JP2022513575A

JP2022513575A - アロフェロンを含む膵臓癌治療用組成物及び治療補助剤

Info

Publication number: JP2022513575A
Application number: JP2021519516A
Authority: JP
Inventors: ジェスンカン; ワンジェリ
Original assignee: エーティーファーマ株式会社
Priority date: 2018-06-14
Filing date: 2019-06-13
Publication date: 2022-02-09
Also published as: CN112912091A; US20200023031A1; EP3815705A1; KR20190141607A; WO2019240505A1

Abstract

構造式（１）のコンパウンドが癌の治療において優れた効能及び低減した副作用の予期せぬ利点を提供することが分かった。特に、様々な特定癌の補助治療で優れた効果を示した。詳細には、構造式（１）のコンパウンドを単独で、又は組み合わせて使用して膵臓癌を治療する方法を開示する。【解決手段】（化１）Ｘ１－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｘ２－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｘ３（前記構造式（１）で、Ｘ１は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ２はペプチド結合又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ３は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基又は生理的に可能な塩を示す。）

Description

本発明は下記構造式（１）のペプチドであるアロフェロンの使用に関するものである。
（化１）
Ｘ_１－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｘ_２－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｘ_３
（前記構造式（１）で、Ｘ_１乃至Ｘ_３は請求の範囲に記載された意味を有する。）

前記構造式（１）のコンパウンド（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）アロフェロンは動物で抗癌活性の免疫調節を行うことが示されている。特に、アロフェロンは人間末梢血リンパ球の自然的な細胞毒性を刺激し、マウス及びヒューマンモデルでインターフェロンの生成を誘導し、マウスで抗ウイルス及び抗腫瘍抵抗を増進させることが示されている（Ｃｈｅｒｎｙｓｈ、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ９９、１２６２８（２００２））。アロフェロンはインターフェロンと類似の治療的効果を有することが知られたが、アロフェロンの化学構造はインターフェロン、他の知られたサイトカイン及びインターフェロンインデューサだけでなく、医学的に重要な他のいかなる物質とはいかなる類似性も共有していない（ＵＳ６、６９２、７４７）。

また、アロフェロンはナチュラルキラー細胞（ＮＫｃｅｌｌ）の細胞毒性を向上させることが知られている（Ｂａｅ、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ２１８（８）、１０２６（２０１３））。ナチュラルキラー細胞はリンパ球の一種であって、先天性免疫系の構成要素である。ナチュラルキラー細胞は抗腫瘍及び抗ウイルス免疫で重要な役割をすることが知られており、アロフェロンはナチュラルキラー－活性化受容体２Ｂ４の上方調節及びナチュラルキラー細胞のエキソサイトーシス（ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ）増進を通じて抗腫瘍効果を有するということが報告された。

前記構造式（１）で、Ｘ_１は何も存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_２はペプチド結合又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_３はＵＳ６、６９２、７４７及びＵＳ７、４６２、３６０で開示された生物学的活性、特に人間と動物の免疫システムで抗ウイルス、抗菌及び抗腫瘍活性を促進させるペプチドのうち少なくとも１個のアミノ酸残基を示す。ＵＳ６、６９２、７４７及びＵＳ７、４６２、３６０では、更に前記構造式（１）のペプチドを結合させる構成を含む、免疫調節活性を有する組成物の製造方法を開示する。ＵＳ６、６９２、７４７、ＵＳ７、４６２、３６０及びＷＯ２００５／０３７８２４は参照のためにここに組み込まれる。

抗癌治療剤を用いた各癌の治療は重篤な副作用の危険性を伴う。例えば、パクリタキセルは多くの臨床毒性と関連付けられており（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ、ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０（４）、１（１９９３））、最も攻撃的な固形癌の一つである膵臓ＡＣの治療に使用されるゲムシタビンは血液毒性と関連付けられている（Ｘｉｅ、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＰａｔｈｏｌｏｇｙ９、２１４（２０１４））。従って、抗腫瘍治療剤の副作用のリスクを低減又は最小化しながら効果的に癌を治療することができる抗腫瘍治療剤又は治療方法が必要である。

ＵＳ６６９２７４７Ｂ２ＵＳ７４６２３６０Ｂ２ＷＯ２００５０３７８２４Ａ２

Ｃｈｅｒｎｙｓｈ、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ９９、１２６２８（２００２）Ｂａｅ、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ２１８（８）、１０２６（２０１３）Ｒｏｗｉｎｓｋｙ、ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０（４）、１（１９９３）Ｘｉｅ、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＰａｔｈｏｌｏｇｙ９、２１４（２０１４）

本発明の一側面は癌を治療する方法、特に、後述する特定癌に対する補助的使用に関するものであり、患者に前記構造式（１）のコンパウンド（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の治療的有効量を代謝異常抑制剤（例：ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ））、トポイソメラーゼ阻害剤（例：エトポシド）、サイトカイン（例：インターフェロン）、有糸***阻害剤（例：ビンブラスチン、パクリタキセル）、核酸と相互作用する化合物（例：シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、抗ホルモン（例：タモキシフェン）、又は抗体（例：ニボルマブ、イピリムマブ）及び／又は腫瘍の手術的切除と選択的結合により投与する構成を含む方法に関するものである。
本発明の他の側面は、癌治療用医薬の製造のための前記構造式（１）の化合物の使用、特に後述する特定癌に対する補助的治療に関するものである。

本発明の一側面によれば、構造式（１）のコンパウンドを有効成分として含有する、膵臓癌の治療及び転移抑制用薬学的組成物が提供される。
（化１）
Ｘ_１－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｘ_２－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｘ_３
（前記構造式（１）で、
Ｘ_１は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_２はペプチド結合又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_３は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基又は生理的に可能な塩を示す。）

また、前記構造式（１）のコンパウンドは配列番号１乃至２０のうち少なくとも一つの配列を有するペプチドを含むことができる。

また、代謝異常抑制剤、トポイソメラーゼ阻害剤、サイトカイン、有糸***阻害剤、核酸と相互作用する化合物、抗ホルモン及び抗体からなる群から選択される少なくとも一つと併用して投与することができる。

また、膵臓癌に対するゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）の抗癌作用を向上させることができる。

本発明の他の側面によれば、構造式（１）のコンパウンドを有効成分として含有する、膵臓癌の治療補助剤が提供される。
（化１）
Ｘ_１－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｘ_２－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｘ_３
（前記構造式（１）で、
Ｘ_１は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_２はペプチド結合又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_３は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基又は生理的に可能な塩を示す。）

また、前記治療補助剤は腫瘍の治療法と併用するためのものであり得る。

また、前記腫瘍の治療法は抗癌治療剤の投与及び手術的切除のうち少なくとも一つであり得る。

また、前記抗癌治療剤は代謝異常抑制剤、トポイソメラーゼ阻害剤、サイトカイン、有糸***阻害剤、核酸と相互作用する化合物、抗ホルモン及び抗体からなる群から選択される少なくとも一つであり得る。

また、前記抗癌治療剤はゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）であり得る。

前記構造式（１）のコンパウンドが癌の治療において優れた効能及び／又は副作用の減少のような予期しない利点を提供することが示されている。特に、様々な特異的癌の補助的治療（ｃａｎｃｅｒ－ｓｕｂｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）で優れた効果が現れた。

以下の説明では、開示する発明の一側面の理解を提供するために、様々な具体的詳細が記載されている。しかし、これらの詳細がない場合でも、構造、システム、及び方法を含む具体的実施形態が実施可能であることは、当業者であれば明らかだろう。本明細書で用いられる記述や表現は、当業者又は熟練した人が、自らの仕事の本質を他の当業者に最も効果的に伝達する為に使用する当業界の一般的な手段である。他の場合において、本源に開示した発明の実施形態が不必要に曖昧になることのないように、公知された方法、工程、コンポーネント、及び回路を詳細には説明していない。

ここで統合されて規格の一部を構成する添付図面は、本開示を例示し、また説明すると共に、本開示の原理を説明し、関連技術の熟練した人が本開示を製作し使用できるようにする役割を果たす。

本発明を説明するにおいて、「癌（ｃａｎｃｅｒ）」は最も一般的な意味で、不適切な細胞の拡散、移動、死滅及び／又は血管新生が特徴的な疾病であることを理解するべきである。不適切な細胞の拡散は不適切な細胞の成長、過剰な細胞***、加速された速度での細胞***及び／又は不適切な細胞の生存から由来した細胞の拡散を意味する。

本発明の一実施形態において、本発明の一側面と他の側面の両方において、構造式（１）は下記のように表現される。
（化１）
Ｘ_１－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｘ_２－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｘ_３

また、前記構造式（１）において、Ｘ_１乃至Ｘ_３はそれぞれ、次のようなコンパウンドを含むように定義される。

Ｘ_１は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_２はペプチド結合又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_３は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基又は生理的に可能な塩を示す。又は免疫調節活性を示すペプチドで薬学的に適用可能な塩又はエーテルである。

前記構造式（１）のコンパウンドは配列番号１乃至２０のうち少なくとも一つの配列を有するペプチドを含むが、これに限定されるものではない。好ましくは、前記構造式（１）のコンパウンドは配列番号１又は２のペプチドを含むことができる。より好ましくは、前記構造式（１）のコンパウンドは配列番号２のペプチドを含むことができる。本発明の一実施形態を説明することにおいて、前記構造式（１）のコンパウンドを「アロフェロン」と称することにする。詳細には、前記アロフェロンは配列番号１又は２の配列を有するペプチドであり得るが、これに限定されるものではない。より詳細には、前記アロフェロンは配列番号２の配列を有するペプチドであり得る。前記アロフェロンは天然から分離及び精製するか又は合成して得られたものであり得る。

ここに記載したペプチドの以外に、ペプチドミメティクス（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ；ペプチド類似体）も考慮される。ペプチド類似体（ａｐａｔｉｄｅａｎａｌｏｇｓ）はテンプレートペプチドと類似の性質を有する非ペプチド薬物として製薬産業で一般的に使用される。これらのペプチドミメティクスは化学的に変形されたペプチド、非自然的に発生するアミノ酸を含むペプチド類似分子及びペプトイドを含む。これらの種の非ペプチド化合物は「ペプチドミメティック」又は「ペプチドミメティクス」と呼ばれ、一般的にコンピュータ化された分子的モデリングによって開発される。ペプチドミメティックは、構造的には治療的に有用なペプチドと類似しており、これらの類似体（ｍｉｍｅｔｉｃ）を使用してペプチドと同等の治療又は予防効果を出すことができる。

ペプチド又はペプチドミメティクスは環状又は他の構造に結合することができる。構造的に結合された分子は向上した特性、例えば向上した親密性、代謝的安定性、膜透過性又は溶解性を有することができる。構造結合方法は当業界に公知されている。

本発明の一側面で、前記構造式（１）のコンパウンドを含む組成物が準備できる。本発明に係る組成物は非経口投与のための組成物であって、一般的には薬学的に受容可能なキャリア、好ましくは、水溶性キャリアに含まれたペプチドの溶液又は懸濁液の形態になっている。使用可能な水溶性キャリアとしては、例えば水、緩衝液、生理食塩水（０．４％）、グリシン溶液（０．３％）、ヒアルロン酸、及びこれと同様に公知されたキャリアがある。水溶性キャリアの以外にも、ジメチルスルホン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｐｈｏｘｉｄｅ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、及びこれらの混合物のような溶媒も使用することができる。また、前記組成物は薬学的に受容可能な添加剤、例えば通常の浸透圧及び／又は効果的な凍結乾燥のための緩衝物質及び無機塩を含むことができる。前記添加剤としては、例えばナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ）及びカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）塩、塩素やリン酸塩、スクロース、グルコース、蛋白質加水分解酵素、デキストラン（ｄｅｘｔｒａｎ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）又はポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）がある。前記組成物は従来の方法、例えば滅菌濾過のような方法によって滅菌することができる。前記組成物はその形態のまま使用されるか又は凍結乾燥させた後、使用前に滅菌溶液と混合して使用することもできる。

疾病の種類や程度に応じて、前記構造式（１）のコンパウンドを体重の１μｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇの濃度で１日１回患者に初期投与することができ、また例えば、別途分離投与又は連続投与で投与することができる。一般的な１日の服用量は前述した要因によって約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ以上まで様々であり得、好ましくは、体重の約０．１乃至２０ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、皮下又は筋肉投与時には体重の約１乃至２０ｍｇ／ｋｇであり得る。この容量範囲において必要な変形は本源こ与えられた日常の実験を通じてのみ、当業界の通常の技術者が決定することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ、（ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ２０００））。数日又はそれ以上の期間に経て反復投与する場合は、状態に応じて望む程度に疾病の症状が抑制されるまで治療を継続する。しかし、他の用量療法が有用であり得る。本発明に係る治療の進行は従来の技術及び分析を通じて容易にモニターすることができる。

前記構造式（１）のコンパウンドを含む組成物は様々な方法で投与することができる。代表的な伝達療法は経口、皮下、筋肉内及び静脈内注射を含む非経口、直腸、舌下を含む経口、経皮、吸入、目と鼻腔投与を含む。

本発明の一実施形態において、ペプチドの伝達は制御された放出注入が可能な剤形の皮下注入を伴う。他の実施形態において、ここで説明したペプチド及び／又は蛋白質は皮下、鼻腔や吸入投与に有用である。

本発明の好ましい一実施形態は疾病に対する前記構造式（１）のコンパウンドの使用に関連し、ここで疾病は癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａｓ）、メラノーマ（ｍｅｌａｎｏｍａｓ）、骨髄腫（ｍｙｅｌｏｍａｓ）、血液腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｎｅｏｐｌａｓｉａｓ）、リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍａｓ）と小児癌（ｃｈｉｌｄｈｏｏｄｃａｎｃｅｒ）からなる群から選択される少なくとも１種の癌である。
本発明で癌腫は腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、以下ＡＣ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ、以下ＳＣＣ）、及び混合又は未分化癌を含むが、これに限定されるものではない。本発明で癌腫は下記の組織学的癌を含むが、これに限定されるものではない：

腰及び首の腫瘍（ｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｔｕｍｏｒｓ）：ＳＣＣ、ＡＣ、転移細胞癌（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌｃｅｌｌｃａｎｃｅｒｓ）、粘液表皮癌（ｍｕｃｏｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄｃａｎｃｅｒｓ）、未分化癌腫（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）；

中枢神経系の腫瘍（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｔｕｍｏｒｓ）：星細胞腫（Ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、膠芽細胞腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、髄膜腫（ｍｅｎｉｎｇｅｏｍａ）、神経線維腫（ｎｅｕｒｉｎｏｍａ）、神経鞘腫（ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）、上衣細胞腫（ｅｐｅｎｄｙｍｏｍａ）、下垂体腫（ｈｙｐｏｐｈｙｓｏｍａ）、乏突起細胞腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ）、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）；
気管支及び縦隔腫瘍（ｂｒｏｎｃｈｉａｌａｎｄｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌｔｕｍｏｒｓ）：

気管支腫瘍（ｂｒｏｎｃｈｉａｌｔｕｍｏｒｓ）：

小細胞肺癌（ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓ；ＳＣＬＣ）：麦細胞癌（ｏａｔ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ）、中間細胞癌（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｃｅｌｌｃａｎｃｅｒ）、結合麦細胞癌（ｃｏｍｂｉｎｅｄｏａｔ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ）；

非小細胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓ；ＮＳＣＬＣ）：ＳＣＣ、紡錘細胞癌（ｓｐｉｎｄｌｅｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ＡＣ、細気管支癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏａｌｖｅｏｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌（ｌａｒｇｅｃｅｌｌＮＳＣＬＣ）、透明細胞癌（ｃｌｅａｒｃｅｌｌＮＳＣＬＣ）；

中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；

胸腺腫（ｔｈｙｍｏｍａ）；

甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）：乳頭性（ｐａｐｉｌｌａｒｙ）、濾胞性（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ、ａｎａｐｌａｓｔｉｃ）、髄様（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ）；

消化管腫瘍（ｔｕｍｏｒｓｏｆｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ）：

食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒｓ）：ＳＣＣ、ＡＣ、逆形成（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ）、乳癌（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ）、乳種（ｓａｒｃｏｍａ）；

胃癌（ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｓ）：ＡＣ、扁平上皮癌（ａｄｅｎｏｓｑｕａｍｏｕｓ）、逆形成（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ）；

大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｓ）：ＡＣ（遺伝性形態を含む）、乳癌（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ）、乳種（ｓａｒｃｏｍａ）；

肛門癌（ａｎａｌｃａｎｃｅｒｓ）：ＳＣＣ、移行上皮癌（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃａｎｃｅｒ）、ＡＣ、基底細胞癌（ｂａｓａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）；

膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｓ）：ＡＣ、グァンアム（ｄｕｃｔａｌａｎｄａｃｉｎａｒｙｃａｎｃｅｒｓ）、乳頭状（ｐａｐｉｌｌａｒｙ）、腺扁平性（ａｄｅｎｏｓｑｕａｍｏｕｓ）、未分化性（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）、膵内分泌腫瘍（ｔｕｍｏｒｓｏｆｔｈｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐａｎｃｒｅａｓ）；
肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、肝臓細胞腫（ｈｅｐａｔｏｂｌａｓｔｏｍａ）；

胆嚢癌（ｂｉｌｉａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）：ＡＣ、ＳＣＣ、小細胞性（ｓｍａｌｌｃｅｌｌ）、未分化性（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）；

消化管間質腫瘍（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｔｕｍｏｒｓ；ＧＩＳＴ））；

婦人癌（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌｃａｎｃｅｒｓ）：

乳癌（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓ）：ＡＣ、浸潤性乳管癌（ｉｎｖａｓｉｖｅｄｕｃｔａｌｃａｎｃｅｒｓ）、浸潤性小葉癌（ｉｎｖａｓｉｖｅｌｏｂｕｌａｒｃａｎｃｅｒｓ）、浸潤性髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙｃａｎｃｅｒｓ）、結節性癌（ｔｕｂｕｌａｒ）、粘液性癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓｃａｎｃｅｒｓ）、湿疹様癌（Ｐａｇｅｔ－ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、炎症性癌（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳管及び上皮内小葉癌（ｄｕｃｔａｌａｎｄｌｏｂｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ）；

子宮癌（ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｓ）：上皮腫瘍（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｕｍｏｒｓ）、基質腫瘍（ｓｔｒｏｍａｔｕｍｏｒｓ）、生殖細胞腫瘍（ｇｅｒｍｃｅｌｌｔｕｍｏｒ）ｓ、未分化腫瘍（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｕｍｏｒｓ）；

子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｓ）：ＳＣＣ、ＡＣ、混合及び未分化腫瘍（ｍｉｘｅｄａｎｄｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｕｍｏｒｓ）；

子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｎｃｅｒｓ）：ＡＣ、ＳＣＣ、混合及び未分化腫瘍（ｍｉｘｅｄａｎｄｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｕｍｏｒｓ）；

外陰癌（ｖｕｌｖａｒｃａｎｃｅｒｓ）：ＳＣＣ、ＡＣ；

膣癌（ｖａｇｉｎａｌｃａｎｃｅｒｓ）：ＳＣＣ、ＡＣ；

尿路及び睾丸癌（ｕｒｉｎａｒｙｔｒａｃｔａｎｄｔｅｓｔｉｃｕｌａｒｃａｎｃｅｒｓ）：

睾丸癌（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒｃａｎｃｅｒｓ）：精上皮腫（ｓｅｍｉｎｏｍａ）；
非精上皮腫性生殖細胞腫瘍（ｎｏｎ－ｓｅｍｉｎｏｍａｔｏｕｓｇｅｒｍｃｅｌｌｔｕｍｏｒ）：奇形腫（ｔｅｒａｔｏｍａ）、胚細胞癌（ｅｍｂｒｙｏｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵黄嚢腫瘍（ｙｏｌｋｓａｃｔｕｍｏｒ）、混合性（ｍｉｘｅｄ）、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍（ＳｅｒｔｏｌｉａｎｄＬｅｙｄｉｇ－ｃｅｌｌｔｕｍｏｒｓ）；

性腺外胚細胞性腫瘍（Ｅｘｔｒａｇｏｎａｄａｌｇｅｒｍｃｅｌｌｔｕｍｏｒｓ）；

前立腺癌（Ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｓ）：ＡＣ、小細胞性（ｓｍａｌｌｃｅｌｌ）、ＳＣＣ；

腎臓癌（Ｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｎｃｅｒｓ）：ＡＣ、透明細胞性（ｃｌｅａｒｃｅｌｌ）、乳頭性（ｐａｐｉｌｌａｒｙ）、嫌色素性腎細胞（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｂｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、遺伝性（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｆｏｒｍｓ）、フォンヒッペル－リンドウ症候群性（ｖｏｎ－Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕｓｙｎｄｒｏｍｅ）、腎芽細胞腫（ｎｅｐｈｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）；

膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｓ）：移行細胞癌（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌｃｅｌｌ（ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ）ｃａｎｃｅｒｓ）、ＳＣＣ、ＡＣ；

尿道癌（ｕｒｅｔｈｒａｌｃａｎｃｅｒｓ）：ＳＣＣ、移行細胞癌（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌｃｅｌｌｃａｎｃｅｒｓ）、ＡＣ；

陰茎癌（ｐｅｎｉｌｅｃａｎｃｅｒｓ）：ＳＣＣ；

内分泌組織の腫瘍（ｔｕｍｏｒｓｏｆｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｉｓｓｕｅ）：

甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｓ）：乳頭癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａ）、濾胞腺癌（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ）、逆形成癌（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａ）、多発性内分泌腫瘍症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｎｅｏｐｌａｓｉａｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）；

膵内分泌腫瘍（ｔｕｍｏｒｓｏｆｔｈｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐａｎｃｒｅａｓ）；

カルチノイド（ｃａｒｃｉｎｏｉｄｓ）；及び

褐色細胞腫（ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ）

本発明において、肉腫としては、例えばユーイング肉腫（Ｅｗｉｎｇ－ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ又はｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫（ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉａｌｓａｒｃｏｍａ又はｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、繊維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ又はｈｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、星状細胞腫（ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、粘液肉腫（ｍｙｘｏｓａｒｃｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔｆｉｂｒｏｕｓｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、間葉種（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ）、中胚葉性混合腫瘍（ｍｉｘｅｄｍｅｓｏｄｅｒｍａｌｔｕｍｏｒ）、神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）及び透明細胞腫（ｃｌｅａｒｃｅｌｌｓａｒｃｏｍａ）があるが、これに限定されるものではない。

本発明において、メラノーマとしては、例えば表在拡大型黒色腫（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌｓｐｒｅａｄｉｎｇｍｅｌａｎｏｍａ）と悪性及び黒字黒色腫（ｎｏｄｕｌａｒａｎｄｌｅｎｔｉｇｏ－ｍａｌｉｇｎａｍｅｌａｎｏｍａ）があるが、これに限定されるものではない。

本発明において、骨髄腫としては、例えば免疫細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍａ）、形質細胞腫（ｐｌａｓｍｏｃｙｔｏｍａ）と多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ）があるが、これに限定されるものではない。

本発明の他の好ましい実施形態は疾病に対する本発明の一側面に係る使用に関連している。この時、疾病は血液学的異常増殖であり、血液学的異常増殖（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ）は白血病である。

本発明において、血液学的異常増殖の他の例としては、急性又は慢性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅｏｒｃｈｒｏｎｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｓｏｆｍｙｅｌｏｉｄ）、赤血球又はリンパ由来（ｅｒｙｔｈｒｏｉｄｏｒｌｙｍｐｈａｔｉｃｏｒｉｇｉｎ）、骨髄形成異常症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ；ＭＤＳ）及び骨髄増殖症候群（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｓｙｎｄｒｏｍｅｓ；ＭＰＳ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄線維症（ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、真性多血症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｒａ）又は本態性血小板血症（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ）があるが、これに限定されるものではない。

本発明において、リンパ腫の例は以下を含むが、これに限定されるものではない。

ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ－ｌｙｍｐｈｏｍａ）；

非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ－ｌｙｍｐｈｏｍａｓ）：Ｔ細胞及びＢ細胞リンパ腫（Ｔ－ａｎｄＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ）

Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ）：

低等級及び中間等級（ｌｏｗａｎｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｇｒａｄｅ）：慢性リンパ球性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ；ＣＬＬ）前リンパ球性白血病（ｐｒｏｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ；ＰＬＬ）、小リンパ球リンパ腫（ｓｍａｌｌｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａ）、有毛細胞白血病（ｈａｉｒｙｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａ）、形質細胞様樹状リンパ腫（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄｌｙｍｐｈｏｍａ）、コート細胞リンパ腫（ｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ）、小包性リンパ腫（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｌｙｍｐｈｏｍａ）、辺縁帯リンパ腫（ｍａｒｇｉｎａｌｚｏｎｅｌｙｍｐｈｏｍａ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ－ｌｙｍｐｈｏｍａ）；

高等級（ｈｉｇｈｇｒａｄｅ）：免疫芽球性（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｉｃ）と中心芽球性細胞性（ｃｅｎｔｒｏｂｌａｓｔｉｃ）異形（ｖａｒｉａｎｔｓ）を含むびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ；ＤＬＢＣＬ）、リンパ芽球性（ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ）、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）；

Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ）：

低等級（ｌｏｗｇｒａｄｅ）：大顆粒リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、菌状息肉腫（ｍｙｃｏｓｉｓｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、セザリー症候群（Ｓｅｚａｒｙ－ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；

高等級（ｈｉｇｈｇｒａｄｅ）：逆形成大細胞リンパ腫（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅｃｅｌｌ）、Ｔ－免疫細胞性（Ｔ－ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｉｃ）及びリンパ芽球性（ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ）。

本発明のまた他の好ましい実施形態は疾病に対する本発明の一側面に係る使用に関連しており、この時、疾病は混合された腫瘍、未分化腫瘍及び転移性腫瘍からなる群から選択される癌である。

本発明において、混合された腫瘍の例としては、腺扁平癌腫（ａｄｅｎｏｓｑｕａｍｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、混合中胚葉腫瘍（ｍｉｘｅｄｍｅｓｏｄｅｒｍａｌｔｕｍｏｒｓ）、癌肉腫（ｃａｒｃｉｎｏｓａｒｃｏｍａｓ）及び奇形癌腫（ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）があるが、これに限定されるものではない。

本発明において、未分化、その他の腫瘍又は転移腫瘍の例としては、未分化腫瘍（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｕｍｏｒ）、原発部位不明癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｕｎｋｎｏｗｎｐｒｉｍａｒｙ；ＣＵＰ）、原発部位不明転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓｏｆｕｎｋｎｏｗｎｐｒｉｍａｒｙ；ＭＵＰ）、茶色細胞腫（ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ）、及びカルチノイド（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ）があるが、これに限定されるものではない。

更に、本発明に係る構造式（１）の化合物で治療することができる腫瘍疾患を要約すると次の通りである。末端性黒子性黒色腫（ａｃｒａｌｌｅｎｔｉｇｉｎｏｕｓｍｅｌａｎｏｍａ）、光線性角化症（ａｃｔｉｎｉｃｋｅｒａｔｏｓｅｓ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄｃｙｃｓｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺腫（ａｄｅｎｏｍａｓ）、線肉腫（ａｄｅｎｏｓａｒｃｏｍａ）、副腎皮質癌（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、エイズ関連リンパ腫（ＡＩＤＳ－ｒｅｌａｔｅｄｌｙｍｐｈｏｍａ）、バルトリン腺癌（ｂａｒｔｈｏｌｉｎｇｌａｎｄｃａｒｃｉｎｏｍａ）、脳幹神経膠腫（ｂｒａｉｎｓｔｅｍｇｌｉｏｍａ）、上皮癌種（ｃａｐｉｌｌａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａ）、中枢神経系リンパ腫（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｌｙｍｐｈｏｍａ）、軟骨肉腫（ｃｈｏｎｄｏｓａｒｃｏｍａ）、脈絡膜網状組織乳頭腫／癌腫（ｃｈｏｒｉｏｄｐｌｅｘｕｓｐａｐｉｌｌｏｍａ／ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、嚢胞腺腫（ｃｙｓｔａｄｅｎｏｍａ）、内胚葉洞腫瘍（ｅｎｄｏｄｅｒｍａｌｓｉｎｕｓｔｕｍｏｒ）、子宮内膜増殖症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、子宮内膜間質肉腫（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓｔｒｏｍａｌｓａｒｃｏｍａ）、子宮内膜腺癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮細胞量（ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）、限局性結節性過形成（ｆｏｃａｌｎｏｄｕｌａｒｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、ガストリン産生腫瘍（ｇａｓｔｒｉｎｏｍａ）、絨毛上皮性腫瘍（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｔｕｍｏｒ）、グルカゴン産生腫瘍（ｇｌｕｃａｇｏｎｏｍａ）、肝細胞腺腫（ｈｅｐａｔｉｃａｄｅｎｏｍａ）、肝細胞腺腫（ｈｅｐａｔｉｃａｄｅｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、食道癌（ｈｙｐｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｎｃｅｒ）、視床下部及び視経路膠腫（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃａｎｄｖｉｓｕａｌｐａｔｈｗａｙｇｌｉｏｍａ）、インスリン種（ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ）、上皮内腫瘍（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ）、上皮内扁平細胞腫瘍（ｉｎｔｅｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｎｅｏｐｌａｓｉａ）、眼内侵襲扁平細胞癌腫（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒｉｎｖａｓｉｖｅｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌腫（ｌａｒｇｅｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、島細胞癌腫（ｉｓｌｅｔｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、カポジ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ’ｓｓａｒｃｏｍａ）、喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌｃａｎｃｅｒ）、白血病関連障害（ｌｅｕｋｅｍｉａ－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒ）、唇及び口腔癌（ｌｉｐａｎｄｏｒａｌｃａｖｉｔｙｃａｎｃｅｒ）、悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｓｏｔｈｅｌｉａｌｔｕｍｏｒ）、胸腺悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｈｙｍｏｍａ）、髄様上皮腫（ｍｅｄｕｌｌｏｅｐｉｔｈｅｌｉｏｍａ）、メルケル細胞癌（ｍｅｒｋｅｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘膜表皮腫瘍（ｍｕｃｏｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ）、多発性骨髄腫／形質細胞腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ／ｐｌａｓｍａｃｅｌｌｎｅｏｐｌａｓｍ）、菌状息肉腫（ｍｙｃｏｓｉｓｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ）、骨髄形成異常症候群（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、鼻腔／副鼻腔癌（ｎａｓａｌｃａｖｉｔｙａｎｄｐａｒａｎａｓａｌｓｉｎｕｓｃａｎｃｅｒ）、鼻咽腔癌（ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｎｃｅｒ）、神経上皮癌腫（ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫（ｎｏｄｕｌａｒｍｅｌａｎｏｍａ）、燕麦細胞癌腫（ｏａｔｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、希突起膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ）、口腔癌（ｏｒａｌｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭癌（ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｎｃｅｒ）、松果体細胞（ｐｉｎｅａｌｃｅｌｌ）、下垂体部腫瘍（ｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒ）、偽肉腫（ｐｓｅｕｄｏｓａｒｃｏｍａ）、肺芽細胞腫（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｂｌａｓｔｏｍａ）、副甲状腺癌（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ）、松果体及びテント上原始神経外胚葉腫瘍（ｐｉｎｅａｌａｎｄｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌｐｒｉｍｉｔｉｖｅｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌｔｕｍｏｒｓ）、下垂体腫瘍（ｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒ）、形質細胞腫瘍（ｐｌａｓｍａｃｅｌｌｎｅｏｐｌａｓｍ）、胸膜肺芽腫（ｐｌｅｕｒｏｐｕｌｍｏｎａｒｙｂｌａｓｔｏｍａ）、網膜芽細胞腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、漿液性卵巣癌（ｓｅｒｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小腸癌（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｓｔｉｎｅｃａｎｃｅｒ）、軟組織癌腫（ｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、ソマトスタチン産生腫瘍（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒ）、テント上原始神経外胚葉腫瘍（ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌｐｒｉｍｉｔｉｖｅｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌｔｕｍｏｒｓ）、ぶどう膜メラノーマ（ｕｖｅａｌｍｅｌａｎｏｍａ）、いぼ状癌（ｖｅｒｒｕｃｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ビポーマ（ｖｉｐｏｍａ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、高分化癌腫（ｗｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｃａｒｃｉｎｏｍａ）、及びビルムス腫瘍（Ｗｉｌｍ’ｓｔｕｍｏｒ）。

腫瘍の治療のためにコンパウンドは単独で処理するか、他の抗癌治療剤又は施術と併用処理できる。他の抗癌治療剤としては、例えば代謝異常抑制剤（例：ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ））、トポイソメラーゼ阻害剤（例：エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ））、サイトカイン（例：インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ））、有糸***阻害剤（例：ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））、核酸と相互作用する化合物（例：シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ））、抗ホルモン（例：タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ））又は抗体（例：ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ））がある。

本発明の好ましい一実施形態は前記構造式（１）のコンパウンドの利用と関連する。前記構造式（１）のコンパウンドは単一の治療剤として処理するか、他の抗癌治療剤又は施術と共に処理することができる。
本発明の他の好ましい一実施形態は前記構造式（１）のコンパウンドを、膵臓腫瘍を治療するために使用することに関連する。前記構造式（１）のコンパウンドは単一の治療剤として使用するか又は膵臓腫瘍を治療するための他の抗癌治療剤又は施術と共に使用することができる。特に、本発明の好ましい一実施形態は前記構造式（１）のコンパウンドをゲムシタビンと共に使用して、膵臓腫瘍を治療することに関連する。

以下、本発明の理解を助けるために、本発明を実施例に基づいてより詳細に説明する。ただし、これらの実施例は本発明を例示するものに過ぎず、添付した特許請求の範囲を制限するものではない。これらの実施例に対し、本発明の範疇及び技術思想の範囲内で種々の変更及び修正を加えることが可能であることは当業者にとって明らかであり、これらの変形及び修正が添付した特許請求の範囲に属することも当然のことである。

（実施例１）
図１に示すように、癌細胞表面に発現されるケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）受容体－４又はフーシン（ＣＸＣＲ４）は奇形誘導因子－１（ＳＤＦ－１）に結合してＶＥＧＦのような癌細胞転移関連因子の発現及び生成を誘導する。図２（ａ）を参照すると、アロフェロンが非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９に投与される場合、Ａ５４９細胞表面のＣＸＣＲ４発現がＡ５４９対照群に比べて減少することを確認することができる。非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９細胞１０万個を０．５ｕｇ／ｍｌのアロフェロンで９６時間の間に前処理した後、細胞を集めて、冷却したリン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳ）で３回洗浄した。細胞は３００ｕｌの冷却したＰＢＳに浮遊させた後、５ｕｌのＰＥ－ｃｏｎｊｕｅｄＡｎｔｉ－ＨｕｍａｎＣＸＣＲ４モノクローナル抗体（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加した。氷上で３０分間置いた後、細胞を洗浄し、Ａ５４９細胞におけるＣＸＣＲ４発現をＬＳＲＩＩｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ４８８ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ５２５ｎｍ、ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。図２を参照すると、アロフェロンで処理した細胞では発現が著しく低減したことが分かった。

奇形誘導因子－１（ＳＤＦ－１）はＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン－１２（以下、ＣＸＣＬ１２）としても知られているケモカイン蛋白質である。これは多くの組織や細胞の類型で多く発現される。ＣＸＣＬ１２の信号は様々な癌で発見され、癌細胞上のＣＸＣＲ４と相互作用した後、癌の転移と密接に関連している。Ａ５４９（図２（ｂ））、又はＨ１２９９（図２（ｃ））細胞をそれぞれ１０万個ずつＴ２５培養フラスコに入れて０．５ｍｇ／ｍｌのアロフェロンを添加又は添加せずに培養した。そして、１００ｎｇ／ｍｌのＳＤＦ－１を添加し、さらに１２時間培養した。その後、培養上澄み液を集めてＳＤＦ－１の量を、ＥＬＩＳＡ（Ｆ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、メーカーのプロトコルに基づいて測定した。光密度（ｏｐｔｉｃａｌｄｅｎｓｉｔｙ）は４０５ｎｍで測定した。独立した実験の各群別のデータは平均±ＳＤとして表現した。３つ以上の群の比較のために、データはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ－ｔｅｓｔ又は一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙＡＮＯＶＡ）を行っ後、Ｎｅｗｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ多重比較試験によって分析した。Ｐ－ｖａｌｕｅはＰ＜０．０５で統計的に有意の値を示した。統計分析はＧｒａｐｈＰａｄＩｎＳｔａｔ（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）。（＊０．０５、＊＊０．００５＊＊＊０．００１）を用いて行った。図２（ｂ）及び２（ｃ）を参照すると、細胞でＳＤＦ－１の分泌はアロフェロンが存在する状態で培養された期間に依存して低減された。

（実施例２）
Ａ５４９（図３（ａ））及びＨ１２９９（図３（ｂ））の細胞を用いて移動分析を行った。転移モデルでアロフェロン処理が３次元ゲルに細胞が移動するのにどのような影響を与えるかを評価した。１万個のＡ５４９細胞をそれぞれ用意して０．５ｕｇ／ｍｌのアロフェロンで２４、４８及び９６時間それぞれ前処理し、細胞を１００ｕｌの固体成長因子が低減されたマートリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ、ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１００ｕｌ上、２４－ｗｅｌｌｐｌａｔｅ（ＣｏｓｔａｒＩｎｃ．）の８ｍｉｃｒｏｎＴｒａｎｓｗｅｌｌｓアッパーチャンバー（ｕｐｐｅｒｃｈａｍｂｅｒ）に入れた。Ａ５４９の移動を誘導するために２００ｎｇ／ｍｌの組換えＳＤＦを２４－ｗｅｌｌｐｌａｔｅで各ｗｅｌｌのロアチャンバー（ｌｏｗｅｒｃｈａｍｂｅｒ）に置き、組換えＳＤＦ又はロアチャンバーの制御培地がＴｒａｎｓｗｅｌｌの６．５ｕｍポア（ｐｏｒｅ）を通じて挿入されるようにした。２０時間に亘って３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した後、アッパーチャンバーのフィルターサイドを綿棒で洗浄し、一時間の間に２％エタノールに溶かしたクリスタルバイオレット（Ｓｉｇｍａ）で染色し、水で洗い流した。フィルタを静かにチャンバから除去し、逆相顕微鏡（ｉｎｖｅｒｔｅｄｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）でＡ５４９細胞がフィルターポアを通じて移動したか否かを確認した。図３において、（Ａ）はＡ５４９対照群、（Ｂ）はＡ５４９細胞にＳＤＦ１処理した群、（Ｃ）はアロフェロン（０．５ｍｇ／ｍｌ）を２４時間前処理したＡ５４９細胞にＳＤＦ１処理した群、（Ｄ）はアロフェロン（０．５ｍｇ／ｍｌ）を４８時間前処理したＡ５４９細胞にＳＤＦ１処理した群、（Ｅ）はアロフェロン（０．５ｍｇ／ｍｌ）を９６時間前処理したＡ５４９細胞にＳＤＦ１処理した群を示すものである。図３（ａ）を参照すると、Ａ５４９細胞でアロフェロン前処理が長くなるほど、より少ない数のＡ５４９細胞がマートリゲルに移動することが分かった。

図３（ｂ）において、（Ａ）はＨ１２９９対照群、（Ｂ）はＨ１２９９細胞にＳＤＦ１処理した群、（Ｃ）はアロフェロン（０．５ｍｇ／ｍｌ）を２４時間前処理したＨ１２９９細胞にＳＤＦ１処理した群、（Ｄ）はアロフェロン（０．５ｍｇ／ｍｌ）を４８時間前処理したＨ１２９９細胞にＳＤＦ１処理した群、（Ｅ）はアロフェロン（０．５ｍｇ／ｍｌ）を９６時間前処理したＨ１２９９細胞にＳＤＦ１処理した群を示すものである。図３（ｂ）を参照すると、Ｈ１２９９細胞はＡ５４９細胞と同様に、アロフェロン前処理が長くなるほど、より少ないＨ１２９９細胞がマートリゲルに移動することが分かった。

（実施例３）
図４（ａ）及び（ｂ）を参照すると、低濃度のゲムシタビン（２５０ｎＭ）はＡＳＰＣ－１及びＰＡＮＣ－１膵臓癌細胞株で細胞毒性効果を示さず、各細胞株で細胞死滅を誘導しない（各図の赤い丸を参照）。同様に、０．５ｕｇ／ｍｌのアロフェロンは単独では膵臓癌細胞株で細胞死滅を誘導しない。

ＡｓＰＣ－１（図４（ａ））及びＰａｎｃ－１（図４（ｂ））の２つの膵管腺癌細胞株を一週間０．５ｕｇ／ｍｌのアロフェロンが存在するか存在しない条件でそれぞれ培養した後、５ｘ１０^５個の細胞を２５０ｎＭのゲムシタビン処理して３６時間培養した。アロフェロンがこれらの細胞株でゲムシタビンに対する感度を向上させるか否かを確認するために、細胞死（ｃｅｌｌｄｅａｔｈ）の程度はＡｎｎｅｘｉｎＶ－７ＡＡＤａｓｓａｙを通じて確認した。細胞を収集して、冷却したＰＢＳで３回洗浄した後、１ｘ１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度で１ＸＡｎｎｅｘｉｎＶ結合バッファー（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に浮遊させた。この溶液１００ｕｌ（１ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ）を５ｍｌ培養チューブに移し、５ｕｌのＦＩＴＣ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄＡｎｎｅｘｉｎＶを添加して、１５分間暗条件で室温培養した。各チューブに４００ｕｌの１ＸＡｎｎｅｘｉｎＶ結合バッファーを添加し、１ｕｌのｐｒｏｐｉｄｉｕｍｉｏｄｉｄｅ（ＰＩ）をフローサイトメトリ（ｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）分析の直前に添加した。死滅細胞（ａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｓ）はＬＳＲＩＩｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ４８８ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ５２５ｎｍ）。図４を参照すると、ゲムシタビンがアロフェロンと結合される場合、ゲムシタビン化学療法による毒性を低下させる一方、抗癌効果はさらに向上することが分かった。

（実施例４）
アロフェロン及びゲムシタビンの併用処理が細胞の細胞周期分布に及ぼす影響も評価した。ＡｓＰＣ－１細胞株を一週間０．５ｕｇ／ｍｌのアロフェロンが存在するか存在しない条件でそれぞれ培養した後、５ｘ１０^５個の細胞を２５０ｎＭのゲムシタビン処理して３６時間培養した。アロフェロンとゲムシタビンが細胞周期分布の調節に及ぼす相乗効果は図５（ａ）に示した７－ＡＡＤ（７－ＡｍｉｎｏａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎＤ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）染色を通じて確認した。細胞を収集してＰＢＳで３回洗浄した後、冷却した７０％エタノールにより４℃で３０分間固定した。細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、１００μｇ／ｍｌＲＮａｓｅ５０ｕｌと７－ＡＡＤ２０ｕｌで処理した。細胞はＬＳＲＩＩｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析し、その結果を図５に示した（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ５４６ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ６４７ｎｍ）。図５（ｂ）を参照すると、アロフェロンとゲムシタビンの併用処理結果、細胞死滅（ｓｕｂ－Ｇ１）が著しく増加することが分かった。

（実施例５）
アロフェロン及びゲムシタビンの補助処理（ａｄｊｕｖａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ）がミトコンドリア機能に及ぼす影響も確認した。ＡｓＰＣ－１細胞株を一週間０．５ｕｇ／ｍｌのアロフェロンが存在するか存在しない条件でそれぞれ培養した後、５ｘ１０^５個の細胞を２５０ｎＭのゲムシタビン処理して３６時間培養した。アロフェロンとゲムシタビンが化学療法薬による細胞死に関連した一般的な現象であるミトコンドリア膜電位の減少に及ぼす相乗効果は、緑の蛍光を示す親油性染料であるＤｉＯＣ６（３）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）染色を通じて確認した。細胞を収集してＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳを用いてストック（ｓｔｏｃｋ）で希釈し、新たに用意した４％パラホルムアルデヒド１ｍｌに５ｘ１０^６個の細胞を室温で１０分間浮遊させ、予熱されたＰＢＳ（３７℃）１ｍｌずつ用いて３回洗浄した。ＤｉＯＣ６標準原液（ｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔｉｏｎ）はＰＢＳで希釈して０．１ｕＭ作用溶液（ｗｏｒｋｉｎｇｓｏｌｕｔｉｏｎ）として製造した。細胞は１ｘ１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの密度で色素作用溶液に分散させ、光から保護した。細胞を３７℃で１５分間培養させ、懸濁細胞を１３０ｘｇで５分間遠心分離した後、上澄み液を除去し、細胞は１ｍｌ予熱されたＰＢＳに静かに浮遊させた。細胞はＬＳＲＩＩｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ４８８ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ５２５ｎｍ）。

図６（ａ）及び（ｂ）を参照すると、膵臓癌細胞でミトコンドリア膜電位をフローサイトメトリで測定した結果、アロフェロン（ａ）又はゲムシタビン（ｂ）を単独で処理した場合には、ミトコンドリア機能障害が誘導されていないことが分かった。しかし、図６（ｂ）を参照すると、ゲムシタビンとアロフェロンを併用処理する場合、ミトコンドリア膜電位の減少が誘導され、結果的にはミトコンドリアの機能障害が発生し、次に細胞死（細胞死滅）が発生することが分かった。

（実施例６）
アロフェロン及びゲムシタビンの併用処理の抗腫瘍効果も異種移植動物モデルを用いて確認した。ＡｓＰＣ－１細胞及びＰａｎｃ－１細胞を用い、その結果は図７（ａ）及び（ｂ）に示した。ＡｓＰＣ－１細胞（５ｘ１０^５）及びＰａｎｃ－１細胞（５ｘ１０^５）をＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＢａｒＨａｒｂｏｒ、ＭＥ）から得た８週齢の雌Ｂａｌｂ／Ｃ（ｎｕ／ｎｕ）（ｎ＝６ｐｅｒｇｒｏｕｐ）の右側及び左側脇腹に皮下注入した。３－４日ごとにキャリパーで腫瘍サイズを測定して確認し、その値を下記の数式１に挿入した。

図７を参照すると、アロフェロン又はゲムシタビンの単独処理はｉｎｖｉｖｏ上、膵臓癌細胞株の成長を効果的に抑制しなかった。しかし、ゲムシタビンとアロフェロンを併用処理した場合には、効果的にその成長を抑制することが分かった（各図のオレンジ線）。

各実験群別の動物の腫瘍負荷を切り取って、その体積を比較した結果を図８に示した。図７に示した腫瘍の成長曲線を参照すると、アロフェロン又はゲムシタビンの単独処理は膵臓癌細胞株の成長を効果的に抑制しなかったが、併用処理した場合には効果的にその成長を抑制することが分かった。

前述した特定の態様の詳細な説明は本発明の一般的な特性を十分に明らかにしており、他の人々は当該分野の技術内の知識を通じて、過度の実験なしで、そして本発明の一般的な概念から大きく離れることなく、そのような特定の態様について様々な適用を通じて容易に修正及び／又は適応することができる。従って、そのような適応及び変更はここに記載した教示及び指針に基づいて、本実施形態と同等の範囲及び平均内で意図されるものである。ここ記載した語法や用語は本発明を制限するためではなく、本発明の説明のためのものと理解するべきである。本発明を説明することにおいて、ここに記載した語法や用語は教示及び指針に照らし熟練した職人によって解釈される。

「一実施形態（実施例）」、「実施形態」、「模範的な実施形態」などに対する規格の参照はここに記述した実施形態に特定の特徴、構造又は特性が含まれることを示すが、全ての実施形態に必ずそれらの特定の特徴、構造又は特性が含まれるべきではない。さらに、そのような句と節が必ずしも同じ実施形態を指すわけではない。また、特定の特徴、構造又は特性が一実施形態に関連して記述する際、明示的に記述したか又はそうではないに関係なく、他の実施形態に関連してその特徴、構造又は特性に影響を与えることは当該技術分野に熟練した人の知識内にあるものである。

ここに記載した模範的な実施形態は説明の目的のために提供されるもので、それに限定されるものではない。他の模範的実施形態が可能であり、その変形も可能である。従って、本明細書では本発明を制限するためのものではない。むしろ、本発明の範囲は後述する請求範囲及びその均等な要素によってのみ定義されるものである。

序列リストＦｒｅｅＴｅｘｔ
有り

癌細胞転移関連分子の経路を示す図である。（ａ）はアロフェロンで処理した肺癌細胞におけるＣＸＣＲ４発現の減少を示す図であり、（ｂ）はアロフェロンで処理したＡ５４９細胞における基質細胞誘導因子１（ＳＤＦ－１）の生産の減少を示す図であり、（ｃ）はアロフェロンで処理したＨ１２９９細胞における基質細胞誘導因子（ＳＤＦ－１）の生産の減少を示す図である。（ａ）はアロフェロンで処理したＡ５４９細胞の移動が抑制されることを示す図であり、（ｂ）はアロフェロンで処理したＨ１２９９細胞の移動が抑制されることを示す図である。アロフェロン及びゲムシタビンの複合処理が膵臓癌細胞の細胞死滅を増加させることを示す図である。アロフェロン及びゲムシタビンが複合処理される場合、膵臓癌細胞で細胞の周期分布を示す図である。アロフェロン及びゲムシタビンが複合処理される場合の膵臓癌細胞ミトコンドリア膜の電位分析結果を示す図である。アロフェロン及びゲムシタビンが処理した膵臓癌細胞で細胞の成長が持続的に抑制されることを示す図である。各実験群別の腫瘍負荷とアロフェロン及びゲムシタビンの腫瘍の成長抑制効果を示す図である。

Claims

構造式（１）のコンパウンドを有効成分として含有する、膵臓癌の治療及び転移抑制用薬学的組成物。
（化１）
Ｘ_１－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｘ_２－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｘ_３
（前記構造式（１）で、
Ｘ_１は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_２はペプチド結合又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_３は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基又は生理的に可能な塩を示す。）
前記構造式（１）のコンパウンドは配列番号１乃至２０のうち少なくとも一つの配列を有するペプチドを含む、請求項１に記載の膵臓癌の治療及び転移抑制用薬学的組成物。
代謝異常抑制剤、トポイソメラーゼ阻害剤、サイトカイン、有糸***阻害剤、核酸と相互作用する化合物、抗ホルモン及び抗体からなる群から選択される少なくとも一つと併用して投与する、請求項１に記載の膵臓癌の治療及び転移抑制用薬学的組成物。
膵臓癌に対するゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）の抗癌作用を向上させる、請求項１に記載の膵臓癌の治療及び転移抑制用薬学的組成物。
構造式（１）のコンパウンドを有効成分として含有する、膵臓癌の治療補助剤。
（化１）
Ｘ_１－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｘ_２－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｘ_３
（前記構造式（１）で、
Ｘ_１は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_２はペプチド結合又は少なくとも１個のアミノ酸残基を示し、Ｘ_３は存在しないか又は少なくとも１個のアミノ酸残基又は生理的に可能な塩を示す。）
腫瘍の治療法と併用するためのものである、請求項５に記載の膵臓癌の治療補助剤。
前記腫瘍の治療法は抗癌治療剤の投与及び手術的切除のうち少なくとも一つである、請求項６に記載の膵臓癌の治療補助剤。
前記抗癌治療剤は代謝異常抑制剤、トポイソメラーゼ阻害剤、サイトカイン、有糸***阻害剤、核酸と相互作用する化合物、抗ホルモン及び抗体からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項７に記載の膵臓癌の治療補助剤。
前記抗癌治療剤はゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）である、請求項７に記載の膵臓癌の治療補助剤。
前記構造式（１）のコンパウンドは配列番号１乃至２０のうち少なくとも一つの配列を有するペプチドを含む、請求項５に記載の膵臓癌の治療補助剤。