JP2022525785A - 高精度治療のための加水分解できない、切断可能でない、安定なリンカーおよびその用途 - Google Patents

高精度治療のための加水分解できない、切断可能でない、安定なリンカーおよびその用途 Download PDF

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Abstract

本開示は、加水分解できず、切断できない、安定なリンカー、標的化部分、および治療剤または化学療法剤を含む複合体組成物を提供する。より具体的には、本開示は、加水分解できず、切断できない、安定なリンカー、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）標的化部分（ランレオチドなど）、および微小管標的化学療法剤（メルタンシンなど）を含む組成物を提供する。また、癌および他の疾患を治療するために組成物を用いる方法も提供する。【選択図】図１

Description

他の出願の相互参照
本願は、２０１９年３月１８日に出願された米国特許出願第６２／８１９，７７６号の関連出願であり、これに基づく優先権を主張するものである。なお、上記特許出願は参照としてその全体が本明細書中に組み込まれる。
本開示は、標的化部分を用いる化学療法剤または治療剤の標的送達に関する。より具体的には、本開示は、薬剤複合体を含む組成物および治療のために組成物を用いる関連する法に関し、ここで組成物は、複合体組成物の一部として加水分解できず、切断可能でない安定なリンカーを含む。
化学療法剤の標的外作用は、副作用をもたらすことがあり、あらゆる種類の癌の最新治療を多くの場合制限する。
複数の薬剤複合体が、標的癌細胞への化学療法剤の標的化と送達を目的として作成され利用されているが、標的への最適な薬剤送達のために、細胞内区画に複合体が送達されると薬剤を放出するように、標的化部分に治療剤また治療薬剤または治療ペイロードを連結する不安定なリンカーが必要であると、考えられた。しかしながら、これは結果として、複合体が循環中に加水分解を受け薬剤が標的細胞到達前に放出される、あるいは複合体が細胞中で加水分解を受け最終的に細胞外へ出て行く。これは、今度は、より高い毒性、および複合体の用量を減らす必要をもたらし、今度は、その投与量が減量されなければならない場合には、複合体の、より具体的には、複合体の薬剤部分の効力を低下させる。
これらの複合体組成物から利益を得るであろう癌の１つのタイプは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＮＨＬ患者の数は増加し続けている。
米国では今年、推計７２，２４０人（男性４０，０８０人および女性３２，１６０人）がＮＨＬに罹患していると診断されるであろう。米国では、全ての癌の４％を、本疾患が占める。治療可能性の高い癌であると認識されているが、現在非ホジキンリンパ腫と診断された全患者のほぼ３分の１がこの疾患で死亡し、米国がん協会の推計である２０１７年の非ホジキンリンパ腫による２０，１４０人の死亡を説明する。ＮＨＬ罹患者の５年総生存率は、６９％である。１０年総生存率は、５９％である。癌治療の基礎は依然として化学療法であり、その治療法のいずれにおいても重要な構成要素は、微小管を標的とする物質である。微小管は、細胞***において、かつさらに重要なことに細胞内輸送において、重要な構造物であり、そこでそれらは、無数の蛋白質が往来する主要路の必須要素である。したがって、この種の癌は、高精度の標的治療から大いに利益を得ると考えられる。
標的療法から利益を得ると考えられる他のタイプの癌は、前立腺神経内分泌癌である。前立腺腺癌は治療可能性も高く治癒可能性も高い一方で、前立腺神経内分泌癌は、悪性度が非常に高く、予想生存率は２年未満である。
したがって、リンパ腫細胞および前立腺神経内分泌癌細胞、ならびにその他の癌細胞を特異的に標的化し、かつ非腫瘍細胞に対する毒性を制限しならびに有効性を増加させる新規治療法に対する喫緊の必要性がある。本明細書中に記載されるように、これは、複合体組成物の一部として加水分解できず、切断できない、の安定なリンカーを有する複合体組成物を用いることによって達成される。
本開示は、毒性ペイロードの送達が可能となるように、癌細胞表面で一般に見出される受容体に、あるいは一般的にエピジェネティク剤として知られる物質を用いて癌細胞表面で一過的に発現させることが可能な受容体に特異的に結合する化合物に、特別なリンカーで、薬剤を連結することにより癌細胞を特異的に標的とする、化学療法薬剤複合体に関する。本技術および関連方略は、非腫瘍細胞に対する毒性を制限しながら癌細胞の特異的な標的化を可能にし、これにより標的外副作用を低減および／または排除する。特別なリンカーは、加水分解できずかつ切断できず安定であり、このことは複合体組成物全体が標的癌的細胞に送達されることを意味している。
本開示は、それを必要とする対象においてリンパ腫、前立腺神経内分泌癌ならびに他の癌および疾患を治療するための組成物および方法に関し、方法は治療有効量の組成物を投与することを含む。悪性リンパ腫および前立腺神経内分泌癌は、本明細書中に記載の複合体組成物を用いて治療できる２つの主要例であるが、実際に、これらの複合体は、様々なタイプの癌に投与でき、そのような癌は、それに対し複合体が結合する細胞表面受容体を有する癌、あるいは一過的であっても増加された、または誘導されたこの細胞表面受容体の量を有し得る癌である。本複合体で治療される様々なタイプの癌では、投与はその結果、組織の種類に依存しないと考えられる。
いくつかの実施態様において、組成物は、加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを有するランレオチド－メルタンシン（ＤＭ１）複合体を含む。
特定の実施態様において、組成物は、ランレオチド、メルタンシン、およびＮ－（γ－マレイミドブチリルオキシ）スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）を含み、ＤＭ１－ＧＭＢＳ－ランレオチドまたはＰ１８２－１－ＤＭ１と表記され、以下の式（Ｉ）：
Figure 2022525785000002
 の構造を有する。
さらなる実施態様において、組成物は、ランレオチド、メルタンシンおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み、ＤＭ１－ＰＥＧ－ランレオチドまたはＰ１８２－２－ＤＭ１と表記され、以下の式（ＩＩ）：
Figure 2022525785000003
 の構造を有する。
さらなる実施態様において、組成物は、ランレオチド、メルタンシン、および加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを含み、リンカーは、以下の（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）：
Figure 2022525785000004
Figure 2022525785000005
Figure 2022525785000006
 の構造を有し、ここでｎは、１またはそれより大きい整数である。
いくつかの実施態様においては、組成物は、以下の（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）：
Figure 2022525785000007
Figure 2022525785000008
Figure 2022525785000009
 の一つの構造を有し、ここでｎは、１またはそれより大きい整数である。
別の実施態様において、組成物は、標的化部分、化学療法剤、およびＧＭＢＳを基礎とするリンカーを含む。
さらなる実施態様において、組成物は、標的化部分、化学療法剤、およびＰＥＧを基礎とするリンカーを含む。
またさらなる実施態様において、組成物は、標的化部分、治療剤、およびＧＭＢＳを基礎とするリンカーを含む。
さらなる実施態様において、組成物は、標的化部分、治療剤、およびＰＥＧを基礎とするリンカーを含む。
別の実施態様において、組成物は、標的化部分、化学療法剤、ならびに（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を非限定的に含む構造を有する加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを含む。
別の実施態様において、組成物は、標的化部分、治療剤、ならびに（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を非限定的に含む構造を有する加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを含む。
いくつかの実施態様において、組成物は、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）標的化部分、治療剤または化学療法剤、および加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを含む。
特定の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４および／またはＳＳＴＲ５を標的とする。特定の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ＳＳＴＲ２を標的とする。別の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ソマトスタチン類似体である。特定の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ＳＳＴＲ作用薬である。さらなる実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ペプチドである。
特定の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ランレオチド、オクトレオチド、オクトレオチド塩、パシレオチド、バプレオチド、セグリチド、およびそれらの誘導体から成る群から選択される。特定の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、放射性同位体標識される。
特定の実施態様においは、リンカーは、ＧＭＢＳ、ＰＥＧならびに化合物構造（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）から成る群から選択される１つまたは複数のものである。
特定の実施態様において、化学療法剤は、微小管を標的とする。
特定の実施態様において、化学療法剤は、微小管不安定化剤または微小管安定化剤である。
さらに別の実施態様において、化学療法剤は、メルタンシン（ＤＭ１）、ＤＭ４、メイタンシン、または、その類似体、誘導体、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩である。
さらに別の実施態様において、化学療法剤は、アウリスタチンＥ［ＭＭＡＥ］である。
さらに別の実施態様において、化学療法剤は、ＳＮ－３８、すなわち化学療法剤イリノテカンの活性代謝物である。
特定の実施態様において、組成物は、１つまたは複数のリンカー、１つまたは複数の標的化部分、ならびに１つまたは複数の治療剤または化学療法剤を含んでよい。
本開示はまた、癌を含む疾患を治療するために開示の組成物を用いる方法も含む。
いくつかの実施態様において、方法は、手術、放射線、および／または治療剤によって患者を治療することをさらに含む。
いくつかの実施態様において、方法は、標的細胞上の受容体発現を誘導するまたは増加させる物質で患者を治療することをさらに含む。いくつかの実施態様において、受容体は、ソマトスタチン受容体である。いくつかの実施態様において、受容体は、ＳＳＴＲ２である。癌細胞の表面での受容体のレベルを増加させる物質は、たとえ一過的であっても、エピジェネティック調節因子と一般によばれる薬剤の分類に通常は属する。いくつかの実施態様において、物質は、単一のエピジェネティック調節因子または複数のエピジェネティック調節因子の組み合わせである。いくつかの実施態様において、物質は、ＤＮＡメチル化阻害剤である（５－アザ－２’デオキシシチジンを含むが、これに限定されない）。いくつかの実施態様において、物質は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である（トリコスタチンＡ、ロミデプシン（イストダックスとしても知られる）、ベリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタットおよびボリノスタット、ならびにヒストンのアセチル化を増進させることによって受容体レベルを増加させることのできる他の同様な物質を含むが、これらに限定されない）。いくつかの実施態様において、物質は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤である（タゼメトスタットまたはピノメトスタットを含むが、これらに限定されない）。いくつかの実施態様において、物質は、ＩＤＨ１／２阻害剤である（イボシデニブおよびエナシデニブを含むが、これらに限定されない）。いくつかの実施態様において、物質は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤である。いくつかの実施態様において、物質は、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤である（ＧＳＫ２８７９５５２またはトラニルシプロミンを含むが、これらに限定されない）。いくつかの実施態様において、物質は、ブロモドメインおよびエクストラ末端（ＢＥＴ）ドメイン蛋白質阻害剤である（モリブレシブを含むが、これに限定されない）。他のエピジェネティック調節因子もまた、開発中であり、エピジェネティック調節因子は遺伝子発現を変化させるので、将来の実施態様において有用であると予想される。
いくつかの実施態様において、癌は、リンパ腫である。いくつかの実施態様において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
いくつかの実施態様において、癌は、前立腺神経内分泌癌である。
いくつかの実施態様において、癌は、肉腫、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、頭頚部癌、前立腺神経内分泌癌以外の前立腺癌、結腸直腸癌、肝癌、卵巣癌、膵癌、扁平上皮細胞癌、中皮腫、乳癌、脳腫瘍、子宮頚癌、胃癌、および白血病、ならびに神経分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍である。
いくつかの実施態様において、本明細書中に記載の組成物および治療法は、他の疾患（心臓疾患およびアルツハイマー病などの脳疾患を含むが、これらに限定されない）の治療にも利用できる。
本発明を具体的に説明する目的で、本発明の特定の実施態様を図面で示す。しかしながら、本発明は、図面に示される実施態様の詳細な構成および手段に限定されるものではない。
ランレオチド－ＤＭ１複合体組成物であるＤＭ１－ＧＭＢＳ－ランレオチドまたはＰ１８２－１－ＤＭ１の、７２時間処置後のＰｆｆｉｆｅｒ細胞における細胞毒性を示す棒グラフである。 ランレオチド－ＤＭ１複合体組成物であるＤＭ１－ＧＭＢＳ－ランレオチドまたはＰ１８２－１－ＤＭ１の、７２時間処置後のＫａｒｐａｓ細胞における細胞毒性を示す棒グラフである。 ランレオチド－ＤＭ１複合体組成物であるＤＭ１－ＰＥＧ－ランレオチドまたはＰ１８２－２－ＤＭ１の、７２時間処置後のＰｆｆｉｆｅｒ細胞における細胞毒性を示す棒グラフである。 ランレオチド－ＤＭ１複合体組成物であるＤＭ１－ＰＥＧ－ランレオチドまたはＰ１８２－２－ＤＭ１の、７２時間処置後のＫａｒｐａｓ細胞における細胞毒性を示す棒グラフである。 ランレオチド－ＤＭ１複合体組成物であるＤＭ１－ＧＭＢＳ－ランレオチドまたはＰ１８２－１－ＤＭ１の、９６時間処置後のＰｆｆｉｆｅｒ細胞における細胞毒性を示す棒グラフである。 ランレオチド－ＤＭ１複合体組成物であるＤＭ１－ＧＭＢＳ－ランレオチドまたはＰ１８２－１－ＤＭ１の、９６時間処置後のＫａｒｐａｓ細胞における細胞毒性を示す棒グラフである。 ランレオチド－ＤＭ１複合体組成物であるＤＭ１－ＰＥＧ－ランレオチドまたはＰ１８２－２－ＤＭ１の、９６時間処置後のＰｆｆｉｆｅｒ細胞における細胞毒性を示す棒グラフである。 ランレオチド－ＤＭ１複合体組成物であるＤＭ１－ＰＥＧ－ランレオチドまたはＰ１８２－２－ＤＭ１の、９６時間処置後のＫａｒｐａｓ細胞における細胞毒性を示す棒グラフである。 ＮＥＴ細胞と比較した、悪性リンパ腫Ｋａｒｐａｓ細胞およびＰｆｆｉｆｅｒ細胞におけるＳＳＴＲ２の発現を示すブロットである。 悪性リンパ腫細胞におけるＤＭ１－ランレオチド複合体組成物の細胞毒性を示す棒グラフである。 ２種類のエピジェネティク剤［ＥＡ１、ＥＡ２］をＸ軸に示す濃度で用いて、７２時間、処置した神経内分泌癌細胞株［ＮＥＣ１、ＮＥＣ、ＮＥＣ３］におけるＳＳＴＲ２発現の倍率増加を示す棒グラフである。図１１Ａは、細胞株ＮＥＣ１に関する結果を示す。図１１Ｂは、細胞株ＮＥＣ２に関する結果を示す。図１１Ｃは、細胞株ＮＥＣ３に関する結果を示す。 脳溶解物、前立腺神経内分泌癌（ＮＥＰＣ）のオルガノイド、およびＰｆｆｉｆｅｒ細胞におけるＳＳＴＲ２の発現を示す免疫ブロットである。 １μＭ、０．３３μＭ、０．１１μＭ、０．０３７μＭ、０．０１２μＭ、０．００４１μＭ、０．００１３７μＭおよび０．０００４６μＭの濃度にてＤＭ１、Ｌａｎ－ＭＣＣ－ＤＭ１および１８２－２－ＤＭ１で、３日間処置されたＮＥＰＣオルガノイドについての用量応答曲線である。図１３Ａは、ＤＭ１の用量応答曲線を示す。図１３Ｂは、複合体組成物であるランレオチド－ＭＣＣ－ＤＭ１の用量応答曲線を示す。図１３Ｃは、複合体組成物１８２－２－ＤＭ１（ランレオチド－ＰＥＧ－ＤＭ１）の用量応答曲線を示す。
定義
本明細書中で用いられる用語は通常、本発明の文脈および個々の用語が用いられる特定の文脈内で当該技術分野における通常の意味を有するものである。本発明の方法およびその使用についての記載において実施者にさらなる指針を提供するために、特定の用語については、以下にあるいは本明細書中の別の箇所で説明する。さらに、同一のものに対し二通り以上の表現方法があり得ることが理解されるであろう。したがって、本明細書中で説明する一つあるいは複数の用語について代替語および同義語を用いることもあり、本明細書中で用語について詳細に述べる、あるいは説明するか否かは特に重要なことではない。特定の用語については、同義語を示す。一つまたは二つ以上の同義語を示す場合でも、他の同義語の使用を排除するものではない。本明細書中で説明する用語の例を含む本明細書中のいずれかの箇所に記載される例の使用は、具体性だけのためであって、本発明または例示された用語の範囲および意味を制限するものではない。同様に、本発明はその好ましい実施態様にのみ限定されるものではない。
本明細書中で用いられる用語「対象」は、鳥類および哺乳動物などの免疫系を有する動物を意味する。哺乳動物としては、犬、猫、げっ歯類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジおよび霊長類が挙げられる。鳥類としては、家禽類、鳴禽類、および猛禽が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書中に記載の組成物および方法は、獣医学においても用いることができ、例えば、ペット、家畜、動物園の実験動物、および野生動物の治療にも用いることができる。それらは、ヒトの医学的利用のために特に好ましい。
本明細書中で用いられる用語「患者」は、ヒト対象を意味する。いくつかの実施態様において、患者は、癌に罹患している。いくつかの実施態様において、患者は、リンパ腫に罹患している。いくつかの実施態様において、患者は、非ホジキンリンパ腫に罹患している。いくつかの実施態様において、患者は、前立腺神経内分泌癌に罹患している。いくつかの実施態様において、患者は、前立腺神経内分泌癌以外の前立腺癌に罹患している。
他の実施態様において、患者は、他の癌に罹患しており、これらはそれぞれ異なる種類のものである。いくつかの実施態様において、癌細胞は、細胞の内部へと化学療法剤（すなわち、化学療法薬剤または化学療法ペイロード）を送達するように、それに対し複合体の標的化部分が結合し得る複数種類のソマトスタチン受容体のいずれか１つを発現している。他の実施態様において、患者の癌は、ソマトスタチン受容体を発現しないが、エピジェネティク剤がソマトスタチン受容体の発現を誘導あるいは増加させることができるため、１種類または複数種類のエピジェネティク剤により、一過的であっても、その発現が誘導されている。
本明細書中で用いられる用語「リンパ腫」は、免疫系のリンパ球細胞の癌である。リンパ腫は典型的には、固形腫瘍として見つかる。リンパ腫の例としては以下が挙げられる：小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性Ｂ細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患、皮膚原発未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫および未分化大細胞リンパ腫。
本明細書中において用いられる用語「物質」は、何らかの効果を発揮する、あるいは発揮できる物質を意味し、そのような物質としては、化学物質、医薬品、生物製剤、有機低分子、抗体、核酸、ペプチド、および蛋白質が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語「低減するあるいは阻止する」は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％の、またはそれを超える総体的減少を引き起こす能力を指す。低減するあるいは阻止するは、治療される疾病の症状、転移の存在またはその広がり、または原発腫瘍のサイズを低減する、あるいは阻止することを指す。
本明細書中で用いられる用語「治療する」、「治療」などは、疾患症状の少なくとも１つを緩徐にする、緩和する、改善するまたは軽減する方法、あるいはその発症後に疾患を逆転させる方法を指す。
本明細書中において用いられる表現「癌を治療すること」および「癌の治療」および「腫瘍の治療」は、癌細胞の複製または増殖を減少、低下または阻害すること：癌の広がり（転移の形成）を減少させる、低下させるまたは阻害すること；腫瘍サイズを減少させる、またはその増殖を阻害する、またはその増殖を阻止する、またはその増殖を遅延させること；腫瘍の数を減らすこと（すなわち、腫瘍の負荷を低減すること）；身体における癌細胞数を減らす、または減少させること；外科的切除または他の抗癌療法後の癌再発を予防すること；または癌によって起こる疾患症状を改善すること、または緩和することを意味する。
本明細書中において用いられる用語「治療上有効な」は、用いる組成物の量が、疾病または疾患の１つまたは複数の原因を改善するのに充分な量であることを意味する。このような改善は、低減または変化のみを必要とし、必ずしも除去を必要としない。「治療有効量」は、物質、疾患およびその重症度、および治療される対象の年齢、体重、体調および治療に対する応答性に依存して変わるであろう。
用語「それを必要とする」は、リンパ腫、もしくは他の種類の癌または疾病に罹患していることがすでに分かっている、または罹患していることが疑われる、あるいは発症するリスクがある対象である。
本明細書中において用いられる「切断できない」リンカーは、物理的に、化学的に、または酵素的に切断され得ない任意のリンカーを指す。物理的切断の例は、光、放射線照射または熱による切断であり；化学的切断の例としては、酸化還元反応による切断、加水分解による切断、またはｐＨ依存性切断が挙げられる。酵素による切断としては、その機能が共有結合を切断することである蛋白質による切断が挙げられる。
本明細書中において用いられる「加水分解できないリンカー」は、加水分解され得ない任意のリンカーを指す。リンカーは加水分解され得ないので、それは安定であると言ってよい。
リンカーが加水分解あるいは切断され得ないので、必然的に複合体全体が活性薬剤であり、その標的に結合でき所望の効果－癌細胞の場合では、その増殖を止めるまたはその破壊を引き起こす効果、を有し得る。実際に、活性な剤は、複合体全体である。それに対し化学療法剤が結合する分子または高分子の結合部位あるいは結合領域の接近可能性は、活性な化学療法剤が、リンカーおよび細胞への標的化に重要であった分子の一部に取り外せないように連結されていても、癌細胞、すなわち、標的とする部分に結合できるようなものである。
用語「約」または「おおよそ」は、当業者により決定される特定の値についての許容可能な誤差範囲内を意味し、それは部分的に、どのように値が測定されるかあるいは決定されるか、すなわち、測定系の限界、すなわち、医薬製剤などの特定の目的に要求される精度に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例により、１標準偏差以内あるいはそれより大きいことを意味し得る。あるいは、「約」は、特定の値の最大で２０％の範囲、好ましくは最大で１０％の範囲、さらに好ましくは最大で５％の範囲、さらにより好ましくは最大で１％の範囲を意味してよい。あるいは、特に生物学的なシステムまたはプロセスに関して、用語は、ある倍率以内、好ましくはある値の５倍以内、より好ましくはある値の２倍以内を意味してよい。特定の値が本明細書中および特許請求の範囲において説明される場合、特に明記しない限り、用語「約」は特定の値についての許容可能な誤差範囲内を意味するとみなすべきである。
略語
ＣＰＰ 細胞透過性ペプチド
ＴＴＰ 腫瘍標的ペプチド
ＭＴＡ 微小管標的剤
ＤＭ１ メルタンシン
ＳＳＴＲ ソマトスタチン受容体
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＧＭＢＳ Ｎ－（γ－マレイミドブチリルオキシ）スクシンイミドエステル
ＮＨＬ 非ホジキンリンパ腫
ＮＥＴ 神経内分泌腫瘍
ＮＥＰＣ 前立腺神経内分泌癌
本明細書では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）中のリンパ腫細胞、前立腺神経内分泌癌、および前立腺神経内分泌癌以外の前立腺癌を含む他の癌を特異的に標的化するように設計された分子を含む組成物を説明する。標的はまた、その中でソマトスタチン受容体の発現が、単一のエピジェネティク剤または複数のエピジェネティク剤の組み合わせにより、一過的であっても、誘導され得る癌細胞であってよく、化学療法剤、化学療法薬剤または化学療法ペイロードを送達して疾患を治療できる。標的はまた、癌細胞上で発現する受容体の発現を、単一のエピジェネティク剤または複数のエピジェネティク剤の組み合わせにより一過的であっても誘導できる癌細胞であってよく、疾患を治療するために化学療法剤、化学療法薬剤または化学療法ペイロードを送達できる。
ＮＨＬ腫瘍細胞は、それらの表面上にソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を発現することが示されている。複合体組成物は、物質、薬剤またはペイロードを含み、それは、ランレオチド（ソマトスタチン類似体）にコンジュゲートされたメルタンシン（ＤＭ１）（微小管標的化学療法剤）であってよい。この薬剤のランレオチド部分はリンパ腫細胞表面上のＳＳＴＲに特異的に結合でき、それによりメルタンシン部分の細胞毒性がリンパ腫細胞を特異的に死滅させることができる。これは、表面にＳＳＴＲを発現しない細胞に対する分子の毒性を制限し、リンパ腫細胞でない細胞の場合、微小管標的化学療法剤に通常関連する副作用を低減させる。
前立腺神経内分泌癌細胞もまた、それらの表面上にＳＳＴＲを発現することが知られている。さらに、抗ホルモン剤による処置後に前立腺癌の進行を経験した患者における前立腺癌細胞もまた、高レベルの機能的ソマトスタチン受容体を発現する。これは、前立腺神経内分泌癌であると特定されないまたは考えられず、ただ単に前立腺癌である、前立腺癌であることに留意すべきである。この癌のＳＳＴＲレベルは、患者の癌が明確な前立腺神経内分泌癌へと進行するにつれ、検出されるようになり上昇する。したがって、臨床的にはまだ前立腺神経内分泌癌であるとされていない、この前駆状態にある患者もまた、ＳＳＴＲを標的とする組成物の恩恵を受け得る。
組成物は、少なくとも１つの加水分解できず、切断できない、安定なリンカーをさらに含む。
特定の実施態様において、外組成物は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の標的治療に用いられる。特定の実施体様において、組成物は、前立腺神経内分泌癌の標的治療および前立腺神経内分泌癌の前駆状態の標的治療に用いられる。特定の実施態様において、組成物は、ＳＳＴＲを発現する癌細胞の治療またはＳＳＴＲ＋癌の治療に用いられる。特定の実施態様において、組成物は、ＳＳＴＲ２を発現する癌細胞の治療またはＳＳＴＲ２＋癌の治療に用いられる。
加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを用いた本明細書中に記載のＤＭ１－ランレオチド複合体および同様の組成物は、非常に強力な化学療法剤（例えば、微小管標的剤（ＭＴＡ））を、ソマトスタチン受容体および他の腫瘍特異受容体を発現する悪性リンパ腫および他の癌、もしくはこれらの受容体の発現を一過的にであっても誘導する、または増加させることができる癌細胞へと送達すると予想される。複合体は、化学療法剤または化学療法薬剤（例えば、ＭＴＡ）単独と比べて、より強力で、より特異的であろう。高精度での送達は、投薬の減量や中止をしばしばもたらしかつ頻繁に遭遇する問題でありかつ別の状況においてビンクリスチンおよびその他の強力な化学療法剤の用量の習慣的な上限値設定をもたらす一般的な問題である、神経毒性と骨髄抑制を排除するであろう。複合体は、ＭＴＡからの潜在的有益性が最大に利用され得るようにする。加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを用いる複合体はまた、より強力なＭＴＡが用いられることを可能にする。なぜならＭＴＡは腫瘍組織を含む癌細胞内以外の血中または他の組織で放出されないからである。これは、より強力なＭＴＡの潜在的な副作用を軽減する。さらに、リンカーは切断されず加水分解されないので、治療的に活性な剤（ペイロードまたは化学療法剤として知られる）は決して放出されず、かつ遊離の活性化合物として細胞外へ出る可能性もない。これが起こることを防止することにより、遊離の治療的に活性な剤は、細胞外に出て身体の他の場所に行くことを防止される。遊離の治療的に活性な剤またはペイロードまたは化学療法剤のこの移動を防止することにより、全ての他の細胞内へのその進入は、その細胞が表面に適切な受容体を有しない限り、防がれる。これは、副作用が起こることをさらに防止する。
特定の実施態様において、組成物は、単一の標的化部分および単一の化学療法剤または治療剤を含む。特定の実施態様において、組成物は、１つまたは複数の標的化部分、任意に１つまたは複数の加水分解できず、切断できない、安定なリンカー、１つまたは複数の化学療法剤または治療剤、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。組成物は、任意の数の標的化部分、加水分解できず、切断できない、安定なリンカー、および化学療法剤または治療剤を有してよい。
特定の実施態様において、組成物は、複数種類の標的化部分、複数種類の加水分解できず、切断できない、安定なリンカー、および／または複数種類の化学療法剤または治療剤を含んでよい。特定の実施態様において、組成物は、単一の化学療法剤または治療剤に結合された複数の標的化部分を含んでよい。特定の実施態様において、組成物は、単一の標的化部分に結合された複数の化学療法剤または治療剤を含んでよい。
いくつかの実施態様において、標的化部分は、そのＣ末端で加水分解できず、切断できない、安定なリンカーに結合する。いくつかの実施態様において、標的化部分は、そのＮ末端で加水分解できず、切断できない、安定なリンカーに結合する。
リンカーは、加水分解できず、かつ切断できず、そのため安定である。本明細書中で提示される少なくとも５つのリンカー化合物の構造、すなわちＧＭＢＳ、ＰＥＧ、ならびに構造（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）は、この要求を満たし、（Ｉ）～（Ｖ）に示す構造を含む複合体構造に組み込むことができる。
特定の実施態様において、組成物中の標的化部分の化学療法剤または治療剤に対するモル比は、約１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、または１：１０である。
特定の実施態様において、組成物の化学療法剤または治療剤は、複合体の組成物のモル重量％の合計が１００％であるように、約１％～約１０％、または約１０％～約２０％、または約２０％～約３０％、または約３０％～約４０％、または約４０％～約５０％、または約５０％～約６０％、または約６０％～約７０％、または約７０％～約８０％、または約８０％～約９０％、または約９０％～約９９％のモル重量％を占める。
いくつかの実施態様において、組成物は、加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを有するランレオチド－メルタンシン（ＤＭ１）複合体を含む。
特定の実施態様においては、組成物は、ランレオチド、メルタンシン、およびＮ－（γ－マレイミドブチリルオキシ）スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）を含み、ＤＭ１－ＧＭＢＳ－ランレオチドまたはＰ１８２－１－ＤＭ１と表記され、以下の式（Ｉ）：
Figure 2022525785000010
 の構造を有する。
さらなる実施態様において、組成物は、ランレオチド、メルタンシン、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み、ＤＭ１－ＰＥＧ－ランレオチドまたはＰ１８２－２－ＤＭ１と表記され、以下の式（ＩＩ）：
Figure 2022525785000011
 の構造を有する。
さらなる実施態様において、組成物は、ランレオチド、メルタンシン、および加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを含み、リンカーは（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）：
Figure 2022525785000012
Figure 2022525785000013
Figure 2022525785000014
の構造を有し、ここでｎは、１またはそれより大きい整数である。
いくつかの実施態様において、組成物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）：
Figure 2022525785000015
Figure 2022525785000016
Figure 2022525785000017
のいずれかの構造を有し、ここでｎは、１またはそれより大きい整数である。
別の実施態様において、組成物は、標的化部分、化学療法剤、およびＧＭＢＳを基礎とするリンカーを含む。
さらなる実施態様において、組成物は、標的化部分、化学療法剤、およびＰＥＧ－を基礎とするリンカーを含む。
またさらなる実施態様において、組成物は、標的化部分、治療剤、およびＧＭＢＳを基礎とするリンカーを含む。
さらなる実施態様において、組成物は、標的化部分、治療剤、およびＰＥＧを基礎とするリンカーを含む。
別の実施態様において、組成物は、標的化部分、化学療法剤、ならびに（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を非限定的に含む構造を有する加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを含む。
別の実施態様において、組成物は、標的化部分、治療剤、ならびに（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を非限定的に含む構造を有する加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを含む。
標的化部分
本明細書中において用いられる標的化部分は、治療剤または化学療法剤、すなわち、ペイロードを送達するために、特定の受容体または蛋白質あるいはその他の細胞表面分子または高分子を標的とする物質または部分である。いくつかの実施態様において、標的化部分は、低分子である。いくつかの実施態様において、標的化部分は、ペプチドである。いくつかの実施態様において、受容体または蛋白質は、癌または心疾患などの疾患に関連する。
治療剤または化学療法剤（例えば、ＤＭ１）に干渉しないようなサイズが充分小さい任意の分子またはペプチドが、化学療法剤および加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを有する複合体組成物で用いられてよい。複合体組成物中で用いることのできる他の化学療法剤の例としては、モノメチルアウリスタチンＥ［ＭＭＡＥ］、ＳＮ－３８、ロカグラミドまたはＭＺ７３５または他のｅＩＦ４Ａ阻害剤－それらの標的の表面上の領域に結合する化学療法剤、が挙げられる。
したがって、さらなる実施態様は、治療剤または化学療法剤および標的化部分および加水分解できず、切断できない安定なリンカーを含む組成物であり、ここで標的化部分は、約１アミノ酸～４０アミノ酸程度、または分子量８０～分子量約５０００のサイズ範囲のペプチドまたはポリペプチドまたは他の低分子である。ペプチド、ポリペプチドまたは分子は、直鎖状であっても、環状であってもよく、天然物であっても、合成物であってもよい。
癌細胞表面で過剰発現する、または癌細胞表面に関係する受容体または蛋白質を特異的に標的とするペプチドまたはポリペプチドは、腫瘍標的ペプチド（ＴＴＰ）またはホーミングペプチドとよばれることがある。このような標的化は、ペプチドまたはポリペプチドではない他の低分子でも起こり得る。
ＴＴＰの一例は、ＲＧＤ（Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ）モチーフを含むペプチドである。このモチーフは、血管形成に関与し多くの固形癌（肉腫、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、黒色腫、肺癌、および乳癌を含むがこれらに限定されない）内の腫瘍細胞で過剰発現されるインテグリンαｖβ（３）およびαｖβ（５）により認識される。このようなペプチドの一例は、ＧＳＳＳＧＲＧＤＳＰＡである。ＲＧＤペプチドのさらなる例としては、シレンギチド（ＲＧＤを基礎とする環状ペンタペプチドの塩）が挙げられる。シレンギチドは、非小細胞肺癌、神経膠腫、頭頚部癌、前立腺癌に関する第１相、第２相、および第３相の臨床試験が進行中である。ＲＧＤペプチドのもう一つの例は、悪性神経膠腫に関する第１相試験中のＤＮＸ－２４０１である。別の例は、乳癌に用いられるＲＧＤ－Ｋ５である。さらなる例は、ＬＸＷ７（ｃＲＧＤｄｖｃ）、シクロ（ＲＧＤｆＫ）、およびＧＲＧＤＦＳＫである。ＲＧＤペプチドは、組織透過性モチーフＲ／ＫＸＸＲ／Ｋを含むものも作成されている。
ＲＴＤモチーフは、腫瘍細胞（結腸癌、肝癌、卵巣癌、膵癌、および扁平上皮癌を含むが、これらに限定されない）の表面で過剰発現されるインテグリンαｖβ（６）によって認識される。
ＴＴＰのさらなる例は、多くの腫瘍の内皮細胞により過剰発現されるアミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３としても知られる）を認識しそれに結合するＮＧＲモチーフを含むペプチドである。
ＮＧＲおよびＲＧＤペプチドはいずれも、ＴＮＦを送達するために利用されている。ＮＧＲペプチドは、卵巣癌、肺癌、結腸癌、肝細胞癌、肉腫、および中皮腫に関して臨床試験が行われている。
ＴＴＰのさらなる例は、結腸直腸癌を標的とするＴＣＰ－１およびＦ５６である。
ＴＴＰのさらなる例としては、ペプチド輸送体１（ＰＥＰＴ１）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１、Ｕｐａｒ、ＧＲＰＲ、ＳＳＴＲ、ＣＣＫＲ、ＮＴＲ１、ＴｆＲ、ＶＥＧＦＲ、インスリン、およびエフリン受容体を標的としそれらに結合するペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドが標的とする受容体、ペプチド配列、および癌については、表１を参照のこと。
Figure 2022525785000018
Figure 2022525785000019
癌の細胞内受容体を標的とするペプチドは、本開示の組成物で用いることができる。そのような一例は、慢性骨髄性白血病の慢性期の原因であるＢＣＲ／ＡＢＬ融合蛋白質を標的とするペプチドである。これらのペプチドは、セリンとプロリンに富み、ＩＰＴＬＰＳＳ、ＹＲＡＰＷＰＰ、ＳＳＰＳＴＳＹおよびＡＨＫＭＧＴＰを含む。
細胞外マトリックスを標的とするペプチドは、本開示の組成物で用いることができ、フィブロネクチン－フィブリン複合体（ＣＲＫＥＡ）を標的とするものを含む。
ペプチドは、化学療法剤を送達するために膜を直接透過して細胞内に入るまたはエンドサイトーシス機序を用いる、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）であってよい。
細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）は、ペイロードを、細胞膜を透過して輸送できる。ＣＰＰの一例は、Ｔａｔ配列（ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＰＰＱ）である。さらなる例は、ＰＦＤＹＬＩペプチドである。さらなる例は、癌において酸性の細胞外環境を利用するｐＨ（低）依存性挿入ペプチド（ｐＨＬＩＰ）である。
ＣＰＰのさらなる例は、いくつかの腫瘍で過剰発現されるマトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰＳ）に結合するものである。このようなペプチドの一例は、血液脳関門を透過し固形腫瘍に進入するＣＴＸである。これらは、キイロオブトサソリ（Ａｎｄｒｏｃｔｏｎｕｓ ａｕｓｔｒａｌｉｓ ｓｃｏｒｐｉｏｎ）の毒に由来するＡａＣｔｘ（ＭＣＩＰＣＦＴＴＮＰＮＭＡＡＫＣＮＡＣＣＧ－ＳＲＲＧＳ－ＣＲＧＰＱＣＩＣ）、キョクトウサソリ（Ｂｕｔｈｕｓ ｍａｒｔｅｎｚｉｉ ｓｃｏｒｐｉｏｎ）の毒に由来するＢｍＫＣＴａ（ＣＧＰＣＦＴＴＤＡＮＭＡＲＫＣＲＥＣＣＧ－ＧＩ－ＧＫ－ＣＦＧＰＱＣＬＣＮＲＩ）、ならびにオブトサソリ（Ｌｅｉｕｒｕｓ ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ ｓｃｏｒｐｉｏｎ）の毒に由来するＧａＴｘ１（ＣＧＰＣＦＴＴＤＨＱＭＥＱＫＣＡＥＣＣＧ－ＧＩ－ＧＫ－ＣＹＧＰＱＣＩＣ）およびＧａＴｘ２（ＶＳＣＥＤＣＰＤＨＣＳＴＱＫＡＲＡＫＣＤＮＤＫＣＶＣＥＰＩ）を含む。
一般的な事項に関しては、Ｚｈａｏら、２０１８；Ｂｏｏｈａｋｅｒら、２０１２；Ｘｉａｏら、２０１５を参照のこと。
癌以外の疾患または病態に関連する受容体を標的とするペプチドもまた、本開示の複合体組成物で用いることができる。一例は、心臓疾患および脳疾患（アルツハイマー病など）に関連するＧ蛋白質共役型受容体キナーゼを標的とするペプチド（ＤＥＭＥＦＴＥＡＥＳＮＭＮ）である。Ａｓａｉら、２０１４を参照のこと。
その他の標的化部分の例としては、ケモカイン受容体であるＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ７に結合するケモカイン受容体リガンドＣＸＣＬ１２が挙げられる。
ペプチドである他の標的化部分の例としては、配列ＷＱＰＤＴＡＨＨＷＡＴＬを有するＰＳＭＡに結合できる単量体ぺプチドおよびこのペプチドの２量体、または類似ペプチドの２量体が挙げられる。前立腺特異的膜抗原としても知られるＰＳＭＡは、正常なおよび悪性の前立腺上皮細胞の両方により、かつ多種の腫瘍の血管新生により高発現されるが、正常な内皮細胞または他の正常組織により発現されない。
ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）標的化部分
本明細書中に開示の組成物の標的化部分は、ＳＳＴＲ－標的化部分を含んでよく、それはＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、および／またはＳＳＴＲ５（例えば、ヒトＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、および／またはＳＳＴＲ５）を標的としてよい。特定の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ＳＳＴＲ２を標的とする。特定の実施態様において、複合体のＳＳＴＲ２への結合は、複合体のＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４またはＳＳＴＲ５への結合よりも強い。いくつかの実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ソマトスタチン受容体２および／または５に結合するソマトスタチン受容体結合部分である。
ＳＳＴＲ－標的化部分は、天然物であってもよく、合成物であってもよい。
特定の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体である。いくつかの実施態様において、ソマトスタチン類似体は、８～１８個のアミノ酸を含み、かつコア配列：シクロ［Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］またはシクロ［Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］を含む。例えば、類似体のＣ末端は、Ｔｈｒ－ＮＨ２である。
いくつかの実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ソマトスタチン、オクトレオチド、ランレオチド、Ｔｙｒ３－オクトレオチド塩（ＴＡＴＥ）、バプレオチド、ＡＡがα－Ν－ＭｅリジンまたはＮ－Ｍｅグルタミン酸であるシクロ（ＡＡ－Ｔｙｒ－ＤＴｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ）、パシレオチド、セグリチド、またはソマトスタチン受容体結合リガンドの他の任意の例から選択されてよい。
特定の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ＳＳＴＲ作用薬（例えば、ＳＳＴＲ２作用薬）である。
特定の実施態様において、ＳＳＴＲ－標的化部分は、ランレオチドまたはオクトレオチドである。
化学療法剤
「化学療法剤」または「化学療法薬剤」は、作用機序にかかわらず、癌治療において有用な化学物質である。化学療法剤の分類としては、微小管標的剤（ＭＴＡ）（または微小管標的化部分）、ＤＮＡ損傷剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、抗体、光線感作物質、およびキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法剤は、天然物であっても合成物であってもよい。
いくつかの実施態様において、化学療法剤は、低分子である。
化学療法剤は、無機化合物、もしくは１つまたはそれ以上の金属中心を含む有機金属化合物であってよい。いくつかの例において、化合物は、金属中心を１つ含む。活性成分は、例えば、白金化合物、ルテニウム化合物、コバルト化合物、銅化合物、または鉄化合物などであってよい。
特定の実施態様において、化学療法剤は、微小管標的剤（ＭＴＡ）またはチューブリン標的部分である。特定の実施態様において、化学療法剤は、微小管安定化剤または微小管不安定化剤である。微小管安定化剤は、天然物であっても合成物であってもよい。
微小管安定化剤としては、タキサン類（パクリタキセル、ドセタキセル、１０－デアセチルバッカチンＩＩＩ、ＳＢ－Ｔ－１２１３、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＩＤＮ５１０９、カバジタキセル、ＴＸ－６７、ＢＭＳ－２７５１８３、ミラタキセル、およびＧＲＮ１００５（ＡＮＧ１００５）を含む）；エポチロン類（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、フルデロン、イキサベピロン、サゴピロン、（Ｅ）－９，１０デヒドロ－１２，１３－デオキシ－ＥｐｏＢ、（Ｅ）－９，１０デヒドロ－１２，１３－デオキシ－ＥｐｏＦおよび２６－Ｆ３－１２，１３－デオキシエポチロンＢを含む）；（＋）－ディスコデルモライド；ジクチオスタチン；エリュテロビン；サルコジクチンＡ；サルコジクチンＢ；サルコジクチンＣ；サルコジクチンＤ；ＳＫＢＩＩＩ．２９４；ＳＫＢＩＩＩ．２９６；ラウリマリドおよびイソラウリマリド；ペロルシドＡおよびペロルシドＢ；シクロストレプチン；タッカロノリドＡ；タッカロノリドＢ；タッカロノリドＥ；タッカロノリドＮ；タッカロノリドＡＦ；タッカロノリドＡＪ；ザンパノリド；ダクチロリド；セラタミンＡおよびセラタミンＢ；ジクマロール；ジャトロファンＡ；ジャトロファンＢ；ジャトロファンＣ；ツベルシジン；キサントフィル類（例えば、ルテイン）；ＮＡＰペプチド（ダブネチドとしても知られており、活性依存性神経保護蛋白質（ＡＤＮＰ）由来の短いペプチド断片ＮＡＰＶＳＩＰＱである）；ＭＴ安定化ＧＳ－１６４、エストラジオール誘導体および５ＨＰＰ－３３；ＭＴ安定化特性を有する一連の合成モノヘテロ環化合物およびジヘテロ環化合物（セビパブリン（ＴＴＩ－２３７としても知られる）に代表されるトリアゾロピリミジン類ならびに構造的に関連のあるフェニルピリミジン類、ピリドピリダジン類、ピリドトリアジン類およびピリダジン類を含む）；および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
微小管不安定化剤としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、およびビンフルニンを含むビンカアルカロイドなどのビンカ部位結合剤；クリプトフィシン１；クリプトフィシン２４；クリプトフィシン５２；クリプトフィシン５５；ドラスタチン１０；ドラスタチン１５；エリブリン；スポンギスタチン；リゾキシンおよびタシドチン；コルヒチンおよびその類似体を含むコルヒチン部位結合剤；ポドフィロトキシン；コンブレタスタチン類；ＣＩ－９８０；２－メトキシエストラジオール；フェニルアヒスチン類（ジケトピペラジン）；ステガナシン類、およびキュラシン類；ヘミアスタリンＡおよびヘミアスタリンＢ；エストラムスチン；ノスカピン；カルベンダジムなどの除草剤；フェニトインなどの向精神薬；およびアブラナ科の野菜に含まれるスルフォラファンなどの食物成分；および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施態様において、化学療法剤は、メルタンシン（ＤＭ１）またはＤＭ４、またはその類似体、誘導体、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩である。ＤＭ１またはＤＭ４は、チューブリンに結合することによって、微小管の重合を阻害する。
さらに別の実施態様において、化学療法剤は、モノメチルアウリスタチンＥ［ＭＭＡＥ］またはその他のドラスタチン類である。
特定の実施態様において、化学療法剤は、メルタンシン（ＤＭ１）またはメイタンシンである。
化学療法剤のさらなる例としては、ドセタキセル；５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１－２１－８）；ゲムシタビン；ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０－１０－９）；シスプラチン（シスジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３－２７－１）；カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５－９４－４）；トラスツズマブ；テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ－２，３，４，６，８－ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ－２，７，９－トリエン－９－カルボキサミド、ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２－９３－１）；ドキソルビシン；Ａｋｔｉ－１／２；ＨＰＰＤ；およびラパマイシンが挙げられる。
化学療法剤のさらなる例としては、以下が挙げられる：オキサリプラチン；ボルテゾミブ；クロラムブシル；ＡＧ１４７８；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）；カンホスファミド；チオテパ；シクロホスファミド；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチルアメラミン類；アセトゲニン類（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンおよびイリノテカンおよびＳＮ－３８を含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（その合成類似体であるアドゼレシン、カルゼルシンおよびビゼレシンを含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；パンクラチスタチン；スポンギスタチン；クロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード類；クロルナファジン；クロロホスファミド；エストラムスチン；イホスファミド；メクロレタミン；メクロレタミンオキシド塩酸塩；メルファラン；ノベムビシン；フェネステリン；プレドニムスチン；トロホスファミド；ウラシルマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレア類；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、およびカリケアマイシンオメガＩ１）などの抗生物質；ジネマイシン；ジネマイシンＡ；エスペラマイシン；ネオカルジノスタチン発色団および関連色素蛋白質エンジイン抗生物質発色団；アクラシノマイシン類；アクチノマイシン；アントラマイシン；アザセリン；ブレオマイシン類；カクチノマイシン；カルビシン；カルミノマイシン；カルジノフィリン；クロモマイシン類；ダクチノマイシン；ダウノルビシン；デトルビシン；６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン；モルホリノ－ドキソルビシン；シアノモルホリノ－ドキソルビシン；２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン；エピルビシン；エソルビシン；イダルビシン；マルセロマイシン；マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類；ミコフェノール酸；ノガラマイシン；オリボマイシン類；ペプロマイシン；ポルフィロマイシン；ピューロマイシン；クエラマイシン；ロドルビシン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；ツベルシジン；ウベニメクス；ジノスタチン；ゾルビシン；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、プテロプテリン、およびトリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトンなどのアンドロゲン類；フォリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシンおよびアンサミトシン類などのメイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖複合体；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（Ｔ－２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ロカグラミドまたはＭＺ７３５またはその他のｅＩＦ４Ａ阻害剤；およびレチノイン酸などのレチノイド；
幾つかの実施態様において、外化学療法剤は、上で列挙したいずれかの物質の類似体、誘導体、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩である。
さらに別の実施態様において、化学療法剤は、化学療法剤イリノテカンの活性代謝物である、ＳＮ－３８である。
化学療法剤のさらなる例としては、癌細胞に対し細胞毒性であるペプチドが挙げられる。
アポトーシスに必須である、ミトコンドリアの内膜上の蛋白質もまた、腫瘍治療標的として役立ち得る。Ｂｃｌ－２ファミリーは、アポトーシス誘導因子の放出を制御する。これらの因子は２群に分けることができる：抗アポトーシス蛋白質（ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－ＸＬおよびｍｃｌ－１など）；およびアポトーシス促進蛋白質（Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂａｄ、Ｂｉｍ およびＢｉｄなど）。これらの蛋白質を模倣するペプチドは、腫瘍細胞に結合しアポトーシスを誘導し、それにより悪性腫瘍細胞中で治療効果を実現し得る。
ミトコンドリア膜結合モチーフＢａｘに由来するペプチドは、細胞透過性ペプチドと複合体化されると、細胞にアポトーシスを起こし得る。ＢＨ－３模倣体である、ナビトクラックス／ＡＢＴ－７３７およびＧＸ１５－０７０（オバトクラックス）が開発されている。ナビトクラックスは、特定の血液悪性腫瘍に対し細胞毒性を示した。さらに、ＫＬＡペプチド（ＫＬＡＫＬＡＫ）２は、ミトコンドリア膜を傷害し細胞のアポトーシスを誘導できる。さらに、腫瘍ホーミングペプチドへの結合の後に、ミトコンドリア毒性ペプチドの治療効果が大幅に改善され得る。例えば、ＫＬＡペプチドは、ＲＧＤ、ＰＴＰ、およびＴＣＴＰなどのＴＴＰに融合されている。これらの複合体は、本明細書中に開示の加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを含むように作成され得る。
化学療法剤としての使用のための他のペプチドとしては、セクロピンＡおよびセクロピンＢ、プレウロシジン、マガイニン２、およびβ－ディフェンシンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｂｏｏｈａｋｅｒら、２０１２を参照のこと。
その他の治療剤
上での議論のように、他の疾患に関連する細胞表面マーカーに対する標的化部分も用いることができ、そのような標的化部分としては、心臓疾患およびアルツハイマー病などの脳疾患に関連するＧ蛋白質共役型受容体キナーゼを標的とするペプチド（ＤＥＭＥＦＴＥＡＥＳＮＭＮ）が挙げられる。Ａｓａｉら、２０１４を参照のこと。したがって、心臓疾患およびアルツハイマー病などの他の疾患を治療する治療剤もまた、本開示の組成物において利用できる。
加水分解性できず、切断できない、安定なリンカー
複合体組成物は、標的化部分および化学療法剤を連結する１つまたは複数のリンカーを含んでよい。リンカーは、エステル結合、ジスルフィド、アミド、アシルヒドラゾン、エーテル、カルバミン酸塩、炭酸塩、および尿素から独立に選択される官能基により、標的化部分および化学療法剤に連結されてよい。あるいは、リンカーは、チオールとマレイミド間、アジドとアルキン間の結合により得られるような切断可能でない基により、標的化部分または化学療法剤のいずれかに連結され得る。特定の実施態様において、リンカーは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール、から成る群から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基のそれぞれは任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の基で置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルのそれぞれは任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の基で置換される。
いくつかの実施態様において、リンカーのアルキル鎖は任意に、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－から選択される１つまたは複数の原子または基が挿入されてよい。リンカーは、コハク酸、グルタル酸またはジグリコール酸のジカルボン酸誘導体から選択されてよい。
いくつかの実施態様において、標的化部分は、アミド結合を形成できるアミノ酸を含む。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミド結合、すなわち、－ＮＨ－ＣＯ－、または－ＣＯ－ＮＨ－（窒素上の水素は置換されてよい）により標的化部分に結合される。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミド結合によりＳＳＴＲ－標的化部分に結合されない。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミド結合、すなわち、－ＮＨ－ＣＯ－、または－ＣＯ－ＮＨ－（窒素上の水素は置換されてよい）を含む。
特定の実施態様において、リンカーは、ＧＭＢＳおよびＰＥＧから成る群から選択される。
特定の実施態様において、リンカーは、以下の（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）：
Figure 2022525785000020
Figure 2022525785000021
Figure 2022525785000022
に示される化合物構造（これらに限定されない）を含む化学リンカーであり、ここでｎは、１またはそれより大きい整数である。
いくつかの実施態様において、リンカーは、切断できずかつ加水分解できず、組成物がインビボで化学療法剤を放出しないことを意味している。重要なことに、化学療法剤は、循環中などの細胞外に放出されずかつ細胞内でも放出されない。
いくつかの実施態様において、標的化部分（例えば、ランレオチド）、化学療法剤または化学療法薬剤（例えば、ＤＭ１）およびリンカーを含む組成物が、細胞へ送達される。化学療法剤または化学療法薬剤、例えば、微小管標的剤（ＭＴＡ）またはチューブリン標的剤は、細胞中のチューブリンに結合し、複合体が依然無傷のままで細胞を死滅させる。細胞外で化学療法剤は、複合体から放出されず、したがって他の細胞に害を与え得ない。
化学療法剤または治療剤が標的細胞に到達する前に放出されないということは、物質が、癌または他の疾患を治療するためにより効果的でありかつより少量しか必要とされないことも意味する。加水分解できず、切断できない、安定なリンカーを有する本組成物は、より毒性が強くかつ強力である化学療法剤の使用を可能にする。なぜなら、強力な化学療法剤は標的細胞にのみ送達され、血流に入らず、健康な組織に送達されないからである。
治療適用および用途
本明細書中に記載の組成物および治療法は、リンパ腫の治療に用いることができる。
特定の実施態様において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫を含む。
いくつかの実施態様において、癌は、前立腺神経内分泌癌である。
いくつかの実施態様において、前立腺神経内分泌癌は、前立腺神経内分泌癌として臨床的に特徴づけられず、むしろ抗ホルモン剤に抵抗性である前立腺癌として特徴づけられる。この場合、標的は、臨床的にはまだ前立腺神経内分泌癌とよばれない癌状態の前立腺癌細胞において発現される、ソマトスタチン受容体である。
本明細書中に記載の複合体組成物を用いた治療のための癌／腫瘍の種類の非限定的なさらなる例としては、以下が挙げられる：小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性Ｂ細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患、皮膚原発未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫および未分化大細胞リンパ腫。さらに、本開示は、その増殖が本明細書中に記載の複合体を用いて阻害され得る、難治性または再発性の悪性腫瘍を含む。
本明細書中に記載の組成物および治療法は、他の癌にも利用でき、そのような癌としては、肉腫、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、頭頚部癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肝癌、卵巣癌、膵癌、扁平上皮細胞癌、中皮腫、乳癌、脳腫瘍、子宮頚癌、胃癌、および白血病、ならびに神経分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
多様な種類の癌を、本明細書中に記載の複合体組成物を用いて治療できる。なぜなら、標準的なケアイメージング技術を活用して、本治療法を組織に依存しないようにする必要とされる受容体を有する癌を同定できるからである。さらに、通常の状況では受容体を発現しないが、受容体発現が、たとえ一過的にでも誘導可能である癌は、本明細書中に記載の組成物および治療法を利用して治療し得る癌の範疇に含めることができる。受容体発現の誘導は、エピジェネティク剤またはエピジェネティク薬剤（当局に承認された多くのものを含む）を利用することにより、たとえ一過的であっても、達成できる。一過的誘導は、それが本明細書中に記載の組成物および治療法の細胞内部への送達を可能にするので、充分であるといえる。
本明細書中に記載の組成物および治療法は、さらなる疾患（心臓疾患およびアルツハイマー病などの脳疾患を含むが、これらに限定されない）の治療に利用できる。
併用療法
本発明の組成物を、癌治療を含む他の治療法の後に、先だって、あるいは同時に投与できる。例えば、対象は、前もってあるいは同時に、化学療法、放射線療法、外科手術、免疫療法、血管新生阻害剤、抗ウイルス薬、およびホルモン剤で治療されてよい。さらに、対象は、長期持続性または徐放性ソマトスタチン受容体標的化部分（オクトレオチドまたはランレオチドを含むが、これらに限定されない）で同時に治療されてよい。
いくつかの実施態様において、方法は、標的細胞上の受容体発現を増加させる物質により患者を治療することをさらに含む。いくつかの実施態様において、受容体は、ソマトスタチン受容体である。いくつかの実施態様においては、受容体はＳＳＴＲ２である。癌細胞表面の受容体のレベルを、それが一過的であっても、増加させる物質は通常は、エピジェネティック調節因子と一般によばれる薬剤分類に属する。いくつかの実施態様において、物質は、単一のエピジェネティック調節因子または複数のエピジェネティック調節因子の組み合わせである。いくつかの実施態様において、物質は、ＤＮＡメチル化阻害剤である（５－アザ－２’デオキシシチジンまたはデシタビンを含むが、これらに限定されない）。いくつかの実施態様において、物質は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である（トリコスタチンＡ、ロミデプシン（イストダックスとしても知られる）、ベリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタットおよびボリノスタット、ならびにヒストンのアセチル化を増進させることによって受容体レベルを増加させることのできる同様な他の物質が挙げられるが、これらに限定されない）。いくつかの実施態様において、物質は、タゼメトスタットまたはピノメトスタットを含むヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤であるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、物質は、イボシデニブおよびエナシデニブを含むＩＤＨ１／２阻害剤であるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、物質は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤である。いくつかの実施態様において、物質は、ＧＳＫ２８７９５５２またはトラニルシプロミンを含むヒストン脱メチル化酵素阻害剤であるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、物質は、ブロモドメインおよびエクストラ末端（ＢＥＴ）ドメイン蛋白質阻害剤である（モリブレシブを含むが、これに限定されない）。他のエピジェネティック調節因子が、開発中であり、エピジェネティック調節因子は遺伝子発現を変化させるので、将来の実施態様において有用であると予想される。
医薬組成物および投与
本明細書中に開示の組成物は、薬学的に許容可能な組成物を調製する公知の方法にしたがって製剤化できる。「薬学的に許容可能な」という表現は、ヒトに投与したときに生理学的忍容性であり、アレルギー反応あるいは同様の好ましくない反応（胃のむかつき、めまいなど）を一般的に引き起こさず、かつ動物への利用、より具体的にはヒトへの利用に関し連邦政府または州政府の規制当局によって承認された、あるいは米国薬局方またはその他の一般に認められている薬局方に記載される、分子的実体および組成物を指す。製剤は、当業者に周知でかつ容易に入手できる複数の情報源において詳細に説明される。例えば、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによるレミントンの薬剤科学（１９９５）（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、本開示の方法に関連して利用可能な製剤を記載する。一般に、本明細書中に開示の化合物は、効果的な化合物投与を促進するために化合物の有効量が好適な媒体と組み合わされるように製剤化できる。用いる組成物はまた、多様な形態であり得る。形態としては、例えば、固体用量形態、半固体用量形態、および液体用量形態（錠剤、丸薬、散剤、溶液、または懸濁液、坐薬、注射可能溶液および輸液可能溶液、および噴霧剤など）が挙げられる。好ましい形態は、所定の投与法および治療的適応に依存する。組成物はまた好ましくは、当業者に公知の通常用いられる薬学的に許容可能な担体および希釈剤をも含む。化合物と共に用いられる担体および希釈剤の例としては、エタノール、ジメチル・スルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、生理食塩水、およびこれらと同等の担体および希釈剤が挙げられる。所望の治療的処置のためにこのような用量形態の投与を提供するために、本明細書中に開示の組成物は、担体および希釈剤を含む組成物全体の重量に基づき、約０．１％～９９％、特に１％～１５％重量の１つまたは複数の目的化合物の全重量を有利に含んでよい。
投与に好適な製剤としては、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含んでよい滅菌注射用水溶液；および懸濁剤および増粘剤を含んでよい滅菌水性懸濁液または滅菌非水性懸濁液、が挙げられる。
製剤は、単位用量または複数用量の容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）中で提示されてよく、かつ使用前に、滅菌液性媒体（例えば、注射用の水）の条件のみを必要とする凍結乾燥（フリーズドライ）状態で保存されてよい。
投与の方法としては、対象への経口；粘膜（鼻、舌下、膣、頬、または直腸など）；非経口（皮下、静脈内、急速静注法、筋肉内、または動脈内など）；あるいは経皮投与が挙げられる。
好ましい投与法は、ランレオチドおよびオクトレオチドの長期持続／デポー製剤がＦＤＡによって承認されているので、注射またはデポー製剤である。この投与法は、複合体組成物が継続して効果的に投与されることを可能にする。継続的投与は、多くの化学療法剤、とくに微小管を標的とする化学療法剤にとって望ましい。このような継続投与は、ＤＮＡを損傷する薬剤を用いる併用投薬計画、あるいは放射線療法剤を投与する（ペプチド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）、例えば、ルテチウムＬｕ１７７ドータテート（ルタテラ（登録商標））、または他の形態のＰＲＲＴを用いる場合など）併用投薬計画において特に有益であり得る。
治療有効量または用量の選択は、当業者に公知の複数の因子を考慮して、当業者により決定される。このような因子としては、阻害剤の特定の形態、およびその薬物動態パラメーター（医薬化合物について規制当局の承認を得る際に一般に用いられる、通常の開発手順で実証される生体利用効率、代謝、および半減期など）が挙げられる。用量を考慮するためのさらなる因子としては、治療する病態または疾患または正常な個体において得られる恩恵、患者の体重、投与経路、投与が急性投与か長期投与か、併用薬、および投与する医薬品の効果に影響を与えることが公知であるその他の因子が挙げられる。それゆえ、正確な用量は、当業者の判断および個々の患者の状況にしたがい、さらに標準的な臨床技術にしたがって決定されるべきである。
投与に関しては、２つの主要な因子を考慮すべきである。第一は、投与する本発明の複合体組成物の量であり、第二は、投与のタイミングと頻度である。許容可能な最大用量は、多くの有害副作用なしに許容される用量を評価する目的で実施される通常の第１相試験において確立される。複合体組成物は安定であるため加水分解を受けず、および細胞へのその送達は標的化部分により決定されると予想するならば、多くの場合において許容可能な量は、投与できる標的化部分の量であってよい。ランレオチドの場合、例えば、総モル重量の本発明の複合体組成物が標的化部分－ランレオチドの約２．５倍であれば、これは、デポー製剤での単回注射あるいは定期的に投与される用量での分割投与のいずれかで、４週毎に１２０ｍｇ掛ける２．５倍、すなわち３００ｍｇであってよく、例えば、毎週、または２週毎に、または３週毎に、または４週毎に、総用量３００ｍｇの約１０％、または約１０％～約２０％、または約２０％～約３０％、または約３０％～約４０％、または約４０％～約５０％、または約５０％～約６０％、または約６０％～約７０％、または約７０％～約８０％、または約８０％～約９０％、または約９０％～約９９％であろう。
同様に、長時間持続放出型製剤で投与する場合に通常許容される最大用量が３０ｍｇ、または場合によっては４０ｍｇまたは５０ｍｇまたは６０ｍｇであるオクトレオチドの場合、その総用量は、デポー製剤の単回注射あるいは定期的に投与する用量分割投与のいずれかで、４週毎に６０ｍｇ掛ける２．５、すなわち１５０ｍｇであってよく、例えば、毎週、または２週毎に、または３週毎に、または４週毎に、総用量１５０ｍｇの約１０％、または約１０％～約２０％、または約２０％～約３０％、または約３０％～約４０％、または約４０％～約５０％、または約５０％～約６０％、または約６０％～約７０％、または約７０％～８０％、または約８０％～約９０％、または約９０％～約９９％であろう。
本発明の組成物は、適切であるどんな時にでも投与できる。例えば、投与は、癌（例えば、リンパ腫）患者を従来法で治療する前あるいは治療中に実施でき、かつ癌（例えば、リンパ腫）が臨床的に検出できなくなった後も継続できる。投与はまた、再発の徴候を示す対象において継続できる。
実施例
本発明は、本発明の好ましい実施態様をより詳細に説明するために記載される以下の非限定的な実施例を参照することによって、より良く理解されるであろう。しかしながら、実施例は本発明の広範にわたる範囲を限定するものでは全くない。
実施例１：標的の選択と化学療法剤
悪性リンパ腫は、特に以下の理由で注目を集めている：
（１）ＳＳＴＲの高レベル発現は、リンパ腫ではよくあることだが、治療上はこれまで強調されてこなかったので、高精度療法のためのかなり新規な標的である（Ｌｕｇｔｅｎｂｕｒｇら、２００１；Ｗｉｔｚｉｇら、１９９５）；
（２）リンパ腫は一般に、化学療法感受性であり、微小管標的剤（ＭＴＡ）が、有効標的として微小管（ＭＴ）に重点を置く大部分の治療法の構成要素である（Ｒａｉら、２０１５；Ｒｕｓｃｉｃａら、２０１３）；および
（３）神経毒性は、標準的な治療法においてよく起こる合併症なので、この合併症を回避するはずである高精度の方法での強力なＭＴ標的化物質の投与を非常に魅力的にする。
チオールを含むメイタンシノイドであるメルタンシンは、チオール基の反応によりリンカーで他の部分に結合して、薬剤複合体を作成できる。ソマトスタチン類似体の例は、ランレオチドであり、最初の実験はその有効性を確認した。具体的には、本方略は、以下を認識する：
（１）ＳＳＴＲの標的化は、非常に高忍容性であることが証明されている臨床方略である；
（２）ヒト腫瘍への細胞毒性ペイロード送達もまた、有効な方略である；
（３）有糸***紡錘体はおそらく、大部分のリンパ腫においてＭＴＡの主要標的として***中間期微小管（ＭＴ）を有する急速に***するリンパ腫における標的である；および
（４）継続的な送達は、より高い有効性を達成するであろう。
標的の選択：５つの遺伝子が、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲｓ）、すなわちＳＳＴＲ１、２、３、４および５をコードする。全ては、Ｇ蛋白質共役型の、７回膜貫通ドメイン受容体である。マトスタチン（阻害性ホルモンと見なされるが依然として不明なところが多い）は、おおよそ同等の親和性でＳＳＴＲｓを結合し、ガストリン、インスリン、およびセクレチンならびに血管作動性腸管ペプチドを含むホルモンの分泌を阻害する（Ｒａｉら、２０１５；Ｒｕｓｃｉｃａら、２０１３）。合成類似体、特にオクトレオチドおよびランレオチドは、ホルモン分泌のさらに強力な阻害剤であり、より強い親和性でＳＳＴＲ２に結合し、ホルモン産生性の神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の全身性の影響を予防するために臨床的に利用される。さらに、これらの類似体は、神経内分泌腫瘍の増殖速度を低下させ、ホルモンが過剰でない患者において疾患をコントロールするために利用されている（Ｃａｐｌｉｎら、２０１４；Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇら、２０１７）。ランレオチドおよびオクトレオチドの長期持続／デポー製剤は、ＦＤＡに承認されており、ランレオチドの場合、神経内分泌腫瘍への適用において承認されることとなった無作為化試験で、神経内分泌腫瘍において無増悪生存率を増加させることが示された。同様のデータが、質は劣るが、オクトレオチドについても得られている。９０Ｙ－オクトレオチドおよび１７７Ｌｕオクトレオチド塩を含む放射性標識製剤もまた、神経内分泌腫瘍の治療で用いられる。
これらのデータは、ＳＳＴＲが、さらに活用できその阻害が治療上忍容性である、有効な標的であることを示唆する。最初に検討すべき点は、リンパ腫を標的とするために５つのＳＳＴＲのいずれが適切であるかを決めることであった。作用薬であるランレオチドおよびオクトレオチドは、選択的にＳＳＴＲ２を結合する。公共データベース（ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）およびｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ））の調査は、悪性リンパ腫中の高レベルのＳＳＴＲ２発現を示した。
脳組織を例外として、正常組織でのＳＳＴＲ２発現は低いというデータと共に、上記の偏向のない分析は、ＳＳＴＲ２を標的とする作用薬の良好な治療濃度範囲を示す臨床所見と合致し、かつＳＳＴＲ２を標的とする薬剤複合体の予想される安全性を支持する。ソマトスタチン類似体により標的とされる薬剤複合体からの正常組織毒性は、予想されない。
真核細胞の細胞骨格は、多様な細胞機能に関与する。微小管（ＭＴ）は、細胞骨格の必須部分である。抗癌剤の中で、チューブリン／ＭＴを標的とする薬剤は、最も効果的な薬剤の範疇に入る。チューブリン／ＭＴを標的とする薬剤は、様々な化学構造を有する、天然物であっても合成物であってもよい。「従来の細胞毒性薬」は有効であり悪性リンパ腫の多くの患者を治癒したという知見は、これらの化合物における継続する関心を支持する。
非臨床モデルよりもかなりゆっくりと***するヒト腫瘍における微小管標的剤（ＭＴＡ）の活性を説明するために、***中間期の細胞で微小管輸送を阻害することが提案されている（Ｋｏｍｌｏｄｉ－Ｐａｓｚｔｏｒら、２０１１；Ｋｏｍｌｏｄｉ－Ｐａｓｚｔｏｒら、２０１２）。微小管上の必須な蛋白質の輸送を、評価した。データは、輸送（ＤＮＡ修復蛋白質の輸送を含む）が一般的に重要であることを示した。必須ＤＮＡ修復蛋白質の輸送を阻害することにより、微小管標的剤（ＭＴＡ）はＤＮＡ損傷剤（ＤＤＡ）と、および放射線療法と相乗作用を発揮し、それらの毒性を増強することが以前に示されている（Ｐｏｒｕｃｈｙｎｓｋｙら、２０１５）。微小管標的剤（ＭＴＡ）およびＤＮＡ損傷剤（ＤＤＡ）の両方が、ほぼ全ての既存の治癒的リンパ腫治療法の必須構成要素であるならば、微小管（ＭＴ）を高精度に標的とする物質は、悪性リンパ腫の治療のために有益な物質である。
ここで留意すべきは、同じことが大部分の固形腫瘍に関しても当てはまるということであり、本明細書中に記載の治療法を、あらゆる種類の固形腫瘍ならびに血液悪性腫瘍にわたり妥当にする。また留意すべきは、このような治療法は、前立腺神経内分泌癌として臨床的に認識される以前であっても、抗ホルモン剤による治療後に進行した前立腺癌の場合のように、ソマトスタチン受容体の発現が一般的に認められない場合において、有益であり得ることである。また留意すべきは、このような治療法は、癌細胞の後成的遺伝風景（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｌａｎｄｓｃａｐｅ）を標的とする物質により、一過的であっても、ソマトスタチン受容体の発現が誘導され得る場合に有益であり得ることである。一過的な誘導であっても、強力な化学療法剤の細胞内送達を可能にするであろう。
実施例２：複合体組成物ＤＭ１－ＧＭＢＳ－ランレオチド（Ｐ１８２－１－ＤＭ１）の合成
ＤＭ１およびランレオチドならびに加水分解できず、切断できない、安定なリンカーＧＭＢＳを含む複合体組成物を、スキーム１に示すように合成した。簡単に説明すると、ランレオチドの第１級アミンを、Ｂｏｃ２Ｏで保護した。保護ランレオチドの第２級アミン基とＧＭＢＳのＮＨＳエステルの反応は、中間体ＧＭＢＳ－ランレオチドを生成した。ＧＭＢＳ－ランレオチドのマレイミドとＤＭ１のスルフヒドリル基（－ＳＨ）の反応は、保護された複合体を生成した。ＴＦＡを用いたＢｏｃの脱保護は、最終生産物を得与えた。全ての化合物を、詳細に特性づけ、ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析で決定される＞９５％に精製した。動物実験用の化合物の純度は、＞９８％である。少なくとも１ミリモルの水溶液が、達成可能であり、予備的な研究は４℃で数カ月間安定であることを示した。
Figure 2022525785000023
実施例３：複合体組成物ＤＭ１－ＰＥＧ－ランレオチド（Ｐ１８２－２－ＤＭ１）の合成
ＤＭ１およびランレオチドならびに加水分解できず、切断できない、安定なリンカーＰＥＧを含む複合体組成物を、スキーム２に示すように合成した。簡単に説明すると、ランレオチドの第１級アミンを、Ｂｏｃ２Ｏで保護した。保護ランレオチドの第２級アミン基とＰＥＧのＮＨＳエステルの反応は、中間体ＰＥＧ－ランレオチドを生成した。ＰＥＧ－ランレオチドのマレイミドとＤＭ１のスルフヒドリル基（－ＳＨ）の反応は、保護された複合体を生成した。
ＴＦＡを用いたＢｏｃの脱保護は、最終生産物を得与えた。全ての化合物を、詳細に特性づけ、ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析で決定される＞９５％に精製した。動物実験用の化合物の純度は、＞９８％である。少なくとも１ミリモルの水溶液が、達成可能であり、予備的な研究は４℃で数カ月間安定であることを示した。
Figure 2022525785000024

実施例４：複合体組成物は活性であり悪性リンパ腫細胞において有効であった
材料と方法
悪性リンパ腫細胞Ｐｆｆｉｆｅｒ株およびＫａｒｐａｓ株を、以前の報告（Ｚｈｕａｎｇら、２００７；Ｈｕａｎｇら、２０１０；Ｂｕｒｏｔｔｏら、２０１５）のように用いた。実施例２および３に記載の組成物を、１０μＭ～３７ｎＭの濃度範囲で培地に加えた。
細胞を次に、様々な濃度の薬剤を含む培地、または薬剤を含まない培地で、３７℃、５％ＣＯ２下で７２～９６時間インキュベートした後、細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイを用いて決定した。
ＳＳＴＲ２発現を、抗体を用いて細胞中で調べた。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液を用いて溶解し、蛋白質を、ＮｕＰＡＧＥ４－１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ蛋白質ゲルに添加し、電気泳動し、ニトロセルロース膜に転写した。膜を、１次抗体（ＧＡＰＤＨ（１：１００００、Ａｂｃａｍ ＃ａｂ８２４５）；ＳＳＴＲ２（Ａ－８）（１：２００、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃ｓｃ－３６５５０２））と４℃にて一晩インキュベートし、Ｔｒｉｓ緩衝食塩水で洗浄し、その後Ｌｉ－Ｃｏｒ２次抗体コンジュゲートＩＲＤｙｅ（登録商標）６８０ＲＤヤギ抗マウスとインキュベートした。
結果
図１～図４に示すように、両方の複合体は活性であり、すなわち、わずか７２時間で用量依存的に細胞を死滅させた。
結果は、９６時間の時点でさらに顕著であり、両方の複合体は１０μＭでＰｆｆｉｆｅｒ細胞株中のほぼ全ての細胞を死滅させた。図５～図８を参照のこと。
結果は、標的化部分、化学療法剤および加水分解できず、切断できない、安定なリンカーから成る無傷の組成物が、標的（この場合ＳＳＴＲ２である）を有する細胞を死滅させることにおいて効果的であったことを示した。図９で示されるように、悪性リンパ腫細胞（ＭＬ）中のＳＳＴＲ２発現は、ＮＥＴ（ランレオチドが標的のため臨床的に用いられる）と同程度であった。
図１０で示されるように、ランレオチドおよびＤＭ１を含む複合体は、活性であり、すなわち、Ｐｆｉｆｆｅｒ細胞株およびＫａｒｐａｓ細胞株中の細胞を死滅させ、より低いレベルのＳＳＴＲ２を発現するＨ９細胞に対してはより低い程度に死滅させた。
実施例５：ソマトスタチン受容体の誘導は、より多量の複合体組成物を送達する新規方法を提供する
材料と方法
３種類の神経内分泌細胞株、ＮＥＣ１（ＮＣＩ－Ｈ８２）、ＮＥＣ２（Ｋｅｌｌｙ）、およびＮＥＣ３（Ｈ７２７）を、１ｎＭまたは３ｎＭのロミデプシン（ＥＡ１）、あるいは１μＭのエンチノスタット（ＥＡ２）を含む培地、または薬剤を含まない培地で、３７℃にて５％ＣＯ２下で７２～９６時間インキュベートし、その後、細胞のＲＮＡを、採取しＳＳＴＲ発現を調べた。
ソマトスタチン受容体発現を、ＳＳＴＲ２に関するプライマーを用いる定量ＰＣＲにより測定した。
結果
３種類の神経内分泌癌細胞株［ＮＥＣ１（ＮＣＩ－Ｈ８２）、ＮＥＣ２（Ｋｅｌｌｙ）、ＮＥＣ３（Ｈ７２７）］におけるソマトスタチン受容体の誘導を、毒性を示さないか最小限の毒性しか示さない濃度にて７２時間以内で２種類のエピジェネティク剤［ＥＡ１（ロミデプシン）、ＥＡ２（エンチノスタット）］を用いて、観察した（図１１）。
ここで観察したような誘導は、たとえ一過性であっても、ペプチド薬剤複合体の新規利用法を提供するもの。なぜなら、それは、通常の状況ではソマトスタチン受容体を発現せず、かつ感受性を示さないであろう細胞への細胞毒性のＤＭ１の送達を可能にするからである。これは次いで、本明細書中に記載の治療法の適用を広げ、それによりそれらは、ソマトスタチン受容体の発現がないかまたはごく低レベルである、および受容体の発現がエピジェネティク剤により、たとえ一過的であっても誘導され得る、状況下あるいは癌または癌細胞の治療において用いられ得る。
実施例６：複合体組成物は活性であり前立腺神経内分泌癌において有効であった
材料と方法
前立腺神経内分泌癌（ＮＥＰＣ）細胞株を用い、ＮＥＰＣオルガノイドを生成した。
ＮＥＰＣオルガノイドを、１μＭ、０．３３μＭ、０．１１μＭ、０．０３７μＭ、０．０１２μＭ、０．００４１μＭ、０．００１３７μＭおよび０．０００４６μＭの濃度でＤＭ１のみ、ランレオチド、ＤＭ１および切断可能であり、加水分解可能なリンカーであるＭＣＣ（マレイミドメチルシクロヘキサン－１－カルボン酸）の複合体、および実施例３に記載の組成物である１８２－２－ＤＭ１で３日間、処置した。生存細胞を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイで調べた。媒体対照（ＤＭＳＯ）と比較した薬剤処置後の生存細胞のパーセント（％）を用いて、用量応答曲線を作成した。
ＳＳＴＲ２の発現を、ＮＥＰＣオルガノイド、脳溶解物、および実施例４で用いたＰｆｉｆｆｅｒ細胞において調べた。
結果
図１２に示すように、抗ＳＳＴＲ２抗体は、前立腺神経内分泌癌（ＮＥＰＣ）におけるＳＳＴＲ２の安定な発現を示した。
図１３で示されるように、複合体組成物１８２－２－ＤＭ１は、ＮＥＰＣオルガノイドにおいて有効かつ活性であり、また切断可能であり、加水分解可能なリンカーを用いた複合体より有効であった。さらに、１８２－２－ＤＭ１のＩＣ５０値は、ＤＭ１と同様であり、複合体中の細胞毒性ペイロードの活性が完全に保持されることを意味する。

参考文献
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Claims (30)

  1. 化学式（Ｉ）：
    Figure 2022525785000025
     の構造を有する加水分解できず切断できない、安定なリンカーを含む組成物。
  2. 化学式（ＩＩ）：
    Figure 2022525785000026
     の構造を有する加水分解できず切断できない、安定なリンカーを含む組成物。
  3. 化学式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022525785000027
     の構造を有する加水分解できず切断できない、安定なリンカーを含む組成物。
  4. 化学式（ＩＶ）：
    Figure 2022525785000028
     の構造を有する加水分解できず切断できない、安定なリンカーを含む組成物であって、ｎが、１またはそれより大きい整数である、組成物。
  5. 化学式（Ｖ）：
    Figure 2022525785000029
     の構造を有する加水分解できず切断できない、安定なリンカーを含む組成物であって、ｎが、１またはそれより大きい整数である、組成物。
  6. ＧＭＢＳ、ＰＥＧ、ならびに構造（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）から成る群から選択される加水分解できず切断できない、安定なリンカー；ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）－標的化部分；および化学療法剤を含む組成物。
  7. ＳＳＴＲ－標的化部分が、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４およびＳＳＴＲ５から成る群から選択される、請求項６の組成物。
  8. ＳＳＴＲ－標的化部分が、ＳＳＴＲ２を標的とする、請求項７の組成物。
  9. ＳＳＴＲ－標的化部分が、ソマトスタチン類似体である、請求項７の組成物。
  10. ＳＳＴＲ－標的化部分が、ＳＳＴＲ作用薬である、請求項７の組成物。
  11. ＳＳＴＲ－標的化部分が、ペプチドである、請求項７の組成物。
  12. ＳＳＴＲ－標的化部分が、ランレオチド、オクトレオチド、オクトレオチド塩、パシレオチド、バプレオチド、セグリチド、およびそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項７の組成物。
  13. 化学療法剤が、微小管を標的とする、請求項６の組成物。
  14. 化学療法剤が、微小管不安定化剤または微小管安定化剤である、請求項１３の組成物。
  15. 化学療法剤が、メルタンシン（ＤＭ１）、ＤＭ４、メイタンシン、またはその類似体、誘導体、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１４の組成物。
  16. それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、請求項１～１５のいずれかの組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
  17. 標的細胞上で受容体の発現を誘導する物質の治療有効量を対象に投与することをさらに含む、請求項１６の方法。
  18. 受容体が、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）である、請求項１７の方法。
  19. 標的細胞上で受容体の発現を誘導する物質が、ＤＮＡメチル化阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＩＤＨ１／２阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤、ブロモドメインおよびエクストラ末端（ＢＥＴ）ドメイン蛋白質阻害剤、およびそれらの組み合わせから成る群から選択されるエピジェネティク剤である、請求項１７の方法。
  20. 癌が、リンパ腫である、請求項１６の方法。
  21. リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性Ｂ細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患、皮膚原発未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫から成る群から選択される、請求項２０の方法。
  22. リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項２０の方法。
  23. 癌が、前立腺神経内分泌癌または前立腺神経内分泌癌の前駆状態である、請求項１６の方法。
  24. ＧＭＢＳ、ＰＥＧ、ならびに構造（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）から成る群から選択される加水分解できず切断できない、安定なリンカー；標的化部分；および化学療法剤を含む組成物。
  25. 標的化部分が、表１に列挙される標的化ペプチド、フィブロネクチン－フィブリン複合体を標的とするペプチド、ＴＡＴ配列を含むペプチド、ｐＨＬＩＰペプチド、ＭＭＰ類を標的とするペプチド、ケモカイン受容体リガンドＣＸＣＬ１２、および配列ＷＱＰＤＴＡＨＨＷＡＴＬを有するペプチドから成る群から選択される、請求項２４の組成物。
  26. 化学療法剤が、微小管標的化部分（ＭＴＡ）、ＤＮＡ損傷剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光線感作物質、およびキナーゼ阻害剤から成る群から選択される、請求項２３の組成物。
  27. それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、請求項２４～２６のいずれかの組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
  28. 癌が、リンパ腫、肉腫、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、頭頚部癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肝癌、卵巣癌、膵癌、扁平上皮細胞癌、中皮腫、乳癌、脳腫瘍、子宮頚癌、胃癌、ならびに白血病、神経分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍から成る群から選択される、請求項２７の方法。
  29. 標的細胞上で受容体の発現を誘導する物質の治療有効量を対象に投与することをさらに含む、請求項２７の方法。
  30. 標的細胞上で受容体の発現を誘導する物質が、ＤＮＡメチル化阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＩＤＨ１／２阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤、ブロモドメインおよびエクストラ末端（ＢＥＴ）ドメイン蛋白質阻害剤、およびそれらの組み合わせから成る群から選択されるエピジェネティク剤である、請求項２９の方法。
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