JP2022521777A - 対立遺伝子頻度に基づく機能喪失のコンピューターモデリング - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、すべての目的に関して参照により本明細書に組み込まれる、2019年2月27日に出願した米国仮出願第62/811,159号、および2019年3月25日に出願した米国仮出願第62/823,585号に基づく優先権の利益を主張する。
腫瘍は、細胞の異常な成長である。断片化したDNAは、細胞、例えば腫瘍細胞が死滅すると、体液中に放出されることが多い。よって、体液中の無細胞DNAの一部は、腫瘍のDNAである。腫瘍は、良性であっても悪性であってもよい。悪性腫瘍は、がんと称されることが多い。
本開示は、試料中の無細胞DNAから配列決定された遺伝子などの遺伝物質の様々な状態について、精度の高い診断をもたらすコンピューター技術に関する。この状態は、限定されないが、体細胞ホモ接合欠失、体細胞ヘテロ接合欠失、コピー数変異(「CNV」)(特定コピー数の野生型、増幅、または喪失を含む)などの遺伝子の突然変異状態、および/または他の状態を含み得る。精度の高い診断は、これらの状態の1つまたは複数の確率モデルに基づいてもよい。例えば、コンピューターシステムは、遺伝物質がある特定の状態にある確率を各々出力する競合モデルを作成することができる。
本明細書に開示される方法の様々な操作、または本明細書に開示されるシステムによって実行される操作は、同時にもしくは異なる時間に、および/または同じ地理的場所もしくは異なる地理的場所、例えば、国において実行されてもよい。本明細書に開示される方法の様々なステップは、同じ人間または異なる人々によって実施され得る。
対象は、動物、例えば、哺乳類種(好ましくはヒト)または鳥類(例えば、トリ)種、または他の生物、例えば、植物を指す。より詳細には、対象は、脊椎動物、例えば、マウス、霊長類、類人猿またはヒトなどの哺乳類であってもよい。動物は、飼育動物、狩猟動物、および愛玩動物を含む。対象は、健康な個体、症状もしくは兆候を有するかまたは疾患もしくは疾患に罹り易い体質を有することが疑われる個体、あるいは治療を必要としているかまたは治療を必要とすることが疑われる個体であってもよい。
詳細な説明
pa(gi)は、各生殖細胞系列SNPのヘテロ接合性の出現率を表し、
bijは、SNP部位iにおいて観察された塩基のセットを表し、
giは、SNP部位iにおける遺伝子型(AA/Aa/aa)を表す)。
Xは、正規ランダム変数であり、
μは、平均であり、
σは、標準偏差であり、
πは、およそ3.14159であり、
eは、およそ2.71828である)。
miは、SNP部位iにおいてSNP対立遺伝子を支持する分子の数を表し、
Riは、分子の総数を表し、
Pa(gi)は、SNP部位iにおけるヘテロ接合性の出現率を表し、
sd(gi)は、MAFの標準偏差を表す)。
miは、SNP部位iにおいてSNP対立遺伝子を支持する分子の数を表し、
Riは、分子の総数を表し、
muiは、IUT111の試料について計算されたTFの平均を表し、
sdiは、IUT111の試料について計算されたTFの標準偏差を表す)。
Claims (39)
- 遺伝子の生殖細胞系列欠失を示さない試料中の前記遺伝子の体細胞ホモ接合欠失と体細胞ヘテロ接合欠失とを識別するためのコンピューターシステムであって、
第1の確率分布により、前記遺伝子に関連する1つまたは複数の生殖細胞系列一塩基多型(SNP)の位置に基づいて、前記体細胞ホモ接合欠失を表す、対立遺伝子数の第1のモデルを作成し、
第2の確率分布により、前記1つまたは複数の生殖細胞系列SNPの位置に基づいて、前記体細胞ヘテロ接合欠失を表す、前記試料中の対立遺伝子数の第2のモデルを作成し、
前記第1のモデルの第1の出力と前記第2のモデルの第2の出力とを比較し、
前記比較に基づいて、前記遺伝子に関する前記体細胞ホモ接合欠失が前記試料中に存在するという予測を作成する
ようにプログラミングされたプロセッサー
を含む、コンピューターシステム。 - 前記第1のモデルが、前記試料が前記体細胞ホモ接合欠失を含む第1の確率を表し、前記第2のモデルが、前記試料が前記体細胞ヘテロ接合欠失を含む第2の確率を表す、請求項1に記載のコンピューターシステム。
- 前記第1の確率分布が、前記第2の確率分布と同じ種類の確率分布である、請求項1に記載のコンピューターシステム。
- 前記第1のモデルを作成するために、前記プロセッサーが、前記第1の確率分布に対する入力のための1つまたは複数のパラメーターを判定するようにプログラミングされている、請求項1に記載のコンピューターシステム。
- 前記第1の確率分布が、ベータ-二項分布、二項分布、または正規分布のうちの1つを含む1種の確率分布を含む、請求項4に記載のコンピューターシステム。
- 対立遺伝子数の前記第1のモデルを作成するために、前記プロセッサーが、
前記第1の確率分布に対する入力のために、試料のトレーニングセットにおいて、前記1つまたは複数の生殖細胞系列SNPのヘテロ接合性の出現率を判定する
ようにさらにプログラミングされている、請求項4に記載のコンピューターシステム。 - 試料の前記トレーニングセットが、腫瘍が検出されない(TND)複数の試料を含む、請求項6に記載のコンピューターシステム。
- 対立遺伝子数の前記第1のモデルを作成するために、前記プロセッサーが、
前記第1の確率分布に対する入力のために、試料の前記トレーニングセットにおいて、前記1つまたは複数の生殖細胞系列SNPと関連するマイナー対立遺伝子頻度(MAF)の標準偏差を判定する
ようにさらにプログラミングされている、請求項6に記載のコンピューターシステム。 - 前記第1のモデルを作成するために、前記プロセッサーが、
前記第1の確率分布に対する入力のために、変異型対立遺伝子を支持する前記試料中の分子の数を判定する
ようにさらにプログラミングされている、請求項8に記載のコンピューターシステム。 - 前記第1のモデルを作成するために、前記プロセッサーが、
前記第1の確率分布に対する入力のために、前記試料中の分子の総数を判定する
ようにさらにプログラミングされている、請求項9に記載のコンピューターシステム。 - 前記第1のモデルを作成するために、前記プロセッサーが、
体細胞ホモ接合欠失と関連する分子カバレッジに基づいて、前記体細胞ホモ接合欠失を仮定して、前記試料において、前記1つまたは複数の生殖細胞系列SNPの位置の前記対立遺伝子数の第1の尤度を計算する
ようにさらにプログラミングされている、請求項10に記載のコンピューターシステム。 - 前記第2のモデルを作成するために、前記プロセッサーが、
体細胞ヘテロ接合欠失と関連する分子カバレッジに基づいて、前記体細胞ヘテロ接合欠失を仮定して、前記試料において、前記1つまたは複数の生殖細胞系列SNPの位置の前記対立遺伝子数の第2の尤度を計算する
ようにさらにプログラミングされている、請求項11に記載のコンピューターシステム。 - 前記第2のモデルを作成するために、前記プロセッサーが、
前記第2のモデルに関する前記第2の確率分布に対する入力のために、前記試料から推定された腫瘍含有率の平均を判定する
ようにさらにプログラミングされている、請求項4に記載のコンピューターシステム。 - 前記腫瘍含有率が、配列カバレッジ情報に基づいて推定される、請求項13に記載のコンピューターシステム。
- 前記第2のモデルを作成するために、前記プロセッサーが、
前記第2のモデルに関する前記第2の確率分布に対する入力のために、前記試料から推定される腫瘍含有率の標準偏差を判定する
ようにさらにプログラミングされている、請求項13に記載のコンピューターシステム。 - 前記プロセッサーが、
複数の試料にアクセスし、
生殖細胞系列欠失を含む前記複数の試料の中から試料のセットを特定し、
前記複数の試料から試料の前記セットをフィルタリングして出力し、
前記フィルタリングされた複数の試料の中から、前記体細胞ホモ接合欠失または前記体細胞ヘテロ接合欠失の存在を特定する
ようにさらにプログラミングされている、請求項1に記載のコンピューターシステム。 - 前記第1の出力が、前記体細胞ホモ接合欠失の存在についての第1の確率を含み、前記第2の出力が、前記体細胞ヘテロ接合欠失の存在についての第2の確率を含む、請求項1に記載のコンピューターシステム。
- 前記第1のモデルの前記第1の出力と前記第2のモデルの前記第2の出力とを比較するために、前記プロセッサーが、
前記第1の出力と前記第2の出力とに基づいて、対数尤度関数を実行する
ようにさらにプログラミングされている、請求項14に記載のコンピューターシステム。 - 前記遺伝子が、BRCA1、BRCA2、およびATMのうちの1つを含む、請求項1に記載のコンピューターシステム。
- 試料中の遺伝子が体細胞ホモ接合欠失を含む第1の確率を作成し、
前記試料中の前記遺伝子が体細胞ヘテロ接合欠失を含む第2の確率を作成し、
前記第1の確率と前記第2の確率とを比較し、
前記試料が前記体細胞ホモ接合欠失または前記体細胞ヘテロ接合欠失を含むか否かの予測を作成する
ようにプログラミングされたプロセッサー
を含むシステム。 - 試料中の遺伝物質が第1の状態を含む第1の確率を作成し、
前記試料中の遺伝物質が第2の状態を含む第2の確率を作成し、
前記第1の確率と前記第2の確率とを比較し、
前記試料が前記第1の状態または前記第2の状態を含むか否かの予測を作成する
ようにプログラミングされたプロセッサー
を含むシステム。 - 前記第1の状態が、第1のモデルに基づいて判定される体細胞ホモ接合欠失を含み、前記第2の状態が、第2のモデルに基づいて判定される体細胞ヘテロ接合欠失を含む、請求項21に記載のシステム。
- 前記第1の状態が、第1のコピー数バリアント(CNV)を含み、前記第2の状態が、前記第1のCNVとは異なる第2のCNVを含む、請求項21に記載のシステム。
- 前記第1のCNVおよび/または前記第2のCNVが、有害な状態に関連する、請求項23に記載のシステム。
- 前記第1の確率を作成するために、前記プロセッサーが、
遺伝子に関連する1つまたは複数の生殖細胞系列一塩基多型(SNP)の位置にアクセスし、
試料のトレーニングセットにおいて前記1つまたは複数の生殖細胞系列SNPに関連するマイナー対立遺伝子頻度(MAF)の標準偏差を判定する
ようにプログラミングされている、請求項23に記載のシステム。 - 前記第1の確率を作成するために、前記プロセッサーが、
試料の前記トレーニングセットにおいて前記1つまたは複数の生殖細胞系列SNPと関連するマイナー対立遺伝子頻度(MAF)の標準偏差を判定する
ようにプログラミングされている、請求項23に記載のシステム。 - プロセッサーによって実装される方法であって、
前記プロセッサーによって、第1の確率分布により、遺伝子に関連する1つまたは複数の生殖細胞系列一塩基多型(SNP)の位置に基づいて、体細胞ホモ接合欠失を表す、対立遺伝子数の第1のモデルを作成するステップと、
前記プロセッサーによって、第2の確率分布により、前記1つまたは複数の生殖細胞系列SNPの位置に基づいて、体細胞ヘテロ接合欠失を表す、試料中の対立遺伝子数の第2のモデルを作成するステップと、
前記プロセッサーによって、前記第1のモデルの第1の出力と前記第2のモデルの第2の出力とを比較するステップと、
前記プロセッサーによって、前記比較に基づいて、前記遺伝子に関する前記体細胞ホモ接合欠失が前記試料中に存在するという予測を作成するステップと
を含む、方法。 - プロセッサーによって実装される方法であって、
前記プロセッサーによって、試料中の遺伝子が体細胞ホモ接合欠失を含む第1の確率を作成するステップと、
前記プロセッサーによって、前記試料中の前記遺伝子が体細胞ヘテロ接合欠失を含む第2の確率を作成するステップと、
前記プロセッサーによって、前記第1の確率と前記第2の確率とを比較するステップと、
前記プロセッサーによって、前記試料が前記体細胞ホモ接合欠失または前記体細胞ヘテロ接合欠失を含むか否かの予測を、前記比較に基づいて作成するステップと
を含む、方法。 - プロセッサーによって実装される方法であって、
前記プロセッサーによって、試料中の遺伝物質が第1の状態を含む第1の確率を作成するステップと、
前記プロセッサーによって、前記試料中の遺伝物質が第2の状態を含む第2の確率を作成するステップと、
前記プロセッサーによって、前記第1の確率と前記第2の確率とを比較するステップと、
前記試料が前記第1の状態または前記第2の状態を含むか否かの予測を、前記比較に基づいて作成するステップと
を含む、方法。 - いずれかの先行する請求項に基づいて、体細胞ホモ接合欠失を有すると判定された対象に、前記体細胞ホモ接合欠失に関連するがんを処置するのに有効な治療介入を施与するための方法。
- 前記治療介入が、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記治療介入が、塩基除去修復(BER)阻害剤を含む、請求項30に記載の方法。
- いずれかの先行する請求項に基づいて、特定の状態の遺伝物質を有すると判定された対象に、前記遺伝物質の状態に関連する疾患を処置するのに有効な治療介入を施与するための方法。
- いずれかの先行する請求項に基づいて、体細胞ホモ接合欠失を有さないと判定された対象に、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤を除外するための治療介入を施与するための方法。
- 前記試料中の前記遺伝子および/または遺伝物質の状態に関する情報、および/またはそれに由来する情報を必要に応じて含むレポートを作成するステップをさらに含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法またはシステム。
- 前記レポートを、前記試料が由来する前記対象または医療従事者などの第3のパーティーに通信するステップをさらに含む、請求項35に記載の方法またはシステム。
- 試料中の遺伝子の体細胞欠失が、体細胞ホモ接合欠失または体細胞ヘテロ接合欠失であるか否かを判定する方法であって、前記試料が、前記遺伝子の生殖細胞系列欠失を示さず、前記方法が、
a)前記試料中の前記遺伝子における生殖細胞系列一塩基多型(SNP)の参照対立遺伝子頻度を判定するステップと、
b)前記体細胞欠失を
(i)前記試料中の前記生殖細胞系列SNPの前記参照対立遺伝子頻度が、SNPの遺伝子型に応じて、腫瘍非検出(TND)試料において観察される、所定の範囲内にある場合は、体細胞ホモ接合欠失、または
(ii)前記試料中の前記生殖細胞系列SNPの前記参照対立遺伝子頻度が、前記所定の範囲から規定量、逸脱する場合は、体細胞ヘテロ接合欠失
として分類するステップと
を含む、方法。 - 前記所定の範囲が、0~0.01、0.45~0.55、または0.99~1である、請求項37に記載の方法。
- 前記試料中の推定腫瘍含有率を判定するステップと、
前記推定腫瘍含有率に基づいて、前記規定量を計算するステップと
をさらに含む、請求項37に記載の方法。
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