JP2022523524A - Cd137およびgpc3に特異的な新規融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
グリピカン3(GPC3;DGSX、GTR2-2、MXR7、OCI-5、SDYS、SGB、SGBSおよびSGBS1とも呼ばれる)は、グリコシル-ホスファチジルイノシトールアンカーヘパリン硫酸プロテオグリカンのグリピカンファミリーに属する腫瘍胎児性抗原である。GPC3は、発生中にさまざまな組織において発現し、例えば線維芽細胞増殖因子(FGF)、非カノニカルWntまたはインスリン様成長因子シグナリング経路を介して、形態形成および成長に重要な役割を果たす(Cheng et al.,Carcinogenesis,2008、Song et al.,J Biol Chem,2005、Song et al.,J Biol Chem,1997)。しかしGPC3発現は、大半の正常成人組織では、ダウンレギュレートされるか、発現停止される。加えて、GPC3は細胞成長を、細胞タイプに依存して正にも負にも調節しうる。GPC3の機能喪失型突然変異は、希少X染色体連鎖型過成長障害であるシンプソン・ゴラビ・ベーメル症候群、別名シンプソン異形症症候群(SGBS)の原因であり、SGBSの患者は、ウィルムス腫瘍を含む胚性腫瘍のリスクが増加している(Pilia et al.,Nat Genet,1996)。
以下のリストでは、本明細書全体を通して使用される用語、語句および略号を定義する。本明細書において列挙され定義される用語はすべて、あらゆる文法形を包含するものとする。
本明細書に記載するとおり、本開示は、抗体などの二価CD137結合物質が、それだけでは、T細胞上またはNK細胞上のCD137をクラスター化して効率的な活性化をもたらすには十分でない場合があるという認識を包含する。加えて、TNFRファミリーメンバーをめぐる最近の研究では、抗体がそれらのFc領域を介してFc-ガンマ受容体と相互作用することで活性化Fc-ガンマ受容体発現免疫細胞と会合し、後続の抗腫瘍活性を促進するという、抗TNFR抗体の機序が示されている(Bulliard et al.,Immunol Cell Biol,2014、Bulliard et al.,J Exp Med,2013)。それゆえに、これは、腫瘍に選択的に局在化しているのではなく全身に分布しているFc-ガンマ受容体陽性細胞の存在量に依存して、抗CD137抗体がCD137のクラスター化をトリガーしうることを示唆している。したがって抗CD137単独治療の効力およびターゲット特異性が問題になりうる。事実、臨床試験中の一部の抗CD137治療薬、例えばウレルマブおよびウトミルマブは、低用量では期待はずれの効力結果を示し、および/または高用量または有効用量では毒性が露わになる(Bulliard et al.,Immunol Cell Biol,2014、Bulliard et al.,J Exp Med,2013)。このように、有効でありかつ安全であるCD137ターゲティング治療薬には、未充足のニーズがある。理想的なCD137ターゲティング作用物質はCD137のクラスター化をもたらすべきであると共に、それを腫瘍浸潤リンパ球上で腫瘍限局的にするべきである。本明細書において述べるように、そのようなCD137ターゲティング作用物質を得るために、一端ではCD137を標的とし、他端では差次的に発現する腫瘍ターゲットを標的とするように、二重特異性作用物質を設計しうる。
いくつかの態様において、提供される融合タンパク質は、少なくとも2つのサブユニット、すなわち(1)GPC3に特異的な完全長免疫グロブリンまたはその抗原結合ドメインを含む第1サブユニット、および(2)CD137に特異的なリポカリンムテインを含む第2サブユニットを、任意の順序で含有する。
いくつかの態様において、提供される融合タンパク質に関して、第1サブユニットは、GPC3に特異的な完全長免疫グロブリンまたはその抗原結合ドメインであるか、それを含みうる。いくつかの態様において、免疫グロブリンは、例えばIgG1、IgG2またはIgG4でありうる。いくつかの態様において、免疫グロブリンはIgG4であるか、IgG4を含む。いくつかの態様において、免疫グロブリンはGPC3に対するモノクローナル抗体である。
。いくつかの態様において、提供されるGPC3抗体またはその抗原結合ドメインの重鎖可変領域は、以下の配列を有する3つのCDRを有しうる:
。いくつかの態様において、提供されるGPC3抗体またはその抗原結合ドメインの重鎖可変領域は、以下の配列を有する3つのCDRを有しうる:
。いくつかの態様において、提供されるGPC3抗体またはその抗原結合ドメインの重鎖可変領域は、以下の配列を有する3つのCDRを有しうる:
。
。いくつかの態様において、提供されるGPC3抗体またはその抗原結合ドメインの軽鎖可変領域は、以下の配列を有する3つのCDRを有しうる:
。いくつかの態様において、提供されるGPC3抗体またはその抗原結合ドメインの軽鎖可変領域は、以下の配列を有する3つのCDRを有しうる:
。
と、以下の配列を有する3つのCDRを有する軽鎖可変領域:
とを含む。いくつかの態様において、提供されるGPC3抗体またはその抗原結合ドメインは、以下の配列を有する3つのCDRを有する重鎖可変領域:
と、以下の配列を有する3つのCDRを有する軽鎖可変領域:
とを含む。いくつかの態様において、提供されるGPC3抗体またはその抗原結合ドメインは、以下の配列を有する3つのCDRを有する重鎖可変領域:
と、以下の配列を有する3つのCDRを有する軽鎖可変領域:
とを含む。
リポカリンは、リガンドに結合するように自然に進化したタンパク質性結合分子である。リポカリンは、脊椎動物、昆虫、植物および細菌を含む多くの生物に見いだされる。リポカリンタンパク質ファミリーのメンバー(Pervaiz and Brew,FASEB J,1987)は、典型的には、小さな分泌タンパク質であり、単一のペプチド鎖を有する。それらは一連の異なる分子認識特性、すなわち、主として疎水性のさまざまな低分子(レチノイド、脂肪酸、コレステロール、プロスタグランジン、ビリベルジン、フェロモン、味物質、および匂い物質など)へのそれらの結合、特異的細胞表面受容体へのそれらの結合、およびそれらの高分子複合体形成によって特徴づけられる。リポカリンは以前は主に輸送タンパク質として分類されていたが、現在では、リポカリンがさまざまな生理学的機能を果たすことが明らかになっている。それらには、レチノール輸送、嗅覚、フェロモンシグナリング、およびプロスタグランジンの合成における役割が含まれる。リポカリンは、免疫応答の制御および細胞ホメオスタシスの媒介にも関係づけられている(例えばFlower et al.,Biochim Biophys Acta,2000、Flower,Biochem J,1996に総説がある)。
(a)アラニン(Ala)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、バリン(Val)
(b)アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、グルタミン(Gln)、アスパラギン(Asn)、ヒスチジン(His)
(c)アルギニン(Arg)、リジン(Lys)、グルタミン(Gln)、アスパラギン(Asn)、ヒスチジン(His)
(d)イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、バリン(Val)、アラニン(Ala)、フェニルアラニン(Phe)、スレオニン(Thr)、プロリン(Pro)
(e)イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、トリプトファン(Trp)。
上記のとおり、リポカリンは、その超二次構造、すなわち4つのループにより一端においてペアワイズに接続されることで結合ポケットを規定している8つのβストランドを含む円柱状のβプリーツシート超二次構造領域によって規定されるポリペプチドである。本開示は、本明細書において具体的に開示するリポカリンムテインに限定されない。この点に関して、本開示は、4つのループにより一端においてペアワイズに接続されることで結合ポケットを規定している8つのβストランドを含む円柱状のβプリーツシート超二次構造領域を有するリポカリンムテインであって、前記4つのループのうちの少なくとも3つのそれぞれの少なくとも1つのアミノ酸が突然変異していて、CD137に検出可能なアフィニティーで結合するのに有効であるリポカリンムテインに関する。
いくつかの態様において、本開示の融合タンパク質は、CD137とGPC3の二重ターゲティングによる相乗効果を生じうる。いくつかの態様において、本開示の融合タンパク質は、CD137とGPC3の二重ターゲティングによる限局的抗腫瘍効果を生じうる。したがって医学では本開示の融合タンパク質の応用が数多く考えられる。
いくつかの態様において、本開示は、提供される融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子(DNAおよびRNA)を提供する。いくつかの態様において、本開示は、提供される核酸分子を含有する宿主細胞を包含する。遺伝コードの縮重は、同じアミノ酸を指定する別のコドンによる一定のコドンの置換を許すので、本開示は、融合タンパク質をコードする本明細書記載の具体的核酸分子に限定されず、機能的融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むすべての核酸分子を包含する。これに関して、本開示は、提供される融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列にも関係する。
。
。
実施例1:代表的融合タンパク質の発現および分析
この実施例では、GPC3とCD137とを同時に会合するために、SEQ ID NO:81によって与えられる重鎖、またはSEQ ID NO:78の重鎖可変ドメインを含む重鎖、または
のCDRを含む重鎖、およびSEQ ID NO:82によって与えられる軽鎖、またはSEQ ID NO:79の重鎖可変ドメインを含む軽鎖、または
のCDRを含む軽鎖を有するGPC3特異的抗体と、SEQ ID NO:40のCD137特異的リポカリンムテインまたはSEQ ID NO:49に対して97%の配列同一性を有しCD137Ac1と呼ばれるCD137特異的リポカリンとを、リンカー、例えばSEQ ID NO:13の構造不定な(G4S)3リンカーなどを介して一つに融合することにより、代表的な抗体-リポカリンムテイン融合タンパク質を生成させた。生成させたさまざまなフォーマットを図1に示す。例えば、そのような融合タンパク質、例えばSEQ ID NO:87とSEQ ID NO:82、SEQ ID NO:88とSEQ ID NO:82、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:89、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:90、ならびにCD137Ac1融合物1、CD137Ac1融合物2、CD137Ac1融合物3、CD137Ac1融合物4、CD137Ac1融合物5、CD137Ac1融合物6およびCD137Ac1融合物7(SEQ ID NO:91とSEQ ID NO:82、SEQ ID NO:92とSEQ ID NO:82、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:93、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:94、SEQ ID NO:95とSEQ ID NO:82、またはSEQ ID NO:96とSEQ ID NO:82に対して97%の配列同一性を有する融合タンパク質)は、SEQ ID NO:40のリポカリンムテインまたはSEQ ID NO:49に対して97%の配列同一性を有するリポカリンムテインのうちの1つまたは複数を、SEQ ID NO:81によって与えられる重鎖、またはSEQ ID NO:78の重鎖可変ドメインを含む重鎖、または
のCDRを含む重鎖と、SEQ ID NO:82によって与えられる軽鎖、またはSEQ ID NO:79の重鎖可変ドメインを含む軽鎖、または
のCDRを含む軽鎖とを含む抗体の4つの末端のうちの1つまたは複数のいずれかに融合することによって、生成させた。生成した融合タンパク質は、(例えば図1A~図1Dに示すように)CD137に対して二価であるか、(例えば図1E~図1Hに示すように)CD137に対して四価であるか、または(例えば図1Iに示すように)CD137に対してさらに高い価数を有することができる。
組換えヒトGPC3(huGPC3)およびカニクイザルGPC3(cyGPC3)(R&D Systems)に対する例示的融合タンパク質の結合速度および結合アフィニティーを、表面プラズモン共鳴(SPR)により、Biacore T200機器(GE Healthcare)を使って決定した。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使って、GPC3およびCD137に対する例示的融合タンパク質の結合能を決定した。
GPC3およびCD137への例示的融合タンパク質の同時結合を実証するために、二重結合ELISAフォーマットを使用した。
ELISAベースのアッセイを使用して、GPC3、GPC5および他のTNF受容体タンパク質を含む32種の異なるターゲットに対する融合タンパク質のオフターゲット結合を評価した(Frese et al.,MAbs,2013)。ターゲットを、PBS中、5μg/mLの濃度で、マイクロタイタープレート上に4℃で一晩コーティングした。PBS-0.05%Tで洗浄した後、プレートを室温においてPBS-0.1%T-2%BSAで1時間ブロックした。100μLのPBS-0.05%Tで5回洗浄した後、100nMまたは10nMの試験融合タンパク質をウェルに加え、室温で1時間インキュベートした後、もう一度、洗浄工程を行った。結合した研究対象の抗体は、PBS-0.1%T-2%BSA中で、1:5000希釈したヤギ抗ヒトIgG Fc HRP(Jackson Laboratory)と共にインキュベートすることによって検出した。追加洗浄工程後に、蛍光原性HRP基質(QuantaBlu、Thermo)を各ウェルに加え、1時間インキュベートした。蛍光マイクロプレートリーダーを使って蛍光強度を検出し、対照抗体(SEQ ID NO:106とSEQ ID NO:107)のシグナルに対して正規化した。32種のターゲットに対する各試験分子の結合の正規化されたシグナルを合計することで、所与の濃度、すなわち100nMまたは10nMにおける、集積結合比(cumulated binding ratio)を得た。各試験分子に関する100nMおよび10nMにおける集積結合比をさらに合計することで、集積結合比の和を得た。例えば、32種のターゲットのそれぞれに対する結合に起因する蛍光強度を対照抗体(SEQ ID NO:106とSEQ ID NO:107)に対して正規化したが、その対照抗体は、100nMまたは10nMのどちらかで試験した場合に32の集積結合比を有し、64の集積結合比の和を有する。結果を表5に示す。高い集積結合比は強いオフターゲット結合と相関する。
ヒトCD137発現細胞ならびにヒトGPC3発現細胞への例示的融合タンパク質のターゲット特異的結合をフローサイトメトリーによって評価した。
GPC3の発現レベルが異なる腫瘍細胞-HepG2、Hep3B、MKN-45およびNCI-N87-への融合タンパク質の結合をフローサイトメトリーによって評価した。
選択された融合タンパク質の、GPC3依存的にCD137シグナリング経路の活性化を誘導する潜在能力を、CD137とluc2遺伝子(ヒト化型のホタルルシフェラーゼ)とを発現し、luc2発現がNFκB応答エレメントによって駆動される、市販の二重安定トランスフェクトJurkat細胞株を使って評価した。このバイオアッセイでは、CD137会合が、NFκB媒介性ルミネセンスにつながるCD137細胞内シグナリングをもたらす。
融合タンパク質によるGPC3ターゲット依存的T細胞共刺激を、T細胞活性化アッセイを使って分析した。融合タンパク質をさまざまな濃度で抗CD3刺激T細胞に適用し、ヒトGPC3トランスフェクトSK-Hep1細胞、モックトランスフェクトSK-Hep1細胞、またはGPC3陽性腫瘍細胞株HepG2と共に培養した。上清におけるIL-2分泌レベルを測定した。
さらなるT細胞アッセイを使って、GPC3ターゲット依存的にT細胞活性化を共刺激する例示的融合タンパク質の能力を評価した。GPC3発現レベルが異なる腫瘍細胞株の存在下で、抗CD3刺激T細胞に、融合タンパク質をさまざまな濃度で適用した。被験腫瘍細胞株には、HepG2、Hep3B、MKN-45およびNCI-N87(高度~中等度発現:HepG2>Hep3B>MKN-45、GPC3陰性:NCI-N87)。上清におけるIL-2分泌レベルを測定した。
インピーダンスベースのT細胞殺滅アッセイを使って、融合タンパク質の、CD137共刺激シグナリング経路を活性化しGPC3発現腫瘍細胞のT細胞媒介性細胞溶解を誘導する能力を評価した。この目的のために、接着性腫瘍細胞を電子マイクロタイタープレート(Eプレート)のウェルに播種した。金マイクロ電極への細胞の接着は電極間の電流の流れを妨げる。このインピーダンスが無次元の「細胞指標」パラメータとして測定される。細胞指標(CI)は、細胞が付着し、次に時間と共に増殖すると増加する。非接着性CD8+T細胞、T細胞抗原を独立して活性化する抗CD3抗体、およびさまざまな濃度の試験分子を、HepG2細胞に加えた。添加そのものはインピーダンス変化を引き起こさなかった。試験分子がCD137シグナリング経路を活性化することによって細胞傷害性T細胞を共刺激すると、ターゲット細胞のT細胞媒介性細胞溶解が増加し、エフェクター細胞による接着性腫瘍細胞の破壊が、CIの減少として検出されうることで、リアルタイム殺傷曲線の作成が可能になる。
提供される融合タンパク質のインビボ活性を調べるために、ヒトHepG2腫瘍細胞およびヒトPBMCが移植された免疫不全NOGマウスを使用した。
代表的融合タンパク質(SEQ ID NO:87とSEQ ID NO:82)および融合タンパク質に含まれるGPC3抗体(SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:82)の薬物動態の分析をマウスで行い、従来公知の2種のCD137/GPC3二重特異性融合タンパク質(SEQ ID NO:83およびSEQ ID NO:84)のそれと比較した。およそ5週齢の雄CD-1マウス(1時点につき2匹、Charles River Laboratories)の尾静脈に、2mg/kg(SEQ ID NO:87とSEQ ID NO:82、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:82)または10mg/kg(SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:84)の用量で、それぞれのコンストラクトを注射した。マウスからの血漿試料を、抗体ベースのコンストラクトについては5分、24時間、168時間および336時間、ならびに5分、2時間、4時間、8時間、24時間、2日、3日、4日、7日、9日、11日、14日および21日の時点で得た。1匹あたり1時点あたり少なくとも30~50μLのLi-ヘパリン血漿が得られるように、十分な全血(イソフルラン麻酔下で採取)を収集した。血漿中薬物レベルをELISAで分析した。
総合的安定性の一般的指標である融合タンパク質の融解温度(Tm)を決定するために、PBS(Gibco)中に1mg/mLのタンパク質濃度の試験分子を、キャピラリーナノDSC機器(CSC 6300、TA Instruments)を使って、1℃/分でスキャン(25~100℃)した。表示されたサーモグラムから、統合Nano Analyzeソフトウェアを使って、Tmを算出した。
Claims (27)
- CD137とGPC3との両方に結合する能力を有する融合タンパク質であって、該融合タンパク質は少なくとも2つのサブユニットを任意の順序で含み、第1サブユニットは完全長免疫グロブリンまたはその抗原結合ドメインを含みかつGPC3に特異的であり、第2サブユニットはリポカリンムテインを含みかつCD137に特異的である、前記融合タンパク質。
- 少なくとも2つのサブユニットを含む融合タンパク質であって、第1サブユニットは完全長免疫グロブリンまたはその抗原結合ドメインを含みかつGPC3に特異的であり、第2サブユニットはリポカリンムテインを含みかつCD137に特異的であり、第2サブユニットは、N末端において、第1サブユニットの各重鎖のC末端に、任意でリンカーを介して連結されている、前記融合タンパク質。
- (a)最大でも約1nMのKD値で、または第1サブユニットに含まれる免疫グロブリンもしくはその抗原結合ドメインの単独でのKD値と同等かそれより低いKD値で、GPC3に結合する能力を有するか、
(b)最大でも約3nMのEC50値で、または第2サブユニットに含まれるCD137に特異的なリポカリンムテインのEC50値と同等かそれより低いEC50値で、CD137に結合する能力を有するか、
(c)カニクイザルGPC3と交差反応するか、
(d)ELISAアッセイにおいて融合タンパク質を測定した場合に、最大でも約10nMのEC50値でCD137とGPC3とに同時に結合する能力を有するか、
(e)GPC3発現腫瘍細胞に結合する能力を有するか、
(f)IL-2分泌の増加を誘導する能力を有するか、
(g)SEQ ID NO:83より高レベルに、および/またはSEQ ID NO:83と比較してより良い効率で、IL-2分泌の増加を誘導する能力を有するか、
(h)リンパ球媒介性細胞傷害性を誘導する能力を有するか、
(i)SEQ ID NO:83よりも強化された、T細胞によって媒介されるGPC3発現腫瘍細胞の殺滅を誘導する能力、および/またはSEQ ID NO:83と比較してより良い効力で細胞傷害性T細胞活性化を誘導する能力を有するか、
(j)GPC3依存的にT細胞応答を共刺激する能力を有するか、または
(k)腫瘍微小環境におけるT細胞応答を共刺激する能力を有する、
請求項1または請求項2記載の融合タンパク質。 - マウスにおいて少なくとも50時間、少なくとも75時間、少なくとも100時間、少なくとも125時間、少なくとも150時間、少なくとも175時間、少なくとも200時間、少なくとも250時間の、もしくはさらに長い半減期を有し、および/またはマウスにおいてSEQ ID NO:83の半減期よりも長い半減期を有する、請求項1~3のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 少なくとも6.5、少なくとも6.8、少なくとも7.1、少なくとも7.4、少なくとも7.5、少なくとも7.7の、もしくはさらに高い等電点を有し、および/またはSEQ ID NO:83の等電点よりも高い等電点を有する、請求項1~4のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- リポカリンムテインが、成熟ヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(hNGAL)の直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO:2)の位置28、36、40~41、49、52、65、68、70、72~73、77、79、81、83、87、94、96、100、103、106、125、127、132および134に対応する位置に、1つまたは複数の変異アミノ酸残基を含む、請求項1~5のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- リポカリンムテインが、成熟ヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(hNGAL)の直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO:2)の位置20、25、28、33、36、40~41、44、49、52、59、68、70~73、77~82、87、92、96、98、100、101、103、122、125、127、132および134に対応する位置に、1つまたは複数の変異アミノ酸残基を含む、請求項1~5のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- リポカリンムテインのアミノ酸配列が、SEQ ID NO:39~57からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する、請求項1~8のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- リポカリンムテインが、成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO:1)の位置5、26~31、33~34、42、46、52、56、58、60~61、65、71、85、94、101、104~106、108、111、114、121、133、148、150および153に対応する位置に、1つまたは複数の変異アミノ酸残基を含む、請求項1~5のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- リポカリンムテインのアミノ酸配列が、SEQ ID NO:32~38からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する、請求項1~5および請求項10~11のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 第2サブユニットが、N末端において、リンカーを介して、第1サブユニットの各重鎖定常領域(CH)のN末端もしくはC末端または第1サブユニットの各軽鎖定常領域(CL)のN末端もしくはC末端に連結されている、請求項1~12のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 抗体が、それぞれSEQ ID NO:78とSEQ ID NO:79、SEQ ID NO:129とSEQ ID NO:79、SEQ ID NO:114とSEQ ID NO:115、もしくはSEQ ID NO:126とSEQ ID NO:127である重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含むか、または、SEQ ID NO:78とSEQ ID NO:79、SEQ ID NO:129とSEQ ID NO:79、SEQ ID NO:114とSEQ ID NO:115、もしくはSEQ ID NO:126とSEQ ID NO:127に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%もしくはそれ以上の配列同一性を有する配列を有する重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含む、請求項1~13のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 抗体がIgG4バックボーンを有する、請求項1~15のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- IgG4バックボーンが以下の突然変異のうちの1つまたは複数を有する、請求項16記載の融合タンパク質:
S228P、N297A、F234A、L235A、M428L、N434S、M252Y、S254TおよびT256E。 - SEQ ID NO:87とSEQ ID NO:82に示されるアミノ酸、SEQ ID NO:88とSEQ ID NO:82に示されるアミノ酸、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:89に示されるアミノ酸、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:90に示されるアミノ酸、SEQ ID NO:91とSEQ ID NO:82に示されるアミノ酸、SEQ ID NO:92とSEQ ID NO:82に示されるアミノ酸、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:93に示されるアミノ酸、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:94に示されるアミノ酸、SEQ ID NO:95とSEQ ID NO:82に示されるアミノ酸、またはSEQ ID NO:96とSEQ ID NO:82に示されるアミノ酸を含む、請求項1~17のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- SEQ ID NO:87とSEQ ID NO:82、SEQ ID NO:88とSEQ ID NO:82、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:89、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:90、SEQ ID NO:91とSEQ ID NO:82、SEQ ID NO:92とSEQ ID NO:82、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:93、SEQ ID NO:81とSEQ ID NO:94、SEQ ID NO:95とSEQ ID NO:82、またはSEQ ID NO:96とSEQ ID NO:82に示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%またはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~18のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 請求項1~19のいずれか一項記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- 請求項1~19のいずれか一項記載の融合タンパク質を生産する方法であって、該融合タンパク質が、該融合タンパク質をコードする核酸から出発して生産される、前記方法。
- CD137の下流シグナリング経路の活性化とGPC3陽性腫瘍細胞の会合とを同時に行う方法であって、腫瘍を含む組織に、請求項1~19のいずれか一項記載の1つもしくは複数の融合タンパク質または該融合タンパク質を含む1つもしくは複数の組成物を適用する工程を含む、前記方法。
- T細胞の共刺激とGPC3陽性腫瘍細胞の会合とを同時に行う方法であって、腫瘍を含む組織に、請求項1~19のいずれか一項記載の1つもしくは複数の融合タンパク質または該融合タンパク質を含む1つまたは複数の組成物を適用する工程を含む、前記方法。
- GPC3陽性腫瘍細胞の近傍において限局的リンパ球応答を誘導する方法であって、腫瘍を含む組織に、請求項1~19のいずれか一項記載の1つもしくは複数の融合タンパク質または該融合タンパク質を含む1つまたは複数の組成物を適用する工程を含む、前記方法。
- GPC3陽性腫瘍細胞のリンパ球媒介性細胞溶解の増加を誘導する方法であって、腫瘍を含む組織に、請求項1~19のいずれか一項記載の1つもしくは複数の融合タンパク質または該融合タンパク質を含む1つもしくは複数の組成物を適用する工程を含む、前記方法。
- 請求項1~19のいずれか一項記載の1つまたは複数の融合タンパク質を含む、薬学的組成物。
- GPC3陽性がんを予防、改善または処置する方法であって、腫瘍を含む組織に、請求項1~19のいずれか一項記載の融合タンパク質または該融合タンパク質を含む1つまたは複数の組成物を適用する工程を含む、前記方法。
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