JP2022523448A - Ｆｇｆｒ４キナーゼ阻害剤、その製造方法及び用途 - Google Patents

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Abstract

本発明はＦＧＦＲ４キナーゼ阻害剤、その製造方法及び用途である。本発明は式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体、及びＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療するための薬物の製造におけるその用途である。【化１】TIFF2022523448000088.tif74170

Description

本願は、２０１９年３月８日に提出された「ＦＧＦＲ４キナーゼ阻害剤、その製造方法及び用途」と題する中国特許出願第２０１９１０１７８０２４．９号、及び２０１９年７月５日に提出された「ＦＧＦＲ４キナーゼ阻害剤、その製造方法及び用途」と題する中国特許出願２０１９１０６０２６６９．０号の優先権を主張し、その全ての開示内容が引用されて本明細書に組み込まれる。
本発明は、ＦＧＦＲ４キナーゼ阻害剤としての式Ｉ化合物、式ＩＩ化合物及びその医薬組成物、並びにＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療するための前記化合物及び組成物の用途に関する。
ＦＧＦＲ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）チロシンキナーゼファミリーはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４を含む。細胞外変異領域、ヘパラン硫酸プロテオグリカンに結合する保存領域、ＦＧＦ結合領域、１回膜貫通領域及び細胞内チロシンキナーゼ領域によって構成される。ＦＧＦの殆どがコレセプターＫｌｏｔｈｏの働きでＦＧＦＲ及びヘパリンと複合体を形成することで、コンフォメーションが変わったＦＧＦＲ細胞内キナーゼ領域が自己リン酸化を行ってＳＴＡＴ３シグナル伝達経路を活性化させる。自己リン酸化したＦＧＦＲはまたそのアプタマータンパク質ＦＲＳ２αをリン酸化して、Ｇｒｂ２／Ｓｏｓ１複合体を活性化させて下流のＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路を開始させる。また、ＦＧＦＲはＦＲＳ２α非依存的にホスホリパーゼＣ－γ（ＰＬＣ－γ）を活性化させ、ＲＡＦをリン酸化して、ＭＡＰＫシグナルを強化させることで、細胞増殖、分化及び転移に対するその調節機能を発揮する。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は主にＦＧＦＲ媒介性の細胞増殖及び転移に関連し、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路は主に細胞の運動性及び生存に関連する。生理学的条件下で、ＦＧＦＲ４シグナル伝達経路が高度に制限され、ＦＧＦＲ４シグナルの調節不全によりがんの発生、増殖、生存及び転移が行われる。
肝細胞がん患者のうち約３０％には、異常に活性化したＦＧＦＲ４が腫瘍に認められる。ＦＧＦＲ４阻害剤は前臨床試験でも臨床試験でもＨＣＣの治療に高度な可能性を示し、しかも安全性が高く、毒性又は有効期間が十分である。
小分子チロシンキナーゼ阻害剤はＡＴＰと結合する細胞内キナーゼの活性を遮断し、細胞増殖シグナルをブロックする。ＦＧＦＲ４小分子阻害剤は汎ＦＧＦＲ小分子阻害剤及びＦＧＦＲ４特異的小分子阻害剤に分けられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３キナーゼドメインの構造が似ているため、これまでに開発した当該３つのキナーゼに特化した阻害剤は効果に大差がない。しかし、ＦＧＦＲ４キナーゼドメインとＦＧＦＲ１～３キナーゼドメインには差があるため、ＦＧＦＲ１～３を効果的に阻害できる阻害剤の多くはＦＧＦＲ４に効果が優れない。例えば、ＣＨ５１８３２８４、ＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７など臨床第I相又は第II相が行われている小分子阻害剤はＦＧＦＲ１～３に対する選択性（ＩＣ５０＜１０ｎｍｏｌ／Ｌ）がＦＧＦＲ４よりはるかに高い。ＪＮＪ－４２７５６４９３、ＬＹ２８７４４５５はＦＧＦＲ１～４に程度の差がなく優れた阻害効果を示すごく一部の汎ＦＧＦＲ小分子阻害剤であり、いずれもＩＣ５０が１０以内のｎｍｏｌというレベルに達している。細胞内ではＪＮＪ－４２７５６４９３、ＬＹ２８７４４５５がいずれもＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路を阻害して、ＦＧＦＲ依存的な抗増殖効果を示し、ＦＧＦＲ異常な移植腫瘍には強い阻害効果を示し、しかも腫瘍増殖の阻害が用量依存的である。ＪＮＪ－４２７５６４９３の臨床第I相試験（ＮＣＴ０１９６２５３２）結果から臨床第II相の薬物投与量（ＲＰ２Ｄ）は１０ｍｇ／日（投与７日、休薬７日）と決定された。ＬＹ２８７４４５５の臨床第I相試験（ＮＣＴ０１２１２１０７）からそのＲＰ２Ｄは１６ｍｇ／日で、１日２回と決定された。ＡＺＤ４５４７の臨床第I相試験（ＮＣＴ００９７９１３４）では、ＡＺＤ４５４７がＦＧＦＲ遺伝子が増幅した扁平上皮非小細胞肺がん患者に高い殺腫瘍活性を示しており、８０ｍｇという用量においては優れた忍容性が認められた。ポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）によるＦＧＦＲ異常な晩期肺扁平上皮がん患者の治療の臨床第II／III相試験（ＮＣＴ０１７６１７４７）は有害作用により中止となった。
選択性が不十分なＦＧＦＲキナーゼ阻害剤はオフターゲットにより高リン酸血症、爪甲剥離症、脱毛、粘膜炎、味覚障害、粘膜乾燥、結膜炎、角膜炎、ドライアイ、無症候性網膜色素層剥離、骨関節痛、筋肉痛などの有害作用が認められるため、臨床上の使用が限られている。
本発明に記載の化合物は、新規性と進歩性を有するＦＧＦＲ４プロテインキナーゼ阻害剤である。高い選択性でＦＧＦＲ４チロシンキナーゼを阻害しながらも、ＦＧＦＲ１～３の阻害効果が弱いため、ＦＧＦＲ４が高発現される肝がん患者の安全かつ効果的な治療薬として有望である。
本発明の一態様として、式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体が提供され、
Figure 2022523448000002
 式中、
ＸはＮ又はＣＨであり、
Ｒ０は－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲンから選ばれ、
式（Ｉ）で２つのＲ０は同じでもよいし異なってもよく、２つのＲ１は同じでもよいし異なってもよく、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ４はＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１４は
Figure 2022523448000003
 から選ばれ、
Ｒ６、Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、又はＲ６とＲ８が接続して結合が形成され、
Ｒ７はＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－ＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、ただしＲ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、－ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３から選ばれ、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲ１４Ｒ１５基から選ばれ、ただしＲ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１３は３～１２員のヘテロシクロアルキル基であり、且つＲ１３は任意選択でＢｏｃ、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル基、－ＳＯ２－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２基、Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－アリール基、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～８シクロアルキル基、又は－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基によって置換されてもよく、ただし前記－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
ｎは独立して０又は１であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ０はメトキシ基であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり、
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３はＨであり、
いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ８はＨであり、又はＲ６とＲ８が接続して結合が形成され、
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨであり、
いくつかの実施形態において、Ｒ５は３～１２員のヘテロシクロアルキル基であり、前記３～１２員のヘテロシクロアルキル基は任意選択でＢｏｃ、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル基、－ＳＯ２－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２基、Ｃ１～６アルキル基、アセチル基、－Ｃ３～８シクロアルキル基、又は－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基によって置換されてもよく、ただし前記－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
いくつかの実施形態において、本発明化合物は

Figure 2022523448000004

Figure 2022523448000005
から選ばれ、又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体である。
本発明のもう１つの態様として、式ＩＩ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体が提供され、
Figure 2022523448000006
 式中、
ＸはＮ又はＣＨであり、
Ｒ０は－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲンから選ばれ、
式（ＩＩ）で２つのＲ０は同じでもよいし異なってもよく、２つのＲ１は同じでもよいし異なってもよく、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ４はＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ６、Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、又はＲ６とＲ８が接続して結合が形成され、
Ｒ７はＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－ＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、ただしＲ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、－ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３から選ばれ、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲ１４Ｒ１５基から選ばれ、ただしＲ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１３は３～１２員のヘテロシクロアルキル基であり、且つＲ１３は任意選択でＣ１～６アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－アリール基、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～８シクロアルキル基、－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基によって置換され、ただし前記－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
ｎは０又は１であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ０はメトキシ基であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり、いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３はＨであり、
いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ８はＨであり、又はＲ６とＲ８が接続して結合が形成され、
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨであり、
いくつかの実施形態において、Ｒ５は－ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３から選ばれ、ただし、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲ１４Ｒ１５基から選ばれ、ただしＲ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１３は３～１２員のヘテロシクロアルキル基であり、且つＲ１３は任意選択でＣ１～６アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－アリール基、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～８シクロアルキル基、－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基によって置換され、ただし前記－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
ｎは独立して０又は１であり、
いくつかの実施形態において、本発明化合物は
Figure 2022523448000007
 から選ばれ、又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体である。
本発明の式Ｉ化合物及び式ＩＩ化合物はＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、前記ＦＧＦＲ４媒介性疾患は非小細胞肺がん、胃がん、多発性骨髄腫、肝がん、胆管がん、前立腺がん、皮膚がん、卵巣がん、乳がん、結腸がん、神経膠腫、横紋筋肉腫であり、好ましくは肝がん、胆管がんである。
本発明のさらにもう１つの態様は、本発明の式Ｉ化合物、式ＩＩ化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物となる。
本発明のもう１つの態様として、ＦＧＦＲ４媒介性疾患の治療方法として、有効量の式Ｉ化合物、式ＩＩ化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体、又は前記組成物を対象に投与するステップを含む前記方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記ＦＧＦＲ４媒介性疾患は非小細胞肺がん、胃がん、多発性骨髄腫、肝がん、胆管がん、前立腺がん、皮膚がん、卵巣がん、乳がん、結腸がん、神経膠腫、横紋筋肉腫であり、好ましくは肝がん、胆管がんである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記対象はヒトを含む哺乳類である。
本発明のもう１つの態様として、式Ｉ化合物、式ＩＩ化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体の、ＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療するための薬物の製造における用途が提供される。いくつかの実施形態において、前記ＦＧＦＲ４媒介性疾患は非小細胞肺がん、胃がん、多発性骨髄腫、肝がん、胆管がん、前立腺がん、皮膚がん、卵巣がん、乳がん、結腸がん、神経膠腫、横紋筋肉腫であり、好ましくは肝がん、胆管がんである。
次の発明の詳細な説明では本発明の原理を用いた例示的な実施形態が記載される。次の発明の内容を参照すれば本発明の特徴及び利点を一層理解することができる。
なお、本発明の各態様の保護範囲は特許請求の範囲によって決定され、且つ当該特許請求の範囲に係る方法と構造及び同等な方法と構造がいずれも本明細書に記載の特許請求の範囲に該当する。
特に定義がある場合を除き、本明細書で使用する科学技術用語は特許請求の範囲に係るテーマに対応する分野の技術者が理解している通常の意味を有する。特に説明がある場合を除き、本明細書で言及される特許、特許出願、刊行物はいずれも援用されて全体が本明細書に組み込まれる。
なお、前記概略的な説明及び次の詳細な説明はいずれも例示的で、説明するためのもので、決して本発明のテーマに対する限定ではない。特に説明がある場合を除き、単数形を使用する場合には複数形も含まれる。特に説明がある場合を除き、「又は」という用語は「及び／又は」を表す。また、用語「含む」、及び「含有する」などの類する表現は限定するためのものではない。
「一部化学用語の説明」
用語「任意選択」、「任意選択の」及び「任意選択で」とは続いて記載される事象又は状況が生じるか生じないかの両方の可能性があることで、当該記述は前記事象又は状況が生じる場合、前記事象又は状況が生じない場合を含む。例えば、「任意選択で置換されたアルキル基」とは「非置換のアルキル基」又は「置換されたアルキル基」を表す。任意選択で置換された基は非置換のもの（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されたもの（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されたもの（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は一置換と完全置換との間の任意の置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）のいずれでもよい。当業者が理解したように、１つ又は複数の置換基を含む任意の基には、空間的に存在し得ない及び／又は合成し得ない置換又は置換形態を導入することが認められない。
特に説明がある場合を除き、本分野の技術範囲に該当する従来の方法を用い、例えば、質量分析、核磁気共鳴、高速液体クロマトグラフィー、赤外又は紫外・可視分光法、薬理学的方法を用いる。特に定義がある場合を除き、本明細書で使用する分析化学、有機合成化学及び医薬品化学に関連する用語、実験ステップ及び技術は本分野で知られたものである。化学合成、化学分析、薬物製造、製剤化、製剤の送達、及び患者に対する治療には標準的な技術を用いることができる。例えば、メーカーが提供したキットの取扱説明書を用いて、又は本分野で周知された方法もしくは本発明の記載に従って反応又は精製を行うことができる。本明細書に援用された又は言及された要約や具体的な文献の記載に基づいて、本分野で周知された従来の方法に従って前記技術又は方法を実施することができる。本明細書では、安定的な構造部分及び化合物を得るように当業者が対象基とその置換基を選択することができる。
一般に、特定の化学式で記された置換基は、その右側から逆に記載した化学的には同等な置換基を含む。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と同等である。
本明細書で使用する用語「基」、「化学基」とは分子の特定の部分又は官能基を指す。化学基は一般的に分子に組み込まれ又は追加された化学実体と認識されている。
本明細書に名称が記載されたくつかの化学基には略号で炭素原子の総数を示すことができる。例えば、Ｃ１～６アルキル基とは、合計で１ないし６つの炭素原子を有するアルキル基を定義する。略号に記された炭素原子総数には可能な置換基上の炭素原子が含まれない。
用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハロゲン化物」とは臭素、塩素、フッ素又はヨウ素である。
本明細書で使用する用語「芳香族」、「芳香族環」、「芳香族的な」、「芳香族環の」とは１つの環又は複数の環からなる平面の環の部分を指し、４ｎ＋２の電子を含む非局在化電子共役系を有し、ｎは整数である。芳香族環は５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又は９つ以上の原子によって形成されてもよい。芳香族化合物は任意選択で置換されてもよく、単環又は縮合環による多環であってもよい。用語「芳香族化合物」は全ての炭素環（例えば、ベンゼン環）及び１つ又は複数のヘテロ原子を含む環（例えば、ピリジン）を含む。
本明細書で単独で又は成分の一部を示して使用される用語「ヘテロ原子」又は「ヘテロ」とは炭素、水素以外の原子である。ヘテロ原子は独立して酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、スズから選ばれ、ただしそれらに限定されない。２つ又はより多くのヘテロ原子を含む実施形態では、当該２つもしくはより多くのヘテロ原子は互いに同じであってもよいし、又は当該２つもしくはより多くのヘテロ原子のうちのいくつか又は全てが互いに異なってもよい。
本明細書で単独で又は他と一緒に使用される用語「縮合」又は「縮合環」とは、２つ又はより多くの環が１つ又は複数の結合を共有する環状構造である。
本明細書で単独で又は他と一緒に使用される用語「スピロ」又は「スピロ環」とは、２つ又はより多くの環が１つ又は複数の原子を共有する環状構造である。
本明細書で単独で又は成分の一部を示して使用される用語「アルキル基」（例えば、モノアルキルアミノ基）とは、任意選択で置換された直鎖の又は任意選択で置換された分枝鎖の一価飽和炭化水素で、１ないし１２個の炭素原子を有し、好ましくは１ないし８つの炭素原子を有し、より好ましくは１ないし６つの炭素原子を有し、単結合によって分子の他の部分に接続されたものであり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基などである。
本明細書で単独で又は他と一緒に使用される用語「アルキレン基」とは、前記定義が適用される一価のアルキル基から誘導された二価の基である。例はメチレン基（－ＣＨ２）、エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２）、プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソプロピレン基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）などを含み、ただしこれらに限定されない。
本明細書で単独で又は成分の一部を示して使用される用語「シクロアルキル基」とは、炭素原子及び水素原子だけを含む、安定的な一価の非芳香族単環又は多環式炭化水素基であり、縮合環、スピロ環、架橋環を含み、３ないし１５個の環形成炭素原子を含み、好ましくは３ないし１０個の環形成炭素原子を含み、より好ましくは３ないし８つの環形成炭素原子を含み、飽和でもよいし不飽和でもよく、単結合によって分子の他の部分に接続される。「シクロアルキル基」の例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを含み、ただしこれらに限定されない。
本明細書で単独で又は成分の一部を示して使用される用語「ヘテロシクリル基」、「ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロシクロ」とは、安定的な３ないし１８員の一価の非芳香族環であり、２ないし１２個の炭素原子と、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし６つのヘテロ原子とを含む。特に説明がある場合を除き、ヘテロシクリル基は単環、二環、三環、四環であってもよく、縮合環、スピロ環、架橋環を含み、ヘテロシクリル基で窒素、炭素又は硫黄は選択的に酸化されてもよく、窒素原子は選択的に四級化されてもよく、ヘテロシクリル基は一部飽和でもよいし完全に飽和でもよい。ヘテロシクリル基は環上の炭素原子又はヘテロ原子を介して単結合で分子の他の部分に接続されてもよい。縮合環を含むヘテロシクリル基には１つ又は複数の芳香族環又は芳香族複素環が含まれてもよく、分子の他の部分に接続されたのが非芳香族環上の原子でさえあれば問題はない。本願で好ましくは、ヘテロシクリル基は安定的な４ないし１１員の一価の非芳香族単環又は二環であり、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし３つのヘテロ原子を含み、より好ましくは安定的な４ないし８員の一価の非芳香族単環であり、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし３つのヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基の非限定的な例はアゼパニル基、アゼチジニル基、デカヒドロイソキノリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロインドリル基、ジオキソラン基、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イソチアゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、モルホリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、オキサジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、４－ピペリドニル基、ピラニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジニル基、キノリジジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基などを含む。
本明細書で単独で又は成分の一部を示して使用される用語「芳香族環」、「芳香族環基」、「芳香族基」、「アリール基」又は接頭辞「アリール」（例えば、「アリールアルキル基」の場合）とは、炭化水素環系であり、水素と、６ないし１８個の環形成炭素原子、好ましくは６ないし１０個の環形成炭素原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含有する。本発明で芳香族環基は単環、二環、三環、四環であってもよく、縮合環、架橋環を含む。アリール基で炭素原子は単結合によって分子の他の部分に接続されてもよい。アリール基の非限定的な例はフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基、フルオレニル基などを含む。本発明で、アリール基はＣ６～１０のアリール基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
本明細書で単独で又は成分の一部を示して使用される用語「ヘテロアリール基」とは５ないし１６員の環状系であり、１ないし１５個の炭素原子、好ましくは１ないし１０個の炭素原子と、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし４つのヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含む。特に説明がある場合を除き、ヘテロアリール基は単環、二環、三環、四環であってもよく、縮合環、架橋環を含み、分子の他の部分に接続されたのが芳香族環原子でさえあれば問題がない。芳香族複素環上の窒素原子、炭素原子、硫黄原子は選択的に酸化されてもよく、窒素原子は選択的に四級化されてもよい。本発明で、ヘテロアリール基は安定的な４ないし１１員の芳香族単環で、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし３つのヘテロ原子を含むことが好ましく、安定的な５ないし８員の芳香族単環で、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし３つのヘテロ原子を含むことがより好ましい。ヘテロアリール基の非限定的な例はアクリジニル基、アゼピン基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾインドリル基、ベンゾダイオキシン基、ベンゾジオキソール基、ベンゾフラノン基、ベンゾフリル基、ベンゾナフトフリル基、ベンゾピラノン基、ベンゾピラニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、オキサゾリル基、プリニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、キニン基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基などを含む。本願では、ヘテロアリール基は５～８員のヘテロアリール基で、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし３つのヘテロ原子を含むことが好ましく、ピリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基であることがより好ましい。
本発明で使用する用語「結晶多形」又は「多形（現象）」とは本発明化合物が様々結晶格子の配置を有することを指す。本発明のいくつかの化合物は１つ以上の結晶形を有する場合があり、全ての多形又はその混合物が本発明に含まれる。
本発明化合物の中間体化合物及びその多形も本発明の範囲に含まれる。
特に説明がある場合を除き、本発明化合物がオレフィン性二重結合を含有する場合に、Ｅ異性体及びＺ異性体がある。
なお、本発明化合物は不斉中心を含有してもよい。当該不斉中心は独立してＲ配置又はＳ配置であってもよい。当業者には明らかなように、本発明化合物のいくつかはシス－トランス異性体を有する。なお、本発明化合物はその幾何異性体もしくは立体異性体を単独で又はその混合物を含み、例えば、ラセミ混合物を含む。従来の方法を実施し又は修正を加えることで、例えば、クロマトグラフィー技術及び再結晶技術を用いてその混合物から当該異性体を分離することができ、又はその中間体の適切な異性体からそれぞれ合成することができる。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは化合物の遊離塩基としての生物学的有効性及び特性が保たれ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含み、ただしこれらに限定されない無機酸、又は、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸などを含み、ただしこれらに限定されない有機酸などと形成した、生物学的に認められた塩である。「薬学的に許容される塩基付加塩」とは化合物の遊離酸としての生物学的有効性及び特性が保たれ、生物学的に認められた塩である。これらの塩は遊離酸と無機塩基又は有機塩基とを反応させて製造される。無機塩基と反応させて生成された塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含み、ただしこれらに限定されない。無機塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マンガン塩であることが好ましい。
塩を形成させる有機塩基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、環状アミンなどとしては、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、コリン、カフェインなどを含み、ただしこれらに限定されない。有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインであることが特に好ましい。
結晶からは常に本発明化合物の溶媒和物を得る。本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、１つ又は複数の本発明化合物の分子と１つ又は複数の溶媒分子とが組み合わさって形成された複合体である。
水が溶媒になり得る。この場合に、溶媒和物とは水和物である。有機溶媒も認められる。したがって、本発明化合物は一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含め水和物として存在してもよいが、他にも溶媒和形態がある。本発明化合物は真の溶媒和物であってもよいが、水又は水と他のいくつかの溶媒が本発明化合物に残された混合物である場合もある。本発明化合物は特定の溶媒において反応するが、特定の溶媒において沈殿又は結晶化する場合がある。本発明化合物の溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する用語「医薬組成物」とは、本発明化合物と、本分野では生理活性を有する化合物を哺乳類（例えば、ヒト）に送達するための使用が一般的に認められた媒体が混合された製剤である。薬学的に許容される担体なら、前記媒体に該当する。
本明細書で製剤、組成物又は成分に関連して使用する用語「許容される」とは、全体的には治療主体の健康に持続的な不利の影響がないことである。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」とは、本発明化合物の生理活性又は特性に影響がない物質（例えば、担体又は希釈剤）で、しかも相対的に毒性がなく、つまり個体に投与しても不良な生理反応が行われず又は望ましくない方式で組成物中の任意の成分と互に作用することのない物質である。
「薬学的に許容される担体」は、政府の関連行政部署によってヒト又は家畜への使用が承認されたアジュバント、担体、賦形剤、ビルダー、脱臭剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒、乳化剤を含み、ただしこれらに限定されない。
本明細書で使用する用語「主体」、「患者」、「対象」又は「個体」とは、疾患、障害などに罹患する個体で、哺乳類、非哺乳類を含む。哺乳類の例は哺乳綱の任意のメンバーとしてヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジー、他の類人猿やサル）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、ネコなどの愛玩動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含み、ただしこれらに限定されない。ヒト以外の哺乳類の例は鳥類、魚類などを含み、ただしこれらに限定されない。本明細書の方法及び組成物に係る特定の実施形態では、前記哺乳類はヒトである。
本明細書で使用する用語「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける関連の疾患又は障害の治療であり、下記の事項を含む。
（ｉ）哺乳類、特にすでに特定の疾患又は障害にさらされていたが、当該疾患又は障害とは診断されてない哺乳類にその疾患又は障害が生じることを予防する。
（ｉｉ）疾患又は障害を抑制し、即ちその進行をコントロールする。
（ｉｉｉ）疾患又は障害を緩和し、即ち疾患又は障害を軽減又は解消させる。
（ｉｖ）疾患又は障害がもたらす症状を緩和させる。
本明細書で使用する用語「疾患」と「障害」は入れ替わって使用する場合もあれば、異なる意味を有する場合もある。なぜならば、特定の一部の疾患又は障害には病原因子が判明していない（つまり発生の原因が不明である）ため、疾患ではなく好ましくない状況又は症候群としか見なされないが、当該症候群のいくつかの症状はすでに臨床研究者によって確認されている。
本明細書で使用する用語「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」とは服用した後、治療する疾患又は障害の１つ又は複数の症状をある程度は緩和させるのに十分な少なくとも１種の薬剤又は化合物の量である。その結果として、兆候、症状又は病原因子の軽減及び／又は解消でもよいし、又は生体における他の望ましい変化でもよい。例えば、治療用の「有効量」とは臨床上明らかな障害緩和効果を得るために必要な、本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を用いて任意の個体の症例に適する有効量を測定することができる。
本明細書で使用する用語「服用」、「投与」などとは、化合物又は組成物を、生理的作用が生じる所定の部位に送達する経路である。当該経路は経口、経十二指腸、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射、注入を含む）、局所投与、経直腸投与を含み、ただしこれらに限定されない。好ましい実施形態として、本明細書に係る化合物又は組成物は一般に経口投与される。
「本発明化合物の合成」
次に記載の実施例は限定するのではなく説明するためのものであり、これにより本発明は限定されなくなる。
特に説明がある場合を除き、温度とは摂氏温度である。試薬は国薬集団化学試薬北京有限公司、アルファ・エイサー（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、北京百霊威科技有限公司などのメーカーより購入され、特に説明がある場合を除き、これらの試薬は精製せずそのまま使用できる。
特に説明がある場合を除き、下記の反応は室温下で、無水溶媒、陽圧の窒素もしくはアルゴンにおいて、又は乾燥管において行われる。ガラス器具は乾燥され且つ／又は加熱乾燥される。
特に説明がある場合を除き、カラムクロマトグラフィー精製には青島海洋化工廠製の２００～３００メッシュのシリカゲルを用いる。分取薄層クロマトグラフィーには煙台市化学工業研究所製の薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレコートプレート（ＨＳＧＦ２５４）を用いる。ＭＳ測定にはＴｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ型（ＥＳＩ）液体クロマトグラフィー－質量分析計を用いる。
核磁気共鳴データ（１Ｈ ＮＭＲ）の測定はＶａｒｉａｎ装置を使用して４００ＭＨｚにおいて実行される。核磁気共鳴データの測定に使用する溶媒としてはＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ－ｄ６などがあり、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を基準とし又は残留溶媒を基準とする（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６：２．５０ｐｐｍ）。ピーク形状の多様性を示すために、次の略号で異なるピーク形状を表す。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数が与えられた場合、単位はＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）である。
下記の実施例で本発明の例示的な実施形態が示される。下記の実施例は一般技術者でも本発明を実施できるように、例として示される。本発明の範囲が当該実施例から何らかの形で限定されることはない。
（実施例１）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000008
ステップ１：化合物３の合成
化合物１（２ｇ）のＮ－メチルピロリドン（１５ｍＬ）溶液に化合物２（２．４９ｇ）、炭酸カリウム（５．２９ｇ）を加えた。反応液を１００℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して、水に注いだ。濾過し、ケーキを蒸留水で洗浄し乾燥して、化合物３（３．５８ｇ）を得た。
ステップ２：化合物４の合成
－２０℃下で、化合物３（３．５８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に塩化スルフリル（２．３ｍＬ）を滴加した。引き続き当該温度下で反応液を２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。静置して層化させ、有機相を取り分けた。水相を得て酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を得てフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、化合物４（３．２４ｇ）を得た。
ステップ３：化合物５の合成
化合物４（３．２４ｇ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液にクロロアセトアルデヒド（１８ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を水に注いで濾過した。固体を得て乾燥して、化合物５（３．１ｇ）を得た。
ステップ４：化合物７の合成
窒素保護下で、化合物５（１．２３ｇ）のジオキサン：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ）、化合物６（１．５ｇ）、無水炭酸ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。反応液を８０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮し、残留物を得てフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５００：１）による分離で精製して、化合物７（１．１２ｇ）を得た。
ステップ５：化合物８の合成
化合物７（２００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に無水炭酸セシウム（１２０ｍｇ）、モルホリン（０．１ｍＬ）を加え、６０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を得てフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～５０：１）による分離で精製して、化合物８（１２０ｍｇ）を得た。
ステップ６：化合物９の合成
化合物８（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、窒素で反応系を置換した。室温下で反応系を一晩反応させて、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して化合物９（７１ｍｇ）を得た。
ステップ７：化合物１０の合成
氷浴下で、化合物９（７１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（５μＬ）、塩化アクリロイル（１１μＬ）を加えた。氷浴下で反応液を２時間攪拌して、メタノールを加えて反応をクエンチして減圧下で濃縮した。残留物を得て分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）による分離で精製して化合物１０（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９１－３．９５（５Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），２．８５－２．９９（４Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８－１．８３（４Ｈ，ｍ）。
（実施例２）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000009
実施例２の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１２（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．７７（４Ｈ，ｓ），３．６０－３．６７（４Ｈ，ｍ），１．７７－１．８３（４Ｈ，ｍ）。
（実施例３）
Ｎ－（２－（８－シクロプロピル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000010
実施例３の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．０２－７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９６（６Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．２１－３．７８（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．２０－２．３８（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．１８（３Ｈ，ｍ），０．８１－０．９１（２Ｈ，ｍ），０．５６－０．７０（２Ｈ，ｍ）。
（実施例４）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000011
実施例４の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．８８－４．０１（１１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．１７－３．２４（２Ｈ，ｍ），２．９６－３．０７（４Ｈ，ｍ）。
（実施例５）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000012
実施例５の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９０－４．０１（１１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｓ），０．９１－０．９９（２Ｈ，ｍ），０．５８－０．６６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例６）
Ｎ－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000013
実施例６の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１９（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８８－３．９８（１１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．６２－３．６５（２Ｈ，ｍ），２．０１－２．１８（４Ｈ，ｍ）。
（実施例７）
Ｎ－（２－（８－アセチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000014
実施例７の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．８５－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．２４－４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．９３－３．０１（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．９８－２．２８（７Ｈ，ｍ）。
（実施例８）
Ｎ－（２－（３－シクロプロピル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000015
実施例８の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．１９－６．３３（２Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．８６（６Ｈ，ｓ），３．５７－３．６３（２Ｈ，ｍ），３．１９－３．２４（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．６８－１．８３（４Ｈ，ｍ），０．２９－０．３６（２Ｈ，ｍ），０．１９－０．２５（２Ｈ，ｍ）。
（実施例９）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）フェニル）アクリルアミドトリフルオロアセテート
Figure 2022523448000016
実施例９の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），９．４４（２Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９９（６Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．３９－３．４８（２Ｈ，ｍ），３．２３－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｓ），１．０６－１．１２（２Ｈ，ｍ），０．８３－０．９０（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１０）
Ｎ－（２－（４－シクロプロピル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000017
実施例１０の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．０２－３．２１（４Ｈ，ｍ），２．６３－２．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５－２．１５（１Ｈ，ｍ），１．０２－１．１６（２Ｈ，ｍ），０．４０－０．６１（６Ｈ，ｍ）。
（実施例１１）
Ｎ－（２－（４－アセチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000018
実施例１１の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．６７－４．０５（１１Ｈ，ｍ），２．６５－３．１２（４Ｈ，ｍ），２．１３（２．４Ｈ，ｓ），２．０３（０．６Ｈ，ｓ），０．７８－１．０６（４Ｈ，ｍ）。
（実施例１２）
Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）ビニルスルホンアミド
Figure 2022523448000019
実施例１２の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４０－７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６３－３．６９（１Ｈ，ｍ），２．８４－３．１４（４Ｈ，ｍ），１．６６－１．９２（４Ｈ，ｍ），０．８０－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．５６－０．６６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１３）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－２－（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホンアミド）ピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000020
実施例１３の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．４３－３．４８（４Ｈ，ｍ），３．０１－３．０６（４Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ）。
（実施例１４）
Ｎ－（２－（７－アセチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000021
実施例１４の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．７０－７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．３６－６．４４（２Ｈ，ｍ），５．９９－６．０４（１Ｈ，ｍ），５．７０－５．７５（１Ｈ，ｍ），３．９５（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．６９－３．８１（４Ｈ，ｍ），３．４８－３．５５（２Ｈ，ｍ），３．２９－３．３８（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．６９－１．８０（４Ｈ，ｍ）。
（実施例１５）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－２－（７，７－ジオキソ－７－チオ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000022
実施例１５の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），９．３９（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｓ），３．０８－３．１３（４Ｈ，ｍ），２．１７－２．２３（４Ｈ，ｍ）。
（実施例１６）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000023
実施例１６の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．０７－３．１３（２Ｈ，ｍ），２．８５－２．９２（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７７－１．９１（６Ｈ，ｍ）。
（実施例１７）
Ｎ－（２－（７－シクロプロピル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000024
実施例１７の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９３（６Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７４（４Ｈ，ｓ），２．６２－２．９８（４Ｈ，ｍ），１．８９－２．０６（５Ｈ，ｍ），０．７９－０．８８（２Ｈ，ｍ），０．５５－０．６４（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１８）
Ｎ－（２－（６－シクロプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000025
実施例１８の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．６０－７．７５（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，Ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．３８－６．４５（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），５．７４－５．７７（１Ｈ，ｍ），３．８８－４．０９（１１Ｈ，ｍ），２．９２－３．２４（４Ｈ，ｍ），２．１６－２．２５（２Ｈ，ｍ），１．８８－２．０６（３Ｈ，ｍ），０．８０－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．５３－０．６２（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１９）
Ｎ－（２－（９－シクロプロピル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000026
実施例１９の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），９．２７（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．８８－２．９６（４Ｈ，ｍ），１．３６－２．０２（１３Ｈ，ｍ），０．９６－１．１２（２Ｈ，ｍ），０．６６－０．８６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例２０）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000027
実施例２０の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６４－４．７１（４Ｈ，ｍ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
（実施例２１）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000028
実施例２１の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７１－３．７５（４Ｈ，ｍ），２．９０－２．９５（４Ｈ，ｍ），１．７４－１．７９（４Ｈ，ｍ），１．６１－１．６６（４Ｈ，ｍ）。
（実施例２２）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000029
実施例２２の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），６．６７－６．７１（２Ｈ，ｍ），６．４９－６．６１（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９３－４．０１（１３Ｈ，ｍ），３．３７－３．５６（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），１．９９－２．２６（４Ｈ，ｍ）。
（実施例２３）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000030
実施例２３の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．０９－３．１３（２Ｈ，ｍ），３．０２－３．０８（２Ｈ，ｍ），２．６７－２．７８（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），０．８４－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．４９－０．５２（２Ｈ，ｍ）。
（実施例２４）
Ｎ－（２－（５－シクロプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000031
実施例２４の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），９．２５（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．７０（２Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．６１－６．７４（２Ｈ，ｍ），６．２１－６．３０（１Ｈ，ｍ），５．６９－５．７８（１Ｈ，ｍ），３．９４－４．０１（９Ｈ，ｍ），３．５４－３．６３（４Ｈ，ｍ），３．０６－３．１４（４Ｈ，ｍ），２．９０－３．０２（３Ｈ，ｍ），１．２０－１．３０（２Ｈ，ｍ），０．７４－０．８４（２Ｈ，ｍ）。
（実施例２５）
Ｎ－（２－（８－シクロプロピル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000032
実施例２５の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），９．５２（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．３８－６．５１（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．３８－３．５４（４Ｈ，ｍ），３．１４－３．３０（４Ｈ，ｍ），２．７６－２．９４（１Ｈ，ｍ），１．６９－１．９１（４Ｈ，ｍ），１．３９－１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９６－１．１２（２Ｈ，ｍ），０．６９－０．８７（２Ｈ，ｍ）。
（実施例２６）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］デカン－７－イル）フェニル）ブト－２－インアミド
Figure 2022523448000033
実施例２６の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１５（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），３．８９－３．９７（１１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４４－３．４９（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．８８－２．０３（７Ｈ，ｍ）。
（実施例２７）
Ｎ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）ブト－２－インアミド
Figure 2022523448000034
実施例２７の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１６（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．９６－２．０６（５Ｈ，ｍ）。
（実施例２８）
Ｎ－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）ブト－２－インアミド
Figure 2022523448000035
実施例２８の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１９（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），３．９３－４．０１（８Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７６－３．７９（２Ｈ，ｍ），３．６４－３．６８（２Ｈ，ｍ），２．０１－２．１７（７Ｈ，ｍ）。
（実施例２９）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）ブト－２－インアミド
Figure 2022523448000036
実施例２９の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），３．９６（６Ｈ，ｓ），３．８９－３．９５（７Ｈ，ｍ），２．９５－２．９８（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ）。
（実施例３０）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－２－（１，１－ジオキソチオモルホリン）－４－メトキシフェニル）ブト－２－インアミド
Figure 2022523448000037
実施例３０の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．４９－３．５３（４Ｈ，ｍ），３．３１－３．３５（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ）。
（実施例３１）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（４－モルホリンピペリジン－１－イル）フェニル）ブト－２－インアミド
Figure 2022523448000038
実施例３１の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．７９－３．９２（７Ｈ，ｍ），３．１８－３．２４（２Ｈ，ｍ），２．６１－２．８４（６Ｈ，ｍ），２．１３－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．５９－１．９１（４Ｈ，ｍ）。
（実施例３２）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）フェニル）ブト－２－インアミド
Figure 2022523448000039
実施例３２の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．３２（２Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．０２－３．２８（４Ｈ，ｍ），２．３８－２．８７（５Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），０．７９－０．９６（２Ｈ，ｍ），０．６１－０．７７（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３３）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシ－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000040
実施例３３の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．３４（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．６６－４．７５（４Ｈ，ｍ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．６０－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．０２－３．０９（４Ｈ，ｍ），２．４８－２．６４（４Ｈ，ｍ）。
（実施例３４）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000041
実施例３４の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），６．６１－６．７５（３Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．４４－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．２０（２Ｈ，ｍ），３．９１－３．９８（９Ｈ，ｍ），３．６４－３．８１（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．２７（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．２６－２．３８（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３５）
Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000042
実施例３５の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），９．５５（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），３．９９（６Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．９２－２．９７（４Ｈ，ｍ），２．７４－２．７９（４Ｈ，ｍ），１．６８－１．７４（１Ｈ，ｍ），０．４２－０．４７（２Ｈ，ｍ），０．３０－０．３６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３６）
Ｎ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000043
実施例３６の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．３１（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６５－４．６９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９９（６Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４２－３．４６（２Ｈ，ｍ），１．９９－２．０９（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３７）
Ｎ－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000044
実施例３７の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．７９－３．８７（２Ｈ，ｍ），３．６４－３．７０（２Ｈ，ｍ），２．９４－２．９９（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ）。
（実施例３８）
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（２－メチルモルホリン）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000045
実施例３８の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９６（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７７－３．８６（２Ｈ，ｍ），２．８８－２．９５（３Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
（実施例３９）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000046
実施例３９の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１９（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９６（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．４２－３．４６（４Ｈ，ｍ），３．０５－３．０８（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ）。
（実施例４０）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－２－（２，２－ジメチルモルホリン）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000047
実施例４０の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２２（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９２－４．０２（１１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｓ）。
（実施例４１）
（Ｒ）－Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（２－メチルモルホリン）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000048
実施例４１の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９６（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７８－３．８７（２Ｈ，ｍ），２．８８－２．９８（３Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
（実施例４２）
Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000049
実施例４２の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１７（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９６（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．７５－３．０５（８Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．７０－１．８１（１Ｈ，ｍ），０．４６－０．６１（４Ｈ，ｍ）。
（実施例４３）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アクリルアミド－４－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－５－メトキシフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
Figure 2022523448000050
実施例４３の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．１１（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．７６（４Ｈ，ｓ），３．３５－３．４１（４Ｈ，ｍ），１．７２－１．８１（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
（実施例４４）
Ｎ－（２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000051
実施例４４の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．９９（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．０９－２．０５（４Ｈ，ｍ）。
（実施例４５）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
Figure 2022523448000052
実施例４５の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），９．４９（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０４（６Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｓ），３．２１－３．２４（４Ｈ，ｍ），２．０７－２．１１（４Ｈ，ｍ）。
（実施例４６）
Ｎ－（２－（（（４－（クロロメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
Figure 2022523448000053
実施例４６の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），９．５９（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．０５（６Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．３０－３．３６（２Ｈ，ｍ），３．１９－３．２５（２Ｈ，ｍ），１．９０－２．０３（４Ｈ，ｍ）。
（実施例４７）
Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）ブト－２－インアミド
Figure 2022523448000054
実施例４７の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２２（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），３．９９（６Ｈ，Ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７８－３．１１（８Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．７７－１．８４（１Ｈ，ｍ），０．４４－０．６４（４Ｈ，ｍ）。
（実施例４８）
（Ｚ）－Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）－４－メトキシブト－２－エナミン
Figure 2022523448000055
実施例４８の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６６－４．７２（１Ｈ，ｍ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７－３．２４（８Ｈ，ｍ），１．７８－１．８７（１Ｈ，ｍ），０．４７－０．５９（４Ｈ，ｍ）。
（実施例４９）
２－クロロ－Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アセトアミド
Figure 2022523448000056
実施例４９の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．４８（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．８５－３．０８（８Ｈ，ｍ），１．７６－１．８２（１Ｈ，ｍ），０．４９－０．６３（４Ｈ，ｍ）。
（実施例５０）
２－シアノ－Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アセトアミド
Figure 2022523448000057
実施例５０の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．８６－３．１７（８Ｈ，ｍ），１．７６－１．９５（１Ｈ，ｍ），０．５０－０．７９（４Ｈ，ｍ）。
（実施例５１）
Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）ブト－３－インアミド
Figure 2022523448000058
実施例５１の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．０３－６．１４（１Ｈ，ｍ），５．３８－５．４３（２Ｈ，ｍ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７－３．０２（８Ｈ，ｍ），１．６９－１．８９（１Ｈ，ｍ），０．４８－０．６１（４Ｈ，ｍ）。
（実施例５２）
（Ｅ）－Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）ブト－２－エナミン
Figure 2022523448000059
実施例５２の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．３３（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．２３－８．２６（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．０８－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．１０（６Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），２．９０－３．２０（８Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８３－１．９６（１Ｈ，ｍ），０．５７－０．８０（４Ｈ，ｍ）。
（実施例５３）
Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）プロピオールアミド
Figure 2022523448000060
実施例５３の合成方法は実施例１の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．２３（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．４９－８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），３．９９（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．８５－３．０７（９Ｈ，ｍ），１．７４－１．８３（１Ｈ，ｍ），０．４６－０．６１（４Ｈ，ｍ）。
生理活性実験：
１．化合物のインビトロタンパク質活性測定：
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いてＦＧＦＲ－４キナーゼ活性検出プラットフォームを確立して、化合物活性の測定を行った。１００％ＤＭＳＯを用いて１０００μＭから化合物の３倍の勾配希釈を１１回行い（合計で１２の濃度）、各濃度は４μＬを取り分けて９６μＬの反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍＭのＮａＶＯ３、０．００１％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．０１％ＢＡＳ、１ｍＭのＤＴＴ）に加えて均一に混合して、４×化合物（最終濃度は０．０１７ｎＭ～１０００ｎＭ）として待機した。反応バッファーを使用して２×ＦＧＦＲ－４キナーゼ（最終濃度は１ｎＭ）を調製し、反応バッファーで４×基質（ＡＴＰ＋ＴＫペプチド）を調製した（ＴＫペプチドはＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫで、Ｃｉｓｂｉｏより購入した。ＴＫペプチドの最終濃度は１μＭで、ＡＴＰの最終濃度は２５μＭであった）。４×化合物から２．５μＬ取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒより購入）に加え、次に５μＬの２×ＦＧＦＲ－４キナーゼを加えて、遠心分離して均一に混合させ、そして２．５μＬの４×基質混合物を加えて反応を開始させた（総反応体積は１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃下で６０分間攪拌し、次に５μＬのＥｕ３＋ クリプテート標識抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ３＋ ｃｒｙｐｔａｔｅ－ｌａｂｌｅｄ ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏより購入）、５μＬのストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）－ＸＬ－６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏより購入）を加えて反応を停止させた。インキュベーターにおいて１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒより購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの発光を検出し、二者の比の値は酵素活性である）。各化合物はそれぞれ１２の濃度において酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ ５．０を用いてデータから当該化合物のＩＣ５０値を算出した。
２．化合物の細胞増殖活性測定：
Ｐｒｏｍｅｇａ社のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）検出試薬を用いて浮遊細胞増殖阻害スクリーニングという方法を確立した。１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ（登録商標））を添加したＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））培地でヒト肝がん細胞Ｈｅｐ３ｂ（協和細胞研究センター）を培養し、培養条件は３７℃、９５％空気及び５％ＣＯ２であり、２５ｃｍ２又は７５ｃｍ２のプラスチック製組織培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））において培養し、週に２～３回継代させた。
３×１０３細胞／ウェルの密度でＨｅｐ３ｂ細胞を９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））に接種し、１９５ｍＬ／ウェルであり、３７℃で９５％空気及び５％ＣＯ２において培養した。２４時間後、次のとおりに被験化合物を加えた。１０ｍＭ（ＤＭＳＯに溶解）からＤＭＳＯで化合物を３倍勾配希釈し、各濃度は９６ｍＬの無血清培地に４ｍＬを加え、最後に培地で希釈した化合物から５ｍＬ取り分けて細胞を接種した培養プレートに加えた。細胞培養液でＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であり、被験化合物の最終濃度は０．３ｎＭ～１０ｍＭであった。３７℃下で前記細胞を３日インキュベートした。
３日後に、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）キットを用いて細胞活性測定を行い、最後にプログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０で細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度であるＩＣ５０値を算出した。
Figure 2022523448000061
３．薬物動態データ
北京維通利華実験働物技術有限公司が提供する雄ＳＤラットを用い、１群当たり３匹でラットの群分けを実施し、それぞれ１回の強制経口で被験サンプル懸濁液（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。動物は実験前に一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までとした。投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採血した。小動物用麻酔器を用いてイソフルランで麻酔した後、眼窩静脈叢から０．３ｍＬの全血を採取してヘパリン抗凝固採血管に入れ、サンプルは４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を遠沈管に移して、分析に備えて－８０℃において保存した。タンパク質沈殿法で血漿中からサンプルを抽出して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで抽出液を分析した。
Figure 2022523448000062
（実施例５４）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－モルホリンフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000063
ステップ１：化合物３の合成
化合物１（２ｇ）のＮ－メチルピロリドン（１５ｍＬ）溶液に化合物２（２．４９ｇ）、炭酸カリウム（５．２９ｇ）を加えた。１００℃下で反応液を一晩加熱した。反応液を室温に冷却して、水に注いだ。濾過し、ケーキを蒸留水で洗浄し乾燥して、化合物３（３．５８ｇ）を得た。
ステップ２：化合物４の合成
－２０℃下で、化合物３（３．５８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に塩化スルフリル（２．３ｍＬ）を滴加した。引き続き－２０℃下で、反応が完了するまで反応液を２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。有機相を分離し、水相は酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を得てフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、化合物４（３．２４ｇ）を得た。
ステップ３：化合物５の合成
化合物４（３．２４ｇ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液にクロロアセトアルデヒド（１８ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を水に注いで濾過した。固体を得て乾燥して、化合物５（３．１ｇ）を得た。
ステップ４：化合物７の合成
窒素保護下で、化合物５（１．２３ｇ）のジオキサン：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ）、化合物６（１．５ｇ）、無水炭酸ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。反応液を８０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮し、残留物を得てフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５００：１）による分離で精製して、化合物７（１．１２ｇ）を得た。
ステップ５：化合物８の合成
化合物７（２００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に無水炭酸セシウム（１２０ｍｇ）、モルホリン（０．１ｍＬ）を加え、６０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を得てフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～５０：１）による分離で精製して、化合物８（１２０ｍｇ）を得た。
ステップ６：化合物９の合成
化合物８（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、窒素で反応系を置換した。室温下で反応系を一晩反応させて、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して化合物９（７１ｍｇ）を得た。
ステップ７：実施例５４の合成
０℃下で、化合物９（７１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（５μＬ）、塩化アクリロイル（１１μＬ）を加えた。０℃下で反応液を２時間攪拌して、メタノールを加えてクエンチして減圧下で濃縮した。残留物を得て分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）による分離で精製して、実施例５４（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．８７－３．９５（７Ｈ，ｍ），２．９５－３．０２（４Ｈ，ｍ）。
（実施例５５）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000064
実施例５５の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６２－１０．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．１８－６．２９（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），２．７５－３．０２（８Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ）。
（実施例５６）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－２－（３－ヒドロキシ－８－アザ［３．２．１］オクト－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000065
実施例５６の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．２４－４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．７５－３．８３（２Ｈ，ｍ），２．３２－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．２１－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９４－２．０３（２Ｈ，ｍ）。
（実施例５７）
Ｎ－（２－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000066
実施例５７の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．０１－３．０８（４Ｈ，ｍ），２．６７－２．８５（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８１－０．９４（１Ｈ，ｍ），０．５５－０．６３（２Ｈ，ｍ），０．１５－０．２３（２Ｈ，ｍ）。
（実施例５８）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（４－モルホリニルピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000067
実施例５８の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．７６－３．８３（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．６１－２．７１（４Ｈ，ｍ），２．３０－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．６４－１．７８（２Ｈ，ｍ）。
（実施例５９）
Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000068
実施例５９の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），８．３０－８．３８（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．９４－３．０４（４Ｈ，ｍ），２．７９－２．９３（４Ｈ，ｍ），１．７２－１．８２（１Ｈ，ｍ），０．４２－０．５９（４Ｈ，ｍ）。
（実施例６０）
Ｎ－（２－（４－シアノピペラジン－１－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000069
実施例６０の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２ ，１０．４Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．４３－３．５３（４Ｈ，ｍ），３．０３－３．１２（４Ｈ，ｍ）。
（実施例６１）
Ｎ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－イル）－５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000070
実施例６１の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．９４－２．０１（２Ｈ，ｍ）。
（実施例６２）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［４，４］ノン－７－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000071
実施例６２の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１４（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８７－３．９３（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３７－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．８６－２．０３（４Ｈ，ｍ）。
（実施例６３）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－２－フルオロ－４－メトキシフェニルアクリルアミド
Figure 2022523448000072
実施例６３の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）。
（実施例６４）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000073
実施例６４の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０１（６Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．６８－３．８６（４Ｈ，ｍ），３．４９－３．６５（４Ｈ，ｍ），３．３２－３．４８（３Ｈ，ｍ），２．７５－２．８８（５Ｈ，ｍ），２．１４－２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９６－２．１２（２Ｈ，ｍ）。
（実施例６５）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000074
実施例６５の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６７－４．７５（４Ｈ，ｍ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．６０－３．６８（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．１２（４Ｈ，ｍ），２．４６－２．６７（４Ｈ，ｍ）。
（実施例６６）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000075
実施例６６の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．０２（６Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．４３－３．５１（２Ｈ，ｍ），３．１２－３．２１（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．７５（６Ｈ，ｓ）。
（実施例６７）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－２－（４－ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000076
実施例６７の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１２－８．１８（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４２－６．４５（２Ｈ，ｍ），５．７７－５．８０（１Ｈ，ｍ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．１２－３．２４（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．８９（８Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．０７－２．２２（２Ｈ，ｍ）。
（実施例６８）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－４－メトキシ－２－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカ－２－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000077
実施例６８の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．６１－３．７１（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５２－１．６８（４Ｈ，ｍ）。
（実施例６９）
Ｎ－（５－（４－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，６］ナフチリジン－８－イル）－２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000078
実施例６９の合成方法は実施例５４の合成方法と同じであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．０１－３．０５（４Ｈ，ｍ），２．５８－２．７５（４Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
（実施例７０）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシ－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022523448000079
ステップ１：化合物１１の合成
室温下で、化合物２（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（７７４ｍｇ）を加え、室温下で混合物を１．５時間攪拌し、次に混合物に化合物１０（２．８６ｇ）を加え、室温下で混合物を一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチして、ジクロロメタンで希釈し、有機相を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、残留物はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、化合物１１（５．２ｇ）を得た。
ステップ２：化合物１２の合成
－２０℃下で、化合物１１（５．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にゆっくりと塩化スルフリル（２．８１ｇ）を滴加した。滴加が完了した後、－２０℃下で混合物を２時間攪拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。酢酸エチルで混合物を抽出し、抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２）で精製して、化合物１２（４．７ｇ）を得た。
ステップ３：化合物１３の合成
化合物１２（２．０ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（８ｍＬ）を加え、８０℃下で混合物を一晩加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、攪拌して濾過し、ケーキを乾燥して、淡黄色の固体１３（２．１ｇ）を得た。当該化合物は精製せずそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップ４：化合物１４の合成
化合物１３（２．１ｇ）のジクロロメタン：メタノール：水（２０ｍＬ：２０ｍＬ：２０ｍＬ）溶液に過硫酸水素カリウム複塩（１８．４ｇ）を加え、混合物を４０℃に加熱して一晩攪拌した。水を加えて混合物を希釈して、ジクロロメタンで抽出し、抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。淡黄色の固体１４を得て精製せずそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップ５：化合物１５の合成
化合物１４（２．５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（９２４ｍｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温下で反応液を一晩攪拌した。減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、ｐＨが２になるまで濃塩酸を滴加した。濾過して、白い固体を得て無水アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄し乾燥して、化合物１５（２．１ｇ）を得た。
ステップ６：化合物１６の合成
化合物１５（２．１ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（２０ｍＬ）を加え、反応液を８０℃に加熱して３時間反応させ、次に室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮して氷水を加えた。濾過し、固体を得て無水アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、化合物１６（１．９ｇ）を得た。
ステップ７：化合物１７の合成
窒素保護下で、化合物１６（１．１４ｇ）のジオキサン：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ）、化合物６（１．３ｇ）、無水炭酸ナトリウム（１．２ｇ）を加えた。反応液を８０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮し、残留物を得てフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５００：１）による分離で精製して、化合物１７（９２０ｍｇ）を得た。
ステップ８：化合物１９の合成
化合物１７（２００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に無水炭酸セシウム（１２０ｍｇ）、化合物１８（１２０ｍｇ）を加え、６０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を得てフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～５０：１）による分離で精製して、化合物１９（１１０ｍｇ）を得た。
ステップ９：化合物２０の合成
化合物１９（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、窒素で反応系を置換した。室温下で反応系を一晩反応させて、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して化合物２０（６３ｍｇ）を得た。
ステップ１０：実施例７０の合成
氷浴下で、化合物２０（６３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（５μＬ）、塩化アクリロイル（１１μＬ）を加えた。氷浴下で反応液を２時間攪拌して、メタノールを加えてクエンチして減圧下で濃縮した。残留物を得て分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）による分離で精製して、実施例７０（３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３４（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．６１－３．６７（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．０９（４Ｈ，ｍ），２．５１－２．６５（４Ｈ，ｍ）。
生理活性実験：
１．化合物のインビトロタンパク質活性測定：
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いてＦＧＦＲ－４キナーゼ活性検出プラットフォームを確立して、化合物活性の測定を行った。１００％ＤＭＳＯを用いて１０００μＭから化合物の３倍の勾配希釈を１１回行い（合計で１２の濃度）、各濃度は４μＬを取り分けて９６μＬの反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍＭのＮａＶＯ３、０．００１％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．０１％ＢＡＳ、１ｍＭのＤＴＴ）に加えて均一に混合して、４×化合物（最終濃度は０．０１７ｎＭ～１０００ｎＭ）として待機した。反応バッファーを使用して２×ＦＧＦＲ－４キナーゼ（最終濃度は１ｎＭ）を調製し、反応バッファーで４×基質（ＡＴＰ＋ＴＫペプチド）を調製した（ＴＫペプチドはＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫで、Ｃｉｓｂｉｏより購入した。ＴＫペプチドの最終濃度は１μＭで、ＡＴＰの最終濃度は２５μＭであった）。４×化合物から２．５μＬ取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒより購入）に加え、次に５μＬの２×ＦＧＦＲ－４キナーゼを加えて、遠心分離して均一に混合させ、そして２．５μＬの４×基質混合物を加えて反応を開始させた（総反応体積は１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃下で６０分間攪拌し、次に５μＬのＥｕ３＋ クリプテート標識抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ３＋ ｃｒｙｐｔａｔｅ－ｌａｂｌｅｄ ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏより購入）、５μＬのストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）－ＸＬ－６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫ，Ｃｉｓｂｉｏより購入）を加えて反応を停止させた。インキュベーターにおいて１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒより購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの発光を検出し、二者の比の値は酵素活性である）。各化合物はそれぞれ１２の濃度において酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ ５．０を用いてデータから当該化合物のＩＣ５０値を算出した。
２．化合物の細胞増殖活性測定：
Ｐｒｏｍｅｇａ社のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）検出試薬を用いて浮遊細胞増殖阻害スクリーニングという方法を確立した。１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ（登録商標））を添加したＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））培地でヒト肝がん細胞Ｈｅｐ３ｂ（協和細胞研究センター）を培養し、培養条件は３７℃、９５％空気及び５％ＣＯ２であり、２５ｃｍ２又は７５ｃｍ２のプラスチック製組織培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））において培養し、週に２～３回継代させた。
３×１０３細胞／ウェルの密度でＨｅｐ３ｂ細胞を９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））に接種し、１９５ｍＬ／ウェルであり、３７℃で９５％空気及び５％ＣＯ２において培養した。２４時間後、次のとおりに被験化合物を加えた。１０ｍＭ（ＤＭＳＯに溶解）からＤＭＳＯで化合物を３倍勾配希釈し、各濃度は９６ｍＬの無血清培地に４ｍＬを加え、最後に培地で希釈した化合物から５ｍＬ取り分けて細胞を接種した培養プレートに加えた。細胞培養液でＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であり、被験化合物の最終濃度は０．３ｎＭ～１０ｍＭであった。３７℃下で前記細胞を３日インキュベートした。
３日後に、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）キットを用いて細胞活性測定を行い、最後にプログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０で細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度であるＩＣ５０値を算出した。
Figure 2022523448000080
３．薬物動態データ
北京維通利華実験働物技術有限公司が提供する雄ＳＤラットを用い、１群当たり３匹でラットの群分けを実施し、それぞれ１回の強制経口で被験サンプル懸濁液（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。動物は実験前に一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までとした。投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採血した。小動物用麻酔器を用いてイソフルランで麻酔した後、眼窩静脈叢から０．３ｍＬの全血を採取してヘパリン抗凝固採血管に入れ、サンプルは４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を遠沈管に移して、分析に備えて－８０℃において保存した。タンパク質沈殿法で血漿中からサンプルを抽出して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳでの抽出液を分析した。
Figure 2022523448000081
本発明はＦＧＦＲ４キナーゼ阻害剤、その製造方法及び用途を提供する。本発明は式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体、及びＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療するための薬物の製造におけるその用途に関する。本発明に記載のＦＧＦＲ４プロテインキナーゼ阻害剤は高い選択性でＦＧＦＲ４チロシンキナーゼを阻害できる一方、ＦＧＦＲ１～３の阻害効果が弱いため、ＦＧＦＲ４が高発現される肝がん患者の安全かつ効果的な治療薬として有望であり、経済的価値が高く幅広い利用されることが見込まれる。

Claims (13)

  1. Figure 2022523448000082
     なる式Ｉ化合物であって、
    式中、
    ＸはＮ又はＣＨであり、
    Ｒ０は－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基であり、
    Ｒ１はＨ、ハロゲンから選ばれ、
    Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ４はＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ１４は
    Figure 2022523448000083
     から選ばれ、
    Ｒ６、Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、又はＲ６とＲ８が接続して結合が形成され、
    Ｒ７はＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－ＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、ただしＲ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、－ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３から選ばれ、
    Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲ１４Ｒ１５基から選ばれ、ただしＲ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ１３は３～１２員のヘテロシクロアルキル基であり、且つＲ１３は任意選択でＢｏｃ、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル基、－ＳＯ２－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２基、Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－アリール基、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～８シクロアルキル基、－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基によって置換され、ただし前記－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
    ｎは独立して０又は１である、前記式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  2. Figure 2022523448000084
     なる式ＩＩの構造を有し、
    式中、
    ＸはＮ又はＣＨであり、
    Ｒ０は－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基であり、
    Ｒ１はＨ、ハロゲンから選ばれ、
    Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ４はＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ６、Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、又はＲ６とＲ８が接続して結合が形成され、
    Ｒ７はＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－ＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、ただしＲ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、－ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３から選ばれ、
    Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲ１４Ｒ１５基から選ばれ、ただしＲ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ１３は３～１２員のヘテロシクロアルキル基であり、且つＲ１３は任意選択でＣ１～６アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－アリール基、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～８シクロアルキル基、－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基によって置換され、ただし前記－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
    ｎは０又は１である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  3. Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３はＨである、請求項１もしくは２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  4. Ｒ４は－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基である、請求項１もしくは２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  5. Ｒ６、Ｒ８はＨであり、又はＲ６とＲ８が接続して結合が形成される、請求項１もしくは２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  6. Ｒ７はＨである、請求項１もしくは２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  7. Ｒ５は３～１２員のヘテロシクロアルキル基であり、前記３～１２員のヘテロシクロアルキル基は任意選択でＢｏｃ、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル基、－ＳＯ２－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２基、Ｃ１～６アルキル基、アセチル基、－Ｃ３～８シクロアルキル基、又は－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基によって置換されてもよく、ただし前記－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよい、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  8. Ｒ５は－ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３から選ばれ、ただし、
    Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲ１４Ｒ１５基から選ばれ、ただしＲ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ１３は３～１２員のヘテロシクロアルキル基であり、且つＲ１３は任意選択でＣ１～６アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基、－（ＣＨ２）ｎ－アリール基、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～８シクロアルキル基、－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基によって置換され、ただし前記－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル基は任意選択でＣ１～６アルキル基によって置換されてもよく、
    ｎは０又は１である、請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  9. Figure 2022523448000085

    Figure 2022523448000086
    なる前記構造から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  10. Figure 2022523448000087
     なる前記構造から選ばれる、請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体。
  11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  12. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体、及び請求項１１に記載の組成物であったＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療するための薬物の製造における用途。
  13. 前記ＦＧＦＲ４媒介性疾患は非小細胞肺がん、胃がん、多発性骨髄腫、肝がん、胆管がん、前立腺がん、皮膚がん、卵巣がん、乳がん、結腸がん、神経膠腫、横紋筋肉腫であり、請求項１２に記載の用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023519011A (ja) * 2020-03-27 2023-05-09 ▲貝▼▲達▼▲薬▼▲業▼股▲フン▼有限公司 Ｆｇｆｒ４阻害剤の塩形、結晶形及びその使用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
US20230002384A1 (en) * 2021-06-09 2023-01-05 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015108992A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
WO2018004258A1 (ko) * 2016-06-28 2018-01-04 한미약품 주식회사 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2018205916A1 (zh) * 2017-05-09 2018-11-15 南京圣和药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂及其制备与应用
WO2019085895A1 (zh) * 2017-10-30 2019-05-09 如东凌达生物医药科技有限公司 一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0308937A (pt) * 2002-04-03 2005-01-04 Hoffmann La Roche Compostos imidazo fundidos
RS62233B1 (sr) * 2012-07-11 2021-09-30 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta
EA036160B1 (ru) * 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
LT3353177T (lt) * 2015-09-23 2020-08-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tricikliniai heterociklai, skirti vėžio gydymui
AU2017378943B2 (en) * 2016-12-19 2020-06-18 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. FGFR4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
WO2018153373A1 (zh) * 2017-02-27 2018-08-30 贝达药业股份有限公司 Fgfr抑制剂及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015108992A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
WO2018004258A1 (ko) * 2016-06-28 2018-01-04 한미약품 주식회사 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2018205916A1 (zh) * 2017-05-09 2018-11-15 南京圣和药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂及其制备与应用
WO2019085895A1 (zh) * 2017-10-30 2019-05-09 如东凌达生物医药科技有限公司 一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023519011A (ja) * 2020-03-27 2023-05-09 ▲貝▼▲達▼▲薬▼▲業▼股▲フン▼有限公司 Ｆｇｆｒ４阻害剤の塩形、結晶形及びその使用

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