JP2022526729A - 医薬担体を製造するための方法 - Google Patents

Abstract

ポリビニルアルコールを２７～８５％（ｗ／ｗ）と、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、及びこれらの組合せから選択される崩壊補助剤を１０～６０％（ｗ／ｗ）と、任意選択で、１種又は複数種の医薬品添加物と、を含む、医薬担体の射出成形用配合物。

Description

本発明は、医薬組成物の被包に使用される医薬担体を射出成形するための配合物に関する。

経口用固体医薬組成物の投与に使用される剤形は、内容物が充填された（ｆｉｌｌｅｄ）硬カプセル剤及び圧縮錠剤の２種類が一般的である。硬カプセル剤は、通常、ゼラチンを用いて作製される。一般的な製造方法においては、ゼラチン溶液にステンレス鋼製のピンを浸漬することによって２つの部材が形成される。次いで、このカプセルの半割部分をピンから引き抜き、不要な部分を切り落とした後、接合して個々のカプセルを作製する。より複雑な形状を得ることが可能な他の製造方法には、射出成形を用いるものがある。

従来のカプセルの組成は、水中に分散したときに好適なレオロジー特性及び皮膜形成性を示すポリマーに限られている。一方、射出成形はホットメルト法であり、全く異なる特性の材料が必要となる。そのことにより、ゼラチン（動物由来であり、環境条件に依存して機械的性質が変化する）及びＨＰＭＣ（溶解のラグタイムがある）等の古典的なカプセル材料から移行する機会と、難題（射出成形法は、所要の材料特性に関する要求が非常に厳しい）とが同時に提示される。この材料は、この方法を実施する間、熱的に安定であり、溶融流動性が、特に高剪断条件下において良好であり、冷却後も、装置から突き出すのに十分な可撓性を有し、本用途に用いる場合は、製剤加工（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）が可能になるような十分な機械的強度を有し、且つ水中で速やかに溶解しなくてはならない。更にこの材料は、ヒトが摂取するのに適しており、医薬用として認可されなければならない。

英国特許第２５０１６０７Ｂ号明細書には、ＰＶＯＨと、吸湿性塩を１５～７５重量％とを含む、溶融加工可能な水溶性ポリマー組成物が記載されている。この組成物は、厚みが２００ミクロン未満の薄い壁部を有する物品の成形用として提案されている。しかし、英国特許第２５０１６０７Ｂ号明細書に記載されている射出成形に必要な工程パラメータではポリマーを熱劣化させることが予想され、また、吸湿性塩を添加することによって、水分の影響を受けやすくなると共に軟化が起こることになり、その結果として、ばら荷で取扱い及び保管を行う際は担体が圧迫されて開放する危険性が生じる。

本発明者らは、医薬担体を射出成形するための新規な配合物を開発した。特に、本配合物が射出成形法において高い性能を示すことにより、担体の柔軟な設計が可能になり、射出成形において従来難題であった、寸法が非常に小さい特徴を有する設計を高いロバスト性で製造することが可能になる。この配合物を用いて射出成形を行うことにより、細部に非常に微細且つ薄肉の設計を含む医薬担体の作製が可能になり、この医薬担体は、保管中、医薬活性剤の安定性を維持する。それと同時に、本配合物は、良好な溶出速度を示す医薬担体を提供する。

加えて、本発明者らは、標準的な医薬用カプセルの機能を有すると同時に、患者にとっては錠剤としての魅力も維持されるように設計された新規な医薬剤形（本明細書においては、Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭとも称する）を開発した。本明細書に記載する担体は、熱的方法において十分に機能を果たすように設計された配合物、例えば、本発明の配合物を用いて、精密射出成形法により製造される。この設計及び製造の特徴をその利点と共に挙げると、特に、薄肉の壁部（水性媒体中における担体の崩壊時間が短い）、小型のスナップ式閉鎖機能（緊密に閉鎖することにより、輸送中の担体の開放を防止すると共に、担体内容物の改竄を制限する）、キャビティのナンバリング（使用前の追跡性及び部材の選別）、並びに重量及び寸法の高精密性（処理工程のロバスト性が高い（ｒｏｂｕｓｔ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ））が挙げられる。

したがって本発明は、医薬担体の射出成形用配合物であって、ポリビニルアルコール（特に、ポリビニルアルコール（４－８８））を２７～８５％（ｗ／ｗ）と、トウモロコシデンプン及びコムギデンプンから選択される崩壊補助剤を１０～６０％（ｗ／ｗ））と、を含む配合物に関する。

実施形態において、配合物は、滑沢剤（特に、ステアリン酸）を０．３～３．０％（ｗ／ｗ）及び／又は加工助剤（特に、プロパン－２－グリコール）を５～１４％（ｗ／ｗ）更に含む。加工助剤を用いることによって、配合物をより低い温度で加工することが可能になり、それにより、熱劣化のリスクが低下する。それと同時に、これを増量すると、その配合物から調製された医薬担体は可撓性が高くなり、小さな力を加えただけで担体が開くようになる。本発明者らは、加工助剤を５～１４％とすると、合理的な工程に最適となることを見出した。この配合物はまた、後に定義する１種又は複数種の医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）も含むことができる。

したがって、配合物は、有利には、医薬担体を製造するための方法であって、本開示の配合物を溶融するステップと、溶融物を金型に注入するステップと、任意選択で、注入された溶融物を冷却するステップと、任意選択で、成形された材料を突き出すステップと、を含む方法に適用することができる。この方法は、担体部材をキャビティ別に選別する更なるステップを含むことができる。好ましい実施形態において、蓋部材及び胴体部材は相補的な閉鎖機構で互いに連結されており、特に閉鎖機構は、胴体部材から突出している第１スナップ部を含み、この第１スナップ部は、蓋部材から突出している第２スナップ部と対面して相互作用するようになっている。

開発した本配合物は、非常に優れた熱加工性を有することに加えて、従来のカプセルと比較して、例えば、非常に速い溶解性（水性媒体中における速やかな担体破壊）等の多くの利点を担体に付与する。

したがって、更なる他の態様において、本発明は、本開示の方法により本開示の配合物を用いて製造される、蓋部材及び胴体部材を備える医薬担体であって、蓋部材及び胴体部材の少なくとも一方は、厚みが１８０～２２０μｍ、好ましくは１８５～２１５μｍ、更に好ましくは１９０～２１０μｍ、一層好ましくは１９５～２０５μｍ、最も好ましくは約２００μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０～４５０μｍ、好ましくは３７５～４２５μｍ、より好ましくは３９０～４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部とを有する、医薬担体に関する。蓋部材の第１壁部は、蓋部材の頂部全体を画定することができる。これに替えて、又はこれに加えて、胴体部材の第１壁部は、胴体部材の底部全体を画定することができる。特定の好ましい実施形態において、医薬担体は、蓋部材及び胴体部材から構成される、即ち、追加の構成要素を含まない、２部品構成（ｔｗｏ－ｐｉｅｃｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）形態で設計されている。他の好ましい実施形態は、本明細書において後述すると共に、特許請求の範囲に記載する。

図１は、様々な設計の医薬担体を示す。 図２は、図１に従う医薬担体の例示的な実施形態の蓋部材及び胴体部材の断面図を、蓋部材及び胴体部材に設けられた閉鎖機構の詳細図と共に示す。 図３Ａは、図２の右側に示す担体胴体部材の三次元図である。図３Ｂは、図２に従う医薬担体の蓋部材及び胴体部材に設けられた閉鎖機構の更に詳細な図を示す。 図４は、ＡＰＩ－１が充填された（Ａ）閉鎖状態及び（Ｂ）開放状態の担体を５０℃、７５％ＲＨで１２週間保管する安定性試験を示す。この試験では、それぞれ、ＡＰＩ－１単独の対照（最も上にある白抜き丸を有するグラフ線）を、本開示のＰＶＯＨ配合物から作製されたＰＶＯＨ担体（黒塗り丸を有するグラフ線）及びＰＥＯ担体（１）（黒塗り菱形）、（２）（黒塗り正方形）、又は（３）（黒塗り三角形）と比較している。 図５は、ＡＰＩ－１が充填された（Ａ）開放状態及び（Ｂ）閉鎖状態の担体に関する安定性試験を示す。この試験では、それぞれ、ＡＰＩ－１単独の対照（それぞれ白抜き丸を有する破線及び実線）を、配合物（１）から作製されたＰＶＯＨ担体（実線、黒塗り丸）、ＰＥＯ担体（破線、白抜き正方形）、及び崩壊補助剤を含まない古典的な（ｈｉｓｔｏｒｉｃ）配合物から作製されたＰＶＯＨ担体（破線、黒塗り丸）と比較している。 図６は、ＡＰＩ－２が充填された（Ａ）閉鎖状態及び（Ｂ）開放状態の担体を５０℃、７５％ＲＨで１２週間保管する安定性試験を示す。この試験では、それぞれ、ＡＰＩ－２単独の対照（最も上にある白抜き丸を有するグラフ線）を、本開示のＰＶＯＨ配合物から作製されたＰＶＯＨ担体（黒塗り丸を有するグラフ線）、及びＰＥＯ担体（１）（黒塗り菱形）、（２）（黒塗り正方形）、又は（３）（黒塗り三角形）と比較している。

市販のカプセルは浸漬コーティング法により製造される。これは、ポリマー／水混合物の貯留槽を準備することと、ピンを混合物でコーティングされるように浸漬することとを含む。次いでピンを混合物から引き揚げて、ピン上のポリマー混合物を乾燥させることにより硬カプセルを形成させた後、取り外す。他方、Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ担体は、射出成形により製造される。射出成形は、材料をスクリュー内で溶融させることを含み、次いでこれを使用することにより溶融物が高圧で金型内に注入され、溶融物は金型で急速に冷却された後、突き出される。この方法は浸漬コーティングと比較して多くの利点を有する。この方法は、電気的駆動装置が機械の動きを正確に制御するため極めて精密に行うことができる。そのことに加えて、温度及び圧力等の工程パラメータを非常に厳しく制御すると共に、精密金型を製造することにより、均一性の高い部材が得られる。

Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ容器はカプセルと同様に内容物が充填されたカプセルであるが、フィルムコート錠剤の外観を呈している。それにより、上市に当たり、従来のカプセル剤以外の剤形を提示することが所望される場合に、他の選択肢として提示される。図１（上段）に、Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭの様々な設計のプラットフォームを示す。

図１から分かるように、Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ容器は異なる設計及び異なる充填量を有することができる。具体的には、この容器は、例えば、容器に充填すべき紛体の体積に応じて適切な容器を選択することができるように、様々な直径及び高さを有することができる。

加えて、射出成形を用いることにより、複雑な部材形状に対応できる自由度が広がる。浸漬成形では、カプセルの外側及び内側の形状はどちらもピンの形状により制限されるが、射出成形部材の形状は金型形状により画定され、それにより、担体のそれぞれの面に多種多様な特徴を備えることが可能になる。

従来のカプセルの組成は、水中に分散させた際に適切なレオロジー特性及び皮膜形成性を示すポリマーに限定される。一方、射出成形はホットメルト法であり、全く異なる特性の材料が必要となる。そのことにより、ゼラチン（動物由来、環境条件に依存して機械的性質が変化する）及びＨＰＭＣ（溶解のラグタイムがある）等の従来のカプセル材料から移行する機会と、難題（射出成形法は、所要の材料特性に関する要求が非常に厳しい）とが同時に提示される。材料は、この方法を実施する間、熱的に安定であり、溶融流動性が特に高剪断条件下において良好であり、冷却後も、装置から突き出すのに十分な可撓性を有し、本開示の用途に用いる場合は、製剤加工が可能になるような十分な機械的強度を有し、且つ水中で速やかに溶解しなくてはならない。更にこの材料は、ヒトが摂取するのに適しており、医薬用として認可されなければならない。

本発明者らは、ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）をベースとする配合物が射出成形に好適となり得ることを見出した。本明細書において後述する実施例１を参照されたい。所望の物理化学的特性を有する配合物を得るために、ＰＶＯＨの含有量を変化させて試験を行った。

したがって本開示は、医薬担体の射出成形用配合物であって、ポリビニルアルコールを２７～８５％（ｗ／ｗ）と、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、及びこれらの組合せから選択される崩壊補助剤を１０～６０％（ｗ／ｗ）と；任意選択で１種又は複数種の医薬品添加物とを含む配合物を提供する。好ましくは、崩壊補助剤はトウモロコシデンプンである。

医薬担体の射出成形に好適な配合物は、ポリビニルアルコールを２７～８５％（ｗ／ｗ）含む。ポリビニルアルコールの量を２７％（ｗ／ｗ）未満とすると、機械的性質が過度に弱くなり、そのため、本発明の配合物から製造された医薬担体が十分な閉鎖力を有しなくなることが予想される。したがって、実施形態において、配合物は、ポリビニルアルコールを、３５～８２％（ｗ／ｗ）、好ましくは、４０～８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、４５～７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５０～７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５５～６８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、６０～６５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、前記ポリビニルアルコールを約６２％（ｗ／ｗ）含む。

特に好適なポリビニルアルコールは、ポリビニルアルコール（４－８８）であり、これは、良好な溶解性及び射出成形時の良好な加工性を両立させるものである。より分子量の高いポリビニルアルコールを用いると、溶出速度がさほど望ましいものにならず、また、加工が難しくなる。分子量ポリマーの増加と溶出速度の低下との関係は既に研究されている（例えば、Ｕｅｂｅｒｒｅｉｔｅｒ Ｋ．Ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｉｎ：Ｃｒａｎｋ Ｊ，Ｐａｒｋ ＧＳ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；１９６８．ｐ．２１９－５７；Ｍｉｌｌｅｒ－Ｃｈｏｕ，Ｂ ａｎｄ Ｋｏｅｎｉｇ，Ｊ．，Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００３，２８：１２２３－１２７０を参照されたい）。また、加水分解度が約８８％であれば、生体内で良好な溶出性を示す。加水分解度が著しく高いと、溶出速度が低下し、及び／又は良好に溶出させるためにより高い温度が必要となる。

一方、溶出速度及び剛性という観点で適切な特性を付与するためには、射出成形時の加工性を良好に維持したまま、適量の崩壊補助剤（又は細孔形成剤（ｐｏｒｅ ｆｏｒｍｅｒ））を組み込むことが必要である。実施例に示すように、数種類の崩壊補助剤（細孔形成剤）について試験を行ったところ、機械的性質が比較的好ましくなかったり、溶出性に劣るか若しくは溶出において僅かなラグタイムが生じたり、安定性試験中に相分離が起こったり、又は射出成形に過度に高い圧力が必要となったりした。驚くべきことに、ポリビニルアルコールとトウモロコシデンプン又はコムギデンプンとの混合物は、射出成形時の加工性を依然として良好に維持したまま、良好な機械的性質及び溶出速度を付与することを見出した。２種類のデンプンの中でも、トウモロコシデンプンの性能はコムギデンプンよりも僅かに優れていた。したがって、好ましい実施形態において、崩壊補助剤はトウモロコシデンプンである。

更なる試験から、前記崩壊補助剤を１０～６０％（ｗ／ｗ）含む配合物が、医薬担体の射出成形用として好適であることが見出された。したがって、医薬担体の射出成形用配合物は、ＰＶＯＨの含有量に応じて、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、又はこれらの組合せを１０～６０％（ｗ／ｗ）含む。崩壊補助剤の量が１０％（ｗ／ｗ）を下回ると、溶出にラグタイムが生じる。前記崩壊補助剤の量が６０％（ｗ／ｗ）を超えると、機械的性質が過度に弱くなり、本発明の配合物から製造された医薬担体が十分な閉鎖力を有しなくなることが予想される。本開示の医薬担体の射出成形用として特に好適な配合物は、前記崩壊補助剤を、１５～５５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１７．５～５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２０～４５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２２．５～４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２５～３７．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２７．５～３５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは、２８～３２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、約３０％含むことができる。

機械的性質は、突刺し力（ｐｕｎｃｔｕｒｅ ｆｏｒｃｅ）及び「スナップ開放（ｓｎａｐ ｏｐｅｎ）」力を求める２種類の方法で評価することができる。まず突刺し力は、規定の表面積を有する平らな面を有するピンを備えた標準的なテクスチャー分析器で測定され、このピンで、材料が破損して穴が開くまで担体部材上に圧力をかける。圧力及びピンの表面積から力を算出する。更に、機械的強度の高い配合物の「スナップ開放」力に関しても測定を行う。この測定においては、閉鎖された空の担体を標準的な錠剤粉砕器（ｔａｂｌｅｔ ｃｒｕｓｈｅｒ）に装入し、担体のスナップ部が開いた（ｓｎａｐ ｏｐｅｎ）時点の力を測定する。

カプセル剤の溶出速度は、２０１１年から米国薬局方＜７１１＞項（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ｓｅｃｔｉｏｎ＜７１１＞）に記載されている「即放性の定量法（ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）」を用いて求めることができる。この定量法は、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）及び空腹時人工胃液（Ｆａｓｔｅｄ ｓｔａｔｅ ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｇａｓｔｒｉｃ ｆｌｕｉｄ）（ＦａｓＳＧＦ；市販）を使用し、３７℃及び１００ｒｐｍで、カプセルをｎ＝３として行うものである。一実施形態において、医薬担体は、例えば、被験物質として即時溶解性化合物（ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、例えば、塩酸プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ．ＨＣｌ）を使用した場合の；原薬の１５分以内の溶出速度が、少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも８５％、より好ましくは、少なくとも９０％、最も好ましくは、少なくとも９５％である。即時溶解性化合物は、例えば、ＢＣＳ（生物薬剤学的分類体系（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ））のＣｌａｓｓ １又はＣｌａｓｓ ３の化合物である。

配合物は医薬品添加物も含むことができる。医薬品添加物は、滑沢剤、加工助剤、着色剤、乳白剤、フィラー、及び流動化剤からなる一覧から選択される少なくとも１種とすることができる。

通常、配合物は、成形された担体の離型を助け、一般に付着性を低下する滑沢剤を更に含むであろう。例えば、配合物は、滑沢剤を０．３～３．０％（ｗ／ｗ）含むことができる。この量が３％（ｗ／ｗ）を超えると、滑沢剤が溶出速度に影響を及ぼすことが予想される。他方、射出成形ステップ時の圧力を十分に低くするためには、滑沢剤を少なくとも０．３％（ｗ／ｗ）とすることが必要である。更なる実施形態において、配合物は、好ましくは、滑沢剤を、０．５～２．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．０～２．６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．２～２．６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．４～２．４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．６～２．２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．８～２．１％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、約２％（ｗ／ｗ）含むことができる。滑沢剤は、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム等のその塩の１種、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ステアリルアルコール、硬化植物油、ベヘン酸グリセリル、又はこれらの任意の組合せとすることができる。好ましい実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム等のその塩の１種である。特に好適な滑沢剤はステアリン酸である。

更に、ポリビニルアルコールの量に応じて、本開示の配合物中に加工助剤を更に組み込むと有利となり得る。加工助剤は流動性を向上し、射出成形法の温度及び圧力を低下することが可能になる。医薬担体の機械的性質に関しては、加工助剤を５％（ｗ／ｗ）とすると最適であるが、それよりも多い量で使用することも可能である。但し、１４％を超えると、配合物が軟らかくなり過ぎて、機械的性質がより好ましくないものになる。その結果として、担体の開動作に要する力（ｏｐｅｎｉｎｇ ｆｏｒｃｅ）に関する問題が生じることが予想される。同時に、加工助剤の量の増加に伴い溶出速度が下降し始める。したがって、配合物は、加工助剤を５～１４％（ｗ／ｗ）、好ましくは、加工助剤を５～１２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５～１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５～８％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは、５～６％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、約５％（ｗ／ｗ）含むことができる。本開示の配合物に使用するのに特に好適な加工助剤は、プロパン－２－グリコールである。

本開示の配合物は、着色剤及び／又は乳白剤を含むことも更に想定されている。着色剤及び乳白剤は審美的理由のみで添加され、配合物に必要なものでも又は重要なものでもない。着色剤及び／又は乳白剤の量は対応する使用に適合させることができるが、技術的には特定の量に制限されない。例えば、配合物は、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０～６％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．０１～５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．２５～４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．５～３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．７５～２．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を１～２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を１～１．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を約１％（ｗ／ｗ）含むことができる。着色剤及び／又は乳白剤は、当該技術分野において知られている任意の好適なものとすることができる。例えば、着色剤及び／又は乳白剤は、二酸化チタン、酸化鉄、レーキ顔料、雲母を基材とする顔料（例えば、Ｃａｎｄｕｒｉｎ）、配合顔料（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））、及びこれらの任意の組合せから選択することができる。

配合物は、射出成形を行う前のブレンド物の流動性を向上することを目的として、任意選択で、流動化剤を含むことができる。流動化剤を存在させる場合は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素とすることができる。

代替的な医薬品添加物及び着色剤、乳白剤、流動化剤、滑沢剤の例は当業者に明らかであり、良く知られている参考書籍であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ等に記載されている。

その成分及び量は、射出成形機Ｄｅｍａｇ ＩｎｔＥｌｅｃｔ ５０－４５を用いた場合の射出圧力が、１１１２～２７６０バール、好ましくは、１２００～２７５０バール、より好ましくは、１３００～２７４０バール、より好ましくは、１４００～２７３０バール、より好ましくは、１５００～２７２０バール、より好ましくは、１６００～２７１０バール、特に１７００～２７００バールとなるように選択される。当業者であれば、この射出圧力の範囲を異なる射出成形機に適合させること、及び溶融温度の変化を考慮に入れることができるであろう。射出圧力は、ゲート残りとのバランスをとらなければならず、また、射出圧力は形状及び配合に依存する。更に、その成分及び量は、バルク温度が１６０℃～２２０℃、好ましくは、１６０℃～２１０℃、より好ましくは、１６０℃～２００℃、より好ましくは、１７０℃～２００℃、より好ましくは、１８０～２００℃、特に、１８５℃～１９５℃、例えば約１９０℃を満たすように選択される。バルク温度が高くなると滞留時間の最適化が必要となる。通常、金型温度は約２５～５０℃、例えば、３０～４０℃となるように選択される。

配合物の特に好適な一実施形態を実施例に示す。この実施形態において、配合物は、ポリビニルアルコール（４－８８）を６０～６５％（ｗ／ｗ）と、トウモロコシデンプンを２８～３２％（ｗ／ｗ）と、ステアリン酸を１．８～２．１％（ｗ／ｗ）と、プロパン－２－グリコールを５～６％（ｗ／ｗ）とを含む。

実施例に示すように、本開示の配合物を用いて射出成形することにより製造された医薬担体は、５０℃での保管等、厳しい（ｓｔｒｅｓｓｅｄ）条件下で試験を行った場合に、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の安定性を驚くほど高く維持する。したがって、本開示の配合物を使用すると、比較例と比較して、安定性が少なくとも同等である、及び／又は向上していることが認められる点が特に有利である。

さらに本開示は、（ａ）上述の配合物を溶融するステップと、（ｂ）溶融物を金型に注入するステップと、を含む、医薬担体の製造方法を提供する。前記方法は、任意選択で、（ｃ）注入された溶融物を冷却し、任意選択で、成形された材料を突き出す更なるステップを更に含むことができる。上に述べたように、好ましくは、医薬担体はカプセルであり、少なくとも１種の蓋部材及び少なくとも１種の胴体部材が形成される。

蓋部材及び胴体部材の少なくとも一方は、厚さが１８０～２５０μｍ、好ましくは１８５～２２５μｍ、一層好ましくは１９０～２２０μｍである第１壁部と、厚さが３５０～４５０μｍ、好ましくは３７５～４２５μｍ、より好ましくは３９０～４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部と、を有する。好ましい実施形態において、蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は胴体部材（２４）の底部全体を画定する。

特定の好ましい実施形態において、医薬担体は蓋部材及び胴体部材から構成されている、即ち、追加の構成要素を含まない２部品構成形態で設計されている。

好ましくは、医薬担体は錠剤形状である、即ち、患者にとっては錠剤としての魅力が維持されたまま、標準的な医薬用カプセルの機能を有するように設計されている。特に、この容器は、通常、カプセル形状ではなく、円盤形状等の錠剤形状を有するように選択される。医薬担体の蓋部材及び胴体部材を考慮すると、カプセル形状は、胴体部材の中心から蓋部材の中心を通る中心軸に沿って細長く延びている。したがって、従来のカプセルの場合、水平方向の広がり（ｌａｔｅｒａｌ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、特に蓋部材及び胴体部材の直径対組立て後の蓋部材及び胴体部材の中心軸に沿った高さの比は、１未満：１、例えば、０．５：１以下となる。例えば、サイズ０のカプセルは、直径７．６４ｍｍ、高さ２１．７ｍｍ（比は０．３５：１）であり、サイズ３のカプセルは、直径５．８２ｍｍ、高さ１５．９ｍｍ（同じく比は０．３７：１）である。対照的に、錠剤形状の担体はより扁平な形状を有し、比は１を超えることになる（１：１が基本的に球形である）。したがって、本医薬担体は、好ましくは、水平方向の広がり、特に蓋部材及び胴体部材の直径対組立て後の蓋部材及び胴体部材の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計される。図１に示す容器は、左から右に、蓋部材及び胴体部材の水平方向の広がり対組立て後の蓋部材及び胴体部材の高さの比が、１：０．４、即ち２．５、１：０．７、即ち１．４３、１：０．４２、即ち２．３８、１：０．８７５、即ち１．１４、１：０．６９、即ち１．４５である。

第１壁部の厚みは、１９０～２２０μｍに最適化される。これは、射出成形による医薬担体の製造中に、材料が、薄肉の第１壁部内を流動して、より厚肉の壁部を有する領域である第２壁部に依然として確実に充填することができるように、十分に厚肉である一方で、充填された化合物の即時放出溶出プロファイルを達成するために必要とされる速やかな担体の崩壊を達成するのに十分に薄肉である。第２壁部は厚みを４００μｍに最適化することができる。こうすることにより、充填に利用することができるより大きい内部容積と、充填及び取扱い（充填後の開放に対する耐性を含む）に求められる機械的強度とが釣り合う。

蓋部材の第１壁部は蓋部材の頂部の少なくとも一部を画定することができる。好ましくは、薄肉の第１壁部が崩壊することで、医薬担体に充填された化合物が蓋部材の頂部の崩壊を介して速やか且つ確実に放出されるように、蓋部材の第１壁部は蓋部材の頂部全体を画定する。

蓋部材の第２壁部は蓋部材の側壁部分の少なくとも一部を画定することができる。例えば、蓋部材の第２壁部は、蓋部材の頂部に隣接するように配置された蓋部材の肩又は角を画定することができる。具体的には、蓋部材の第２壁部は、第１壁部から、即ち、特に蓋部材の頂部から、その外周に沿って、胴体部材方向に延在することができる。この設計により、蓋部材の取扱いに必要な、及び所望に応じて医薬担体を形成するようにそれを胴体部材と連結させるために必要な、機械的安定性を有する蓋部材が得られる。

本出願に関連する「蓋部材の側壁部分」という表現は、医薬担体の中心軸と実質的に平行に延在している、蓋部材の一部分を定める。好ましくは、蓋部材の側壁部分は円筒形状を有し、医薬担体の中心軸を、該中心軸と実質的に平行に囲んでいる。「蓋部材の頂部」という表現は、側壁部分に連結しており、側壁部分に囲まれた自由空間をその片端から「覆う」、蓋部材の一部分を定める。蓋部材の頂部は、医薬担体の中心軸に対し実質的に垂直に延在することもできる。しかしながら、その場合は、特定の好ましい実施形態において、頂部は医薬担体の中心軸に対し少なくとも僅かに湾曲している。担体の「外側」から見ると、蓋部材の特に頂部には、窪んだ湾曲部が設けられている。

医薬担体の好ましい実施形態において、胴体部材の第１壁部は胴体部材の底部の少なくとも一部分を画定する。好ましくは、胴体部材の第１壁部は、薄肉の第１壁部が崩壊すると、医薬担体に充填されていた化合物が胴体部材の底部の崩壊を介して速やか且つ確実に放出されるように、胴体部材の底部全体を画定する。

胴体部材の第２壁部は、胴体部材の側壁部分の少なくとも一部分を画定することができる。具体的には、胴体部材の第２壁部は、第１壁部から、即ち、特に胴体部材の底部から、その外周に沿って、蓋部材の方向に延在することができる。好ましくは、胴体部材の第２壁部の高さは、蓋部材の第２壁部の高さよりも高い。換言すれば、医薬担体の好ましい実施形態において、胴体部材は中空の略円筒形状を有しており、したがって、医薬化合物を充填することができる「器（ｖｅｓｓｅｌ）」を画定する。一方、蓋部材は、略「平坦」形状を有することができる蓋部材の頂部を囲む単なる肩又は角を画定する第２壁部を備えることができる。第２壁部の壁の厚みが第１壁部よりも厚いため、胴体部材に機械的強度及び安定性が付与され、それにより、胴体部材に医薬化合物を制約なしに充填することが可能になる。

本出願に関連する「胴体部材の側壁部分」という表現は、胴体部材の、医薬担体の中心軸と実質的に垂直に延在する部分を定める。好ましくは、胴体部材の側壁部分は、円筒形状を有し、医薬担体の中心軸を、該中心軸と実質的に平行に囲んでいる。「胴体部材の底部」という表現は、側壁部分に連結しており、側壁部分により囲まれる自由空間をその片端から「覆う」、胴体部材の一部分と定める。蓋部材の底部は、医薬担体の中心軸に対し実質的に垂直に延在することができるが、その場合、特定の好ましい実施形態において、底部は医薬担体の中心軸に対し少なくとも僅かに湾曲している。担体の「外側」から見ると、胴体部材の特に底部には、窪んだ湾曲部が設けられている。

好ましい実施形態において、蓋部材及び胴体部材は相補的な閉鎖機構により互いに連結している。相補的な閉鎖機構は、蓋部材及び胴体部材の間の連結を確実且つ容易に確立する。

より具体的には、閉鎖機構は、蓋部材の第２壁部から突出している第２スナップ部と対面して相互作用するように、胴体部材の第２壁部から突出している、第１スナップ部を含むことができる。医薬担体を閉鎖する際は、即ち、蓋部材を胴体部材に連結する際は、第１及び第２スナップ部の少なくとも一方が弾性変形することができる。蓋部材及び胴体部材がそれらの最終的な相対的位置に到達したら、即ち、蓋部材が胴体部材の内部を所望により封止するように胴体部材の上部に配置されたら、蓋部材及び胴体部材が確実に連結されるように、スナップ部が互いに完全な状態となる（ｉｎｔａｃｔ ｗｉｔｈ ｅａｃｈ ｏｔｈｅｒ）ような形で、第１及び第２スナップ部の少なくとも一方の弾性的な情報（ｅｌａｓｔｉｃ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）は解放されることができる。

例えば、第１スナップ部は突出部を含むことができ、この突出部は、第１スナップ部及び第２スナップ部の分離、したがって、蓋部材及び胴体部材の分離に抵抗するように、第２スナップ部に設けられた対応する突出部と係合するように構成されている。特に、第１スナップ部の突出部は、胴体部材と対面する第１突き合わせ面を含むことができ、第１突き合わせ面は、第２スナップ部上に形成された第２突き合わせ面と当接し、胴体部材及び蓋部材が互いに連結された際に蓋部材と対面するように構成されている。第１スナップ部上に形成された第１突き合わせ面は、胴体部材の側壁部分に対し９０～１５０°の角度で延在することができる。第２スナップ部上に形成された第２突き合わせ面は、蓋部材の側壁部分に対し９０～１５０°の角度で延在することができる。

第１スナップ部に設けられた突出部は、第１傾斜係合面を形成するように、第１スナップ部の自由端方向に先細りさせることができる。第１傾斜係合面は、第２スナップ部に設けられた突出部上に形成された、自由端方向に先細りしている第２スナップ部の第２傾斜係合面と係合するように構成することができる。医薬担体の蓋部材を胴体部材に連結すると、第２傾斜係合面は第１傾斜係合面に沿って摺動することができ、したがって、第１スナップ部に設けられた突出部を第２スナップ部に設けられた対応する突出部と係合させるように案内する。それにより、蓋部材の胴体部材への連結が簡素化される。

第１及び第２スナップ部の一方は、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から第２壁部の内周領域に突出することができ、その場合、第１及び第２スナップ部の他方は、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から胴体部材の第２壁部の外周領域に突出することができる。好ましくは、医薬担体の胴体部材に設けられた第１スナップ部は、胴体部材の第２壁部から第２壁部の内周領域に延在している。このように設計された第１スナップ部は、蓋部材の特に肩又は角形状の第２壁部から蓋部材の第２壁部の外周領域に突出している第２スナップ部と相互作用させるのに特に適している。

閉鎖機構は、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から第２壁部の内周領域に突出している内リブを更に含むことができ、内リブは、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から第２壁部の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部から離れている。特に閉鎖機構は、蓋部材の第２壁部からその内周領域に突出している内リブを含むことができ、したがって、内リブは、蓋部材の特に肩又は角形状の第２壁部からその外周領域に突出している第２スナップ部とは離れている。その結果として、内リブ及び第２スナップ部は、それらの間に、医薬担体の蓋部材及び胴体部材が互いに連結された際に第１スナップ部を収容するように構成された間隙を画定する。蓋部材及び胴体部材が連結された状態において、第１スナップ部は、第２スナップ部と相互作用することにより、即ち、特に第１スナップ部上に形成された第１突き合わせ面と第２スナップ部上に形成された第２突き合わせ面とが相互作用することにより、内リブ及び第２スナップ部の間の隙間の所定位置に配置され、それと同時に、内リブは、閉鎖機構に更なる機械的安定性及び剛直性を付与する。

但し、特に、胴体部材に設けられた第１スナップ部が、胴体部材の第２壁部からその外周領域に突出しており、蓋部材の第２壁部からその内周領域に突出している第２スナップ部と相互作用するように構成されている場合は、医薬担体の胴体部材に内リブを設けることも想定される。その場合、内リブ及び第１スナップ部は、それらの間に、医薬担体の蓋部材及び胴体部材が互いに連結された際に第２スナップ部を収容するように構成された間隙を画定することができる。

好ましくは、内リブは、内リブの反対側に配置されているスナップ部よりも長さが短い。換言すれば、好ましくは、スナップ部は、内リブと一緒になって、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から内リブよりも遠方まで突出している他方のスナップ部を収容するための間隙を画定する。更に内リブは、第３傾斜係合面を形成するように、内リブの自由端方向に先細りしていてもよく、第３傾斜係合面は、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から第２壁部の外周領域に突出しており、したがって内リブと対向するように配置された第１又は第２スナップ部と対面する。好ましくは、内リブ上に設けられた第３傾斜係合面は、内リブの反対側に配置されたスナップ部の突出部上に設けられた突き合わせ面と実質的に平行に延在している。こうすることにより、医薬担体の蓋部材及び胴体部材が連結される際に、内リブ及び内リブの反対側に配置されたスナップ部の間に画定された間隙に収容されるように構成されたスナップ部が、内リブの反対側に配置されたスナップ部と係合するように案内される。

医薬担体の好ましい一実施形態において、蓋部材の第１壁部は、特に、蓋部材製造時に金型に材料を注入する点で定められる領域に、凹部が設けられている。この凹部の壁の厚みは、第１壁部の残りの部分の壁の厚みよりも厚くてもよいが、蓋部材の第２壁部の壁の厚みよりも薄い。例えば、凹部は蓋部材の頂部の中央領域に配置することができる。多数個取り成形用金型で射出成形法を行う際に、蓋部材が成形されたキャビティを示す記号を、表面、特に凹部の内面に刻印してもよい。こうすることにより、厳格な重量均一性が求められる用途には、蓋部材をキャビティ別に自動的に選別することが可能になる。

これに替えて、又はこれに加えて、胴体部材の第１壁部、特に、胴体部材製造時に金型に材料を注入する点で定められる領域に、凹部が設けられる。この凹部の壁の厚みは、第１壁部の残りの部分の壁の厚みよりも厚くてもよいが、蓋部材の第２壁部の厚みよりも薄い。例えば、凹部は胴体部材の底部の中央領域に配置することができる。多数個取り成形用金型で射出成形法を行う際に、胴体部材が成形されたキャビティを示す記号を、表面、特に凹部の内面に刻印してもよい。こうすることにより、厳格な重量均一性が求められる用途には、胴体部材をキャビティ別に自動的に選別することが可能になる。

蓋部材及び胴体部材の少なくとも一方は、その内面領域に、第２壁部の内面から及び／又は内リブの内面から、内側に向けて半径方向に突出する、複数の内部突出部を設けることができる。内部突出部が設けられた蓋部材又は胴体部材に内リブも設けられている場合、内部突出部は、蓋部材の頂部から又は胴体部材の底部から、蓋部材又は胴体部材の中心軸方向に、胴体部材の蓋部材の第２壁部に沿って、そして最終的に、第２壁部からその内周領域に突出している内リブに沿って、延在することができる。内部突出部が設けられた胴体部材の蓋部材が内リブを含まない場合、内部突出部は、蓋部材の頂部から又は胴体部材の底部から、蓋部材又は胴体部材の中心軸方向に、蓋部材又は胴体部材の第２壁部に沿って延在することができる。内部突出部の少なくとも１つ、特にそれぞれは、第２壁部及び／又は内リブを超えて（ｂｅｙｏｎｄ）突出している突出ノーズを含むことができる。

内部突出部は、特に突出ノーズが設けられている場合、「入れ子（ｎｅｓｔｉｎｇ）」と称される現象、即ち、積み重ねた部材及び／又は胴体部材がくっつく現象が低減される。こうすることにより、積み重ねた部材の、分離が困難な「入れ子」により引き起こされ得る、手作業又は自動化作業による取扱い時の問題を解消することができる。

医薬担体には未希釈（ｎｅａｔ）ＡＰＩを充填することができる。この文脈における「未希釈ＡＰＩ」という表現は、その最終的な商業的製造を含む、医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｒｕｇ）の全ての創出（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）段階を通して、最大５％（ｗ／ｗ）の医薬品添加物を含むＡＰＩを指す。特に、医薬担体に含まれる未希釈ＡＰＩは、医薬品添加物を最大５％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大３％（ｗ／ｗ）、一層好ましくは最大２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは最大１％（ｗ／ｗ）含むことができる。

好ましい実施形態において、医薬担体は、蓋部材及び胴体部材を含む。蓋部材及び胴体部材の少なくとも一方は、厚みが１８０～２５０μｍ、好ましくは１８５～２２５μｍ、一層好ましくは１９０～２２０μｍである第１壁部と、厚みが３５０～４５０μｍ、好ましくは３７５～４２５μｍ、より好ましくは３９０～４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部とを有する。蓋部材の第１壁部は蓋部材の頂部全体を画定する。これに替えて、又はこれに加えて、胴体部材の第１壁部は胴体部材の底部全体を画定する。

図１に示す例示的な医薬担体２０を、図２、３Ａ、及び３Ｂにより詳細に示す。担体２０は、蓋部材２２及び胴体部材２４を含む。具体的には、担体２０は、２部品構成で設計されており、蓋部材２２及び胴体部材２４から構成される。図２の左側及び図３Ａに示す蓋部材２２は、蓋部材２２の頂部を画定する第１壁部２６と、蓋部材２２の側壁部分を画定する第２壁部２８とを含む。特に、蓋部材２２の第２壁部２８は、蓋部材２２の頂部に隣接して配置されている蓋部材２２の肩又は角を画定する。具体的には、蓋部材２２の第２壁部２８は、蓋部材２２の頂部から、その外周に沿って、胴体部材２４の方向に向かって延在している。第１壁部２６の壁の厚みは第２壁部２８の壁の厚みよりも薄い。図２に示す担体２０の好ましい実施形態において、第１壁部２６の壁の厚みは１９０～２２０μｍであり、一方、第２壁部２８の壁の厚みは約４００μｍである。

同様に、図２の右側に示す胴体部材２４は、胴体部材２４の底部を画定する第１壁部３０と、胴体部材２４の側壁部分を画定する第２壁部３２とを含む。胴体部材２４の第２壁部３２は、胴体部材２４の底部から、その外周に沿って、蓋部材２２の方向に向かって延在している。第１壁部３０の壁の厚みは第２壁部３２の壁の厚みよりも薄い。図２に示す担体２０の好ましい実施形態において、第１壁部３０の壁の厚みは１９０～２２０μｍであり、一方、第２壁部３２の壁の厚みは約４００μｍである。

蓋部材２２及び胴体部材２４は、図２及び図３Ｂの詳細図に詳細に例示されている相補的な閉鎖機構３４により互いに連結している。閉鎖機構３４は、胴体部材２４の第２壁部３２から第２壁部３２の内周領域に突出している第１鉤形状スナップ部３６を含む。第１鉤形状スナップ部３６は、蓋部材２２の第２壁部２８から第２壁部２８の外周領域に突出している、対応する形状を有する第２鉤形状スナップ部３８と対面して相互作用する。しかしながら、閉鎖機構３４に、胴体部材２４の第２壁部３２から第２壁部３２の外周領域に突出している第１スナップ部３６と、蓋部材２２の第２壁部２８から第２壁部２８の内周領域に突出している第２スナップ部３６とを設けることも想定できるであろう。

図２及び図３Ｂに示す詳細図から分かるように、第１スナップ部３６は突出部３７を含み、突出部３７は、蓋部材２２及び胴体部材２４が連結する際に、第２スナップ部３８に設けられた対応する突出部３９と係合するように構成されている。第１スナップ部３６の突出部３７は、胴体部材２４と対面する第１突き合わせ面４１を含む。同様に、蓋部材２２の突出部３９は、蓋部材２２と対面する第２突き合わせ面４３を含む。第１スナップ部３６の突出部３７上に形成された第１突き合わせ面４１は、胴体部材２４の側壁部分に対し約１３５°の角度で延在している。第２スナップ部３８の突出部３９上に形成されている第２突き合わせ面４３は、蓋部材２２の側壁部分に対し約１３５°の角度で延在している。更に、第１スナップ部３６に設けられた突出部３７は、第１傾斜係合面４５を形成するように、第１スナップ部３６の自由端の方向に向かって先細りしている。同様に、第２スナップ部３８に設けられた突出部３９も、第２傾斜係合面４７を形成するように第１スナップ部３８の自由端の方向に向かって先細りしている。

閉鎖機構３４は、蓋部材２２の肩又は角形状の第２壁部２８から第２壁部２８の内周領域に突出している内リブ４０を更に含む。したがって内リブ４０は、蓋部材２２の第２壁部２８から突出しており、蓋部材２２の第２壁部２８から第２壁部２８の外周領域に突出している第２スナップ部３６と離れている。こうすることにより、内リブ４０及び第２スナップ部３８は、それらの間に、医薬担体２０の蓋部材２２及び胴体部材２４が互いに連結されると、第１スナップ部３６を収容するように構成された間隙を画定する。但し、蓋部材２２に、第２壁部２８の内周領域に配置された第２スナップ部３８が設けられており、第２スナップ部３８が、胴体部材２４の第２壁部３２の外周領域に配置されている第１スナップ部３８と相互作用するようになっている場合は、閉鎖機構３４が、胴体部材２４の第２壁部３２から第２壁部３２の内周領域に突出している内リブ４０を含むことも想定される。その場合、第１スナップ部３６は、内リブ４０と一緒になって、医薬担体２０の蓋部材２２及び胴体部材２４が互いに連結されると、第２スナップ部３８を収容するように構成された間隙を画定する。

内リブ４０は、内リブ４０の反対側に配置されている第２スナップ部３８よりも長さが短い、即ち、第２スナップ部３８は、蓋部材２２の第２壁部２８から、内リブ４０よりも遠方まで突出している。更に内リブ４０は、第３傾斜係合面４９を形成するように、内リブ４０の自由端の方向に向かって先細りしており、第３傾斜係合面４９は、蓋部材２２の第２壁部２８から第２壁部２８の外周領域に、内リブ４０の反対側に突出している第２スナップ部３８と対面している。第３傾斜係合面４９は、内リブ４０の反対側に配置された第２スナップ部３８の突出部３９上に設けられた第２突き合わせ面４３と実質的に平行に延在している。蓋部材２２に、第２壁部２８の内周領域に配置されている第２スナップ部３８が設けられており、第２スナップ部３８が、胴体部材２４の第２壁部３２の外周領域に配置されている第１スナップ部３８と相互作用するようになっている場合は、内リブ４０上に形成されている第３傾斜係合面４９は、胴体部材２４の第２壁部３２から第２壁部３２の外周領域に、内リブ４０と対向するように突出している、第１スナップ部３６と対面することができる。

医薬担体２０を閉鎖すると、即ち、蓋部材２２を胴体部材２４に連結すると、第１スナップ部３６の突出部３７上に設けられた第１傾斜係合面４５は、第２スナップ部３８の突出部３９上に設けられた第２傾斜係合面４７と接触する。蓋部材２２が胴体部材２４に接近すると、第２傾斜係合面４７は第１傾斜係合面４５に沿って摺動し、その結果として、第１及び第２スナップ部３６、３８が僅かに弾性変形する。具体的には、第１スナップ部３８は内側に向けて半径方向に僅かに屈曲し、一方、第２スナップ部３６は、外側に向けて半径方向に僅かに屈曲する。但し、第１スナップ部３８の内側への屈曲は、内リブ４０により制限される。更に、内リブ４０上に設けられた第３傾斜係合面４９は、第２スナップ部３８を、その最終位置である、第２スナップ部３８及び内リブ４０の間に画定された間隙に案内する。図３Ｂを参照されたい。

蓋部材２２及び胴体部材２４がそれらの最終的な相対的位置に達したら、即ち、蓋部材２２が胴体部材２４の内部を封止するように胴体部材２４の上部に配置されたら、第１及び第２スナップ部３６、３８の弾性変形は解放され、第１スナップ部３６の突出部３７上に設けられた第１突き合わせ面４１は、第２スナップ部３８の突出部３９上に設けられた第２突き合わせ面４３に当接する。第１及び第２突き合わせ面４１、４３が相互作用することにより、胴体部材２４及び蓋部材２２の分離に接触する。内リブ４０により、閉鎖機構３４の機械的安定性及び剛直性が増大する。

蓋部材２２の第１壁部２６には、蓋部材２２の製造時に金型に材料を注入する点で定められる中央領域に、凹部４２が設けられており、凹部４２の壁の厚みは、第１壁部２６の残りの部分の壁の厚みよりも厚いが、蓋部材２２の第２壁部２８の壁の厚みよりは依然として薄い。凹部４２の内面には数字（図面では、番号「１」）が刻印されており、これは、蓋部材２２を多数個取り成形用金型で成形した際のキャビティを示すものである。同様に、胴体部材２４の第１壁部３０にも、胴体部材２４の製造時に金型に材料を注入する点で定められる中央領域に、凹部４４が設けられており、凹部４４の壁の厚みは、第１壁部３０の残りの部分の壁の厚みよりも厚いが、胴体部材２４の第２壁部３２の壁の厚みよりも依然として薄い。凹部４４の内面には、胴体部材２４を多数個取り成形用金型で成形した際のキャビティを示す数字（図示しない）が刻印されている。

図３Ａから分かるように、蓋部材２２には、第２壁部２８の内面から、及び内輪４０の内面から、それぞれ、内側に向けて半径方向に突出している複数の内部突出部４６が更に設けられている。図に示す蓋部材２２の特定の実施形態においては、３個の内部突出部４６が設けられている。しかしながら、蓋部材２２に３個未満又は３個を超える内部突出部４６を設けることも想定される。内部突出部４６は、取扱い時に積み重なった部材２２が嵌り込む（ｊａｍｍｉｎｇ）のを防ぐ役割を果たす。内部突出部４６は、それぞれ、内リブ４０から突出しているノーズ４８を含み、ノーズ４８は、積み重なった部材２２が嵌り込むリスクを更に低減させる。図面に例示した担体２０の実施形態においては、蓋部材２２のみに内部突出部４６が設けられている。しかしながら、これに替えて、又はこれに加えて、担体２０の胴体部材２４に本明細書に記載した内部突出部を設けることも想定される。

最後に、図３Ｂから分かるように、胴体部材２４には、第２壁部３２の外面領域に、第１鉤形状スナップ部３６に隣接して形成されている、角度のついた張り出し部５０が設けられており、張り出し部５０は、鉤形状スナップ部３８の外周から第２壁部３２の外面に向けて外側の半径方向に傾斜している。担体２０を閉鎖する際に張り出し部５０上に意図せず落下した紛体を容易に除去することができる。

有利には、医薬担体の各部材の質量の標準偏差は、本明細書において後述する実施例項に示すように、１ｍｇ未満、好ましくは０．８ｍｇ未満、より好ましくは０．６ｍｇ未満、更に好ましくは０．４ｍｇ未満、一層好ましくは０．３ｍｇ未満、より一層好ましくは０．２ｍｇ未満、最も好ましくは０．１ｍｇ未満である。

更に本発明を、次に示す実施形態により説明する。

１．ポリビニルアルコールを２７～８５％（ｗ／ｗ）と；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、及びこれらの組合せから選択される崩壊補助剤を１０～６０％（ｗ／ｗ）と；任意選択で、１種又は複数種の医薬品添加物と、を含む、医薬担体の射出成形用配合物。

２．前記ポリビニルアルコールは、ポリビニルアルコール（４－８８）である、実施形態１に記載の配合物。

３．配合物は、ポリビニルアルコールを、３５～８２％（ｗ／ｗ）、好ましくは、４０～８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、４５～７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５０～７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５５～６８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、６０～６５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、前記ポリビニルアルコールを約６２％（ｗ／ｗ）含む、実施形態１又は２に記載の配合物。

４．配合物は、前記崩壊補助剤を、１５～５５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１７．５～５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２０～４５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２２．５～４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２５～３７．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２７．５～３５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは、２８～３２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、約３０％含む、実施形態１～３のいずれか一つに記載の配合物。

５．崩壊補助剤は、トウモロコシデンプンである、実施形態１～４のいずれか一つに記載の配合物。

６．医薬品添加物は、滑沢剤、加工助剤、着色剤、乳白剤、及び流動化剤からなる一覧から選択される少なくとも１種である、実施形態１～５のいずれか一つに記載の配合物。

７．配合物は、滑沢剤を、０．３～３．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、０．５～２．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．０～２．６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．２～２．６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．４～２．４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．６～２．２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．８～２．１％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、滑沢剤を約２％（ｗ／ｗ）含む、実施形態６に記載の配合物。

８．配合物は、滑沢剤を含み、滑沢剤は、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム等のその塩の１種、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ステアリルアルコール、硬化植物油、ベヘン酸グリセリル、又はこれらの任意の組合せであり；好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム等のその塩の１種である、実施形態６又は７に記載の配合物。

９．配合物は、滑沢剤を含み、滑沢剤は、ステアリン酸である、実施形態６又は７に記載の配合物。

１０．配合物は、加工助剤を、５～１４％（ｗ／ｗ）、好ましくは、５～１２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５～１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５～８％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは、５～６％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、加工助剤を約５％（ｗ／ｗ）含む、実施形態６～９のいずれか一つに記載の配合物。

１１．配合物は、加工助剤を含み、加工助剤は、プロパン－２－グリコールである、実施形態６～１０のいずれか一つに記載の配合物。

１２．配合物は、着色剤及び／又は乳白剤を含み、好ましくは、二酸化チタン、酸化鉄、レーキ顔料、雲母を基材とする顔料、配合顔料、及びこれらの任意の組合せから選択される、実施形態６～１１のいずれか一つに記載の配合物。

１３．配合物は、着色剤及び／又は乳白剤を、約１％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態６～１２のいずれか一つに記載の配合物。

１４．配合物は、流動化剤を含み、特に、流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態６～１３のいずれか一つに記載の配合物。

１５．ポリビニルアルコール（４－８８）を６０～６５％（ｗ／ｗ）と、トウモロコシデンプンを２８～３２％（ｗ／ｗ）と、ステアリン酸を１．８～２．１％（ｗ／ｗ）と、プロパン－２－グリコールを５～６％（ｗ／ｗ）と、を含む、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の配合物。

１６．医薬担体の製造方法であって、
（ａ）実施形態１～１５のいずれか一つに記載の配合物を溶融するステップと、
（ｂ）溶融物を金型に注入するステップと、
を含む、方法。

１７．（ｃ）注入された溶融物を冷却し、任意選択で、成形された材料を突き出すステップ
を更に含む、実施形態１６に記載の方法。

１８．医薬担体（２０）はカプセルであり、少なくとも１種の蓋部材（２２）及び少なくとも１種の胴体部材（２４）が形成されている、実施形態１６又は実施形態１７に記載の方法。

１９．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０～２５０μｍ、好ましくは１８５～２２５μｍ、一層好ましくは１９０～２２０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０～４５０μｍ、好ましくは３７５～４２５μｍ、より好ましくは３９０～４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部（２８、３２）と、を有する、実施形態１８に記載の方法。

２０．蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は胴体部材（２４）の底部全体を画定する、実施形態１８に記載の方法。

２１．医薬担体（２０）は、蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対組立て後の蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の高さの比が、＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計されている、実施形態１８～２０のいずれか一つに記載の方法。

２２．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）は相補的閉鎖機構（３４）によって互いに連結しており；
特に、閉鎖機構（３４）は、蓋部材（２２）の第２壁部（２８）から突出している第２スナップ部（３８）と対面して相互作用するように、胴体部材（２４）の第２壁部（３２）から突出している、第１スナップ部（３６）を含み；
より詳細には、第１スナップ部（３６）は突出部（３７）を含み、突出部（３７）は、第１スナップ部（３６）及び第２スナップ部（３８）の分離、したがって、蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の分離に抵抗するように、第２スナップ部（３８）に設けられた対応する突出部（３９）と係合するように構成されており；
一層詳細には、第１スナップ部（３６）に設けられた突出部（３７）は、第１傾斜係合面（４５）を形成するように第１スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしており、第１傾斜係合面（４５）は、第２スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしている、第２スナップ部（３８）に設けられた突出部（３９）上に形成された第２傾斜係合面（４７）と係合するように構成されており；
最も好ましくは、第１及び第２スナップ部（３６、３８）の一方は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の内周領域に突出しており、第１及び第２スナップ部（３６、３８）の他方は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している、実施形態１８～２１のいずれか一つに記載の方法。

２３．閉鎖機構（３４）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８）から第２壁部（２８、３２）の内周領域に突出している内リブ（４０）を更に含み、内リブ（４０）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部（３６、３８）から離れており；
特に、内リブ（４０）は、第３傾斜係合面（４９）を形成するように内リブ（４０）の自由端の方向に向かって先細りしており、第３傾斜係合面（４９）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部（３６、３８）と対面している、実施形態２２に記載の方法。

２４．医薬担体（２０）には未希釈ＡＰＩが充填されている、実施形態１８～２３のいずれか一つに記載の方法。

２５．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０～２５０μｍ、好ましくは１８５～２２５μｍ、一層好ましくは１９０～２２０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０～４５０μｍ、好ましくは３７５～４２５μｍ、より好ましくは３９０～４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部（２８、３２）とを有し、蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は胴体部材（２４）の底部全体を画定し、医薬担体（２０）は、蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の組立て後の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計されている、実施形態１８に記載の方法。

２６．（ｄ）担体部材をキャビティにより選別するステップを更に含む、実施形態１６～２５のいずれか一つに記載の方法。

２７．実施形態１～１５のいずれか一つに記載の配合物を使用して、実施形態１６～２６のいずれか一つに記載の方法により製造される医薬担体であって、
－ 蓋部材（２２）及び
－ 胴体部材（２４）
を含み、
蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０～２５０μｍ、好ましくは１８５～２２５μｍ、一層好ましくは１９０～２２０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０～４５０μｍ、好ましくは３７５～４２５μｍ、より好ましくは３９０～４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部（２８、３２）と、を有する、医薬担体。

２８．医薬担体（２０）は、蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の組立て後の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計されている、実施形態２７に記載の医薬担体。

２９．蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部の少なくとも一部、特に蓋部材（２２）の頂部全体を画定する、実施形態２７又は２８に記載の医薬担体。

３０．蓋部材（２２）の第２壁部（２８）は、特に蓋部材（２２）の第１壁部（２６）からその外周に沿って胴体部材（２４）の方向に延在している、蓋部材（２２）の側壁部分の少なくとも一部を画定する、実施形態２７～２９のいずれか一つに記載の医薬担体。

３１．胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は、胴体部材（２４）の底部の少なくとも一部、特に胴体部材（２４）の底部全体を画定する、実施形態２７～３０のいずれか一つに記載の医薬担体。

３２．胴体部材（２４）の第２壁部（３２）は、特に胴体部材（２４）の底部からその外周に沿って蓋部材（２２）の方向に延在している、胴体部材（２４）の側壁部分の少なくとも一部を画定する、実施形態２７～３１のいずれか一つに記載の医薬担体。

３３．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）は、相補的閉鎖機構（３４）により互いに連結している、実施形態２７～３２のいずれか一つに記載の医薬担体。

３４．閉鎖機構（３４）は、蓋部材（２２）の第２壁部（２８）から突出している第２スナップ部（３８）と対面して相互作用するように、胴体部材（２４）の第２壁部（３２）から突出している、第１スナップ部（３６）を含む、実施形態３３の医薬担体。

３５．第１スナップ部（３６）は突出部（３７）を含み、突出部（３７）は、第１スナップ部（３６）及び第２スナップ部（３８）の分離、したがって蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の分離に抵抗するように、第２スナップ部（３８）に設けられた対応する突出部（３９）に係合するように構成されている、実施形態３４の医薬担体。

３６．第１スナップ部（３６）に設けられた突出部（３７）は、第１傾斜係合面（４５）を形成するように、第１スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしており、第１傾斜係合面（４５）は、第２スナップ部（３８）の自由端の方向に向かって先細りしている、第２スナップ部（３８）に設けられた突出部（３９）上に形成された第２傾斜係合面（４７）と係合するように構成されている、実施形態３５の医薬担体。

３７．第１及び第２スナップ部（３６、３８）の一方は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の内周領域に突出しており、第１及び第２スナップ部（３６、３８）の他方は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している、実施形態３４～３６のいずれか一つに記載の医薬担体。

３８．閉鎖機構（３４）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８）の内周領域に突出している内リブ（４０）を更に含み、内リブ（４０）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部（３６、３８）と離れている、実施形態３４～３７のいずれか一つに記載の医薬担体。

３９．内リブ（４０）は、第３傾斜係合面（４９）を形成するように、内リブ（４０）の自由端の方向に先細りしており、第３傾斜係合面（４９）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部（３６、３８）と対面している、実施形態３８に記載の医薬担体。

４０．蓋部材（２２）の第１壁部（２６）には、特に蓋部材（２２）の製造時に金型に材料を注入する点で定められる領域に凹部（４２）が設けられており、凹部（４２）の壁の厚みは、第１壁部（２６）の残りの部分の壁の厚みよりも厚いが、蓋部材（２２）の第２壁部（２８）の壁の厚みよりも薄く、蓋部材（２２）が成形された多数個取り成形用金型のキャビティを示す記号が、特に凹部（４２）の内面に刻印されており、及び／又は
胴体部材（２４）の第１壁部（３０）には、特に胴体部材（２４）の製造時に金型に材料を注入する点で定められる領域に凹部（４４）が設けられており、凹部（４４）の壁の厚みは、第１壁部（３０）の残りの部分の壁の厚みより厚いが、胴体部材（２４）の第２壁部（３２）の壁の厚みよりも薄く、胴体部材（２４）が成形された多数個取り成形用金型のキャビティを示す記号が凹部（４４）の内面に刻印されている、実施形態２７～３９のいずれか一つに記載の医薬担体。

４１．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、その内面領域に、第２壁部（２８、３２）の内面及び／又は内リブ（４０）の内面から内側に向けて半径方向に突出している複数の内部突出部（４６）が設けられており、特に内部突出部（４６）は、それぞれ、第２壁部（２８、３２）及び／又は内リブ（４０）を超えて突出している突出ノーズ（４８）を含む、実施形態２７～４０のいずれか一つに記載の医薬担体。

４２．担体の各部材の質量の絶対値の標準偏差は、１ｍｇ未満、好ましくは０．８ｍｇ未満、より好ましくは０．６ｍｇ未満、一層好ましくは０．４ｍｇ未満、更に好ましくは０．３ｍｇ未満、より一層好ましくは０．２ｍｇ未満、最も好ましくは０．１ｍｇ未満である、実施形態２７～４１のいずれか一つに記載の医薬担体。

４３．医薬担体は、米国薬局方２０１１＜７１１＞項（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２０１１，ｓｅｃｔｉｏｎ＜７１１＞）収載の「即放性の定量法（ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）」を用いて、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）及び空腹時人工胃液（ＦａｓＳＧＦ）を３７℃及び１００ｒｐｍで使用し、ｎ＝３カプセルとし、塩酸プロパノロールを被験物質として試験を行った場合の、原薬の１５分以内の溶出速度が、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である、実施形態２７～４２のいずれか一つに記載の医薬担体。

４４．医薬担体には、添加剤を最大５％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大３％（ｗ／ｗ）、一層好ましくは最大２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは最大１％（ｗ／ｗ）含む医薬品有効成分（ＡＰＩ）が充填されている、実施形態２７～４３のいずれか一つに記載の医薬担体。

４５．実施形態１～１５のいずれか一つに記載の配合物を用いて、実施形態１６～２６のいずれか一つに記載の方法により製造される医薬担体であって、
－ 蓋部材（２２）及び
－ 胴体部材（２４）
を含み、蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０～２５０μｍ、好ましくは１８５～２２５μｍ、一層好ましくは１９０～２２０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０～４５０μｍ、好ましくは３７５～４２５μｍ、より好ましくは３９０～４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部（２８、３２）と、を有し、蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は胴体部材（２４）の底部全体を画定し、医薬担体（２０）は、蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の組立て後の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５である、医薬担体。

以下、実施形態において定義した本発明を以下に示す実施例により更に例示するが、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に引用する全ての引用文献を、本明細書の一部を構成するものとしてここに援用することを明記する。

実施例１
初回スクリーニングでは、異なる主要（ｐｒｉｍａｒｙ）マトリックス形成物質について調査を行った。医薬担体の射出成形用配合物の主要マトリックス形成物質として使用するのに適したものとなるためには、主要マトリックス形成物質は、それ自体で、又は他の担体シェル成分と組み合わせて、ホットメルト押出及び射出成形により、カプセルのシェルに十分な機械的強度を付与すると共に、薬剤を適切に放出させるように加工できることが必要である。

例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅについて、バルク及び金型の温度を変化させて試験を行った。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは、可塑剤及び他の補助的（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）マトリックス形成物質と一緒に配合した場合であってさえも、粘着性挙動を示し、それにより、金型を閉塞させることが確認された。マルトデキストリンはカラメル化し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、射出成形中に発泡して塊になった。Ｐｏｖａｃｏａｔも同様に、射出成形法に適切に用いることができなかった。デンプン単独、例えば、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピル化エンドウマメデンプン（ｈｙｄｒｏｘｙ ｐｒｏｐｙｌ ｐｅａ ｓｔａｒｃｈ）、バレイショデンプン、トウモロコシ又はコムギデンプンを単独で用いた場合、ホットメルト押出後のストランドの品質が劣っていた。バレイショデンプンの場合、塊がゴム様になり、他のデンプンの場合は、老化が起こった結果、脆化した。

驚くべきことに、ポリビニルアルコールを、特に、ステアリン酸及びプロパン－２－グリコール（プロピレングリコール）との混合物とした場合に実用可能であることが判明した。初期の配合物は、ポリビニルアルコールＰＶＯＨ（４－８８）を６１．４％（ｗ／ｗ）と、タルクを２１．９％（ｗ／ｗ）と、ステアリン酸を２％（ｗ／ｗ）と、プロパン－２－グリコールを１５％（ｗ／ｗ）と、を含むものとした。本発明者らはまた、この初期配合物にタルクを含有させずに試験を行ったところ、うまく機能することを見出した。しかし、溶出データでは最大１０分のラグタイムが見られた。

射出成形に適しているだけでなく、特に、医薬担体の射出成形に適したＰＶＯＨ配合物を得るために、本発明者らは、ＰＶＯＨ配合物を異なる細孔形成剤／崩壊補助剤と組み合わせて試験を行った。試験配合物の射出成形における加工性、安定性、機械的性質、及び溶出速度を評価した。

射出成形によって試験配合物から作製した医薬担体を、２５℃及び室内湿度６０％、３０℃及び室内湿度７５％、又は４０℃及び室内湿度７５％で保管することにより安定性を試験した。３及び６ヵ月後、変形や相分離等に関し光学的な検査を行うことにより担体を調べた。

カプセル剤の溶出速度は、２０１１年から米国薬局方＜７１１＞項に記載されている「即放性の定量法」を用いて求めることができる。この定量法は、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（撹拌翼）及び空腹時人工胃液（ＦａｓＳＧＦ；市販）を使用し、３７℃、５０ｒｐｍ、カプセルをｎ＝３として行うものである。一実施形態において、医薬担体は、例えば、被験物質として塩酸プロパノロールを使用した場合の５分以内の原薬の溶出速度が、少なくとも３０％、好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、より好ましくは、少なくとも６０％、より好ましくは、少なくとも６５％、最も好ましくは、少なくとも７０％となる。

突刺し力及びスナップ開放測定により求められる機械的強度の試験には、当該技術分野において一般に知られている標準化された試験を用いた。突刺し力は、規定の表面積を有する平らな面を有するピンを備えたテクスチャー分析器を用いて測定し、材料が破損して穴が開くまで担体部材に圧力をかけた。圧力及びピンの表面積から力を算出する。機械的強度を有する配合物はまた、「スナップ開放」力に関しても測定が可能であった。この測定では、閉鎖された空の担体を標準的な錠剤粉砕器に装入し、担体のスナップ部が開いた時点の力を測定した。

結果を次の表に示す。

上述のスクリーニング試験から、ＰＶＯＨ（４－８８）とトウモロコシデンプン又はコムギデンプンのいずれかとの組合せが、医薬担体の射出成形に最も適した特性を有することが分かった。この最初のデータから出発して試験を行った結果、数種の配合物が射出成形による医薬担体の作製に適していることが判明した。配合物（Ａ）～（Ｏ）は、好適であることが判明した、そのような配合物の例である。

更なる試験を行うことにより、特定のバランスで配合した配合物（１）を見出した。これも後述の実験に使用する。

配合物（１）は、図１～３に例示するように、医薬担体の製造に好適に用いることができる。

実施例２
上に示した配合物（１）を用いて、図１に示す１２ｍｍ標準Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ担体を射出成形することにより作製した。

比較用として、ＰＶＯＨに替えてポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）をマトリックス形成物質として含む配合物を用いて、図１に示す１２ｍｍ標準Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ担体を射出成形することにより作製した。このＰＥＯ配合物は、ＰｏｌｙＯｘ Ｎ１０を７３．５％（ｗ／ｗ）と、ＰｏｌｙＯｘ Ｎ８０を２０％（ｗ／ｗ）と、タルクを５％（ｗ／ｗ）と、医薬品添加物を１．５％（ｗ／ｗ）とを含むものとした。

次いで、各担体に未希釈のモデルＡＰＩ（ＡＰＩ－１）を等量ずつ充填し、５０℃／７５％ＲＨの厳しい条件下に閉鎖及び開放状態で１２週間保管した。試料を４、８及び１２週間後に取り出し、ＡＰＩ－１の劣化に関し試験を行い、ＡＰＩ－１単独の場合と比較して％ＡＰＩ－１として表した。結果を図４に示す。

図４Ａに、閉鎖状態の担体に関する安定性試験を示す。対照（ＡＰＩ－１単独）は白抜き丸を有する最も上のグラフ線である。ＰＶＯＨ担体（黒塗り丸）は、厳しい条件下で１２週間保管する間、ＡＰＩ－１の安定性を維持した。ＰＶＯＨ配合物が酸化防止剤を含んでいなかったにも関わらず、試験終了時の担体には依然として９８％を十分に超えるＡＰＩ－１が含まれていた。それとは対照的に、ＰＥＯ担体（１）（黒塗り菱形）、（２）（黒塗り正方形）、又は（３）（黒塗り三角形）では、ＡＰＩ－１はそれよりも多く劣化していた（４週間後に９７％未満；１２週間後に９６％未満）。

図４Ｂに、開放状態の担体に関する安定性試験を示す。対照（ＡＰＩ－１単独）は白抜き丸を有する最も上のグラフ線である。ＰＶＯＨ担体（黒塗り丸）は、厳しい条件下で１２週間保管する間、ＡＰＩ－１の安定性を維持した。試験終了時の担体には依然として９９％を十分に超えるＡＰＩ－１が含まれていた。それとは対照的に、ＰＥＯ担体（１）（黒塗り菱形）、（２）（黒塗り正方形）、又は（３）（黒塗り三角形）では、ＡＰＩ－１はそれよりも多く劣化していた（４週間後に９８％未満；８週間後に９７％未満；１２週間後に９６％未満）。

驚くべきことに、本開示の射出成形用ＰＶＯＨ配合物から作製された医薬担体は、射出成形用ＰＥＯ配合物から作製された比較用担体よりも、ＡＰＩ－１の安定性を良好に維持することが見出された。

実施例３
上に示した配合物（１）を用いて、図１に示す１２ｍｍ標準Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ担体を射出成形することにより作製した。

比較用として、ポリビニルアルコールＰＶＯＨ（４－８８）を６１．４％（ｗ／ｗ）と、タルクを２１．９％（ｗ／ｗ）と、ステアリン酸を２％（ｗ／ｗ）と、プロパン－２－グリコールを１５％（ｗ／ｗ）とを含む古典的なＰＶＯＨ配合物を用いて、図１に示す１２ｍｍ標準Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ担体を射出成形することにより作製した。

これに加えて、ＰｏｌｙＯｘ Ｎ１０を７３．５％（ｗ／ｗ）と、ＰｏｌｙＯｘ Ｎ８０を２０％（ｗ／ｗ）と、タルクを５％（ｗ／ｗ）と、医薬品添加物を１．５％（ｗ／ｗ）とを含み、酸化防止剤を含むＰＥＯ配合物を用いて、図１に示す１２ｍｍ標準Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ担体を射出成形することにより作製した。

次いで、各担体に未希釈のモデルＡＰＩ（ＡＰＩ－１）を等量ずつ充填し、５０℃／７５％ＲＨの厳しい条件下に閉鎖及び開放状態で４週間保管した。試料を４週間後に取り出し、ＡＰＩ－１の劣化に関し試験を行い、ＡＰＩ－１単独の場合と比較して％ＡＰＩ－１として表した。結果を図５に示す。

図５Ａに、開放状態の担体に関する安定性試験を示す。対照（ＡＰＩ－１単独）を、それぞれ白抜き丸を有する最も上の破線及び実線で示す。配合物（１）から作製したＰＶＯＨ担体（実線、黒塗り丸）は、厳しい条件下で４週間保管する間、ＡＰＩ－１の安定性を維持した。試験終了時の担体には依然として９９．７％を十分に超えるＡＰＩ－１が含まれていた。それとは対照的に、ＰＥＯ担体（破線、白抜き丸）及び古典的な配合物から作製されたＰＶＯＨ担体（破線、黒塗り丸）では、ＡＰＩ－１はそれよりも多く劣化した（４週間後に９９％未満）。

図５Ｂに、閉鎖状態の担体に関する安定性試験を示す。対照（ＡＰＩ－１単独）を、それぞれ白抜き丸を有する最も上の破線及び実線で示す。配合物（１）から作製したＰＶＯＨ担体（実線、黒塗り丸）は、厳しい条件下で４週間保管する間、ＡＰＩ－１の安定性を維持した。試験終了時の担体には依然として９９．３％を十分に超えるＡＰＩ－１が含まれていた。これとは対照的に、ＰＥＯ担体（破線、白抜き丸）及び古典的な配合物から作製されたＰＶＯＨ担体（破線、黒塗り丸）では、ＡＰＩ－１はそれよりも多く劣化した（４週間後に９９％未満）。

この比較例は、有利な効果は、ＰＶＯＨ及びトウモロコシデンプンの組合せに由来して得られるものであり、ＰＶＯＨ自体を主要マトリックス形成物質として選択したことに由来するものではないことを示している。

実施例４
上に示した配合物（１）を用いて、図１に示す１２ｍｍの標準的なＰｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ担体を射出成形することにより作製した。

比較用として、ＰＶＯＨに替えてポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）をマトリックス形成物質として含む配合物を用いて、図１に示す１２ｍｍの標準Ｐｒｅｓｃｉｄｏ^ＴＭ担体を射出成形することにより作製した。ＰＥＯ配合物は、ＰｏｌｙＯｘ Ｎ１０を７３．５％（ｗ／ｗ）と、ＰｏｌｙＯｘ Ｎ８０を２０％（ｗ／ｗ）と、タルクを５％（ｗ／ｗ）と、医薬品添加物を１．５％（ｗ／ｗ）とを含むものとした。

次いで、各担体に別の未希釈のモデルＡＰＩ（ＡＰＩ－２）を等量ずつ充填し、５０℃／７５％ＲＨの厳しい条件下に閉鎖及び開放状態で１２週間保管した。試料を４、８、及び１２週間後に取り出し、ＡＰＩ－２の劣化に関し試験を行い、ＡＰＩ－２単独の場合と比較して％ＡＰＩ－２として表した。結果を図６に示す。

図６Ａに、閉鎖状態の担体に関する安定性試験を示す。対照（ＡＰＩ－２単独）は、白抜き丸を有するグラフ線である。ＰＶＯＨ担体（黒塗り丸）は、厳しい条件下で１２週間保管する間、ＡＰＩ－２の安定性を維持した。試験終了時の担体には対照と同程度の量のＡＰＩ－２が含まれていた。それとは対照的に、ＰＥＯ担体（１）（黒塗り菱形）、（２）（黒塗り正方形）、又は（３）（黒塗り三角形）では、ＡＰＩ－２は僅かに劣化していた。

図６Ｂに、開放状態の担体に関する安定性試験を示す。対照（ＡＰＩ－２単独）は、白抜き丸を有するグラフ線である。ＰＶＯＨ担体（黒塗り丸）は、厳しい条件下で１２週間保管する間、ＡＰＩ－２の安定性を維持した。試験終了時の担体には対照と同程度の量のＡＰＩ－２が含まれていた。それとは対照的に、ＰＥＯ担体（１）（黒塗り菱形）、（２）（黒塗り正方形）、又は（３）（黒塗り三角形）では、ＡＰＩ－２は僅かに劣化していた。

驚くべきことに、本開示の射出成形用ＰＶＯＨ配合物から作製された医薬担体は、射出成形用ＰＥＯ配合物から作製された比較用担体よりも、ＡＰＩ－２の安定性を良好に維持することが判明した。

実施例５
ポリビニルアルコールＰＶＯＨ（４－８８）を６２％（ｗ／ｗ）と、トウモロコシデンプンを３０％（ｗ／ｗ）と、ステアリン酸を２％（ｗ／ｗ）と、プロパン－２－グリコールを５％（ｗ／ｗ）と、医薬品添加物を１％とを含む配合物（１）を用いて射出成形することにより医薬担体を作製した。

比較例として、ポリビニルアルコールＰＶＯＨ（４－８８）を６５％（ｗ／ｗ）と、プロパン－２－グリコールを１２％（ｗ／ｗ）と、ＣａＣＯ_３を１５％（ｗ／ｗ）と、タルクを５％（ｗ／ｗ）と、ステアリン酸を２％（ｗ／ｗ）と、医薬品添加物を１％（ｗ／ｗ）とを含むＰＶＯＨ配合物を用いて射出成形することにより医薬担体を作製した。

更なる他の比較例として、硬ゼラチンカプセルを使用した。各カプセルには塩酸プロパノロールを直接充填し、他の医薬品添加物は添加しなかった。カプセル剤の溶出速度は２０１１年から米国薬局方＜７１１＞項に記載されている「即放性の定量法」を用いて求めた。この定量法は、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）及び空腹時人工胃液（ＦａｓＳＧＦ；市販）を使用し、液量を９００ｍｌとして、３７℃、１００ｒｐｍで行うものである。次に示すデータを得た。

この結果は、本開示の配合物を射出成形することにより作製された担体の溶出プロファイルが、ＡＰＩを速やかに且つ完全に放出する業界標準の硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）と類似していることを示している。それとは対照的に、この特定の実施例において吸湿性を有する塩（炭酸カルシウム）を用いてＰＶＯＨから作製したカプセルにはかなりのラグタイムが見られる。１５分間で放出されたＡＰＩは５０％未満である。

Claims (15)

1. ポリビニルアルコールを２７～８５％（ｗ／ｗ）と、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、及びこれらの組合せから選択される崩壊補助剤を１０～６０％（ｗ／ｗ）と、任意選択で、１種又は複数種の医薬品添加物とを含む、医薬担体の射出成形用配合物。
2. 前記ポリビニルアルコールは、ポリビニルアルコール（４－８８）である、請求項１に記載の配合物。
3. 前記配合物は、ポリビニルアルコールを、３５～８２％（ｗ／ｗ）、好ましくは、４０～８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、４５～７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５０～７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５５～６８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、６０～６５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、前記ポリビニルアルコールを約６２％（ｗ／ｗ）含む、請求項１又は２に記載の配合物。
4. 前記配合物は、前記崩壊補助剤を、１５～５５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１７．５～５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２０～４５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２２．５～４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２５～３７．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２７．５～３５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは、２８～３２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、約３０％含み、特に、前記崩壊補助剤はトウモロコシデンプンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の配合物。
5. 前記医薬品添加物は、滑沢剤、加工助剤、着色剤、乳白剤、フィラー、及び流動化剤からなる一覧から選択される少なくとも１種である、請求項１～４のいずれか一項に記載の配合物。
6. 前記配合物は、滑沢剤を、０．３～３．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、０．５～２．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．０～２．６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．２～２．６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．４～２．４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．６～２．２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１．８～２．１％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、滑沢剤を約２％（ｗ／ｗ）含み、特に、前記滑沢剤は、ステアリン酸又はその塩の１種である、請求項５に記載の配合物。
7. 前記配合物は、加工助剤を５～１４％（ｗ／ｗ）、好ましくは、５～１２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５～１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、５～８％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは、５～６％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、加工助剤を約５％（ｗ／ｗ）含み、特に、前記加工助剤は、プロパン－２－グリコールである、請求項５～６のいずれか一項に記載の配合物。
8. ポリビニルアルコール（４－８８）を６０～６５％（ｗ／ｗ）と、トウモロコシデンプンを２８～３２％（ｗ／ｗ）と、ステアリン酸を１．８～２．１％（ｗ／ｗ）と、プロパン－２－グリコールを５～６％（ｗ／ｗ）と、を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の配合物。
9. 医薬担体の製造方法であって、
   （ａ）請求項１～８のいずれか一項に記載の配合物を溶融するステップと、
   （ｂ）溶融物を金型に注入するステップと、
   （ｃ）任意選択で、注入された溶融物を冷却し、任意選択で、成形された材料を突き出すステップと、
   （ｄ）任意選択で、担体部材を金型のキャビティ別に選別するステップと、
   を含む、方法。
10. 前記医薬担体（２０）はカプセルであり、少なくとも１種の蓋部材（２２）及び少なくとも１種の胴体部材（２４）が形成される、請求項９に記載の方法。
11. 前記蓋部材（２２）及び前記胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０～２５０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０～４５０μｍである第２壁部（２８、３２）と、を有し、前記蓋部材（２２）の前記第１壁部（２６）は前記蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は前記胴体部材（２４）の前記第１壁部（３０）は前記胴体部材（２４）の底部全体を画定する、請求項１０に記載の方法。
12. 前記蓋部材（２２）及び前記胴体部材（２４）は相補的閉鎖機構（３４）によって互いに連結しており；
    前記閉鎖機構（３４）は、前記蓋部材（２２）の第２壁部（２８）から突出している第２スナップ部（３８）と対面して相互作用するように、前記胴体部材（２４）の第２壁部（３２）から突出している、第１スナップ部（３６）を含み；
    前記第１スナップ部（３６）は突出部（３７）を含み、前記突出部（３７）は、前記第１スナップ部（３６）及び前記第２スナップ部（３８）の分離、したがって、前記蓋部材（２２）及び前記胴体部材（２４）の分離に抵抗するように、前記第２スナップ部（３８）に設けられた対応する突出部（３９）と係合するように構成されており；
    前記第１スナップ部（３６）に設けられた前記突出部（３７）は、第１傾斜係合面（４５）を形成するように前記第１スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしており、前記第１傾斜係合面（４５）は、前記第２スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしている、前記第２スナップ部（３８）に設けられた前記突出部（３９）上に形成された第２傾斜係合面（４７）と係合するように構成されている；
    請求項１０又は請求項１１に記載の方法。
13. 前記医薬担体（２０）は、前記蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対前記蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の組立て後の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計されている、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 請求項１～８のいずれか一項に記載の配合物を使用して、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法により製造される医薬担体であって、
    － 蓋部材（２２）及び
    － 胴体部材（２４）
    を含み、
    前記蓋部材（２２）及び前記胴体部材（２４）は、それぞれ、厚みが１８０～２５０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０～４５０μｍである第２壁部（２８、３２）と、を有し、
    前記蓋部材（２２）の前記第１壁部（２６）は前記蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は前記胴体部材（２４）の前記第１壁部（３０）は前記胴体部材（２４）の底部全体を画定し、
    特に、前記医薬担体は、米国薬局方２０１１＜７１１＞項収載の「即放性の定量法」を用いて即時溶解性化合物について試験を行った場合の、原薬の１５分以内の溶出速度が、少なくとも８０％、より好ましくは、少なくとも８５％、より好ましくは、少なくとも９０％、最も好ましくは、少なくとも９５％である、医薬担体。
15. 前記医薬担体は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が充填されており、任意選択で、最大５％（ｗ／ｗ）の添加剤を含む、請求項１４に記載の医薬担体。

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