(C_1～4直鎖もしくは分岐)アルキレン)-O-N(R^α)₂; または-(C_1～4直鎖もしくは分岐)アルキレン)-C(O)O-N(R^α)₂がある。各R^αは独立して水素; C_1～8アルキル; -CH₂Ph、-O(CH₂)_0～1Ph; -CH₂-(5～6員ヘテロアリール); C_3～8シクロアルキル; C_6～10アリール; 4～10員ヘテロシクリル; または6～10員ヘテロアリールであり; 各R^αは以下に記載のようにさらに置換されていてもよい。

R^α上の好適な一価の置換基の例としては独立してハロゲン、-(CH₂)_0～2R^β; -(CH₂)_0～2OH; -(CH₂)_0～2OR^β; -(CH₂)_0～2CH(OR^β)₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0～2C(O)R^β; -(CH₂)_0～2C(O)OH; -(CH₂)_0～2C(O)OR^β; -(CH₂)_0～2SR^β; -(CH₂)_0～2SH; -(CH₂)_0～2NH₂; -(CH₂)_0～2NHR^β; -(CH₂)_0～2NR^β ₂; -NO₂; SiR^β ₃; -OSiR^β ₃; -C(O)SR^β; -(C_1～4直鎖もしくは分岐アルキレン)C(O)OR^β; または-SSR^βがあり、ここで各R^βは独立してC_1～4アルキル; -CH₂Ph; -O(CH₂)_0～1Ph; C_3～8シクロアルキル; C_6～10アリール; 4～10員ヘテロシクリル; または6～10員ヘテロアリールより選択される。R^αの飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては=Oおよび=Sが挙げられる。

「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基の例としては=O; =S; =NNR^γ ₂; =NNHC(O)R^γ; =NNHC(O)OR^γ; =NNHS(O)₂R^γ; =NR^γ; =NOR^γ; -O(C(R^γ ₂))_2～3O-; または-S(C(R^γ ₂))_2～3S-が挙げられ、ここで、独立して出現する各R^γは、水素; 以下に定義のように置換されていてもよいC_1～8アルキル; C_3～8シクロアルキル; C_6～10アリール; 4～10員ヘテロシクリル; または6～10員ヘテロアリールより選択される。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合する好適な二価の置換基としては、-O(CR^β ₂)_2～3O-が挙げられ、ここで、独立して出現する各R^βは水素; 以下に定義のように置換されていてもよいC_1～8アルキル; C_3～8シクロアルキル; C_6～10アリール; 4～10員ヘテロシクリル; または6～10員ヘテロアリールより選択される。

R^γのアルキル基上の好適な置換基の例としてはハロゲン; -R^δ; -OH; -OR^δ; -CN; -C(O)OH; -C(O)OR^δ; -NH₂; -NHR^δ; -NR^δ ₂; または-NO₂が挙げられ、ここで各R^δは独立してC_1～4アルキル; -CH₂Ph; -O(CH₂)_0～1Ph; 4～10員ヘテロシクリル; または6～10員ヘテロアリールである。

「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基の例としては-R^ε; -NR^ε ₂; -C(O)R^ε; -C(O)OR^ε; -C(O)C(O)R^ε; -C(O)CH₂C(O)R^ε; -S(O)₂R^ε; -S(O)₂NR^ε ₂; -C(S)NR^ε ₂; -C(NH)NR^ε ₂; または-N(R^ε)S(O)₂R^εが挙げられ、ここで各R^εは独立して水素; 以下に定義のように置換されていてもよいC_1～8アルキル; C_3～8シクロアルキル; C_6～10アリール; 4～10員ヘテロシクリル; または6～10員ヘテロアリールである。

R^εのアルキル基上の好適な置換基の例としては独立してハロゲン; -R^δ; -OH; -OR^δ; -CN; -C(O)OH; -C(O)OR^δ; -NH₂; -NHR^δ; -NR^δ ₂; または-NO₂があり、ここで各R^δは独立してC_1～4アルキル; -CH₂Ph; -O(CH₂)_0～1Ph; C_6～10アリール; 4～10員ヘテロシクリル; または6～10員ヘテロアリールである。

本明細書において使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象に対する有効剤の投与に役立つ物質を意味する。「薬学的に許容される」とは、賦形剤が製剤の他の成分と適合性があって、そのレシピエントに有害でないことを意味する。有用な薬学的賦形剤としては結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、コーティング、甘味料、香料、および着色料が挙げられるがそれに限定されない。

本明細書において使用される「塩」という用語は、本開示の化合物の酸性塩または塩基性塩を意味する。薬学的に許容される塩の実例としては鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸など)の塩、有機酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など)の塩、および第四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)の塩がある。薬学的に許容される塩は無毒であるものと理解されよう。

本明細書に記載の酸性化合物の薬学的に許容される塩としては、塩基によって形成される塩、すなわち、カチオン性塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩(例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩)、ならびにアンモニウム塩(例えばアンモニウム塩、トリメチル-アンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、およびトリス-(ヒドロキシメチル)-メチル-アンモニウム塩)がある。

同様に、酸付加塩、例えば鉱酸、有機カルボン酸、および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の塩も可能であるが、これはピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構成することが条件である。

本化合物の中性形態を、従来の様式で塩と塩基または酸とを接触させ、親化合物を単離することで再生することができる。本化合物の親形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒中での溶解性に関して、様々な塩形態と異なるが、他の点では、塩は本開示の化合物の親形態と同等である。

塩形態に加えて、プロドラッグ形態である化合物が提供される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を経ることで親化合物を生じさせる化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境中で化学的または生化学的方法により親化合物に変換されうる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬の入った経皮パッチリザーバに入れられる際に、親化合物にゆっくりと変換されうる。

本明細書において使用される「ポルフィロモナス・ジンジバリス」および「P．ジンジバリス」という用語は、歯周炎および関連状態の発病における主要な原因微生物として認識されているグラム陰性糖非分解菌を意味する。「P．ジンジバリス感染」とは、歯肉または脳などの体組織中でのP．ジンジバリスの侵入および定着を意味する。多くの場合、P．ジンジバリス感染は後続の組織損傷および疾患を特徴とする。

本明細書において使用される「ジンジパイン」という用語は、トリプシン様特異性(すなわちLys-XaaおよびArg-Xaa)を有する、P．ジンジバリスにより発現されるシステインプロテアーゼを意味する。ジンジパインは、P．ジンジバリスの主要な病原性因子として認識されており、細菌付着および細菌定着、栄養素獲得、生体防御の回避、ならびに組織侵入の一因となる。「アルギニンジンジパイン」および「Rgp」という用語は、EC番号EC 3.4.22.37に基づいて分類されるP．ジンジバリスアルギニン特異的ジンジパインRgpAおよびRgpBを意味するように互換的に使用される。rgpAおよびrgpB遺伝子翻訳産物RgpAおよびRgpBは、カスパーゼ様プロテアーゼドメイン(Arg-Xaaペプチド結合に対して特異的)および免疫グロブリン様ドメインを共有している。RgpA中では、プロテアーゼドメインおよび免疫グロブリン様ドメインに続いて、ヘマグルチニン-アドヘシンドメインを含む大きなC末端延長部が存在する。

本明細書において使用される「阻害すること」という用語は、インビトロアッセイまたは他の好適なアッセイを例えば使用して評価可能なジンジパインなどの酵素の活性(例えばタンパク質分解活性)のレベルを減少させることを意味する。特定の物質(例えば本明細書に記載のジンジパイン阻害剤)により引き起こされる酵素活性の阻害は、同様の条件下、該物質の非存在下で測定される酵素活性に対するパーセントとして表すことができる。酵素を阻害する特定の物質の能力は、IC₅₀値、すなわち該酵素の活性を最大活性の50%に減少させるために必要な該化合物の濃度として表すことができる。

本明細書において使用される「処置する」、「処置」、および「処置すること」という用語は、損傷、病態、状態、または症状(例えば認知障害)の処置または回復の成功に関する任意の兆候を意味するものであり、兆候は、緩解; 寛解; 症状を低減させること、または症状、損傷、病態、もしくは状態に対する患者の耐容性を高めること; 症状進行速度の減少; 症状もしくは状態の頻度もしくは持続時間を減少させること; あるいは、いくつかの状況では、症状の発症を予防することなどの、任意の客観的または主観的パラメータを含む。症状の処置または回復は、身体診察の結果を例えば含む任意の客観的または主観的パラメータに基づきうる。

本明細書において使用される「有効量」および「治療有効量」という用語は、Rgp阻害剤などの化合物の用量であって、ジンジパインの活性を阻害し、かつ/または該化合物がそのために投与される治療効果を生じさせる用量を意味する。正確な用量は、処置の目的に依存するものであり、公知の技術を使用して当業者が確認可能である(例えばLieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11^th Edition, 2006, Brunton, Ed., McGraw-Hill; およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition, 2005, Hendrickson, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照)。

本明細書において使用される「アルツハイマー病」という用語は、ヒトおよび他の哺乳動物における中枢神経系の進行性疾患を意味する。アルツハイマー病は認知症(特に高齢者における); 失見当識; 記憶喪失; 言語技能、計算技能、または視空間技能の障害; および精神医学的徴候として現れる。アルツハイマー病は進行性の神経変性および特徴的病態、すなわちβアミロイド斑およびタウ濃縮体に関連している。

本明細書において使用される「対象」という用語は、霊長類(例えばヒト)、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがそれに限定されない哺乳動物などの動物を意味する。

II. ジンジパイン阻害剤
式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される:

いくつかの態様では、R²はHである。いくつかの態様では、R²は-CNである。いくつかの態様では、R²は-OR^2a、-C(O)R^2a、および-C(O)OR^2aより選択される。いくつかの態様では、R^2aはアリールアルキル(例えばベンジルオキシ)であり、ハロゲン、-CN、-NO₂、-N₃、-OH、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、および-C(O)R^2bより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここでR^2bはC_1～8アルキルまたはC_6～10アリールである。いくつかの態様では、R²は置換または非置換ベンジルオキシカルボニル(例えば(4-ベンゾイル)ベンジル-オキシカルボニル)である。いくつかの態様では、R²がCN、-OH、-OR^2a、-C(O)R^2a、または-C(O)OR^2aである化合物は、(例えば対象への投与時に)R²がHである対応する化合物に変換されるプロドラッグとして機能しうる。

本開示のいくつかの態様は、式Iaの構造を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。

本開示のいくつかの態様は、式Ibの構造を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの態様では、式I、式Ia、または式Ibの化合物中のR³はC_3～8シクロアルキル、C_3～8アルキル、C_6～10アリール、5～12員ヘテロアリール、および3～12員ヘテロシクリルより選択され、いずれも1個または複数のR^3a置換基で置換されていてもよい。例えば、R³はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルでありうる。R³はn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、分岐ペンチル、n-ヘキシル、分岐ヘキシル、n-ヘプチル、分岐ヘプチル、n-オクチル、または分岐オクチルでありうる。

いくつかの態様では、R³はC_3～8アルキルであり、1個または複数のR^3aで置換されていてもよい。いくつかの態様では、R³はC_3～8シクロアルキルおよび5～12員ヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかの態様では、R³は非置換または置換シクロブチル、非置換または置換シクロペンチル、および非置換または置換シクロヘキシルより選択される。いくつかの態様では、R³は非置換または置換イソプロピルである。

いくつかの態様では、R³は非置換または置換フェニルおよび非置換または置換ナフチルより選択される。いくつかの態様では、R³は非置換または置換ピロリル、非置換または置換ピリジニル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換ピラゾリル、非置換または置換トリアゾリル、非置換または置換ピラジニル、非置換または置換トリアジニル、非置換または置換インドリル、非置換または置換イソインドリル、および非置換または置換キノリニルより選択される。

いくつかの態様では、R³はシクロペンチルおよびフェニルより選択され、いずれも1個または複数のR^3a置換基で置換されていてもよい。いくつかのこれらの態様では、各R^3aは独立してハロゲン、-N₃、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、および-NR^cC(O)R^bより選択される。いくつかの態様では、R³はシクロペンチルである。

いくつかの態様では、R³はイソプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イルより選択され、いずれも1個または複数のR^3a置換基で置換されていてもよい。いくつかのこれらの態様では、各R^3aは独立してハロゲン、-N₃、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、-N(R^c)₂、-N⁺(R^b)₃、および-NR^cC(O)R^bより選択される。

いくつかの態様では、R³とそれが結合しているカルボニル部分とがアミノ酸残基を形成する。本明細書において使用される「アミノ酸残基」という用語は、R³C(O)-基が下記構造を有する部分を意味する:

式中、Rは天然アミノ酸の側鎖(例えばアラニン側鎖、アルギニン側鎖、アスパラギン側鎖、アスパラギン酸側鎖、システイン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、グリシン側鎖、ヒスチジン側鎖、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、リジン側鎖、メチオニン側鎖、フェニルアラニン側鎖、プロリン側鎖、セレノシステイン側鎖、セリン側鎖、スレオニン側鎖、トリプトファン側鎖、チロシン側鎖、もしくはバリン側鎖)または非天然アミノ酸の側鎖(例えばアジドホモアラニン側鎖、プロパルギルグリシン側鎖、p-アセチルフェニルアラニン側鎖など)を表し; R'は水素、C_1～6アルキル、C_2～6アシル(例えばアセチル)、または本明細書に記載のアミン保護基であり; 破線はアミノ酸残基から分子の残りまでの接続点を表す。いくつかの態様では、R³C(O)-基はL-もしくはD-アラニン残基、L-もしくはD-アルギニン残基、L-もしくはD-アスパラギン残基、L-もしくはD-アスパラギン酸残基、L-もしくはD-システイン残基、L-もしくはD-グルタミン残基、L-もしくはD-グルタミン酸残基、L-もしくはD-グリシン残基、L-もしくはD-ヒスチジン残基、L-もしくはD-イソロイシン残基、L-もしくはD-ロイシン残基、L-もしくはD-リジン残基、L-もしくはD-メチオニン残基、L-もしくはD-フェニルアラニン残基、L-もしくはD-プロリン残基、L-もしくはD-セレノシステイン残基、L-もしくはD-セリン残基、L-もしくはD-スレオニン残基、L-もしくはD-トリプトファン残基、L-もしくはD-チロシン残基、またはL-もしくはD-バリン残基を形成し、いずれもN-アセチル基(例えば上記R'がCH₃C(O)-である)を含んでもよい。

いくつかの態様では、式I、式Ia、または式Ibの化合物中のR⁴は-CH₂OR⁵であり、R⁵はC_1～8ハロアルキルである。これらの態様では、R⁵は例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタクロロエチル、ペンタフルオロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサクロロプロピル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルなどでありうる。いくつかの態様では、R⁴は2,2,2-トリフルオロエトキシおよび1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロポキシより選択される。いくつかのこれらの態様では、R³は(2-メトキシ)プロパン-2-イル、非置換フェニル、1個または複数のハロゲン、-N₃、C_1～4ハロアルコキシ、および/または-NR^cC(O)R^bで置換されたフェニル、非置換ピリジニル、ならびに1個または複数のハロゲン、-N(R^c)₂、および/または-N⁺(R^b)₃で置換されたピリジニルより選択される。

いくつかの態様では、式I、式Ia、または式Ibの化合物中のR⁴は-CH₂OR⁵であり、R⁵は3～12員ヘテロシクリルまたは5～12員ヘテロアリールであり、いずれも1個または複数のハロゲン、C_1～4アルキル、またはC_1～4ハロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの態様では、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは1個または複数のハロゲン、C_1～3アルキル、またはC_1～3ハロアルキルで置換されていてもよい。R⁵は例えばイソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルでありうる。いくつかの態様では、R⁴は-O-R⁵であり、R⁵はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、およびピリミジン-6-イルより選択される。いくつかの態様では、R⁴は-O-R⁵であり、R⁵はイソオキサゾール-3-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、2,6-ジメチルピリジン-5-イル、および2-メチルピリミジン-5-イルより選択される。いくつかの態様では、R⁴は-O-R⁵であり、R⁵はイソオキサゾール-3-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、2,6-ジメチルピリジン-5-イル、および2-メチルピリミジン-5-イルより選択され、R³は(2-メトキシ)プロパン-2-イル、非置換フェニル、1個または複数のハロゲン、-N₃、C_1～4ハロアルコキシ、および/または-NR^cC(O)R^bで置換されたフェニル、非置換ピリジニル、ならびに1個または複数のハロゲン、-N(R^c)₂、および/または-N⁺(R^b)₃で置換されたピリジニルより選択される。

いくつかの態様では、式I、式Ia、または式Ibの化合物中のR⁴は-CH₂OR⁵であり、R⁵はフェニルであり、1～5個のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの態様では、式I、式Ia、または式Ibの化合物中のR⁵は2-フルオロフェノキシ; 3-フルオロフェノキシ; 4-フルオロフェノキシ; 2,3-ジフルオロフェノキシ; 2,4-ジフルオロ-フェノキシ; 2,5-ジフルオロフェノキシ; 2,6-ジフルオロフェノキシ; 3,4-ジフルオロフェノキシ; 3,5-ジフルオロ-フェノキシ; 2,3,6-トリフルオロフェノキシ; および2,3,5-トリフルオロフェノキシより選択される。いくつかのこれらの態様では、R^5aは2-フルオロフェノキシ; 3フルオロフェノキシ; 2,3-ジフルオロフェノキシ; 2,5-ジフルオロ-フェノキシ; 2,6-ジフルオロフェノキシ; 3,5-ジフルオロフェノキシ; 2,3,6-トリフルオロフェノキシ; および2,3,5-トリフルオロフェノキシより選択される。いくつかのこれらの態様では、R⁵は2,6-ジフルオロフェノキシおよび2,3,6-トリフルオロフェノキシより選択される。いくつかのこれらの態様では、R³は(2-メトキシ)プロパン-2-イル、非置換フェニル、1個または複数のハロゲン、-N₃、C_1～4ハロアルコキシ、および/または-NR^cC(O)R^bで置換されたフェニル、非置換ピリジニル、ならびに1個または複数のハロゲン、-N(R^c)₂、および/または-N⁺(R^b)₃で置換されたピリジニルより選択される。

いくつかの態様では、本化合物は以下の化合物:

およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。

いくつかの態様では、本化合物は以下の化合物:

本開示の化合物を、下記のスキームに概要が示されかつ以下に記載されるように調製することができる。スキーム1に示すように、保護オルニチン出発原料(i)を有機溶媒(例えばDMF)中でカルボン酸R³CO₂H、ラセミ化阻害剤(例えばHOBt)、および脱水剤(例えばEDAC)により処理することでアミド(ii)を生成することができる。あるいは、保護オルニチンを有機溶媒(例えばCH₂Cl₂)中で、Xが脱離基(例えば塩化物)であるR³COX、および有機塩基(例えばEt₃N)により処理することで、アミド(ii)を生成することもできる。種々の適用可能なカルボン酸(R³CO₂H)およびその誘導体(R³COX)が市販されているか、または公知の方法に従って調製可能である。アミド(ii)を様々な経路によって保護ケトン(iii)に変換することができる。1つの非限定的な例では、アミドをNaOHなどの強塩基を使用して加水分解する。次に、得られたカルボン酸をClCO₂Et、第三級アミン、およびジアゾメタンと反応させることでジアゾメチルケトンを形成した後、これをHBrで処理することでブロモメチルケトンを得ることができる。別の順序では、-OR部分をClCH₂IおよびLiN(iPr)₂を使用して1工程でクロロメチル基に変換することができる。ブロモメチルケトンおよびクロロメチルケトンをDMF中で置換フェノールおよびKFと共に加熱することでアリールオキシメチルケトン(iii)を得ることができる。別の非限定的な例では、ブロモメチルケトンまたはクロロメチルケトンをDMF中でイソオキサゾール-5-オンおよびKFにより処理することでイソオキサゾリルオキシメチルケトン(iii)を得る。ケトン(iii)を対応するアルコール(v)に還元し(例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して)、次にカルバミミドチオエート(vi)と反応させることで、グアニジン中間体(vii)を得ることができる。グアニジン中間体(vii)を酸化し(例えばデス・マーチンペルヨージナンで)、得られたケトン(viii)を脱保護することで生成物(ix)を得る。カルバミミドチオエート(vi)の代替物としてジシアノアミンまたはその塩(例えばジシアノアミノナトリウム)を使用することで、R²がシアノである中間体および/または生成物を得ることができる。R²がHである化合物を、上記のようにして化合物R^2aCO₂HもしくはR^2aOCO₂Hまたは活性化誘導体R^2aCOXもしくはR^2aOCOXで処理することで、R²が例えば-C(O)R^2aまたは-C(O)OR^2aである化合物に変換することができる。

スキーム1

本明細書において使用される「保護基」という用語は、官能基(例えばアミノ基)を非反応性にするが、該アミノ基を回復させるために除去可能でもある、化学部分を意味する。保護基の例としてはベンジルオキシ-カルボニル(ZまたはCbz); 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc); tert-ブチルオキシカルボニル(Boc); アリルオキシカルボニル(Alloc); p-トルエンスルホニル(Tos); 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル(Pmc); 2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf); メシチル-2-スルホニル(Mts); 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニルスルホニル(Mtr); アセトアミド; フタルイミド; などが挙げられるがそれに限定されない。Green and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Ed. 2007, Wiley-Interscience, New York)に記載のものを例えば含む他の保護基は当業者に公知である。

スキーム2に示すように、ヒドロキシノルバリン出発原料(xi)を上記のようにアシル化することでアミド(xii)を生成することができ、これをシリルエーテル(xiii)に変換することができる。シリルエーテル(xiii)をエステル化し(例えばジアゾメタンを使用して)、次にスキーム1に関して記載の経路を使用して、様々なR⁴基を有する保護ケトン(xv)に変換することができる。ケトン(xv)を対応するアルコール(xvi)に還元することができ、シリルエーテルを除去することでアルコールをハロゲン化物脱離基に変換し(例えばN-ブロモスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンを使用して)、脱離基をチオ尿素(xviii)で置換することができる。得られたアミジン中間体を再酸化することで生成物(ix)を得ることができる。

スキーム2

スキーム3に示すように、ヒドロキシノルロイシン出発原料(xxi)をニトリル(xxii)に変換することを、例えばアルコールをAppel条件下でヨウ素、トリフェニルホスフィン、およびイミダゾールによってヨウ化物に変換した後、シアン化カリウムと反応させることにより行うことができる。次にニトリル(xxii)を脱保護およびアシル化することでアミド(xxiii)を生成することができ、これを上記のように様々なR⁴基を有する保護ケトン(xxiv)に変換することができる。ケトン(xxiv)を対応するアルコール(xxv)に還元した後、ヒドロキシルアミンR²NHOHで置換し、水素付加することができる。得られたアミジン中間体を再酸化することで生成物(xxvi)を得ることができる。

スキーム3

本開示の化合物を調製する上で使用される出発原料および試薬は、商業的供給業者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1-28 (Wiley, 2016); March's Advanced Organic Chemistry, 7^th Ed. (Wiley, 2013); およびLarock's Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed. (Wiley, 1999)などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製される。所望であれば、出発原料および反応中間体を、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがそれに限定されない従来の技術を使用して単離および精製することができる。これらの材料を、物理定数の測定およびスペクトルデータの取得を含む従来の手段を使用して特性評価することができる。

背反する指定がない限り、本明細書に記載の反応は大気圧で約-78℃～約250℃の温度範囲にわたって行われる。例えば、反応は約0℃～約125℃で、または室温(もしくは周囲温度)近傍、例えば約20℃で行われうる。いくつかの態様では、反応は約0℃、20℃、25℃、90℃、100℃、110℃、125℃、150℃、175℃、または200℃で行われる。いくつかの態様では、反応は、第1の温度(例えば約-78℃または約0℃)で開始して、それよりも高い第2の温度(例えば約20℃または約25℃)に昇温させて行われる。当業者は、本明細書に記載の手順に様々な修正を加えることができることを認識するであろう。

下記の表に記載の化合物1～17を、スキーム1～3に概要が示されかつ以下の実施例に記載される手順に従って調製することができる。

本明細書に記載の化合物は高活性Rgp阻害剤であり、通常はピコモル範囲、ナノモル範囲、またはマイクロモル範囲のRgp IC₅₀値を示す。「IC₅₀」という用語は、所与の生物学的プロセス(またはプロセスの構成要素、例えば酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物)を2分の1(50%)阻害するためにどれほど多くの化合物が必要かを示す。特定の試験化合物のIC₅₀値を以下のように測定することができる。50マイクロリットル(μL)のRgpAまたはRgpBなどの酵素(1% [vol/vol] Triton X-100および5mM 2-メルカプトエタノールを含む50mM ビス-トリスプロパン[pH 8.0]中1nM)を96ウェルプレートの第1列～第11列に加え、100μLを第12列に加える。2μLの試験化合物(100% DMSO中100μL)を第12列に加え、試料をピペッティングにより3回混合する。次に、隣接するウェル中への系列移動によってプレート全体にわたって2倍希釈液を調製する。50μLのZ-Arg-7-アミド-4-メチルクマリン(「Z-Arg-AMC」; 緩衝液中40μM)をすべてのウェルに加え、内容物を混合する。反応をAMC蛍光について25℃で15分間モニタリングし、進行曲線をFluoroskan Ascentソフトウェアによって比率に自動変換する。次に、化合物のIC₅₀を、用量反応曲線を構築し、酵素の活性を逆転させることに対する様々な濃度の該化合物の効果を検討することで確定することができる。用量反応曲線から、所与の化合物のIC₅₀値を、酵素の最大生体応答の半分を阻害するために必要な濃度を確定することで計算することができる。

本方法をKgp、トリプシン、およびカテプシンBなどのカテプシンを含む酵素をアッセイするために使用してもよい。Kgpでは、基質はスクシニル-Ala-Phe-Lys-AMCでありうる。トリプシンでは、緩衝液は10mM Trisおよび10mM CaCl₂(pH 8.0)を含みうるし、基質はZ-Gly-Gly-Arg-AMCでありうる。カテプシンBでは、緩衝液は50mMリン酸ナトリウム、1mM EDTA、および10mM 2-メルカプトエタノール(pH 6.25)を含みうるし、基質はZ-Arg-Arg-AMCでありうる。

一般に、本明細書に開示される化合物のRgp IC₅₀値は約0.01nM～約100μMの範囲である。特定の化合物のRgp IC₅₀値は、例えば約0.01nM～約0.1nM、または約0.1nM～約1nM、または約1nM～約100nM、または約100nM～約250nM、または約250nM～約500nM、または約500nM～約750nM、または約750nM～約1μM、または約1μM～約10μM、または約10μM～約25μM、または約25μM～約50μM、または約50μM～約75μM、または約75μM～約100μMの範囲でありうる。特定の化合物のRgp IC₅₀値は約0.01nM～約1nM、または約0.05nM～約0.75nM、または約0.1nM～約0.5nM、約1nM～約100nM、または約20nM～約80nM、または約40nM～約60nM、または約1μM～約100μM、または約20μM～約80μM、または約40μM～約60μMの範囲でありうる。

いくつかの態様では、本明細書に開示されるRgp阻害剤は75nM以下のRgpB IC₅₀を有する。いくつかの態様では、Rgp阻害剤は50nM以下のRgpB IC₅₀を有する。いくつかの態様では、Rgp阻害剤は25nM以下のRgpB IC₅₀を有する。いくつかの態様では、Rgp阻害剤は10nM以下のRgpB IC₅₀を有する。いくつかの態様では、Rgp阻害剤は1nM以下のRgpB IC₅₀を有する。

特定の態様では、本開示のRgp阻害剤はRgpに対して選択的である。本明細書において使用される「選択的」Rgp阻害剤とは、P．ジンジバリス感染に関連する疾患または状態を処置するために治療有効量で投与される際に、RgpAおよびRgpB以外のプロテアーゼの活性に実質的に影響しない化合物のことである。通常、特定の化合物によって実質的に影響されないプロテアーゼは、生理的条件下、該化合物の存在下で通常の酵素活性の少なくとも90%を示す。選択的Rgp阻害剤としては、P．ジンジバリス感染に関連する脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎(例えば関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、もしくは乾癬性関節炎)、早産、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害、または緑内障を処置するために治療有効量で投与される際に、Rgp以外のプロテアーゼの活性に影響しない化合物が挙げられる。好ましくは、選択的Rgp阻害剤は、治療有効レベルで投与される際に凝固カスケードに有害な影響を与えない。

III. ジンジパイン阻害剤の薬学的組成物および投与
関連する態様では、式I、式Ia、もしくは式Ibの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物が提供される。薬学的組成物は、薬学および薬物送達の分野において周知であるいずれかの方法により調製可能である。一般に、本組成物を調製する方法は、有効成分と1種または複数の副成分を含む担体とを結合させる工程を含む。通常、薬学的組成物は、有効成分と液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方とを均一かつ密接に結合させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に成形することで調製される。本組成物は単位剤形で好都合に調製および/または包装可能である。

本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物を経口用に製剤化することができる。経口投与に好適な組成物としては錠剤、トローチ剤、舐剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶液剤、頬側パッチ剤、経口ゲル剤、チューインガム、咀嚼錠剤、発泡散剤、および発泡錠剤が挙げられるがそれに限定されない。経口投与用組成物は、当業者に公知の任意の方法に従って製剤化可能である。これらの組成物は、薬学的に上品で口当たりの良い製剤が得られるように、甘味料、香味料、着色料、抗酸化剤、および保存料からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。

一般に、錠剤は、有効成分と、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤; トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤; ポリビニルピロリドン(PVP)、セルロース、ポリエチレングリコール(PEG)、デンプン、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの潤滑剤を含む、無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物を含む。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させることでいっそう長期間にわたって持続的作用を実現するための公知の技術により腸溶コーティングまたは別のやり方でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が使用可能である。錠剤は、制御放出用の浸透圧ポンプ組成物を形成するための公知の技術に従って、半透過膜および任意的なポリマーオスモジェントでコーティングされていてもよい。

経口投与用組成物は、有効成分が不活性固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン)と混合されていてもよい硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水または油媒体(例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油)と混合されていてもよい軟ゼラチンカプセル剤として製剤化可能である。

また、Rgp阻害剤を溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または懸濁液剤として、さらには口腔洗浄剤、点眼剤、鼻腔内投与製剤などとして局所投与することができる。さらに、Rgp阻害剤の経皮送達をイオン注入パッチなどによって実現することができる。

Rgp阻害剤を含む薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性溶液剤および懸濁液剤の形態であってもよい。滅菌注射用製剤は、水、リンゲル液、および等張食塩水、ならびに1,3-ブタンジオールなどの許容される溶媒を含む無毒の非経口的に許容される媒体を使用して製剤化可能である。さらに、滅菌不揮発性油を溶媒または懸濁化媒体として使用してもよい。この目的で、合成モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。いくつかの態様では、Rgp阻害剤をPluronic F127などのポリマーによって製剤化し、皮下送達することができる。Pluronicは、体温で凝固し、数日間～数週間続く期間にわたる長期薬物送達を実現可能な、ヒドロゲルである。

水性懸濁液剤は、1つまたは複数のRgp阻害剤とナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、油性プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガントゴム、およびアラビアゴムなどの懸濁化剤; レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、およびポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散剤または湿潤剤; ならびにエチル、n-プロピル、およびp-ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存料を含むがそれに限定されない賦形剤との混合物を含みうる。分散性散剤および顆粒剤(水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適)は、1つまたは複数のRgp阻害剤と分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、またはそれらの組み合わせとの混合物を含みうる。油性懸濁液剤は、Rgp阻害剤を植物油(例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油)またはミネラルオイル(例えば流動パラフィン)に懸濁させることで製剤化可能である。油性懸濁液剤は1つまたは複数の増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含みうる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存可能である。

薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物でありうる。好適な乳化剤はアラビアゴムまたはトラガントゴムなどの天然ゴム; ダイズレシチンなどの天然リン脂質; ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル; ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物でありうる。

特定の態様では、血液脳関門輸送を増加させるために、能動輸送を促進するためのハイブリッド分子、またはナノ粒子を使用することができる。例えば、脳浸透性を増加させるために、LPR-1受容体、トランスフェリン受容体、EGF様増殖因子、またはグルタチオン輸送体を含む、血液脳関門を横切ってタンパク質を輸送する受容体に結合するリポソーム、タンパク質、遺伝子操作ペプチド化合物、または抗体を使用することができる。浸透圧性開口、超音波、レーザー、翼口蓋神経節刺激、ポンプによる直接の頭蓋内送達、くも膜下腔内送達、または脳室内送達を含む物理的技術を使用することができる。

薬学的組成物は、P．ジンジバリス感染に関連する状態の処置において有用な1つまたは複数のさらなる有効剤を含んでもよい。特定の態様では、薬学的組成物は、本明細書に記載の1つまたは複数のRgp阻害剤と、アルツハイマー病の処置用の1つまたは複数のさらなる有効剤との組み合わせを含む。アルツハイマー病の処置用のいくつかの治療薬が開発中であり、臨床使用されている。治療戦略としてはβ-アミロイドおよびタウの循環レベルの低下(以下でさらに詳細に説明する)、微小管の安定化、アテローム斑の除去、オートファジーの調節、神経伝達物質レベルの調節、およびGABA(A)α5受容体の阻害が挙げられる。これらの治療薬は、アルツハイマー病を有する対象における認知機能を維持および/または修復すること; 認知機能の低下を遅らせること; ならびに脳の神経可塑性および回復を促進することができる。

薬学的組成物中でRgp阻害剤と組み合わせ可能な有効剤としては、抗生物質(すなわち殺菌性化合物および静菌性化合物)、コリンエステラーゼ阻害剤、α-7ニコチン受容体モジュレーター、セロトニンモジュレーター、NMDAモジュレーター、Aβ標的治療、ApoE標的治療、ミクログリア標的治療、血液脳関門標的治療、タウ標的治療、補体標的治療、ならびに抗炎症剤が挙げられるがそれに限定されない。

薬学的組成物中で任意の好適な抗生物質を1つまたは複数のRgp阻害剤と組み合わせることができる。特定の態様では、薬学的組成物は1つまたは複数のRgp阻害剤、および25μg/ml未満のP．ジンジバリスMIC₅₀を有する抗生物質を含む。例えば、抗生物質のP．ジンジバリスMIC₅₀は20μg/ml未満、15μg/ml未満、10μg/ml未満、8μg/ml未満、6μg/ml未満、または5μg/ml未満でありうる。いくつかの態様では、抗生物質のP．ジンジバリスMIC₅₀は1μg/ml未満である。いくつかの態様では、抗生物質のP．ジンジバリスMIC₅₀は0.2μg/ml未満である。

殺菌性化合物および静菌性化合物の例としては、キノロン(例えばモキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン(oflaxacin)、トロバフロキサシン、シタフロキサシンなど)、β-ラクタム(例えばアモキシシリン、アモキシシリン(amoxacilin)・クラブラン酸、ピペラシリン・タゾバクタム、ペニシリンGなどのペニシリン; およびセフトリアキソンなどのセファロスポリン)、マクロライド(例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンなど)、カルバペネム(例えばドリペネム、イミペネム、メロペネム(meropinem)、エルタペネムなど)、チアゾリド(thiazolides)(例えばチゾキサニジン(tizoxanidine)、ニタゾキサニジン(nitazoxanidine)、RM 4807、RM 4809など)、テトラサイクリン(例えばテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エラバサイクリン(eravacycline)など)、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ならびにサトラニダゾールが挙げられるがそれに限定されない。殺菌性化合物および静菌性化合物は、嫌気性グラム陰性菌によるバイオフィルムの形成を阻害するかまたはそれに干渉する剤も含み、これらの剤としてはオキサンテル、モランテル、チアベンダゾールなどが挙げられる。組成物は、本明細書に記載の1つまたは複数のRgp阻害剤を、1つまたは複数(例えば2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれ以上)の殺菌性/静菌性化合物と共に含む。殺菌性/静菌性化合物を含む組成物は、クロルヘキシジン(例えばジグルコン酸クロルヘキシジン)を単独でまたは亜鉛化合物(例えば酢酸亜鉛)との組み合わせでさらに含んでもよく、投与される抗生物質との組み合わせで使用してもよい。

いくつかの態様では、ペニシリン(例えばアモキシシリン)およびメトロニダゾールの組み合わせ、またはペニシリン(例えばアモキシシリン)、メトロニダゾール、およびテトラサイクリンの組み合わせが使用される。いくつかの態様では、抗生物質は、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、アモキシシリン、クリンダマイシン、オーグメンチン、サトラニダゾール、およびそれらの組み合わせより選択される。

好適なコリンエステラーゼ阻害剤の例としては、ドネペジル、ドネペジル/メマンチン、ガランタミン、リバスチグミン、およびタクリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるがそれに限定されない。好適なセロトニンモジュレーターの例としてはイダロピルジン(idalopirdine)、RVT-101、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるがそれに限定されない。好適なα-7ニコチン受容体モジュレーターの例としては、エンセニクリンおよびAPN1125などのα-7アゴニストが挙げられるがそれに限定されない。好適なNMDAモジュレーターとしては、メマンチンおよびその誘導体などのNMDA受容体アンタゴニストが挙げられるがそれに限定されない。

薬学的組成物は、神経疾患に関連する生体分子標的を対象とする有効剤を含んでもよい。これらの標的としては、βアミロイドペプチド(βアミロイド、Abeta、またはAβとも呼ばれる)、アポリポタンパク質E(ApoEとも呼ばれる)、および微小管結合タウ(タウタンパク質、または単にタウとも呼ばれる)が挙げられる。

Aβ標的治療としては特に、Aβ産生阻害剤(例えばβ-セクレターゼ阻害剤、γ-セクレターゼ阻害剤、α-セクレターゼ活性化剤)、Aβ凝集阻害剤、Aβオリゴマー形成阻害剤、およびAβクリアランス上方制御剤が挙げられる(例えばJia, et al. BioMed Research International, 2014. Article ID 837157, doi:10.1155/2014/837157を参照)。Aβ標的治療の例としては、抗体、ピオグリタゾン、ベガセスタット(begacestat)、アトルバスタチン、シンバスタチン、エタゾラート、およびトラミプロサート(tramiprosate)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それに限定されない。

ApoE標的治療の例としては、レチノイドX受容体アゴニスト(Cramer, et al., Science 2012. 335(6075): 1503-1506を参照)およびLiuら(Nat Rev Neurol. 2013. 9(2): 106-118)に記載の他の治療が挙げられるが、それに限定されない。タウ標的治療としてはメチルチオニニウム、ロイコ-メチルチオニニウム、抗体、およびLee, et al. (Cold Spring Harb Perspect Med 2011; 1:a006437)に記載の治療が挙げられるが、それに限定されない。

薬学的組成物は、補体標的治療を含んでもよい。これらの治療は、自然免疫応答に関与する補体系の構成要素を標的とする。補体標的治療としては、RicklinおよびLambris(Nat. Biotechnology 2007. 25(11): 1265-1275)に記載の治療が挙げられるが、それに限定されない。

好適な抗炎症剤の例としては、アパゾン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、およびスリンダクなどのNSAID、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それに限定されない。

IV. ジンジパインを阻害しかつP．ジンジバリス感染に関連する状態を処置するための方法
別の態様では、ジンジパインを阻害する方法が提供される。本方法は、ジンジパインと有効量の本明細書に記載の化合物とを接触させる段階を含む。特定の態様では、ジンジパインはアルギニンジンジパイン(例えばRgpA、RgpB、または1個もしくは複数のアミノ酸置換、欠失、および/もしくは他のペプチド配列変化を含む変種)である。一般に、ジンジパインを阻害することは、ジンジパインと本化合物の非存在下でのジンジパイン活性に比べてジンジパインの活性を減少させるために十分な量の本化合物とを接触させることを含む。例えば、ジンジパインとジンジパイン阻害剤とを接触させることで、約1%～約99%のジンジパイン阻害を生じさせることができる(すなわち、阻害されるジンジパインの活性は本化合物の非存在下でのジンジパイン活性の99%～1%の範囲である)。ジンジパイン阻害レベルは、約1%～約10%、または約10%～約20%、または約20%～約30%、または約30%～約40%、または約40%～約50%、または約50%～約60%、または約60%～約70%、または約70%～約80%、または約80%～約90%、または約90%～約99%の範囲でありうる。ジンジパイン阻害レベルは、約5%～約95%、または約10%～約90%、または約20%～約80%、または約30%～約70%、または約40%～約60%の範囲でありうる。いくつかの態様では、ジンジパインと本明細書に記載の化合物とを接触させることで完全な(すなわち100%の)ジンジパイン阻害が生じる。

上記のように、P．ジンジバリスの感染およびジンジパイン活性は、歯周病、アルツハイマー病および他の脳障害、心血管疾患、糖尿病、がん、肝疾患、腎疾患、早産、関節炎、肺炎、ならびに他の障害の発生に関連している。Bostanci, et al. FEMS Microbiol Lett, 2012. 333(1): 1-9; Ghizoni, et al. J Appl Oral Sci, 2012. 20(1): 104-12; Gatz, et al. Alzheimers Dement, 2006. 2(2): 110-7; Stein, et al. J Am Dent Assoc, 2007. 138(10): 1314-22; quiz 1381-2; Noble, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2009. 80(11): 1206-11; Sparks Stein, et al. Alzheimers Dement, 2012. 8(3): 196-203; Velsko, et al. PLoS ONE, 2014. 9(5): e97811; Demmer, et al. J Dent Res, 2015. 94(9S): 201-S-11S; Atanasova and Yilmaz. Molecular Oral Microbiology, 2014. 29(2): 55-66; Yoneda, et al. BMC Gastroenterol, 2012. 12: 16を参照。

また、アルギニンジンジパインA(RgpA)、アルギニンジンジパインB(RgpB)、およびリジンジンジパイン(Kgp)を含む、P．ジンジバリスにより産生される細胞外プロテアーゼは、結合組織および血漿中で広範なタンパク質(例えばコラーゲン、免疫グロブリン、およびプロテイナーゼインヒビターなど)を分解しうる。ジンジパインは、体循環ならびに/または滑膜細胞および軟骨細胞に流入することがあり、カリクレイン-キニンカスケード、血液凝固、および生体防御系の破壊を引き起こすこともある。関節および循環系中にジンジパインを有する患者では、ジンジパインが滑液細胞および/または軟骨細胞の死を誘発して、これが変形性関節症の一因となることがある。本明細書において使用される「変形性関節症」という用語は、関節軟骨、滑膜組織、および下層骨の分解により生じる慢性変性関節疾患を意味する。最近、RgpBおよびKgpがヒトおよびイヌの関節に浸潤して、これが変形性関節症の発生の一因となることがあることが発見された。P．ジンジバリスおよびジンジパインは、いくつかの経路によって関節組織に浸潤しうると考えられる。ジンジパインは、P．ジンジバリスによって分泌されうるか、該細菌の外膜表面に輸送されうるか、または外膜小胞中で放出されうる。P．ジンジバリスは、歯周組織、冠動脈、大動脈、および最近では肝臓中で既に同定されており、これらの微小環境のうちいずれかから体循環中にP．ジンジバリスおよび/またはジンジパインが放出されることでP．ジンジバリスおよび/またはジンジパインが関節に移動することがある。Travis, et al. Adv Exp Med Biol, 2000. 477: 455-65; Byrne, et al. Oral Microbiol Immunol, 2009. 24(6): 469-77; Mahendra, et al. J Maxillofac Oral Surg, 2009. 8(2): 108-13; Stelzel. Periodontol, 2002. 73(8): 868-70; Ishikawa, et al. Biochim Biophys Acta, 2013. 1832(12): 2035-2043を参照。

P．ジンジバリスにより引き起こされるかまたは発症する脳障害などの疾患および状態を処置するために、Rgp阻害剤を使用することができる。したがって、本発明の別の局面は、P．ジンジバリス感染に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、有効量の上記化合物または組成物を投与する段階を含む。

特定の態様では、本開示の化合物は、哺乳動物、例えばヒトまたは動物(例えばイヌ)の脳中の活性Rgpを阻害するものであり、細胞保護的または神経保護的である。「神経保護的」とは、本化合物が神経細胞の異常な変化または神経細胞の死を予防することを意味する。したがって、本発明の化合物は、例えば脳障害(例えば神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、ダウン症、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症、およびうつ病など)、糖尿病、心血管疾患、関節炎(例えば関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、または乾癬性関節炎)、網膜障害(例えば加齢黄斑変性)、ならびに緑内障の処置において有用である。

いくつかの態様では、疾患または状態は脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節リウマチ、変形性関節症、早産、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害、および緑内障より選択される。

いくつかの態様では、疾患または状態は脳障害である。

いくつかの態様では、脳障害は、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症、およびうつ病より選択される。

いくつかの態様では、脳障害はアルツハイマー病である。

いくつかの態様では、本方法は、コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、NMDAモジュレーター、Aβ標的治療、ApoE標的治療、ミクログリア標的治療、血液脳関門標的治療、タウ標的治療、補体標的治療、および抗炎症剤より選択される1つまたは複数の有効剤を対象に投与する段階をさらに含む。

いくつかの態様では、疾患または状態は歯周病である。いくつかの態様では、疾患または状態は肝疾患である。いくつかの態様では、肝疾患は非アルコール性脂肪性肝炎である。いくつかの態様では、疾患または状態は網膜障害である。いくつかの態様では、網膜障害は加齢黄斑変性である。

いくつかの態様では、疾患または状態はがんである。いくつかの態様では、がんは乳がん、口腔がん、膵がん、または多形性膠芽腫である。

Rgp阻害剤を、本明細書において提供される方法において任意の好適な用量で投与することができる。一般に、Rgp阻害剤を、対象の体重1キログラム当たり約0.1ミリグラム～約1000ミリグラム(すなわち約0.1～1000mg/kg)の範囲の用量で投与する。Rgp阻害剤の用量は、例えば約0.1～1000mg/kg、または約1～500mg/kg、または約25～250mg/kg、または約50～100mg/kgでありうる。Rgp阻害剤の用量は、約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、または1000mg/kgでありうる。投与量は、患者の所要量、処置される障害の重症度、および投与される特定の製剤に応じて変動しうる。患者に投与される用量は、患者において有益な治療応答を得るために十分であるべきである。また、用量のサイズは、特定の患者における薬物の投与に伴う任意の有害副作用の存在、性質、および程度により確定される。特定の状況に適した投与量の確定は典型的開業医の技能の範囲内である。総投与量を分割し、疾患または状態を処置するために好適な時間にわたって数回に分けて投与することができる。

Rgp阻害剤を、特定の障害の性質、その重症度、およびRgp阻害剤が投与される対象の全身的状態に応じて変動する期間にわたって投与することができる。投与は例えば1時間毎、2時間毎、3時間毎、4時間毎、6時間毎、8時間毎、もしくは12時間毎を含む1日2回、またはそれらの間の中間間隔で実行可能である。投与は1日1回、36時間毎もしくは48時間毎に1回、または毎月もしくは数ヶ月に1回実行可能である。処置後、対象の状態の変化、および障害の症状の軽減に関して、対象をモニタリングすることができる。特定の投与量レベルに対して対象が有意に応答しない場合には、Rgp阻害剤の投与量を増加させてもよく、特定の投与量で障害の症状の軽減が観察される場合、または障害が治療された場合、または許容されない副作用が見られる場合には、用量を減少させてもよい。

治療有効量のRgp阻害剤を、投与間の少なくとも1時間、または6時間、または12時間、または24時間、または36時間、または48時間の間隔を含む処置レジメンにおいて、対象に投与することができる。投与は、少なくとも72時間、96時間、120時間、144時間、168時間、192時間、216時間、または240時間(すなわち3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、または10日間)の間隔で実行可能である。特定の態様では、1つまたは複数のRgp阻害剤の投与を数ヶ月間～数年間の範囲の期間にわたって慢性的に実行する。したがって、いくつかの態様は、上記のP．ジンジバリス感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、本化合物が対象に少なくとも1年間投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本化合物が対象に少なくとも10年間投与される。いくつかの態様では、本化合物が対象に少なくとも60年間投与される。

通常、本明細書において提供される方法によるRgp阻害剤の投与によって、対象中の活性Rgpの循環レベルの減少、および/または脳中の活性Rgpの減少が生じる。特定の態様では、Rgp阻害剤の投与によって、活性Rgpの循環レベルの少なくとも20%の減少、および/または脳中の活性Rgpの少なくとも20%の減少が生じる。例えば、Rgpの循環レベルおよび/または脳中のRgpレベルは、Rgp阻害剤の初回投与の24時間前の対応するRgpレベルに比べて約25%～約95%、または約35%～約95%、または約40%～約85%、または約40%～約80%減少していることが好ましい。

Rgp阻害剤を単独で、または上記の1つもしくは複数のさらなる治療有効剤との組み合わせで投与することができる。1つまたは複数のさらなる治療有効剤としては、例えば(i) RgpA、RgpB、および/もしくはKgpの産生、RgpA、RgpB、および/もしくはKgpの体循環もしくは脳中への移動、ならびに/またはRgpA、RgpB、および/もしくはKgpの哺乳動物中での病理作用(例えば神経毒性作用)を阻害する、治療上許容される剤; (ii) P．ジンジバリスに対して静菌性または殺菌性を示す抗菌剤; (iii) RgpA、RgpB、および/またはKgpに結合する1つまたは複数の抗体(例えばRgpBの免疫グロブリンドメインの前半部に結合する18E6; Kgp触媒ドメイン内のエピトープを認識するKgp特異的モノクローナル抗体7B9; RgpA抗体61Bg 1.3; 以上のうちいずれかのヒト化バージョンなど); (iv) RgpA、RgpB、および/もしくはKgp、またはP．ジンジバリスにより発現される他のタンパク質に結合する抗体のエピトープ; ならびに(v) 以上のうちいずれかの組み合わせが挙げられる。

さらなる治療有効剤としてはAβペプチドレベル減少剤、病原性レベルタウ減少剤、微小管安定化剤、アテローム斑を除去可能な剤、β-アミロイドおよびタウの循環レベルを低下させる剤、オートファジーモジュレーター、神経伝達物質レベル制御剤、GABA(A)α5受容体阻害剤、ならびにアルツハイマー病における認知機能および機能障害を維持しかつ/もしくは回復させ、かつ/またはアルツハイマー病における認知機能および機能障害の低下を遅らせることに役立つさらなる剤も挙げられる。

薬学的組成物は、本明細書に記載の1つまたは複数のRgp阻害剤とリトナビル(RTV)との組み合わせを含むことができ、これによりバイオアベイラビリティを増加させ、かつ血液脳関門浸透性を増加させることができる。例えば、リトナビルと経口ペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせることが、P450 3A4酵素を阻害して初回通過代謝を減少させることで血漿レベルを増加させるために一般的に行われる(Walmsley, et al., N Engl J Med, 2002. 346(26): 2039-46を参照)。さらに、RTVが、血液脳関門を含む多くの組織に見られる膜貫通排出ポンプであるP-糖タンパク質に結合することで、同時投与化合物の脳到達性が改善される(Marzolini, et al., Mol Pharm, 2013. 10(6): 2340-9を参照)。したがって、RTVとRgp阻害剤との組み合わせを使用することで、ジンジパイン阻害剤の血漿中濃度および脳中レベルを増加させることができる。例えば、米国特許第9,758,473号に記載のように、Kgp阻害剤Kyt-36の15分前にRTVを経口投与することで半減期が増加し、したがって、RTVは他のジンジパイン阻害剤の半減期も増加させるものと予想される。

いくつかの態様では、脳障害の処置または予防のために、本明細書に記載の化合物を、ナツメグから単離されるメラバリコンC(melabaricone C)、またはクランベリー、緑茶、リンゴ、およびホップなどの植物に由来するポリフェノール化合物を含む、天然ジンジパイン阻害剤との組み合わせで投与してもよい。κ-カゼインペプチド(109-137)34、ヒスタチン5、ならびにCL(14-25)、CL(K25A)、およびCL(R24A、K25A)を含む、天然および非天然抗菌ペプチドを、Rgp阻害剤との組み合わせで投与してもよい(例えばTaniguchi et al., Biopolymers, 2014. 102(5): 379-89を参照)。

本明細書に記載のRgp阻害剤を、ジンジパインまたは他のP．ジンジバリスタンパク質を標的とする抗体と共に投与することができる。抗体は、脳到達性に関して血液脳関門の損傷に、またはジンジパインおよびP．ジンジバリスの伝播に対する末梢干渉に依拠しうる。抗体は、この細菌を除去する上での免疫系の有効性を刺激することにも役立ちうる。18E6および7B9を含む、RgpA、RgpB、またはKgpに対する新規または既存の抗体を利用することができる。RgpA抗体61BG 1.3は既に、歯周処置後のP．ジンジバリスの再定着の予防において局所的に有効性を示している。Booth et al., Infect Immun, 1996. 64(2): 422-7を参照。抗体はヒトにおける使用のためにヒト化されていることが好ましい。静脈内送達、皮下送達、鼻腔内送達、くも膜下腔内送達、関節内送達、ベクター輸送、および直接脳送達を含むがそれに限定されない、半減期および脳浸透性を改善するための生物製剤の送達に関して当業者に公知の方法を使用することができる。

また、本明細書において提供される方法は、本明細書に記載のRgp阻害剤を、1つもしくは複数の以下のさらなる治療有効剤、またはその薬学的に許容される塩と共に投与することを包含する: アルギニン誘導体; ヒスタチン5; バキュロウイルスp35; 牛痘ウイルスサイトカイン応答調整剤の単一点変異体(CrmA(Asp＞Lys)); フェニルアラニル-ウレイド-シトルリニル-バリル-シクロアルギナール(FA-70C1); (アシクロキシ(acycloxy))メチルケトン(Cbz-Phe-Lys-CH₂OCO-2,4,6-Me₃Ph); ペプチジルクロロ-メチルケトン(例えばアルギニンのクロロメチルケトン誘導体、リジンのクロロメチルケトン誘導体など); フルオロ-メチルケトン; ブロモ-メチルケトン; ケトペプチド; 1-(3-フェニルプロピオニル)ピペリジン-3(R,S)-カルボン酸[4-アミノ-1(S)-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)ブチル]アミド(A71561); アザペプチドフマルアミド; アザ-ペプチドマイケル受容体; ベンズアミジン化合物; アシクロメチルケトン(acyclomethylketone); 活性化因子X阻害剤(例えばDX-9065a); クランベリー非透析性画分; クランベリーポリフェノール画分; 膵トリプシン阻害剤; Cbz-Phe-Lys-CH₂O-CO-2,4,6-Me₃-Ph; E-64;クロルヘキシジン; 亜鉛(例えば酢酸亜鉛); または以上のうちいずれか2つ、3つ、もしくはそれ以上の組み合わせ。いくつかのこれらの態様では、Znは、本方法において使用される化合物(例えばクロルヘキシジン、ベンズアミジンなど)の効力および選択性を向上させることができる。

本明細書に記載のRgp阻害剤を、さらなる治療有効剤と同じ組成物で投与してもよい。あるいは、Rgp阻害剤の投与前に、投与と同時に、または投与後に、さらなる治療有効剤を別途投与してもよい。

V. 実施例
実施例1
(S)-N-(6-グアニジノ-1-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)-2-オキソヘキサン-3-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド(1)の調製

化合物1.3
化合物1.2(12.53g、106.1mmol、1当量)およびHOBt(15.77g、116.71mmol、1.1当量)のDMF(300mL)中混合物にN₂下、0℃でEDCI(22.37g、116.71mmol、1.1当量)を1回で加えた。混合物を0℃で60分間攪拌し、次に混合物に化合物1.1(30g、106.1mmol、1当量、HCl)およびDIPEA(41.14g、318.29mmol、55.44mL、3当量)を加え、次に混合物を0℃で6時間攪拌した。反応混合物をH₂O 100mLで希釈し、EtOAc(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(200mLx3)およびブライン300mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物1.3(43g、粗生成物)を無色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₆H₃₁O₆N₂の計算値: 347; 実測値: 347、RT=1.061分。

化合物1.4
DIPA(20.89g、206.4mmol、29.17mL、5.5当量)のTHF(100mL)溶液にn-BuLi(2.5M、82.56mL、5.5当量)を0℃で加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物にクロロ(ヨード)メタン(36.41g、206.40mmol、14.98mL、5.5当量)および化合物1.3(13g、37.53mmol、1当量)のTHF(100mL)溶液を-78℃で加えた。混合物を-78℃で3時間攪拌した。残渣をH₂O 100mLで希釈し、EtOAc(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(100mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物1.4(13.71g、粗生成物)を黄色油状物として得た。

化合物1.5
化合物1.4(13.71g、37.57mmol、1当量)および化合物1.4A(6.31g、37.57mmol、1当量)のDMF(100mL)溶液にK₂CO₃(15.58g、112.71mmol、3当量)およびKI(6.24g、37.57mmol、1当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。残渣をH₂O 100mLで希釈し、EtOAc(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(100mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物1.5(5.5g、11.08mmol、収率29.49%)を黄色油状物として得た。

化合物1.6
化合物1.5(5.5g、11.08mmol、1当量)のTHF(60mL)溶液にNaBH₄(838.28mg、22.16mmol、2当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。残渣をH₂O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。化合物1.6(6g、粗生成物)を無色油状物として得て、さらに精製せずに使用した。

化合物1.7
化合物1.6(6g、12.04mmol、1当量)のDCM(50mL)溶液にTFA(15.40g、135.06mmol、10mL、11.22当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮した。化合物1.7(9.7g、粗生成物)を無色油状物として得て、さらに精製せずに使用した。

化合物1.9
化合物1.7(360mg、722.23μmol、1当量)および化合物1.7A(419.44mg、1.44mmol、2当量)のDCM(4mL)溶液にTEA(219.25mg、2.17mmol、301.58μL、3当量)を加えた。混合物を25℃で10時間攪拌した。残渣をH₂O(5mL)で希釈し、DCM(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(5mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物1.9(110mg、171.71μmol、収率23.78%)を無色油状物として得た。

化合物1.10
化合物1.9(109.65mg、171.17μmol、1当量)のDCM(1mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(145.20mg、342.34μmol、105.99μL、2当量)を加えた。混合物を25℃で10時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge 150x25 5μm; 移動相: [水(0.04% NH₃/H₂O、10mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 50%～85%、10分)で精製して化合物1.10(30mg、46.98μmol、収率27.44%)を無色油状物として得た。

化合物1
化合物1.10(30mg、46.98μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、287.5当量)を加えた。混合物を25℃で2時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物を無色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H]⁺ C₁₅H₂₅O₄F₆N₄の計算値: 439; 実測値439、RT=2.537分。

実施例2
(S)-4-(10-(2-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アセチル)-5-イミノ-13,13-ジメチル-3,12-ジオキソ-2,14-ジオキサ-4,6,11-トリアザペンタデシル)フェニルベンゾエート(2)の調製

化合物2.3
化合物2.2(500mg、4.03mmol、1当量)のDCM(7mL)溶液にTEA(815.15mg、8.06mmol、1.12mL、2当量)、DMAP(984.16mg、8.06mmol、2当量)、および化合物2.1(911.20mg、4.03mmol、759.33μL、1当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。反応混合物をH₂O(10mL)の添加により反応停止させた後、DCM(10mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を1N HCl(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをMPLC(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～1:1)で精製して化合物2.3(470mg、2.06mmol、収率51.12%)を白色固体として得た。

化合物2.9E
化合物2.3(100mg、438.13μmol、1当量)のDCM(3mL)溶液に化合物2.4(88.31mg、438.13μmol、1当量)およびTEA(88.67mg、876.26μmol、121.97μL、2当量)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物をH₂O(5mL)の添加により反応停止させた後、DCM(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物2.9E(160mg、粗生成物)を白色固体として得た。

化合物2
化合物1(113mg、257.78μmol、1当量)および化合物2.9E(101.40mg、257.78μmol、1当量)のDCM(3mL)溶液にTEA(78.25mg、773.33μmol、107.64μL、3当量)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(カラム: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5um; 移動相: [水(0.1% TFA)-ACN]; B%: 38%～66%、10分)で精製して標記化合物(12mg、15.94μmol、収率6.18%、純度92%)を白色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₃₀H₃₅F₆N₄O₈の計算値: 693; 実測値693; RT=1.701分。

実施例3
(S)-N-(1-((2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキシ)-6-グアニジノ-2-オキソヘキサン-3-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド(3)の調製

化合物3.5
化合物3.4(2g、5.48mmol、1当量)および化合物3.4A(675.06mg、5.48mmol、1当量)のDMF(20mL)溶液にK₂CO₃(2.27g、16.44mmol、3当量)およびKI(909.94mg、5.48mmol、1当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。残渣をH₂O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(20mLx3)で洗浄し、一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物3.5(600mg、1.33mmol、収率24.24%)を無色油状物として得た。

化合物3.6
化合物3.5(300mg、664.37μmol、1当量)のTHF(3mL)溶液にNaBH₄(25.13mg、664.37μmol、1当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮して化合物6(600mg、粗生成物)を黄色油状物として得た。

化合物3.7
化合物3.6(350mg、771.65μmol、1当量)をDCM(17.5mL)に溶解させ、得られた混合物にTFA(5.39g、47.27mmol、3.50mL、61.26当量)を1回で加えた後、25℃で10分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して化合物3.7(300mg、641.74μmol、収率83.16%、TFA)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₈H₃₂N₃O₄・C₂HF₃O₂の計算値: 354; 実測値354; RT=0.793分。

化合物3.8
化合物3.7(160mg、342.26μmol、1当量、TFA)および化合物3.6C(198.77mg、684.52μmol、2当量)のDCM(5mL)中混合物にN₂下、25℃でTEA(103.90mg、1.03mmol、142.92μL、3当量)を1回で加えた。混合物を25℃で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、酢酸エチル)で精製して化合物3.8(0.2g、335.72μmol、収率98.09%)を黄色油状物として得た。

化合物3.9
化合物3.8(200mg、335.72μmol、1当量)のDCM(5mL)中混合物にN₂下、25℃でデス・マーチンペルヨージナン(284.79mg、671.45μmol、207.88μL、2当量)を1回で加えた。混合物を25℃で30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)で精製して化合物9(100mg、168.43μmol、収率50.17%)を黄色油状物として得た。

LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₂₉H₄₈O₈N₅の計算値: 594; 実測値594; RT=1.155分。

化合物3
化合物3.9(50mg、84.22μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にN₂下、25℃でTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、160.37当量)を1回で加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標記生成物(35mg、67.53μmol、収率80.19%、純度97.92%、TFA)を黄色油状物として得た。

LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₉H₃₁N₅O₄・C₂HF₃O₂の計算値: 394; 実測値394; RT=2.245分。

実施例4
(S)-N-(6-グアニジノ-1-((2-メチルピリミジン-5-イル)オキシ)-2-オキソヘキサン-3-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド(4)の調製

化合物4.12
化合物3.4(800mg、2.19mmol、1当量)および化合物4.4B(241.44mg、2.19mmol、1当量)のDMF(8mL)溶液にK₂CO₃(909.09mg、6.58mmol、3当量)およびKI(363.98mg、2.19mmol、1当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。残渣をH₂O(5mL)で希釈し、EtOAc(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(5mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物4.12(380mg、866.56μmol、収率39.52%)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₂₁H₃₅O₄N₆の計算値: 439; 実測値439、RT=1.036分。

化合物4.13
化合物4.12(380mg、866.56μmol、1当量)のTHF(4mL)溶液にNaBH₄(65.57mg、1.73mmol、2当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。残渣をH₂O(5mL)で希釈し、EtOAc(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(5mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物4.13(400mg、粗生成物)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₂₁H₃₇O₄N₆の計算値: 441; 実測値441、RT=1.127分。

化合物4.14
化合物4.13(400mg、907.99μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にTFA(1.53g、13.44mmol、995.43μL、14.81当量)を加えた。混合物を25℃で0.5時間攪拌した。残渣をH₂O(5mL)で希釈し、DCM(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(5mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物14.4(780mg、粗生成物)を黄色固体として得た。

化合物4.15
化合物4.14(660mg、1.94mmol、1当量)および化合物4.14A(1.13g、3.88mmol、2当量)のDCM(7mL)溶液にTEA(588.56mg、5.82mmol、809.58uL、3当量)を加えた。混合物を25℃で10時間攪拌した。残渣をH₂O(5mL)で希釈し、DCM(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(5mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物4.15(440mg、755.12μmol、収率38.92%)を無色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₂₁H₄₇O₈N₆の計算値: 583; 実測値583、RT=1.071分。

化合物4.16
化合物4.15(438.48mg、752.52μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(638.35mg、1.51mmol、465.95uL、2当量)を加えた。混合物を25℃で10時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Waters Xbridge 150x25 5u; 移動相: [水(0.04% NH₃H₂O + 10mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 35%～70%、10分)で精製して化合物4.16(110mg、189.44μmol、収率25.17%)を無色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₂₇H₄₅O₈N₆の計算値: 581; 実測値581、RT=1.219分。

化合物4
化合物4.16(30.00mg、51.66μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。濾過し、減圧濃縮して標記化合物(20mg、39.96μmol、収率77.35%、純度98.8%、TFA)を無色油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₇H₂₉O₄N₆の計算値: 381; 実測値381、RT=1.949分。

実施例5
(S)-N-(6-グアニジノ-1-(イソオキサゾール-3-イルオキシ)-2-オキソヘキサン-3-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド(5)の調製

化合物5.12
化合物4(1g、2.74mmol、1当量)、イソオキサゾール-3-オール(186.51mg、2.19mmol、0.8当量)のDMF(10mL)溶液にDIPEA(708.45mg、5.48mmol、954.78μL、2当量)およびKI(454.97mg、2.74mmol、1当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(20mL)の添加により反応停止させた後、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(20mLx3)および飽和食塩水(40mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをMPLC(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～1:1)で精製して化合物5.12(380mg、919.06μmol、収率33.53%)を白色固体として得た。

化合物5.18
化合物5.12(380mg、919.06μmol、1当量)のTHF(5mL)溶液にNaBH₄(69.54mg、1.84mmol、2当量)を加えた。混合物を25℃で0.5時間攪拌した。反応混合物をH₂O(5mL)の添加により反応停止させた後、EtOAc(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(5mLx3)および飽和食塩水(5mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物5.18(700mg、粗生成物)を黄色油状物として得た。

化合物19
TFA(1.54g、13.51mmol、1mL、8.02当量)のDCM(5mL)溶液に化合物5.18(700mg、1.68mmol、1当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して化合物5.19(700mg、粗生成物)を黄色油状物として得た。

化合物20
化合物5.19(700.00mg、2.22mmol、1当量)および化合物5.6C(1.29g、4.44mmol、2当量)のDCM(10mL)溶液にTEA(673.82mg、6.66mmol、926.85μL、3当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～1:2)で精製して化合物5.20(260mg、373.00μmol、収率16.80%、純度80%)を黄色油状物として得た。

化合物21
化合物5.20(260mg、466.25μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(395.52mg、932.51μmol、288.70μL、2当量)を加えた。混合物を5℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(5mL)の添加により反応停止させた後、DCM(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₃(5mLx3)および飽和食塩水(5mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Waters Xbridge 150*25 5u; 移動相: [水(0.04% NH₃H₂O + 10mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 45%～65%、10分)で精製して化合物5.21(60mg、107.99μmol、収率23.16%)を黄色油状物として得た。

化合物5
化合物5.21(60mg、107.99μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、125.07当量)を加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(35mg、粗生成物)を黄色油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₅H₂₆N₅O₅の計算値: 356; 実測値356; RT=1.965分。

実施例6
(S)-N-(6-グアニジノ-1-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)-2-オキソヘキサン-3-イル)ニコチンアミド(6)の調製

化合物6.2
化合物6.1A(3.48g、28.29mmol、2.37mL、1当量)のDMF(80mL)溶液にHOBt(4.97g、36.78mmol、1.3当量)およびEDCI(7.05g、36.78mmol、1.3当量)を0℃で1時間かけて加えた。次に、混合物に化合物1.1(8g、28.29mmol、1当量、HCl)およびDIPEA(10.97g、84.88mmol、14.78mL、3当量)を0℃で1時間かけて加えた。混合物をH₂O(100mL)で希釈し、EtOAc(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(100mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(300mLx1)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物6.2(8.83g、25.13μmol、収率88.82%)を無色油状物として得た。

化合物6.3
DIEA(13.99g、138.21mmol、19.53mL、5.5当量)のTHF(40mL)溶液にn-BuLi(2.5M、55.28mL、5.5当量)を0℃で加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物をクロロ(ヨード)メタン(24.38g、138.21mmol、10.03mL、5.5当量)および化合物6.2(8.83g、25.13mmol、1当量)のTHF(40mL)溶液に-78℃で加えた。混合物を-78℃で3時間攪拌した後、H₂O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(50mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物6.3(4.86g、13.14mmol、収率52.29%)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₇H₂₅O₃ClN₄の計算値: 370; 実測値370、RT = 0.897分。

化合物6.4
化合物6.3(4.86g、13.14mmol、1当量)および化合物6.3A(2.21g、13.14mmol、1当量)のDMF(50mL)溶液にK₂CO₃(5.45g、39.42mmol、3当量)およびKI(2.18g、13.14mmol、1当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。残渣をH₂O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(100mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物6.4(4.5g、8.97mmol、収率68.30%)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₂₀H₂₆O₅F₆N₃の計算値: 502; 実測値502、RT= 1.113分。

化合物6.5
化合物6.4(4g、7.98mmol、1当量)のTHF(40mL)溶液にNaBH₄(603.61mg、15.95mmol、2当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。残渣をH₂O(30mL)で希釈し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物6.5(1g、粗生成物)を黄色油状物として得た。

化合物6.6
化合物6.5(800mg、1.59mmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、8.50当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。次に混合物を濾過し、減圧濃縮して化合物6.6(1.2g、粗生成物)を無色油状物として得た。

化合物6.7
化合物6(1.12g、2.78mmol、1当量)および化合物6A(1.62g、5.56mmol、2当量)のDCM(10mL)溶液にTEA(844.20mg、8.34mmol、1.16mL、3当量)を加えた。混合物を25℃で10時間攪拌した。混合物をH₂O(5mL)で希釈し、DCM(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(5mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 移動相: [水(0.1% TFA)-ACN]; B%: 35%～55%、10分)で精製して化合物6.7(200mg、309.79μmol、収率11.14%)を無色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₂₆H₃₈O₇F₆N₅の計算値: 646; 実測値646、RT=1.123分。

化合物6.8
化合物6.7(200mg、309.79μmol、1当量)のDCM(3mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(262.79mg、619.59μmol、191.82uL、2当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、H₂O(3mL)で希釈し、EtOAc(3mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(3mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物6.8(100mg、155.38μmol、収率50.16%)を無色油状物として得た。

化合物6
化合物6.8(99.69mg、154.90μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、87.19当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。次に混合物を濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Phenomenex Synergi C18 100*30mm*4um; 移動相: [水(0.1% TFA)-ACN]; B%: 20%～40%、10分)で精製して標記化合物(10mg、17.71μmol、収率11.43%、純度98.7%、TFA)を無色油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₆H₂₀O₃F₆N₅の計算値: 444; 実測値444、RT=2.791分。

実施例7
(S)-N-(6-(3-シアノグアニジノ)-1-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)-2-オキソヘキサン-3-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド(7)の調製

化合物7.3
化合物7.2(12.53g、106.10mmol、1当量)およびHOBt(15.77g、116.71mmol、1.1当量)のDMF(300mL)中混合物にN₂下、0℃でEDCI(22.37g、116.71mmol、1.1当量)を1回で加えた。混合物を0℃で60分間攪拌し、次に混合物に化合物1(30g、106.10mmol、1当量、HCl)およびDIPEA(41.14g、318.29mmol、55.44mL、3当量)を加え、次に混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物をH₂O(100mL)で希釈し、EtOAc(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(200mLx3)およびブライン(300mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物3(43g、粗生成物)を無色油状物として得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₆H₃₁O₆N₂の計算値: 347; 実測値: 347、RT=1.061分。

化合物7.4
DIPA(20.89g、206.40mmol、29.17mL、5.5当量)のTHF(100mL)溶液にn-BuLi(2.5M、82.56mL、5.5当量)を0℃で加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物にクロロ(ヨード)メタン(36.41g、206.40mmol、14.98mL、5.5当量)および化合物7.3(13g、37.53mmol、1当量)のTHF(100mL)溶液を-78℃で加えた。混合物を-78℃で3時間攪拌した。残渣をH₂O(100mL)で希釈し、EtOAc(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(100mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(200mLx1)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物7.4(13.71g、粗生成物)を黄色油状物として得た。

化合物7.5
化合物7.4(13.71g、37.57mmol、1当量)および化合物7.4A(6.31g、37.57mmol、1当量)のDMF(100mL)溶液にK₂CO₃(15.58g、112.71mmol、3当量)およびKI(6.24g、37.57mmol、1当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。残渣をH₂O(100mL)で希釈し、EtOAc(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(100mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10:1～1:1)で精製して化合物7.5(5.5g、11.08mmol、収率29.49%)を黄色油状物として得た。

化合物7.6
化合物7.5(5.5g、11.08mmol、1当量)のTHF(60mL)溶液にNaBH₄(838.28mg、22.16mmol、2当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。残渣をH₂O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(100mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物7.6(6g、粗生成物)を無色油状物として得た。

化合物7.7
化合物7.6(6g、12.04mmol、1当量)のDCM(50mL)溶液にTFA(15.40g、135.06mmol、10mL、11.22当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮して化合物7.7(9.7g、粗生成物)を無色油状物として得た。

化合物7.8
化合物7.7(300mg、753.12μmol、1当量)および(ジシアノアミノ)ナトリウム(73.76mg、828.44μmol、1.1当量)のn-BuOH(3mL)溶液にDIPEA(97.34mg、753.12μmol、131.18μL、1当量)を加えた。混合物を120℃で0.5時間攪拌した。残渣をH₂O(3mL)で希釈し、EtOAc(3mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(3mLx3)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(9mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物7.8(840mg、粗生成物)を無色油状物として得た。

化合物7
化合物7.8(840mg、1.80mmol、1当量)のDCM(1mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(1.53g、3.61mmol、1.12mL、2当量)を加えた。混合物を25℃で0.5時間攪拌した。濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Nano-micro Kromasil C18 100x30mm 5um; 移動相: [水(0.1% TFA)-ACN]; B%: 30%～52%、10分)で精製して標記化合物(10mg、18.56μmol、収率1.03%、純度86%)を白色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₆H₂₄O₄F₆N₅の計算値: 464; 実測値464、RT=2.845分。

実施例8
(S)-N-(1-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)-6-(3-(4-ニトロベンジルホルミル)グアニジノ)-2-オキソヘキサン-3-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド(8)の調製

化合物8.11
化合物1.10(3.5g、5.48mmol、1当量)のDCM(50mL)溶液にTFA(15.40g、135.06mmol、10mL、24.64当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: YMC-Exphere C18 10um 300*50mm 12nm; 移動相: [水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]; 20分)で精製して化合物8.11(1.8g、4.11mmol、収率74.92%)を無色油状物として得た。

化合物8
化合物8.11A(24.59mg、114.06μmol、0.5当量)のDCM(1mL)溶液にTEA(46.17mg、456.24μmol、63.50μL、2当量)および化合物8.11(100mg、228.12μmol、1当量)を加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した。濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Waters Xbridge 150*25 5u; 移動相: [水(0.04% NH₃H₂O + 10mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 45%～65%、10分)で精製して標記化合物(10mg、15.06μmol、収率6.60%、純度93%)を白色固体として得た。

実施例9
(S)-N-(6-(3-シアノグアニジノ)-2-オキソ-1-フェノキシヘキサン-3-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド(9)の調製

化合物9.5
化合物1.4(2g、5.48mmol、1当量)、フェノール9.1A(515.87mg、5.48mmol、482.12μL、1当量)のDMF(25mL)溶液にKI(909.93mg、5.48mmol、1当量)およびK₂CO₃(1.52g、10.96mmol、2当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(25mL)の添加により反応停止させた後、EtOAc(25mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(25mLx3)および飽和食塩水(25mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをMPLC(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～1:1)で精製して化合物9.5(1.69g、4.00mmol、収率72.97%)を黄色油状物として得た。

化合物9.6
化合物9.5(1.69g、4.00mmol、1当量)のTHF(20mL)溶液にNaBH₄(378.31mg、10.00mmol、2.5当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(20mL)の添加により反応停止させた後、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをMPLC(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～0:1)で精製して化合物9.6(700mg、1.65mmol、収率41.22%)を黄色油状物として得た。

化合物9.7
化合物9.6(350mg、824.44μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、16.38当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して化合物9.7(670mg、粗生成物、TFA)を黄色油状物として得た。

化合物9.8
化合物9.7(670mg、1.53mmol、1当量、TFA)のn-BuOH(25mL)溶液に(ジシアノアミノ)ナトリウム(149.66mg、1.68mmol、1.1当量)およびDIPEA(197.50mg、1.53mmol、266.18μL、1当量)を加えた。混合物を120℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して化合物9.8(920mg、粗生成物)を黄色油状物として得た。

化合物9
化合物9.8(450mg、1.15mmol、1当量)のDCM(20mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(1.22g、2.87mmol、889.72μL、2.5当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。反応混合物をNa₂SO₃(20mL)の添加により反応停止させた後、DCM(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO₃(20mLx3)および飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5um; 移動相: [水(0.1% TFA)-ACN]; B%: 25%～40%、10分)で精製して標記化合物(5.88mg、14.55μmol、収率1.27%、純度96.4%)を黄色油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₉H₂₈N₅O₄の計算値: 390; 実測値390; RT=2.749分。

実施例10
(S)-N-(6-(3-シアノグアニジノ)-1-(4-フルオロフェノキシ)-2-オキソヘキサン-3-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド(10)の調製

化合物10.9
化合物1.4(1g、2.74mmol、1当量)、化合物10.2A(307.24mg、2.74mmol、1当量)のDMF(10mL)溶液にKI(454.97mg、2.74mmol、1当量)およびK₂CO₃(757.58mg、5.48mmol、2当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(10mL)の添加により反応停止させた後、EtOAc(10mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(10mLx3)および飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～1:1)で精製して化合物10.9(620mg、1.41mmol、収率51.35%)を黄色油状物として得た。

化合物10.10
化合物10.9(620mg、1.41mmol、1当量)のTHF(10mL)溶液にNaBH₄(133.12mg、3.52mmol、2.5当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(20mL)の添加により反応停止させた後、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをMPLC(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～0:1)で精製して化合物10.10(269mg、607.88μmol、収率43.19%)を黄色油状物として得た。

化合物10.11
化合物10.10(269mg、607.88μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、22.22当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して化合物10.11(550mg、粗生成物、TFA)を黄色油状物として得た。

化合物10.12
化合物10.11(550mg、1.21mmol、1当量、TFA)のn-BuOH(22mL)溶液に(ジシアノアミノ)ナトリウム(118.01mg、1.33mmol、1.1当量)およびDIPEA(155.74mg、1.21mmol、209.89μL、1当量)を加えた。混合物を120℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して化合物10.12(810mg、粗生成物)を黄色油状物として得た。

化合物10
化合物10.12(400mg、976.91μmol、1当量)のDCM(40mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(1.04g、2.44mmol、756.11μL、2.5当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。反応混合物をNa₂SO₃(40mL)の添加により反応停止させた後、DCM(40mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO₃(40mLx3)および飽和食塩水40mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Luna C18 100*30 5u; 移動相: [水(0.1% TFA)-ACN]; B%: 10%～40%、14分)で精製して標記化合物(11.94mg、26.08μmol、収率2.67%、純度89%)を黄色油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₉H₂₇FN₅O₄:408の計算値; 実測値408; RT=3.220分。

実施例11
(S)-N-(6-(3-シアノグアニジノ)-1-(3-フルオロフェノキシ)-2-オキソヘキサン-3-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド(11)の調製

化合物11.13
化合物1.4(1g、2.74mmol、1当量)および3-フルオロフェノール11.3A(307.16mg、2.74mmol、251.77μL、1当量)のDMF(10mL)溶液にKI(454.97mg、2.74mmol、1当量)およびK₂CO₃(757.58mg、5.48mmol、2当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(10mL)の添加により反応停止させた後、EtOAc(10mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(10mLx3)および飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～1:1)で精製して化合物11.13(620mg、1.41mmol、収率51.37%)を黄色油状物として得た。

化合物11.14
化合物11.13(620mg、1.41mmol、1当量)のTHF(10mL)溶液にNaBH₄(133.12mg、3.52mmol、2.5当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(10mL)の添加により反応停止させた後、EtOAc(10mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物11.14(586mg、1.32mmol、収率94.09%)を黄色油状物として得た。

化合物11.15
化合物11.14(586mg、1.32mmol、1当量)のDCM(8mL)溶液にTFA(150.99mg、1.32mmol、98.05μL、1当量)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して化合物11.15(920mg、粗生成物、TFA)を黄色油状物として得た。

化合物11.16
化合物11.15(400mg、876.37μmol、1当量、TFA)および(ジシアノアミノ)ナトリウム(85.83mg、964.01μmol、1.1当量)のn-BuOH(16mL)溶液にDIPEA(113.26mg、876.37μmol、152.65μL、1当量)を加えた。混合物を120℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 移動相: [水(0.1% TFA)-ACN]; B%: 25%～65%、12分)で精製して化合物11.16(38mg、92.81μmol、収率10.59%)を黄色油状物として得た。

化合物11
化合物11.16(38mg、92.81μmol、1当量)のDCM(4mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(98.41mg、232.02μmol、71.83μL、2.5当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をNa₂SO₃(5mL)の添加により反応停止させた後、DCM(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO₃(5mLx3)および飽和食塩水(5mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Xtimate C18 150*25mm*5um; 移動相: [水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 30%～60%、10分)で精製して標記化合物(6.97mg、15.40μmol、収率16.59%、純度90%)を黄色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₉H₂₇FN₅O₄の計算値: 408; 実測値408; RT=2.475分。

実施例12
(S)-2-アセトアミド-N-((S)-6-グアニジノ-1-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)-2-オキソヘキサン-3-イル)-3-メチルブタンアミド(12)の調製

化合物12.2
化合物12.1A(9.69g、60.90mmol、1当量)のDMF(250mL)溶液にHOBt(12.34g、91.35mmol、1.5当量)およびEDCI(17.51g、91.35mmol、1.5当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。次に、混合物に化合物1.1(15g、60.90mmol、1当量)、DIPEA(23.61g、182.70mmol、31.82mL、3当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物を25℃でのH₂O(150ml)の添加により反応停止させた後、酢酸エチル(150mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(150mLx3)および飽和食塩水(150mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをMPLC(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～0:1)で精製して化合物12.2(8g、20.65mmol、収率33.90%)を白色固体として得た。

化合物12.3
DIPA(12.54g、123.92mmol、17.51mL、5.5当量)のTHF(120mL)溶液にn-BuLi(2.5M、49.57mL、5.5当量)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物に化合物12.2(8.73g、22.53mmol、1当量)およびクロロ(ヨード)メタン(21.86g、123.92mmol、8.99mL、5.5当量)のTHF(160mL)溶液を-78℃で加えた。混合物を-78℃で3時間攪拌した。反応混合物を25℃でのH₂O(150mL)の添加により反応停止させた後、酢酸エチル(150mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(150mLx3)およびブライン(150mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをMPLC(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～0:1)で精製して化合物12.3(7.59g、18.70mmol、収率82.99%)を黄色固体として得た。

化合物12.4
化合物12.3(7.59g、18.70mmol、1当量)および化合物12.3A(3.14g、18.70mmol、1当量)のDMF(150mL)溶液にKI(3.10g、18.70mmol、1当量)およびK₂CO₃(5.17g、37.40mmol、2当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物を25℃でのH₂O(100mL)の添加により反応停止させた後、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をH₂O(100mLx3)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～0:1)で精製して化合物12.4(1.08g、2.02mmol、収率10.78%)を白色固体として得た。

化合物12.5
化合物12.4(1.08g、2.02mmol、1当量)のTHF(20mL)溶液にNaBH₄(152.50mg、4.03mmol、2当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。反応混合物をH₂O(20ml)の添加により反応停止させた後、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～0:1)で精製して化合物12.5(593mg、1.10mmol、収率54.54%)を白色固体として得た。

化合物12.6
化合物12.5(593mg、1.10mmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、12.29当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(5mL)の添加により反応停止させた後、DCM(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO₃(5mLx3)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物12.6(800mg、粗生成物)を白色固体として得て、精製せずに次の工程に使用した。

化合物12.7
化合物12.6(530mg、957.69μmol、1当量、TFA、純度100%として計算)のDCM(15mL)溶液にTEA(290.73mg、2.87mmol、399.90μL、3当量)および化合物12.6A(417.14mg、1.44mmol、1.5当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(20mL)の添加により反応停止させた後、DCM(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル = 10/1～0:1)で精製して化合物12.7(100mg、146.70μmol、収率15.32%)を白色固体として得た。

化合物12.8
化合物12.7(100mg、146.70μmol、1当量)のDCM(20mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(155.55mg、366.75μmol、113.54μL、2.5当量)を0℃で加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物をH₂O(20mL)の添加により反応停止させた後、DCM(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン20mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム: Xbridge 150*30mm*10um; 移動相: [水(0.1% TFA)-ACN]; B%: 40%～70%、10分)で精製して化合物12.8(20mg、29.43μmol、収率20.06%)を白色固体として得た。

化合物12
化合物12.8(41mg、60.33μmol、1当量)のDCM(15mL)溶液にTFA(4.62g、40.52mmol、3mL、671.66当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(35mg、粗生成物)を黒色油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z: [M + H] C₁₇H₂₈F₆N₅O₄の計算値: 480; 実測値480; RT= 1.528分。

実施例13
アルギニンジンジパインの阻害
RgpBの活性を阻害する上記化合物の能力をBarret Biochemical Journal. 1980, 187(3), 909に記載のアッセイと同様の蛍光発生アッセイにおいて測定した。具体的なアッセイ条件は以下の通りとした。緩衝液: pH = 7.5、100mM Tris-HCl、75mM NaCl、2.5mM CaCl₂、10mMシステイン、1% DMSO、すべての添加後。タンパク質: 0.02nM RgpB、ポルフィロモナス・ジンジバリス培養液からPike et al. J. Biol. Chem. 1994, 269(1), 406およびPotempa and Nguyen. Current Protocols in Protein Scienc. 2007, 21.20.1-21.20.27に記載のように単離。蛍光発生基質: 10μM Boc-Phe-Ser-Arg-MCA。時間 = 90分。温度 = 37℃。各化合物: 10個の濃度、100μMまたは100nMで出発、さらに低い濃度を系列3倍希釈で生成。ある範囲の濃度を各化合物について試験することで、RgpBの活性を50%阻害するために必要な濃度(「IC₅₀」)を確定した。実施例1～17はすべて約20ピコモル～約375nMのIC₅₀値を示した。

有利なことに、本開示の化合物は、参照化合物N-[(1S)-4-グアニジノ-1-[2-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)アセチル]ブチル]-シクロペンタンカルボキサミドよりも高い、カテプシンなどの内在性プロテアーゼとの比較でのRgpに対する選択性を示すことがわかった。例えば、実施例1の化合物1はカテプシンK、F、B、H、V、L、およびSに対してスクリーニングされた際に10μMを超えるIC₅₀値を示した。カテプシンK、F、およびBに関する化合物1のIC₅₀値はカテプシンK、F、およびBに関する参照化合物のIC₅₀値よりも約4桁～6桁高かった。カテプシンが、MHC-II媒介抗原提示、骨リモデリング、ケラチノサイト分化、およびプロホルモン活性化を含むいくつかの重要な生理的プロセスに関与しているリソソームプロテアーゼであることから、本化合物のカテプシン阻害活性が比較的低いことは有利である。したがって、本発明の化合物を使用することで、対象中の内在性カテプシン活性を混乱させることなく、侵入P．ジンジバリスにより生じる対象中のRgpを選択的に阻害することができる。

VI. 例示的態様
本明細書に開示される主題に従って提供される例示的態様としては、特許請求の範囲および下記の態様が挙げられるがそれに限定されない。

1. 式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩:

式中、
ZはNH、CH₂、およびSからなる群より選択され;
R¹はHおよびC_1～4アルキルからなる群より選択され;
R²はH、-CN、-OH、-OR^2a、-C(O)R^2a、および-C(O)OR^2aからなる群より選択され;
R^2aはC_1～8アルキル、C_6～10アリール、およびC_7～18アリールアルキルより選択され;
R³はC_3～8シクロアルキル、C_3～8アルキル、3～12員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、および5～12員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでR³は1個または複数のR^3a置換基で置換されていてもよく;
各R^3aは独立してハロゲン、-CN、-NO₂、-N₃、-OH、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、-N(R^c)₂、-N⁺(R^b)₃、-(CH₂)_kC(O)R^b、-NR^c(CH₂)_uC(O)R^b、-O(CH₂)_uC(O)R^b、-(CH₂)_kCONR^cR^c、-(CH₂)_kNR^cC(O)R^b、-NR^c(CH₂)_uCONR^cR^c、-NR^c(CH₂)_uNR^cC-(O)R^b、-O(CH₂)_uCONR^cR^c、および-O(CH₂)_uNR^cC(O)R^b、ならびに置換されていてもよいトリアゾリルからなる群より選択され;
各R^bは独立してC_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、およびC_1～4ジュウテロアルキルからなる群より選択され;
各R^cは独立してHおよびC_1～8アルキルからなる群より選択され;
各添字kは独立して0、1、2、3、4、5、および6より選択され;
各添字uは独立して1、2、3、4、5、および6より選択され;
R⁴は-CH₂R^4aおよび-CHS(O)(R^4b)₂からなる群より選択され;
R^4aは-O-R⁵、-SO-R⁶、3～12員ヘテロシクリル、および5～12員ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで3～12員ヘテロシクリルはオキソ、ハロゲン、C_1～4アルキル、およびC_1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の員で置換されていてもよく、
5～12員ヘテロアリールはハロゲン、C_1～4アルキル、およびC_1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の員で置換されていてもよく;
各R^4bは独立して選択されるC_1～8アルキルであり;
R⁵およびR⁶はフェニル、C_1～8アルキル、C_1～8ハロアルキル、および5～12員ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここでフェニルは1～5個のハロゲンで置換されていてもよく、
5～12員ヘテロアリールは、1個または複数のハロゲン、C_1～4アルキル、またはC_1～4ハロアルキルで置換されていてもよく；
但し、R⁴は2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル以外である。

2. R²が-CNである、態様1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

3. R²が、-OR^2a、-C(O)R^2a、および-C(O)OR^2aからなる群より選択される、態様1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

4. R²がHである、態様1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

5. 式Iaの構造：

を有する、態様1～4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

6. R⁴が-CH₂OR⁵であり、R⁵がC_1～8ハロアルキルである、態様1～5のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

7. R⁴が-CH₂OR⁵であり、R⁵が5～12員ヘテロアリールであり、これは1個または複数のハロゲン、C_1～4アルキル、またはC_1～4ハロアルキルで置換されていてもよい、態様1～5のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

8. R⁴が-CH₂OR⁵であり、R⁵がフェニルであり、これは1～5個のハロゲンで置換されていてもよい、態様1～5のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

9. R³がC_3～8アルキルである、態様1～8のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

10. R³がR^3aで置換されており、R^3aがC_1～4アルコキシである、態様9記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

11. R³がC_3～8シクロアルキルおよび5～12員ヘテロアリールからなる群より選択される、態様1～8のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

12. 本明細書に記載の式Iaの種のいずれかである、態様1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

13. 本明細書に記載の式Ibの種のいずれかである、態様1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

14. 態様1～13のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。

15. P．ジンジバリス感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の態様1～13のいずれか一項記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または有効量の態様14記載の組成物を投与する段階を含む、方法。

16. 疾患または状態が、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、早産の危険性上昇、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害、および緑内障からなる群より選択される、態様15記載の方法。

17. 疾患または状態が脳障害である、態様15記載の方法。

18. 脳障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症、およびうつ病からなる群より選択される、態様16または17記載の方法。

19. コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、NMDAモジュレーター、Aβ標的治療、ApoE標的治療、ミクログリア標的治療、血液脳関門標的治療、タウ標的治療、補体標的治療、および抗炎症剤からなる群より選択される1つまたは複数の有効剤を対象に投与する段階をさらに含む、態様16～18のいずれか一項記載の方法。

20. 前記化合物が、対象に少なくとも1ヶ月間投与される、態様15～19のいずれか一項記載の方法。

21. 前記化合物が、対象に少なくとも1年間投与される、態様20記載の方法。

22. アルギニンジンジパインを阻害するための方法であって、該アルギニンジンジパインと有効量の態様1～13のいずれか一項記載の化合物とを接触させる段階を含む、方法。

以上の発明を、明確性および理解のために例証および例示を用いて若干詳細に説明してきたが、当業者は、特定の変更および修正を添付の特許請求の範囲内で実施することができることを認識するであろう。さらに、本明細書に示される各参考文献は、各参考文献が個々に参照により組み入れられる場合と同程度に、全体として参照により組み入れられる。

Claims

式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩:

式中、
Zは、NH、CH₂、およびSからなる群より選択され;
R¹は、HおよびC_1～4アルキルからなる群より選択され;
R²は、H、-CN、-OH、-OR^2a、-C(O)R^2a、および-C(O)OR^2aからなる群より選択され;
R^2aは、C_1～8アルキル、C_6～10アリール、およびC_7～18アリールアルキルより選択され;
R³は、R^3aで置換されたC_3～8アルキル、非置換C_3～8アルキル、C_3～8シクロアルキル、3～12員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、および5～12員ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここでC_3～8シクロアルキル、3～12員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、および5～12員ヘテロアリールは、1個または複数のR^3a置換基で置換されていてもよく;
各R^3aは独立して、C_1～4アルコキシ、ハロゲン、-CN、-NO₂、-N₃、-OH、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、-N(R^c)₂、-N⁺(R^b)₃、-(CH₂)_kC(O)R^b、-NR^c(CH₂)_uC(O)R^b、-O(CH₂)_uC(O)R^b、-(CH₂)_kCONR^cR^c、-(CH₂)_kNR^cC(O)R^b、-NR^c(CH₂)_uCONR^cR^c、-NR^c(CH₂)_uNR^cC-(O)R^b、-O(CH₂)_uCONR^cR^c、および-O(CH₂)_uNR^cC(O)R^b、ならびに置換されていてもよいトリアゾリルからなる群より選択され;
各R^bは独立して、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、およびC_1～4ジュウテロアルキルからなる群より選択され;
各R^cは独立して、HおよびC_1～8アルキルからなる群より選択され;
各添字kは独立して、0、1、2、3、4、5、および6より選択され;
各添字uは独立して、1、2、3、4、5、および6より選択され;
R⁴は、-CH₂R^4aおよび-CHS(O)(R^4b)₂からなる群より選択され;
R^4aは、-O-R⁵、-SO-R⁶、3～12員ヘテロシクリル、および5～12員ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで3～12員ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、C_1～4アルキル、およびC_1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の員で置換されていてもよく、かつ
5～12員ヘテロアリールは、ハロゲン、C_1～4アルキル、およびC_1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の員で置換されていてもよく;
各R^4bは独立して選択されるC_1～8アルキルであり;ならびに
R⁵およびR⁶は、C_3～8ハロアルキル、C_1～2ハロアルキル、フェニル、C_1～8アルキル、および5～12員ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここでフェニルは、1～5個のハロゲンで置換されていてもよく、かつ
5～12員ヘテロアリールは、1個または複数のハロゲン、C_1～4アルキル、またはC_1～4ハロアルキルで置換されていてもよく；
但し、R⁴は2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシメチル以外である。
R²がHである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R²が-CNである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R²が、-OR^2a、-C(O)R^2a、および-C(O)OR^2aからなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式Iaの構造：

を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R⁴が-CH₂OR⁵であり、R⁵がC_3～8ハロアルキルである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R⁴が-CH₂OR⁵であり、R⁵が5～12員ヘテロアリールであり、これは1個または複数のハロゲン、C_1～4アルキル、またはC_1～4ハロアルキルで置換されていてもよい、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R⁴が-CH₂OR⁵であり、R⁵がフェニルであり、これは1～5個のハロゲンで置換されていてもよい、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R³が、R^3aで置換されたC_3～8アルキルであり、R^3aがC_1～4アルコキシである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R³が非置換C_3～8アルキルである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R³がC_3～8シクロアルキルおよび5～12員ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
およびその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
およびその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
請求項1～13のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
P．ジンジバリス(P. gingivalis)感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、
それを必要とする対象に、有効量の請求項1～13のいずれか一項記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または有効量の請求項14記載の組成物を投与する段階
を含む、方法。
疾患または状態が、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、早産の危険性上昇、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害、および緑内障からなる群より選択される、請求項15記載の方法。
疾患または状態が脳障害である、請求項15記載の方法。
脳障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症、およびうつ病からなる群より選択される、請求項16または17記載の方法。
コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、NMDAモジュレーター、Aβ標的治療、ApoE標的治療、ミクログリア標的治療、血液脳関門標的治療、タウ標的治療、補体標的治療、および抗炎症剤からなる群より選択される1つまたは複数の有効剤を対象に投与する段階をさらに含む、請求項16～18のいずれか一項記載の方法。
前記化合物が、対象に少なくとも1ヶ月間投与される、請求項15～19のいずれか一項記載の方法。
前記化合物が、対象に少なくとも1年間投与される、請求項20記載の方法。
アルギニンジンジパインを阻害するための方法であって、該アルギニンジンジパインと有効量の請求項1～13のいずれか一項記載の化合物とを接触させる段階を含む、方法。