JP2022525126A

JP2022525126A - β－エンドルフィンと副腎皮質刺激ホルモンの組み合わせを含む製剤

Info

Publication number: JP2022525126A
Application number: JP2021555042A
Authority: JP
Inventors: ピーターロロ、チャールズ; ジェイカーロ、デニス
Original assignee: アダミスファーマシューティカルズコーポレーション
Priority date: 2019-03-13
Filing date: 2020-03-12
Publication date: 2022-05-11
Also published as: US20220054595A1; KR20210137535A; SG11202109652TA; EP3937972A4; WO2020186108A1; AU2020237248A1; MX2021010989A; CA3133084A1; EP3937972A1; IL286315A

Abstract

本明細書は、β－エンドルフィンおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の組成物を提供する。これらの組成物は、疾患の治療において有用である。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１９年３月１３日に出願された米国仮出願第６２／８１８，０３４号、および２０２０年２月２５日に出願された米国仮出願第６２／９８１，３７９号に基づき優先権を主張し、これらのすべての開示全体が参照により本明細書に援用される。

（技術分野）
本開示は、β－エンドルフィンと副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の組み合わせ製剤、および哺乳類の疾患を治療する方法におけるそれらの使用を対象とする。

動物からの脳下垂体からの抽出物は、１９５０年代から、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群におけるタンパク尿、多発性筋炎、症候性サルコイドーシス、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、眼に関する重症の急性および慢性のアレルギー性および炎症性プロセス、および点頭てんかんを含む多数の疾患の兆候を治療するために使用されている。これらの抽出物には、多くはプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）に由来する数百のペプチドが含まれる。ＰＯＭＣは、ｉｎｖｉｖｏで、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、メラニン細胞刺激ホルモン（α、β、およびγ）、リポトロピン（βおよびγ）、β－エンドルフィン、およびメチオニンエンケファリンを含むいくつかの主要なペプチドに切断される。さらに、ペプチド抽出物は、翻訳後修飾により生成した形態の数百のペプチドが含まれる。

そのような調製物の活性は、一般的に、ＡＣＴＨ、および副腎皮質を刺激してコルチゾール、コルチコステロン、およびアルドステロンを分泌させるその能力に起因する。さらに近年では、ＡＣＴＨの３９のアミノ酸の最初の２４アミノ酸からなるテトラコサクチドまたはコシントロピン（たとえば、Ａｍｐｈａｓｔａｒ社のコートロシン（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社のＳｙｎａｃｔｈｅｎ（登録商標））等のＡＣＴＨの合成類似体が販売されている。このＡＣＴＨの先端を切った形態は天然のＡＣＴＨと同様のコルチコステロイド生成活性を有するとの報告がある一方、この化合物は、副腎の機能が不完全であると推定される患者をスクリーニングするための診断用途にのみ適用され、治療効果は食品医薬品局に認識されていない。コシントロピンは、点頭てんかんの治療として試験されているが、プレドニゾロンより劣る結果あった。さらに、従来の生物製剤（製品の内容物よりも製造過程より定義される）のメーカーは、治療効果は、下垂体抽出物のさらなる未知の成分も起因することを示唆している。実際、下垂体抽出物はステロイド生成の域を超えた効果を有する。したがって、従来の生物製剤の治療効果を再現する組成物についての未解決の需要が存在している。

本明細書で開示されるのは、β－エンドルフィン、および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）またはそれらの類似体の一方、他方、または両方を含む組成物、特に医薬組成物である。いくつかの実施形態では、β－エンドルフィンまたはＡＣＴＨは、それぞれ配列番号１および配列番号２のヒトの配列を有する。代替的な実施形態では、β－エンドルフィンまたはＡＣＴＨは、それぞれ配列番号３および配列番号４のウシの配列、またはそれぞれ配列番号５および配列番号６もしくは７のブタの配列を有する。ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィンは、高度に保存されており、他の種の天然の配列は、本明細書で挙げられる配列の１つまたは別の類似体であるとみなされ得る。別の実施形態では、類似体は、天然の配列の切断物、たとえばＡＣＴＨ（１－２４）である。さらに他の類似体は、１以上のＤ－アミノ酸、たとえば、Ｎ末端残基の１～５のアミノ酸を組み込んでいる。

いくつかの実施形態では、β－エンドルフィン、ＡＣＴＨまたはその類似体を含む組成物は、ＰＯＭＣの他の領域のアミノ酸配列を含むいかなる活性ペプチドも含まない。いくつかの実施形態では、β－エンドルフィンおよびＡＣＴＨまたはその類似体を含む組成物は、ＰＯＭＣ由来の他のいかなる活性ペプチドも含まない。いくつかの実施形態では、β－エンドルフィンおよびＡＣＴＨまたはその類似体を含む組成物は、α－メラニン細胞刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）、コルチコトロピン様中葉ペプチド（ＣＬＩＰ）、β－リポトロピン（β－ＬＰＨ）、β－ＭＳＨ、γ－ＭＳＨ、もしくはＮ－ＰＯＭＣ、またはそれらのいかなる組み合わせも含まない。

いくつかの組成物は、β－エンドルフィンとＡＣＴＨの医薬組み合わせ製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、レポジトリまたはデポ剤、たとえば注射可能なゲルである。いくつかの実施形態では、注射可能なゲルには、ゼラチン、たとえば、１６％のゼラチンが含まれる。

いくつかの実施形態では、組み合わせ製剤は、バイアルで提供される。別の実施形態では、組み合わせ製剤は、予め充填されたシリンジで提供される。

本明細書で開示されるのは、β－エンドルフィンとＡＣＴＨの組み合わせ製剤を投与することを含む、疾患、障害、または病状を治療する方法、疾患を治療するためのβ－エンドルフィンおよびＡＣＴＨの使用、疾患を治療するための医薬の製造におけるβ－エンドルフィンおよびＡＣＴＨの使用、ならびに疾患の治療において使用するためのβ－エンドルフィンおよびＡＣＴＨである。いくつかの実施形態は、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、たとえばテンポール（４－オキシピペリドール）の投与をさらに含む。

様々な実施形態では、治療される疾患は、自己免疫疾患、炎症性障害、またはアレルギー性障害である。いくつかの実施形態では、治療される疾患は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群におけるタンパク尿、多発性筋炎、症候性サルコイドーシス、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、または眼に関する重症の急性および慢性のアレルギー性もしくは炎症性プロセスである。いくつかの実施形態では、治療される疾患は、様々なタイプの小児てんかん、たとえば、点頭てんかん（ウエスト症候群）、レノックス・ガストー症候群、ランドー・クレフナー症候群、および睡眠時電気的状態てんかんを含む神経性または発作性障害である。

本明細書で説明されるのは、β－エンドルフィンおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、またはそれらのいずれかもしくは両方の類似体を含む組成物および製剤である。β－エンドルフィンおよびＡＣＴＨは、両方ともプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）からのタンパク質プロセッシングにより自然に生成する。

ヒトＰＯＭＣは、複数の認識されたペプチドを生成する、２４１アミノ酸のポリペプチド（配列番号１０）である。ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０１１８９（ＣＯＬＩＨＵＭＡＮ）に記載されているように、残基１～２６はシグナルペプチド、残基２７～１０２はＮＰＰ、残基７７～８７はγ－メラニン細胞刺激ホルモン（γ－ＭＳＨ）、残基１０５～１３４は「潜在的なペプチド」、残基１３８～１７６はコルチコトロピンとも呼ばれるＡＣＴＨ、残基ア１３８～１５０はα－ＭＳＨ、残基１５６～１７６はコルチコトロピン様中葉ペプチド（ＣＬＩＰ）、残基１７９～２６７はβ－リポトロピン（β－ＬＰＨ）、残基１７９～２３４はγ－ＬＰＨ、残基２１７～２３４はβ－ＭＳＨ、残基２３７～２６７はβ－エンドルフィン、そして残基２３７～２４１はメチオニンエンケファリンである。

ヒトＰＯＭＣの配列は、以下のとおりである。
ＭＰＲＳＣＣＳＲＳＧＡＬＬＬＡＬＬＬＱＡＳＭＥＶＲＧＷＣＬＳＳＱＣＱＤＬＴＴＥＳＮＬＬＥＣＩＲＡＣＫＰＤＬＳＡＥＴＰＭＦＰＧＮＧＤＥＱＰＬＴＥＮＰＲＫＹＶＭＧＨＦＲＷＤＲＦＧＲＲＮＳＳＳＳＧＳＳＧＡＧＱＫＲＥＤＶＳＡＧＥＤＣＧＰＬＰＥＧＧＰＥＰＲＳＤＧＡＫＰＧＰＲＥＧＫＲＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶＧＫＫＲＲＰＶＫＶＹＰＮＧＡＥＤＥＳＡＥＡＦＰＬＥＦＫＲＥＬＴＧＱＲＬＲＥＧＤＧＰＤＧＰＡＤＤＧＡＧＡＱＡＤＬＥＨＳＬＬＶＡＡＥＫＫＤＥＧＰＹＲＭＥＨＦＲＷＧＳＰＰＫＤＫＲＹＧＧＦＭＴＳＥＫＳＱＴＰＬＶＴＬＦＫＮＡＩＩＫＮＡＹＫＫＧＥ（配列番号１０）

別の一般的な番号のつけ方では、ＡＣＴＨは配列番号１１のアミノ酸残基１～３９、α－ＭＳＨは１～１３、ＣＬＩＰは１９～３９、β－ＬＰＨは４２～１３０、γ－ＬＰＨは４２～９７、β－ＭＳＨは８０～９７、β－エンドルフィンは１００～１３０、メチオニンエンケファリンは１００～１０４、γ－エンドルフィンは１００～１１６、そしてα－エンドルフィンは１００～１１５となるように、ＡＣＴＨのＮ末端のアミノ酸残基を１とする。したがって、配列番号１１の配列は、以下のとおりである。
ＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶＧＫＫＲＲＰＶＫＶＹＰＮＧＡＥＤＥＳＡＥＡＦＰＬＥＦＫＲＥＬＴＧＱＲＬＲＥＧＤＧＰＤＧＰＡＤＤＧＡＧＡＱＡＤＬＥＨＳＬＬＶＡＡＥＫＫＤＥＧＰＹＲＭＥＨＦＲＷＧＳＰＰＫＤＫＲＹＧＧＦＭＴＳＥＫＳＱＴＰＬＶＴＬＦＫＮＡＩＩＫＮＡＹＫＫＧＥ

β－エンドルフィンは３１アミノ酸のペプチドである。ヒト、ウシ、ブタ、およびマウスのβ－エンドルフィンペプチドの配列を、それぞれ表１に示す。

多くの他の種由来のβ－エンドルフィンの配列は決定されており、公共のタンパク質配列データベースから容易に入手可能あり、上記の開示されたペプチドが異なる範囲で類似体とみなされる。本明細書で開示される組成物および製剤の様々な実施形態は、１以上の上記のペプチド（組み合わせて、または代替として）、またはそれらの類似体を特に含む。本明細書で開示される組成物および製剤の別の実施形態は、１以上の上記のペプチド、またはそれらの類似体を特に含まない。

β－エンドルフィンは下垂体前葉および中葉に集中しているが、全身に広く分布もしており、神経組織、副腎、心臓、肝臓、および胎盤でも検出される。その広範な分布に伴い、β－エンドルフィンの直接的または間接的な生理活性には、神経伝達物質機能、呼吸の抑制効果、鎮痛、循環器系のホメオスタシス、ならびに免疫系におけるＴ細胞およびＢ細胞の機能の制御さえ含まれる。β－エンドルフィンの活性は、古典的なμ、δおよびκオピオイド受容体、ならびに、もしかするとより選択的なイプシロン受容体を通じて仲介される。メチオニンエンケファリン等のβ－エンドルフィンには、アミノ酸配列ＹＧＧ（残基１～３）が含まれ、その生理機能を仲介するオピオイド受容体（μ、δ、およびκ）に結合する。しかし、疼痛管理、肥満、さらには免疫応答での、β－エンドルフィンに関連するシグナル伝達経路の病態生理学的な役割は完全に説明されていない。いくつかの実施形態では、β－エンドルフィン類似体は、ＹＧＧ配列を含む。

β－エンドルフィンの他の解析は、ＹＧＧ（残基１～３）およびＱＴＰＬＶ（残基１１～１５）がヒトμオピオイド受容体への結合に重要であること、Ｋ９、ＱＴＰＬＶ（残基１１～１５）、ＦＫ（残基１８～１９）、およびＫ２９がヒトδオピオイド受容体への結合に重要であること、ならびにＹＧＧＦ（残基１～４）、Ｔ６、Ｋ９、Ｆ１８、Ｉ２２、Ａ２６、Ｙ２７、Ｋ２９、およびＥ３１がヒトκオピオイド受容体への結合に重要であることを明らかにしている（保存されている個々の残基は、アミノ酸および残基の位置として単純に表し、Ｋ９は９番目の残基であるリジンを示す）。なお、Ｙ２７およびＥ３１は種間で保存されておらず、これらの置換は許容されるか、またはヒト系における非ヒトβ－エンドルフィンの活性は、ヒトκオピオイド受容体への結合に決定的に依存しているわけではないようだ。様々な実施形態では、β－エンドルフィン類似体には、１つ、いくつか、またはすべての保存されたサブ配列、または個々のアミノ酸残基が含まれる。

ＡＣＴＨは３９アミノ酸のペプチドである。ヒト、ウシ、ブタ、およびマウスのＡＣＴＨペプチドの配列を、それぞれ表２に示す。

多くの他の種由来のＡＣＴＨの配列は、決定されており、公共のタンパク質配列データベースから容易に入手可能あり、上記の開示されたペプチドが異なる範囲で類似体とみなされる。本明細書で開示される組成物および製剤の様々な実施形態は、ＰＯＭＣに由来し得る上記の１以上のペプチド（組み合わせて、または代替として）、またはそれらの類似体を特に含む。本明細書で開示される組成物および製剤の別の実施形態は、ＰＯＭＣに由来し得る上記の１以上のペプチド、またはそれらの類似体を特に含まない。いくつかの実施形態では、開示される組成物は、ＰＯＭＣに由来し得る他のペプチドを実質的に含まない。様々な実施形態では、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体は、合わせて、開示される組成物または製剤中に存在するＰＯＭＣに由来し得るペプチドの、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または９９．９９％ｗ／ｗ超を構成する。様々な実施形態では、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体は、合わせて、開示される組成物または製剤中に存在するＰＯＭＣに由来し得るペプチドの、モルベースで９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または９９．９９％超を構成する。

ＡＣＴＨは、主に副腎皮質の束状帯でみられるメラノコルチン受容体２（ＭＣ２Ｒ）を通じて機能する。この受容体への結合により、ＡＣＴＨは、副腎皮質細胞によるグルココルチコイドの生成を刺激する。この結合は、ＡＣＴＨのＫＫＲＲＰ配列（残基１５～１９）に基づくが、この配列はＰＯＭＣ由来の他のペプチドにはみられない。ＭＣＲ２は、白色および褐色脂肪細胞でも見られ、これは、骨芽細胞、および皮膚の糖代謝において観察されるＡＣＴＨの役割と一致する。ＡＣＴＨは、５つのメラノコルチン受容体すべてへの結合を仲介する配列ＨＦＲＷ（残基６～９）も含む。まとめると、５つのメラノコルチン受容体は、色素形成、ステロイド産生、エネルギーホメオスタシス、外分泌、性機能、鎮痛、および炎症を含む多様な生理学的機能に関与する。したがって、ＡＣＴＨがステロイド産生以外の機能を有し得ることは明らかである。いくつかの実施形態では、ＡＣＴＨ類似体は、ＫＫＲＲＰ配列、ＨＦＲＷ配列、または両方を含む。

本明細書で開示される組成物および製剤を作るために使用されるＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィンは、任意のいくつかの方法により得ることができる。これらのペプチドはいずれも十分に小さく、標準的な技術を用いた化学合成により商業的に製造できる。化学合成は、ヒトのアミノ酸配列を使用する利点をもたらし、目的のペプチドをさらに切断する可能性のある酵素への暴露を避け、生物由来の材料に付着し得る外来感染病原体（プリオン、ウイルス、または細菌）のおそれを排除する。

あるいは、それらを、過去および現在販売されているＡＣＴＨベースの製品の製造に使用されるものと同様の下垂体抽出物から精製することができる。しかし、より広範な精製により、各ペプチドを（ほぼ）均質な形で得るために使用することができる。いくつかの実施形態では、アフィニティクロマトグラフィーを使用することができる。抗ＡＣＴＨおよび抗β－エンドルフィンモノクローナル抗体は、過去に首尾よく製造されており、研究用試薬として市販されている。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィンを含む組成物または製剤は、下垂体抽出物中にみられる他のペプチドを実質的に含まない。様々な実施形態では、開示される組成物または製剤中のＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体は、下垂体抽出物にみられる他のペプチドを、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または９９．９９％（ｗ／ｗ）超含まない。様々な実施形態では、開示される組成物または製剤中のＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体は、下垂体抽出物にみられる他のペプチドを、モルベースで９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または９９．９９％超含まない。

ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィンは、組換えＤＮＡ技術を用いて、個別に、または共通の前駆体から作ることもできる。最終的なペプチドの翻訳後修飾は不要なので、細菌または真核生物の培養系で製造することができる。一次翻訳産物は、典型的には、開始メチオニンを有し、これは保持されるか、またはその後切断される配列の一部であり得る。

本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、ベースとなるペプチドに関連すると認識され、同様の機能を呈するのに十分な構造および関連する活性を保持する任意の異型をいう。いくつかの実施形態では、類似体には、１以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失が含まれる。いくつかの実施形態では、類似体は、ベースとなるベプチドの先端を切断した型である。いくつかの実施形態では、ベースとなるペプチドの１端または他端に、さらなるアミノ酸配列が付加される。そのような付加配列は、ペプチドの精製を助けたり、投与後の生物学的利用能または半減期を変化させたりする可能性がある。いくつかの実施形態では、類似体は、ペプチドへの非アミノ酸付加、たとえば、ＰＥＧ化を含み得る。

医薬組成物および製剤を含む本明細書で開示される組成物は、水もしくは他の溶媒、塩、緩衝液、安定剤、抗細菌剤もしくは抗真菌剤、または医薬品において使用される他の添加物を含み得る。添加剤には、たとえば０．５％のフェノール、０．１％以下の追加システイン、ｐＨを調整するためのＮａＯＨまたは酢酸、および注射のための水を含むことができる。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、米国食品医薬品局または米国外のこれに相当する機関等の規制当局が要求する安全基準を満たしていることを含む、医薬品としての使用に適している組成物をいう。これは、安全性を実証するための特定のレベルの実験室試験または臨床試験を必ずしも意味するわけではない。むしろ、無菌性の適切な基準を満たすこと、または無菌であることを意味し、患者に引き起こす可能性のある害または潜在的な害のために受け入れられないと考えられる物質（必要に応じて、ヒトまたは獣医）、または活性剤を除外し、そのような除外は、絶対的であるか、または許容可能な濃度または量を超えないことに基づいている。いくつかの実施形態では、生理的効果をもたらすと考えられる十分な量の活性剤を含むことをいうこともできる。

いくつかの実施形態は、β－エンドルフィンおよびＡＣＴＨのレポジトリ（またはデポ）製剤である。そのような製剤は、時間の経過とともにペプチドを放出し、有効半減期を長くし、治療コースまたは他の時間間隔において必要な投与回数を減らす。いくつかの実施形態では、レポジトリ製剤には、ゼラチン、たとえば１３～１９％ゼラチン、たとえば１６％ゼラチン、または０．５％間隔で得られる任意のサブレンジもしくはそれらの個々の値が含まれる。あるいは、ゼラチンの代わりにポリ乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）等の共重合体を使用することができる。同様の半減期延長効果は、ペプチドのＰＥＧ化により得ることができる。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、ペプチドの配列に付加された末端のＣ残基に共有結合している。

いくつかの実施形態では、製剤はバイアルで提供される。別の実施形態では、製剤は予め充填されたシリンジで提供される。いくつかの実施形態では、製剤は、１ｍＬあたり８０ＵＳＰ単位のＡＣＴＨを含む。いくつかの実施形態では、１回の用量には、ＡＣＴＨのおおよそ半分のモル量のβ－エンドルフィンが含まれる。別の実施形態では、製剤には、０．５～２ｍｇ／ｍＬのＡＣＴＨ、および０．１～１ｍｇ／ｍＬのβ－エンドルフィンが含まれる。

大方の使用について、２４～７２時間かけて、レポジトリ（または他の半減期延長）製剤中に４０～８０単位のＡＣＴＨを含む用量が適切である。用量は、皮下注射または筋肉内注射より投与され、医療専門家（たとえば、医師、看護師、医師助手、等）により、または訓練を受けた患者、訓練を受けた患者の両親、もしくは訓練を受けた非専門家の助手により投与される。いくつかの実施形態では、投与は、処方医の指示の下、処方医の要請で行われると考えられる。別の実施形態では、処方は、受容患者の要請で行われると考えられる。すべての場合において、投与は、治療に付随する利益を得る目的で行われると考えられるべきである。

２つのペプチド、β－エンドルフィンおよびＡＣＴＨは、任意のＰＯＭＣ由来のペプチドが結合したすべてのメラノコルチンおよびオピオイド受容体に結合するので、下垂体抽出物の活性プロファイルを再現するために使用することができる。様々な実施形態では、本明細書で開示されるβ－エンドルフィンおよびＡＣＴＨの組成物および製剤は、後述するように、現在ＡＣＴＨ含有下垂体抽出物で治療されている様々な疾患および障害を治療するために使用することができる。β－エンドルフィンとＡＣＴＨの組み合わせは、下垂体抽出物と同等またはより効果的であり、より完全に定義された医薬を提供する。

通常の発作医薬に応答しないかもしれない様々なタイプの小児てんかんを有する子供は、治療の候補となり得る。ＡＣＴＨを含む下垂体抽出物は、点頭てんかん（ウエスト症候群）の治療において主に使用されてきたが、レノックス・ガストー症候群、ランドー・クレフナー症候群、および睡眠時電気的状態てんかんにおいても有用であることがわかっている。てんかんのコントロールにおける改善は、ＡＣＴＨを含む下垂体抽出物での治療後の最もコントロールが難しいてんかんにおいてさえ見られている。治療により、子供の発育状態を改善することもできる。

ＡＣＴＨがどのように働いて発作を止めるのかは不明である。それは副腎を刺激するのに加え、脳において直接働く。小児てんかんを治療する場合に、低用量のＡＣＴＨを使用するか高用量のＡＣＴＨを使用するかについて、いくつかの議論がある。ある用量が優れているという決定的な研究はまだ為されていない。しかし、典型的な用量は１５０単位のＡＣＴＨ／ｍ^２／日を１日２回に分けて、２週間筋肉内注射することを含む。その後、数（たとえば、４）週間かけて用量を漸減する。さらに、点頭てんかんを有する患者は、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィンの濃度の低下を示す。

多発性硬化症の急性増悪は治療することができる。治療により、急性憎悪の解消を早めるが、疾患の長期経過に影響を与えることは示されていない。しかし、ＡＣＴＨの非ステロイド産生の免疫調節活性は、多発性硬化症の長期治療についての潜在的な有用性をサポートする。したがって、β－エンドルフィンおよびＡＣＴＨの本組成物および製剤は、急性憎悪の治療に加え、多発性硬化症の慢性処置に有用であり得る。

乾癬性関節炎、若年性関節リウマチを含む関節リウマチ等のリウマチ障害の急性発症または増悪は治療することができる。通常は、治療は短期間の補助療法であるが、低用量の維持療法が行われ得る場合もある。

全身性エリテマトーデスおよび全身性皮膚筋炎（多発性筋炎）等の膠原病は、憎悪を処置するため、または維持療法として治療することができる。

眼疾患の分野では、眼およびその付属器（たとえば、まぶた、涙腺、および涙管）重度の急性および慢性アレルギー、ならびに炎症のプロセスを治療することができる。治療される特定の症状には、角膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、びまん性後部ブドウ膜炎およびびまん性脈絡膜炎、視神経炎、脈絡網膜炎、ならびに前眼部炎症が含まれ得る。

浮腫の分野では、本明細書で開示される組成物および製剤は、特発性の***を伴わない、またはエリテマトーデスに起因するネフローゼ症候群において、利尿の誘導またはタンパク尿の軽減のために使用することができる。

本明細書で開示される組成物および製剤は、重度の多形性紅斑およびスティーブンス・ジョンソン症候群等の皮膚疾患、血清病等のアレルギー症状、および症候性サルコイドーシス等の呼吸器疾患にも使用することができる。

したがって、いくつかの実施形態は、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、または本明細書に上述されているようなそれらの類似体を含む、組成物または製剤を、治療を必要とする患者に投与する、治療方法である。様々な実施形態では、治療を必要とする患者は、自己免疫疾患、炎症性障害、またはアレルギー性障害を有する。いくつかの実施形態では、治療される疾患は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群におけるタンパク尿、多発性筋炎、症候性サルコイドーシス、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、または眼に関する重症の急性および慢性のアレルギー性もしくは炎症性プロセスである。いくつかの実施形態では、治療される疾患は、様々なタイプの小児てんかん、たとえば、点頭てんかん（ウエスト症候群）、レノックス・ガストー症候群、ランドー・クレフナー症候群、および睡眠時電気的状態てんかんを含む神経性または発作性障害である。対応する実施形態は、それらの疾患または症状のいずれかの治療における、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体を含む、組成物または製剤の使用、およびそれらの疾患または症状のいずれかの治療のための医薬の製造における、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体の使用を含む。いくつかの実施形態では、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体を含む、組成物または製剤は、筋肉内に、または皮下に投与される。様々な実施形態では、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体を含む、組成物または製剤は、１日２回、１日１回、または２日毎に投与される。

いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者は、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤でさらに治療される。いくつかの実施形態では、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤は、テンポール（４－オキシピペラリドール；１－λ－オキシダニル－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－オール）である。いくつかの実施形態では、テンポールは、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体とは別の組成物である。したがって、テンポールを、異なるスケジュール、および／または異なる投与経路に従って投与することができる。いくつかの実施形態では、テンポールは経口投与される。いくつかの実施形態では、テンポールは局所的に、舌下で、経直腸で、筋肉内に、静脈内に、または皮下に投与される。いくつかの実施形態では、テンポールの用量は、１日あたり０．０１～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、テンポールは、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン、またはそれらの類似体を含む、組成物または製剤に含まれている。

（実施例）
以下の非限定的な例は、現在企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を促進するためだけに、例示の目的として提供される。これらの実施例は、上記の障害のいずれかの治療方法に関連するものを含む、本明細書に記載される実施形態のいずれかを限定すると解釈されるべきである。

（実施例１）
点頭てんかんの動物モデルにおけるβ－エンドルフィンおよびＡＣＴＨの効果
Ｔｓ６５Ｄｎマウスは、当初はダウン症侯群のモデルとして開発されたが、棘徐波発射を示した（Ｃｏｒｔｅｚ，Ｍ．Ａら、ＰｅｄｉａｔｒｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ６５（５）：４９９－５０３（２００９））。バクロフェンおよびγ－ブチロラクトン等のガンマ－アミノ酪酸Ｂ（ＧＡＢＡ_ＢＲ）アゴニストは、てんかん様多棘複合群発に関連する急性てんかん性伸筋痙攣（ＡＥＥＳ）およびＥＥＧの電気活動減衰性応答を誘導する。ＧＡＢＡ_ＢＲアゴニストで治療したＴｓ６５Ｄｎマウスは、点頭てんかんの独特な臨床的、電気的、薬理学的特徴を示し、この障害の有効な急性モデルとなっている。齧歯動物（ブタではなく）のＡＣＴＨ（配列番号９）は、ＡＥＥＳを有意に減少させることができる。

Ｔｓ６５Ｄｎマウス群に、ＧＡＢＡ_ＢＲアゴニストを投与し、ビヒクル対照、マウスＡＣＴＨ_１－２４、マウスＡＣＴＨ_１－３９、マウスβ－エンドルフィン（配列番号８）、マウスＡＣＴＨ_１－２４＋β－エンドルフィン、またはマウスＡＣＴＨ_１－３９＋マウスβ－エンドルフィンで治療し、ＡＥＥＳおよび電気活動減衰性応答の数の減少について評価した。

（実施例２）
再発寛解型多発性硬化症のマウスモデルにおけるβ－エンドルフィンおよびＡＣＴＨの効果
実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症の可能性のある治療法を試験するために使用される、標準的なモデルである。ＥＡＥの１つの特定の提示は、合成ミエリン塩基性タンパク質の１３９～１５１ペプチド（ＰＬＰ_{１３９－１５１}）で感作されたＳＪＬ／Ｊマウスであり、この疾患の再発寛解型（ＲＲ－ＥＡＥ）が誘発される。Ｈ．Ｐ．ＡｃｔｈａｒＧｅｌ（登録商標）（アクサ―）は、プラセボと比較して再発時の平均臨床スコアおよび累積疾病負荷を減少させ、脊髄における炎症／脱髄を改善させることが示されている。また、アクサ―治療は、ミエリンペプチドがＣＤ４^＋Ｔ細胞の増殖を誘導するのをｅｘｖｉｖｏで抑制する（Ｃｕｓｉｃｋら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ４８（４）：２２２－２３０（２０１５））。

ＲＲ－ＥＡＥは、標準のプロトコールに従って誘発される。簡潔に言うと、ＳＪＬ／Ｊマウスは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＰＬＰ_{１３９－１５１}の皮下注射、続いて百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）の静脈注射により感作される。マウスは、その後レポジトリ製剤を使用する以下の治療群：ビヒクル対照、ＡＣＴＨ、β－エンドルフィン、およびＡＣＴＨ＋β－エンドルフィンに無作為に割り当てられ、ヒトの配列と、ブタまたはマウスのいずれかの配列とを比較する。別の研究では、治療は、再発直後および再発後５日で開始された。マウスは、体重および臨床症状を毎日モニターされた。臨床スコアは、０、臨床症状がない；１、尾部の緊張の喪失；２、明らかな歩行障害を伴わない軽度の後肢麻痺がある；３、歩行障害および麻痺を伴う軽度の脚部麻痺；４、後肢の麻痺；および５、瀕死または死亡の尺度を使用する。安楽死による死亡後に摘出した脊髄に組織染色を行い、炎症および脱髄についてスコアをつけた。

ＡＣＴＨ＋β－エンドルフィンは、ＡＣＴＨ単独よりもＲＲ－ＥＡＥを減衰させ、炎症および脱髄を大幅に改善する。

（実施例３）
再発寛解型多発性硬化症のマウスモデルのＥＡＥにおけるβ－エンドルフィンおよびＡＣＴＨの効果
ＥＡＥの重症度および再発に及ぼす、２種類の用量のＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィンの投与の影響を評価した。０日目に、ＳＪＬマウスにおいて、ＰＬＰ_{１３９－１５１}／ＣＦＡ免疫付与によりＥＡＥを誘発した。処置は、各マウスに免疫付与後２０日目に始める、後期治療であった。マウスは、免疫付与後４２日目の研究終了時まで観察された。２０匹のマウスの４グループは、それぞれ、以下の治療：ビヒクル（陰性対照）；プレドニゾロン１０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与（基準治療）；ＡＣＴＨ３２μｇ＋エンドルフィン１６μｇを、２日ごとに皮下注射（低用量）；またはＡＣＴＨ６４μｇ＋エンドルフィン３２μｇを、２日ごとに皮下注射（高用量）のいずれかを受けた。

（ＥＡＥ誘発）
カタログ番号ＥＫ－０１２０のＨＯＯＫＥＫＩＴ（商標）ＰＬＰ_{１３９－１５１}／ＣＦＡＥｍｕｌｓｉｏｎ（ＨｏｏｋｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ローレンスＭＡ）からのＰＬＰ_{１３９－１５１}（ネイティブ配列）を含む乳剤を、マウスの背中の４箇所に皮下注射した。注射の２箇所は、首のラインからおおよそ１ｃｍ尾側の背中上部であった。他の２箇所は、尾の付け根からおおよそ２ｃｍ頭側の背中下部であった。注射容量は、各部位に０．５ｍＬであった。治療なしでさえ、ほとんどのマウスは疾患の第１波の後、自然に回復した。ＳＪＬモデルでは、免疫付与されたマウスの９０～１００％で、免疫付与後１０～１５日でＥＡＥを発症した。ＥＡＥの第１波は数日間続き、ほとんどのマウスは完全に、またはほぼ完全に、この第１波から回復した。１日から数カ月間続き得る無病期間の後、ほとんどのマウスは再発する。免疫付与後最初の５～７週間の間に、５０～１００％のマウスが再発するであろう。麻痺の各波により、発症時には体重が減少し、そのほとんどが波からの回復時に回復する。最も大きい体重の減少は、ＥＡＥの第１波の間である。疾患の慢性期の間には平均ＥＡＥ体重は比較的安定し、通常は齢とともにゆっくりと増加する。個々のマウスは異なる時間で再発を経験するので、ＥＡＥの第１波の後の任意の時点で、各グループで数匹のマウスのみが急性疾患状態である。したがって、このモデルにおいて、疾患の第１波の後、グループ間で相対的な体重に有意な差はあまり見られなかった。ビヒクル治療グループでは、このモデルの期待通りに疾患が発症した。３０日目に分析のために５匹（５）のマウスを安楽死させた。残りの１５匹のマウスのうち７匹で再発が起こり、４２日目まで続いたが、疾患の典型的な経過および重症度であった。

（治療）
１００匹のＥＡＥ誘発マウスを最初は単一のグループとみなして、免疫付与後９日目から毎日スコアをつけた。２０日目に、各グループが同様のＥＡＥ発症時間、同様の最大ＥＡＥスコア、および同様の治療登録時のスコアとなるように、バランス良くマウスを実験グループに割り当てた（表２を参照）。ＥＡＥを最後に発症した、または頭を傾ける等のＥＡＥの異常な症状を呈した残りのマウスは、治療グループに割り当てられなかった。

ビヒクルは、６０℃の滅菌水に溶解し、１ＮＮａＯＨでｐＨを６．３～６．６に調整することにより調製したブタの皮膚由来の１６％ゼラチン（ＳｉｇｍａＧ２５００－１００Ｇ）である。高用量治療のために、２０分間８０～９０℃に加温し、その後６０～７０℃に冷却し、続いてＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン粉末を加えてそれぞれ０．６４および０．３２ｍｇ／ｍＬの濃度にし、５０～７０℃で２０分間撹拌することにより、ブタＡＣＴＨおよびブタβ－エンドルフィンをビヒクルに溶解し、ｐＨは６と７の間であった。低用量治療のために、この溶液をビヒクルで１：２に希釈した。

グループを割り当てた日（免疫付与後２０日目）に治療を開始した。これは、ＥＡＥの第１波が終了したと考えられ、再発の波が始まったと考えられる前である。治療は４１日目まで続けられた。ＥＡＥスコアは、各マウスについて治療と以前のスコアの両方を知らない人により毎日決定された。週３回体重を測定した。各グループで５匹のマウスを３０日目に安楽死させ、残りの１５匹のマウスは研究終了時（４２日目）に安楽死させた。組織学的および免疫組織学的解析は、安楽死させたマウスから採取した組織で行った。

臨床所見の統計解析を表４に、組織学的および免疫組織学的所見の統計解析を表５に提示する。本実験では、最大スコアの平均値（ＭＭＳ）を反映した全体的な疾患の重症度は中度であり、臨床観察の統計的検出力が制限されていた。それにもかかわらず、高用量治療のＭＭＳは統計的に有意なボーダーラインであった。体重増加は、臨床的な改善のもう１つのシグナルである。低用量と高用量の両方のグループは、ビヒクル対象に対して体重増加を示し、高用量グループは明確な統計的有意性を示した。対照的に、プレドニゾロン治療グループは、ビヒクル対象に対して統計的に有意な体重の減少を示し、この治療の限界を強調したとともに、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィン低用量の治療でさえ真の改善をもたらしたことを示した。さらに、高用量グループと低用量グループの両方において、プレドニゾロン治療よりも再発率が減少する傾向があった。

組織学的解析により、ビヒクル対照と比較して、炎症病巣の数の減少により明示される、低用量および高用量治療による炎症および炎症性浸潤の統計的に有意な減少が明らかになった。同様に、低用量および高用量治療の両方により、抗ミエリン塩基性タンパク質染色スコア（脱髄スコア：０－≦５％の脱髄領域、１－５～２０％の脱髄領域、２－２１～４０％の脱髄領域、３－４１～６０％の脱髄領域が、４－６１～８０％の脱髄領域が、および５－８１～１００％の脱髄領域）により明示される、統計的に有意な脱髄の減少をもたらした。高用量と低用量のＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィンでの治療の両方により、抗Ｉｂａ１染色の面積により定量される炎症の別の指標である小グリアの活性化、および抗ＧＦＡＰ染色の面積として定量されるグリオーシス（瘢痕化）も、両方ともビヒクル対照と比較して統計的に有意に減少した。対照的に、プレドニゾロン治療では、最高でも炎症および脱髄の減少傾向（および高レベルのグリオーシス）しか示さず、統計的に有意ではなかった。まとめると、これらの結果は、ＡＣＴＨおよびβ－エンドルフィンでの治療が、特に試験された２用量のうち高用量で、プレドニゾロンより高いＥＡＥを減少させる効果を有することを示しており、多発性硬化症の治療において同様の有益な効果が期待される。

に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、分子量、反応条件などの量を表すすべての数字は、すべての事例において、「約」という用語によって加減されると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、１０～１５％以内、好ましくは５～１０％以内を意味する。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付する特許請求の範囲に示す数値パラメータは、本発明によって得られようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、等価物としての適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例で示す数値は、可能な限り正確に報告されている。ただし、いかなる数値にも、それぞれの試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる誤差が本質的に含まれている。

本発明を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内に含まれるそれぞれの個別の値を個々に言及するための略記法として機能することを意図している。本明細書で別段の記載がない限り、個々の値は、本明細書で個々に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施例、または例示的な言語（例えば、「のような」）の使用は、本発明をよりよく明らかにすることを意図しており、別途請求項に記載された発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の記載は、本発明の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。

本明細書に開示した本発明の代替要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性や特許性の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書は変更されたグループを含むものと見なされ、添付の特許請求の範囲で使用されるマーカッシュグループのすべての記載を満たす。

本明細書では、発明者が知る本発明を実施するための最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態について説明する。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者に明らかであろう。発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本明細書に具体的に記載した以外の方法で本発明を実施することを意図している。したがって、本発明は、適用される法律によって許可されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の変更および同等物の一切を含む。さらに、考えうるあらゆる変形をした上述の要素の組み合わせは、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。

本明細書に開示された実施形態のいくつかは、「からなる」または「本質的にからなる」という文言の使用により、特許請求の範囲においてさらに限定され得る。請求項中で使用される場合、出願時ものであれ、補正によって追加されたものであれ、「からなる」という移行句は、請求項で指定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。「から本質的になる」という移行句は、請求項の範囲を、特定の材料またはステップ、および基本的かつ新規の特徴（複数可）に実質的に影響しないものに限定します。そのようにクレームされた本発明の実施形態は、本明細書において本質的または明示的に記載され、可能になる。

さらに、本明細書全体を通じて、多数の特許および印刷刊行物を参照している。上記の各引用文献および印刷刊行物は、その全体が、個別に本明細書に援用される。

最後に、本明細書に開示された本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、本発明の範囲内である。したがって、限定ではなく実施例として、本発明の代替構成を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、示され、記載されたとおりに正確に限定されるものではない。

（付記）
（付記１）
β－エンドルフィンおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、またはそれらのいずれかもしくは両方の類似体を含む医薬組成物。

（付記２）
２種の活性剤を含み、前記活性剤はβ－エンドルフィンおよびＡＣＴＨ、またはそれらの類似体からなる、医薬組成物。

（付記３）
β－エンドルフィンおよびＡＣＴＨの他にプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のいかなるペプチドも含まない、付記１に記載の医薬組成物。

（付記４）
付記１～３のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、レポジトリ製剤。

（付記５）
ゼラチンを含む、付記４に記載のレポジトリ製剤。

（付記６）
１５～１７％のゼラチンを含む、付記５に記載のレポジトリ製剤。

（付記７）
前記β－エンドルフィンは、ヒトβ－エンドルフィンの配列（配列番号１）を含む、付記１もしくは２に記載の組成物、または付記４～６のいずれか１つに記載の製剤。

（付記８）
前記β－エンドルフィンは、ウシβ－エンドルフィンの配列（配列番号３）を含む、付記１もしくは２に記載の組成物、または付記４～６のいずれか１つに記載の製剤。

（付記９）
前記β－エンドルフィンは、ブタβ－エンドルフィンの配列（配列番号５）を含む、付記１もしくは２に記載の組成物、または付記４～６のいずれか１つに記載の製剤。

（付記１０）
前記ＡＣＴＨは、ヒトＡＣＴＨの配列（配列番号２）を含む、付記１もしくは２に記載の組成物、または付記４～６のいずれか１つに記載の製剤。

（付記１１）
前記ＡＣＴＨは、ウシＡＣＴＨの配列（配列番号４）を含む、付記１もしくは２に記載の組成物、または付記４～６のいずれか１つに記載の製剤。

（付記１２）
前記ＡＣＴＨは、ブタＡＣＴＨの配列（配列番号６または配列番号７）を含む、付記１もしくは２に記載の組成物、または付記４～６のいずれか１つに記載の製剤。

（付記１３）
付記１～１２のいずれか１つに記載の医薬組成物または製剤を投与することを含む、炎症性、自己免疫性、アレルギー性、または神経性の疾患または障害を治療する方法。

（付記１４）
前記神経性の障害は、点頭てんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドー・クレフナー症候群、または睡眠時電気的状態てんかんである、付記１３に記載の方法。

（付記１５）
前記炎症性または前記自己免疫性の疾患は、多発性硬化症である、付記１３に記載の方法。

（付記１６）
前記炎症性または前記自己免疫性の疾患は、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、または全身性皮膚筋炎である、付記１３に記載の方法。

（付記１７）
前記炎症性または前記アレルギー性の障害は、眼疾患である、付記１３に記載の方法。

（付記１８）
前記眼疾患は、角膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、びまん性後部ブドウ膜炎およびびまん性脈絡膜炎、視神経炎、脈絡網膜炎、または前眼部炎症である、付記１７に記載の方法。

（付記１９）
前記炎症性または前記アレルギー性の障害は、浮腫、重度の多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、血清病、または症候性サルコイドーシスである、付記１３に記載の方法。

（付記２０）
テンポールを投与することをさらに含む、付記１３～１９のいずれか１つに記載の方法。

（付記２１）
付記４～１２のいずれか１つに記載の製剤を予め充填したシリンジ。

（付記２２）
炎症性、自己免疫性、アレルギー性、または神経性の疾患または障害を治療するための、付記１もしくは２に記載の組成物、または付記４～６のいずれか１つに記載の製剤の使用。

Claims

β－エンドルフィンおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、またはそれらのいずれかもしくは両方の類似体を含む医薬組成物。
２種の活性剤を含み、前記活性剤はβ－エンドルフィンおよびＡＣＴＨ、またはそれらの類似体からなる、医薬組成物。
β－エンドルフィンおよびＡＣＴＨの他にプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のいかなるペプチドも含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、レポジトリ製剤。
ゼラチンを含む、請求項４に記載のレポジトリ製剤。
１５～１７％のゼラチンを含む、請求項５に記載のレポジトリ製剤。
前記β－エンドルフィンは、ヒトβ－エンドルフィンの配列（配列番号１）を含む、請求項１もしくは２に記載の組成物、または請求項４～６のいずれか１項に記載の製剤。
前記β－エンドルフィンは、ウシβ－エンドルフィンの配列（配列番号３）を含む、請求項１もしくは２に記載の組成物、または請求項４～６のいずれか１項に記載の製剤。
前記β－エンドルフィンは、ブタβ－エンドルフィンの配列（配列番号５）を含む、請求項１もしくは２に記載の組成物、または請求項４～６のいずれか１項に記載の製剤。
前記ＡＣＴＨは、ヒトＡＣＴＨの配列（配列番号２）を含む、請求項１もしくは２に記載の組成物、または請求項４～６のいずれか１項に記載の製剤。
前記ＡＣＴＨは、ウシＡＣＴＨの配列（配列番号４）を含む、請求項１もしくは２に記載の組成物、または請求項４～６のいずれか１項に記載の製剤。
前記ＡＣＴＨは、ブタＡＣＴＨの配列（配列番号６または配列番号７）を含む、請求項１もしくは２に記載の組成物、または請求項４～６のいずれか１項に記載の製剤。
請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物または製剤を投与することを含む、炎症性、自己免疫性、アレルギー性、または神経性の疾患または障害を治療する方法。
前記神経性の障害は、点頭てんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドー・クレフナー症候群、または睡眠時電気的状態てんかんである、請求項１３に記載の方法。
前記炎症性または前記自己免疫性の疾患は、多発性硬化症である、請求項１３に記載の方法。
前記炎症性または前記自己免疫性の疾患は、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、または全身性皮膚筋炎である、請求項１３に記載の方法。
前記炎症性または前記アレルギー性の障害は、眼疾患である、請求項１３に記載の方法。
前記眼疾患は、角膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、びまん性後部ブドウ膜炎およびびまん性脈絡膜炎、視神経炎、脈絡網膜炎、または前眼部炎症である、請求項１７に記載の方法。
前記炎症性または前記アレルギー性の障害は、浮腫、重度の多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、血清病、または症候性サルコイドーシスである、請求項１３に記載の方法。
テンポールを投与することをさらに含む、請求項１３～１９のいずれか１項に記載の方法。
請求項４～１２のいずれか１項に記載の製剤を予め充填したシリンジ。
炎症性、自己免疫性、アレルギー性、または神経性の疾患または障害を治療するための、請求項１もしくは２に記載の組成物、または請求項４～６のいずれか１項に記載の製剤の使用。