JP2022512003A - 非熱エネルギーの適用による皮膚腺の治療 - Google Patents

非熱エネルギーの適用による皮膚腺の治療 Download PDF

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エル． ヌッチテッリ，リチャード
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エル． モス，ケヴィン
ディー． ヒンマン，キャメロン
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Abstract

本明細書には、電気治療を用いて皮膚腺（例えば、皮脂腺、エクリン腺、およびアポクリン腺）を減少させるか、または取り除くための方法および装置が記載される。また、本明細書には、皮膚腺の疾患を治療および／または予防するための方法も記載される。例えば、本明細書には、皮脂腺過形成を治療する方法が記載される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、「ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＥＲＭＡＬ ＧＬＡＮＤＳ ＢＹ ＴＨＥ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ ＯＦ ＮＯＮ－ＴＨＥＲＭＡＬ ＥＮＥＲＧＹ」と題され、２０１８年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／７４４，０２７号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
参照による援用
本明細書に記載されるすべての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
その全体が参照により具体的に組み込まれるのは、２０１７年８月８日に出願された米国仮特許出願第６２／５４２，７１１号の優先権を主張する、２０１８年５月７日に出願された米国特許出願第１５／９７３，２５４号、２０１２年９月２８日に出願された米国特許出願第１３／６３１，６１８号（現在は、ＵＳ９，６５６，０５５）、２０１２年１２月１２日に出願された米国特許出願第１３／７１０，０７７号（現在は、ＵＳ９，９５６，３９１）、２０１８年３月２２日にＷＯ２０１８／０５３５３９として公開されたＰＣＴ特許出願、２０１８年１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／６１８，０２２号の優先権を主張する、２０１８年３月１３日に出願された米国特許出願第１５／９２０，３８９号、および２０１８年３月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／６４２，５５２号の各々である。
本開示は、ナノ秒電気パルスなどのパルス電界の適用による組織の治療に関する。この治療は、皮脂腺、エクリン腺、およびアポクリン腺を含むがこれらに限定されない腺を、有意な炎症反応を誘発することなく、隣接する無細胞組織を温存しながら、選択的かつ特異的に切除することができる。
組織の治療、特に組織内の腺の治療のための破壊的治療法の適用は、美容的治療と治療処置の両方でよく知られている。例えば、熱治療法の適用による皮膚疾患の治療を含む多くの皮膚治療は、皮膚科で広く使用されている。特に液体窒素の使用を含む熱治療（例えば、－１９６℃～－２１０℃）は、影響を受けた皮膚を治療または除去するために使用されてきたが、皮膚細胞の深刻な崩壊と即時の壊死、および細胞膜の破裂をもたらし、急性炎症反応、メラノサイトの損失、および真皮への損傷を引き起こし得、瘢痕組織の形成および異常な外観をもたらす可能性がある。
組織破壊をもたらす他の熱治療法には、組織（皮膚を含む）を効果的に燃焼させ、即時の細胞壊死および細胞膜の破壊を引き起こし、炎症反応も誘発し、極端な寒さと同じ欠点にも悩まされ得る、レーザデバイスまたは無線周波数デバイスによって生成される組織加熱を含む。局所的な炎症反応があったとしても最小限である治療法、特に非熱療法を提供することは有益であろう。皮膚組織に適用されるとき、通常の治癒期間後の表皮表面の回復後、有意な傷跡が減少するか、または全くなく、正常な外観を有する新しい表皮組織の形成を提供することは、特に役立つであろう。
生物細胞の電気摂動について、非常に短い（例えば、ナノ秒範囲）、高電界強度の電気パルスが記載される。例えば、電気パルスは、基底細胞癌、扁平上皮癌、および黒色腫などの腫瘍細胞を含むヒト細胞および組織の治療に使用することができる。例えば、Ｎｕｃｃｉｔｅｌｌｉらの（２０１４）「Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｎａｎｏｅｌｅｃｔｒｏａｂｌａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｍｅｔｈｏｄ．」Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２３：１３５－７を参照し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
細胞膜に誘導される電圧は、パルス長およびパルス振幅に依存する可能性がある。約１マイクロ秒よりも長いパルスは、細胞膜の外側を帯電させ、毛穴の開きにつながる可能性がある。恒久的な開きは、瞬時またはほぼ瞬時の細胞死をもたらす場合がある。約１マイクロ秒よりも短いパルスは、細胞内部に影響を及ぼし、無傷の細胞膜を用いて細胞死を遅らせる可能性がある。例えば、０．１ｋＶ／ｃｍ～１０００ｋＶ／ｃｍ（例えば、１０ｋＶ／ｃｍ～１００ｋＶ／ｃｍ）の範囲で変化する電界強度を有するこのようなより短いパルスは、記載される電界強度およびパルス持続時間に曝露された細胞の一部またはすべてにおいて、アポトーシス（すなわち、プログラムされた細胞死）を引き起こす可能性がある。これらの高電界強度およびより短い電気パルスは、核およびミトコンドリアなどの細胞内構造を操作するのに有用である可能性がある。
ナノ秒の高電圧パルス発生器は、生物学的および医学的用途のために提案されてきた。例えば、Ｇｕｎｄｅｒｓｅｎらの「Ｎａｎｏｓｅｃｏｎｄ Ｐｕｌｓｅ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ Ｕｓｉｎｇ ａＦａｓｔ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｄｉｏｄｅ」、ＩＥＥＥ２６ｔｈ Ｐｏｗｅｒ ＭｏｄｕｌａｔｏｒＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、２００４、６０３～６０６ページ、Ｔａｎｇらの「Ｓｏｌｉｄ－ＳｔａｔｅＨｉｇｈ Ｖｏｌｔａｇｅ Ｎａｎｏｓｅｃｏｎｄ Ｐｕｌｓｅ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ」、ＩＥＥＥ Ｐｕｌｓｅｄ Ｐｏｗｅｒ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、２００５、１１９９～１２０２ページ、Ｔａｎｇらの「Ｄｉｏｄｅ Ｏｐｅｎｉｎｇ Ｓｗｉｔｃｈ Ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｓｅｃｏｎｄ Ｈｉｇｈ Ｖｏｌｔａｇｅ Ｐｕｌｓｅ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｉｎｓｕｌａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．１４、Ｎｏ．４、２００７、８７８～８８３ページ、Ｓｃｈｏｅｎｂａｃｈらの「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｌｅｃｔｒｏ－Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ」、米国特許第６，３２６，１７７号、およびＳａｎｄｅｒｓらの「Ｎａｎｏｓｅｃｏｎｄ Ｐｕｌｓｅ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ」、米国特許第８，１１５，３４３号を参照のこと。これらの刊行物の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
皮脂腺、エクリン腺、およびアポクリン腺を含む皮膚腺の疾患の治療および／または予防の開発が必要である。また、皮脂腺、エクリン腺、アポクリン腺を含む腺の減少または除去を含む美容的治療も必要である。
本明細書に記載の方法、システム、および装置は、一般に、皮膚の定義された領域における腺（例えば、皮脂腺、エクリン腺、およびアポクリン腺のうちの１つ以上）の大きさおよび／または数を減少させるために、パルス電気エネルギー治療（複数可）を皮膚組織に適用することを記載する。これらの方法、システム、および装置は、例えば、皮膚の真皮層内の皮脂腺、エクリン腺、およびアポクリン腺を特異的に標的化し、一方で、皮膚の標的領域の外側の構造、例えば、表皮および真皮の一部分に損傷を与えることを回避することができる。本開示の方法、システム、およびデバイスは、短くて、高電界強度の電気パルス、例えば、サブマイクロ秒の持続時間のパルスを使用することができる。説明の便宜上、特に皮脂腺が本明細書に記載の方法および装置の可能な標的として記載されるが、本開示は、このような腺に限定されず、他の任意の腺（例えば、エクリン腺およびアポクリン腺）もまた、もしくは代替的に標的になることに留意されたい。
一般に、本明細書に記載の方法および装置は、パルス電気エネルギーを、皮膚の標的領域内の腺のすべてまたは一部を取り除くための閾値を超えるエネルギーレベル（例えば、組織内のエネルギー密度レベル）で１つ以上の腺を含む皮膚の領域に適用する。いくつかの変形例では、パルス電気エネルギーが非常に速く適用され、その結果、パルスは、ナノ秒範囲内（例えば、０．１ナノ秒～１０００ナノ秒）のパルス幅を有する。エネルギーは、高電界強度を有し、具体的には１つ以上の腺を含む皮膚の領域を含む皮膚の標的領域に適用することができる。驚くべきことに、閾値未満で適用されたエネルギーは、腺の破壊をもたらさない可能性があるが、このようなレベルは、他の皮膚治療法を含む、ナノ秒範囲内のパルス電気エネルギーの適用に依存する他の治療法（例えば、ナノ秒パルス療法）には十分である可能性がある。本明細書に記載の方法および装置は、標的組織領域内の腺のすべてまたは一部を完全にもしくは部分的に取り除くことができる。いくつかの変形例では、取り除いた腺が破壊され、その結果、細胞体および腺構造が破壊される可能性がある。
皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、複数の電極の幾何学的形状に部分的に依存し得る。いくつかの変形例では、皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、１．４ｍｍ～５．５ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイについて、約０．０３Ｊ／ｍｍ３～約０．９Ｊ／ｍｍ３であり得る。例えば、皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、約４ｍｍ～約６ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイについて、約０．０３Ｊ／ｍｍ３～約０．５Ｊ／ｍｍ３であり得る。いくつかの変形例では、皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、約２ｍｍ～約３ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイについて、約０．０６Ｊ／ｍｍ３～約０．７Ｊ／ｍｍ３であり得る。いくつかの変形例では、皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、約１ｍｍ～約２ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイについて、約０．０８Ｊ／ｍｍ３～約０．９Ｊ／ｍｍ３であり得る。電極のパターンは、組織と接触する電極の配置を指し、任意の適切な形状（例えば、正方形、長方形、円形、三角形など）であり得、これは、電極間の空間を含む、電極によって形成され得る。このパターンの寸法には、電極が含まれる場合がある。いくつかの変形例では、皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、約８０～９０％（例えば、約８５％）で減少してもよく、これは、色素沈着過剰および体積損失などの副作用を減少させる可能性がある。したがって、いくつかの変形例では、皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、１．４ｍｍ～５．５ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイについて、約０．００３Ｊ／ｍｍ３～約０．０９Ｊ／ｍｍ３であり得る。例えば、皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、約４ｍｍ～約６ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイについて、約０．００３Ｊ／ｍｍ３～約０．０５Ｊ／ｍｍ３であり得る。いくつかの変形例では、皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、約２ｍｍ～約３ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイについて、約０．００６Ｊ／ｍｍ３～約０．０７０Ｊ／ｍｍ３であり得る。いくつかの変形例では、皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、約１ｍｍ～約２ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイについて、約０．００８Ｊ／ｍｍ３～約０．０９０Ｊ／ｍｍ３であり得る。
本明細書に記載の実施例および図示は、典型的には、ナノ秒範囲のパルス電気エネルギーの適用に関するものであるが、いくつかの変形例では、エネルギーは、代わりに、ピコ秒（例えば、０．１ｐｓ～１０００ｐｓ）および／またはマイクロ秒（例えば、１マイクロ秒～１０００マイクロ秒）の範囲、または可変パルス幅の範囲を含む他のパルス幅の範囲に適用されてもよい。
例えば、本明細書に記載される方法（例えば、治療方法）は、一般に、標的腺を含む対象者の皮膚の少なくとも一部分（対象者の皮膚の標的領域）が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、対象者の皮膚に接して複数の電極を適用することと、複数の電極のうちの２つ以上の間にパルス電気エネルギー（例えば、サブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有する）を適用することと、を含み、パルス電気エネルギーは、標的腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、標的腺を取り除くのに十分なエネルギー密度を提供する。
対象者の皮膚に接して電極を適用するステップは、標的腺を含む皮膚の領域が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、複数の電極を対象者の皮膚に挿入することを含み得る。代替的に、電極を適用することは、皮膚に接して非貫通電極を適用することを含み得る。例えば、いくつかの変形例では、皮膚は、皮膚の表面上の２つ以上の電極間に挟まれるか、または握持され得る。
皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、例えば、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約１．５Ｊ／ｍｍ３（例えば、約０．００３Ｊ／ｍｍ３～約０．９Ｊ／ｍｍ３）など、腺を取り除くのに十分な範囲内であり得る。特定の適用に十分な範囲外では、腺を取り除くか、または破壊することができず、もしくは隣接する組織を損傷することなく腺を取り除くことができない場合がある。標的腺の外側の構造は、標的腺の上の表皮の一部分、標的腺に隣接する表皮の一部分、標的腺に隣接する真皮の１つ以上の部分のうちの１つ以上を含み得る。
これらの変形例のいずれかにおいて、パルス電気エネルギーは、標的腺の全長を取り除くのに十分なエネルギー密度を提供し得る。エネルギーが腺の領域（例えば、細胞体領域）に適用されたときでさえも、エネルギーは、腺全体を取り除くという結果をもたらし得る。
例えば、本明細書に記載される方法は、標的腺を含む皮膚の領域が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、複数の電極を対象者の皮膚に挿入することと、複数の電極のうちの２つ以上の間にサブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有するパルス電気エネルギーを適用することと、を含み、パルス電気エネルギーは、標的腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、標的腺を取り除くのに十分なエネルギー密度を提供する。これらの方法は、皮膚の領域内の１つ以上の腺を選択的に取り除く方法であり得る。
いくつかの変形例では、使用される電極は、機能不全の腺または取り除かれる腺などの腺（複数可）を含む皮膚の一部分のいずれかの側に位置決めされ得る針電極である。電極は、組織貫通針（例えば、ブレード、針、プレートなど）のアレイの一部であり得る。電極は、部分的に絶縁され得、その結果、針電極のベース部分（針電極が皮膚に挿入されたときに皮膚の表面に最も近い部分など）のみが絶縁される。電極の絶縁部分は、例えば、針電極の長さの５％～９０％であり得る。標的腺の場所の深さおよび／または針電極の長さに応じて、絶縁部分の深さは、皮膚の上層を保護するために、例えば、標的腺の上にある表皮の少なくとも一部分を保護するために選択される。例えば、標的腺が皮膚の表面からおよそ１ｍｍ下で始まるとき、皮膚に挿入されたときに皮膚表面から１ｍｍ下よりも深い針電極の長さの遠位部分は、絶縁されていない可能性がある。前述のように、電極は、組織貫通針（例えば、ブレード、針、プレートなど）のアレイの一部であり得る。例えば、複数の電極を対象者の皮膚に挿入することは、針電極のアレイを皮膚に挿入することを含み得る。いくつかの変形例では、複数の電極の各針電極は、絶縁ベース部分および非絶縁先端部分を含む。例えば、複数の電極を挿入することは、複数の電極の各々の絶縁部分が皮膚の表面から０．１～１ｍｍ下で延在するように電極を挿入することを含み得る。
いくつかの変形例では、アプリケータ先端部は、針電極を露出するために後退するように構成された後退可能な治療先端部ハウジングを含み得る。アプリケータ先端部が皮膚に押し付けられると、ハウジングは、近位方向に偏向され得る。このような変形例では、治療先端部のベース部は、皮膚を押す後退可能なハウジングの外面である。電極のベース部領域は、絶縁されていてもよく、後退可能なハウジングが完全に後退したとき（例えば、皮膚に押し付けられたとき）に、露出されてもよい。本明細書に記載の方法および装置のいずれかにおいて、治療先端部は、例えば、皮膚組織内に挿入され得る２ｍｍ以下（例えば、１．７５ｍｍ以下、１．５ｍｍ以下、１．２５ｍｍ以下、１ｍｍ以下、０．９ｍｍ以下、０．８ｍｍ以下、０．７ｍｍ以下、０．６ｍｍ以下、０．５ｍｍ以下など）の完全に延在された長さを有する短い針電極を含むように構成され得る。
複数の電極を対象者の皮膚に挿入することは、皮脂腺、エクリン腺、またはアポクリン腺のうちの１つ以上が皮膚の領域であるように、複数の電極を対象者の皮膚に挿入することを含み得る。複数の電極を適用する（例えば、挿入する）ことは、皮脂腺過形成病変の周囲に複数の電極を挿入することを含み得、複数の電極は、対象者の皮膚内の皮脂腺過形成病変が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、複数の電極を挿入することによって対象者の皮膚に適用される。前述のように、標的腺は、皮脂腺、エクリン腺、アポクリン腺、または他の任意の腺のうちの少なくとも１つであり得る。
本明細書に記載の方法は、組織内の腺以外の皮膚組織を最小限に崩壊させるように構成することができる。例えば、適用には、表皮細胞の細胞膜を崩壊させない非熱治療の適用を含み得る。
適用される電気パルスは、組織に送達されるエネルギーが皮膚組織の腺を取り除くための閾値を超えている限り、任意の適切なパラメータ値（例えば、周波数、パルス幅、振幅など）を有することができる。例えば、適用には、複数の電極間にパルス電気エネルギーを適用することを含み得、パルス電気エネルギーのパルスは、少なくとも０．１ｋＶ／ｃｍ（例えば、１ｋＶ／ｃｍ、５ｋＶ／ｃｍ、１０ｋＶ／ｃｍなど）のピーク電界強度を有する。
任意の適切な用量パラメータを治療に使用することができる。例えば、本方法は、治療時間の間（例えば、２０分以下、１５分以下、１０分以下、５分以下など、１秒～２０分、１秒～１０分、１秒～５分など）、１回の治療用量を延長して適用することを含み得る。例えば、本方法は、５分以下（例えば、３分以下、２分以下、１分以下、５０秒以下、４５秒以下、４０秒以下、３５秒以下、３０秒以下、２５秒以下、２０秒以下など）の間、治療を適用することを含み得る。いくつかの変形例では、治療中に適用されるパルスの数は、例えば、１０～５０００（例えば、１０～２０００、１０～１５００、１０～１０００、１０～５００、１０～２５０、１０～２００、１０～１７５、５０００未満、４０００未満、３０００未満、２０００未満、１０００未満、５００未満、３００未満、２００未満など）であり得る。例えば、本方法は、１０００パルス未満を適用することを含み得る。
いくつかの変形例では、追加の（反復される）治療が組織の同じ領域に適用され得るが、反復投与は不要であり得る。いくつかの変形例では、組織の同じ領域は、例えば、１日、４日、７日などの待機期間の後まで再治療されない場合がある。例えば、これらの方法のいずれも、例えば、１週間、電気エネルギーを領域に再適用する前に皮膚の領域を回復させることができることを含み得る。
一般に、本明細書に記載の方法は、皮膚の腺の機能不全に関連する任意の疾患を治療するために使用することができる。例えば、本明細書に記載の方法のいずれも、▲座▼瘡（尋常性痂皮、嚢胞性痒疹）、脂漏性皮膚、酒さ、酒さ様皮膚炎、顔面播種状粟粒性狼瘡（ＬＭＤＦ）、乾燥症、皮脂欠乏症、脂漏、脂漏性皮膚炎、脂漏性様乾癬（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ－ｌｉｋｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、脂腺嚢腫、多汗症、臭汗症／腋臭症、色汗症、化膿性汗腺炎、フォックスフォアダイス病、フライ症候群、皮膚腺の嚢胞、および皮膚腺の腫瘍のうちの１つ以上を治療（または予防）する方法であり得る。したがって、本明細書に記載の方法および装置は、▲座▼瘡、脂漏性皮膚、瘢痕の減少または除去、汗腺の減少または除去（多汗症）、酒さ、酒さ様皮膚炎、皮膚乾燥症、皮脂欠乏症、脂漏、脂漏性皮膚炎、脂腺嚢腫、臭汗症／腋臭症、色汗症、化膿性汗腺炎、および／またはフォックスフォアダイス病のうちの１つ以上を含むがこれらに限定されない美容的治療に使用することができる。
したがって、本明細書には、美容的方法が記載される。例えば、美容上の欠陥を有する対象者の皮膚の外観を改善する美容的方法は、対象者の皮膚の領域内の標的腺が複数の電極のうちの２つ以上の電極間にあるように複数の電極を位置決めすることと、０．１２８Ｊ／ｍｍ３未満のエネルギー密度で、複数の電極のうちの２つ以上の電極間にサブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有するパルス電気エネルギーを適用することと、標的腺の外側の組織に恒久的な損傷を与えることなく、標的腺を取り除くか、または減少させることによって、美容上の欠陥の出現を改善することと、を含み得る。
いくつかの変形例では、美容的方法は、１つ以上の▲座▼瘡（軽度の▲座▼瘡、中等度の▲座▼瘡、および／または重度の▲座▼瘡を含む）、脂漏性皮膚、体臭、および／または色汗症などの美容上の欠陥を改善することができる。
本明細書に記載の美容的方法は、本明細書に記載の方法ステップのいずれかを含み得る。本明細書に記載されるように、いくつかの変形例では、エネルギー密度は、複数の電極について、０．００１Ｊ／ｍｍ３～０．０８Ｊ／ｍｍ３であり、電極は、２．２５ｍｍ２～１００ｍｍ２の面積を有するアレイに配置される。
例えば、美容的方法は、皮膚の領域内の１つ以上の腺を選択的に取り除くことによって、▲座▼瘡を有する対象者の皮膚の外観を改善する美容的方法を含み得る。本方法は、複数の電極のうちの２つ以上の電極間に対象者の皮膚内の１つ以上の腺を配設することと、複数の電極のうちの２つ以上の電極間にパルス電気エネルギーを適用することであって、パルス電気エネルギーのパルスは、０．０１ナノ秒～１０００ナノ秒のパルス持続時間、および少なくとも０．１ｋＶ／ｃｍのピーク電界強度を有し、適用されるパルス電気エネルギーのエネルギー密度は、０．００１Ｊ／ｍｍ３～０．０８０である、適用することを行い、それにより、標的である１つ以上の腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、１つ以上の腺を取り除くことによって▲座▼瘡を排除することと、も含み得る。
本明細書で使用するとき、治療には予防的治療が含まれる。したがって、皮脂腺過形成などの「疾患を治療する方法」に言及するとき、このような疾患を予防する方法を網羅し、含むことを意図している。
これらの方法のいずれも、皮脂腺過形成を治療および／または予防する方法（美容的方法を含む）であり得る。例えば、複数の電極を対象者の皮膚に挿入することは、対象者の皮膚内の皮脂腺過形成病変が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、複数の電極を対象者の皮膚に挿入することを含み得る。
いくつかの変形例では、治療および／または予防の方法は、１つ以上の医薬品と組み合わせて使用される。本明細書に記載のパルス電気刺激と組み合わせた医薬品の使用は、いずれかの治療（例えば、医薬品またはパルス電気刺激）単独で達成できるものを超える効果をもたらす可能性がある。例えば、これらの方法のいずれも、パルス電気エネルギーを適用すると同時に薬剤を用いて皮膚を治療することを含み得る。この文脈における「同時に」は、パルス電気エネルギーの適用の前、または後、または同日に短期間（例えば、数日以内）に発生する行動を含むと広く解釈されることを意図している。薬剤の例には、既知の皮膚用薬、ならびに抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤などを含む抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クリンダマイシン、セファロスポリンなど）、ステロイドおよびステロイド製剤（例えば、クリオキノール、イソコナゾール、カルシポトリオール、フシド酸、ミコナゾール、サリチル酸など）、？瘡製剤、抗ヒスタミン剤、メトトレキサート、ミノキシジル、テトラサイクリン、アダパレン、イソトレチノイン、トレチノイン、ヒドロキノン、イソトレチノインなどが含まれる。薬剤は、経口および／または局所的に服用することができる。
本明細書に記載の方法および装置のいずれも、例えば、治療法の標的化および送達のために、ロボットシステムの使用とともに使用され得る（および／または含まれ得る）。例えば、これらの方法のいずれも、コンピュータ制御されるか、またはロボットシステムの使用とともに実行され得る。
例えば、皮脂腺過形成を治療する方法は、皮脂腺を含む対象者の皮膚の領域が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、複数の電極を対象者の皮膚に挿入することと、複数の電極のうちの２つ以上の間にパルス電気エネルギーを適用することと、を含み得、パルス電気エネルギーのパルスは、０．０１ナノ秒～１０００ナノ秒のパルス持続時間を有し、その結果、送達される総エネルギー密度は、標的腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、対象者の皮膚内の皮脂腺を取り除くのに十分な最小治療閾値以上である。上述したように、最小治療閾値は、０．００１Ｊ／ｍｍ３（例えば、０．００２Ｊ／ｍｍ３、０．００３Ｊ／ｍｍ３、０．００４Ｊ／ｍｍ３、０．００５Ｊ／ｍｍ３、０．０１Ｊ／ｍｍ３、０．０２Ｊ／ｍｍ３、０．０３Ｊ／ｍｍ３など）以下であり得る。
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、複数の電極の各針電極は、絶縁され得る。例えば、これらの針電極のいずれも、絶縁ベース部分および絶縁先端部分を含み得る。
これらの方法のいずれも、複数の高電界強度の短い電気パルス（例えば、ナノ秒範囲内のパルス）を適用する前に、一対の電極を対象者の皮膚に挿入することを含み得る。例えば、電極は、皮膚の外層に５ｍｍ未満、４ｍｍ未満、３ｍｍ未満、２ｍｍ未満などの深さまで挿入され得る。皮膚は、例えば、洗浄、剃毛、粗面化など、前もって準備されてもよい。代替的または追加的に、高電界強度の短い（例えば、サブマイクロ秒）電気パルスを、皮膚に穴を開けることなく、経皮的に適用することができる。例えば、これらの方法のいずれも、複数の電気パルスを適用する前に、対象者の皮膚の表面上に電極のセットを適用することを含み得る。このような変形例では、１つ以上の導電性または非導電性ゲル、もしくは他の材料を、電極接触点および／またはそれらの間の領域を含む皮膚に適用することができる。例えば、非導電性または低コンダクタンスのゲルを使用することができる。代替的または追加的に、ゲル（低コンダクタンスまたは非導電性ゲル）を針電極とともに使用することができる。
いくつかの変形例では、一対の電極を使用することができるが、他の変形例では、３つ以上の電極（例えば、２つ以上の活性電極および２つ以上の接地電極）を使用することができる。活性電極は、互いに結合することができ、接地電極は、互いに結合することができる。
前述のように、複数の高電界強度の非常に短い（例えば、ナノ秒範囲）電気パルスを適用することは、このようなパルスを所定の時間未満（例えば、１秒以下、２秒以下、５秒以下、１０秒以下、１５秒以下、３０秒以下、４５秒以下、１分以下、２分以下、３分以下、４分以下、５分以下、１０分以下、１５分以下など）、および／または所定の数のパルス（例えば、１～５０パルス、２～１００パルス、２～１５０パルス、２～２４０パルス、２～６８０パルスなど）で適用することを含み得る。パルスは、任意の適切な周波数で適用することができる。例えば、複数のパルスは、０．０５Ｈｚ～１００ＭＨｚ（例えば、約１Ｈｚ～１０ＭＨｚ、１Ｈｚ～５０ＭＨｚ、１Ｈｚ～２０ＭＨｚ、１Ｈｚ～１０ＭＨｚ、１Ｈｚ～１ＭＨｚなど）で適用され得る。
複数の高電界強度の非常に短い（例えば、ナノ秒）電気パルスを適用すると、皮膚の領域内の炎症のマーカが所定の量未満（例えば、５％未満、１０％未満、１５％未満など）増加する可能性があり、炎症のマーカは、白血球密度、インターロイキン－６、インターロイキン－８、インターロイキン－１８、腫瘍壊死因子－α、およびＣ反応性タンパク質のうちの１つ以上である。具体的には、マーカは、白血球密度（ただしこれに限定されない）などの急性炎症マーカであり得る。
一般に、皮膚領域に適用される電気エネルギーは、１つ以上の電気パルスの形態であり得る。パルス持続時間は、少なくとも０．０１ナノ秒（ｎｓ）であり得る。パルス持続時間はまた、少なくとも１ナノ秒であり得るか、またはパルス持続時間は、少なくとも５ナノ秒であり得る。パルス持続時間は、１，０００ナノ秒以下であり得る。パルスの持続時間はまた、１ナノ秒～６００ナノ秒（例えば、１０ナノ秒～５００ナノ秒、１０ナノ秒～４００ナノ秒など）の範囲にあり得る。ナノ秒の持続時間を有するパルスが本明細書の実施例に記載されるが、いくつかの実装形態では、パルスの持続時間は、ほんの数例を挙げると、ピコ秒範囲、またはマイクロ秒範囲にあり得る。
各パルスが生成する電界は、パルスのピーク振幅で少なくとも０．１ｋＶ／ｃｍ（例えば、１ｋＶ／ｃｍなど）であり得る。各パルスが生成する電界はまた、パルスのピーク振幅で少なくとも１０ｋＶ／ｃｍであり得る。各パルスが生成する電界は、パルスのピーク振幅で１ｋＶ／ｃｍ～１，０００ｋＶ／ｃｍの範囲にあり得る（例えば、各パルスが生成する電界は、１０ｋＶ／ｃｍ～１００ｋＶ／ｃｍ、１５ｋＶ／ｃｍ～５０ｋＶ／ｃｍ、２０ｋＶ／ｃｍ～３０ｋＶ／ｃｍなどの範囲にあり得る）。
前述のように、１回の治療中の電気パルスの数は、少なくとも１であり得る。パルスの数はまた、少なくとも１００であり得る。パルスの数は、少なくとも１，０００であり得る。パルス数は、１０，０００未満であり得る。例えば、パルスの数は、２０～２００、３０～１５０、３０～１００などであり得る。パルスは、１～１００Ｈｚ、例えば、１～５０Ｈｚ、１～２５Ｈｚ、１～２０Ｈｚ、１～１０Ｈｚ、２～６Ｈｚなどの周波数で適用され得る。セッションあたりの治療時間は、１秒～６０秒、５秒～３０秒、５秒～２０などであり得る。
治療は、少なくとも１回の治療セッション、すなわち、来院時の医師による皮膚への電気エネルギーの投与を含む、対象者／患者（例えば、ヒトまたは動物の対象体、またはそれに相当する患者）の皮膚領域の生体内治療であり得る。治療はまた、複数の治療セッションを含み得る。例えば、複数の治療セッションは、少なくとも２回の治療セッション、または少なくとも３回の治療セッションを含み得る。いくつかの実装形態では、標的腺は、第１の治療セッション中に部分的にのみ取り除かれるか、または収縮される可能性があるため、このような腺を完全に取り除くために、１つ以上のフォローアップセッションが必要な場合がある。
例えば、方法は、標的腺を含む皮膚の領域が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、複数の電極を対象者の皮膚の領域に深さ２～５ｍｍで挿入することであって、各電極は、非絶縁先端部分、および電極のベース部から０．１ｍｍ～１ｍｍ延在している絶縁ベース部分を備える、挿入することと、複数の電極のうちの２つ以上の間にサブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有するパルス電気エネルギーを適用することであって、パルス電気エネルギーは、標的腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、標的腺を取り除くのに十分なエネルギー密度を提供する、適用することと、含み得る。
皮膚の領域に適用されるエネルギー密度は、２．２５ｍｍ２～１００ｍｍ２の面積を有するパターンを形成する電極のアレイについて、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．００８Ｊ／ｍｍ３であり得る。対象者の皮膚の領域は、皮脂腺過形成病変を含み得、複数の電極を対象者の皮膚に挿入することは、対象者の皮膚内の皮脂腺過形成病変が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、複数の電極を対象者の皮膚に挿入することを含む。
方法（例えば、皮脂腺過形成を治療する方法）は、皮脂腺を含む対象者の皮膚の領域が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、複数の電極を位置決めすることと、複数の電極のうちの２つ以上の間にパルス電気エネルギーを適用することと、を含み得、パルス電気エネルギーのパルスは、０．０１ナノ秒～１０００ナノ秒のパルス持続時間を有し、その結果、送達される総エネルギー密度は、標的腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、対象者の皮膚内の皮脂腺を取り除くのに十分なエネルギーの治療用量範囲内にある。
また、本明細書には、本明細書に記載の方法を実行するように構成されたシステムも記載される。例えば、システムは、少なくとも０．１ｋＶの振幅および１０００ナノ秒未満の持続時間を有する複数の電気パルスを生成するように構成されたパルス発生器と、複数の針電極を有する治療先端部を含むアプリケータであって、複数の針電極の各々は、アプリケータのベース部から約０．１ｍｍ～約１ｍｍでどこにでも延在している絶縁部分、および絶縁部分の端部から各電極の遠位端部まで延在する非絶縁部分を含む、アプリケータと、アプリケータの針電極から、複数の電気パルスからの最小治療用量を適用するように構成されたコントローラであって、最小用量は、標的腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、標的腺を（例えば、１回以上のセッションで）取り除くのに十分なエネルギー密度を提供する、コントローラと、を含み得る。一般に、システムは、対象者の皮膚の腺を取り除くか、または腺の数を減少させるためのシステムとして構成することができる。
組織を治療するためのシステムは、皮膚疾患を治療するためのシステムであってもよい。したがって、皮膚の治療のために使用されるシステムは、少なくとも１つの送達電極および少なくとも１つの接地電極を備えるアプリケータ先端部を含み得る。代替的に、組織を治療するためのシステムは、対象者を美容的に治療するためのシステムであってもよい。アプリケータ（例えば、アプリケータ先端部）は、電極のアレイおよび／または回転することができる電極のパターンを有するアプリケータ先端部を含む、本明細書に記載のアプリケータ先端部のいずれかであり得る。
パルス発生器は、アプリケータが送達するパルス（ナノ秒パルスを含むがこれに限定されない）を提供するように構成され得る。パルス発生器および／または先端部は、コントローラによって制御され得る。コントローラは、本明細書に記載の治療方法のいずれかを実行するように構成され得る１つ以上のプロセッサを含み得る。１つ以上のプロセッサは、コントローラに組み込まれてもよいか、または別個の部品であってもよい。コントローラおよび／またはプロセッサは、プロセッサ（複数可）に動作可能に接続され得る１つ以上のメモリ、データストアなどを含み得る。
プロセッサ（複数可）またはコントローラによって実施可能な命令のセットは、本明細書に記載の方法のいずれかを実行するように構成され得る。例えば、命令のセットは、パルス電気治療を適用して、組織（例えば、皮膚組織）内の腺を（例えば、いくつかの変形では、脱核によって）取り除くように構成され得る。したがって、命令のセットは、適用された電気刺激および／または組織との接触のタイミング（周波数、速度、デューティサイクルなど）、ならびにパルス幅および振幅を制御することができる。
本明細書に記載の装置（例えば、システム）は、色素沈着過剰および／または被治療組織の体積損失などの所望ではない副作用を予防するために、適用されるエネルギーもしくはエネルギー密度を制限するように構成され得る。本明細書に記載の変形例のいずれかにおいて、コントローラは、７０％以上（例えば、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上など）の有効性を維持しながら、色素沈着過剰の可能性が、４０％以下（３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下など）、および／または体積損失のリスクが、１０％以下（例えば、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下など）であるように、適用されるエネルギー密度を制限するように構成され得る。したがって、エネルギー密度は、０．１２０Ｊ／ｍｍ３以下（例えば、０．１１２Ｊ／ｍｍ３以下、０．１０４Ｊ／ｍｍ３以下、０．０９６Ｊ／ｍｍ３以下、０．０８８Ｊ／ｍｍ３以下、０．０８０Ｊ／ｍｍ３以下、０．０７２Ｊ／ｍｍ３以下など）に制限することができる。例えば、色素沈着過剰の可能性が４０％未満、体積損失の可能性が１０未満、および有効性が９０％を超えるように、エネルギー密度を０．１００Ｊ／ｍｍ３以下に制限することができる。場合によっては、色素沈着過剰および／または体積損失の可能性の減少は、色素沈着過剰および／または体積損失の重症度の減少を含み得、したがって、色素沈着過剰の可能性が２０％以下である場合、色素沈着過剰の程度は、検出可能な色素沈着過剰を有するこれらの被治療組織領域においてはるかに軽度である可能性がある。
例えば、システムは、少なくとも０．１ｋＶの振幅および１０００ナノ秒未満の持続時間を有する電気パルスを生成するように構成されたパルス発生器と、複数の針電極を有する治療先端部を含むアプリケータと、パルス発生器に結合され、複数の針電極から治療用量を適用して、対象者の皮膚内の標的腺を取り除くか、または標的腺の大きさを減少させるように構成されたコントローラであって、コントローラは、０．１２８Ｊ／ｍｍ３以下の最大エネルギー密度を有するように治療用量を調節する、コントローラと、を含み得る。
システムは、少なくとも０．１ｋＶの振幅および１０００ナノ秒未満の持続時間を有する電気パルスを生成するように構成されたパルス発生器と、複数の針電極を有する治療先端部を含むアプリケータであって、複数の針電極の各針電極は、治療先端部のベース部から０．１ｍｍ超延在する絶縁部分、および絶縁部分の端部から各針電極の遠位端部まで延在している非絶縁部分を含む、アプリケータと、パルス発生器に結合され、複数の針電極から治療用量を適用して、対象者の皮膚内の標的腺を取り除くように構成されたコントローラであって、コントローラは、０．１２８Ｊ／ｍｍ３以下の最大エネルギー密度を有するように治療用量を調節する、コントローラと、を含み得る。
本明細書に記載のシステムのいずれかにおいて、複数の針電極は、２．２５ｍｍ２～１００ｍｍ２の面積を有するアレイに配置され得る。
コントローラは、治療エネルギーを適用するための１つ以上の選択肢をユーザに提供し得るユーザインターフェースを含み得る。いくつかの変形例では、提供される選択肢は、上述したように、色素沈着過剰および／または体積損失などの副作用を予防するために適用されるエネルギー密度を制限することができる。いくつかの変形例では、治療を適用するために提供される選択肢は、顔面、首、手、腕、脚、背中、胸、臀部など、治療される身体の領域に基づいてもよい。治療される領域が通常は可視である場合、具体的には顔面に対応する場合、治療パラメータの選択肢は、低エネルギー密度を適用するように、および／または先に説明したように色素沈着過剰および体積損失などの副作用の可能性を減少させるように調整することができる。対照的に、治療される領域が典型的に不可視である場合（例えば、顔面以外の領域）、高エネルギー密度の選択が可能になるか、もしくは提案され得る。高エネルギー密度の治療は、副作用の可能性が高まる場合があるが、有効性は、より大きくなり、再治療の必要性はわずかであり得る。
いくつかの変形例では、本明細書に記載の方法および装置を使用して、毛包を取り除くか、または改変することができる。例えば、いくつかの変形例では、本明細書に記載の方法を使用して、毛包を取り除くことができる（例えば、脱毛のために）。例えば、本明細書に記載の方法および装置を使用して、複数の電極間にサブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有するパルス電気エネルギーを適用することができ、パルス電気エネルギーは、毛包（または複数の毛包）を取り除くのに十分なエネルギー密度を提供する。エネルギーは、本明細書に記載されるように、制限することができる。
また、本明細書には、記載された装置および方法のいずれかを使用して治療を誘導または支援するための標的補助剤（例えば、標的パッチ）を使用する方法および装置が記載される。例えば、標的パッチデバイスは、電気絶縁材料で形成された接着剤ベース部と、複数の針電極から少なくとも０．１ｋＶの振幅および１０００ナノ秒未満の持続時間を有するパルスを送達するために治療用パルス発生器の治療先端部を受け取るように構成されたリップを含む標的領域と、を含み得、標的領域は、パッチが標的組織の上に接着剤で固定されたときに、複数の針電極が延在して標的組織領域を貫通することができる１つ以上の開口部、またはパッチが皮膚に装着されたときに、延在して標的組織領域を貫通することができる複数の針電極によって貫通するように構成された誘電材料のいずれかを含む。
接着剤ベース部は、シリコーンで形成することができる。いくつかの変形例では、このベース部は、平坦である。いくつかの変形例では、接着剤ベース部は、平面内の標的領域から外向きに延在する複数のアームを含む。標的領域のリップは、標的領域の周辺、例えば、標的領域の開口部（複数可）の周囲、または貫通するように構成された誘電材料の周りに部分的または完全に延在することができる。後退可能なハウジングとともに使用するための変形例では、リップは、電極（複数可）を覆う後退可能なハウジングを後退させるのを助けるために、標的領域を横切って（または部分的に横切って）延在することができる。標的領域は、ベース部に対して中央に位置することができる。
いくつかの変形例では、標的パッチは、標的領域への治療先端部の挿入を誘導するように構成された１つ以上の基準マークを含む。１つ以上の基準マークは、標的領域を中心とすることができる。１つ以上の基準マークは、ベース部の表面から***したもの、着色されたもの、ベース部に沈み込んだもの、標的領域の中心で収束するように配向された複数の線のうちの１つ以上であり得る。
使用中、標的パッチは、組織を標的化するために、パルス電気エネルギーを適用するための装置のアプリケータ先端部を誘導することができる。例えば、パルス電気エネルギーを適用する方法は、標的組織領域の上方の対象者の組織に標的パッチデバイスを固定することと、治療用パルス発生器の治療先端部を標的パッチデバイスの標的領域に係合させ、複数の針電極が標的領域を通って標的組織内に延在するように、標的パッチデバイスの標的領域内の誘電材料を貫通することと、針電極から標的組織にパルス電気エネルギーを適用することと、を含み得る。
パルス電気エネルギーを適用する方法であって、方法は、標的組織領域の上方の対象者の組織に標的パッチデバイスを固定することと、治療用パルス発生器の治療先端部を標的パッチデバイスの標的領域に係合させ、標的パッチデバイスの標的領域を通って複数の針電極を用いて標的組織を貫通することと、針電極から標的組織にパルス電気エネルギーを適用することと、を含む、方法。これらの方法のいずれも、標的パッチを組織（例えば、皮膚）に接着剤で固定することを含み得る。
本開示の他のならびにさらなる特徴および利点は、添付の図を考慮して読むと、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
本明細書に記載の装置および方法の新規の特徴は、以下の特許請求の範囲に具体的に記載される。これらの装置および方法の特徴ならびに利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される、例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、およびその添付の図面を参照することによって得られる。
電気パルス、例えば、ナノ秒範囲のパルスを生成および送達するためのシステムの例である。 パルス発生器の一例の電気概略図である。 充電モード中の図２Ａのパルス発生器を概略的に示す。 放電モード中の図２Ａのパルス発生器を概略的に示す。 皮脂腺過形成（ＳＨ）病変のある皮膚の例を示す（矢印で示している）。 健康な顔面組織における治療の３０日後に、皮膚内の腺を除去または減少させるための、本明細書に記載のパルス電気エネルギーの効果を示す例である。図４は、皮膚の被治療領域の断面図であり、治療領域の真皮腺の完全な回復および実質的な損失を示す。左下のスケールバーは、１ｍｍである。 本明細書に記載されるように、パルス電気エネルギーを用いた治療の２４時間後の顔面組織における腺（例えば、皮脂腺）の局所的な減少または取り除きを示す別の例である。図５は、治療された皮膚と隣接する皮膚との両方の断面図である。左下のスケールバーは、１ｍｍである。黒い楕円は、治療した皮膚領域と治療していない皮膚領域との両方における皮脂腺の場所を示す。 本明細書に記載されるように、治療されたヒトの皮膚の時間経過を示し、例えば、隣接する表皮および真皮組織を温存しながら組織内の腺を標的化することによって、対象者の顔面領域からのＳＨ病変の取り除きを示す。図６Ａは、治療前の皮膚（「ベースライン」）を示す。図６Ｂは、治療直後の皮膚の同じ領域を示す。図６Ｃは、治療の７日後の皮膚の同じ領域を示し、被治療領域の上方の組織の痂皮を示す。図６Ｄに示されるように、治療後３０日までに、皮膚は回復し、近くの治療していない正常な皮膚とほぼ同一に見える露出した新しい表皮を示し、ＳＨ病変は排除されている。 本明細書に記載されるように、治療されたヒトの皮膚の１．５ｍｍ×１．５ｍｍの面積の別の例示的な時間経過を示し、隣接する表皮および真皮組織を温存しながら組織内の腺を標的化することによって、対象者の顔面領域からのＳＨ病変の取り除きを示す。図７Ａは、治療前の皮膚（「ベースライン」）を示す。図７Ｂは、治療直後の皮膚の同じ領域を示す。図７Ｃは、治療の７日後の皮膚の同じ領域を示し、被治療領域の上方の組織の痂皮を示す。図７Ｄに示されるように、治療後３０日までに、皮膚は回復し、近くの治療していない正常な皮膚とほぼ同一に見える露出した新しい表皮を示し、ＳＨ病変は排除されている。 本明細書に記載されるように、治療されたヒトの皮膚の１．５ｍｍ×１．５ｍｍの面積の別の例示的な時間経過を示し、隣接する表皮および真皮組織を温存しながら組織内の腺を標的化することによって、対象者の顔面領域からのＳＨ病変の取り除きを示す。図８Ａは、治療前の皮膚（「ベースライン」）を示す。図８Ｂは、治療直後の皮膚の同じ領域を示す。図８Ｃは、治療の８日後の皮膚の同じ領域を示し、被治療領域の上方の組織の痂皮を示す。図８Ｄに示されるように、治療後３０日までに、皮膚は回復し、近くの治療していない正常な皮膚とほぼ同一に見える露出した新しい表皮を示し、ＳＨ病変は排除されている。 本明細書に記載されるように、治療されたヒトの皮膚の２．５ｍｍ×２．５ｍｍの面積の別の例示的な時間経過を示し、例えば、隣接する表皮および真皮組織を温存しながら組織内の腺を標的化することによって、対象者の顔面領域からのＳＨ病変の取り除きを示す。図９Ａは、治療前の皮膚（「ベースライン」）を示す。図９Ｂは、治療直後の皮膚の同じ領域を示す。図９Ｃは、治療の９日後の皮膚の同じ領域を示し、被治療領域の上方の組織の痂皮を示す。図９Ｄに示されるように、治療後３０日までに、皮膚は回復し、近くの治療していない正常な皮膚とほぼ同一に見える露出した新しい表皮を示し、ＳＨ病変は排除されている。 本明細書に記載されるように、治療されたヒトの皮膚の２．５ｍｍ×２．５ｍｍの面積のさらに別の例示的な時間経過を示し、隣接する真皮組織を温存しながら組織内の腺を標的化することによって、対象者の顔面領域からの病変の取り除きを示す。図１０Ａは、治療前の皮膚（「ベースライン」）を示す。図１０Ｂは、治療直後の皮膚の同じ領域を示す。図１０Ｃは、治療の１０日後の皮膚の同じ領域を示し、被治療領域の上方の組織の痂皮を示す。図１０Ｄに示されるように、治療後３０日までに、皮膚は回復し、近くの治療していない正常な皮膚とほぼ同一に見える露出した新しい表皮を示し、ＳＨ病変は排除されている。 本明細書に記載されるように、治療されたヒトの皮膚の２．５ｍｍ×２．５ｍｍの面積の別の例示的な時間経過を示し、隣接する真皮組織を温存しながら組織内の腺を標的化することによって、対象者の顔面領域からのＳＨ病変の取り除きを示す。図１１Ａは、治療前の皮膚（「ベースライン」）を示す。図１１Ｂは、治療直後の皮膚の同じ領域を示す。図１１Ｃは、治療の１１日後の皮膚の同じ領域を示し、被治療領域の上方の組織の痂皮を示す。図１１Ｄに示されるように、治療後３０日までに、皮膚は回復し、近くの治療していない正常な皮膚とほぼ同一に見える露出した新しい表皮を示し、ＳＨ病変は排除されている。 本明細書に記載されるように、電気パルスを送達することによって皮膚を治療するための装置用のアプリケータハンドピース（図１２Ａ）の例、および様々な電極先端部（図１２Ｂ～図１２Ｄ）の例を示す。図１２Ｂ～図１２Ｄに示される先端部は、図１２Ａのアプリケータの端部に取り付けられ得る。図１２Ｂおよび図１２Ｃは、針電極を示し、図１２Ｄは、非貫通（プレート）電極の例を示す。図１２Ａに示されるハンドピースは、発電機に差し込んでもよい。 １つの送達電極、および４つの接地電極を備えた別のアプリケータ先端部の例である。 複数の針電極を備えたアプリケータ先端部の例を示し、１．５ｍｍ×１．５ｍｍのボックスを形成する６つの電極のアレイを示す。図１４Ａは、正面図である。図１４Ｂは、上面図である。図１４Ｃは、先端部上の電極の拡大図である。図１４Ｄは、斜視図である。図１４Ｅは、側面図であり、図１４Ｆは、先端部上の電極の拡大側面図である。 電極（例えば、針電極）のアレイを備えたアプリケータ先端部の別の例を示す。１．５ｍｍ間隔で２列の電極（１．５ｍｍ延在）が配置されている。図１５Ａは、正面斜視図であり、図１５Ｂは、先端部上の針電極のわずかに拡大された図である。 電極（例えば、針電極）のアレイを備えたアプリケータ先端部の別の例を示す。２．５ｍｍ間隔で２列の電極（２．５ｍｍ延在）が配置されている。図１６Ａおよび図１６Ｂでは、先端部は、電極を中心とする基準のセット（十字として配置されている）を含む。図１６Ａは、正面斜視図であり、図１６Ｂは、電極および基準のセットのわずかに拡大された図である。 電極（針電極として図示）の例を示す。図１７Ａは、絶縁ベース部から延在している一対の針電極を示す。図１７Ｂは、電極先端部のベース部の近くに電極長の絶縁領域を有する、同様の一対の針電極を示す。図１７Ｃは、より長い長さの絶縁領域（長さのおよそ半分）を有する、図１７Ａに示されたものと同様の別の一対の針電極を示す。図１７Ｄは、遠位先端部除いて、長さの大部分が絶縁されている、別の一対の針電極を示す。 後退可能な、または保護された針電極の例を示す。図１８Ａは、アプリケータ先端部の例を示し、治療針電極が後退可能な電極ハウジング内に完全に囲まれている後退可能な治療アプリケータ先端部の遠位端面を示す。 後退可能なアプリケータ先端部ハウジングの電極ハウジング部分を遠位に保持する付勢を克服し、治療針電極を露出させるのに十分な力を有する、図１８Ａの後退可能なアプリケータ先端部デバイスを示す。 ナノ秒の範囲（例えば、２００ナノ秒～３００ナノ秒のパルス幅）のパルスエネルギーを皮膚組織に適用して、組織の標的領域内の腺（例えば、皮脂腺）のすべてまたは一部を取り除くためのパラメータのいくつかの例を示す表である。この表は、上記の図４～図１１Ｄに示されたような実験データに基づいている。 本明細書に記載されるように、対象者の皮膚を治療する（例えば、皮膚腺を取り除く、かつ／または標的組織領域の皮膚腺の数を減少させる）方法の一例である。 本明細書に記載の任意の方法で使用することができるか、または任意の装置（例えば、システム）として含めることができる標的パッチ（例えば、標的パッドとも呼ばれる）の一例である。 電極アプリケータ先端部の適用を標的組織領域の上に誘導するための、図２０に示されるもののような標的パッチの使用を示す。 使用できる標的パッチの変形例を示す。 本明細書に記載されるように、標的パッチの１つの変形例の動作を示す。 図２３Ａ～図２３Ｂに示されるものと同様の標的パッチの別の図を側面図で示す。 標的パッチの別の変形例の上面図および下面斜視図をそれぞれ示す。 本明細書に記載されるように、標的パッチの例の上面斜視図および下面斜視図をそれぞれ示す。 鉗子構成に配置された一対の電極として構成されたアプリケータの一例を示し、２つのアームの各１つの１つ以上の電極は、組織（例えば、皮膚の標的領域）が、本明細書に記載されるようにパルス電気エネルギーを送達するためのアーム間に保持され得るように配置されている。 組織の領域にエネルギーを適用するために使用することができる、複数の電極を含む鉗子として構成されたアプリケータの一例を示す。 本明細書に記載の治療後に組織温度の変動がごくわずかであることを示す。図２８Ａは、治療直後（３０秒）の患者の顔面の画像であり、図２８Ｂは、患者の顔面の同じ領域のサーモグラフィ画像である。図２８Ｃは、治療の３０秒後の患者の顔面の別の画像を示し、図２８Ｄは、図２８Ｃに示された患者の顔面の同じ領域のサーモグラフィ画像である。 ２．５×２．５ｍｍの先端部に適用したエネルギーの増加に伴う有効性、色素沈着過剰、および体積損失の割合を示すグラフである。 ２．５×２．５ｍｍの先端部に異なるエネルギーを適用した、２回目の治療の割合を示すグラフである。 ＳＨ治療において低～中レベルのエネルギーレベルの影響を調べた適用量研究における皮脂腺過形成（ＳＨ）治療の結果を示す表である。
一般に、本明細書には、パルス（例えば、非常に短いパルス）電気治療を組織の標的領域に適用することによって、組織の標的領域内の腺（例えば、皮脂腺、エクリン腺、アポクリン腺）のすべてまたは一部を取り除くために皮膚組織を治療するための方法および装置が記載される。本明細書に記載の方法のいずれかを使用して、皮膚腺に関連する疾患を治療および／または予防することができる。また、本明細書には、皮膚腺に関連する美容的治療も記載される。例えば、本明細書に記載の方法および装置（例えば、システムおよびデバイス）は、ほんの数例を挙げると、皮脂腺過形成、▲座▼瘡、汗管腫、および／または酒さを治療および／または予防するために使用され得る。
本明細書に記載の例は、主に、皮膚組織の標的領域内の皮脂腺を取り除く（例えば、皮脂腺の数を減少させる）ための治療を示すが、他の皮膚腺も、本明細書に記載の本質的に同じ方法で治療することができる。本明細書に記載の方法および装置を使用して、真皮（例えば、真皮の奥）内の腺を取り除くことができる。例えば、エクリン腺は、毛包に接続されていない汗腺である。汗腺は、環境熱または身体運動による体温の上昇に反応することによって機能する。汗腺は、電解質および水分を含んだ汗を出し、皮膚から蒸発するときに身体を冷やす。エクリン腺は、身体の大部分の上方に発生し、皮膚の表面上に直接開いている。これらの腺は、額、首、および背中によく見られる。エクリン腺はまた、ヒトが感情的にストレスを受けたときに手のひらおよび足の裏に現れ得る湿気の原因にもなる。アポクリン腺は、外分泌腺の亜型である。アポクリン腺は、多くの場所で見られるが、主に腋窩、乳輪、および肛門性器部にある。過去には、乳輪にある腺など特定の腺は、改変されたアポクリン腺と見なされていたが、現在では、これらの腺はすべて真のアポクリン腺であると認識されている。アポクリン腺は、細胞の頂端膜側からの膜結合細胞質が管の内腔に出芽して分泌されるプロセスである「断頭」によって、生成物を放出する。アポクリン腺は、アポクリン臭汗症、アポクリン色汗症、アポクリン乳癌、フォックスフォアダイス病、および化膿性汗腺炎（▲座▼瘡症）を含む、複数の病態に関連している。皮脂腺は、皮膚の１ｍｍ～５ｍｍの深さまで延在する場合がある。
本明細書に記載の方法および装置は、一般に、治療、例えば、パルス電気治療を皮膚に適用して、皮膚の治療ゾーン（例えば、標的領域）内の腺のすべてまたは一部を特異的に取り除くことによって、皮膚組織を治療するために使用され得る。特定の動作原理に拘束されることなく、腺は、腺の細胞の核を破壊する（例えば、脱核する）ことによって取り除くことができる。小胞体、ミトコンドリアなどの細胞内の他の細胞小器官を崩壊させるか、または破壊することを含むか、または最も外側の細胞膜（例えば、原形質膜）を崩壊させることによって、標的皮膚領域内の腺細胞を生育不能にする他の方法が起こり得る。本開示の方法論で使用される非熱治療は、典型的には、腺細胞を脱核化するように適合された（例えば、非常に短い、高電界強度の電気パルス、典型的にはサブマイクロ秒範囲の）電気治療である。これらのパルスは、炎症反応を誘発することなく（例えば、治療していない皮膚と比較して、白血球および／またはメラノサイトの密度を閾値割合より上に増加させることなく）腺細胞に影響を与えることができる。本明細書に記載の方法および装置は、表皮および真皮を含む、重なるおよび／または隣接する組織を改変できないほど破壊することなく、組織内の腺（例えば、皮脂腺）を選択的に取り除くことができる。腺の破壊とは、標的被治療組織から延在する部分を含む腺全体を指す場合があり、破壊とは、隣接する組織とは異なり、回復期間（例えば、１週間、１か月、２か月、３か月など）内に腺が回復しない可能性があるという事実を指し得る。場合によっては、腺全体を完全に取り除くために２回以上の治療が必要になる場合がある。
次に、例示的な実施形態について説明する。他の実施形態を追加して、または代わりに使用することができる。スペースを節約するか、またはより効果的なプレゼンテーションを行うために、明らかな、または不要な詳細を省略することができる。逆に、いくつかの実施形態は、開示されるすべての詳細なしで実施することができる。
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、パルス電気治療は、ナノ秒電気パルス治療であり得、これは、１０００ナノ秒（ｎｓ）以下の持続時間を有する電気パルスの適用を含み得る。本明細書に記載の例では、主に、ナノ秒範囲内の幅（パルス幅）を有するパルスに焦点を当てているが、他のパルス幅を使用してもよい。例えば、いくつかの変形例では、パルスは、ほんの数例を挙げると、ピコ秒範囲、マイクロ秒範囲、またはミリ秒範囲のパルス幅を有し得る。
パルス電気治療は、１つ以上の電気パルスの形態で標的皮膚領域に電気エネルギーを提供することによって達成することができる。この治療中、故意に組織を除去しなくてもよく、例え組織の除去が起こったとしても、大したものではない場合がある。したがって、治療は、実質的な組織の除去なしで、その目的を達成することができるので、それにより、現在または他の提案された治療技術よりも有利であり得る。さらに、これらの方法は、一般に、非熱的であり得、実質的な炎症反応を予防するように構成することができる。
いくつかの変形例では、皮膚の治療は、腺の破壊をもたらす可能性があるが、いくつかの変形例では、治療は、皮膚腺の体積を減少させる可能性がある。すなわち、治療は、少なくとも皮膚腺の収縮を誘導する可能性がある。この収縮は、少なくとも１０％、２０％、３０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％を超える（完全に除去するまで、およびそれを含む）場合がある。治療は、皮膚腺の体積をごくわずかなレベルに減少させる（すなわち、排除）可能性がある。皮膚腺の成長防止または体積減少は、症例の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％超を達成することができる。
皮膚腺の体積がごくわずかな大きさに収縮するとき（すなわち、約１００％の収縮）、皮膚腺は、「排除」される。腺の収縮が＞１０％～＜５０％の範囲にある場合、病変の「収縮」が存在すると結論付けられる。腺の収縮が＞５０％～＜１００％の範囲にある場合、「実質的な収縮」が存在すると結論付けられる。
治療は、少なくとも１回の治療セッションを含み得る。例えば、治療セッションは、来院時の医師によるヒトの皮膚領域への電気エネルギーの投与を含み得る。皮膚領域の治療はまた、複数の治療セッションを含み得る。例えば、複数の治療セッションは、少なくとも２回の治療セッション、または少なくとも３回の治療セッションを含み得る。上述したように、最初の治療後に腺が部分的にのみ収縮した場合、１００％の収縮、または標的腺の取り除きを達成するために、１回以上の追加のセッションが必要になる場合がある。これらの治療法は、治療の有効性を高めるために、任意の他のタイプの治療法と組み合わせることができる。これらの他の治療法には、市販の治療法、処方薬による治療法、手術、および破壊法などがある。例えば、これらの他の治療法には、掻爬、電気刺激、凍結療法、局所療法、およびそれらの組み合わせを含み得る。
標的エネルギーレベルを用いて電気パルスを送達するのに好適な任意のシステムを使用することができる。パルス発生器は、例えば、１，０００ナノ秒以下の持続時間でパルスを生成することができる任意のパルス発生器であり得る。パルス送達デバイスは、皮膚病変に電気パルスを送達することができる任意のデバイスであってもよい。このデバイスは、少なくとも一対の送達電極を含み得るアプリケータ先端部を有してもよい。いくつかの実施形態では、追加の送達電極は、電気的に浮遊することができ、必要に応じて、アクティブになるように切り替えることができる。このアプリケータは、少なくとも１つの接地電極を含み得る。送達電極および／または接地電極は、皮膚病変を貫通して、治療される腺（複数可）を含む標的皮膚領域に電気パルスを送達することができる。
例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１７／０２４５９２８（Ａ１）（「ＨＩＧＨ－ＶＯＬＴＡＧＥ ＡＮＡＬＯＧ ＣＩＲＣＵＩＴ ＰＵＬＳＥＲ ＷＩＴＨ ＦＥＥＤＢＡＣＫ ＣＯＮＴＲＯＬ」と題された米国特許出願第１５／１４８，３４４号）に示され、かつ記載されているようなナノ秒パルス発生器システムを使用することができる。パルス発生器システムは、皮膚病変に１，０００ナノ秒以下の持続時間を有するパルスを提供することができる。システムは、電源、コントローラ、パルス発生器、およびパルス送達デバイス（例えば、ワンド、または治療アプリケータ）を含み得る。このシステムの例は、図１に概略的に示される。図１では、ナノ秒パルス発生器システム（ＮｓＰＥＦシステム）の一例を示す。パルス発生器システム１００は、電極１０２と、フットスイッチ１０３と、インターフェース１０４と、を備える。フットスイッチ１０３は、コネクタ１０６を介して、ハウジング１０５および内部の電子部品に接続されている。この例では、電極（例えば、治療先端部１０２）は、高電圧コネクタ１１２を介して、ハウジング１０５および内部の電子部品に接続されている。ＮｓＰＥＦシステム１００はまた、ハンドル１１０と、収納引き出し１０８と、を備える。図１の詳細Ａ部分に示されるように、ｎｓＰＥＦシステム１００はまた、そのハンドル部分１１４で電極１０２を保持するように構成されているホルスター１１６を含む。
ヒトのオペレータは、例えば、数値キーパッドまたはインターフェース１０４のタッチスクリーンに、いくつかのパルス、振幅、パルス持続時間、および周波数情報を入力することができ、かつ／またはこれらのパラメータの一部またはすべては、腺治療計画などの標的治療計画に基づいて自動的に決定することができる。いくつかの実施形態では、パルス幅を変化させることができる。マイクロコントローラは、ｎｓＰＥＦシステム１００内のパルス制御要素に信号を送信する。いくつかの実施形態では、光ファイバケーブルは、制御信号の伝達を可能にすると同時に、高電圧回路であるｎｓＰＥＦ発生システム１００を備えた金属製キャビネットの内容物を外部から電気的に絶縁する。システムをさらに絶縁するために、システム１００は、壁のコンセントからではなく、電池式であってもよい。
アプリケータは、２つ以上（例えば、複数）の電極を有する治療先端部１０２を含むか、またはそれに結合することができる。システムは、一般に、コントローラ１２１を含み得る。コントローラは、システムの動作を制御することができ、１つ以上のプロセッサ、１つ以上のメモリなどを含むことができる。コントローラは、１つ以上のプロセッサ（複数可）によって実施されたとき、本明細書に記載されるように、電気療法を適用するようにシステムを制御することができる命令を含む論理（例えば、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア）を含み得る。例えば、命令のセットは、ロボットアクチュエータ（例えば、ロボットアーム）を動作させて、治療電極を標的組織領域に移動させ、かつ／または組織へのパルス電気エネルギー治療の適用を制御することができる。命令のセットには、パルスの適用、エネルギーを適用する電極のパターンの回転、および／またはアプリケータの組織へのオン／オフの配設を制御する命令を含み得る。いくつかの変形例では、アプリケータは、パルス電気エネルギーの適用を制御して、標的皮膚組織（例えば、皮脂腺、エクリン腺、またはアポクリン腺）内の腺の細胞の取り除き（例えば、脱核）を引き起こし得る。
電気エネルギーは、少なくとも１つの電気パルスの形態で皮膚病変に適用され得る。例えば、１～１００００のパルスが適用され得る（例えば、３０～１０００）。一実施形態では、少なくとも１０パルス、少なくとも１００パルス、少なくとも１０００パルス、または少なくとも２０００パルスを適用して、１回の治療中に皮膚を治療することができる。１つ以上のパルスの持続時間は、０．０１ナノ秒～１，０００ナノ秒の範囲にあり得る。例えば、パルス幅は、５０～５００ナノ秒（例えば、２００～３００ナノ秒）であり得る。１つ以上のパルスの持続時間は、例えば、サブマイクロ秒範囲にあり得る。
治療されている皮膚の体積あたりに適用される推定エネルギー密度の合計は、少なくとも０．０１Ｊ／ｍｍ３（例えば、少なくとも０．０２Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．０３Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．０４Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．０５Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．０６Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．０７Ｊ／ｍｍ３など）であり得る。この範囲のエネルギー密度は、本明細書に記載されるように腺を治療するのに高い有効性を有する可能性があるが、いくつかの変形例では、治療されている皮膚の体積あたりに適用される推定エネルギー密度の合計は、より低い可能性がある。例えば、適用される推定エネルギー密度の合計は、０．００１Ｊ／ｍｍ３～０．３５０Ｊ／ｍｍ３（例えば、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．３Ｊ／ｍｍ３、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．２Ｊ／ｍｍ３、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～０．
１５Ｊ／ｍｍ３、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．１２５Ｊ／ｍｍ３、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．１１５Ｊ／ｍｍ３、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．１１Ｊ／ｍｍ３、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．１Ｊ／ｍｍ３など）であり得る。いくつかの変形例では、適用されるエネルギーは、色素沈着過剰および／または体積損失などの副作用を予防するように制限され得る一方で、閾値を超える（例えば、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上など）有効性を維持する。例えば、いくつかの変形例では、アプリケータが適用するエネルギーは、例えば、１．４ｍｍ～５．５ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイを有するアプリケータを使用するとき、３Ｊ以下、２．５Ｊ以下、２Ｊ以下、１．７５Ｊ以下、１．５Ｊ以下、１．２５Ｊ以下、１．０Ｊ以下、０．７Ｊ以下、０．５Ｊ、０．４Ｊ以下などであり得る。例えば、２．５ｍｍ×２．５ｍｍ×２ｍｍの体積でエネルギーを送達するアプリケータの場合、送達されるエネルギーは、約０．２４Ｊ／ｍｍ３以下、約０．２Ｊ／ｍｍ３以下、約０．１６Ｊ／ｍｍ３以下、約０．１４Ｊ／ｍｍ３以下、約０．１２Ｊ／ｍｍ３以下、約０．１１２Ｊ／ｍｍ３以下、約０．１０４Ｊ／ｍｍ３以下、約０．０９６Ｊ／ｍｍ３以下、約０．０８８Ｊ／ｍｍ３以下、約０．０８Ｊ／ｍｍ３以下、約０．０７２Ｊ／ｍｍ３以下などであり得る。エネルギー密度を低くすることで、色素沈着過剰および体積損失の量を減少させつつ、許容できる有効性を依然として達成することができる。
いくつかの変形例では、適用されるエネルギーは、少なくとも０．００１Ｊ／ｍｍ３（例えば、少なくとも０．００５Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．００８Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．０１０Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．０２０Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．０３０Ｊ／ｍｍ３、少なくとも０．０４０Ｊ／ｍｍ３など）であり得る。別の実施形態では、被治療皮膚の体積あたりに適用された電気エネルギーの合計
は、例えば、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．１２０Ｊ／ｍｍ３（例えば、約０．００８Ｊ／ｍｍ３～約０．１２０Ｊ／ｍｍ３、約０．０１６Ｊ／ｍｍ３～約０．１１２Ｊ／ｍｍ３、約０．０１６Ｊ／ｍｍ３～約０．１０４Ｊ／ｍｍ３、約０．０１６Ｊ／ｍｍ３～約０．０９６Ｊ／ｍｍ３など）の範囲にあり得る。
各パルスが生成する電界は、パルスのピーク振幅で少なくとも０．１ｋＶ／ｃｍ（例えば、少なくとも１ｋＶ／ｃｍなど）であり得る。例えば、適用される電界は、１～５０ｋＶ／ｃｍ（例えば、１０～３０ｋＶ／ｃｍ）であり得る。別の実施形態では、各パルスが生成する電界は、パルスのピーク振幅で０．１ｋＶ／ｃｍ～１，０００ｋＶ／ｃｍの範囲（例えば、０．１ｋＶ／ｃｍ～約１００ｋＶ／ｃｍなど）にあり得る。さらに、別の実施形態では、各パルスが生成する電界は、パルスのピーク振幅で１ｋＶ／ｃｍ～１００ｋＶ／ｃｍの範囲にあり得る。
治療は、少なくとも１回の治療セッション、すなわち、来院時の医師による標的皮膚領域への電気エネルギーの投与を含み得る。この治療セッションは、標的皮膚領域への電気エネルギーの少なくとも１回の適用を含み得る。電気エネルギーは、標的皮膚領域に好適な任意の方法で皮膚に送達することができる。例えば、電気エネルギーは、アプリケータ先端部の電極が標的皮膚領域を貫通した後に送達することができる。電気エネルギーは、皮膚への電極の挿入後に送達することができる。例えば、１回の適用には、アプリケータ先端部の電極による標的皮膚領域への最初の貫通と、次いで、約１００～６００ナノ秒のパルス持続時間で、例えば、３０～１０００パルスの望ましい数のパルスの送達と、を含み得る。標的皮膚領域を治療するには、治療セッションごとに複数の適用を使用することができる。適用数は、標的皮膚領域の大きさによって異なる。以下で詳細に説明するように、より大きな領域では、治療セッションごとに複数の適用が必要になる場合がある。標的皮膚領域の治療はまた、複数の治療セッションを含み得る。例えば、複数の治療セッションは、少なくとも２回の治療セッション、または少なくとも３回の治療セッションを含み得る。これらの治療セッションはまた、時間的に１日以上（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日など）に区切られてもよい。
本明細書に記載の変形例の多くは、針電極などの組織貫通電極の皮膚への挿入を指すが、任意の適切な電極を使用してもよい。例えば、プレート電極を使用することができる。１つ以上の皮膚腺を含む組織は、２つのプレート電極間に配設され得る。いくつかの変形例では、表面電極を含む非貫通電極を使用することができる。
上記のように、電気パルス発生システムおよび送達システムは、図１に概略的に示され、パルス発生器を含む。パルス発生器の例は、図２Ａ～図２Ｃに概略的に示されている。図２Ａは、図１に示されるものなどのｎｓＰＥＦシステム１００の内部で使用され得るパルス発生器回路５００を示す。パルス発生器回路５００は、３つのスイッチスタックによって切り替えられるマルクス発生器を含むパネルを示すことができる。ｎｓＰＥＦシステムのこの例では、単一のパルス発生器回路パネルを有することができる。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦシステムは、複数のパネルを並列に含む。
回路５００には、５１０、５２０、および５３０の３段階が含まれる。いくつかの実施形態では、別の数の段階が使用される。例えば、いくつかの実施形態では、２、４、５、６、７、８、９、または１０段階が使用される。段階５１０には、抵抗器５１２および５１４、コンデンサ５１５、ならびにスイッチスタック５１６を含む。同様に、段階５２０には、抵抗器５２２および５２４、コンデンサ５２５、ならびにスイッチスタック５２６を含み、段階５３０には、抵抗器５３２および５３４、コンデンサ５３５、ならびにスイッチスタック５３６を含む。これらの要素の各々は、段階５１０の対応する要素と同様の構造および機能を有する。
段階５１０は、第１および第２の電圧入力端子５１１および５１３、ならびに第１および第２の電圧出力端子５１７および５１８を有する。段階５２０は、第１および第２の電圧入力端子５２１および５２３、ならびに第１および第２の電圧出力端子５２７および５２８を有する。段階５３０は、第１および第２の電圧入力端子５３１および５３３、ならびに第１および第２の電圧出力端子５３７および５３８を有する。
段階５１０の第１および第２の電圧入力端子５１１および５１３は、第１および第２の電源入力端子Ｖ１およびＶ２にそれぞれ接続されている。段階５１０の第１および第２の電圧出力端子５１７および５１８は、段階５２０の第１および第２の電圧入力端子５２１および５２３にそれぞれ接続されている。段階５２０の第１および第２の電圧出力端子５２７および５２８は、段階５３０の第１および第２の電圧入力端子５３１および５３３にそれぞれ接続されている。段階５３０の第２の電圧出力端子５３８および段階５１０の第２の電圧入力端子５１３は、第１および第２の電力出力端子ＶＯ１およびＶＯ２にそれぞれ接続されている。
図２Ａに示される例示的なパルス発生器回路５００は、充電モードおよび放電モードで動作する。図２Ｂを参照してより詳細に以下に説明する充電モード中に、コンデンサ５１５、５２５、および５３５は、第１および第２の電源入力端子Ｖ１およびＶ２から受け取った電流によって充電される。図２Ｃを参照してより詳細に以下に説明する放電モード中に、コンデンサ５１５、５２５、および５３５は、第１および第２の電力出力端子ＶＯ１とＶＯ２との間に接続された負荷（図示せず）に電流を提供するために放電される。
図２Ｂは、充電モード中のパルス発生器回路５００を示す。第１および第２の入力電圧は、スイッチスタック５１６、５２６、および５３６の各々が非導電性であるか、または開放されている間、ならびに第１および第２の電力出力端子が負荷（図示せず）から切り離されている可能性がある間、第１および第２の電源入力端子Ｖ１およびＶ２にそれぞれ適用される。スイッチスタック５１６、５２６、および５３６の各々は、開放されており、実質的には電流はそれらを通って流れないので、これらは、図２Ｂでは開回路として表されている。充電モード中、コンデンサ５１５、５２５、および５３５の各々は、抵抗器５１２、５２２、５３２、５３４、５２４、および５１４を通って流れる電流によって、第１の入力電圧と第２の入力電圧との間の差に等しい電圧に、またはそれに向かって充電される。
スイッチスタック５１６、５２６、および５３６の各スイッチは、超えてはならないブレークダウン電圧定格を有する。しかしながら、スイッチが直列に接続されているので、コンデンサ５１５、５２５、および５３５は、個々のスイッチのブレークダウン電圧よりも著しく高い電圧まで充電され得る。例えば、各スイッチスタックで５つ以上のスイッチが使用されるとき、スイッチのブレークダウン電圧は、１ｋＶであり得、コンデンサ５１５、５２５、および５３５は、５ｋＶの電圧まで充電され得る。
例えば、第１および第２の入力電圧は、それぞれ５ｋＶおよび０Ｖであり得る。このような例では、コンデンサ５１５、５２５、および５３５の各々は、５ｋＶに等しい電圧に、またはそれに向かって充電される。いくつかの実施形態では、第１の入力電圧と第２の入力電圧との間の差は、１０ｋＶ未満に制限される。
図２Ｃは、放電モード中のパルス発生器回路５００を示す。第１の電源入力端子Ｖ１は、第１の入力電圧から切り離されてもよい。いくつかの実施形態では、第１の電源入力端子Ｖ１は、第１の入力電圧に接続されたままである。第２の電源入力端子Ｖ２は、第２の入力電圧に接続されたままである。加えて、スイッチスタック５１６、５２６、および５３６の各々は、導電性であるか、または閉鎖されている。スイッチスタック５１６、５２６、および５３６の各々が閉鎖されており、電流がそれらを通って流れるので、これらは、図２Ｃでは導電線として表されている。その結果、電源入力端子Ｖ２から電力出力端子ＶＯ１への低インピーダンスの電気経路は、スイッチスタック５１６、コンデンサ５１５、スイッチスタック５２６、コンデンサ５２５、スイッチスタック５３６、およびコンデンサ５３５によって形成される。したがって、電力出力端子ＶＯ１およびＶＯ２の電圧間の差は、第１の入力電圧と第２の入力電圧との間の差の段数倍（この例では３倍）に等しい。第１および第２の入力電圧がそれぞれ５ｋＶおよび０Ｖであるとき、１５ｋＶの電圧差が電力出力端子ＶＯ１とＶＯ２との間に発生する。
本開示の方法のいずれかを用いて使用することができ、かつ／または本明細書に記載の装置のいずれかを形成するように変更することができるパルス発生器およびシステムの他の例は、同時係属中の米国特許公開第２０１８／００７８７５５号、米国特許公開第２０１７／０３２６３６１号、米国特許公開第２０１７／０２４６４５５号、米国特許公開第２０１８／０２４３３５５８号、および米国特許公開第２０１７／０３１９８５１号に示され、記載されており、これらの特許出願の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
電気パルスは、１つ以上の送達電極（複数可）、および少なくとも１つの接地電極を含むアプリケータ先端部を使用することによって、標的皮膚領域に送達することができる。例えば、針電極は、３０ゲージの針（すなわち、直径が約０．２５５ｍｍ）を使用することによって構築することができる。送達電極および接地電極は、各アプリケータ先端部に対して同じ長さを有してもよい。この長さは、例えば、約２ミリメートル（ｍｍ）～５ｍｍの範囲で変化させることができる。電極は、開放パターンを形成するように配置することができる（これらの例では、正方形のパターンとして示されているが、他の形状を使用してもよい）。針電極は、絶縁体（例えば、テフロン絶縁体）に埋め込まれ得る。例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ＰＥＥＫ、ポリイミド、ネオプレン、ゴム、熱可塑性エラストマ、および／またはパリレンなどのコンフォーマルコーティングなど、任意の適切な、好ましくは生体適合性の電気絶縁体を使用することができる。
以下の図１２Ａ～図１６Ｂに記載されるように、先端部構成は、変化することができる。アプリケータ先端部構成は、本明細書に記載されるように、標的皮膚領域の治療に好適であり得る。これらの構成は、少なくとも１つの送達電極および少なくとも１つの接地電極を含む先端部を含み得る。
各パルスには、搬送周波数が含まれ得る。例えば、パルスには、約１４２．９メガヘルツ（ＭＨｚ）を中心とする有意な周波数成分が含まれ得、持続時間が約１４ナノ秒の各パルスには、約７１．４ＭＨｚを中心とする有意な周波数成分が含まれる。異なる振幅（例えば、約７．０キロボルト（ｋＶ）のピーク振幅、約５．５ｋＶのピーク振幅など）を有する電気ナノ秒パルスを使用することができる。
本明細書で言及されるパルス持続時間およびピーク振幅の値は、特に断りのない限り、平均値であり得る。これらのパルス持続時間およびピーク振幅は、例えば、平均値の１０％の標準偏差で変化してもよい。一般に、皮膚インピーダンス値は、使用されている電極の設計に関連している可能性がある。標的皮膚領域の抵抗は、標的皮膚領域および／または電極の大きさ、ならびに電極上の任意の絶縁に応じて、約１０～約７００オームを超えると予想され得る。例えば、図１４～図１６に示され、以下で詳細に説明される電極を参照されたい。電極の設計が異なれば、電極接触の質に応じて、例えば、約１００オーム～１キロオーム（例えば、１５０オーム～８００オーム）の異なる組織インピーダンスが記録され得、これは、（部分的に）電極の設計の機能であってもよい。
１．５ｍｍ×１．５ｍｍ、２．５ｍｍ×２．５ｍｍ、５ｍｍ×５ｍｍの先端部（図１４Ａ～図１６Ｂおよび図１８Ａ～図１８Ｂに示されているものと同様）を含む、様々な治療アプリケータ（治療先端部）を使用して、皮膚領域の皮脂腺を取り除くか、または減少させるための皮膚の治療を評価するために、ヒトの対象者に対して研究が行われた。
健康な顔面の皮膚を複数の対象者に治療した後、組織を除去し、被治療部位（および近くの対照）部位の組織学的検査を実行した。図４および図５は、被治療皮膚の皮脂腺に対する、結果として生じる効果を示す。図４では、最初に、図４の破線によって概略的に示されている、２．５ｍｍ×２．５ｍｍ×２ｍｍ（深さ２ｍｍ）の電極のアレイが健康な組織を貫通した。治療先端部４０１は、使用された治療先端部を概略的に示している。図４に示される組織切片は染色（例えば、トリクロームコラーゲン染色）されており、治療ゾーン内の領域（治療先端部からの２つの電極を表す破線との間）では、皮脂腺４０５の崩壊および取り除きを示している。萎縮性皮脂腺のみが残っている。治療後、毛包が休止期状態に変わって示されている。治療ゾーンの外側の領域（未治療領域）は、正常な皮脂小葉４０７を示す。図示の皮膚は、標的皮膚領域内の皮脂腺の破壊をもたらすのに十分なエネルギーレベルで、ナノ秒パルス（例えば、１ナノ秒～１０００ナノ秒のパルス、例えば、２００ナノ秒）を適用することによって治療された。この例では、表皮は、治療後３０日までに完全に回復し、真皮の損傷の形跡はなく、非細胞真皮への影響もなかった。
図５は、皮脂腺を取り除く治療の２４時間後の顔面の皮膚を通る断面の別の例を示す。図５では、皮膚に挿入された２．５ｍｍ×２．５ｍｍ（長さ２ｍｍ）のアプリケータ先端部を示す、治療先端部５０１の概略図が示されている。この例では、ナノ秒パルス（例えば、ナノ秒範囲内でパルス化された電界）が、皮膚内の皮脂腺を取り除くのに十分な最小閾値を超える組織内のエネルギー密度で、以下に説明するように適用された。この例では、パルス電気治療は、治療ゾーン（例えば、破線で示されている電極間の標的皮膚領域）内の皮脂腺に影響を与えた。治療を適用してから２４時間後、治療ゾーンの上部にある脂漏性角化症（ＳＫ）病変５０３は生育不能であり、標的皮膚組織領域のより深いところにある皮脂腺（丸で囲んだ部分）も細胞死を起こしているが、無細胞真皮は影響を受けていない。治療ゾーンの外側の構造（例えば、図５の左右両方の未治療領域）もまた影響を受けず、無傷の皮脂腺を有する毛包（両側の未治療領域の丸で囲んだ領域）を有する。
図６Ａ～図６Ｄ、図７Ａ～図７Ｄ、図８Ａ～図８Ｄ、図９Ａ～図９Ｄ、図１０Ａ～図１０Ｄ、および図１１Ａ～図１１Ｄはすべて、皮脂腺過形成を治療するために、皮膚の標的領域内の皮脂腺を減少させるか、または除去するための、本明細書に記載されるように治療された皮膚の時間経過の例を示す。ＳＨは、皮脂腺が肥大し、顔面に肌色の、または黄色がかった、光沢のある、多くの場合臍状の***を生じる皮脂腺の疾患である。図６Ａ～図６Ｄ、図７Ａ～図７Ｄ、図８Ａ～図８Ｄ、図９Ａ～図９Ｄ、図１０Ａ～図１０Ｄ、および図１１Ａ～図１１Ｄに示された被治療標的皮膚領域の各々には、ＳＨ病変が含まれており、このデータを使用して、本明細書に記載される治療の有効性を調査した。全体として、パイロット研究では、６０人の異なる成人対象者の顔面の皮膚のＳＨ病変を治療したところ、治療したＳＨ病変の８０％以上は、治療後６０日で排除されたか、またはほとんど排除されたと評価された。
例えば、図６Ａは、ＳＨ病変を含む皮膚の画像を示す（図３の矢印に示されているＳＨ病変と同様）。基準マークは、標的皮膚領域の両側に示される。図６Ｂは、１．５ｍｍ×１．５ｍｍの治療先端部を使用してパルス電気治療を適用し、組織内の推定エネルギー密度が、例えば、０．０６～１．０Ｊ／ｍｍ３を含む、０．０１～１．５Ｊ／ｍｍ３になるように、１５０パルスよりも大きい４～８Ｈｚの周波数範囲で、３ｋＶ～４．５ｋＶでおよそ２００ナノ秒～３００ナノ秒のパルス幅を有するパルスを送達した直後の皮膚の同じ領域を示す。図６Ｃおよび図６Ｄは、治療後７日および３０日後の皮膚の同じ領域をそれぞれ示す。画像から明らかなように、３０日までに、以前は皮脂腺過形成病変を含んでいた領域を含め、皮膚は正常に見え、有意な変色および傷跡はない。
図７Ａ～図７Ｄ、図８Ａ～図８Ｄ、図９Ａ～図９Ｄ、図１０Ａ～図１０Ｄ、および図１１Ａ～図１１Ｄはすべて、ＳＨ病変を有する様々な皮膚領域で同様の結果を示す。図７Ａ～図７Ｄおよび図８Ａ～図８Ｄはまた、１．５ｍｍ×１．５ｍｍ間隔の電極を有する治療先端部を用いて治療された。図９Ａ～図９Ｄ、図１０Ａ～図１０Ｄ、および図１１Ａ～図１１Ｄは、より大きな（２．５ｍｍ×２．５ｍｍ）の治療先端部を使用して治療された。これらの例のすべてにおいて、ＳＨ病変は完全に消失したが、これは、パルスエネルギー治療法が適用されたために、その下にある皮脂腺が取り除かれたためと考えられる。被治療皮膚領域に対して実行された補完的な組織学は、最小（比較的高い）合計送達エネルギーレベルを超えるパルス電気治療が、すべてが皮膚に有意な損傷を与えることなく、図４および図５に示されるように、皮脂腺を減少させるか、または取り除く結果をもたらしたことを示す。様々な皮膚疾患が皮脂腺の機能不全（例えば、皮脂腺過形成、▲座▼瘡、汗管腫、および酒さなど）に起因するため、これらの方法は、非常に有用であり得る。
この研究から得られた予備的な結果では、皮膚が十分に刺激され、その結果、被治療皮膚領域内の腺（例えば、皮脂腺）が取り除かれ（例えば、脱核化され）、炎症反応がほとんど、またはまったく見られない治療レベルを特定した。３０～６０日後には、結果として得た新しい皮膚には、変色および／または傷跡があったとしてもほとんどなく、皮脂腺もまだ戻っていなかった。
本明細書に記載されるように、パルス電気治療（例えば、ナノ秒範囲のパルス）を皮膚に使用する方法は、治療後少なくとも１日までに（おそらくより早く）皮膚の被治療領域の腺を取り除くことにつながった。興味深いことに、送達される合計エネルギーが低くても（例えば、閾値未満のエネルギーレベル）、組織内の皮脂腺の数を著しく減少させることはできなかった。図１９Ａに示される表は、いくつかの結果を要約し、３つの大きさの先端部（例えば、１．５ｍｍ×１．５ｍｍ、２．５ｍｍ×２．５ｍｍ、および５ｍｍ×５ｍｍ）の例示的な治療パラメータを示す。様々な治療のためのパラメータ（例えば、振幅、パルス幅、周波数範囲、および適用されたパルスの数）を変化させ、有効範囲が調査された。データに基づくと、標的治療組織内の皮脂腺を減少させるか、または取り除くための効果的な治療パラメータは、電極の大きさ、したがって、標的組織内のエネルギー密度（例えば、組織内の腺によって見られるように）に多少依存しているようである。例えば、０．０１Ｊ／ｍｍ３を超えるエネルギー密度（例えば、０．０２Ｊ／ｍｍ３を超える、０．０３Ｊ／ｍｍ３を超える、０．０４Ｊ／ｍｍ３を超える、０．０５Ｊ／ｍｍ３を超えるなど）は、標的治療組織内の皮脂腺を減少させるか、または取り除く結果となる可能性がある。追加の実験（データは示されていない）では、図１９Ａに示されるデータを検証し、高い有効性により皮膚の腺を依然として取り除きながら、合計エネルギー密度が低下し得ることを発見した。
以下でより詳細に説明するように、いくつかの変形例では、有効性を著しく減少させることなく、副作用を減少させるために、治療用量で送達されるエネルギーの量を制限することができる。例えば、送達されるエネルギーの量は、およそ２．５ｍｍ×２．５ｍｍのアプリケータ先端部について、３Ｊ未満、２．５Ｊ未満、２Ｊ未満、１．７５Ｊ未満、１．５Ｊ未満、１．２５Ｊ未満、１Ｊ未満、０．８Ｊ未満などに制限され得る。２～３ｍｍ２の面積を有するアプリケータ先端部の場合、治療のためのエネルギー密度は、０．１２０Ｊ／ｍｍ３以下（例えば、０．１１２Ｊ／ｍｍ３以下、０．１０４Ｊ／ｍｍ３以下、０．０９６Ｊ／ｍｍ３以下、０．０８８Ｊ／ｍｍ３以下、０．０８０Ｊ／ｍｍ３以下、０．０７２Ｊ／ｍｍ３以下など）に制限することができる。
図１９Ａはまた、治療期間によって適用された電力（例えば、適用された合計電力）を、電力（１秒あたりのエネルギー）としてワットで示したものである。図１９Ａに提供される電力範囲は、１秒間に組織に適用されるエネルギーの量を表す。所要電力は、典型的には電極の大きさに比例する。１．５ｍｍ×１．５ｍｍの電極アレイの場合、電力は、約０．０１Ｗ～約０．０６Ｗであった（その後のデータでは、この範囲は０．０１Ｗ～約０．０９Ｗである可能性を示した）。２．５ｍｍ×２．５ｍｍの電極アレイの場合、電力は、約０．０４Ｗ～約０．４Ｗであった。５ｍｍ×５ｍｍの電極アレイの場合、電力は、約０．２Ｗ～約３Ｗであった（その後のデータでは、この範囲は、０．２～０．５Ｗである可能性を示した）。同様の結果が、７．５×７．５ｍｍの電極アレイ（例えば、０．６～１Ｗ）および１０×１０ｍｍの電極アレイ（例えば、０．８～１．２Ｗ）で観察されている。熱損傷が発生し得るところまで組織を加熱しないために、電力を所定のレベル未満に保つことができる。熱損傷は、組織が加熱される時間など、多くの変数に依存する可能性がある。図１９Ａに示される所与のパラメータについて、熱損傷は見られなかった。いくつかの変形例では、範囲の上限、例えば１～３ワットの電力の場合、組織への熱損傷を回避するために、治療が高速で適用された。
図１９Ｂは、皮膚の標的領域内の腺を減少させるか、または取り除くために皮膚の領域を治療する１つの方法を概略的に示す。本方法は、美容的治療用であってもよい。任意選択のステップ（１９０１）では、皮膚の標的領域を最初に準備することができ、これには、洗浄、乾燥、および／または医薬組成物（例えば、抗生物質、麻酔薬など）などの薬品による治療を含み得る。さらに、いくつかの実装形態では、予備段階として、電気パルスを適用するためのデバイスは、図２０～図２６Ｂを参照してさらに詳細に説明されるように、治療領域に対して正確に位置決めされ得る。その後、治療方法は、パルス電気エネルギー（例えば、０．１ナノ秒～１０００ナノ秒のナノ秒範囲内）を治療ゾーン（例えば、１つ以上の標的腺を含む皮膚の標的領域）に適用することによって、例えば、複数の組織貫通電極を対象者の皮膚に挿入することによって開始される（１９０３）。所望ではない病変、例えば、皮脂腺過形成病変を減少させるか、または除去するために皮膚を治療するとき、皮膚貫通電極を、例えば、皮膚の皮脂腺過形成病変の周囲および／または中に挿入することができる。しかしながら、一般に、標的領域の境界は、電極によって画定された境界によって設定され得る。組織貫通（例えば、針）電極を使用するとき、電極は、任意の適切な深さ、例えば、１ｍｍ～５．５ｍｍの任意の深さ、典型的には約２ｍｍの深さに皮膚に挿入され得る。挿入の深さは、標的腺の深さに依存し得、これは、例えば、皮脂腺の場合、典型的には、１～３ｍｍの深さである。他の腺はさらに深く、例えば、５ｍｍの深さであり得る。標的電極は、腺の深さまで、または標的腺のわずかに上および／または下に挿入することができる。
一般に、図１９Ｂに示される方法を含む、本明細書に記載される方法は、美容適応症の治療のためのものであってもよい。このような美容適応症は、典型的には、治療対象となる目に見える影響以外の症状はなく、煩わしくて心理社会的には悪影響をもたらす可能性があるが、一般には医学的な影響はない。例えば、皮脂腺過形成（ＳＨ）は、美容適応症の一例である。ＳＨは、一般に無痛であり、一般に医学的意味がないため、ＳＨ治療は、審美的／美容的治療と見なされる。本明細書に記載の方法および装置を治療に効果的に使用できる他の美容適応症には、▲座▼瘡、（具体的には軽度の一時的な▲座▼瘡）、脂漏性皮膚、酒さ／酒さ様皮膚炎（典型的には頬の皮膚の赤み）、脂腺嚢腫（例えば、皮脂腺の良性嚢胞）、多汗症（例えば、過度の発汗）、臭汗症／腋臭症（例えば、過剰なアポクリン腺によって引き起こされる体臭）、色汗症（衣服を汚す着色物質を生成する発汗）、化膿性汗腺炎（良性汗腺腫瘍）、鼻瘤（少なくとも部分的に過剰な皮脂腺によって引き起こされる鼻の腫れおよび炎症）、および汗管腫（典型的には下眼瞼にある、小さな***した白っぽい病変）を含み得る。その他の美容適応症としては、皮膚乾皮症、皮脂欠乏症、脂漏／脂漏性皮膚炎が挙げられ得る。
いくつかの変形例では、非貫通電極を使用することができる。例えば、図１２Ｄに示される先端部は、非貫通電極を有する治療先端部の一例を示す。いくつかの変形例では、標的皮膚領域は、それらが皮膚を貫通することなく（または皮膚を貫通することに加えて）電極間にあるように保持または位置決めされ得る。例えば、電極は、図２７Ａおよび図２７Ｂに示されるように、一対の把持顎（例えば、鉗子様電極として形成され得る鉗子様構造）の一部であり得る。図２７Ａに示されるように、アプリケータ先端部として構成され得るアプリケータは、鉗子２７００として構成されており、一対のアームを含み、各アームが遠位先端部領域上に１つ以上の電極２７０５を備える。図２７Ｂに示されるように、ＳＨ病変または他の腺２７０７などの標的を含む組織２７０１（例えば、皮膚組織）は、鉗子様電極の２つ以上の表面電極２７０５の間に挟まれて保持され得る。アプリケータの顎を開き、標的組織（例えば、ＳＨ病変などの病変を含む領域）を顎間、したがって電極間に保持し得、電極を皮膚に押し込む（ただし皮膚を貫通しない）。したがって、病変は、顎間に突き出る可能性がある（もしくは、顎は、両側の標的組織領域を囲む顎の両側の皮膚を押し下げる可能性がある）。
ステップ（１９０５）では、パルス電気エネルギー（例えば、０．１ナノ秒～１０００ナノ秒などのナノ秒範囲内のパルス幅を有するエネルギー）は、標的腺から見た、治療中に送達されるエネルギー量（例えば、治療用量）が、腺を取り除くための最小閾値（例えば、いくつかの例では、０．００１Ｊ／ｍｍ３を超えるエネルギー密度、（例えば、０．００５Ｊ／ｍｍ３を超える、０．０１Ｊ／ｍｍ３を超える、０．０２Ｊ／ｍｍ３を超える、０．０３Ｊ／ｍｍ３を超えるエネルギー密度など）以上になるように適用され得る。これらの方法のいずれかでは、適用されるエネルギー密度は、以下でより詳細に説明されるように、色素沈着過剰および／または体積損失などの負の副作用の可能性を減少させるために制限され得る。
治療後、１９０７で、電極（複数可）を組織から除去し、組織を回復させることができる。治療後の最初の２４時間中に、腺を形成する細胞を取り除く。これは、治療中または治療直後に、適用したエネルギーが細胞を脱核し、その結果、細胞が破壊されて体内に吸収されるという仮説である。皮膚が回復した後（例えば、典型的には、治療後３０～６０日以内）、異常な（例えば、過形成を引き起こす）腺はなくなり、新しい正常な腺が形成され得る。皮脂腺過形成の治療という文脈において、新たに形成された皮脂腺は、取り除いた腺と比較して非過形成性であり得る。
利用される方法のステップ数は、上述した回数に限定されないことは明らかであろう。また、これらの方法では、記述されたすべてのステップが存在する必要はない。上述した方法論は、別々のステップとして説明されているが、本開示の実施形態の意図された機能から逸脱することなく、１つ以上のステップを追加、結合、または削除することさえできる。例えば、ステップを異なる順序で実行するか、または２つ以上のプロセッサ間でステップを共有してもよい。また、上述した方法が、ロボットシステムを使用して実行されることを含めて、部分的または実質的に自動化された方法で実行され得ることも明らかであろう。
例えば、治療領域（例えば、治療される病変）に対する複数の電極の正確な配設を支援するために、本明細書に記載の方法および装置（例えば、システム）のいずれも、治療先端部（複数可）の位置決めを支援するために使用され得る標的パッチ（例えば、本明細書では、誘導パッチとも呼ばれる）を含み得る。
標的パッチは、絶縁され得る、かつ／または複数の（例えば、組織貫通）電極によって貫通され得る絶縁バリアを含み得る。標的パッチはまた、標的パッチから延在する（かつ／または標的パッチ内に突出して）アプリケータの先端部と係合するか、またはそうでなければアプリケータ先端部に穴を開けるか、またはアプリケータ先端部を標的組織領域に向けて進ませるための誘導部として機能し得る、１つ以上の整列構造を含み得る。いくつかの変形例では、中央領域（電極（複数可）が貫通する領域）は、透明および／または半透明であり得、ユーザは、治療される領域の上方に標的パッチを整列させることができる。標的パッチは、標的領域（例えば、電極が貫通する中央領域または他の部分）を通して視覚化され得るか、または視覚化可能なマーカまたは染色剤と組み合わせて使用することができる。例えば、皮膚は、パッチの標的治療ゾーンを通して視覚化され得るマーカで、病変にマークを付けることができる。したがって、これらの標的パッチは、アーク放電を防止するか、または減少させ、病変の正しい標的を向上させ得る。これらの標的パッチは、針を組織内に挿入する前に、治療先端部に追加の誘電体を付けて、または好ましくは付けずに使用することができる。標的パッチを使用しない場合は、誘電材料（例えば、ワセリンなどのゲル）を病変の上方の組織に配設し、電極（複数可）（例えば、針）を囲み、電極に対する組織のテンティングによって引き起こされる空気ギャップを埋め、アプリケータの先端部を組織に密封することにより、表面アークの発生を大幅に減少させることができる。本明細書に記載の透明または半透明の標的パッチは、治療前に病変の上方に配設することができ、治療のために十分な量の誘電体が適所にあり、治療間に先端部を洗浄する必要をなくすことを保証することができる。標的パッチはまた、組織（例えば、組織上の病変）の標的化を増強し得る。代替的に、ユーザは、病変の上方にテンプレートを配設することができ、外科用マーカを使用して、皮膚に基準（例えば、ハッシュ）マークを配設して器具の配設を誘導する。次に、これらの基準マークは、治療先端部の基準と整列させることができる（例えば、上記の図１６Ａ～図１６Ｂを参照のこと）。前述のように、代替的に、統合された基準マーク付けおよび／または適切な整列を確実にするために先端部と係合する係合領域を含み得る治療標的パッチを使用することができる。
例えば、図２０～図２６Ｂは、治療先端部を誘導および／または絶縁するために使用され得、治療前に治療される組織上に配設され得る、例示的な標的パッチ（例えば、標的パッチデバイス）を示す。図２０は、標的パッチ２０００の一変形例である。標的パッチ２０００は、任意の適切な材料、具体的には、例えばシリコーンを含む電気絶縁材料で作製することができる。標的パッチは、標的組織領域の周囲の所定の位置に保持され得るように、少なくとも１つの表面上に接着剤を有し得る。加えて、標的パッチは、ユーザが治療される皮膚領域の上方にパッチを正しく配設できるように、治療ゾーンの表示である標的領域（例えば、中央領域２００１として示される）を含み得る。標的領域はまた、治療先端部係合領域と呼ばれることもある。いくつかの変形例では、標的領域は、開口部、または治療先端部からの電極が下にある組織に入ることができる複数の開口部である。いくつかの変形例では、誘電材料は、組織上に位置決めされると、開口部にペーシングされ得る。代替的に、標的領域は、所定の厚さを有する誘電材料を含み得、標的領域の被覆誘電材料は、標的パッチの残りの部分と同じ材料、または異なる材料で形成することができる。例えば、治療ゾーン領域２００１は、組織に接触する（組織に貫通する）ために針電極が貫通することができる誘電材料の厚さ（例えば、０．１ｍｍ～５ｍｍ、２ｍｍ未満、１ｍｍ未満など）を含み得る。誘電材料は、電極間のアーク放電を防止するのに役立ち、電極のタイプによっては、電極と皮膚との間の結合ゲルの必要性に取って代わり得る。標的パッチはまた、治療先端部と整列する（いくつかの変形例では、係合する）ために使用され得る、１つ以上の基準マーク２００５を含み得る。基準マークは、アプリケータの先端部に係合するために、異なる色、***、沈み込み、または上記の組み合わせであり得る。
図２１は、病変２１０５の上方に配設され、病変が治療ゾーン２１０１内にある、標的パッチ２１００の例を示す。図２１は、治療の準備が整った治療先端部を示しており、針電極２１１１が治療ゾーンの絶縁厚さを貫通し、標的組織（病変２１０５を含む）を括ることができるように、先端部２１０７上の基準２１０９がパッチ上の基準マークと整列している。
図２２Ａ～図２２Ｃは、本明細書に記載されるような標的誘導部２２００、２２００’、２２００”の変形例を示す。標的誘導部は、０．１ｍｍ～１０ｍｍ以上の厚さを有し得る。誘導部は、電極を標的病変に物理的に係合させ、機械的に整列するのに十分な厚さであり得る。図２３Ａ～図２３Ｂは、治療先端部２３０１が標的誘導部２３００とドッキングできるように、組織上に配設された標的誘導部の使用を示す。このドッキング動作は、電極（複数可）を標的組織（任意の標的病変を含む）と機械的に整列させることができ、ユーザは、基準を視覚的に整列させる必要なしに、このドッキングを実行することができる。同様に、図２４Ａおよび図２４Ｂは、病変２４０５の上方に位置決めされ、針電極を含む治療先端部２４０１を誘導および絶縁するために使用される、標的誘導部２４００の側面斜視図を示す。したがって、これらの標的パッチデバイスのいずれかでは、標的領域、または標的領域によって形成された開口部を少なくとも部分的に囲むリップは、キーイング方式で治療先端部と係合することができる。例えば、標的領域は、治療先端部の形状に合わせて調整することができる。
図２５Ａ～図２５は、上面図（図２５Ａ）および底面図（図２５Ｂ）を示す、標的誘導部の別の例を示す。図２５Ｂに示される底面図はまた、標的誘導部を組織（例えば、皮膚）に固定することができる接着剤２５０６を含む。接着剤は、生体適合性接着剤であり得る。図２６Ａ～図２６Ｂは、シリコーンなどの透明な誘電材料で形成された標的誘導部２６００の別の例を示す。図２６Ｂに示される最下層は、標的領域２６０５を被覆する同じ透明な誘電材料の領域を含む。この領域の誘電材料は、標的誘導部の他の領域よりも薄くても、厚くても、または同じ厚さであってもよい。ユーザは、延在部２６０３（例えば、ボス）を把持することにより、標的誘導部を容易に把持し、標的誘導部を標的病変の上方に適切に位置決めすることができる。
本開示の別の態様によれば、皮膚組織を治療して皮膚腺を減少させるか、または取り除き、したがって皮膚腺の疾患（例えば、▲座▼瘡、皮脂腺過形成など）を予防または治療するための装置が提供される。装置は、パルス発生器と、電極のセットと、パルス発生器の動作を少なくとも部分的に制御するように構成されたコントローラと、を含み得る。コントローラは、命令のセットを有するプロセッサを含み得、命令のセットは、プロセッサによって実施されたとき、パルス発生器に、電極のセットを介して組織の領域にパルス電気処理を発生および適用させて、実質的な炎症反応を誘発することなく、（例えば、腺の脱核細胞による）標的組織領域内の皮膚腺を取り除く。本明細書に記載の装置のいずれも、例えば、ハンドピースを有するハンドヘルドアプリケータを含み得る。例えば、図１２Ａは、パルス電気エネルギーを発生させるために（コード１２０３を介して）発生器（図示せず）に差し込むことができるハンドピース１２０１の例を示す。１つ以上の異なる先端部がハンドピースと結合することができ、先端部は、上述したように、皮膚にエネルギーを送達するための電極（複数可）を含み得る。例えば、図１２Ｂ～図１２Ｄ、および図１４～図１６は、本明細書に記載されるように、パルス電気エネルギーを送達することによって皮膚を治療するための例示的な電極先端部を示す。図１２Ａでは、先端部１２０５は、ハンドピース１２０１の遠位端部の上方に適合し、突出した（針状の）電極１２１１と電気的に接触すると、適所に嵌合またはロックする。例えば、先端部は、ハンドピースの端部上に機械的に固定され得る（例えば、スナップ嵌め、摩擦嵌めなどによって）。図１２Ｂでは、２つの電極が設けられており、各電極は、皮膚を貫通することができるように十分に鋭利である。一方の電極は、カソードであり、他方の電極は、アノードであり得る。電極は、尖ったかつ／または鋭利であるか、もしくはそうでなければ組織を貫通するように構成され得る。電極間の領域は、皮膚から突出する皮膚病変の上方に嵌合するように適合させることができる。図１２Ｃは、標的皮膚領域を含むか、またはそれを囲む領域内の皮膚をすべて同時に貫通することができる、鋭い組織貫通電極の２つの平行な列を含む先端部１２０７を示す。代替的に、一部の電極のみが皮膚を貫通することができる。この例では、電極（または電極対）は、装置によって別個に扱われてもよいし、または一緒に接続されてもよい。例えば、図１２Ｃでは、電極の左列は、電気的に接続され得（例えば、カソードとして機能し得る）、電極の右列は、電気的に接続され得る（例えば、アノードとして機能し得る）。
図１２Ｄは、例えば、本明細書に記載されるようなパルス電気エネルギーを送達するように構成された電極を含む非貫通性（例えば、表面）先端部１２０９の例を示す。図１２Ｄでは、電極の外部リングが内部電極を囲んでおり、これらの電極は、皮膚にエネルギー（例えば、電流）を送達するための電極対として機能することができる。図１２Ｂ～図１２Ｄの先端部は、交換することができる。図示されていないが、ハンドヘルド型である代わりに、アプリケータは、ロボットシステムの可動アームに取り付けるように構成されてもよい。このようなアプリケータの動きおよび／または動作は、コンピュータ制御され得る。
図１３は、本明細書に記載されるように、電気エネルギーを送達するように構成された針電極を含むアプリケータ先端部の例を示す。この例では、複数の外部電極（例えば、接地電極）が内部電極（例えば、送達電極）を囲んでいる。
図１４Ａ～図１４Ｆは、上記の図６Ａ～図６Ｄ、図７Ａ～図７Ｄ、および図８Ａ～図８Ｄに示される標的組織領域を治療するために使用されるものと同様の治療先端部の一例の様々な図を示す。この例では、コントローラおよび発生器に接続するために、ハンドピースまたは他の部品に取り付けることができる治療先端部が示される。図１４Ｃおよび図１４Ｆでは、絶縁ベース部１４０５から延在している６つの電極１４０３を含む、先端部１４００の遠位端部の拡大図を示す。同様に、図１５Ａ～図１５Ｂは、電極先端部領域のベース部から（２ｍｍ）延在している電極の拡大図を含む、１．５ｍｍ×１．５ｍｍの斜視図を示す。いくつかのアプリケータ先端部は、基準を含み得るが、図１５Ａのアプリケータ先端部の例は、基準を有さない。
図１６Ａおよび図１６Ｂは、ベース部１６０５から延在している８つの電極１６０３を含む、アプリケータの先端部の代替図を示す。この例では、アプリケータ先端部はまた、中央領域の電極と「＋」の形状を形成する基準マーク付け領域１６０７も含む。基準整列領域を使用して、治療先端部を皮膚の標的領域と整列することができる。
本明細書に記載の変形例のいずれかでは、治療先端部は、絶縁電極（または部分的な絶縁電極）を含み得る。具体的には、組織貫通電極は、電極のベース部近くの領域にわたって絶縁されてこの領域に適用されたエネルギーを制限することができ、これにより、電極が皮膚に挿入されたときに組織のより多くの表面領域に対応することになる。典型的に、標的腺（例えば、皮脂腺、エクリン腺、またはアポクリン腺）は、皮膚の深さ１～５ｍｍに位置する可能性があり、したがって、組織のこの深さを具体的に標的化することが望ましい場合があり、この標的化は、標的腺（例えば、腺の細胞体）の深さの上および／または下に延在する組織貫通電極の一部分を電気的に絶縁することによって達成することができる。例えば、図１７Ａでは、ベース部１７０５から延在している一対の電極１７０３の例を示す。ベース部は、電気的に絶縁され得る。電極は、例えば、１～２ｍｍ以上延在することができる。図１７Ｂ～図１７Ｄに示されるように、これらの電極の任意の部分が絶縁され得る。電極上の絶縁部１７０７の範囲は、真皮および／または表皮を保護するために、具体的には皮膚の近くの付属器構造および標的腺に隣接する他の構造を保護するために選択することができる。図１７Ｂおよび図１７Ｃに示されるように、標的腺は、約１ｍｍ以上であり得るので、ベース部１７０５と約１ｍｍとの間の領域を絶縁することができる。代替的に、図１７Ｄに示されるように、電極１７０３の大部分を１７０７のように絶縁することができる。
いくつかの変形例では、エネルギーを適用する電極は、治療の適用の途中で回転することができる。コンピュータ制御を含む自動化されたいくつかの実装形態では、システムは、同じ治療領域または治療ゾーン内のエネルギー送達デバイスの正確かつ正しい回転および再位置決め（例えば、電極パターンの回転）を提供することができる。回転は、本明細書で使用するとき、針電極などの組織貫通電極を含む（ただし、これらに限定されない）２つ以上の電極のパターンの回転を指す場合がある。電極のパターンの回転は、標的組織領域に対するものであってもよい。一般に、回転パターンは、任意の回転量（例えば、０．５度～３５９．５度、５度～３５５度、１０度～３５０度、２０度～３４０度、３０度～３３０度、４０度～３２０度、およそ９０度など）で回転させることができる。回転は、時計回りおよび／または反時計回りであり得る。回転は、組織に対する電極のパターン（例えば、アプリケータ）の物理的な回転か、または活性電極のパターンが標的組織に対して回転するように電極のアレイの活性電極を変動させることによる回転であってもよい。電極のパターンは、組織の領域（例えば、組織の標的領域）に対して回転することができ、その結果、回転後、治療は、組織の同じ領域に適用される。例えば、治療先端部は、回転の前後で組織の同じ領域に位置決めすることができる。本明細書に記載の装置のいずれも、治療中に電極を位置決めおよび／または制御するために使用することができるロボットシステムに実装することができる。例えば、システムは、複数の電極を備えたアプリケータ先端部を有する、エネルギー送達デバイスなどのアプリケータが結合されたロボットアームを含み得る。アプリケータの動作先端部の複数の方向への微細な移動を可能にするために、様々なモータおよび他の移動デバイスを組み込むことができる。ロボットシステムは、固定位置に装着されるか、またはロボットアームもしくは他の制御可能な運動デバイスに（直接的または間接的に）結合され得る、少なくとも１つの画像取得デバイス（立体視覚の場合は２つ以上が好ましい）をさらに含み得る。アプリケータの動作先端部は、治療される組織領域の上方に位置決めされ得る。
いくつかの変形例では、アプリケータ先端部は、電極（例えば、針電極）が使用されていないときに保護されるように、例えば、後退可能な絶縁カバーで被覆されるように構成され得る。カバーは、電極ハウジングが近位に押されたときに電極が延在することができる穴または開口部を含み得る。いくつかの変形例では、絶縁カバーは、穴または開口部を含まず、代わりに、治療電極が軟質絶縁カバー自体に進入し、それを貫通する。さらなる実施形態では、電極自体は、電極ハウジングから延在および後退するように移動可能であり得る（絶縁カバーの有無にかかわらず）。
図１８Ａおよび図１８Ｂは、絶縁性であり得る後退可能なハウジングを有するアプリケータ先端部の例を示す。図１８Ａでは、アプリケータ先端部の遠位端部は、電極ハウジング１８０３が完全に遠位に延在した状態で示されている。内部ばね（図示せず）は、電極ハウジングを遠位に付勢し、展開していない構成に電極ハウジング保持し、展開していない構成を復元するための付勢戻り力を提供することができる。電極ハウジングは、この例では、ハウジングが（閾値力よりも大きい力、この例では、付勢力によって）アプリケータ先端部ハウジング１８０１の遠位に押されたときに、治療電極１８０５が延在することができる複数の開口部または穴１８１６を有する遠位絶縁カバー１８０７を含むことができる。この例では、電極ハウジングの側面には、アプリケータ先端部ハウジング１８０１に対する電極ハウジングの相対位置、および／または先端部上の治療電極の相対位置ならびに向きをマークする１つ以上の基準マーカ１８１８を含み得る。例えば、図１８Ａおよび図１８Ｂでは、電極ハウジング１８０３の上部にある２つの基準線１８１８、１８１８’は、これらが電極ハウジングを出ると、針電極の列と整列する。このようにして、ユーザは、針電極の列がどこにあるかを知ることができる。隣接する側の基準線１８１８”は、２列の針の中央にある。これらの線の上部は、電極ハウジングの完全に後退した位置および／または展開したときの針電極の完全に延在した位置を示すことができる。電極ハウジング上のこれらの基準マーカ（例えば、線）の一部またはすべて、もしくは電極ハウジング上の他のマーカは、電極ハウジングがどれだけ後退したか、かつ／または電極がどれだけ組織内に挿入されたかを示すことができる。例えば、細長い長さを横切る線（例えば、基準線１８１８、１８１８’、１８１８”の）は、電極の深さ用の指標を含み得る。図１８Ａおよび図１８Ｂを参照して記載された基準マーカは、本明細書に記載された実施例、実施形態、および実装形態のいずれかにおいて使用され得る。電極ハウジングの遠位端部は、電極ハウジングが近位に押されたときに電極が延在することができる穴または開口部を含む絶縁材料によって被覆され得る。いくつかの変形例では、絶縁カバーは、穴または開口部を含まず、代わりに、治療電極が軟質絶縁カバー自体に進入し、それを貫通する。例えば、軟質絶縁カバーは、シリコーン、サントプーレン、または他のＴＰＥ（熱可塑性エラストマ）材料であってもよい。後退可能な絶縁ハウジングを有するアプリケータ先端部は、１．５ｍｍ×１．５ｍｍ、２．５ｍｍ×２．５ｍｍ、５ｍｍ×５ｍｍなどの寸法を含む、任意の適切な大きさで形成することができる。
上述したように、本明細書に記載の方法および装置は、皮脂腺過形成などの腺に関連する状態を治療することを含む、皮膚を治療するための非熱的方法、例えば、腺を除去または改変するための非熱的方法を提供することができる。これは、例えば、顔面の治療を受けた直後（例えば、３０秒以内）の患者を図２８Ａ～図２８Ｄに示す。図２８Ａでは、サブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有するパルス電気エネルギーが、可視光カメラ視野に示されるように、治療領域２８０１に適用された。図２８Ｂでは、顔面の同じ領域２８０１’が、同時に撮影されたサーモグラムで示されており、この領域の温度は、顔面の他の領域と比較して、検出可能なほど上昇していない。図２８Ｃおよび図２８Ｄは、患者の顔面の左側の同様の領域から撮影された可視光およびサーモグラム画像を示す。治療領域２８０３、２８０３’は、温度において少しも明らかな変動を示さない。
本明細書に記載の方法および装置のいずれも、色素沈着過剰および／または体積損失などの副作用を減少させるために、適用されるエネルギーを制限することが有益であり得る。したがって、適用するエネルギーが高いほど有効性が高くなり得るが、場合によっては、低エネルギーでも、色素沈着過剰および／または体積損失などの副作用につながり得る、周囲の皮膚のさらなる改変なしに、腺を改変または取り除くのに許容できるほど効果的であり得る。
例えば、図２９～図３０では、１回または２回の治療を受け、適用されたエネルギー量の用量設定を提供する、６６人の対象者からの３３０の被治療皮脂腺過形成病変の結果を示す。この研究では、患者は、標的腺を含む皮膚の領域が複数の電極のうちの２つ以上の間にあるように、複数の電極を（上述した図１８Ａ～図１８Ｂに示されるような）アプリケータから対象者の皮膚に挿入することによって治療された。次に、サブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有するパルス電気エネルギーを電極間に適用して、標的腺を取り除いた。エネルギー適用量は、０．４Ｊ～５Ｊで変化した（より高いエネルギーで以前の同様に取得されたデータと組み合わせることができる）。患者は、９０日間追跡され、処置の直後、処置の７日後、処置の３０日後、処置の６０日後、および処置の９０日後に検査された。これらの実験から、低出力（例えば、０．４Ｊ、０．７Ｊ、１．６Ｊなど）治療でも、高出力（例えば、５Ｊ以上）治療と同等に、１回の治療後に最大９８％の皮脂腺過形成病変が「排除」または「ほぼ排除」と評価された。図３１に示される表は、６０日における結果を示しており、２．５ｍｍ×２．５ｍｍの先端部（「スポットの大きさ」）について、低出力治療でさえ、１回の治療後の有効性が＞９０％であったことを示す。（３．１Ｊでは病変のサンプル数が１４個と少ないため、この最後の行のデータ点では結論を導き出すことができなかったことに留意されたい）。
この用量研究の結果は、低出力の治療レベルでも、全体的な効率が９０％を超えることを示した。興味深いことに、図２９に示されるように、低出力（例えば、０．４Ｊ～１．６Ｊ）では有効性がわずかに低下したが、これらの同じ低出力における色素沈着過剰および体積損失の両方が著しく減少した。２．５×２．５ｍｍの治療先端部で１２．５ｍｍ３の体積を治療する場合、０．４Ｊおよび１．６Ｊは、０．０３２Ｊ／ｍｍ３および０．１２８Ｊ／ｍｍ３のエネルギー密度を生じることに留意されたい。図２９に示されるように、適用された２つの最低出力（０．４Ｊおよび０．７Ｊ）において、被治療病変の２０％未満が明らかな色素沈着過剰を示し、被治療病変の１０％未満が明らかな体積損失を示した。２．５ｍｍ×２．５ｍｍの治療先端部を使用した場合、適用出力が１．６Ｊを超えると、色素沈着過剰が４０％超に増加した。１．６Ｊ～４．８Ｊでは、体積損失は３０％超に増加し、色素沈着過剰は、約４０％超に上昇し、有効性の増加はごくわずかであった。例えば、ピークエネルギーが約０．１２８Ｊ／ｍｍ３以下に制限される場合、色素沈着過剰は、４０％未満であり、体積損失は、約５％未満であり得、一方、効率は、約９０％を超える。代替的に、ピークエネルギーが約０．０８Ｊ／ｍｍ３以下（例えば、０．０７２Ｊ／ｍｍ３以下、０．０６４Ｊ／ｍｍ３以下、０．０５６Ｊ／ｍｍ３以下など）に制限される場合、色素沈着過剰効率は、約２０％未満であり、体積損失は、約５％未満であり得、一方、効率は、約９０％超（９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上など）のままである。
したがって、いくつかの変形例では、サブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有するパルス電気エネルギーを適用することによって、標的領域内の標的腺を取り除く（または標的腺の大きさもしくは数を減少させる）ために皮膚を治療するとき、適用エネルギーを制限することが有益であり得る。例えば、治療中に適用されるエネルギーを、０．１２８Ｊ／ｍｍ３以下（例えば、０．１１２Ｊ／ｍｍ３以下、０．１０４Ｊ／ｍｍ３以下、０．１００Ｊ／ｍｍ３以下、０．０９６Ｊ／ｍｍ３以下、０．０８８Ｊ／ｍｍ３以下、０．０８Ｊ／ｍｍ３以下、０．０７２Ｊ／ｍｍ３以下、０．０６４Ｊ／ｍｍ３以下、０．０５６Ｊ／ｍｍ３以下など）の用量に制限することが有益であり得る。したがって、低治療レベルは、色素沈着過剰および体積損失などの望ましくない副作用のリスクを減少させながら、高効率を提供することができる。
さらに、これらの低出力レベルにおけるわずかに低い効率でも、依然として約８５％超の効果があり得る（例えば、標的腺を取り除く、および／または被治療標的組織の約８５％以上で標的ＳＨ病変を治療することができる）。最初に１回目の低出力治療がうまくいかなかった場合、待機期間の後に２回目のフォローアップ治療が実行され得る。待機期間は、上述したように、例えば、１週間、１ヶ月（例えば、３０日）、６０日、９０日、またはそれ以上であり得る。図３０は、上述したものと同じデータセットからの第２の治療率の割合を示すグラフを示す。前述のように、低エネルギーパルスのサブマイクロ秒パルス範囲の電気エネルギーでは、２回目の治療の割合がわずかに高くなった（例えば、２．５×２．５ｍｍの先端部を使用して０．７Ｊ～１．６Ｊの適用エネルギーで２０％～１０％、またはおよそ０．０５６Ｊ／ｍｍ３～０．１２８Ｊ／ｍｍ３）が、図２９に記載されるように、０．１２８Ｊ／ｍｍ３を超える適用エネルギーの用量と比較して、色素沈着過剰および体積損失の割合の大幅な減少により、低エネルギー用量の治療を使用することが望ましい。
本明細書に記載されるように、皮膚を治療したときに、色素沈着過剰および体積損失などの望ましくない副作用が低いままである一方で、有効性が高いままである閾値は、適用されたエネルギー密度の関数であり得る。例えば、２．５ｍｍ×２．５ｍｍのアレイまたは針電極（上述）の場合、適用された合計エネルギーの閾値は、約０．７Ｊ～１．６Ｊ（例えば、約１．５Ｊ以下、約１．４Ｊ以下、約１．３Ｊ以下、約１．２Ｊ以下、約１．１Ｊ以下、約１Ｊ以下など）であり得る。約２ｍｍ（例えば、約２ｍｍの貫通）の厚さを仮定すると、この閾値は、１．４ｍｍ～５．５ｍｍの幅および高さを有するパターンを形成する電極のアレイなどのアレイについて、約０．０５６Ｊ／ｍｍ３～約０．１２８Ｊ／ｍｍ３（例えば、約０．１２Ｊ／ｍｍ３以下、約０．１１２Ｊ／ｍｍ３以下、約０．１０４Ｊ／ｍｍ３以下、約０．０９６Ｊ／ｍｍ３以下、約０．０８８Ｊ／ｍｍ３以下、約０．０８Ｊ／ｍｍ３以下など）のエネルギー密度に正規化することができる。
本開示の方法の実施形態は、コンピュータソフトウェア、ファームウェア、またはハードウェアを使用して実装することができる。本開示を実装するには、様々なプログラミング言語およびオペレーティングシステムを使用することができる。本方法およびシステムを実行するプログラムは、所望の動作を実行するための命令のセットを含む別個のプログラムコードを含み得るか、または動作のこのようなサブ動作を実行する複数のモジュールを含み得るか、もしくは動作を提供する、より大きなプログラムの単一モジュールの一部であり得る。モジュール構造により、内部のモジュールおよび／またはモジュール内の特徴の追加、削除、更新、および／または修正が容易になる。
いくつかの実施形態では、ユーザは、この用途の特定の方法または実施形態を選択することができ、プロセッサは、選択された方法に関連するプログラムまたはアルゴリズムを実行する。特定の実施形態では、様々なタイプの位置センサを使用することができる。例えば、特定の実施形態では、電圧レベルまたは極性をエンコーダ信号フィードバックの関数として調整して、所望の角度、速度、または力を達成することができる非光学式エンコーダを使用することができる。
特定の実施形態は、様々なコンピュータによる実装動作を実行するためのプログラム命令および／またはデータ（データ構造を含む）を含む、機械可読媒体（例えば、コンピュータ可読媒体）またはコンピュータプログラム製品に関係してもよい。機械可読媒体を使用して、システムに本開示の方法を実行させるソフトウェアおよびデータを格納することができる。上述の機械可読媒体は、処理デバイス、例えば、コンピュータによってアクセス可能な形態で、情報を格納および送信することができる任意の好適な媒体を含み得る。機械可読媒体のいくつかの例には、ハードディスク、フロッピーディスク、磁気テープなどの磁気ディスク記憶装置が含まれるが、これらに限定されない。これはまた、フラッシュメモリデバイス、光記憶装置、ランダムアクセスメモリなどを含み得る。データおよびプログラム命令はまた、搬送波または他の搬送媒体上に具現化され得る。プログラム命令の例には、コンパイラによって生成されるような機械語、および解釈プログラムを使用して実施され得る高レベルのコードを含むファイルの両方が含まれる。
本明細書に記載の方法（ユーザインターフェースを含む）のいずれも、ソフトウェア、ハードウェア、またはファームウェアとして実装されてもよく、プロセッサによって実施されたとき、プロセッサに、表示することと、ユーザと通信することと、分析することと、パラメータ（タイミング、頻度、強度などを含む）を変更することと、決定することと、警告することと、などを含むが、これらに限定されないステップのいずれかの実行を実行または制御させる、プロセッサ（例えば、コンピュータ、タブレット、スマートフォンなど）によって実施することができる命令のセットを格納した非一時的なコンピュータ可読記憶媒体として記載されてもよい。いくつかの例示的な実施形態では、ハードウェアをソフトウェア命令と組み合わせて使用して、本開示を実装することができる。
本明細書において、ある特徴または要素が別の特徴または要素の「上に」存在すると呼ばれるとき、その特徴または要素は、他の特徴または要素の上に直接存在するか、もしくは介在する特徴および／または要素も存在する可能性がある。対照的に、ある特徴または要素が別の特徴または要素の「上に直接」存在すると呼ばれるとき、介在する特徴または要素は存在しない。ある特徴または要素が別の特徴または要素に「接続されている」、「取り付けられている」、または「結合されている」と呼ばれるとき、その特徴または要素は、他の特徴または要素に直接接続されているか、取り付けられているか、または結合されているか、もしくは介在する特徴または要素も存在する可能性がある。対照的に、ある特徴または要素が別の特徴または要素に「直接接続されている」、「直接取り付けられている」、または「直接結合されている」と呼ばれるとき、介在する特徴または要素は存在しない。一実施形態に関して説明または示されているが、そのように説明または示されている特徴および要素は、他の実施形態に適用することができる。別の特徴に「隣接して」配置された構造または特徴への言及は、隣接する特徴と重複するか、またはその下にある部分を有し得ることも当業者には理解されるであろう。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではない。例えば、本明細書で使用するとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形も含むことを意図している。本明細書で使用するとき、「および／または」という用語は、関連する列挙された項目の１つ以上のありとあらゆる組み合わせを含み、「／」と略すことができる。
本明細書では、「真下」、「下」、「より下」、「上方」、「上部」などのような空間的に相対的な用語は、図に示されているある要素または特徴の、別の要素（複数可）または特徴（複数可）との関係の説明を容易にするために使用することができる。この空間的に相対的な用語は、図に示されている向きに加えて、使用中または動作中のデバイスの異なる向きを包含することを意図していることが理解されよう。例えば、図中のデバイスが反転している場合、他の要素または特徴の「真下」または「下」として記述されている要素は、他の要素または特徴の「上方」に向けられる。したがって、「真下」という例示的な用語は、上方および真下の両方の向きを包含することができる。デバイスは、その他の方法で配向されてもよく（９０度または他の向きに回転されてもよい）、本明細書で使用される空間的に相対的な記述子がそれに応じて解釈され得る。同様に、「上向き」、「下向き」、「垂直」、「水平」などの用語は、特に明記しない限り、説明の目的でのみ本明細書で使用される。
「第１」および「第２」という用語は、本明細書では様々な特徴／要素（ステップを含む）を説明するために使用され得るが、これらの特徴／要素は、文脈上他を意味しない限り、これらの用語によって制限されるべきではない。これらの用語は、ある特徴／要素を別の特徴／要素から区別するために使用され得る。したがって、以下で論じる第１の特徴／要素は、第２の特徴／要素と呼ぶことができ、同様に、以下で論じる第２の特徴／要素は、本装置および方法の教示から逸脱することなく、第１の特徴／要素と呼ぶことができる。
「含む」および／または「含むこと」という用語は、本明細書（特許請求の範囲を含む）で使用するとき、記載された特徴、ステップ、動作、要素、および／または構成要素の存在を指定するが、１つ以上の他の特徴、ステップ、動作、要素、構成要素、および／またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。文脈上他に要求されない限り、「含む」、ならびに「含む」および「含むこと」などの変形は、様々な構成要素を方法および物品（例えば、デバイスおよび方法を含む組成物および装置）で共同で使用できることを意味する。例えば、「含むこと」という用語は、任意の記載された要素またはステップを含み、任意の他の要素またはステップを除外しないことを意味すると理解されるであろう。
本明細書に記載の装置および方法のいずれも、構成要素および／またはステップのすべてまたはサブセットを含み得、これらの構成要素またはステップは、非排他的（例えば、追加の構成要素および／またはステップを含み得る）であるか、またはいくつか変形例では、排他的のいずれかであり得、したがって、様々な構成要素、ステップ、補助構成要素、または補助ステップ「からなる」、または代替的にそれら「から本質的になる」として表現され得る。
本明細書および特許請求の範囲で使用するとき、実施例で使用されるときを含め、特に明示的に指定されていない限り、すべての数字は、その用語が明示的に表示されていない場合でも、「約」または「およそ」という単語が前に付いているかのように読むことができる。「約」または「およそ」という句は、大きさおよび／または位置を説明するときに、説明される値および／または位置が、値および／または位置の合理的な予想範囲内にあることを示すために使用することができる。例えば、数値は、記載された値（または値の範囲）の＋／－０．１％、記載された値（または値の範囲）の＋／－１％、記載された値（または値の範囲）の＋／－２％、記載された値（または値の範囲）の＋／－５％、記載された値（または値の範囲）の＋／－１０％などの値を有することができる。また、本明細書に記載されている数値は、文脈上他を意味しない限り、約その値、またはおよそその値を含むと理解されるものとする。例えば、「１０」という値が開示される場合、「約１０」も開示される。本明細書に列挙されている任意の数値範囲は、そこに含まれるすべてのサブ範囲を含むことを意図している。また、当業者が適切に理解するように、値が、値「以下」、「値以上」、および値間の可能な範囲が開示されることも理解すべきである。例えば、「Ｘ」という値が開示される場合、「Ｘ以下」ならびに「Ｘ以上」（例えば、Ｘは数値である）も開示される。また、この用途全体で、データは、いくつかの様々な形式で提供され、このデータは、終点と開始点、およびデータ点の任意の組み合わせの範囲を表すことも理解すべきである。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示される場合、１０～１５だけでなく、１０および１５より大きい、１０および１５以上、１０および１５未満、１０および１５以下、ならびに１０および１５に等しい数字も開示されることを理解すべきである。また、２つの特定のユニット間の各ユニットも開示されることを理解すべきである。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４も開示される。
様々な例示的な実施形態が上述されているが、特許請求の範囲によって記載されているように、本開示の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態にいくつかの変更を加えることができる。例えば、記載された様々な方法ステップが実行される順序は、代替の実施形態で変更されることが多くあり得、他の代替の実施形態では、１つ以上の方法ステップが完全に省略され得る。様々なデバイスおよびシステムの実施形態の任意の特徴は、いくつかの実施形態に含まれ得、他の実施形態には含まれ得ない。したがって、前述の説明は、主に、例示的な目的で提供されており、特許請求の範囲に記載される装置および方法の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
本明細書では、単に便宜のために、そして本出願の範囲を任意の単一の発明または発明の概念に自発的に限定することを意図せずに、実際に２つ以上の発明が開示される場合には、様々な実施形態を個別にまたは集合的に「発明」という用語によって参照することができる。したがって、特定の実施形態が本明細書で例示および説明されてきたが、同じ目的を達成するために計算された任意の構成を、示された特定の実施形態の代わりに使用することができる。本開示は、様々な実施形態のありとあらゆる適合または変形を含むことを意図している。上記の実施形態の組み合わせ、および本明細書に具体的に記載されていない他の実施形態は、上記の説明を確認すれば、当業者には明らかであろう。

Claims (34)

  1. システムであって、少なくとも０．１ｋＶの振幅および１０００ナノ秒未満の持続時間を有する電気パルスを生成するように構成されたパルス発生器と、複数の針電極を有する治療先端部を含むアプリケータであって、前記複数の針電極の各針電極が、絶縁部分の端部から各針電極の遠位端部まで延在している非絶縁部分を含む、アプリケータと、前記パルス発生器に結合され、前記複数の針電極から治療用量を適用して、対象者の皮膚内の標的腺を取り除くか、または前記標的腺の大きさを減少させるように構成されたコントローラであって、前記治療用量が、前記標的腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、前記標的腺を取り除くか、または前記標的腺の前記大きさを減少させるのに十分なエネルギー密度を提供する、コントローラと、を備える、システム。
  2. システムであって、 少なくとも０．１ｋＶの振幅および１０００ナノ秒未満の持続時間を有する電気パルスを生成するように構成されたパルス発生器と、複数の針電極を有する治療先端部を含むアプリケータと、前記パルス発生器に結合され、前記複数の針電極から治療用量を適用して、対象者の皮膚内の標的腺を取り除くか、または前記標的腺の大きさを減少させるように構成されたコントローラであって、前記コントローラが、０．１２８Ｊ／ｍｍ３以下の最大エネルギー密度を有するように前記治療用量を調節する、コントローラと、を備える、システム。
  3. システムであって、少なくとも０．１ｋＶの振幅および１０００ナノ秒未満の持続時間を有する電気パルスを生成するように構成されたパルス発生器と、複数の針電極を有する治療先端部を含むアプリケータであって、前記複数の針電極の各針電極が、前記治療先端部のベース部から０．１ｍｍ超延在する絶縁部分、および前記絶縁部分の端部から各針電極の遠位端部まで延在している非絶縁部分を含む、アプリケータと、前記パルス発生器に結合され、前記複数の針電極から治療用量を適用して、対象者の皮膚内の標的腺を取り除くように構成されたコントローラであって、前記コントローラが、０．１２８Ｊ／ｍｍ３以下の最大エネルギー密度を有するように前記治療用量を調節する、コントローラと、を備える、システム。
  4. 前記コントローラが、０．０８Ｊ／ｍｍ３以下の最大エネルギー密度を有するように前記治療用量を調節するように構成されている、請求項１～３に記載のシステム。
  5. 前記コントローラが、０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．１２８Ｊ／ｍｍ３のエネルギー密度を有するように前記治療用量を調節するように構成されている、請求項１～３に記載のシステム。
  6. 前記複数の針電極が、２．２５ｍｍ２～１００ｍｍ２の面積を有するアレイに配置されている、請求項１～３に記載のシステム。
  7. 前記複数の針電極が、２．５ｍｍ×２．５ｍｍのアレイに配置されている、請求項１～３に記載のシステム。
  8. 前記治療先端部が、前記針電極を露出するために後退するように構成された後退可能な治療先端部ハウジングを含む、請求項１～３に記載のシステム。
  9. 前記針電極のうちの少なくともいくつかの前記絶縁部分が、前記治療先端部のベース部から０．１ｍｍ～約３ｍｍ延在している、請求項１または３に記載のシステム。
  10. 前記針電極のうちの少なくともいくつかの前記絶縁部分が、前記治療先端部のベース部から０．５ｍｍ超延在している、請求項１または３に記載のシステム。
  11. 前記針電極のうちの少なくともいくつかの前記非絶縁部分が、前記絶縁部分から１ｍｍ～４ｍｍ延在している、請求項１または３に記載のシステム。
  12. 前記複数の針電極が、前記標的腺の深さに前記非絶縁部分を位置決めするために、前記複数の針電極の各々の絶縁部分が前記治療先端部のベース部から組織内に０．１～４ｍｍ延在するように、前記組織内に挿入されるように構成されている、請求項２に記載のシステム。
  13. 前記コントローラが、ユーザ入力に少なくとも部分的に基づいて、前記治療用量を調節するように構成されている、請求項１～３に記載のシステム。
  14. 前記コントローラが、標的治療プロトコルに任意選択的に基づいて、前記治療用量を自動的に調節するように構成されている、請求項１～３に記載のシステム。
  15. 前記標的腺が、皮脂腺、エクリン腺、またはアポクリン腺のうちの少なくとも１つである、請求項１～３に記載のシステム。
  16. 前記システムが、病態、具体的には、▲座▼瘡、脂漏性皮膚、皮脂腺過形成、酒さ、酒さ皮膚炎、顔面播種状粟粒性狼瘡（ＬＭＤＦ）、乾燥症、皮脂欠乏症、脂漏、脂漏性皮膚炎、脂漏性様乾癬、脂腺嚢腫、多汗症、臭汗症、腋臭症、色汗症、化膿性汗腺炎、フォックスフォアダイス病、フライ症候群、腺の嚢胞、および腺腫瘍のうちの１つ以上を治療するように構成されている、請求項１または２に記載のシステム。
  17. 前記システムが、ロボットシステムである、請求項１～１６のいずれか一項に記載のシステム。
  18. 美容上の欠陥を有する対象者の皮膚の外観を改善する美容的方法であって、複数の電極を、対象者の皮膚の領域内の標的腺が前記複数の電極のうちの２つ以上の電極間にあるように、位置決めすることと、０．１２８Ｊ／ｍｍ３以下のエネルギー密度で、前記複数の電極のうちの前記２つ以上の電極間にサブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有するパルス電気エネルギーを適用することと、前記標的腺の外側の組織に恒久的な損傷を与えることなく、前記標的腺を取り除くか、または減少させることによって、前記美容上の欠陥の出現を改善することと、を含む、美容的方法。
  19. 前記美容上の欠陥が、▲座▼瘡、脂漏性皮膚、体臭、または色汗症を含む、請求項１８に記載の美容的方法。
  20. 前記エネルギー密度が、前記複数の電極について０．００１Ｊ／ｍｍ３～０．０８Ｊ／ｍｍ３であり、前記電極が、２．２５ｍｍ２～１００ｍｍ２の面積を有するアレイに配置される、請求項１８または１９に記載の美容的方法。
  21. 皮膚の領域内の１つ以上の腺を選択的に取り除くことによって、▲座▼瘡を有する対象者の皮膚の外観を改善する美容的方法であって、対象者の皮膚内の１つ以上の腺を、複数の電極のうちの２つ以上の電極間に位置づけることと、前記複数の電極のうちの前記２つ以上の電極間にパルス電気エネルギーを適用することであって、前記パルス電気エネルギーのパルスが、０．０１ナノ秒～１０００ナノ秒のパルス持続時間、および少なくとも０．１ｋＶ／ｃｍのピーク電界強度を有し、前記適用されたパルス電気エネルギーの前記エネルギー密度が、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～０．０８０である、適用することを行い、それにより、前記標的の１つ以上の腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、前記１つ以上の腺を取り除くことによって前記▲座▼瘡を排除することと、を含む、美容的方法。
  22. 方法であって、複数の電極を、対象者の皮膚の領域内の標的腺が前記複数の電極のうちの２つ以上の電極間にあるように、位置決めすることと、前記複数の電極のうちの前記２つ以上の電極間にサブマイクロ秒パルス範囲のパルス持続時間を有するパルス電気エネルギーを適用することと、を含み、前記パルス電気エネルギーが、前記標的腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、前記標的腺を取り除くか、または減少させるのに十分なエネルギー密度を提供する、方法。
  23. ０．１２８Ｊ／ｍｍ３未満のエネルギー密度で前記パルス電気エネルギーを適用することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  24. ０．００１Ｊ／ｍｍ３～０．０８０Ｊ／ｍｍ３のエネルギー密度で前記パルス電気エネルギーを適用することをさらに含む、請求項２２に記載の方法
  25. 前記複数の電極を前記配置することが、前記複数の電極を１ｍｍ～５ｍｍの深さの前記領域に挿入することを含む、請求項１８～２３のいずれかに記載の方法。
  26. 前記複数の電極が、プレート電極を含み、前記位置決めすることが、前記対象者の皮膚に接して前記複数の電極のうちの２つ以上のプレート電極を位置づけることを含む、請求項１８～２３のいずれかに記載の方法。
  27. 皮膚の領域内の１つ以上の標的腺を選択的に取り除く方法であって、対象者の皮膚内の１つ以上の標的腺を、複数の電極のうちの２つ以上の電極間に位置づけることと、前記複数の電極のうちの前記２つ以上の電極間にパルス電気エネルギーを適用することであって、前記パルス電気エネルギーのパルスが、０．０１ナノ秒～１０００ナノ秒のパルス持続時間、および少なくとも０．１ｋＶ／ｃｍのピーク電界強度を有し、その結果、約０．００１Ｊ／ｍｍ３～約０．１２８Ｊ／ｍｍ３のエネルギーが前記対象者の皮膚に適用され、前記１つ以上の標的腺の外側の構造に恒久的な損傷を与えることなく、前記１つ以上の標的腺の前記取り除きまたは減少をもたらす、適用することと、を含む、方法。
  28. 前記１つ以上の標的腺の外側の前記組織が、前記標的腺の上の表皮の一部分、前記標的腺に隣接する表皮の一部分、前記１つ以上の標的腺に隣接する真皮の１つ以上の部分のうちの少なくとも１つを含む、請求項１８～２７のいずれかに記載の方法。
  29. 前記１つ以上の標的腺が、皮脂腺、エクリン腺、またはアポクリン腺のうちの少なくとも１つである、請求項１８～２８のいずれかに記載の方法。
  30. 前記方法が、病態、具体的には、▲座▼瘡、脂漏性皮膚、皮脂腺過形成、酒さ、酒さ様皮膚炎、顔面播種状粟粒性狼瘡（ＬＭＤＦ）、乾燥症、皮脂欠乏症、脂漏、脂漏性皮膚炎、脂漏性様乾癬、脂腺嚢腫、多汗症、臭汗症、腋臭症、色汗症、化膿性汗腺炎、フォックスフォアダイス病、フライ症候群、腺の嚢胞、および腺腫瘍のうちの１つ以上を治療する方法である、請求項２２～２４、または２７のいずれかに記載の方法。
  31. 前記パルス電気エネルギーを適用することが、５分未満適用することを含む、請求項１８、２１、２２、または２７のいずれかに記載の方法。
  32. 前記パルス電気エネルギーを適用することが、１０００未満のパルスを適用することを含む、請求項１８～３１のいずれかに記載の方法。
  33. 前記複数の電極が、２．２５ｍｍ２～１００ｍｍ２の面積を有するアレイに配置されている、請求項１８～２５、および２７～３２のいずれかに記載の方法。
  34. 前記標的腺を前記取り除くことが、前記標的腺の全長を取り除くことを含む、請求項１８～３３のいずれかに記載の方法。
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