JP2022514254A - ラパマイシン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の３２－デオキソ－ラパマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及び医薬の組み合わせ、並びにそれを作製するための方法を提供する。本明細書において記載される疾患及び障害を治療するために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用するための方法もまた、本明細書において提供される。【化１】TIFF2022514254000093.tif32118

Description

優先権の主張
本出願は、２０１８年１２月１８日に提出された米国特許出願第６２／７８１，２４２号明細書からの優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書に援用される。
本開示は、３２－デオキソ－ラパマイシン誘導体を提供し、それらの調製に、及びそれらの使用方法に関する。
哺乳動物細胞において、ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）キナーゼは、ｍＴＯＲＣ１複合体及びｍＴＯＲＣ２複合体と呼ばれる２つの別個の多タンパク質複合体で存在し、両方とも栄養素及びエネルギーの利用可能性を検知し、成長因子及びストレスシグナル伝達からの入力を統合する。ｍＴＯＲＣ１は、成長因子及び栄養素からのシグナルを統合し、細胞成長及び代謝をコントロールし（Ｌａｐｌａｎｔｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．（２０１２）１４９（２）：２７４－９３）、タンパク質翻訳及び自食作用の主要制御因子である。ｍＴＯＲＣ１複合体は、ラパマイシン及びラパマイシンアナログ（いわゆる「ラパログ」）などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤に対して感受性である。ラパマイシン及び以前に産生されたラパログの作用様式は、ＦＫ５０６結合タンパク質、例えばＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ１２．６、ＦＫＢＰ１３、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１又はＦＫＢＰ５２との細胞内複合体の形成（これらのＦＫＢＰは、本明細書で「ＦＫＢＰ」又は「ＦＫＢＰｓ」として参照されるであろう）、その後に続く、ｍＴＯＲのＦＲＢ（ＦＫ５０６－ラパマイシン結合）ドメインへのＦＫＢＰ－ラパログ複合体の結合を含む。Ｍａｒｚ Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０１３）３３（７）：１３５７－１３６７。ＴＯＲＣ１とのＦＫＢＰ－ラパログ複合体のそのような相互作用は、複合体によるアロステリック阻害をもたらす。ラパマイシン及びＲＡＤ００１（エベロリムス；Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））などのラパログは、ｍＴＯＲＣ１の活性を阻害することにより、臨床的な重要性が増しており、これは、良性及び悪性増殖疾患の両方に関連する。Ｒｏｙｃｅ Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ（Ａｕｃｋｌ）．（２０１５）９：７３－７９；Ｐｌｅｎｉｃｅａｎｕ Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ Ｒｅｐ．（２０１８）３（１）：１５５－１５９。
ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒゴスコピウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｏｓｃｏｐｉｕｓ）によって産生される既知のマクロライド抗生物質であり、例えばＭｃＡｌｐｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９１）４４：６８８；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．；ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９１）１１３：７４３３；米国特許第３，９２９，９９２号明細書を参照されたい。本明細書において使用されるラパマイシン及びその誘導体についての以下の番号付けの規則を下記に示す。
Figure 2022514254000002
ラパマイシンは、強力な免疫抑制薬であり、抗腫瘍活性及び抗真菌活性を有することも示された。ラパマイシンは、全身性エリテマトーデス、肺炎症、インスリン依存性糖尿病、乾癬などの皮膚障害、血管傷害後の平滑筋細胞増殖及び内膜肥厚、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、悪性癌腫、心臓の炎症性疾患、貧血症並びに神経突起伸長の増加を予防又は治療するのに有用であることが示された。しかしながら、医薬としてのその実用性は、その非常に低い変化しやすいバイオアベイラビリティによって制限される。そのうえ、ラパマイシンは、製剤が難しく、安定したガレン組成物を得ることを困難にする。
動物モデルにおいて、ラパログは、寿命を延ばし、加齢随伴病の発症を遅延させる。老化は、他の生物学的プロセスと同様に、ＴＯＲ経路（この場合、酵母及び線虫（Ｃ ｅｌｅｇａｎｓ）系を含むように「ＴＯＲ」と称される）及び哺乳動物ではｍＴＯＲＣ１経路などのシグナル伝達経路によって調節される。ＴＯＲ及びｍＴＯＲＣ１シグナル伝達の調整は、寿命を延長し、ハエから哺乳動物までの幅広い生物において加齢随伴病の発症を遅延させる。例えば、遺伝子突然変異によるＴＯＲ経路の阻害は、酵母、線虫（Ｃ ｅｌｅｇａｎｓ）及びショウジョウバエにおいて寿命を延ばし、ｍＴＯＲＣ１経路の阻害は、マウスにおいて寿命を延ばした（Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）３１０：１１９３－１１９６；Ｋａｐａｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ（２００４）１４：８８５－８９０；Ｓｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９）３２６：１４０－１４４；Ｖｅｌｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２６：６２０）。加えて、ｍＴＯＲＣ１阻害剤ラパマイシンは、晩年に与えられた場合でも、マウスの寿命を延ばした（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００９）４６０（７２５３）：３９２－３９５）。これらのデータは、哺乳動物ＴＯＲ（ｍＴＯＲ）経路を標的にする薬剤がヒトにおける老化及び加齢随伴病において治療効果を有する可能性を高める。高齢者においてラパマイシンを使用する臨床試験の報告は、Ｍ．Ｌｅｓｌｉｅ ｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４２によって記載された。Ｊ．Ｍａｎｎｉｃｋらは、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．（２０１４）６（２６８）：２６８ｒａ１７９において、ｍＴＯＲ阻害が老齢者における免疫機能を改善することを記載している。しかしながら、治験責任医師は、それらの副作用（免疫抑制、血球減少、口内炎、胃腸障害及び間質性肺炎を含む）により、ヒトの老化についての治験において現在利用可能なｍＴＯＲ阻害剤を使用することに慎重であった。
神経傷害前の又はその直後のｍＴＯＲ経路の薬理学的阻害は、後天性てんかんモデルにおいて、動物の脳における病理学的な変化及び特発性の反復性発作の発生を予防することができる（Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，（２００９）ｐｐ．６９６４－６９７２）。そのため、ラパマイシン及びラパログもそのような徴候において潜在的価値があると考えられる。
ラパログは、肝線維症という状況にあるヒトにおいて有効であることが示された。例えばＬｉｖｅｒ Ｉｎｔ．（２０１４）３４（１０）：１５１３－２１を参照されたい。
ミトコンドリアミオパシー（ＭＭ）は、成人発症ミトコンドリア病の最もよくある症状発現であり、多面的な組織特異的ストレス応答を示す：（１）代謝性サイトカインＦＧＦ２１及びＧＤＦ１５を含む転写応答、（２）一炭素代謝のリモデリング、及び（３）ミトコンドリアストレス応答。Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２６，４１９－４２８，Ａｕｇｕｓｔ １，２０１７では、これらのプロセスは、１つの統合的ミトコンドリアストレス応答（ＩＳＲｍｔ）の一部であり、これは、骨格筋におけるｍＴＯＲＣ１によってコントロールされるとＫｈａｎらによって記載されている。ｍｔＤＮＡ複製欠損は、ｍＴＯＲＣ１を活性化し、これは、ＡＴＦ４活性化を通して統合的ミトコンドリアストレス応答を促進し、新規のヌクレオチド及びセリンの合成、１Ｃサイクル並びにＦＧＦ２１及びＧＤＦ１５の産生を誘発する。ラパマイシンによるｍＴＯＲＣ１阻害は、ＩＳＲｍｔ（統合的ミトコンドリアストレス応答）の構成要素をすべてダウンレギュレートし、ＭＭの特質をすべて改善し、末期のＭＭの進行さえも逆転させ、ミトコンドリア新生の誘発を伴わなかった。そのため、ラパマイシン及びラパログもそのような徴候において潜在的価値があると考えられる。
したがって、好適な効力、安定性及びバイオアベイラビリティの均衡を見せ、好適な薬剤候補となる、新たなｍＴＯＲ阻害剤を提供する必要性が残っている。
式（Ｉ）の化合物は、ｍＴＯＲＣ１阻害剤であり、障害、特に加齢性障害又はラパログを使用する治療について現在承認されている疾患及び障害の治療に有用である。本明細書に記載する、Ｃ３２のケトンの完全な還元及びＣ１６メトキシ基の置き換えは、好適な効力、安定性及びバイオアベイラビリティの均衡を見せる化合物を提供する。
理論によって束縛されることを望むものではないが、式（Ｉ）の化合物は、ＦＫＢＰ１２レベルがｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分である状況において、ＦＫＢＰ１２に結合することによってｍＴＯＲＣ１を阻害するのに有効である。式（Ｉ）の化合物はまた、ＦＫＢＰ１２レベルがｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分であるが、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２がｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分である状況において、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に結合することによってｍＴＯＲＣ１を阻害するのに有効であってもよい。したがって、特定の細胞型において（例えば、そのため、例えば本明細書において記載される疾患及び障害などのような様々な可能性のある徴候において）、ＦＫＢＰレベルは、変動してもよい。結果として、ＲＡＤ００１は、ＦＫＢＰ１２のレベルが十分な、このような細胞型において有効であってもよい。しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、ＦＫＢＰ１２のレベルが十分な又は不十分な特定の細胞型において有効であってもよい。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022514254000003
（ここでＲ１は、－ＯＲａ及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲｂ、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４は、－ＯＲ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ヘテロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容されるキャリヤとを含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療上活性な作用物質とを含む医薬の組み合わせを提供する。
別の態様では、本開示は、ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物若しくは医薬の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、疾患又は障害の病態に関連する標的組織、器官又は細胞は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分なＦＫＢＰ１２レベルを有し、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書に記載の医薬組成物、若しくは本明細書に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分な、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に対する、より高い結合親和力を有する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、より強力にｍＴＯＲＣ１に結合し且つ阻害するために、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２と複合体を形成してもよい。
一実施形態において、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に対する、より高い結合親和力は、例えばラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、より優れた効能をもたらす。
一実施形態において、治療の効能は、例えばラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、実験的に決定される。
別の態様において、本開示は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分なＦＫＢＰ１２レベルを有する又は有することが決定される対象における疾患又は障害を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書において記載される医薬組成物又は本明細書において記載される医薬の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、対象は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分な、疾患又は障害の病態に関連する標的組織、器官、又は細胞におけるＦＫＢＰ１２レベルを有するか又は有することが決定される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分な、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に対する、より高い結合親和力を有する。
一実施形態において、治療の効能は、例えばラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、実験的に決定される。
別の態様では、本開示は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有するか又はそれを有すると決定された対象における疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の医薬組成物、又は本明細書に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、加齢随伴病又は加齢性障害の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書に記載の医薬組成物若しくは本明細書に記載の医薬の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮（認知症とも呼ばれる）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害（例えば、虚弱）、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びにＩＩ型糖尿病（腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含む）から選択される。
別の態様では、本開示は、疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物若しくは医薬の組み合わせを対象に投与することを含み、障害又は疾患は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、例えば癌、
－ 発作及び発作性障害、及び
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書に記載の医薬組成物若しくは本明細書に記載の医薬の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、方法は、ＰＤ－１／ＰＤＬ－１阻害剤をさらに含む。
一実施形態では、癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫及び頚部癌から選択される。
一実施形態では、障害は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む肝障害、例えば最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症である。
一実施形態では、障害は、腎臓における線維症又は炎症のプロセスを含む腎障害、例えば慢性腎疾患を引き起こす急性腎障害及び糖尿病性腎症の結果として生じる腎線維症である。
一実施形態では、障害は、心機能障害、例えば心筋梗塞又は心肥大である。一実施形態では、心機能障害は、収縮及び／又は拡張機能障害である。一実施形態では、心機能障害は、高血圧症である。一実施形態では、心機能障害は、駆出率の減退をもたらす。
一実施形態では、障害は、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化である。
一実施形態では、障害は、免疫療法によって治療される腫瘍及びラパマイシン、ＲＡＤ００１、又は別のラパログのいずれかによって以前に治療された腫瘍を含む癌である。一実施形態では、癌は、Ｔｓｃ１遺伝子において突然変異があるか、又は腫瘍微小環境がラパログによって適切に治療される状況を含む、ｍＴＯＲ経路が活性化されていることが示される腫瘍を含む。
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、本明細書において記載される。本開示の他の特徴、目的及び利点は、図、詳細な説明、実施例及び請求項から明らかになるであろう。
図１は、ＦＫＢＰ１２と化合物２のＸ線共結晶構造を示す図である。Ｃ１６置換基は、（Ｓ）－配置をしている。 図２は、ＦＫＢＰ１２と化合物２９のＸ線共結晶構造を示す図である。Ｃ１６置換基は、（Ｒ）－配置をしている。 図３：図３Ａは、静脈内（ｉ．ｖ．）及び経口（ｐ．ｏ）投薬後のラットにおけるＲＡＤ００１の血中濃度を示す線グラフを示す図である。Ｙ軸－ＲＡＤ００１の血中濃度（ｎＭ）。Ｘ軸－ＲＡＤ００１の投与後の血液採取の時間（ｈ）。データは、３匹のラット由来の平均±標準偏差である。図３Ｂは、静脈内（ｉ．ｖ．）及び経口（ｐ．ｏ．）投薬後のラットにおける化合物２の血中濃度を示す線グラフを示す図である。Ｙ軸－化合物２の血中濃度（ｎＭ）。Ｘ軸－化合物２の投与後の血液採取の時間（ｈ）。データは、３匹のラット由来の平均±標準偏差である。 （上記の通り。） 図４：図４Ａ及び４Ｂは、化合物２がラット肝臓におけるｍＴＯＲＣ１経路を阻害することを示す図である。ラットに、１回の経口用量の化合物２を１、３、又は１０ｍｇ／ｋｇで与え、肝臓サンプルを投薬の３時間後に収集した。ビヒクルにより治療したラットは、コントロールとして使用した。図４Ａは、ビヒクル又は１、３、若しくは１０ｍｇ／ｋｇの化合物２により治療し、治療の３時間後に分析したラット肝臓におけるリン酸化（ｐ－）及び全（ｔ－）Ｓ６タンパク質の免疫ブロット像を示す。ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ）は、タンパク質ローディングのコントロールとして使用した。図４Ｂにおけるヒストグラムは、ｔ－Ｓ６に対するｐ－Ｓ６の濃度計による定量化を示す。図４Ｂに表されるヒストグラムにおいて、ｐ－Ｓ６／ｔ－Ｓ６比を示す平均の任意の値を、それぞれのバーの上に示す。Ｘ軸は、経口的に与えた用量（１、３、又は１０ｍｇ／ｋｇ）を表す。Ｙ軸は、任意単位を表す。６匹のラットを各実験群において使用した。データは、平均±標準偏差である。データは、一元配置ＡＮＯＶＡで解析し、その後、ダネットの多重比較検定を続け、すべての群由来の平均をビヒクル治療群と比較した。＊＊＊＊Ｐ＜０．００１。 （上記の通り。） 図５：図５Ａ～５Ｄは、化合物２（実線）又はＲＡＤ００１（点線）による治療後の野生型（図５Ａ）、ＦＫＢＰ１２ノックアウト（図５Ｂ）、ＦＫＢＰ１２／１２．６／１３／５２／５１ノックアウト（図５Ｃ）、及びＦＫＢＰ１２／１２．６／２５／５２／５１ノックアウト（図５Ｄ）２９３Ｔ細胞におけるＳ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）の阻害を示す線グラフを示す図である。細胞は、３回同じ方法で治療した。Ｙ軸は、培地とＤＭＳＯで治療した細胞におけるＳ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）レベルと比べた阻害パーセントを表す。Ｘ軸は、化合物２又はＲＡＤ００１についての濃度を表す。 （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。）
本明細書において開示される化合物は、障害、特に加齢性障害又はＲＡＤ００１などのようなラパログを使用する治療について現在承認されている障害の治療において有用なｍＴＯＲＣ１阻害剤である。
定義
他に指定のない限り、用語「本開示の化合物」、「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、サブ化合物（Ｉ）－Ａ、（Ｉ）－Ｂ、（Ｉ）－Ｃ、（Ｉ）－Ｄ、（Ｉ）－Ｅ、（Ｉ）－Ｆ、例示される化合物及びその塩、並びにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに固有に形成される部分を指す。
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的若しくは医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質の活性の低下若しくは阻害を誘起するか又は症状を寛解させるか、状態を軽減するか、疾患進行を遅らせるか若しくは遅延させるか、又は疾患を予防するであろうなどの本開示の化合物の量を指す。一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）ｍＴＯＲ経路によって媒介されるか、又は（ｉｉ）ｍＴＯＲ活性に関連するか、又は（ｉｉｉ）ｍＴＯＲの活性（正常な若しくは異常な）によって特徴付けられる状態又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減するか、又は寛解させるか、又は（２）ｍＴＯＲの活性を低下させるか若しくは阻害するか、又は（３）ｍＴＯＲの発現を低下させるか若しくは阻害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。一実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞又は組織又は非細胞性生体物質又は培地に投与された場合、ｍＴＯＲの活性を少なくとも部分的に低下させるか若しくは阻害するか、又はｍＴＯＲの発現を少なくとも部分的に低下させるか若しくは阻害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。
本明細書において使用されるように、用語「対象」は、霊長動物（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。ある実施形態では、対象は、霊長動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書において使用される用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、本発明の化合物又はその医薬組成物を移植するか、吸収するか、摂取するか、注射するか、吸入するか又はそうでなければ導入することを指す。
本明細書において使用されるように、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所定の状態、症状若しくは障害又は疾患の低下又は抑制又は生物学的活性若しくはプロセスについてのベースラインの活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用されるように、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害を軽減すること、その発症を遅延させること、寛解させること（すなわち疾患若しくはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせること若しくは抑えること）、又は患者に識別可能でないことがあり得るものを含めて、疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの身体的パラメーター若しくはバイオマーカーを軽減すること若しくは寛解させることを指す。一実施形態では、「治療」、「治療する」及び「治療すること」は、疾患、障害又は状態の兆候又は症状が発生したか又は観察されたことを必要とする。他の実施形態では、治療は、疾患又は状態の兆候又は症状がない状態で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に、かかりやすい個人に投与され得る（例えば、症状の病歴に照らして及び／又は遺伝的若しくは他の罹病性の要因に照らして）。治療は、例えば、再発を遅延させるか又は予防するために、症状が回復した後にさらに継続され得る。
本明細書において使用されるように、任意の疾患又は障害についての用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、疾患若しくは障害の予防的治療又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用されるように、「加齢随伴病又は加齢性障害」は、集団における発生率又は個人における重症度が年齢の進行と相関する任意の疾患又は障害を指す。より詳細には、加齢随伴病又は加齢性障害は、発生率が、２５～３５歳のヒト個人と比べて、６５歳を超えるヒト個人間で少なくとも１．５倍高い疾患又は障害である。加齢性障害の例は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮（認知症とも呼ばれる）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害（例えば、虚弱）、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びにＩＩ型糖尿病（腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含む）を含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得る場合、治療を「必要としている」。
本明細書において使用されるように、本開示に関して（とりわけ請求項に関して）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び類似する用語は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈によって明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方をカバーするように解釈されたい。
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基（「Ｃ１～６アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えばｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えばｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えばｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、第三級アミル）、及びヘキシル（Ｃ６）（例えばｎ－ヘキシル）を含む。
「アルキレン」は、アルキル基の二価のラジカル、例えば－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を指す。
「ヘテロアルキル」は、親鎖内に（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入される）及び／又は親鎖の１つ若しくは複数の末端の位置に配置される、酸素、窒素、又は硫黄から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１、２、３、又は４個のヘテロ原子）をさらに含むアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～６個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～６アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～５個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～５アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～４個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～４アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～３アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～２アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に２～６個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ２～６アルキル」）。
「ハロアルキル」は、１個又は複数の水素原子が、ハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、又はヨードによって独立して置き換えられる置換アルキル基を指し、すべての水素がハロによって置き換えられたアルキル部分を含む（例えばペルフルオロアルキル）。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６ハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４ハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、ハロアルキル成分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３ハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、ハロアルキル成分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－ＣＦ２Ｃｌ、及び同種のものを含む。
「ヒドロキシＣ１～６アルキル」は、１つ又は複数の－ＯＨ基により置換されるアルキル基を指す。ヒドロキシＣ１～６アルキル基の例は、ＨＯ－ＣＨ２－、ＨＯ－ＣＨ２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を含む。
「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素を有する環状、二環式、三環式、又は多環式非芳香族炭化水素基を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、３～６個の炭素を有する単環式である。シクロアルキル基は、縮合環又はスピロ環を含むことができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、及びノルボルニルを含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル及びアルキルが本明細書において開示される通りである（シクロアルキル）－アルキルラジカルを指す。「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を通して親分子構造に結合される。一実施形態において、シクロアルキルアルキル部分は、Ｃ３シクロアルキルＣ１～６アルキル基である。一実施形態において、シクロアルキルアルキル部分は、Ｃ４シクロアルキルＣ１～６アルキル基である。一実施形態において、シクロアルキルアルキルは、Ｃ５シクロアルキルＣ１～６アルキル基である。一実施形態において、シクロアルキルアルキルは、Ｃ６シクロアルキルＣ１～６アルキル基である。一実施形態において、シクロアルキルアルキル部分は、Ｃ３シクロアルキルＣ１～３アルキル基である。一実施形態において、シクロアルキルアルキル部分は、Ｃ４シクロアルキルＣ１～３アルキル基である。一実施形態において、シクロアルキルアルキルは、Ｃ５シクロアルキルＣ１～３アルキル基である。一実施形態において、シクロアルキルアルキルは、Ｃ６シクロアルキルＣ１～３アルキル基である。
「ヘテロアリール」は、特定の数の環原子を有し且つ窒素、酸素、及び硫黄から個々に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む安定した芳香族単環式又は二環式環ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されてもよい。一実施形態において、ヘテロアリールは、５又は６員ヘテロアリールである。一実施形態において、ヘテロアリールは、５員ヘテロアリールである。一実施形態において、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリールである。ヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、及び同種のものを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。
本明細書において使用されるように、それぞれの語句、例えばアルキル、ｍ、ｎ等の定義は、それが任意の構造において１回超生じる場合、同じ構造中の他の箇所のその定義から独立していることが意図される。
特定の官能基及び化学用語の定義を下記に、より詳細に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．、表紙裏に従って確認でき、特定の官能基は、そこに記載されるようにおおまかに定義される。そのうえ、有機化学の一般的な原理並びに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７において記載されている。
本開示の特定の化合物は、特定の幾何学的な又は立体異性体の形態で存在してもよい。例えば、本開示の化合物の特定の鏡像異性体が望まれる場合、鏡像異性体は、不斉合成によって又はキラル補助剤による誘導によって調製されてもよく、結果として生じるジアステレオマー混合物は、分離され、補助基は、切断され、純粋な所望の鏡像異性体がもたらされる。その代わりに、分子が、アミノなどのような塩基性の官能基又はカルボキシルなどのような酸性の官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩が、適切な光学活性の酸又は塩基により形成され、続いて、当技術分野においてよく知られている分別晶出又はクロマトグラフ法によって、このように形成されたジアステレオマーが分割され、純粋な鏡像異性体が続いて回収される。
特に指定のない限り、本明細書において表される構造はまた、構造の幾何学的な（又は立体配置的な）形態を含むことも意図される；例えば、それぞれの不斉中心についてＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体。そのため、開示される化合物の単一の立体化学的異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的（又は立体配座）混合物は、本開示の範囲内にある。特に指定のない限り、本開示の化合物のすべての互変異性型は、本開示の範囲内にある。そのうえ、特に指定のない限り、本明細書において表される構造はまた、１個又は複数の、同位体を多く含む原子の存在でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素若しくは三重水素による水素の置き換え又は１３Ｃ若しくは１４Ｃを多く含む炭素による炭素の置き換えを含む、開示される構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は、例えば、本開示に従って、分析ツールとして、バイオアッセイにおけるプローブとして、又は治療剤として有用である。
組成物の「鏡像異性体過剰率」又は「鏡像異性体過剰率％」は、下記に示される式を使用して計算することができる。下記に示される例では、組成物は、９０％の一方の鏡像異性体、例えばＳ鏡像異性体及び１０％の他方の鏡像異性体、すなわちＲ鏡像異性体を含有する。
ｅｅ＝（９０－１０）／１００＊１００％＝８０％。
したがって、９０％の一方の鏡像異性体及び１０％の他方の鏡像異性体を含有する組成物は、８０％の鏡像異性体過剰率を有すると言われる。本明細書において記載される化合物又は組成物は、化合物の一方の形態、例えばＳ鏡像異性体について、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、又は９９％の鏡像異性体過剰率を含有してもよい。言い換えれば、このような化合物又は組成物は、Ｒ鏡像異性体に対し、Ｓ鏡像異性体について、ある鏡像異性体過剰率を含有する。
特定の鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体が、提供されてもよく、「光学的に多く含む」と称されてもよい。「光学的に多く含む」は、本明細書において使用されるように、割合がかなり大きな一方の鏡像異性体から化合物が構成されることを意味する。ある実施形態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約９５％、９８％、又は９９重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。好ましい鏡像異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者らに知られている任意の方法によってラセミ混合物から単離されてもよい又は不斉合成によって調製されてもよい。例えばＪａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。
本明細書において記載されるすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈と明らかに矛盾するものでない限り、任意の適した順序で実行することができる。本明細書において提供される任意の及びすべての例又は例示的な表現（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をより明らかにすることを意図しており、別段の主張がない限り、本開示の範囲に対する限定を生じさせるものではない。
立体異性体の任意の結果として生じる異性体は、構成要素の物理化学的な差に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何学的又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって分離することができる。
最終産物の又は中間体の任意の結果として生じるラセミ体は、既知の方法により、例えば光学活性な酸又は塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離及び光学活性酸性又は塩基性化合物の遊離により、光学的対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分は、したがって、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はショウノウ－１０－スルホン酸により形成される塩の分別晶出により、本開示の化合物をそれらの光学的対掌体に分割するために用いられ得る。ラセミ産物はまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
本明細書において開示される化合物はまた、このような化合物を構成する１個又は複数の原子に、不自然な割合の同位体原子を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、又は炭素１４（１４Ｃ）などのような放射性同位体によって放射標識されてもよい。本明細書において開示される化合物のすべての同位体異形は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。加えて、本明細書において記載される化合物のすべての互変異性型は、本開示の範囲内にあることが意図される。
用語「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子及び電子の移動で変化する化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（一般にＨ）の移動を通して平衡状態であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理によって速やかに相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に酸又は塩基による処理によって形成されるフェニルニトロメタンのａｃｉ－及びニトロ－形態である。互変異性型は、関心のある化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性の実現に関係してもよい。
化合物
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022514254000004
（ここでＲ１は、－ＯＲａ及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲｂ、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４は、－ＯＲ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ヘテロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲａである。一実施形態において、Ｒ１は、５～６ヘテロアリール、例えば５員ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 2022514254000005
からなる群から選択される。
一実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ及び－ＯＲｂからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４からなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される。
一実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり：
Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 2022514254000006
からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４は、－ＯＲ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルであり；並びに
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、又はＣ１～６アルキルであり；及びＲ３は、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
一実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり：
Ｒ１は、ヒドロキシルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４からなる群から選択され；並びに
Ｒ４は、Ｃ１～６－アルキルである。一実施形態において、Ｒ２及びＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４である。
一実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）－Ａ又は（Ｉ）－Ｂ：
Figure 2022514254000007
を有する化合物である。
一実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）－Ｃ又は（Ｉ）－Ｄ：
Figure 2022514254000008
を有する化合物である。
一実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）－Ｅ又は（Ｉ）－Ｆ：
Figure 2022514254000009
を有する化合物である。
一実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、表１から選択される：
Figure 2022514254000010
Figure 2022514254000011
Figure 2022514254000012
Figure 2022514254000013
Figure 2022514254000014
Figure 2022514254000015
Figure 2022514254000016
Figure 2022514254000017
Figure 2022514254000018
Figure 2022514254000019
Figure 2022514254000020
Figure 2022514254000021
Figure 2022514254000022
Figure 2022514254000023
Figure 2022514254000024
薬学的に許容される塩
これらの化合物の薬学的に許容される塩もまた、本明細書において記載される使用が考えられる。本明細書において使用されるように、用語「塩」は、本開示の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「医薬として許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において開示される化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、通常、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書において開示される化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができる。
塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同種のものを含む。
塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、及び同種のものを含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属を含む。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に適した塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩を含む。
塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、第１級、第２級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、並びに同種のものを含む。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが含まれる。
別の態様において、本開示は、酢酸塩、アスコビル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の形態の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物を提供する。
医薬組成物
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容され得る塩並びに１つ又は複数の薬学的に許容されるキャリヤを含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容されるキャリヤ」という用語は、任意の対象の組成物又はその構成要素を運搬する又は輸送するのに関与する、液体又は固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入剤などのような薬学的に許容される物質、組成物、又はビヒクルを指す。それぞれのキャリヤは、対象の組成物及びその構成要素と適合性である並びに患者にとって有害ではないという意味において「許容され」なければならない。薬学的に許容されるキャリヤとして果たしてもよい物質のいくつかの例は、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどのような糖；（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのようなデンプン；（３）セルロース並びにカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのようなその誘導体；（４）トラガント末；（５）バクガ；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）ココアバター及び坐剤のろうなどのような賦形剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びダイズ油などのような油；（１０）プロピレングリコールなどのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのようなポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのようなエステル；（１３）アガー；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸バッファー溶液、並びに（２１）医薬製剤中に利用される他の無毒性で適合性の物質を含む。
本開示の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、腟に、又は植込み貯蔵器を介して投与されてもよい。本明細書において使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、経口的に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。本開示の組成物の滅菌注射可能形態は、水性又は油性の懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適した分散助剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野において知られている技術に従って製剤されてもよい。滅菌注射可能調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の液剤のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能液剤又は懸濁剤であってもよい。用いられてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び生理食塩液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁化媒体として従来から用いられている。
この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の、刺激がない不揮発性油が用いられてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などのような脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化バージョンのオリーブ油又はヒマシ油などのような天然の薬学的に許容される油のように、注射液の調製において有用である。これらの油剤又は懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースなどのような長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤又はエマルション及び懸濁剤を含む薬学的に許容される投薬形態の製剤において一般に使用される類似の分散助剤を含有してもよい。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎｓ、及び他の乳化剤などのような他の一般に使用される界面活性剤又は薬学的に許容される固体、液体、若しくは他の投薬形態の製造において一般に使用される生物学的利用率エンハンサーもまた、製剤の目的のために使用されてもよい。
本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁剤、又は液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される投薬形態で経口的に投与されてもよい。経口使用用の錠剤の場合、一般に使用されるキャリヤは、ラクトース及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどのような平滑剤もまた、通常、追加される。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせられる。必要に応じて、甘味料、調味料、又は着色料もまた、追加されてもよい。
その代わりに、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸内投与のために坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、作用物質を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため、直腸で溶け、薬剤を放出する適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂、みつろう、及びポリエチレングリコールを含む。
本開示の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、治療の標的が、目、皮膚、又は下部消化管の疾患を含め、局所適用によって容易に到達できる領域又は器官を含む場合、局所的に投与されてもよい。適した局所製剤は、これらの領域又は器官のそれぞれについて容易に調製される。下部消化管についての局所適用は、肛門坐剤製剤（上記参照）で又は適した浣腸製剤で達成することができる。局所的経皮パッチもまた、使用されてもよい。
局所適用について、薬学的に許容される組成物は、１つ又は複数のキャリヤ中に懸濁される又は溶解される活性構成要素を含有する適した軟膏で製剤化されてもよい。本開示の化合物の局所投与用のキャリヤは、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水を含むが、これらに限定されない。その代わりに、薬学的に許容される組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容されるキャリヤ中に懸濁される又は溶解される有効成分を含有する適したローション剤又はクリームで製剤化することができる。適したキャリヤは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含むが、これらに限定されない。
本開示の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾル又は吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬品製剤の技術分野においてよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の適した防腐剤、生物学的利用率を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散助剤を用いて、食塩水中の液剤として調製されてもよい。単一の投薬形態をした組成物を産生するためにキャリヤ物質と組み合わせられてもよい本開示の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式によって変動するであろう。好ましくは、組成物は、阻害剤の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量をこれらの組成物を受けている患者に投与することができるように、製剤化されるべきである。
同位体標識化合物
式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識化合物は、１個又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子と交換されるという点を除いて、本明細書において示される式によって表される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなどのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体を含む。本開示は、本明細書において定義される様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどのような放射性同位体が存在する化合物又は２Ｈ及び１３Ｃなどのような非放射性同位体が存在する化合物を含む。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃにより）、反応速度の研究（例えば、２Ｈ若しくは３Ｈにより）、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子射出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出技術若しくは画像処理技術、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましくてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）の同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩は、全般的に、当業者らに知られている従来の技術によって又は以前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、本明細書に示される実施例及び調製において記載されるものと類似したプロセスによって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より優れた代謝的安定性、例えばインビボにおける半減期の増加又は必要投薬量の低下又は治療指数における改善に起因する、ある治療上の利点をもたらしてもよい。この文脈における重水素は、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩の置換基と見なされることが理解される。このような、より重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定められてもよい。本明細書において使用される用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体についての同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本開示の化合物における置換基が重水素と示される場合、このような化合物は、少なくとも３５００（各指定された重水素で５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）のそれぞれの指定された重水素についての同位体濃縮係数を有する。
投薬量
薬学的に許容される塩及び重水素化された変種を含む本開示の化合物の毒性及び治療効率は、細胞培養物又は実験動物において、標準的な製薬の手順によって決定することができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的な用量である。ＥＤ５０は、集団の５０％において治療的に有効な用量である。毒性作用と治療効果と間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は、治療指数となる。大きな治療指数を見せる化合物は、好ましい。毒性の副作用を見せる化合物が、使用されてもよいが、非感染細胞に対する可能性のある損傷を最小限にし、それによって副作用を低下させるために、患部組織の部位にこのような化合物を向ける送達系を設計するよう注意しなければならない。
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトにおいて使用するための投薬量の範囲を公式化するために使用することができる。このような化合物の投薬量は、ほとんど又は全く毒性のないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあってもよい。投薬量は、用いられる投薬形態及び利用される投与ルートによって、この範囲内で変動してもよい。任意の化合物について、治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量は、細胞培養において決定されるように、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を獲得する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度の範囲を獲得するために、動物モデルで公式化されてもよい。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量を、より正確に決定するために使用することができる。血漿のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定されてもよい。
任意の特定の患者のための特定の投薬量及び治療法は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間、***率、薬剤の組み合わせ、並びに治療担当医の判断及び治療中の特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存するであろうということもまた、理解されるべきである。組成物中の本開示の化合物の量もまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
本明細書において記載されるすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈と明らかに矛盾するものでない限り、任意の適した順序で実行することができる。本明細書において提供される任意の及びすべての例又は例示的な表現（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をより明らかにすることを意図しており、別段の主張がない限り、本開示の範囲に対する限定を生じさせるものではない。
本開示の化合物の任意の不斉原子（たとえば炭素又は同種のもの）は、ラセミ体の又は鏡像異性的に豊富な、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－、又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在することができる。ある実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、ｃｉｓ－（Ｚ）－又はｔｒａｎｓ－（Ｅ）－形態で存在してもよい。
したがって、本明細書において使用されるように、本開示の化合物は、考え得る立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、又はその混合物の１つの形態をとることができる、例えば実質的に純粋な幾何学的（ｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、又はその混合物として存在することができる。
立体異性体の任意の結果として生じる混合物は、構成要素の物理化学的な差に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何学的又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって分離することができる。
本開示の化合物の又は中間体の任意の結果として生じるラセミ体は、既知の方法によって、例えば光学活性な酸又は塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離及び光学活性酸性又は塩基性化合物の遊離によって、光学的対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分は、したがって、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、又はショウノウ－１０－スルホン酸により形成される塩の分別晶出により、本開示の化合物をそれらの光学的対掌体に分割するために用いられてもよい。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体はまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
疾患及び障害
本開示の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、例えば癌、
－ 発作及び発作性障害、及び
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される加齢随伴疾患又は障害の治療に有用である。
別の態様において、本開示の化合物は、老化誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ６）の増加がある状況など、加齢随伴病の可能性を高くすることが示されている治療可能な状態を治療するために使用することができる。
別の態様において、本開示の化合物は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害、例えば肝障害及び腎障害を治療するために使用することができる。例として、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症が含まれる。別の例は、腎線維症であり、これは、急性腎障害の結果として生じ、慢性腎疾患を引き起こす。糖尿病性腎症は、腎線維症及び炎症を誘発することがある。多くの場合、腎疾患は、血圧の増加の結果として心不全を引き起こし、これはまた、心線維症を伴うことがある。
別の態様において、本開示の化合物は、心不全を治療するために使用することができる（Ｂｕｓｓ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｎ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．（２００９）５４（２５）：２４３５－４６；Ｂｕｓｓ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｂｙ ｍＴＯＲ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：Ｗｈｅｎ ｓｉｚｅ ｍａｔｔｅｒｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．（２０１０）６（２）：３０４－６）。
別の態様において、本開示の化合物は、肝臓移植を受けた患者における肝線維症を治療するために使用することができる（Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ｆ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＲＡＤ００１ ｖｓ．ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ．（２０１４）３４（１０）：１５１３－２１）。
急性又は慢性器官又は組織移植拒絶の治療は、例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚又は角膜移植のレシピエントの治療を含む。本開示の化合物は、骨髄移植後などの移植片対宿主病の予防についても示される。
移植血管症は、アテローム性動脈硬化症を含む。
自己免疫疾患及び炎症性状態は、特に、関節炎（例えば、関節リウマチ、進行性慢性関節炎及び変形性関節炎）並びにリウマチ性疾患など、自己免疫性の要素を含む病因による炎症性状態を含む。式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物が用いられ得る特定の自己免疫疾患は、自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろう及び特発性血小板減少性紫斑病を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブンス－ジョンソン症候群、原因不明のスプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、ブドウ膜炎（前部及び後部）、乾性角結膜炎及び春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群を伴う及び伴わない）並びに若年性皮膚筋炎を含む。
本開示の化合物は、多剤耐性（ＭＤＲ）の治療にも使用することができ、これには多剤耐性癌又は多剤耐性ＡＩＤＳなどの多剤耐性状態の治療及びコントロールにおいて他の化学療法剤の効能を増強することを含む。ＭＤＲは、医薬品がＰｇｐによって細胞から排出されるために、従来の化学療法に対して応答しないであろう癌患者及びＡＩＤＳ患者において特に問題である。
本開示の化合物は、感染症の治療にも使用することができ、これにはＭｉｐ又はＭｉｐ様因子を有する病原体による感染症を含む。
加齢随伴病はまた、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮（認知症とも呼ばれる）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害（例えば、虚弱）、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びにＩＩ型糖尿病（腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含む）を含む。
神経変性疾患は、ハンチントン病、パーキンソン病、脊髄小脳失調３型、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患及び末梢性ニューロパシーを含む。
増殖障害は、癌を含む。そのような状態は、米国特許第９，６６９，０３２号明細書において掲載されるもの、例えば腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌を含む。
発作及び発作性障害は、ウエスト症候群、限局性皮質形成異常（ＦＣＤ）、結節性硬化症（ＴＳＣ）、小児欠神てんかん、小児期の良性焦点てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、難治性てんかん、レンノックス－ガストー症候群、後頭葉てんかん、プロテウス症候群、片側巨脳症（ＨＭＥＧ）、巨脳症（ＭＥＧ）、毛細血管奇形症候群（ＭＣＡＰ）及び巨脳症－多小脳回症－多指症－水頭症症候群（ＭＰＰＨ）を含む。
ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレスは、Ｃｈｉｎｎｅｒｙ，Ｐ．Ｆ．（２０１５）；ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，１５０３－１５１２；Ｋｏｏｐｍａｎ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（２０１６）；ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８，３１１－３２７及びＹｏｕｎｇ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ Ｙｏｕｎｄ ａｎｄ Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｗ．Ｃ．（２０１６）；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．３８，５２－６２において記載されるミトコンドリア病である。
加齢随伴病をより将来性のあるものにすることが示された治療可能な状態は、老化、例えば免疫老化を含む。これは、（ｉ）ＩＬ－６などの循環サイトカインの増加によって診断されるが、さらに（ｉｉ）筋肉、腎臓、肝臓、脳、神経細胞、肝臓、膵臓又は心臓において見つけられる老化細胞により、又はさらに（ｉｉｉ）トランスポゾンコード遺伝子を含む反復要素の転写の増加によって示すことができるＤＮＡ修復の効率の減退により診断される。
治療の方法
本開示は、本明細書において記載される疾患及び障害、例えば加齢性障害又は疾患並びにＲＡＤ００１などのようなラパログを使用する治療について現在承認されている障害の治療のための式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本開示は、ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象における疾患又は障害を治療するための方法であって、疾患又は障害の病態に関連する標的組織、器官、又は細胞は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分なＦＫＢＰ１２レベルを有し、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に対する、より高い結合親和力を有する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分な、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に対する高い結合親和力を有する。
一実施形態において、治療の効能は、例えばラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、実験的に決定される。
別の態様において、本開示は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分なＦＫＢＰ１２レベルを有する又は有することが決定される対象における疾患又は障害を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に対する、より高い結合親和力を有する。
一実施形態において、対象は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分な、標的組織、器官、又は細胞におけるＦＫＢＰ１２レベルを有する又は有することが決定される。
一実施形態において、治療の効能は、例えばラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、実験的に決定される。
別の態様において、本開示は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有する又は有することがあらかじめ決定された対象における疾患又は障害を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書において記載される医薬組成物又は本明細書において記載される医薬の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される。
一実施形態では、障害は、肝線維症である。
別の一態様では、本開示は、疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを対象に投与することを含み、障害又は疾患は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、及び
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、方法を提供する。
一実施形態では、障害は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害である。
一実施形態では、障害は、肝障害及び腎障害から選択される。
一実施形態では、肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される。
一実施形態では、腎障害は、腎線維症である。
一実施形態では、腎線維症は、急性腎障害の結果として生じる。
一実施形態では、腎障害は、慢性腎障害である。
一実施形態では、腎障害は、糖尿病性腎症である。
別の一態様では、本開示は、加齢性障害又は加齢随伴病の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを対象に投与することを含み、障害又は疾患は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される、方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを、対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、方法は、ＰＤ－１／ＰＤＬ－１阻害剤をさらに含む。
一実施形態において、癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫、及び頚部癌から選択される。
別の態様において、本開示は、医薬として使用するための式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
別の態様において、本開示は、ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の予防又は治療において使用するための式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
別の態様において、本開示は、以下から選択される障害又は疾患の予防又は治療のための式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、及び式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する：
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、並びに
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス。
別の態様では、本開示は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の予防又は治療において使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
一実施形態では、障害は、肝障害及び腎障害から選択される。
一実施形態では、肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される。
一実施形態では、腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である。
一実施形態では、腎障害は、慢性腎障害である。
一実施形態では、腎障害は、糖尿病性腎症である。
別の態様では、本開示は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮（認知症とも呼ばれる）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びにＩＩ型糖尿病（腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含む）から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の治療のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
別の態様では、本開示は、癌の治療のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
別の態様では、本開示は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
別の態様では、本開示は、医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、例えば癌、
－ 発作及び発作性障害、及び
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、障害は、肝障害及び腎障害から選択される。
一実施形態では、肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される。
一実施形態では、腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である。
一実施形態では、腎障害は、慢性腎障害である。
一実施形態では、腎障害は、糖尿病性腎症である。
別の態様では、本開示は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮（認知症とも呼ばれる）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びにＩＩ型糖尿病（腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含む）から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の予防又は治療のための医薬の製造のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、癌の予防又は治療のための医薬の製造のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療のための医薬の製造のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ、式（Ｉ）－Ｃ、式（Ｉ）－Ｄ、式（Ｉ）－Ｅ、式（Ｉ）－Ｆの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物を作製するための方法
別の態様において、本開示は、スキーム１、２、及び３に従って本開示の化合物を作製するための方法を提供する。
Figure 2022514254000025
Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）において定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｃ３２－デオキシラパマイシン（中間体１）を、Ｒ２及びＲ３が式（Ｉ）において定義される通りである（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨと、置換反応に適した試薬、例えば塩化亜鉛（ＩＩ）の存在下において、適した溶媒、例えばジクロロメタンの存在下において、反応させることによって得られてもよい。適した条件は、以下の通りである：
１）（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨ、ｐ－トルエンスルホン酸－Ｈ２Ｏ、ジクロロメタン、室温
２）（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨ、トリフルオロ酢酸、－４０℃、ジクロロメタン（欧州特許第１２１２３３１Ｂ１号明細書を参照されたい）
３）（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨ、５Ｍ ＬｉＣｌＯ４、Ｅｔ２Ｏ（０．１Ｍ）、室温（ＴＬ，１９９５，４３，７８２３を参照されたい）
４）（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨ、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２－ＡｇＣｌＯ４（鈴木の触媒）、４Ａ ＭＳ、ジクロロメタン、室温（ＴＬ，１９９５，４３，７８２３を参照されたい）
５）（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨ、ＢＦ３－ＯＥｔ２又はＺｎ（ＯＴｆ）２、ＴＨＦ、０℃（ＴＬ，１９９４，３７，６８３５を参照されたい）
６）（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨ、ＺｎＣｌ２、ジクロロメタン、０℃（ＪＯＣ，１９９４，５９，６５１２を参照されたい）
７）（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨ、メタンスルホン酸、ジクロロメタン、室温
８）（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨ、リン酸、ジクロロメタン、室温
９）（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨ、ポリリン酸、ジクロロメタン、室温
出発物質として使用されるＣ３２－デオキシラパマイシンは、例えば国際公開第２００７／０８５４００号パンフレットにおいて記載されるように、当技術分野において知られている方法によって調製されてもよい。
Figure 2022514254000026
Ｒ１は、－ＯＲａである；Ｒａは、Ｈ、Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される；並びにＲ２及びＲ３は、式（Ｉ）において定義される通りである式（Ｉ）－Ａの化合物は、中間体１を、Ｒ１－Ｈ又はＲ１－Ｘと反応させ、その後、（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨと反応させることによって得られてもよい。一実施形態において、中間体１は、中間体１－Ａを提供するために、Ｒ１－Ｈ又はＲ１－Ｘとアルキル化、ホスフィン化、又はエステル化条件下で反応させられる。一実施形態において、中間体１－Ａは、式（Ｉ）－Ａの化合物を得るために、例えば本明細書において提供されるように、置換反応条件下で（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨと反応させられる。式（Ｉ）－Ｃ及び式（Ｉ）－Ｄの化合物もまた、スキーム２に示される合成ルートと類似の方式で調製することができる。
Figure 2022514254000027
Ｒ１は、
Figure 2022514254000028
である；並びにＲ２及びＲ３は、式（Ｉ）において定義される通りである式（Ｉ）－Ｂの化合物は、中間体１－ＢをＲ１－Ｈと反応させ、その後、（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨと反応させることによって得られてもよい。一実施形態において、中間体１－Ｂは、中間体１－Ｂを提供するために、求核条件下で活性化され、反応させられる。一実施形態において、中間体１－Ｂは、式（Ｉ）－Ｂの化合物を得るために、例えば本明細書において提供されるように、置換反応条件下で（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＨと反応させられる。式（Ｉ）－Ｅ及び式（Ｉ）－Ｆの化合物もまた、スキーム３に示される合成ルートと類似の方式で調製することができる。
本開示は、以下の実施例を提供する。本出願において記載される合成の及び生物学的な例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物及び方法を例証するために提示され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
本明細書において提供される化合物は、当業者によく知られているであろう下記に記載される特定の合成プロトコールの改良法を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、特に指定のない限り使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒に応じて変動し得るが、そのような条件は、当業者により、ごく通常の最適化手順によって決定することができる。
そのうえ、当業者に明らかなように、従来の保護基は、ある官能基が望まれない反応を受けるのを予防するのに必要であり得る。特定の官能基に適した保護基の選択並びに保護及び脱保護に適した条件は、当技術分野においてよく知られている。例えば、多数の保護基並びにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１及びその中で引用される参考文献において記載されている。
ラパマイシン並びにその誘導体、例えば式（Ｉ）の化合物は、Ｅ及びＦとして下記に示される６員及び７員ヘミケタール形態の溶媒及びｐＨ依存性の平衡状態で存在する（スキーム４及び５）。Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（Ｔｏｋｙｏ）（１９９１）４４（６）：６８８－９０及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９２）３３（３３）：４１３９－４１４２を参照されたい。ラパマイシン及びその誘導体は、Ｅ、Ｈ、Ｊ及びＫとして下記に示されるｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－アミドの混合物でも存在する（スキーム４及び５）。［Ｍｉｅｒｋｅ，Ｄ．Ｆ．，Ｓｃｈｍｉｅｄｅｒ，Ｐ．，Ｋａｒｕｓｏ，Ｐ．ａｎｄ Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｈ．（１９９１），Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｉｓ－ ａｎｄ ｔｒａｎｓ－Ｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ＦＫ５０６ ｂｙ ＮＭＲ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，７４：１０２７－１０４７を参照されたい］。実施例において示されるＮＭＲキャラクタリゼーションデータは、報告する重水素溶媒条件下で観察される主な平衡状態の形態にのみ対応する。
Figure 2022514254000029
ここで、
Ｒ１は、－ＯＲａであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲｂ、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され；
それぞれのＲｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、－ＯＲ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ヘテロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルであり；並びに
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
Figure 2022514254000030
ここで、
Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば５員ヘテロアリール、例えば
Figure 2022514254000031
であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲｂ、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され；
それぞれのＲｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、－ＯＲ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ヘテロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルであり；並びに
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物は、Ｅ－１及びＦ－１として下記に示される６員及び７員ヘミケタール形態の溶媒及びｐＨ依存性の平衡状態で存在する（スキーム６）。一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物は、ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－アミドＥ－１及びＨ－１の混合物で存在する。
Figure 2022514254000032
Ｒ１は、－ＯＲａであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲｂ、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され；
それぞれのＲｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、－ＯＲ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ヘテロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルであり；並びに
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。
化合物の調製
本開示の化合物は、以下の実施例において記載されるように調製することができる。
略語のリスト
下記の本明細書において使用される以下の略語は、対応する意味を有する：
Ａ オングストローム
ｄ 二重線
ｄｄ 二重の二重線
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳＩＭＳ エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｅｑ 当量
ＦＡ ギ酸
ＨＳＱＣ ＮＭＲ Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍ モル
ｍ 多重線
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥＩ ポリエチレンイミン
ＰＰＵ プロピル－ピリジル－尿素
ｑ 四重線
μＬ マイクロリットル
μＭ マイクロモル
ｓ 一重線
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ 三重線
実施例の精製において用いられる方法
中間体及び最終産物の精製は、順相又は逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実行した。
フラッシュクロマトグラフィー
順相クロマトグラフィーは、プレパックＳｉＯ２カートリッジ（例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．のＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム）を使用し、適切な溶媒系（例えば、ヘキサン及び酢酸エチル；ＤＣＭ及びＭｅＯＨ；すなわち別段の指示がない限り）の勾配で溶離し、実行した。
逆相クロマトグラフィーは、プレパックＣ１８カートリッジ（例えばＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．のＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム）を使用し、適切な溶媒系（例えばアセトニトリル及び水；すなわち別段の指示がない限り）の勾配で溶離し、実行した。
ＳＦＣは、下記に記載される方法を使用して実行した：
方法１：Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩ ５μｍ（１００Ａ）カラム（３０×２５０ｍｍ）；ＣＯ２／ＭｅＯＨ
方法２：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵ ５μｍ（１００Ａ）カラム（３０×２５０ｍｍ）；ＣＯ２／ＭｅＯＨ
方法３：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＢｉＰｈｅｎｙｌ ５μｍ（１００Ａ）カラム（３０×２５０ｍｍ）；ＣＯ２／ＭｅＯＨ
勾配は、分析用分離に基づいて選択した。
逆相分取ＨＰＬＣは、下記に記載される方法を使用して実行した：
方法１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８；５μｍカラム（３０×２５０ｍｍ）；アセトニトリル中０．１％ギ酸及び５％水；水中０．１％ギ酸及び５％アセトニトリル。勾配は、分析用分離に基づいて選択した。
方法２：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８；５μｍカラム（２０×１５０ｍｍ）；アセトニトリル／水。
方法３：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ＥｘＲＳ；５μｍカラム（２０×１５０ｍｍ）；アセトニトリル中０．１％ギ酸及び５％水；水中０．１％ギ酸及び５％アセトニトリル。勾配は、分析用分離に基づいて選択した。
方法４：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ８；５μｍカラム（２０×１５０ｍｍ）；アセトニトリル中０．１％ギ酸及び５％水；水中０．１％ギ酸及び５％アセトニトリル。勾配は、分析用分離に基づいて選択した。
中間体の調製
中間体１～９の調製
中間体１：Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン
Figure 2022514254000033
中間体１は、それぞれその全体が本明細書において参照によって援用される国際公開第２００７／０８５４００ Ａ１号パンフレットにおいて開示されるものを含め、文献において知られている手順に従って調製した。
中間体２：
Figure 2022514254000034
中間体１（４．３７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で溶解した。無水トルエンを追加した（２０ｍＬ）。反応混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発させて乾固させた。この共沸乾燥プロセスをさらに２回繰り返した。
乾燥させた出発物質を無水ジクロロメタン（５８ｍＬ）中の２，６－ルチジン（１．３９ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）と組み合わせた。フラスコをキャップし、混合物を窒素で２回真空パージした。混合物をアセトニトリル／ドライアイス浴槽中で－３０℃まで冷やした。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２０ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して４分間にわたって滴加した。反応混合物を３０分間－３０℃で撹拌した。反応混合物を０℃氷水浴槽に移し、０℃で２０分間撹拌した。
反応混合物をロータリーエバポレーター上に置き、加熱せずに濃縮した。酢酸イソプロピル（２２ｍＬ）を追加した。テトラゾール（１．１７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を一度に追加した。フラスコを迅速にキャップし、窒素で２回真空パージした。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１８ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１分間にわたって追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。濃縮物は、順相シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～４０％アセトン－ヘプタン勾配溶離、８０ｇシリカカラム、４０％アセトン－ヘプタンにおいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）。
第２の溶離ピーク画分（２７９ｎｍでのＵＶ吸光度によって決定）をプールし、濃縮し、白色固体として中間体２（２．１９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４７．４％の収率）を得た。
中間体２：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋９６９．８，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－９５０．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．４１（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．１４（ｍ，２Ｈ），６．０９－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，７Ｈ），１．４３－１．０１（ｍ，１１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），０．９５－０．７７（ｍ，７Ｈ），０．７２（ｍ，４Ｈ）．
中間体３：
Figure 2022514254000035
中間体１（０．２３３ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．６ｍＬ）中の２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．４２４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と組み合わせた。反応混合物を窒素で１回真空パージした。反応混合物を氷水浴槽中で０℃まで冷やした。固体ジメチルホスフィン酸クロリド（０．１４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を一度に追加した。反応混合物を８０分間０℃で撹拌した。
反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、無色タール粗生成物（０．７７ｇ）を得た。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～８０％アセトン－ヘプタン勾配溶離、２４ｇシリカカラム、８０％ＥｔＯＡｃ－ヘプタンにおいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）。産物含有画分をプールし、濃縮し、白色固体として中間体３（０．０９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３４．４％の収率）を得た。
中間体３：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋９９３．７，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－９７４．７．
ＨＲＭＳ：計算値：９９９．５８１２（Ｎａ＋付加物）．測定値：９９９．５８０７．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４７－６．２６（ｍ，２Ｈ），６．２２－６．０８（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，９Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体４：
Figure 2022514254000036
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（０．４７１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を反応バイアルにおいて無水トルエン（０．９５ｍＬ）中で溶解した。バイアルをキャップし、次いで窒素で真空パージした。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４９０ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して追加した。混合物を氷水浴槽中で０℃まで冷やした。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）（０．４３８ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を約２分間にわたって０℃で滴加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。
バイアルを冷浴から引き上げた。ＤＩＰＥＡ（０．４９０ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して追加した。バイアルを開け、固体の中間体１（０．６００ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を一度に迅速に追加した。バイアルを迅速に再びキャップし、混合物を窒素で真空パージした。トルエン（０．５ｍＬ）を追加した。
反応物を一晩窒素下において４０℃で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈した。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して真空濾過し、濃縮し、蝋のような白色固体粗生成物を得た。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０～３５％アセトン－ヘプタン、勾配溶離、４０ｇシリカカラム、３５％アセトン－ヘプタンにおいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）、ガラスとして所望の中間体４（０．２４５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、３４．７％の収率）を得、以下のステップで「そのまま」直ちに使用した。
中間体４：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０７６．１，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１０５６．０．
中間体５：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（ジアステレオマー１）
中間体６：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（ジアステレオマー２）
Figure 2022514254000037
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１（１５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び１，２－チアゼチジン１，１－ジオキシド（８９１ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２時間、室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。ジアステレオマー混合物の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～１００：０）。
分取ＨＰＬＣ（方法２）による第１の溶離ジアステレオマーの最終精製により、白色固体として中間体５（１８ｍｇ、１０％の収率）を得た。
中間体５：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋９９２．６，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０１９．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８－６．１０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７７（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．０１（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．９７（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７５－０．６６（ｍ，１Ｈ）．
ＳＦＣクロマトグラフィー（方法２）を使用する第２の溶離ジアステレオマーの最終精製により、白色固体として中間体６（１６ｍｇ、９．２％の収率）を得た。
中間体６：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋９９２．７，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０１９．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．５０－１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６４（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体７及び８：
Figure 2022514254000038
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７６ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（５．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。全反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、直接分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～２５：７５）。第１の溶離ジアステレオマーの単離により、黄色の固体として中間体７（１０５ｍｇ、１５．４％の収率）を得た。
中間体７：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋１００８．０，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－９８４．０．
第２の溶離ジアステレオマーの単離により、黄色の固体として中間体８（２２０ｍｇ、３６．２％の収率）を得た。
中間体８：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋１００８．１，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－９８４．７．
ＨＲＭＳ：Ｃ５５Ｈ８９Ｎ２Ｏ１３についての計算値 － ９８５．６３６５．測定値 － ９８５．６３７９．
中間体９及び中間体１０：
Figure 2022514254000039
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体４（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１，２－チアゼチジン１，１－ジオキシド（１２１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を３時間、室温で撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～４０：６０）。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法２）を使用して精製し、白色固体として中間体９（１８．３ｍｇ、１３．５％の収率）を得た。
中間体９：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１１５１．１，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１１７８．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．５７－６．３７（ｍ，２Ｈ），６．３２－６．１２（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０６－０．９４（ｍ，７Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，１３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７７－０．６８（ｍ，４Ｈ），０．６８－０．５９（ｍ，１Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法２）を使用して精製し、白色固体として中間体１０（７．３ｍｇ、５．５％の収率）を得た。
中間体１０：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１１５１．３，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１１７８．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６－６．１２（ｍ，２Ｈ），６．１０－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．０３（ｍ，５Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，４Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，４Ｈ），０．８７－０．８４（ｍ，１２Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）．
実施例１．化合物１及び化合物２の合成
Figure 2022514254000040
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体１（１２５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２６４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を３０分、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、両ジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマー混合物を逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（方法１）によって分離した。
第１の溶離ジアステレオマーを、単離し、白色固体として化合物１（６．５ｍｇ、４．６％の収率）を得た。
化合物１：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－９６１．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．０８（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．３４（ｍ，１７Ｈ），１．３４－１．１１（ｍ，６Ｈ），１．１０－０．８８（ｍ，６Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物２（７．５ｍｇ、５．３％の収率）を得た。
化合物２：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－９６１．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．１１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１７－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．０８（ｍ，１７Ｈ），１．０６－０．８９（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６５－０．５４（ｍ，２Ｈ）．
化合物２におけるＣ１６置換基の絶対配置は、ＦＫＢＰ１２との共結晶化のＸ線結晶解析によって決定した。［Ｓｔｕａｒｔ Ｌ．Ｓｃｈｒｉｅｂｅｒ ａｎｄ Ｊｏｎ Ｃｌａｒｄｙ，ｅｔ ａｌ．，Ａｔｏｍｉｃ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｈｕｍａｎｏ Ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎ ＦＫＢＰ－１２ Ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，７４３３－７４３４を参照されたい］。結晶構造を、図１に表す。
純粋なＦＫＢＰ１２（１～１０８）タンパク質を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰ中で９ｍｇ／ｍＬに濃縮した。共結晶化のための複合体を、３ｍＭの化合物（９０％ｄＤＭＳＯ、１０％Ｄ２Ｏにおいて調製した５０ｍＭストックからの）とタンパク質とを混合することによって調製した。複合体を４℃で２時間インキュベートし、次いで２分間１００００ｒｐｍで遠心分離し、結晶化前にあらゆる可能性のある沈殿物を除去した。共結晶は、マイクロシードマトリックススクリーニングを使用し、シッティングドロップ蒸気拡散法によって２０℃で得た［Ａｌｌａｎ Ｄ’Ａｒｃｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｓｅｅｄ ｍａｔｒｉｘ－ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２００７）Ｄ６３，５５０－５５４］。液滴は、２００ｎＬのタンパク質溶液、１６０ｎＬのウェル溶液、及び４０ｎＬシードストックから構成された。結晶は、Ｑｉａｇｅｎから市販で入手可能な「硫酸アンモニウム」スクリーニングのＡ１条件で数日内に現われた。リザーバ溶液は、２．２Ｍ硫酸アンモニウムからなった。結晶は、２０％エチレングリコールを補足したリザーバ溶液中で低温保護し、急速冷凍し、液体窒素中に入れた。データは、ｂｅａｍｌｉｎｅ Ｘ１０ＳＡでＳｗｉｓｓ Ｌｉｇｈｔ Ｓｏｕｒｃｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（ＳＬＳ，Ｖｉｌｌｉｇｅｎ，スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））において収集した。
データは、ＸＤＳでプロセシングした（Ｋａｂｓｃｈ，Ｗ．（２０１０），ＸＤＳ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｄ，６６：１２５－１３２）。構造は、探索モデルとして以前のＦＫＢＰ１２Ｘ線構造を使用し、分子置換（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｍｂｅｒ ４（１９９４）．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｄ５０，７６０－７６３）によって決定した。プログラムＲＥＦＭＡＣ（Ｍｕｒｓｈｕｄｏｖ ＧＮ，Ｓｋｕｂａｋ Ｐ，Ｌｅｂｅｄｅｖ ＡＡ，ｅｔ ａｌ．，ＲＥＦＭＡＣ５ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｄ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ．２０１１；６７（Ｐｔ ４）：３５５－３６７）及びＣＯＯＴ（Ｅｍｓｌｅｙ Ｐ，Ｌｏｈｋａｍｐ Ｂ，Ｓｃｏｔｔ ＷＧ，Ｃｏｗｔａｎ Ｋ．Ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｏｔ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｄ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ．２０１０；６６（Ｐｔ ４）：４８６－５０１）を構造精密化及びモデル（リ）ビルディングに使用した。
Ｘ線共結晶構造に基づくと、化合物２のＣ１６置換基は、（Ｓ）－配置をしている。結晶構造を、図１に表す。
実施例２．化合物３及び化合物４
Figure 2022514254000041
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体１（１２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びエタンスルホンアミド（２１８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１４分間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～５０：５０）。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物３（１３．４ｍｇ、１０．１％の収率）を得た。
化合物３：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋ ９９４．７，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－ １０２１．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，７Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物４（２８．６ｍｇ、２１．５％の収率）を得た。
化合物４：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋ ９９４．８，［Ｍ－Ｈ］－ ９７６．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．４１－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１０（ｍ，２Ｈ），６．１０－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－５．００（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，５Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，７Ｈ），１．１１－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，７Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３．化合物５及び化合物６の合成
Figure 2022514254000042
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体１（１２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びプロパン－１－スルホンアミド（３２８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１０分間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ １００：０～５０：５０。
第１の溶離ジアステレオマーを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～４０：６０）、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用して精製し、白色固体として化合物５（２．５ｍｇ、１．８％の収率）を得た。
化合物５：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１００８．８，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０３５．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．８４（ｍ，７Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．５４（ｍ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／水 １０：９０～１００：０）を使用して精製し、白色固体として化合物６（３ｍｇ、２．２％の収率）を得た。
化合物６：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１００８．８，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０３５．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．３０（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．０９（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－４．９５（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，５Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，６Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，６Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４．化合物７及び化合物８の合成
Figure 2022514254000043
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１（１２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－スルホンアミド（１６４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～４０：６０）。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物７（９．１ｍｇ、６．７％の収率）を得た。
化合物７：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１００８．８，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］＋１０３５．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９－６．１９（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，７Ｈ），１．１５－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７２－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．５２（ｍ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物８（１９．８ｍｇ、１４．５％の収率）を得た。
化合物８：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１００８．７，［Ｍ－Ｈ］－９８９．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．１８－６．０４（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．９８（ｍ，３Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，６Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１０（ｍ，１１Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，７Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５．化合物９及び化合物１０の合成
Figure 2022514254000044
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体１（１２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－１－スルホンアミド（２７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～５０：５０）。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物９（１３．９ｍｇ、１０．２％の収率）を得た。
化合物９：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０２２．８，［Ｍ－Ｈ］－１００３．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０５－１．００（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，９Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物１０（２４．６ｍｇ、１８．０％の収率）を得た。
化合物１０：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０２２．９，［Ｍ－Ｈ］－１００４．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．３３（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１０（ｍ，２Ｈ），６．０９－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．１１（ｍ，６Ｈ），１．０９－０．９５（ｍ，１０Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，７Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６．化合物１１及び化合物１２の合成
Figure 2022514254000045
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体１（１２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホンアミド（３２３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１０分間、室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～１００：０）。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物１１（４．４ｍｇ、３．２％の収率）を得た。
化合物１１：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１００６．７，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０３３．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２４－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，４Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７３－０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物１２（１６．７ｍｇ、１２．４％の収率）を得た。
化合物１２：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１００６．４，［Ｍ－Ｈ］－９８７．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．２０－６．０９（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９６（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，７Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１２（ｍ，６Ｈ），１．１２－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，６Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，７Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７．化合物１３及び化合物１４の合成
Figure 2022514254000046
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体１（１２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びシクロブタンスルホンアミド（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１１分間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～８０：２０）によって分離した。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物１３（１２．３ｍｇ、９．１９％の収率）を得た。
化合物１３：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０２０．８，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０４７．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，７Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７１－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物１４（２６．６ｍｇ、１９．５％の収率）を得た。
化合物１４：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０２０．９，［Ｍ－Ｈ］－１００２．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４４－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．０９（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１１（ｍ，５Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，７Ｈ），０．８０－０．７４（ｍ，６Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８．化合物１５及び化合物１６の合成
Figure 2022514254000047
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体１（１２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンスルホンアミド（２９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１１分間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～５０：５０）。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用して精製し、白色固体として化合物１５（４．８ｍｇ、３．４％の収率）を得た。
化合物１５：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０３４．９，［Ｍ－Ｈ］－１０１５．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，８Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０２－０．９３（ｍ，８Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５３（ｍ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物１６（２２．８ｍｇ、１６．３％の収率）を得た。
化合物１６：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０３４．５，［Ｍ－Ｈ］－１０１５．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．３０（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．０９（ｍ，２Ｈ），６．０９－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－４．９０（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，７Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１３（ｍ，５Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８７（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，６Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９．化合物１７及び化合物１８の合成
Figure 2022514254000048
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び３－クロロプロパン－１－スルホンアミド（２６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１０分間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～４０：６０）。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物１７（８．０ｍｇ、６．８％の収率）を得た。
化合物１７：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０４２．４，［Ｍ－Ｈ］－１０２３．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，８Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６３－０．５１（ｍ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物１８（１５．０ｍｇ、１２．９％の収率）を得た。
化合物１８：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０４２．４，［Ｍ－Ｈ］－１０２３．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４３－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１０（ｍ，２Ｈ），６．０９－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，６Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．３４（ｍ，１６Ｈ），１．３３－１．１０（ｍ，６Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，７Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０．化合物１９及び化合物２０の合成
Figure 2022514254000049
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシエタンスルホンアミド（１３９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を３０分間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～７０：３０）によって分離した。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物１９（２．２ｍｇ、１．８％の収率）を得た。
化合物１９：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－９９１．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９－６．１３（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．０８（ｍ，１７Ｈ），１．０６－０．８９（ｍ，８Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．５３（ｍ，２Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物２０（９．０ｍｇ、７．８％の収率）を得た。
化合物２０：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－９９１．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．３２（ｍ，２Ｈ），６．２１－６．０８（ｍ，２Ｈ），６．０８－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，７Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．３５（ｍ，１６Ｈ），１．３３－１．１１（ｍ，６Ｈ），１．１１－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．９５－０．８１（ｍ，９Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１．化合物２１及び化合物２２の合成
Figure 2022514254000050
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（方法１）によって分離した。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物２１（４．５ｍｇ、４．０％の収率）を得た。
化合物２１：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１０１４．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．３４（ｍ，２Ｈ），６．２６－６．０８（ｍ，２Ｈ），６．０９－６．００（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．３４（ｍ，２２Ｈ），１．３３－１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１２－０．７９（ｍ，１６Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物２２（５．５ｍｇ、４．８％の収率）を得た。
化合物２２：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１０１４．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．３８（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．１２（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３０－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．３５（ｍ，１３Ｈ），１．３３－０．８９（ｍ，１４Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７７－０．５５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２．化合物２３及び化合物２４の合成
Figure 2022514254000051
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体３（１００ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を３０分間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、減圧下で蒸発させ、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（方法１）によって分離した。
第１の溶離ジアステレオマーを、単離し、白色固体として化合物２３（５．６ｍｇ、４．６％の収率）を得た。
化合物２３：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１０３７．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．０８（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．４６（ｍ，１４Ｈ），１．４６－１．１１（ｍ，１４Ｈ），１．１０－０．８７（ｍ，７Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６９－０．５２（ｍ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）、次いで、逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（方法３）を使用して精製し、白色固体として化合物２４（５．３ｍｇ、４．７％の収率）を得た。
化合物２４：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１０３７．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．１１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３０－１．８４（ｍ，８Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．２７（ｍ，１９Ｈ），１．２６－１．０９（ｍ，４Ｈ），１．０８－０．９０（ｍ，１０Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０．６０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３．中間体４－Ａ、中間体４－Ｂ、及び化合物２５の合成
Figure 2022514254000052
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を３０分間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）によって分離した。
ジアステレオマーの混合物を含有する第１の溶離ピークを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して分離し、白色固体として中間体４－Ａ（６．０ｍｇ、５．４％の収率）を得た。
中間体４－Ａ：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１１１９．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．１１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．０８（ｍ，１２Ｈ），１．０７－０．９１（ｍ，８Ｈ），０．９０－０．８１（ｍ，１４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．５７（ｍ，１Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）．
第２のジアステレオマーを含有する、ＳＦＣ精製の画分を、逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（方法４）によって精製し、白色固体として中間体４－Ｂ（５．０ｍｇ、４．２％の収率）を得た。
中間体４－Ｂ：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１１１９．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４４－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．０８（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９６（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．４６（ｍ，１７Ｈ），１．４６－１．００（ｍ，６Ｈ），１．００－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．９１－０．８１（ｍ，１６Ｈ），０．８０－０．６９（ｍ，７Ｈ），０．６５－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）．
第２の溶離ピークを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物２５（５．５ｍｇ、５．５％の収率）を得た。
化合物２５：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１００５．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－６．０８（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．３４（ｍ，１５Ｈ），１．３２－１．００（ｍ，７Ｈ），１．００－０．８８（ｍ，５Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，８Ｈ），０．８１－０．６９（ｍ，６Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１４．化合物２６の合成
Figure 2022514254000053
ヘキサン（１ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の中間体４－Ｂ（３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（０．１ｍＬ）を追加した。反応混合物を４時間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）によって精製し、白色固体として化合物２６（４．５ｍｇ、１６％の収率）を得た。
化合物２６：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１００５．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．１１（ｍ，２Ｈ），６．０２－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８－１．８３（ｍ，８Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．４５－１．０７（ｍ，１２Ｈ），１．０７－０．８９（ｍ，８Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７１－０．５５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５．化合物２７の合成
Figure 2022514254000054
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体３（１００ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルメタンスルホンアミド（１１２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を３０分間、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）を使用して精製し、白色固体として化合物２７（２５ｍｇ、２２％の収率）を得た。
化合物２７：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］－１０５１．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．３０－６．１２（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．２６（ｍ，５Ｈ），３．２２－２．９７（ｍ，７Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．０６（ｍ，３０Ｈ），１．０４－０．９０（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．５９（ｍ，８Ｈ）．
実施例１６．化合物２８及び化合物２９の合成
Figure 2022514254000055
ジアステレオマー１：ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、１．３５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ中の中間体７（６８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、室温で撹拌した。反応物を、直接凍結乾燥させ、粗生成物を得た。粗ジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製し、白色固体として化合物２８（４．４ｍｇ、６．７％の収率）を得た。
化合物２８：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋８８５．６，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－９２９．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．４７－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．１２（ｍ，２Ｈ），５．９６－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９５（ｍ，６Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，４Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ジアステレオマー２：ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．９５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中の中間体８（７５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、室温で撹拌した。反応物を、直接凍結乾燥させ、粗生成物を得た。粗ジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製し、白色固体として化合物２９（１０．９ｍｇ、１５．８％の収率）を得た。
化合物２９：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋８８５．９，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－９３０．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．５０－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．１１（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１０（ｍ，７Ｈ），１．０２－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，５Ｈ），０．８４－０．７９（ｍ，６Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２９におけるＣ１６置換基の絶対配置は、ＦＫＢＰ１２との共結晶化のＸ線結晶解析によって決定した。Ｘ線共結晶構造に基づくと、化合物２９のＣ１６置換基は、（Ｒ）－配置をしている。結晶構造を、図２に表す。
実施例１７．化合物３０及び化合物３１の合成
Figure 2022514254000056
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１（３５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６５ｍｇ、５．８３ｍｍｏ）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（７４ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３時間、室温で撹拌した。両方のジアステレオマーの生成混合物を含有する全反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ４０：６０～９０：１０）によって分離した。
第１の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法３）、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用して精製し、白色固体として化合物３０（２２ｍｇ、５．４％の収率）を得た。
化合物３０：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０１７．２，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０４４．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．６１－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．１５（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，８Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．２６（ｍ，１７Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，４Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，８Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法３）、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用して精製し、白色固体として化合物３１（４５ｍｇ、１１．２％の収率）を得た。
化合物３１：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０１７．２，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０４４．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．４９－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１１（ｍ，２Ｈ），５．９８－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．４７－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１２－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，８Ｈ），０．８０－０．７３（ｍ，６Ｈ），０．６０（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１８．化合物３２及び化合物３３の合成
Figure 2022514254000057
ジアステレオマー１：ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、５５０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）中の化合物３１（４４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を、６分間、室温で撹拌した。反応物を、直接凍結乾燥させ、粗生成物を得た。粗ジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製し、白色固体として化合物３２（１１．５ｍｇ、２７．４％の収率）を得た。
化合物３２：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋８９９．９，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－９４５．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０８－８．５９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．１７（ｍ，３Ｈ），５．７１－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４４（ｍ，１１Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，５Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７－０．７９（ｍ，７Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ジアステレオマー２：ＨＣｌ（メタノール中の１．２５Ｍ溶液、２．９ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）中の化合物３０（６０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を、８時間、室温で撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗ジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製し、白色固体として化合物３３（３．６ｍｇ、６．３％の収率）を得た。
化合物３３：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋９００．０，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－９４４．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１９（ｄ，Ｊ＝１５０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．１６（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，８Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７２－０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．５４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１９．化合物３４及び化合物３５の合成
Figure 2022514254000058
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１（１５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（９．５１ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を３時間、室温で撹拌した。全反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～１００：０）によって、直接精製した。第２の溶離ピークから、両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。
ジアステレオマー混合物を、ＳＦＣクロマトグラフィー（方法１）によって分離した。
第１の溶離ジアステレオマーから、白色固体として化合物３４（３２．４ｍｇ、１９．０％の収率）を得た。
化合物３４：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０１９．１，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０４６．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），６．４７－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１０（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．９７－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，１３Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，８Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，８Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマーから、白色固体として化合物３５（１７．ｍｇ、１０．３％の収率）を得た。
化合物３５：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋１０１９．１，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－１０４６．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．１３（ｍ，２Ｈ），５．９６－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．２７（ｍ，１４Ｈ），１．２５－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０６－０．９５（ｍ，８Ｈ），０．８９－０．８３（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０．化合物３６及び化合物３７の合成
Figure 2022514254000059
ジアステレオマー１：ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、４４５μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）中の化合物３４（２９．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１３分間、室温で撹拌した。反応物を、直接凍結乾燥させ、粗生成物を得た。粗ジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製し、白色固体として化合物３６（１０．５ｍｇ、３８．１％の収率）を得た。
化合物３６：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋９０２．０，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－９４６．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．８１－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．０８（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ジアステレオマー２：ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、３９２μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）中の化合物３５（１５．７ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１３分間、室温で撹拌した。反応物を、直接凍結乾燥させ、粗生成物を得た。粗ジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製し、白色固体として化合物３７（４．０ｍｇ、２７．５％の収率）を得た。
化合物３７：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ９０１．６，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］－ ９４５．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．０５－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．１０（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２６（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２３－１．１１（ｍ，６Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，８Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６０（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２１．化合物３８及び化合物３９の合成
Figure 2022514254000060
ジアステレオマー１：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体５（１５．４ｍｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（３．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。全反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって直接精製し、白色固体として化合物３８（１１．３ｍｇ、７０．６％の収率）を得た。
化合物３８：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋９９４．０，［Ｍ－Ｈ］－９９２．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８８－８．３０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．２４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．２４－１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０４－０．９３（ｍ，８Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６９－０．５４（ｍ，２Ｈ）．
ジアステレオマー２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体６（１３．７ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（２．６７ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。全反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって直接精製し、白色固体として化合物３９（９．１ｍｇ、６３．９％の収率）を得た。
化合物３９：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋９９３．９，［Ｍ－Ｈ］－９９１．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８５－８．０７（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．２０（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，５Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，４Ｈ），０．８７－０．７８（ｍ，７Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２２．化合物４０及び化合物４１の合成
Figure 2022514254000061
ジアステレオマー１：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体９（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。全反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって直接精製し、白色固体として化合物４０（９．６ｍｇ、５０．９％の収率）を得た。
化合物４０：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１０３８．１，［Ｍ－Ｈ］－１０３６．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８５－８．３９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５３－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．２４（ｍ，２Ｈ），６．２３－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．０６（ｍ，６Ｈ），１．０７－０．９５（ｍ，８Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．５６（ｍ，２Ｈ）．
ジアステレオマー２：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体１０（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。全反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって直接精製し、白色固体として化合物４１（３．０ｍｇ、３５．３％の収率）を得た。
化合物４１：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１０３７．９，［Ｍ－Ｈ］－１０３６．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９０－８．１３（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．２０（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，７Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，４Ｈ），０．８６－０．８１（ｍ，７Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２３：化合物４２の合成
Figure 2022514254000062
中間体１（０．１８５ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、反応バイアルにおいて、無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のＮ－メチルメタンスルホンアミド（０．１８８ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）と組み合わせた。バイアルをキャップし、混合物を窒素で２回真空パージした。トリフルオロ酢酸（０．０４７ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を、２０秒間にわたって滴下した。反応物を、３０分間、室温で撹拌した。
反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水でクエンチした。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。
粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％アセトン－ヘプタン）によって精製し、淡黄色固体として化合物４２（０．０６３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、２９．８％の収率）を得た。
化合物４２：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋９９５．８，［Ｍ－Ｈ］－９７６．０
ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ８４Ｎ２Ｏ１３ＳＮａ（ナトリウム付加物）についての計算値９９９．５５９２．測定値９９９．５５９１
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，８Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１７（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，４Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，４Ｈ），０．８７－０．８４（ｍ，６Ｈ），０．６５（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
絶対配置の決定
Ｃ１６位の化合物の絶対配置は、それぞれのＨＳＱＣ ＮＭＲスペクトルから、水素原子Ｈ２５及びＨ２７の化学シフト並びに水素原子Ｈ６の相対的なシフトΔｆ２を使用して帰属させた。スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ（４００ＭＨｚ）で記録した。ＤＭＳＯ－ｄ６を、通常、溶媒として使用した。Ｈ２５及びＨ２７の相対的な化学シフトは、立体異性体（Ｒ）－Ｃ１６及び（Ｓ）－Ｃ１６について特徴的であった。
Figure 2022514254000063
２つのＣ６水素の相対的な化学シフト（Δｆ２）は、Ｃ１６エピマーの絶対配置を示す。
Figure 2022514254000064
化合物２（絶対配置（Ｓ）－Ｃ１６）及び化合物２９（絶対配置（Ｒ）－Ｃ１６）のＸ線構造は、立体化学帰属のための基準として役立った。
Figure 2022514254000065
Figure 2022514254000066
Figure 2022514254000067
実施例２４：バイオアッセイ及びデータ
本開示による化合物の活性を以下のインビトロ及びインビボにおける方法によって評価した。
薬理学的特徴
材料及び方法
ラパログ効力決定のための細胞ベースのアッセイ。ラパログの効力を、ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞ベースのアッセイを使用して決定した。ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞は、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達を負に調節する結節性硬化症タンパク質－ＴＳＣ１が欠損しているマウス胚線維芽細胞であり、したがって恒常的なｍＴＯＲＣ１活性化を呈し、下流の分子のリン酸化（活性化）をもたらす。この細胞ベースのアッセイは、ラパログ又は他のｍＴＯＲ阻害剤によるＳ６及び４ＥＢＰ１の阻害（脱リン酸化）を測定するために使用する。
ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞をポリ－Ｄ－リシンコーティング３８４ウェルＧｒｉｅｎｅｒクリアボトムプレート上で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、細胞を「Ｈａｒｄ ｓｔａｒｖｅ」溶液（１Ｌ ＤＰＢＳ＋１ｇ Ｄ－（＋）グルコース＋１０ｍｌの７．５％重炭酸ナトリウム＋２０ｍｌの１Ｍ ＨＥＰＥＳ）で８回洗浄し、同じ溶液でさらに２時間インキュベートする。細胞は、次に、化合物により、濃度を減少させながら（３．１６倍希釈で８段階）処理し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートする。細胞を、３０分間、４％パラホルムアルデヒドで固定し、ＴＢＳ－ＥＤＴＡで５回洗浄し、その後、ｐＳ６（Ｓｅｒ２４０／２４４）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃９４６８）及びｐ４ＥＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃５１２３）について蛍光タグ標識抗体により免疫染色した。核は、ヘキスト（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃Ｈ３５７０）染色により視覚化した。細胞は、それぞれの蛍光チャネルを使用して画像化し（ＩｎＣｅｌｌ ６００）、ｍＴＯＲ阻害剤の効力をｐＳ６ ＩＣ５０（ｎＭ）によって定義した。
動物の飼育、化合物による治療及び組織収集。動物に関するすべての手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡによって承認された。成体Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）雄ラットは、Ｅｎｖｉｇｏ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＵＳＡ）から購入した。輸入したら、ラットは、温度及び照明をコントロールし（２２℃、１２ｈ明／１２ｈ暗サイクル：０６００ｈに点灯／１８００ｈに消灯）、飼料及び水を自由に摂取できる特定病原体除去設備で飼育した。ラットは、実験を開始する前に少なくとも３日間順応させた。
化合物２及びＲＡＤ００１は、経口投薬のために製剤した。ブランク製剤（化合物２又はＲＡＤ００１がない）は、ビヒクルコントロールとしての役割を果たした。ラットは、１回の用量の化合物２、ＲＡＤ００１又はそれぞれのビヒクルをｐ．ｏ．で受けた。治療後の所定の時間に、ラットは、３．５％イソフルランにより麻酔をかけ、安楽死させた。様々な器官を収集し、液体窒素中で冷凍した。血液は、尾静脈又は心臓穿刺（致命的）を介して収集し、さらなる薬物動態学的分析のために冷凍した。組織は、すべて分析するまで－８０℃で保存した。
血液中の化合物２及びＲＡＤ００１の濃度の決定。濃度は、ＨＰＬＣ／質量分析を使用して決定した。
タンパク質抽出及びイムノブロッティング。タンパク質抽出のために、スナップ凍結組織を、完全ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤及びＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤錠（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を補足したＭＳＤ溶解バッファー（ＭＳＤ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）中で溶解し、４℃において２０分間１３，０００ｇで遠心分離した。結果として生じた上清をイムノブロッティングに使用した。タンパク質は、ＢＣＡプロテインアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ）により定量した。サンプルは、４～２０％Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ（商標）ＴＧＸ（商標）Ｐｒｅｃａｓｔ Ｍｉｄｉ Ｐｒｏｔｅｉｎゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＣＡ）上で分離し、Ｔｒａｎｓ Ｔｕｒｂｏ Ｂｌｏｔシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＣＡ）を使用してニトロセルロース膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＣＡ）上に転写した。イムノブロッティングは、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのｐ－Ｓ６及びｔ－Ｓ６に対する抗体により実行した（すべて５％ＢＳＡを有するＴＢＳ－Ｔ中１：１０００）。「ｐ」及び「ｔ」識別コードは、それぞれ「リン酸化」及び「全」形態を示す。抗ＧＡＰＤＨ抗体（＃５１７４、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＭＡ）により検出されるグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）は、タンパク質ローディングコントロールとして使用した。ウサギに対するＨＲＰ抱合二次抗体（＃７０７４）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＭＡのものとした。化学発光シグナルは、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｆｅｍｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（＃３４０９５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ）又はＷｅｓｔｅｒｎ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ（登録商標）Ｐｌｕｓ－ＥＣＬ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＮＥＬ１０３００１ＥＡ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＭＡ）を使用して生成し、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して捕捉した。結果として生じたデジタル画像は、ＴＩＦＦ形式に変換し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して定量した。
ＦＫＢＰノックアウト細胞の生成。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系は、Ａｍａｘａ（登録商標）４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）Ｘ Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ、Ｖ４ＸＣ－２０３２）を使用し、ＦＫＢＰ１２（ＧＣＣＡＣＴＡＣＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴ、位置１３９２９５０）、ＦＫＢＰ１２．６（ＴＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＡＴＣＴＡＧＣＡ、位置２４０６３０５７）、ＦＫＢＰ１３（ＧＣＡＧＡＴＣＧＧＧＧＴＣＡＡＧＡＡＧＣ、位置６４２４２４７９）、ＦＫＢＰ２５（ＧＧＴＴＡＴＡＧＧＣＴＧＴＡＡＣＣＡＡＧ、位置４５１３０７１５）、ＦＫＢＰ５２（ＡＡＧＡＣＴＣＧＧＴＣＣＣＣＡＡＴＣＡＴ、位置２７９７１７３）、及びＦＫＢＰ５１（ＴＣＡＴＣＡＡＧＧＣＡＴＧＧＧＡＣＡＴＴ、位置３５６２０２４８）を標的にするガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）配列を含有するリボ核タンパク質複合体を２９３Ｔ細胞中に送達するために、使用した。細胞クローンは、以下の抗ＦＫＢＰ特異的抗体により免疫ブロットすることによってスクリーニングした：ＦＫＢＰ１２（Ｎｏｖｕｓ、ＮＢ３００－５０８）、ＦＫＢＰ１２．６（Ａｂｎｏｖａ、Ｈ００００２２８１－Ｍ０１）、ＦＫＢＰ１３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ４３５６）、ＦＫＢＰ２５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ３９５５）、ＦＫＢＰ５２（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃１１８２６）、及びＦＫＢＰ５１（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃１２２１０）。それぞれのＦＫＢＰが欠損している単一の細胞クローンを、選択した。５重ＦＫＢＰ１２／１２．６／１３／５２／５１ノックアウト細胞及び５重ＦＫＢＰ１２／１２．６／２５／５２／５１ノックアウト細胞は、５つのＦＫＢＰ遺伝子を順番にノックアウトすることによって生成した。
ＲＡＤ００１及び化合物２による野生型（ＷＴ）及びＦＫＢＰ１２ノックアウト２９３Ｔ細胞の治療。ＷＴ、ＦＫＢＰ１２ノックアウト、ＦＫＢＰ１２／１２．６／１３／５２／５１ノックアウト、又はＦＫＢＰ１２／１２．６／２５／５２／５１ノックアウト２９３Ｔ細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃１６１４０－０７１）を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃１１９９５－０６５）中、ポリ－Ｄ－リシンコーティング９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５４４６１）において１ウェル当たり３０，０００細胞の密度で平板培養した。細胞は、約８０％のコンフルエンスに達するまで３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。細胞は、三通り、３７℃で２時間、１０００ｎＭ～０．００３３ｎＭまでの１２段階又は１０段階の用量範囲を使用して、ＲＡＤ００１又は化合物２により治療した。ブランクのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を補足した培地は、両方の化合物のコントロールとして使用した。Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）のリン酸化量は、メーカーのプロトコールに従い、サンドイッチＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃７０６３Ｃ）によって検出した。
ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に対する結合親和性を決定するためのＳＰＲアッセイ。Ｎ末端ａｖｉ－ｈｉｓ６タグ付きＦＫＢＰ融合タンパク質を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現させ、ニッケルクロマトグラフィーにより、標準的な手順を使用して精製した。ビオチン化ｈｉｓ－ａｖｉ－ＦＫＢＰを、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、ストレプトアビジンチップ上に固定した。ＦＫＢＰに対するラパログのカイネティクス－親和性を決定するために、ラパログを、５０×ワーキング濃度までＤＭＳＯ中で希釈した。次に、３．１ｕＬのそれぞれのラパログ溶液を、３８４ディープウェルプレート（ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ／７８１２７）において１５０ｕＬのバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５／１５０ｍＭ ＮａＣｌ／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１ｍＭ ＤＴＴ）に追加し、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用して混合した。ラパログ溶液勾配（６つの濃度／２倍希釈、３．１～１００ｎＭ又は３１～１０００ｎＭ又は３１０～１００００ｎＭ）を、次いで、１２０秒間、４５ｕＬ／分でインジェクトした：接触時間及び解離時間は、ランニングバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５／１５０ｍＭ ＮａＣｌ／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１ｍＭ ＤＴＴ／２％ＤＭＳＯ）中で１８００秒であった。シングルサイクルカイネティクスデータは、会合速度ｋａ（１／Ｍｓ）、解離速度ｋｄ（１／ｓ）、及び親和性ＫＤ（Ｍ）を測定するために１：１結合モデルにフィットさせた。ＦＫＢＰに結合したラパログのｍＴＯＲとの三重複合体形成についての見かけのカイネティクス－親和性を決定するために、ラパログを、ＤＭＳＯ中の最終濃度が５００μＭとなるようにＤＭＳＯ中に希釈した。ｈｉｓ６－ｍＴＯＲ（アミノ酸２０１９～２１１２）は、濃度勾配（６つの濃度／２倍希釈、１５．６～５００ｎＭ）を調製するために、バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５／１５０ｍＭ ＮａＣｌ／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１ｍＭ ＤＴＴ）中に希釈した。３．１ｕＬの５００μＭラパログ溶液を、３８４ディープウェルプレート（ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ／７８１２７）において１５０ｕＬのｍＴＯＲサンプルに追加し、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用して混合した。ｍＴＯＲ溶液勾配を、次いで、１２０秒間、４５ｕＬ／分でインジェクトした：接触時間及び解離時間は、ランニングバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５／１５０ｍＭ ＮａＣｌ／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１ｍＭ ＤＴＴ／２％ＤＭＳＯ）中で１８００秒であった。シングルサイクルカイネティクスデータは、三重複合体形成についての会合速度ｋａ（１／Ｍｓ）、解離速度ｋｄ（１／ｓ）、及び見かけの親和性ＫＤ（Ｍ）を測定するために、１：１結合モデルにフィットさせた。下記の表６及び７を参照されたい。
ラパログの特異な薬理は、１）これらの細胞／組織におけるＦＫＢＰ相同体の相対的存在量、及び２）これらの様々なＦＫＢＰ相同体に対する結合の特異性に依存して、様々な細胞型又は組織型において実現され得る（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０１３）３３：１３５７－１３６７）。
結果
ｍＴＯＲ阻害剤のインビトロにおける効力は、ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞においてｐＳ６ ＩＣ５０（ｎＭ）によって定義した。
Figure 2022514254000068
Figure 2022514254000069
ＩＣ５０値は、複数のアッセイからの平均として計算する。
ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ５１、及びＦＫＢＰ５２に対する平衡解離定数（ＫＤ）を、表６において下記に示す。
Figure 2022514254000070
三重複合体形成についての見かけの親和性ＫＤ（Ｍ）を、表７において下記に示す。
Figure 2022514254000071
ラットにおける化合物２の薬物動態プロファイル。ラットにおける化合物２対ＲＡＤ００１のバイオアベイラビリティを比較するために、化合物を溶液製剤として製剤した：化合物２は、ＭｉｌｌｉＱ水中１５％ＰＥＧ３００、７．５％Ｓｏｌｕｔｏｌ、７．５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬにおいて製剤し、ＲＡＤ００１は、ＰＢＳ中、１０％ＰＥＧ３００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬにおいて製剤した。化合物を７～９週齢のラットに３ｍｇ／ｋｇでｐ．ｏ．及び１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ｉ．ｖ．）投与した（１群当たりＮ＝３）（図３Ａ及び３Ｂ）。化合物２及びＲＡＤ００１それぞれについて、バイオアベイラビリティは、１６％及び１９％、ｉ．ｖ．終末相半減期１９ｈ及び９．５ｈ、クリアランス１３ｍＬ／分／ｋｇ及び３２ｍＬ／分／ｋｇであった。
化合物２は、ラット肝臓においてｍＴＯＲＣ１経路を阻害する。インビボにおいてｍＴＯＲＣ１経路を阻害する化合物２の能力を、４～６月齢のラットにおいて決定した（図４Ａ及び４Ｂ）。１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物２の１回の用量（特注のマイクロエマルションプレコンセントレートとして製剤化、たとえばＳｈａｖｌａｋａｄｚｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．７３（７）：８４５－８５２，２０１８を参照されたい）は、ラット肝臓においてＳ６の有意な脱リン酸化（不活性化）をもたらした（ビヒクルコントロールと比較して）（図４Ａ及び４Ｂ）。
化合物２の阻害効果は、ＲＡＤ００１と比較して、ＦＫＢＰ１２にそれほど依存していない。最初に、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）のリン酸化量は、化合物２又はＲＡＤ００１により治療したＷＴ及びＦＫＢＰ１２ノックアウト２９３Ｔ細胞において測定した（図５Ａ及び５Ｂ）。Ｓ６Ｋ１は、ｍＴＯＲＣ１の下流の標的であり、そのラパログ感受性Ｔｈｒ３８９部位のリン酸化は、ｍＴＯＲＣ１活性の測定値の関数として使用される（Ｌｅｅ，Ｃ．Ｈ．，Ｉｎｏｋｉ，Ｋ．ａｎｄ Ｇｕａｎ，Ｋ．Ｌ．（２００７）．ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４７，４４３－４６７）。ＷＴ ２９３Ｔ細胞において、ＲＡＤ００１も化合物２も、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）リン酸化の約８０％の阻害を獲得するのに有効であった（図５Ａ）。ＦＫＢＰ１２の非存在下において、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）の約７０％の脱リン酸化が、化合物２により、なお獲得されたが、ＲＡＤ００１では、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）の約４０％の脱リン酸化しか獲得されなかった（図５Ｂ）。これらの結果は、ＦＫＢＰ１２の非存在下において、他のＦＫＢＰ相同体が、化合物２の効能を担い得ることを示す。
次に、化合物２及びＲＡＤ００１の阻害効果（効力）を、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）のリン酸化量を測定することによって、５つのＦＫＢＰ：ＦＫＢＰ１２／１２．６／１３／５２／５１を欠く２９３Ｔ細胞において評価した（図５Ｃ）。これらの細胞において、ＲＡＤ００１は、ほぼすべてのその効力を失ったが、化合物２は、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）の阻害において有効であった（図５Ｃ）：試験した最も高い濃度では、化合物２は、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）を約９０％阻害した（図５Ｃ）。この結果は、ＦＫＢＰ１２／１２．６／１３／５２／５１の非存在下において、化合物２の薬理学的効果が、別のＦＫＢＰ相同体によって媒介されるかもしれないことを示す。
ＦＫＢＰ１２／１２．６／１３／５１／５２の非存在下における化合物２の阻害効果を担うＦＫＢＰ相同体を同定するために、化合物２及びＲＡＤ００１の効力を、ＦＫＢＰ１２／１２．６／２５／５２／５１を欠く２９３Ｔ細胞において、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）のリン酸化量を測定することによって評価した（図５Ｄ）。これらの細胞において、ＲＡＤ００１も化合物２も、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）の阻害において有効でなかった（図５Ｄ）。この結果は、他のＦＫＢＰ（ＦＫＢＰ１２／１２．６／１３／５１／５２）相同体の非存在下において、ＦＫＢＰ２５が化合物２の阻害効果を媒介するのに十分であることを示す。
理論によって束縛されることを望むものではないが、ＦＫＢＰ１２の非存在下において、他のＦＫＢＰは、化合物２の阻害効果を強化するかもしれない。したがって、化合物２は、ＲＡＤ００１と比較して、低レベルのＦＫＢＰ１２発現及び十分なレベルの他のＦＫＢＰを有する細胞型を含む広範囲の細胞型を標的にするかもしれない。
このようにいくつかの実施形態のいくつかの側面を記載したが、様々な改変、修飾、及び改良は、当業者らに容易に見出されることがわかる。このような改変、修飾、及び改良は、本開示の一部であることが意図され、本開示の趣旨の範囲内にあることが意図される。したがって、前述の説明及び図面は、例にすぎない。

Claims (61)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022514254000072
    （ここでＲ１は、－ＯＲａ及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲｂ、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され；
    Ｒ４は、－ＯＲ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ヘテロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｈ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
    それぞれのＲｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；並びに
    それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１は、－ＯＲａである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、５～６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、ヒドロキシル、
    Figure 2022514254000073
    及び５員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ及び－ＯＲｂからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
    （ここで
    Ｒ１は、ヒドロキシ、
    Figure 2022514254000074
    からなる群から選択され；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲｂ、－Ｃ０～６アルキレン－ＳＯ２Ｒ４、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され；
    Ｒ４は、－ＯＲ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ヘテロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、及びＣ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルであり；並びに
    Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）。
  9. 構造式（Ｉ）－Ａ又は（Ｉ）－Ｂ：
    Figure 2022514254000075
    を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 構造式（Ｉ）－Ｃ又は（Ｉ）－Ｄ：
    Figure 2022514254000076
    を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 構造式（Ｉ）－Ｅ又は（Ｉ）－Ｆ：
    Figure 2022514254000077
    を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物は、以下から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022514254000078
    Figure 2022514254000079
    Figure 2022514254000080
    Figure 2022514254000081
    Figure 2022514254000082
    Figure 2022514254000083
    Figure 2022514254000084
    Figure 2022514254000085
    Figure 2022514254000086
    Figure 2022514254000087
    Figure 2022514254000088
    Figure 2022514254000089
    Figure 2022514254000090
    Figure 2022514254000091
    Figure 2022514254000092
  13. 治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容されるキャリヤとを含む医薬組成物。
  14. 治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療上活性な作用物質とを含む医薬の組み合わせ。
  15. ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
  16. 対象における疾患又は障害を治療するための方法であって、前記疾患又は障害の病態に関連する標的組織、器官、又は細胞は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分なＦＫＢＰ１２レベルを有し、前記方法は、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  17. 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に対する、より高い結合親和力を有する、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分な、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に対する高い結合親和力を有する、請求項１６又は１７に記載の方法。
  19. 治療の効能は、ラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、実験的に決定される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. ｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分なＦＫＢＰ１２レベルを有するか又はそれを有すると決定された対象における疾患又は障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１３に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
  21. 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５１、及び／又はＦＫＢＰ５２に対する、より高い結合親和力を有する、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記対象は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するには不十分な、標的組織、器官、又は細胞におけるＦＫＢＰ１２レベルを有するか又は有することが決定される、請求項２０又は２１に記載の方法。
  23. 治療の効能は、ラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して、実験的に決定される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びにＩＩ型糖尿病（腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含む）から選択される、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記障害は、肝線維症である、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. 疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患は、
    － 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
    － 移植血管症、
    － 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
    － 自己免疫疾患及び炎症性状態、
    － 喘息、
    － 多剤耐性（ＭＤＲ）、
    － 真菌感染症、
    － 炎症、
    － 感染症、
    － 加齢随伴病、
    － 神経変性疾患、
    － 癌、
    － 発作及び発作性障害、及び
    － ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
    から選択される、方法。
  27. 前記障害は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記腎障害は、腎線維症である、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記腎線維症は、急性腎障害の結果として生じる、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記腎障害は、慢性腎障害である、請求項２８に記載の方法。
  33. 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、請求項２８に記載の方法。
  34. 加齢性障害又は加齢随伴病の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びにＩＩ型糖尿病から選択される、方法。
  35. それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
  36. ＰＤ－１／ＰＤＬ－１阻害剤をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫及び頚部癌から選択される、請求項３５又は３６に記載の方法。
  38. 医薬として使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせ。
  39. ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療において使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせ。
  40. － 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
    － 移植血管症、
    － 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
    － 自己免疫疾患及び炎症性状態、
    － 喘息、
    － 多剤耐性（ＭＤＲ）、
    － 真菌感染症、
    － 炎症、
    － 感染症、
    － 加齢随伴病、
    － 神経変性疾患、
    － 癌、
    － 発作及び発作性障害、及び
    － ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
    から選択される障害又は疾患の治療において使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせ。
  41. 線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の治療において使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせ。
  42. 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、請求項４１に記載の使用のための化合物。
  43. 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、請求項４２に記載の使用のための化合物。
  44. 前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、請求項４２に記載の使用のための化合物。
  45. 前記腎障害は、慢性腎障害である、請求項４２に記載の使用のための化合物。
  46. 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、請求項４２に記載の使用のための化合物。
  47. サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びにＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の治療において使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせ。
  48. 癌の治療において使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせ。
  49. 腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療において使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせ。
  50. 医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせの使用。
  51. ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせの使用。
  52. － 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
    － 移植血管症、
    － 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
    － 自己免疫疾患及び炎症性状態、
    － 喘息、
    － 多剤耐性（ＭＤＲ）、
    － 真菌感染症、
    － 炎症、
    － 感染症、
    － 加齢随伴病、
    － 神経変性疾患、
    － 癌、
    － 発作及び発作性障害、及び
    － ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
    から選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせの使用。
  53. 線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせの使用。
  54. 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、請求項５３に記載の使用。
  55. 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、請求項５４に記載の使用。
  56. 前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、請求項５４に記載の使用。
  57. 前記腎障害は、慢性腎障害である、請求項５４に記載の使用。
  58. 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、請求項５４に記載の使用。
  59. サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びにＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の治療のための医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせの使用。
  60. 癌の治療のための医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせの使用。
  61. 腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療のための医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬の組み合わせの使用。
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