JP2022523212A - ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療又は予防するためのトリテルペノイド系抗真菌薬 - Google Patents
ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療又は予防するためのトリテルペノイド系抗真菌薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022523212A JP2022523212A JP2021549801A JP2021549801A JP2022523212A JP 2022523212 A JP2022523212 A JP 2022523212A JP 2021549801 A JP2021549801 A JP 2021549801A JP 2021549801 A JP2021549801 A JP 2021549801A JP 2022523212 A JP2022523212 A JP 2022523212A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pneumocystis
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 title claims abstract description 154
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 title abstract description 60
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 title abstract description 11
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 title description 20
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 102
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- -1 enfumafungin derivative triterpenoids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 241000142787 Pneumocystis jirovecii Species 0.000 claims description 14
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 claims description 10
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 28
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 26
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 25
- IAOFPTKYKOAKGZ-CRWQHXLTSA-N enfumafungin Chemical class O([C@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@@]23C(O)OC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@]([C@H]([C@]2(C)CC=C13)C(O)=O)(C)[C@H](C)C(C)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IAOFPTKYKOAKGZ-CRWQHXLTSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 11
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 abstract description 11
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract 1
- BODYFEUFKHPRCK-ZCZMVWJSSA-N ibrexafungerp Chemical compound N1([C@@H]2C[C@@]34COC[C@]([C@H]2OC[C@](C)(N)C(C)(C)C)(C)[C@@H]3CC[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@]([C@H]([C@]3(C)CC=C24)C(O)=O)(C)[C@H](C)C(C)C)N=CN=C1C1=CC=NC=C1 BODYFEUFKHPRCK-ZCZMVWJSSA-N 0.000 description 60
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 31
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 241000063702 Pneumocystis murina Species 0.000 description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 19
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 15
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 15
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 13
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 9
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 8
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 5
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 5
- 241000645784 [Candida] auris Species 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 3
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 3
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 3
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 3
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 3
- KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M micafungin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS([O-])(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M 0.000 description 3
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235036 Debaryomyces hansenii Species 0.000 description 2
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 description 2
- 229940127488 Glucan Synthase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 2
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-WFYNLLPOSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-WFYNLLPOSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000159 Abnormal loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228193 Aspergillus clavatus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000203233 Aspergillus versicolor Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001465178 Bipolaris Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001668502 Cladophialophora carrionii Species 0.000 description 1
- 241001508813 Clavispora lusitaniae Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- 241000235556 Cunninghamella elegans Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 1
- 241000308443 Exophiala spinifera Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000178292 Geotrichum clavatum Species 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- 241001012590 Juniperus communis subsp. communis Species 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000144128 Lichtheimia corymbifera Species 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 1
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235048 Meyerozyma guilliermondii Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010050346 Oropharyngeal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 206010034649 Peritoneal abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000222831 Phialophora <Chaetothyriales> Species 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 206010035660 Pneumocystis Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 208000025598 Pneumocystis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000593344 Rhizopus microsporus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000122799 Scopulariopsis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098166 bactrim Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121286 ibrexafungerp Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 231100001106 life-threatening toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000005135 methemoglobinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950005216 napadisilate Drugs 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- IHOBBYHEOBWAPZ-UHFFFAOYSA-L steroid c Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2CC(OS([O-])(=O)=O)C(OS([O-])(=O)=O)CC2(C)C(CCC23C)C1C3CC(O1)C2C2(C)OC1OC2CC(C(C)C)=C(C)C IHOBBYHEOBWAPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
エンフマフンギン誘導体トリテルペノイド抗真菌性化合物は、それらがニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）に対して予想外の効力（これは、当該真菌の嚢胞形態及び栄養形態の肺における負荷を低減させる能力を包含する）を有しているので、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）を治療及び／又は予防するために使用される。該エンフマフンギン誘導体トリテルペノイド類（又は、その薬学的に許容される塩若しくは水和物）は、（１，３）－β－Ｄ－グルカン合成の阻害薬であり、そして、インビボモデルにおいてニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）に対して強力な活性を示し、肺への充分な組織浸透性を示し及び充分に耐容されるので、ＰＣＰの治療及び／又は予防において有用である。【選択図】図１
Description
本発明は、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療及び／又は予防するためのトリテルペノイド系抗真菌薬の使用に関する。より詳細には、本発明は、（１，３）－β－Ｄ－グルカン（真菌細胞構造のビルディングブロック）の欠損をもたらす（１，３）－β－Ｄ－グルカン合成の阻害薬であるエンフマフンギン誘導体トリテルペノイド類（又は、それらの薬学的に許容される塩又は水和物）の、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎の治療及び／又は予防における使用に関する。ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎に関する現在利用可能な治療の選択肢は、限られており、そして、重大な関連毒性を有している。それとは対照的に、（１，３）－β－Ｄ－グルカン合成酵素阻害薬であるイブレキサフンゲルプ（ＳＣＹ－０７８）は、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）に対して強力な抗真菌活性を示し、肺への適切な組織浸透を示し、そして、耐容性も良好である。本発明に従って、イブレキサフンゲルプの使用は、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎の治療及び／又は予防において有利点を提供することができる。
真菌感染症は、主要な医療問題であり、そして、最も一般的には、侵襲性又は全身性の真菌症（例えば、カンジダ症、侵襲性アスペルギルス症）、粘膜皮膚感染症（例えば、口腔、食道及び外陰膣カンジダ症）及び限局性真菌感染症（例えば、肺炎、胸膜蓄膿、及び、腹部、脳、骨などに限局する膿瘍）として現れる。感染の種類及び範囲は、真菌病原体の病原性因子、宿主の防御及び関与する解剖学的領域に依存する。
重度の全身性又は侵襲性の真菌感染症は、免疫不全の患者において、例えば、悪性腫瘍を治療するために化学療法を受けている患者、又は、慢性炎症状態を治療するために免疫調節剤を投与されている患者、又は、後天的（例えば、エイズの場合）若しくは遺伝的障害による免疫不全を患っている患者などにおいて、より一般的である。現在利用可能な抗真菌療法にもかかわらず、全身性真菌感染症は、その病原体及びその患者の基礎症状に応じて、死亡率は最大で５０％である。
粘膜皮膚真菌感染症は、免疫不全の個体及び免疫不全ではない個体で発症し得る。最も一般的な粘膜皮膚真菌感染症は、外陰膣酵母感染症であり、続いて、口腔咽頭カンジダ症及び食道カンジダ症であり、これらは主にカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）の種によって引き起こされる。
限局性真菌感染症は、免疫不全の個体及び免疫不全ではない個体で発症する可能性があり、そして、真菌がそれらが通常コロニーを形成する局所領域から通常は無菌の領域に播種されることによって（例えば、腸の穿孔処理又は手術の後の腹腔内膿瘍）、又は、特定の臓器（例えば、肺、肝臓、脾臓）に到達する血液若しくはリンパ系に真菌が侵入することによって、又は、環境から獲得することによって（例えば、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎）を発症し、深在性感染症を引き起こす。
ヒトにおけるニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）は、遍在する真菌であるニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）によって引き起こされる。ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）は、免疫不全の個体、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している個体に病気を引き起こす、日和見真菌生物である。その罹患率は抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の出現により低減してきたが、ＰＣＰは、依然として、エイズを患っている患者で最も一般的な日和見感染症である。さらに、非ＨＩＶ免疫不全の集団（骨髄移植レシピエントと固形臓器移植レシピエントを包含する）の増加、現在の治療法の不順守、薬剤耐性ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）株の出現及び開発途上国におけるＨＩＶ＋症例の増加、全てによって、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）は、継続的な関心のある病原体及び公衆衛生上の懸念になっている（Ｋｅｌｌｙ ＭＮ， Ｓｈｅｌｌｉｔｏ ＪＥ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２０１０ Ｊａｎ；５（１）：４３－６５）。
ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）は、以前は、ニューモシスチス・カリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）と称されていたが、生物の分類法が変更された： ニューモシスチス・カリニイ（Ｐ． ｃａｒｉｎｉｉ）は、現在、適切には、ラットに感染するニューモシスチス種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）のみを示しており、ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐ． ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）は、ヒトに感染する異なる種を示している。しかしながら、略語「ＰＣＰ」は、ニューモシスチス肺炎を示すために依然として使用されている。ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐ． ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）による最初の感染は、通常、幼児期に起こる： 健康な子供の３分の２は、２歳から４歳までに、ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐ． ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）に対する抗体を有している。齧歯類の研究及び免疫抑制患者における症例クラスターは、ニューモシスチスが空気を介して広がることを示唆している。病気は、おそらく、気道を介して新たに感染することによって又は潜伏感染が再活性化することによって発症する。ＰＣＰ予防とＡＲＴが広く使用される前は、ＰＣＰはエイズを患っている患者の７０％～８０％で発症していた； 治療されたＰＣＰの経過は、重度の免疫抑制を有する個人における２０％～４０％の死亡率と関連していた。ＰＣＰ症例の約９０％は、ＣＤ４Ｔリンパ球（ＣＤ４）細胞数が２００細胞／ｍｍ未満の患者で発生した。ＰＣＰの発症率は減少したが、死亡率は同じままである。ＰＣＰのリスクが高いことに関連する他の要因としては、ＣＤ４細胞の割合の低下、ＰＣＰの以前のエピソード、口腔カンジダ症、再発性細菌性肺炎、意図しない体重減少、血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベルの上昇及び免疫抑制療法などがある。ＰＣＰの発症率は、ＰＣＰ予防とＡＲＴの普及により低減し、ＰＣＰの殆どの症例は、現在、ＨＩＶ感染に気付いていないか又はＨＩＶの継続的なケアを受けていない患者において、及び、他の状態（例えば、悪性腫瘍）に起因する進行性の免疫抑制の患者において、発生している。
ＰＣＰの最も一般的な症状は、進行性呼吸困難、発熱、乾性咳嗽及び胸部不快感の亜急性発症であり、これらは、数日～数週間以内に悪化し、そして、致命的な呼吸不全をもたらし得るが、急速に進行する劇症肺炎を発生する可能性もある。血液検査及び胸部Ｘ線検査はＰＣＰに関して特徴的ではないため（及び、生物は日常的に培養することができないため）、ＰＣＰの確定診断には、組織サンプル、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液サンプル又は誘発された唾液サンプルの中の生物の組織病理学的又は細胞病理学的又は分子的実証が必要である。
ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）に対して活性を有する抗菌薬による治療は、診断がなされたらすぐに開始されるべきである。当該疾患は潜在的に致命的な結果をもたらすので、この感染症を発症するリスクが高い免疫不全の患者は、多くの場合、リスクがある間（これは、数ヶ月であり得る）に抗菌薬の予防的投与（予防）を受ける。トリメトプリム－スルファメトキサゾール（ＴＭＰ－ＳＭＸ）（これは、トリメトプリム／スルファメトキサゾール（ＴＭＰ／ＳＭＸ）とも記載される）は、ＰＣＰを予防及び治療するための現在推奨されている抗菌薬である。しかしながら、この薬物に対する不耐性の発生率が高く、ＴＭＰ－ＳＭＸの使用後に深刻な、時には生命を脅かす有害反応が報告されている。これらの望ましくない反応は、多くの場合、ＴＭＰ－ＳＭＸの中断又は永久的な中止につながる。ＨＩＶを患っている患者では、ＴＭＰ－ＳＭＸに対する有害反応の発生率が高い（患者の２０％～８５％）。一般的な有害作用は、発疹（患者の３０％～５５％）（スティーヴンス・ジョンソン症候群を包含する）、発熱（患者の３０％～４０％）、白血球減少症（患者の３０％～４０％）、血小板減少症（患者の１５％）、高窒素血症（患者の１％～５％）、肝炎（患者の２０％）及び高カリウム血症である（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＩＶ， Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ， Ｌａｓｔ Ｕｐｄａｔｅｄ： Ｍａｒｃｈ ２８， ２０１９； Ｌａｓｔ Ｒｅｖｉｅｗｅｄ： Ｊｕｎｅ ２６， ２０１９． ｈｔｔｐｓ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ ｈｔｍｌ／４／ａｄｕｌｔ－ａｎｄ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ－ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ／３２１／ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ－ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．）。ＴＭＰ－ＳＭＸが耐容されない場合の代替療法が存在するが、そのような療法は、全ての設定において同じ有効性を示しておらず、及び、重大な毒性も伴っている。代替療法の最も一般的な有害作用としては、以下のものなどがある：ダプソン又はプリマキンによるメトヘモグロビン血症及び溶血（特に、Ｇ６ＰＤ欠損症の患者において）；ダプソンによる発疹と発熱；ペンタミジンによる高窒素血症、膵炎、低血糖症又は高血糖症、白血球減少症、電解質異常及び不整脈；プリマキン及びクリンダマイシンによる貧血、発疹、発熱及び下痢；並びに、アトバコンによる頭痛、吐き気、下痢、発疹及びトランスアミナーゼの上昇。
さらに、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）がコロニー形成した個体における治療及び／又は長期予防的使用に対するノンアドヒアランスは、薬剤耐性株を生じさせる突然変異の選択をもたらしてきた。これらには、トリメトプリムとピリメタミン、アトバコン及びサルファ剤の標的における突然変異が含まれ、治療の失敗及び死亡率の増加につながる（Ｋｅｌｌｙ ＭＮ， Ｓｈｅｌｌｉｔｏ ＪＥ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２０１０ Ｊａｎ；５（１）：４３－６５）。薬剤耐性が最も効果的な既存の治療法を脅かしているため、新しい治療法が非常に求められている。
原生動物として以前に分類されたニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）は、肺胞内の細胞外に存在して、哺乳類に感染し得る酵母様真菌であり、ここで、ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐ． ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）はヒトに感染し、ニューモシスチス・カリニイ（Ｐ． ｃａｒｉｎｉｉ）はラットに感染し、及び、ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）はマウスに感染する。他の真菌類とは対照的に、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）は、典型的な真菌増殖培地内でインビトロで培養することが不可能であり、そのライフサイクルについて知られていることの大部分は、感染の動物モデルにおける観察に由来している。当該生物をインビトロで培養できないことは、この日和見感染症に対する治療法を研究する上での大きな障害であり、そして、殆どの研究はインビボでの観察に依存している。哺乳類宿主の体内では、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）は肺胞に対して向性を有している。顕微鏡観察及び分子遺伝学的研究は、アメーバ様栄養型（栄養）形態の二***を介した複製の無性的様式と８つの子嚢胞子を含む子嚢（嚢胞）の形成をもたらす性的様式を含んでいるライフサイクルを示唆している。
ＰＣＰは、現在、治療選択肢が限られている。アンホテリシンＢやアゾール系などの、エルゴステロール及びエルゴステロール生合成を標的とする標準的な抗真菌薬は効果がない。エキノカンジン系（カスポファンギン、アニデュラファンギン及びミカファンギン）は、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）の嚢胞形態を包含する多くの真菌の細胞壁の必須成分である（１，３）－β－Ｄ－グルカンの合成を阻害する。しかしながら、患者のＰＣＰに対するエキノカンジン系の有効性に関する報告は、このクラスの薬剤の不確実性と限界を明らかにしている。マウスＰＣＰに対するエキノカンジン系の活性を評価するマウスモデル（Ｃｕｓｈｉｏｎ ＭＴ， Ｌｉｎｋｅ ＭＪ， Ａｓｈｂａｕｇｈ Ａ， Ｓｅｓｔｅｒｈｅｎｎ Ｔ， Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＳ， Ｌｙｎｃｈ Ｋ， Ｂｒｕｂａｋｅｒ Ｒ， Ｗａｌｚｅｒ ＰＤ． Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ ｄｅｐｌｅｔｅｓ ｃｙｓｔｓ ｌｅａｖｉｎｇ ｔｒｏｐｈｉｃ ｂｕｒｄｅｎｓ ｔｈａｔ ｃａｎｎｏｔ ｔｒａｎｓｍｉｔ ｔｈｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１０ Ｊａｎ ２９；５（１）：ｅ８５２４）は、エキノカンジンを３週間非経口（腹腔内）投与することによって、未処置のマウスと比較して嚢胞負荷が有意に低減されたことを示した。いずれのエキノカンジンに関しても用量反応は観察されなかった。嚢胞の顕著な減少とは対照的に、多数の栄養形態が処置されたマウスの肺の中に残り、多くの場合、未処置対照と有意には異ならないレベルに達した。各エキノカンジンに対する反応は異なっており、ここで、カスポファンギンが最も効果的であり、ミカファンギンが最も効果が低く、未処置対照マウスと比較して、ミカファンギンはどの用量でも栄養負荷の有意な減少を示さなかった。これらの観察は、エキノカンジン系がニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）の嚢胞形態に対しては効果を有し得るが、当該真菌の栄養形態に対するそれらの効果はあまり明確ではなく、おそらく化合物特異的であることを示唆している。
エキノカンジン系は、現在、ＰＣＰの治療又は予防に対しては適応がないが、単発的なレポートが、臨床現場における単独の又はＴＭＰ－ＳＭＸと組み合わされた殆どの場合サルベージ療法としてそれらの使用について文書化しており（結果はさまざまである）、この真菌感染症を治療するための新しい抗真菌薬を開発することの重要性を強調している（Ｚｈａｎｇ Ｇ ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ／ ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ ａｓ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｎｏｎ－ＨＩＶ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ． Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ． ２０１８ Ｆｅｂ；１５（２）：１５９４－１６０１．； Ｈｕａｎｇ ＹＳ ｅｔ ａｌ． Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓ ａｓ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＨＩＶ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ． ＡＩＤＳ． ２０１９ Ｊｕｌ １；３３（８）：１３４５－１３５１．）。ＰＣＰの治療又は予防の潜在的な代替としてのエキノカンジン系の別の制限は、それらが静脈内注射の形態でのみ利用可能であるということ、及び、ＰＣＰの治療又は予防には、多くの場合、数週間又は数ヶ月の治療が必要であるということである。長期にわたるＩＶ投与は、最適ではなく、多くの場合、実行不可能である。さらに、３種類のエキノカンジンについて報告された低い分布体積（０．１５～０．８リットル／ｋｇの範囲）と一致して、肺で達成される組織濃度は、通常、血漿中濃度よりも低くなり（Ｆｅｌｔｏｎ Ｔ， Ｔｒｏｋｅ ＰＦ， Ｈｏｐｅ ＷＷ． Ｔｉｓｓｕｅ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔｓ． Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ． ２０１４ Ｊａｎ；２７（１）：６８－８８）、これは、感染部位（即ち、肺）において有効濃度を下回る可能性がある。
エンフマフンギンは、セイヨウネズ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ）の生きている葉に付いているホルモネマ属種（Ｈｏｒｍｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）の発酵において生成されるヘミアセタールトリテルペン配糖体である（米国特許第５，７５６，４７２号； Ｐｅｌａｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， ２３：３３３－３４３ （２０００）； Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， ＪＡＣＳ， １２２： ４８８２－４８８６ （２０００）； Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｒ．Ｅ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ， １１（１１）： １７６１－１７７２ （２００１））。エンフマフンギンは、インビトロの抗真菌活性を有する何種類かのトリテルペン配糖体のうちの１つである。エンフマフンギン及び別の抗真菌トリテルペノイド配糖体の抗真菌作用機序は、（１，３）－β－Ｄ－グルカン合成酵素に対するその特異作的用による、真菌細胞壁グルカン合成の阻害であると確認された（Ｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４４： ３６８－３７７ （２０００）； Ｐｅｌａｅｚ ｅｔ ａｌ．， （２０００））。１，３－β－Ｄ－グルカン合成酵素は、多くの種類の病原性真菌の中に存在し、従って、広範な抗真菌スペクトルをもたらすので、抗真菌薬作用にとって依然として魅力的な標的である。加えて、哺乳類には１，３－β－Ｄ－グルカン合成酵素に相当するものが存在しないので、本明細書中に記載されているエンフマフンギン誘導体は、その機序に基づく毒性を殆ど有さないか又は全く有さない。本発明に従って使用されるエンフマフンギンのトリテルペノイド化合物誘導体は、アゾール系又は別のグルカン合成酵素阻害薬（例えば、エキノカンジン系などのリポペプチド類）に対して耐性を示す分離株を包含するカンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．）の真菌分離株に対して活性を示し、このことは、エンフマフンギン誘導体の生物学的及び分子的標的が他のグルカン合成酵素阻害薬の標的とは異なっていることを示している。
さまざまなエンフマフンギン誘導体が開示されており、例えば、国際特許公開第２００７／１２６９００号及び国際特許公開第２００７／１２７０１２号に開示されている。
これらのエンフマフンギン誘導体の特定の代表物は、経口投与することが可能であり、カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｅｃｉｅｓ）及びアスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）に対して抗真菌活性を示しており、並びに、肺組織を包含する組織への適切な分布を示した（Ｗｒｉｎｇ Ｓ， Ｂｏｒｒｏｔｏ－Ｅｓｏｄａ Ｋ， Ｓｏｌｏｎ Ｅ， Ａｎｇｕｌｏ Ｄ． ２０１９． ＳＣＹ－０７８， ａ ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ ａｇｅｎｔ， ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｍａｓｓ ｂａｌａｎｃｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ ｏｒａｌ ［１４Ｃ］ＳＣＹ－０７８ ｉｎ ａｌｂｉｎｏ ａｎｄ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｒａｔｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ６３：ｅ０２１１９－１８． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２８／ＡＡＣ．０２１１９－１８．）。
抗真菌薬の肺組織内に分配される能力は、ＰＣＰの治療又は予防に関連している。本明細書に記載されているエンフマフンギン誘導体の代表的な化合物であるＳＣＹ－０７８の肺組織内に分配される能力について、動物モデルで評価した。Ｉｄ。雄アルビノＷｉｓｔａｒ Ｈａｎ（ＷＨ； Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｒａｌｅｉｇｈ， ＮＣ）（ｎ＝３８）又は雄（ｎ＝１８）及び雌（ｎ＝３）の色素性Ｌｏｎｇ－Ｅｖａｎｓ（ＬＥ； Ｈｉｌｌｔｏｐ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｓｃｏｔｔｄａｌｅ， ＰＡ）ラットに、［１４Ｃ］ＳＣＹ－０７８を、経口投与によって投与した（１５ｍｇ／ｋｇ、約１５０μＣｉ／ｋｇ、０．５％メチルセルロース水溶液中）又は１時間の注入（１０ｍＬ／ｋｇ／ｈ）としてｉ．ｖ．投与した（５ｍｇ／ｋｇ、約１０８μＣｉ／ｋｇ、生理食塩水中のカプチゾール：ＳＣＹ－０７８のモル比７．５：１）。ＷＨラットを、ｉ．ｖ．投与後及び経口投与後における物質収支及び薬物動態学的（ＰＫ）測定に使用し、並びに、ＷＨラットとＬＥラットの両方を、定量的全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）測定に使用した。用量レベルは、カンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．）感染症に対して臨床的に適切な１１．２μｇ・ｈ／ｍＬの標的曝露を反映するように選択した。投与製剤の濃度、均一性、放射性純度及び安定性は、投与前に許容可能であることを確認した。全ての主要な組織、臓器及び体液が示されているＱＷＢＡ全身切片（Ｌｅｉｃａ ＣＭ３６００クライオミクロトームによる厚さ約４０μｍ； Ｎｕｓｓｌｏｃｈ， Ｇｅｒｍａｎｙ）の場合、切片を、校正標準と一緒に、リンイメージング（Ｆｕｊｉ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ， Ｓｔａｍｆｏｒｄ， ＣＴ）のために露光させた。動物をイソフルラン麻酔で深く麻酔し、そして、血液サンプルを採取した後、ヘキサン／固体二酸化炭素浴内で少なくとも１５分間凍結させることにより安楽死させた。イメージングプレートを、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｔｙｐｈｏｏｎ ＦＬＡ ９５００画像収集システム（ＧＥ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）でスキャンした。ＭＣＩＤ画像解析ソフトウェア（ｖ．７．０； Ｉｎｔｅｒｆｏｃｕｓ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｌｔｄ．， Ｌｉｎｔｏｎ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＵＫ）を使用する画像デンシトメトリーによって定量化を実施し、標準曲線は、統合された応答（分子動力学カウント［ＭＤＣ］／ｍｍ２）及び１４Ｃ校正標準の公称濃度から作成した。放射能の濃度は、［１４Ｃ］ＳＣＹ－０７８μｇ当量／ｇ組織として表した。定量下限は、ＳＣＹ－０７８のｉ．ｖ．投与及び経口投与に対して、それぞれ、組織１ｇ当たり、０．０２４μｇ当量及び０．０４９μｇ当量であった。
雄の色素性Ｌｏｎｇ－Ｅｖａｎｓラットに［１４Ｃ］－ＳＣＹ－０７８を１５ｍｇ／ｋｇ経口投与した後の総放射能の組織対血液ＡＵＣ比が以下に示されている：
この研究において、肺内で観察された曝露は血漿中で測定された曝露の２０倍を超えた。
ＳＣＹ－０７８の安全性及び耐容性は、最大で１年間の投与を含む、種々の用量及び治療期間で、約２０の臨床試験において９００人を超える被験者において評価されてきた。最も一般的な有害事象は、悪心、下痢及び腹痛などの軽度から中等度の一過性の胃腸障害であった。ＳＣＹ－０７８に関連する可能性のある重篤な有害事象は、非常にまれであり、有害反応に起因する治療の中断又は中止は殆どなかった。さらに、経口ＳＣＹ－０７８の安全性プロフィールは、ＩＣＨガイドラインに従い、ヒトで予想されるよりも高い用量及び暴露で、イヌで９ヶ月間の投与及びラットで６ヶ月間の投与が含まれる標準的な長期非臨床毒性試験で評価されている。これらの非臨床試験からの結果は、ヒトにおける経口ＳＣＹ－０７８の長期投与を支持している。ＳＣＹ－０７８は、現在、カンジダ症やアスペルギルス症などの真菌感染症の治療を目的とした進行中の臨床試験で評価中である。ＳＣＹ－０７８は、ＰＣＰの治療又は予防に関する臨床試験ではまだ評価されていない。
Ｋｅｌｌｙ ＭＮ， Ｓｈｅｌｌｉｔｏ ＪＥ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２０１０ Ｊａｎ；５（１）：４３－６５
Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＩＶ， Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ， Ｌａｓｔ Ｕｐｄａｔｅｄ： Ｍａｒｃｈ ２８， ２０１９； Ｌａｓｔ Ｒｅｖｉｅｗｅｄ： Ｊｕｎｅ ２６， ２０１９． ｈｔｔｐｓ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ ｈｔｍｌ／４／ａｄｕｌｔ－ａｎｄ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ－ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ／３２１／ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ－ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．
Ｋｅｌｌｙ ＭＮ， Ｓｈｅｌｌｉｔｏ ＪＥ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２０１０ Ｊａｎ；５（１）：４３－６５
Ｃｕｓｈｉｏｎ ＭＴ， Ｌｉｎｋｅ ＭＪ， Ａｓｈｂａｕｇｈ Ａ， Ｓｅｓｔｅｒｈｅｎｎ Ｔ， Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＳ， Ｌｙｎｃｈ Ｋ， Ｂｒｕｂａｋｅｒ Ｒ， Ｗａｌｚｅｒ ＰＤ． Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ ｄｅｐｌｅｔｅｓ ｃｙｓｔｓ ｌｅａｖｉｎｇ ｔｒｏｐｈｉｃ ｂｕｒｄｅｎｓ ｔｈａｔ ｃａｎｎｏｔ ｔｒａｎｓｍｉｔ ｔｈｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１０ Ｊａｎ ２９；５（１）：ｅ８５２４
Ｚｈａｎｇ Ｇ ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ／ ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ ａｓ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｎｏｎ－ＨＩＶ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ． Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ． ２０１８ Ｆｅｂ；１５（２）：１５９４－１６０１
Ｈｕａｎｇ ＹＳ ｅｔ ａｌ． Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓ ａｓ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＨＩＶ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ． ＡＩＤＳ． ２０１９ Ｊｕｌ １；３３（８）：１３４５－１３５１
Ｆｅｌｔｏｎ Ｔ， Ｔｒｏｋｅ ＰＦ， Ｈｏｐｅ ＷＷ． Ｔｉｓｓｕｅ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔｓ． Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ． ２０１４ Ｊａｎ；２７（１）：６８－８８
Ｐｅｌａｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， ２３：３３３－３４３ （２０００）
Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， ＪＡＣＳ， １２２： ４８８２－４８８６ （２０００）
Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｒ．Ｅ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ， １１（１１）： １７６１－１７７２ （２００１）
Ｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４４： ３６８－３７７ （２０００）
Ｐｅｌａｅｚ ｅｔ ａｌ．， （２０００）
Ｗｒｉｎｇ Ｓ， Ｂｏｒｒｏｔｏ－Ｅｓｏｄａ Ｋ， Ｓｏｌｏｎ Ｅ， Ａｎｇｕｌｏ Ｄ． ２０１９． ＳＣＹ－０７８， ａ ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ ａｇｅｎｔ， ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｍａｓｓ ｂａｌａｎｃｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ ｏｒａｌ ［１４Ｃ］ＳＣＹ－０７８ ｉｎ ａｌｂｉｎｏ ａｎｄ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｒａｔｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ６３：ｅ０２１１９－１８． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２８／ＡＡＣ．０２１１９－１８．
ＰＣＰを治療又は予防するために利用することが可能な抗菌薬の数が限られていること、現在承認されている化合物が示す重大で時には生命を脅かす毒性及び現在利用可能な抗菌薬の選択肢に対するニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐ． ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）耐性の発生率が増加していることを考えると、ヒトにおけるＰＣＰを治療及び予防するのに効果的であり、この感染症を予防及び治療するのに必要な多くの場合長期の投与期間にわたって安全且つ便利に投与することが可能な抗真菌療法が当技術分野で求められている。
エンフマフンギンから誘導されたトリテルペノイド化合物ＳＣＹ－０７８又はイブレキサフンゲルプ（本明細書に記載されているエンフマフンギン誘導体の代表的な化合物）は、マウスモデルにおいて、ＰＣＰの治療及び／又は予防において高レベルの有効性を示す。ＳＣＹ－０７８は、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）に対して強力な抗真菌活性を示し、肺への適切な組織浸透を示し、及び、耐容性も良好である。本発明によれば、ＳＣＹ－０７８又はイブレキサフンゲルプは、ヒトにおけるニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療及び／又は予防するために使用することができる。
ＳＣＹ－０７８は、予想外に、ＰＣＰの治療のための現在のゴールドスタンダードである陽性対照であるバクトリム（登録商標）（トリメトプリム／スルファメトキサゾール）と同等の薬理学的活性を示した。さらに驚くべきことに、該化合物は、嚢胞形態（子嚢）と栄養形態（核）の両方の負荷の低減を示した。ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）のライフサイクルは、嚢胞形態と栄養形態の２つの形態で存在する。嚢胞形態は、（１，３）－β－Ｄ－グルカンを含む細胞壁を有しているが、この特徴は栄養形態には存在しない。ヒトの疾患における当該真菌の各形態（嚢胞形態及び栄養形態）の役割は完全には解明されていないが、ＰＣＰ感染を制御し、播種を防止するためには、両方の形態を阻害することが最適であると考えられる。本発明によれば、（１，３）－β－Ｄ－グルカン合成酵素の阻害薬としてのＳＣＹ－０７８は、嚢胞形態に対する薬理学的効果（例えば、嚢胞負荷の低減）をもたらした。驚くべきことに、ＳＣＹ－０７８による治療は、核（核は、栄養負荷を示す）の有意な低減ももたらした。さらに、嚢胞形態と栄養形態の低減は、ＰＣＰの予防モデル及び治療モデルの両方で生じた。
該化合物は、別の（１，３）－β－Ｄ－グルカン合成酵素阻害薬と比較した場合、予想外に、肺への増強された浸透を示した。ＳＣＹ－０７８は、経口投与することが可能であり、このことは、ＰＣＰの場合には典型的には長期にわたる抗真菌薬投与が必要となることを考えると、ＰＣＰの予防と治療において有利点をもたらす。
本発明は、ＰＣＰを治療及び／又は予防するためのエンフマフンギン誘導体の使用に関する。エンフマフンギン誘導体及びその薬学的に許容される塩又は水和物は、（１，３）－β－Ｄ－グルカン合成酵素の阻害において有用であり、そして、当技術分野において強力な抗真菌活性が必要とされる感染症であるＰＣＰの治療及び／又は予防において特に有用である。
本明細書中に記載されているエンフマフンギン誘導体が、（ａ）ＰＣＰの治療及び予防において予想外に高い有効性を達成したので、（ｂ）ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）の両方の形態（嚢胞形態及び栄養形態）に対して活性を示したので、（ｃ）驚くべきことに、血漿中と比較して数倍高い肺中濃度を達成したので、（ｄ）経口投与することができ、それによって、数ヶ月の治療を必要とすることが多いこれらの感染症の最適な治療を可能にするので、及び、（ｅ）耐容性が良好であり、それによって、長期間にわたる安全な投与が可能になるので、本発明は、上記で記載したような当技術分野におけるニーズに焦点を当てる。
本発明の効用としては、限定するものではないが、上記で概説した理由のために、ＰＣＰの治療及び／又は予防において成功した結果をより容易に達成する能力などがある。
本発明は、ＰＣＰを治療及び／又は予防するための対象者における、式（Ｉ）：
〔式中、
Ｘは、Ｏ又はＨ、Ｈであり；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、又は、１個若しくは２個の窒素原子を含んでいる６員環ヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、環炭素において、フルオロ若しくはクロロで１置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で１置換されていてもよい）であり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル又はＣ４－Ｃ５シクロアルキル－アルキルであり；
Ｒ９は、メチル又はエチルであり；及び、
Ｒ８とＲ９は、一緒に、１個の酸素原子を含んでいる６員飽和環を形成してもよい〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用を提供する。
Ｘは、Ｏ又はＨ、Ｈであり；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、又は、１個若しくは２個の窒素原子を含んでいる６員環ヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、環炭素において、フルオロ若しくはクロロで１置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で１置換されていてもよい）であり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル又はＣ４－Ｃ５シクロアルキル－アルキルであり；
Ｒ９は、メチル又はエチルであり；及び、
Ｒ８とＲ９は、一緒に、１個の酸素原子を含んでいる６員飽和環を形成してもよい〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を投与することによる。さらに、本発明は、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防するための薬物の調製における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も提供する。
本発明により、エンフマフンギンから誘導されたトリテルペノイド系抗真菌薬は、感染のニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）モデルにおいて、栄養負荷（核の低減によって証明される）及び嚢胞負荷（子嚢の低減によって証明される）の両方を低減させることができる。
本発明は、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療及び／又は予防するためのエンフマフンギン誘導体トリテルペノイド抗真菌性化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、ＰＣＰ（該疾患を治療及び／又は予防するためには、長期にわたる抗真菌療法（４週間を超える）に対する充分な耐容性が必要とされ、ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐ． ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）の嚢胞形態及び核形態の負荷の低減が望ましく、並びに、当該感染した組織への抗真菌薬の充分な浸透が必要とされる）の治療及び／又は予防における、（１，３）－β－Ｄ－グルカン合成の阻害薬であるエンフマフンギン誘導体トリテルペノイド（又は、その薬学的に許容される塩若しくは水和物）の使用に関する。本発明は、現在ＰＣＰに対して選択される治療と考えられているがその使用に関連する重大な毒性によって制限されているトリメトプリム／スルファメトキサゾール（ＴＭＰ／ＳＭＸ）（他のいくつかの現在利用可能な選択肢も、全て、意味のある安全上の懸念を有している）の必要とされる有利な代替物を提供する。本明細書中に記載されているエンフマフンギン誘導体トリテルペノイド類は、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）に対して強力な抗真菌活性を示し、肺への適切な組織浸透を示し、及び、充分に耐容され、これらによって、ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎の治療及び／又は予防において利点を提供する。
本発明は、ＰＣＰを治療及び／又は予防するための対象者における、式（Ｉ）：
〔式中、
Ｘは、Ｏ又はＨ、Ｈであり；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、又は、１個若しくは２個の窒素原子を含んでいる６員環ヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、環炭素において、フルオロ若しくはクロロで１置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で１置換されていてもよい）であり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル又はＣ４－Ｃ５シクロアルキル－アルキルであり；
Ｒ９は、メチル又はエチルであり；及び、
Ｒ８とＲ９は、一緒に、１個の酸素原子を含んでいる６員飽和環を形成してもよい〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用を提供する。
Ｘは、Ｏ又はＨ、Ｈであり；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、又は、１個若しくは２個の窒素原子を含んでいる６員環ヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、環炭素において、フルオロ若しくはクロロで１置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で１置換されていてもよい）であり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル又はＣ４－Ｃ５シクロアルキル－アルキルであり；
Ｒ９は、メチル又はエチルであり；及び、
Ｒ８とＲ９は、一緒に、１個の酸素原子を含んでいる６員飽和環を形成してもよい〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を投与することによる。さらに、本発明は、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防するための薬物の調製における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も提供する。
本発明は、さらに、ＰＣＰを治療及び／又は予防するための対象者における、式（Ｉａ）：
〔式中、該置換基は、式（Ｉ）において与えられているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用を提供する。
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を投与することによる。さらに、本発明は、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防するための薬物の調製における式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も提供する。
実施形態１では： Ｘは、Ｈ、Ｈであり、及び、その他の置換基は式（Ｉ）において与えられているとおりである。
実施形態２では： Ｒｅは、ピリジル又はピリミジニル（ここで、該ピリジル又はピリミジニルは、環炭素において、フルオロ若しくはクロロで１置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で１置換されていてもよい）であり、及び、その他の置換基は実施形態１又は式（Ｉ）において与えられているとおりである。
実施形態３では： Ｒｅは、４－ピリジルであり、及び、その他の置換基は実施形態１又は式（Ｉ）において与えられているとおりである。
実施形態４では： Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり、及び、その他の置換基は実施形態１又は式（Ｉ）において与えられているとおりである。
実施形態５では： Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、及び、Ｒ９は、メチルであり；及び、その他の置換基は実施形態１、実施形態２、実施形態３若しくは実施形態４又は式（Ｉ）において与えられているとおりである。
実施形態６では： Ｒ８は、ｔ－ブチルであり、Ｒ９は、メチルであり；及び、その他の置換基は実施形態１、実施形態２、実施形態３若しくは実施形態４又は式（Ｉ）において与えられているとおりである。
実施形態７では： Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、及び、その他の置換基は実施形態１、実施形態２、実施形態３、実施形態４、実施形態５若しくは実施形態６又は式（Ｉ）において与えられているとおりである。
実施形態１’では： Ｘは、Ｈ、Ｈであり、及び、その他の置換基は式（Ｉａ）において与えられているとおりである。
実施形態２’では： Ｒｅは、ピリジル又はピリミジニル（ここで、該ピリジル又はピリミジニルは、環炭素において、フルオロ若しくはクロロで１置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で１置換されていてもよい）であり、及び、その他の置換基は実施形態１’又は式（Ｉａ）において与えられているとおりである。
実施形態３’では： Ｒｅは、４－ピリジルであり、及び、その他の置換基は実施形態１’又は式（Ｉａ）において与えられているとおりである。
実施形態４’では： Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり、及び、その他の置換基は実施形態１’又は式（Ｉａ）において与えられているとおりである。
実施形態５’では： Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、及び、Ｒ９は、メチルであり；及び、その他の置換基は実施形態１’、実施形態２’、実施形態３’若しくは実施形態４’又は式（Ｉａ）において与えられているとおりである。
実施形態６’では： Ｒ８は、ｔ－ブチルであり、Ｒ９は、メチルであり；及び、その他の置換基は実施形態１’、実施形態２’、実施形態３’若しくは実施形態４’又は式（Ｉａ）において与えられているとおりである。
実施形態７’では： Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、及び、その他の置換基は実施形態１’、実施形態２’、実施形態３’、実施形態４’、実施形態５’若しくは実施形態６’又は式（Ｉａ）において与えられているとおりである。
好ましい実施形態では、本発明は、ＰＣＰを治療及び／又は予防するための対象者における、式（ＩＩ）：
で表される化合物（これは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）－１５－［［２－アミノ－２，３，３－トリメチルブチル］オキシ］－８－［（１Ｒ）－１，２－ジメチルプロピル］－１４－［５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ－ドデカヒドロ－１，６ａ，８，１０ａ－テトラメチル－４Ｈ－１，４ａ－プロパノ－２Ｈ－フェナントロ［１，２－ｃ］ピラン－７－カルボン酸である）又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を投与することによる。さらに、本発明は、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防するための薬物の調製における式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も提供する。
好ましい別の実施形態では、本発明は、ＰＣＰを治療及び／又は予防するための対象者における、式（ＩＩａ）：
で表される化合物（本明細書中では、ＳＣＹ－０７８又はイブレキサフンゲルプ（ｉｂｒｅｘａｆｕｎｇｅｒｐ）と称される）（これは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）－１５－［［（２Ｒ）－２－アミノ－２，３，３－トリメチルブチル］オキシ］－８－［（１Ｒ）－１，２－ジメチルプロピル］－１４－［５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ－ドデカヒドロ－１，６ａ，８，１０ａ－テトラメチル－４Ｈ－１，４ａ－プロパノ－２Ｈ－フェナントロ［１，２－ｃ］ピラン－７－カルボン酸である）又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、式（ＩＩａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を投与することによる。さらに、本発明は、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防するための薬物の調製における式（ＩＩａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も提供する。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物のリン酸塩を、本明細書中に記載されているように使用又は投与する。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物のクエン酸塩を、本明細書中に記載されているように使用又は投与する。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物形態は、経口投与される。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物形態は、静脈内投与される。
本発明は、さらに、対象者において、ＰＣＰを治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでいる医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、さらに、対象者におけるＰＣＰを治療及び／又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでいる医薬組成物を投与することによる。
本発明は、ＰＣＰを治療及び／又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物（又は、その薬学的に許容される塩若しくは水和物）を投与することを含んでいる。
上記で記載した実施形態における化合物の説明において、示されている置換は、その置換基が当該定義と調和する安定な化合物をもたらす範囲内においてのみ包含される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び水和物形態は、以下の１種以上を包含する酵母菌及び別の真菌に対して抗菌（例えば、抗真菌）活性を示す：アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、アブシジア属（Ａｂｓｉｄｉａ）（例えば、アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ））、アルテルナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（例えば、アスペルギルス・クラバツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｃｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニズランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）、及び、アスペルギルス・ベルシコロル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ））、ビポラリス属（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ）、ブラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）（例えば、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ））、ブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）（例えば、ブラストシゾミセス・カピタツス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ ｃａｐｉｔａｔｕｓ））、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・アウリス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・グイリエルモンジイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニアエ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ウチリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ）、カンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、カンジダ・ファマタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｆａｍａｔａ）、及び、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ））、クラドスポリウム属（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）（例えば、クラドスポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、及び、クラドスポリウム・トリクロイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ））、コクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ））、クリプトコッカス属（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、クルブラリア属（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、クニングハメラ属（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ）（例えば、クニングハメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｌｅｇａｎｓ））、皮膚糸状菌（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅ）、エキソフィアラ属（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ）（例えば、エキソフィアラ・デルマチチジス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、及び、エキソフィアラ・スピニフェラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｓｐｉｎｉｆｅｒａ））、エピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、エピデルモフィトン・フロコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ））、フォンセカエア属（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ）（例えば、フォンセカエア・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ ｐｅｄｒｏｓｏｉ））、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）（例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ））、ゲオトリクム属（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）（例えば、ゲオトリクム・カンジズム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）、及び、ゲオトリクム・クラバツム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃｌａｖａｔｕｍ））、ヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）（例えば、ヒストプラズマ・カプスラツム・ｖａｒ．・カプスラツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ ｖａｒ． ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ））、マラセジア属（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）（例えば、マラセジア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ））、ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）（例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）、及び、ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ））、ムコル属（Ｍｕｃｏｒ）、パラコクシジオイデス属（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）（例えば、ペニシリウム・マルネフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍａｒｎｅｆｆｅｉ））、フィアロフォラ属（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ピチロスポルム・オバレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｖａｌｅ）、ニューモシスチス属（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）（例えば、ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ））、シュードアレスケリア属（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）（例えば、シュードアレスケリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ））、リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）（例えば、リゾプス・ミクロスポルス・ｖａｒ．・リゾポジホルミス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ ｖａｒ． ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ）、及び、リゾプス・オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ））、サッカロミセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、サッカロミセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）（例えば、セドスポリウム・アピオスペルム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ａｐｉｏｓｐｅｒｕｍ））、スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）、スポロトリキス属（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ）（例えば、スポロトリキス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ））、トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、及び、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ））、及び、トリコスポロン属（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）（例えば、トリコスポロン・アサヒイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｂｅｉｇｅｌｉｉ）、及び、トリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｃｕｔａｎｅｕｍ））。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び水和物形態は、米国特許第８，１８８，０８５号（この特許の内容は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる）に開示されている合成方法に従って製造することができる。
本明細書中で使用されている場合、用語「アルキル」は、指定されている範囲内の数の炭素原子を有する任意の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示している。従って、例えば、「Ｃ１－６アルキル」（又は、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキルの全ての異性体、並びに、ｎ－、イソ－、ｓｅｃ－及びｔ－ブチル、ｎ－及びイソプロピル、エチル及びメチルを表す。別の例として、「Ｃ１－４アルキル」は、ｎ－、イソ－、ｓｅｃ－及びｔ－ブチル、ｎ－及びイソプロピル、エチル及びメチルを表す。
用語「シクロアルキル」は、指定されている範囲内の数の炭素原子を有するアルカンの任意の環式環を示している。従って、例えば、「Ｃ３－４シクロアルキル」（又は、「Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル」）は、シクロプロピル及びシクロブチルを表す。
用語「シクロアルキル－アルキル」（又は、同義的に、「アルキル－シクロアルキル」）は、本明細書中で使用されている場合、上記で記載したアルキル部分を含んでおり且つ上記で記載したシクロアルキル部分も含んでいる系を示している。「シクロアルキル－アルキル」（又は、「アルキル－シクロアルキル」）への結合は、シクロアルキル部分又はアルキル部分のいずれかを介することができる。「シクロアルキル－アルキル」系において指定されている炭素原子の数は、アルキル部分及びシクロアルキル部分の両方における炭素原子の総数を示している。Ｃ４－Ｃ５シクロアルキル－アルキルの例としては、限定するものではないが、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル及びシクロブチルメチルなどがある。
用語「ハロゲン」（又は、「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す（代替え的に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも称される）。
本明細書中で使用されている場合、用語「又は」は、適切な場合には組合せてもよい、代替えを意味する。
別途明示されていない限り、本明細書中に記載されている全ての範囲は包括的である。例えば、「１～４個のヘテロ原子」を含有すると記載されたヘテロ環式環は、該環が、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。本明細書中に記載されている任意の範囲が、その範囲内に、その範囲内の全ての下位範囲を包含することも理解されるべきである。従って、例えば、「１～４個のヘテロ原子」を含有すると記載されているヘテロ環式環は、その態様として、２～４個のヘテロ原子、３個又は４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、２個又は３個のヘテロ原子、１個又は２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを含有するヘテロ環式環を包含することが意図されている。
本明細書中において定義されているさまざまなシクロアルキル並びにヘテロ環式環／ヘテロアリール環及びヘテロ環式環系／ヘテロアリール環系は、いずれも、結果として安定な化合物が得られるという条件の下で、当該化合物の残部に任意の環原子（即ち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）で結合することができる。適切な５員又は６員のヘテロ芳香族環としては、限定するものではないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアゾリルなどがある。
「安定な」化合物は、調製及び単離することが可能で、且つ、その構造及び特性が本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者への治療的又は予防的な投与）のために該化合物を使用することを可能にするのに充分な時間にわたり本質的に変化しないままでいるか又は変化しないままでいるようにさせることが可能な化合物である。ある化合物について言及されている場合、その言及は、その化合物の安定な錯体（例えば、安定な水和物）も包含する。
置換基及び置換基パターンの選択の結果として、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物の特定のものは、不斉中心を有することができ、そして、立体異性体の混合物として、又は、個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして、存在することができる。別途示されていない限り、これらの化合物の全ての異性体形態（並びに、それらの薬学的に許容される塩及び水和物形態）は、単離されたものか又は混合物の状態であるかにかかわらず、本発明の範囲内にある。また、示されている該化合物の互変異性体形態（並びに、それらの薬学的に許容される塩及び水和物形態）も、本発明の範囲内に包含される。
任意の構成要素の中に、又は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩａ）の中に、任意の可変部分が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
用語「置換されている」は、そのような一置換及び多置換（同一部位における複数の置換を包含する）が化学的に可能である範囲内において、指定された置換基による一置換及び多置換を包含する。別途明示されていない限り、指定された置換基による置換は、環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル）の中の任意の原子上で可能であるが、但し、そのような環置換が化学的に可能であり且つ結果として安定な化合物を生じることを条件とする。
波線で終わっている結合は、本明細書中では、置換基又は部分構造の結合点を示すために使用されている。この使用法は、以下の例によって例示される：
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び水和物は、さらに、抗真菌薬化合物用のスクリーニングアッセイの調製及び実施においても有用である。例えば、該化合物は、さらなる抗真菌薬化合物を確認するための優れたスクリーニング手段である突然変異体を単離するのに有用である。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物は、適切な場合には、「薬学的に許容される塩」又は水和物の形態で投与することができる。しかしながら、別の塩は、該化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。例えば、該化合物が塩基性アミン基を含んでいる場合、それらは、好都合には、トリフルオロ酢酸塩として単離することができる（例えば、ＨＰＬＣ精製により）。そのトリフルオロ酢酸塩を別の塩（これは、薬学的に許容される塩を包含する）に変換することは、当技術分野において既知の多くの標準的な方法で達成することができる。例えば、適切なイオン交換樹脂を使用して、所望の塩を生成させることができる。あるいは、トリフルオロ酢酸塩を親化合物遊離アミンに変換することは、当技術分野において既知の標準的な法（例えば、ＮａＨＣＯ３などの適切な無機塩基で中和すること）によって達成することができる。次いで、その遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることにより、別の所望のアミン塩を慣習的な方法で調製することができる。代表的な薬学的に許容される第四級アンモニウム塩としては、以下のものを挙げることができる：塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、フマル酸塩、ヒプル酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、グルセプト酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、プロピオン酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、オレイン酸塩、ラクトビオ酸塩、ラウリル硫酸塩、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチジン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩、キシナホ酸塩、ナパジシル酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、ウンデシレン酸塩、及び、カンシル酸塩。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物の多くは、酸性のカルボン酸部分を有しており、この場合、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）；及び、適切な有機配位子を用いて形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を包含し得る。
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表されるプロドラッグの使用を包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、該化合物の機能的誘導体であり、それは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換される。従って、本発明の治療方法において、用語「投与すること」は、記載されているさまざまな状態を、特定的に開示されている化合物で治療すること、又は、患者への投与後に特定されている化合物にインビボで変換する化合物で治療することを、包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する慣習的な方法は、例えば、「“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５」（これは、参照によりその全体を本明細書中に組み入れる）に記載されている。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物の代謝産物は、該化合物を生物学的環境中に導入したときに産生される活性化学種を包含する。
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療を必要とする対象者に特定の化合物（場合により、その塩又は水和物の形態にある）又はその化合物の特定のプロドラッグを提供することを意味する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその水和物若しくはプロドラッグを第２の活性薬（例えば、真菌／細菌感染症を治療するのに有用な別の抗真菌／抗細菌薬）と組合されて供与する場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物（又は、その塩、水和物若しくはプロドラッグ）と該別の活性薬を同時供与すること及び順次に供与することを包含するものと理解される。
本明細書中で使用されている場合、用語「組成物」は、特定された成分を含んでいる生成物、及び、特定された成分を合わせることで直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が、互いに適合性を示さなければならないこと及びそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
用語「対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」（代替え的に、本明細書中では、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」とも称される）は、本明細書中で使用されている場合、治療、観察又は実験の対象となった、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）を表す。
用語「有効量」は、本明細書中で使用されている場合、研究者、獣医師、医師又は別の臨床家によって求められている組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的な応答を誘発する活性成分又は医薬の量を意味する。一実施形態では、「有効量」は、治療対象の疾患又は状態の症状を緩和する「治療上有効な量」であり得る。別の実施形態では、「有効量」は、予防対象の疾患若しくは状態の症状を予防するため又は発症の可能性を低減させるための「予防上有効な量」であり得る。この用語は、さらにまた、（１，３）－β－Ｄ－グルカン合成酵素を阻害し、それによって、求められている応答を誘発するのに充分な該エンフマフンギン誘導体の阻害有効量も意味し得る。
「治療する」、「治療すること」、「治療」及びそれらの変形への言及は、一般に、投与された後で真菌感染症に関連する１以上の徴候若しくは症状の解消若しくは改善をもたらす治療、又は、感染症の原因となる真菌の根絶をもたらす治療、又は、これらの結果の任意の組み合わせをもたらす治療を意味する。
ＰＣＰを治療及び／又は予防する目的で、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物（場合により、塩又は水和物の形態にある）は、医薬品と組み合わせて使用するのに利用可能な慣習的な方法で投与することができる。
ＰＣＰを治療及び／又は予防する目的で、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物（場合により、塩又は水和物の形態にある）は、個々の治療薬として単独で投与することができるか、又は、治療剤の組み合わせとして１種類以上の別の抗菌薬と一緒に（逐次的に又は同時に）投与することができる。
ＰＣＰを治療及び／又は予防する目的で、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物（場合により、塩又は水和物の形態にある）は、選択された投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された医薬担体と一緒に投与することができる。
例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び水和物形態は、以下の経路のうちの１つ以上で投与することができる： 有効量の該化合物並びに慣習的な無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクル含んでいる医薬組成物の単位投与量の形態で、経口的に、非経口的に（これは、皮下注射、静脈内、筋肉内、病変内注射又は注入技術を包含する）、吸入により（例えば、鼻又は口腔内の吸入スプレー、定量吸入器からのエアロゾル及び乾燥粉末吸入器）、噴霧器により、経眼的に、局所的に、経皮的に、又は、経直腸的に。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤など）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、そして、水、グリコール類、油類及びアルコール類などの通常の媒体を使用することができる。経口投与に適した固形調製物（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、そして、デンプン類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固形賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、そして、典型的には、担体として滅菌水を使用し、及び、場合により、溶解性補助剤のような別の成分を使用する。注射可能な溶液は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担体は、生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含んでいる。
医薬組成物の調製において使用するのに適した方法及びそのような組成物で使用するのに適した成分についてのさらなる説明は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， ２０００」の中に記載されている。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）で表される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び水和物形態は、例えば、経口的に又は静脈内に、例えば、１日当たり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重１ｋｇ当たり、０．００１～１０００ｍｇの投与量範囲内で、単一用量又は分割用量で、投与することができる。投与量範囲の一例は、単一用量又は分割用量で、経口的に又は静脈内に、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、０．０１～５００ｍｇである。投与量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、経口的に又は静脈内に、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．１～５０ｍｇである。経口投与に関しては、該組成物は、治療対象の患者に対して投与量を対症的に調節するために、例えば、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤又はカプセル剤の形態で提供することができる。任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変えることができ、そして、それらは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度並びに宿主が受けている治療などを包含する種々の要因に依存するであろう。例えば、実施形態において、式（ＩＩａ）で表される化合物の薬学的に許容される塩は、１５０～１５００ｍｇの１日総投与量の式（ＩＩａ）で表される化合物を提供するために対象者に投与される。特定の実施形態では、１５０ｍｇの１日総投与量、又は、２５０ｍｇの１日総投与量、又は、５００ｍｇの１日総投与量、又は、７５０ｍｇの１日総投与量、又は、１０００ｍｇの１日総投与量、又は、１５００ｍｇの１日総投与量の、式（ＩＩａ）で表される化合物を投与する； その１日総投与量は、１日１回基準で投与することが可能であるか、又は、ＢＩＤ（１日２回）投与若しくはＴＩＤ（１日３回）投与などのために、分割することが可能であるか、又は、特にＰＣＰを治療及び／若しくは予防するために、さらに少ない頻度で（例えば、週３回、週２回、又は、週１回）投与することが可能である。実施形態において、式（ＩＩａ）で表される化合物の薬学的に許容される塩は、１日当たり１５０～７５０ｍｇの式（ＩＩａ）で表される化合物を提供するために、又は、１日当たり２５０～７５０ｍｇの式（ＩＩａ）で表される化合物を提供するために、又は、１日当たり２５０～１０００ｍｇの式（ＩＩａ）で表される化合物を提供するために、ＱＤ（１日１回）投与するか又はＢＩＤ投与する。
好ましい実施形態では、対象者におけるニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療するために、式（ＩＩａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、経口投与され、そして、２５０ｍｇ～１０００ｍｇの該化合物の総１日投与量を提供する。好ましい実施形態では、対象者におけるニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療するために、式（ＩＩａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、２～６週間投与される。
好ましい実施形態では、対象者におけるニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を予防するために、式（ＩＩａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、経口投与され、そして、１５０ｍｇ～７５０ｍｇの該化合物の総１日投与量を提供する。好ましい実施形態では、対象者におけるニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を予防するために、式（ＩＩａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、４週間以上投与される。
ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）に対する化合物の抗真菌活性は、当技術分野で知られている様々なアッセイによって、例えば、マウスにおけるニューモシスチス・ムリナ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｍｕｒｉｎａ）肺炎の予防モデル又は治療モデルによって、実証することができる。化合物の活性は、典型的には、肺内のニューモシスチスの嚢胞形態（別名、子嚢）及び栄養形態（別名、核）の定量的評価によって示されるように、生存率及び肺真菌負荷を測定することによって評価される。ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）は、インビトロでの抗真菌的な評価を可能にするのに充分に長い時間、インビトロで培養することは不可能であり、ニューモシスチス感染のマウスモデルが最良の代替法と考えられる。ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）は、それらが感染する哺乳動物に応じて種特異性を有する。ヒトでの感染に関与する種であるニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）は、マウスには効率的には感染しない。ニューモシスチス・ムリナ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｍｕｒｉｎａ）は、マウスに対して特異的な種である。ＰＣＰのマウスモデルに関する免疫及び生理病理学の見地は、ヒトの感染症に適用可能であると考えられる。
本発明は、対象者におけるニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該対象者にトリテルペノイド系抗真菌薬を投与することを含む。実施形態では、該トリテルペノイド系抗真菌薬は、イブレキサフンゲルプである。実施形態では、該ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）は、ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐ． ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）である。実施形態では、該イブレキサフンゲルプは、経口投与される。実施形態では、栄養負荷及び嚢胞負荷の両方が低減される。
本発明は、さらに、対象者におけるニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を予防する方法も提供し、ここで、該方法は、該対象者にトリテルペノイド系抗真菌薬を投与することを含む。実施形態では、該トリテルペノイド系抗真菌薬は、イブレキサフンゲルプである。実施形態では、該ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）は、ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐ． ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）である。実施形態では、該イブレキサフンゲルプは、経口投与される。実施形態では、栄養負荷及び嚢胞負荷の両方が低減される。
実施例
以下の実施例は、本発明及びその実施について例証するためにのみ役立つ。該実施例は、本発明の範囲又は精神に対する制限として解釈されるべきではない。
以下の実施例は、本発明及びその実施について例証するためにのみ役立つ。該実施例は、本発明の範囲又は精神に対する制限として解釈されるべきではない。
実施例１
ＰＣＰに対する予防のマウスモデルにおけるＳＣＹ－０７８の効果の評価
この研究の目的は、比較対照として標準治療ＴＭＰ－ＳＭＸを使用して、ＰＣＰの予防における経口投与されたＳＣＹ－０７８（イブレキサフンゲルプ）の有効性を評価することであった。
ＰＣＰに対する予防のマウスモデルにおけるＳＣＹ－０７８の効果の評価
この研究の目的は、比較対照として標準治療ＴＭＰ－ＳＭＸを使用して、ＰＣＰの予防における経口投与されたＳＣＹ－０７８（イブレキサフンゲルプ）の有効性を評価することであった。
材料及び方法
化合物の調製： ＳＣＹ－０７８（イブレキサフンゲルプ）を、経口投与用に、０．５％メチルセルロース中で調製した。塩と水分含有量に関しては、このロットの補正係数１．３７を考慮に入れた。マウスの平均体重２０ｇに基づいて、高投与量群のマウスには、０．６ｍｇのＳＣＹ－０７８ＢＩＤを投与し、中投与量群のマウスには、０．３ｍｇのＳＣＹ－０７８ＢＩＤを投与し、及び、低投与量群のマウスには、０．１５ｍｇのＳＣＹ－０７８ＢＩＤを投与した。
化合物の調製： ＳＣＹ－０７８（イブレキサフンゲルプ）を、経口投与用に、０．５％メチルセルロース中で調製した。塩と水分含有量に関しては、このロットの補正係数１．３７を考慮に入れた。マウスの平均体重２０ｇに基づいて、高投与量群のマウスには、０．６ｍｇのＳＣＹ－０７８ＢＩＤを投与し、中投与量群のマウスには、０．３ｍｇのＳＣＹ－０７８ＢＩＤを投与し、及び、低投与量群のマウスには、０．１５ｍｇのＳＣＹ－０７８ＢＩＤを投与した。
研究デザイン（群）： 研究群は、以下の通りであった。
ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）予防研究方法： Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に、液体窒素貯蔵容器からの２×１０６／５０μＬのニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）生物を鼻腔内接種によって感染させた。接種に先立ち、該ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）を、ウシ血清と抗生物質を補足したＲＰＭＩ １６４０培地の中で一晩プレインキュベートして、細菌による汚染を排除した。マウスの免疫系は、酸性飲料水（１ｍＬ／リットルの塩酸）に４ｍｇ／リットルのデキサメタゾンを添加することによって抑制させた。酸性化は、二次微生物感染を防ぐために使用される。該マウスは、陰性（未処置）対照群（対照ステロイド － Ｃ／Ｓ）、陽性対照群（トリメトプリム／スルファメトキサゾール － ＴＭＰ／ＳＭＸ）及び処置群に分けた。ＳＣＹ－０７８は、指定された投与量で経口（ｐｏ）ＢＩＤ投与した。マウスは、接種されたのと同時に予防療法を開始した。免疫抑制と処置は、６週間の研究全体にわたって継続した。その期間の終わりに、マウスをＣＯ２で安楽死させ、肺を分析用に均質化によって処理した。さまざまな希釈率の肺ホモジネートからスライドを作成し、Ｄｉｆｆ－Ｑｕｉｋで染色して全核（栄養形態）を定量化し、及び、クレシルエクトバイオレットで染色して子嚢（嚢胞形態）を定量化した。
計算： 有効性は、顕微鏡評価によって決定された、処置群と陰性対照群との間の生物負荷の減少に基づいていた。各肺に関する核と子嚢の数を対数変換し、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析を求めた；個々の群は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用した多重比較のために、Ｓｔｕｄｅｎｔ－Ｎｅｗｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ ｔ検定によって比較した。統計的有意性は、Ｐ値≦０．０５で認められた。
結果
図１は、６週間の処置の後のｌｏｇ１０平均核及び子嚢数を示している。Ｃ／Ｓは、ビヒクルで処置された陰性対照を示している。ＴＭＰ／ＳＭＸは、トリメトプリム／スルファメトキサゾールを示している。括弧は、処置群とＣ／Ｓ群の間の統計的に有意な差を示している。＃は、処置群とＴＭＰ／ＳＭＸの間に統計的に有意な差がないことを示している。有意性は、Ｐ値≦０．０５で認められた。
図１は、６週間の処置の後のｌｏｇ１０平均核及び子嚢数を示している。Ｃ／Ｓは、ビヒクルで処置された陰性対照を示している。ＴＭＰ／ＳＭＸは、トリメトプリム／スルファメトキサゾールを示している。括弧は、処置群とＣ／Ｓ群の間の統計的に有意な差を示している。＃は、処置群とＴＭＰ／ＳＭＸの間に統計的に有意な差がないことを示している。有意性は、Ｐ値≦０．０５で認められた。
図１に示されているように、ＳＣＹ－０７８の予防的投与は、未処置対照と比較した場合、核数と子嚢数の両方において統計的に有意な減少をもたらした。良好な用量反応相関が存在した。ＳＣＹ－０７８の最高用量の有効性は、ゴールドスタンダードであるＴＭＰ／ＳＭＸと同等であった。
処置群及び週に基づいた生存率（％）が以下の表に示されており、ここで、＊は処置群とＣ／Ｓ群との間の統計的に有意な差を示している。このモデルは、典型的には、高い死亡率とは関連していないが、表に示されているように、ＳＣＹ－０７８の投与計画は、未処置対照よりも良好な生存率を示し、ＴＭＰ／ＳＭＸに匹敵した。
結論
ＳＣＹ－０７８は、３種類の用量の全てにおいて、ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）肺炎のこのマウス予防モデルにおいて非常に良好に機能した。
ＳＣＹ－０７８は、３種類の用量の全てにおいて、ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）肺炎のこのマウス予防モデルにおいて非常に良好に機能した。
ＳＣＹ－０７８は、３種類の用量レベルの全てにおいて、ビヒクルで処置された陰性対照群（Ｃ／Ｓ）と比較して、核及び子嚢の両方の負荷を有意に減少させた。
ＳＣＹ－０７８は、３０ｍｇ／ｋｇで、子嚢の負荷を軽減することにおいて、ニューモシスチス肺炎の治療のためのゴールドスタンダードであるＴＭＰ／ＳＭＸと同様に良好に機能した。
ＳＣＹ－０７８は、３０ｍｇ／ｋｇで、ビヒクルで処置された陰性対照群と比較して、生存において有意な改善を示した。
このＰＣＰ予防モデルにおいて、ＳＣＹ－０７８は、ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）の嚢胞形態及び栄養形態の両方に対して強力な抗真菌活性を示した。
ＳＣＹ－０７８は、ヒトのニューモシスチス肺炎を治療するための実用的な可能性のある予防薬の候補の代表となる。
実施例２
ＰＣＰの治療のマウスモデルにおけるＳＣＹ－０７８の効果の評価（早期反応）
この研究の目的は、比較対照として標準治療ＴＭＰ／ＳＭＸを使用して、反応の初期の時点（７日目、１４日目及び２１日目）に焦点を合わせて、ＰＣＰの治療における経口投与されたＳＣＹ－０７８の有効性を評価することであった。
ＰＣＰの治療のマウスモデルにおけるＳＣＹ－０７８の効果の評価（早期反応）
この研究の目的は、比較対照として標準治療ＴＭＰ／ＳＭＸを使用して、反応の初期の時点（７日目、１４日目及び２１日目）に焦点を合わせて、ＰＣＰの治療における経口投与されたＳＣＹ－０７８の有効性を評価することであった。
方法
化合物の調製： ＳＣＹ－０７８（イブレキサフンゲルプ）を、経口投与用に、０．５％メチルセルロース中で調製した。塩と水分含有量に関しては、補正係数１．３７を考慮に入れた。マウスの平均体重２０ｇに基づいて、高投与量群のマウスには、０．３ｍｇのイブレキサフンゲルプＢＩＤを投与し、及び、低投与量群のマウスには、０．１ｍｇのイブレキサフンゲルプＢＩＤを投与した。
化合物の調製： ＳＣＹ－０７８（イブレキサフンゲルプ）を、経口投与用に、０．５％メチルセルロース中で調製した。塩と水分含有量に関しては、補正係数１．３７を考慮に入れた。マウスの平均体重２０ｇに基づいて、高投与量群のマウスには、０．３ｍｇのイブレキサフンゲルプＢＩＤを投与し、及び、低投与量群のマウスには、０．１ｍｇのイブレキサフンゲルプＢＩＤを投与した。
研究デザイン（群）： 研究群は、以下の通りであった。
ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）治療研究方法： Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから取り寄せたＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスを、劇症ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）感染マウス（シードマウス）に曝露させることによってニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）肺炎に感染させた。これらのマウスは、飲料水に４ｍｇ／リットルのデキサメタゾンを添加することによって免疫抑制させた。消毒のために、１ｍＬ／リットルの硫酸も飲料水に加えた。シードマウスをケージ内で２週間回転させた後、取り出した。マウスが中等度の感染レベルを発症した後（約５週間）、それらを陰性対照群（対照ステロイド）、陽性対照群（ＴＭＰ／ＳＭＸ）及び処置群に分けた。被験薬物は、最大で３週間、ｍｇ／ｋｇ／日に基づいて強制経口投与（ＰＯ）によって投与した。処置の終わりに、マウスをＣＯ２で安楽死させ、肺を分析のために処理した。スライドは、さまざまな希釈率の肺ホモジネートから作成し、Ｄｉｆｆ－Ｑｕｉｋで染色して核（全ての生活環段階）を定量化し、クレシルエクトバイオレットで染色して子嚢を定量化した。
計算： 有効性は、顕微鏡評価によって決定された、処置群と陰性対照群との間の生物負荷の減少に基づいていた。各肺に関する核と子嚢の数を対数変換し、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析を求めた；個々の群は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用した多重比較のために、Ｓｔｕｄｅｎｔ－Ｎｅｗｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ ｔ検定によって比較した。統計的有意性は、Ｐ値≦０．０５で認められた。
結果
図２は、７日間、１４日間及び２１日間の処置の後のｌｏｇ１０平均核及び子嚢数を示している。Ｃ／Ｓは、ビヒクルで処置された陰性対照を示している。ＴＭＰ／ＳＭＸは、トリメトプリム／スルファメトキサゾールを示している。括弧は、処置群とＣ／Ｓ群の間の統計的に有意な差を示している。＃は、処置群とＴＭＰ／ＳＭＸの間の統計的に有意な差を示している。有意性は、Ｐ値≦０．０５で認められた。
図２は、７日間、１４日間及び２１日間の処置の後のｌｏｇ１０平均核及び子嚢数を示している。Ｃ／Ｓは、ビヒクルで処置された陰性対照を示している。ＴＭＰ／ＳＭＸは、トリメトプリム／スルファメトキサゾールを示している。括弧は、処置群とＣ／Ｓ群の間の統計的に有意な差を示している。＃は、処置群とＴＭＰ／ＳＭＸの間の統計的に有意な差を示している。有意性は、Ｐ値≦０．０５で認められた。
図２に示されているように、ＳＣＹ－０７８は、両方の用量レベルで、ビヒクルで処置された陰性対照群（Ｃ／Ｓ）と比較して１４日目及び２１日目の評価で子嚢負荷を有意に減少させ、その減少の程度は、ニューモシスチス肺炎の治療に関するゴールドスタンダードであるＴＭＰ／ＳＭＸと比較して同程度あった。ＳＣＹ－０７８は、両方の用量レベルで、７日目の子嚢負荷の減少においては、ゴールドスタンダードであるＴＭＰ／ＳＭＸよりも統計的に有意に優れていた。ＳＣＹ－０７８は、両方の用量レベルで、ビヒクルで治療された陰性対照群（Ｃ／Ｓ）と比較して１４日目及び２１日目の評価で核負荷を有意に減少させた。核負荷に対する効果の大きさは、ＴＭＰ／ＳＭＸ対照で観察されたものよりは低いものの、未処置対照と比較した場合に有意であった。生存は、全ての群の９０％～１００％で観察され、顕著な相違はなかった。
結論
ＳＣＹ－０７８は、両方の用量レベルで、ニューモシスチス肺炎の治療のためのゴールドスタンダードであるＴＭＰ／ＳＭＸよりも７日目に子嚢負荷を低減させるのに有意に良好に機能した。
ＳＣＹ－０７８は、両方の用量レベルで、ニューモシスチス肺炎の治療のためのゴールドスタンダードであるＴＭＰ／ＳＭＸよりも７日目に子嚢負荷を低減させるのに有意に良好に機能した。
ＳＣＹ－０７８は、両方の用量レベルで、１４日目及び２１日目に、ビヒクルで処理された陰性対照群（Ｃ／Ｓ）と比較して、核及び子嚢の両方の負荷を有意に減少させた。
このＰＣＰ治療モデルにおいて、ＳＣＹ－０７８は、ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）の嚢胞形態及び栄養形態の両方に対して強力な抗真菌活性を示した。
ＳＣＹ－０７８は、ヒトのニューモシスチス肺炎に関する実用的な可能性のある治療の選択肢である。
ＳＣＹ－０７８の２つの群の間で用量反応が見られなかったので、より低い用量及びより長い追跡期間を使用する研究が認可された。
実施例３
ＰＣＰの治療のマウスモデルにおけるＳＣＹ－０７８の効果の評価
この研究の目的は、比較対照として標準治療ＴＭＰ／ＳＭＸを使用して、ＰＣＰの治療における経口投与されたＳＣＹ－０７８の有効性を評価することであった。
ＰＣＰの治療のマウスモデルにおけるＳＣＹ－０７８の効果の評価
この研究の目的は、比較対照として標準治療ＴＭＰ／ＳＭＸを使用して、ＰＣＰの治療における経口投与されたＳＣＹ－０７８の有効性を評価することであった。
方法
化合物の調製： ＳＣＹ－０７８（イブレキサフンゲルプ）を、経口投与用に、０．５％メチルセルロース中で調製した。塩と水分含有量に関しては、補正係数１．３７を考慮に入れた。マウスの平均体重２０ｇに基づいて、高投与量群のマウスには、０．３ｍｇのイブレキサフンゲルプＢＩＤを投与し、及び、低投与量群のマウスには、０．１ｍｇのイブレキサフンゲルプＢＩＤを投与した。
化合物の調製： ＳＣＹ－０７８（イブレキサフンゲルプ）を、経口投与用に、０．５％メチルセルロース中で調製した。塩と水分含有量に関しては、補正係数１．３７を考慮に入れた。マウスの平均体重２０ｇに基づいて、高投与量群のマウスには、０．３ｍｇのイブレキサフンゲルプＢＩＤを投与し、及び、低投与量群のマウスには、０．１ｍｇのイブレキサフンゲルプＢＩＤを投与した。
研究デザイン（群）： 研究群は、以下の通りであった。
ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）治療研究方法： Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから取り寄せたＢａｌｂ／ｃマウスを、劇症ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）感染マウス（シードマウス）に曝露させることによってニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）肺炎に感染させた。これらのマウスは、飲料水に４ｍｇ／リットルのデキサメタゾンを添加することによって免疫抑制させた。消毒のために、１ｍＬ／リットルの硫酸も飲料水に加えた。シードマウスをケージ内で２週間回転させた後、取り出した。マウスが中等度の感染レベルを発症した後（約５週間）、それらマウスを陰性対照群（対照ステロイド）、陽性対照群（ＴＭＰ／ＳＭＸ）及び処置群に分けた。被験薬物は、最大で６週間、ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤに基づいて強制経口投与（ＰＯ）によって投与した。処置の終わりに、マウスをＣＯ２で安楽死させ、肺を分析のために処理した。スライドは、さまざまな希釈率の肺ホモジネートから作成し、Ｄｉｆｆ－ＱｕｉｋＴＭで染色して核（全ての生活環段階）を定量化し、クレシルエクトバイオレットで染色して子嚢を定量化した。
計算： 有効性は、顕微鏡評価によって決定された、処置群と陰性対照群との間の生物負荷の減少に基づいていた。各肺に関する核と子嚢の数を対数変換し、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析を求めた；個々の群は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用した多重比較のために、Ｓｔｕｄｅｎｔ－Ｎｅｗｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ ｔ検定によって比較した。統計的有意性は、Ｐ値≦０．０５で認められた。
結果
図３は、２８日間、３５日間及び４２日間の処置の後のｌｏｇ１０平均核及び子嚢数を示している。Ｃ／Ｓは、ビヒクルで処置された陰性対照を示している。ＴＭＰ／ＳＭＸは、トリメトプリム／スルファメトキサゾールを示している。括弧は、処置群とＣ／Ｓ群の間の統計的に有意な差を示している。＊は、処置群とＴＭＰ／ＳＭＸの間に統計的に有意な差がないことを示している。有意性は、Ｐ値≦０．０５で認められた。
図３は、２８日間、３５日間及び４２日間の処置の後のｌｏｇ１０平均核及び子嚢数を示している。Ｃ／Ｓは、ビヒクルで処置された陰性対照を示している。ＴＭＰ／ＳＭＸは、トリメトプリム／スルファメトキサゾールを示している。括弧は、処置群とＣ／Ｓ群の間の統計的に有意な差を示している。＊は、処置群とＴＭＰ／ＳＭＸの間に統計的に有意な差がないことを示している。有意性は、Ｐ値≦０．０５で認められた。
図３に示されているように、ＳＣＹ－０７８は、全ての用量レベルで、ビヒクルで処置された陰性対照群（Ｃ／Ｓ）と比較して３つの全ての時点で核と子嚢の両方の負荷を有意に減少させた。
生存率は、２８日目、３５日目及び４２日目のＳＣＹ－０７８とＴＭＰ／ＳＭＸの全ての処置群に関して９０％～１００％であり、生存に関して統計的な差は観察されなかった。
結論
ＳＣＹ－０７８は、全ての用量レベルで、ビヒクルで処置された陰性対照群（Ｃ／Ｓ）と比較して３つの全ての時点で核と子嚢の両方の負荷を有意に減少させた。
ＳＣＹ－０７８は、全ての用量レベルで、ビヒクルで処置された陰性対照群（Ｃ／Ｓ）と比較して３つの全ての時点で核と子嚢の両方の負荷を有意に減少させた。
ＳＣＹ－０７８は、全ての用量レベルで、４２日目に子嚢負荷を低減させることにおいて、陽性対照（ＴＭＰ／ＳＭＸ）と同様に良好に機能した。２８日目及び３５日目では、１５ｍｇ／ｋｇの群と１０ｍｇ／ｋｇの群は、子嚢負荷を低減させることにおいて、陽性対照と同様に良好に機能した。
２８日目及び３５日目では、１５ｍｇ／ｋｇの群と１０ｍｇ／ｋｇの群において、子嚢は観察されなかった。しかしながら、４２日目では、３種の用量の群全てにおいて、多少の子嚢が観察された。
いかなる時点においても、有効な治療群の間で生存率に統計的差異はなかった。
このＰＣＰ治療モデルにおいて、ＳＣＹ－０７８は、ニューモシスチス・ムリナ（Ｐ． ｍｕｒｉｎａ）の嚢胞形態及び栄養形態の両方に対して強力な抗真菌活性を示した。
ＳＣＹ－０７８は、ヒトのニューモシスチス肺炎に関する実用的な可能性のある治療の選択肢である。
本発明について、特に、その好ましい実施形態を参照して示し、説明してきたが、当業者は本開示に鑑みて、添付されている特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく形態及び詳細にさまざまな変更を加えることができるということを理解するであろう。
Claims (34)
- ニューモシスチス肺炎を治療することが必要な対象者におけるニューモシスチス肺炎を治療する方法であって、該対象者に、式（ＩＩ）：
- 前記ニューモシスチス肺炎がニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）の嚢胞負荷及び栄養負荷が低減される、請求項２に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を経口投与する、請求項１、２及び３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を静脈内投与する、請求項１、２及び３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象者がヒトである、請求項１、２、３、４及び５のいずれか１項に記載の方法。
- ニューモシスチス肺炎を予防することが必要な対象者におけるニューモシスチス肺炎を予防する方法であって、該対象者に、式（ＩＩ）：
- 前記ニューモシスチス肺炎がニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）によって引き起こされる、請求項７に記載の方法。
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）の嚢胞負荷及び栄養負荷が低減される、請求項８に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を経口投与する、請求項７、８及び９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を静脈内投与する、請求項７、８及び９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象者がヒトである、請求項７、８、９、１０及び１１のいずれか１項に記載の方法。
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を治療することが必要なヒトにおけるニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を治療する方法であって、該ヒトに、式（ＩＩａ）：
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）の嚢胞負荷及び栄養負荷が低減される、請求項１３に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を経口投与する、請求項１３及び１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を静脈内投与する、請求項１３及び１４のいずれか１項に記載の方法。
- 式（ＩＩａ）で表される化合物のクエン酸塩を投与する、請求項１３、１４、１５及び１６のいずれか１項に記載の方法。
- 式（ＩＩａ）で表される化合物の薬学的に許容される塩を錠剤に含ませて経口投与する、請求項１３、１４及び１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を、経口投与し、そして、２５０ｍｇ～１０００ｍｇの該化合物の総１日投与量を提供する、請求項１３に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を２～６週間投与する、請求項１３に記載の方法。
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を予防することが必要なヒトにおけるニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を予防する方法であって、該ヒトに、式（ＩＩａ）：
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）の嚢胞負荷及び栄養負荷が低減される、請求項２１に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を経口投与する、請求項２１及び２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を静脈内投与する、請求項２１及び２２のいずれか１項に記載の方法。
- 式（ＩＩａ）で表される化合物のクエン酸塩を投与する、請求項２１、２２、２３及び２４のいずれか１項に記載の方法。
- 式（ＩＩａ）で表される化合物の薬学的に許容される塩を錠剤に含ませて経口投与する、請求項２１、２２及び２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を、経口投与し、そして、１５０ｍｇ～７５０ｍｇの該化合物の総１日投与量を提供する、請求項２１に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を４週間以上投与する、請求項２１に記載の方法。
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を治療することが必要なヒトにおけるニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を治療する方法であって、該ヒトに、式（ＩＩａ）：
- 式（ＩＩａ）で表される化合物のクエン酸塩を投与する、請求項２９に記載の方法。
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を予防することが必要なヒトにおけるニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を予防する方法であって、該ヒトに、式（ＩＩａ）：
- 式（ＩＩａ）で表される化合物のクエン酸塩を投与する、請求項３１に記載の方法。
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を治療又は予防するための薬物の調製であって、特定量の式（ＩＩ）：
- ニューモシスチス・ジロベシイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎を治療又は予防するための薬物の調製における、式（ＩＩ）：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962811456P | 2019-02-27 | 2019-02-27 | |
| US62/811,456 | 2019-02-27 | ||
| PCT/US2020/019724 WO2020176527A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-02-25 | Triterpenoid antifungals for the treatment or prevention of pneumocystis spp. pneumonia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022523212A true JP2022523212A (ja) | 2022-04-21 |
| JPWO2020176527A5 JPWO2020176527A5 (ja) | 2023-02-24 |
Family
ID=70005768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021549801A Pending JP2022523212A (ja) | 2019-02-27 | 2020-02-25 | ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療又は予防するためのトリテルペノイド系抗真菌薬 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230149376A1 (ja) |
| EP (1) | EP3930716A1 (ja) |
| JP (1) | JP2022523212A (ja) |
| KR (1) | KR20210133241A (ja) |
| CN (1) | CN113631165A (ja) |
| AU (1) | AU2020228036A1 (ja) |
| BR (1) | BR112021016876A2 (ja) |
| CA (1) | CA3131298A1 (ja) |
| EA (1) | EA202192344A1 (ja) |
| IL (1) | IL285839A (ja) |
| MA (1) | MA55081A (ja) |
| MX (1) | MX2021010311A (ja) |
| TW (1) | TW202045169A (ja) |
| WO (1) | WO2020176527A1 (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166135A (en) * | 1988-09-12 | 1992-11-24 | Merck & Company, Inc. | Method for the control of pneumocystis carinii |
| US5756472A (en) | 1996-01-31 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agent obtained from hormonema |
| DK2007396T3 (da) | 2006-04-03 | 2013-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Enfumafungin-derivat som antimykotika |
| AU2009282474B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-03-20 | Scynexis, Inc. | Antifungal agents |
| CN108883152A (zh) * | 2016-01-08 | 2018-11-23 | 奇达拉治疗公司 | 防止和治疗肺孢子虫感染的方法 |
| US11110102B2 (en) * | 2017-04-10 | 2021-09-07 | Scynexis, Inc. | Antifungal agents used in combination |
| WO2019028034A1 (en) * | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Scynexis, Inc. | ANTIFUNGAL AGENTS WITH IMPROVED PH ACID ACTIVITY |
-
2020
- 2020-02-25 EP EP20714386.8A patent/EP3930716A1/en active Pending
- 2020-02-25 EA EA202192344A patent/EA202192344A1/ru unknown
- 2020-02-25 MX MX2021010311A patent/MX2021010311A/es unknown
- 2020-02-25 JP JP2021549801A patent/JP2022523212A/ja active Pending
- 2020-02-25 KR KR1020217030157A patent/KR20210133241A/ko unknown
- 2020-02-25 CA CA3131298A patent/CA3131298A1/en active Pending
- 2020-02-25 WO PCT/US2020/019724 patent/WO2020176527A1/en unknown
- 2020-02-25 US US17/432,926 patent/US20230149376A1/en active Pending
- 2020-02-25 AU AU2020228036A patent/AU2020228036A1/en active Pending
- 2020-02-25 CN CN202080023125.XA patent/CN113631165A/zh active Pending
- 2020-02-25 BR BR112021016876A patent/BR112021016876A2/pt unknown
- 2020-02-25 MA MA055081A patent/MA55081A/fr unknown
- 2020-02-27 TW TW109106501A patent/TW202045169A/zh unknown
-
2021
- 2021-08-24 IL IL285839A patent/IL285839A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2020228036A1 (en) | 2021-09-23 |
| BR112021016876A2 (pt) | 2021-11-03 |
| EA202192344A1 (ru) | 2021-11-15 |
| EP3930716A1 (en) | 2022-01-05 |
| CA3131298A1 (en) | 2020-09-03 |
| KR20210133241A (ko) | 2021-11-05 |
| US20230149376A1 (en) | 2023-05-18 |
| TW202045169A (zh) | 2020-12-16 |
| WO2020176527A1 (en) | 2020-09-03 |
| MA55081A (fr) | 2022-01-05 |
| IL285839A (en) | 2021-10-31 |
| MX2021010311A (es) | 2022-01-04 |
| CN113631165A (zh) | 2021-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240076347A1 (en) | Methods for preventing fungal infections | |
| US20230364067A1 (en) | Antifungal agents with enhanced activity in acidic ph | |
| JP2023030113A (ja) | 併用される抗真菌剤 | |
| JP2022523212A (ja) | ニューモシスチス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）肺炎を治療又は予防するためのトリテルペノイド系抗真菌薬 | |
| RU2497521C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения | |
| JP2022519500A (ja) | 真菌性骨－関節感染症を治療するためのトリテルペノイド系抗真菌薬 | |
| EP3968986A1 (en) | Antifungal agents, like ibrexafungerp for candida auris decolonization | |
| WO2020209215A1 (ja) | 抗真菌剤 | |
| MX2007014485A (es) | Medicamento a base de saponina sc-2 para el tratamiento de candidiasis. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230215 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230215 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240117 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240123 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240419 |